CN103936751A - 化合物、其制备方法和用途、包含该化合物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本文公开的是式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、A、X、Y如说明书中所描述，它们在药物组合物中的用途和在治疗或预防黑色素浓集激素相关的疾病或病症的方法中的用途。

Description

化合物、其制备方法和用途、包含该化合物的药物组合物
本申请是申请号为201080031068.6(国际申请号为PCT/GB2010/050698)、申请日为2010年4月29日、发明名称为“治疗剂713”的中国专利申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及式I的某些化合物(3-(4-(1-或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)苯氧基或苯硫基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮，涉及制备此类化合物的方法和在这些方法中使用的中间体化合物，涉及它们在治疗黑色素浓集激素(melanin-concentrating hormone)相关的疾病或病症(如肥胖症、肥胖症相关病症、焦虑症和抑郁症)中的用途，以及涉及包含它们的药物组合物。
背景技术
黑色素浓集激素(MCH)的作用被认为牵涉焦虑症、抑郁症、肥胖症和肥胖症相关病症。已经发现，MCH是进食行为和能量稳态的主要调节剂，而且是353氨基酸孤独(orphan)G蛋白偶联受体(GPCR)(称为SLC-1，也称为GPR24)的天然配体。SLC-1与促生长素抑制素受体为序列同源性的，并且通常被称作“黑色素浓集激素受体”(I型MCH受体、MCH1受体或MCHR1)。
在缺少MCH1受体的小鼠中，不存在对MCH的提高的摄食反应，并且可见到消瘦表型，这说明该受体负责调节MCH的摄食效应。MCH受体拮抗剂也已被证明阻断MCH的摄食效应，并在饮食诱导的肥胖小鼠中降低体重和肥胖。MCH1受体的分布及序列的保守性说明该受体在人和啮齿类动物中的作用相似。因此，MCH1受体拮抗剂已被建议作为肥胖症和表征为摄食过度和超重的其它病症的治疗。
正在涌现的证据也说明，MCHR1在情绪和应激的调节中发挥作用。在中枢神经系统中，MCHR1mRNA和蛋白质分布在各种下丘脑核(包括例如室旁核(PVN)和伏核壳)以及边缘结构(包括例如海马、隔膜(septum)、扁桃体、蓝斑和中缝背核)中，所有这些都被认为牵涉对情绪和应激的调节。
据报道，在视前内侧区内引入MCH诱导了焦虑症，但也有报道，注射MCH诱导了相反的抗焦虑剂样效应。将MCH注射入具有丰富MCHR1的伏核壳内，降低了大鼠在强制游泳试验中的活动能力，这说明抑郁效应。另外，已经报道，MCHR1拮抗剂在啮齿动物试验中显示抗抑郁药和抗焦虑剂样(anxiolytic-like)的效应，这说明MCHR1在抑郁症和焦虑症中的作用。
因此，认为MCH拮抗剂可能为许多人提供益处，可能具有缓解焦虑症和抑郁症的潜力，且有用于治疗肥胖症和肥胖症相关病症。
组胺H3受体在目前的新药开发中受到关注。H3受体是一种突触前自身受体，位于中枢和外周神经系统、皮肤和器官中，所述器官为例如肺、肠、脾(可能)和胃肠道。最近有证据说明，H3受体在体内和体外均具有固有的组成性活性(即，其在没有激动剂的情况下具有活性)。用作逆激动剂的化合物可抑制该活性。已经证明，组胺H3受体调节组胺的释放，还调节其它神经递质(例如血清素和乙酰胆碱)的释放。一些组胺H3配体(如组胺H3受体拮抗剂或逆激动剂)可增加大脑中神经递质的释放，但是其它组胺H3配体(例如组胺H3受体激动剂)可抑制组胺的生物合成，并且抑制神经递质的释放。这说明组胺H3受体激动剂、逆激动剂和拮抗剂可调节神经元的活性。因此，付出了努力去开发靶向组胺H3受体的新治疗剂。据信，调节组胺H3受体的化合物可能有用于治疗认知缺陷、精神分裂症、发作性睡病、肥胖症、注意缺陷多动障碍、疼痛及阿尔茨海默氏病。
发明内容
本发明提供化合物，其为MCH1受体拮抗剂，并因此可能有用于治疗焦虑症、抑郁症、肥胖症和肥胖症相关病症。所述化合物还为组胺H3受体调节剂并可有用于治疗精神分裂症中的认知缺陷、发作性睡病、注意缺陷多动障碍、疼痛和阿尔茨海默氏病。所述化合物也可特别有用于治疗希望对MCH和H3受体进行双重作用的病症，例如治疗肥胖症和肥胖症相关病症。
具体实施方式
本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1表示H、氟、氯、溴、氰基、任选被一个或更多个氟取代的C1-3烷基、或任选被一个或更多个氟取代的C1-2烷氧基；
A表示O或S；
R2和R3独立地表示H、氟、氯、溴、任选被一个或更多个氟取代的C1-4烷基、或任选被一个或更多个氟取代的C1-4烷氧基，条件是R2和R3彼此不位于间位；
R4和R5独立地表示H或C1-4烷基；和
X和Y独立地表示O或CH2，条件是X与Y不同。
本发明另一个方面中提供式IA化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1表示H、氟、氯、溴、氰基、任选被一个或更多个氟取代的C1-3烷基、任选被一个或更多个氟取代的C1-2烷氧基；
A表示O或S；和
R2和R3独立地表示H、氟、氯、溴、任选被一个或更多个氟取代的C1-4烷基、或任选被一个或更多个氟取代的C1-4烷氧基，条件是R2和R3彼此不位于间位。
本发明另一个方面中提供式IB化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1表示H、氯或任选被一个或更多个氟取代的C1-2烷氧基；
A表示O或S；和
R2表示H或氯。
本发明另一个方面中提供式IC化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1表示H、氯或任选被一个或更多个氟取代的C1-2烷氧基；
A表示O或S；和
R3表示H或氯。
本发明另一个方面中提供式ID化合物或其药学上可接受的盐，
其中
Ra和Rb独立地表示H或C1-4烷基；
R1表示H、氯或任选被一个或更多个氟取代的C1-2烷氧基；
A表示O或S；和
R3表示H或氯。
现在给出取代基Ra、Rb、R1、R2、R3、R4、R5、A、X、Y的特别值。应理解，在适当时可此类值与上文或下文中定义的任意定义、权利要求或实施方案一起使用，例如适当时，在式I、IA、IB、IC或ID中的任一种中使用。
Ra特别表示H或甲基。
Rb特别表示H或甲基。
R1特别表示H、氯、氟、甲氧基或二氟甲氧基。
R2特别表示H或氯。
R3特别表示H或氯。
R4特别表示H。
R5特别表示H。
A特别表示O。
A特别表示S。
X特别表示O。
Y特别表示CH2。
术语″C1-4烷基″指含有1至4个碳原子的直链或支链烷烃基。示例性基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、1-甲基丙基、正丁基、叔丁基和异丁基。
术语“C1-4烷氧基”指通式-ORa的基团，其中Ra选自C1-4烷基。示例性烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或异丁氧基。
在本申请的其余部分中，除非另有说明，术语式I表示式I化合物、或式IA化合物、或式IB化合物、或式IC化合物、或式ID化合物。
本发明另一个方面中提供以下化合物中的一种或更多种或其药学上可接受的盐：
(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-3-氯苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)苯硫基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-氟苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-2-氯苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3，3-二甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；和
(3-(2-氯-4-((3，3-二甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮。
本领域技术人员应理解，本发明可包括以上化合物1至10在内的任何数目化合物。本领域技术人员还应理解，本发明涵盖式I化合物，但任何一种或更多种以上列出的化合物除外(excluding)。
本文进一步描述的是药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体和/或稀释剂。
本文进一步描述的是治疗或预防其中调节MCH1受体是有益的的疾病或病症的方法，其包括对需要此类治疗或预防的温血动物给予治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本文更进一步描述的是使用根据式I的化合物或其药学上可接受的盐或它们的混合物来治疗或预防其中调节MCH1受体是有益的的疾病或病症。
本文甚至进一步描述的是根据式I的化合物或其药学上可接受的盐或它们的混合物在制备用于治疗或预防其中调节MCH1受体是有益的的疾病或病症的药物中的用途。
本申请更进一步描述的是使用式I化合物或其药学上可接受的盐作为药物。
本发明另一个方面中提供式I化合物，其用于治疗其中调节MCH1受体是有益的的疾病或病症，特别肥胖症。
除非另有说明，术语″MCHR指黑色素浓集激素受体蛋白1(melanin-concentrating hormone receptor protein l)(MCHR1)。
术语″治疗″(″treat″″、″treating″和″treatment″)指调节疾病和/或其伴随症状。
术语″预防″(″prevent″、″preventing″和″prevention″)指减少或消除疾病和/或其伴随症状。
本文所使用的术语“调节”(“modulate”、“modulates”、“modulating”或″modulation″)指例如激活(例如激动剂活性)或抑制(例如拮抗剂活性)MCHR。
本文所采用的术语“药学上可接受的”表明，被识别是“药学上可接受的”主题对于给予患者/受试者是合适且生理学上可接受的。例如，术语“药学上可接受的盐(一种或更多种)”表示合适且生理学上可接受的盐(一种或更多种)。
本文所使用的术语“预防(prophylaxis)″指(i)防止疾病和/或病症的发展；和/或(ii)使处于其中该疾病和/或病症已经发展的状态中的疾病和/或病症免于恶化。
本文所使用的术语″MCHR介导的病症或疾病″指顺从MCHR活性剂调节的病症或疾病。
术语″治疗有效量″指足以调节所治疗的病症或疾病的一种或更多种症状的化合物的量。
另一个实施方案涉及本文所描述的化合物，其中一个或更多个原子为相同元素的放射性同位素，例如氘、13C或14C。在特定实施方案中，用氚标记化合物。通过以下方式合成此类放射标记的化合物，通过已知方法并入放射标记的原料，或者在氚的情况下，通过已知方法用氚交换氢。已知方法包括(1)亲电卤化，然后在氚源的存在下还原卤素，例如在钯催化剂的存在下用氚气氢化；或(2)在氚气和合适的有机金属(例如钯)催化剂的存在下，实施用氚交换氢。
用氚标记的化合物可有用于识别新颖的药物化合物，所述药物化合物能与MCH1受体结合并通过激动、部分激动或拮抗MCH1受体来调节活性。此类氚标记的化合物可用于测定(assay)中，所述测定测量此类化合物的置换，以评价与MCH1受体结合的配体的结合。
在甚至进一步的实施方案中，本文公开的化合物可额外包含一个或更多个放射性同位素原子。在该实施方案的一个特定形式中，化合物包含放射性卤素。通过已知方法并入放射标记的原料来合成此类放射标记的化合物。在一个特定实施方案中，所述放射性同位素选自18F、123I、125I、131I、7SBr、76Br、77Br或82Br。在一个更特定的实施方案中，所述放射性同位素为18F。
应理解，当本发明化合物含有一个或更多个手性中心时，本发明化合物可以对映体形式或非对映体形式存在，以及被分离为对映体形式或非对映体形式，或作为外消旋混合物。本发明包括式I化合物的任何可能的对映体、非对映体、外消旋体或它们的混合物。本发明化合物的旋光形式可通过例如以下方式制备：手性色谱分离外消旋体、从旋光原料合成或基于下文描述的程序进行非对称合成。
可按照本领域技术人员的常识来纯化本发明化合物。这些技术可选自例如结晶、制悬浮物(slurrying)或色谱。色谱方法可选自使用例如反相技术或正相技术的那些方法。洗脱溶剂或溶剂混合物可选自适合每种技术的那些洗脱溶剂或溶剂混合物。
应进一步理解，本发明涵盖式I化合物的互变异构体。
应理解，本发明的某些化合物(包括其药学上可接受的盐)可以溶剂化形式(例如水合形式)和非溶剂化形式存在。应进一步理解，本发明涵盖式I化合物的所有此类溶剂化形式。
式I化合物也可形成盐。因此，当本文提及式I化合物时，除非另有说明，此类提及包括其盐。在一个实施方案中，式I化合物形成药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I化合物形成可例如用于分离和/或纯化式I化合物的盐。
通常，可通过使用本领域众所周知的标准程序来获得根据式I的化合物的药学上可接受的盐。这些标准程序包括但不限于例如使足够碱性的化合物(例如烷基胺)与合适的酸(例如HCI或乙酸)反应，以得到生理学上可接受的阴离子
在一个实施方案中，可将根据式I的化合物转化成其药学上可接受的盐或溶剂合物，特别是酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
通常，可根据以下方案和本领域技术人员的常识和/或根据随后实施例中陈述的方法来制备式I化合物。溶剂、温度、压力和其它反应条件可由本领域普通技术人员容易地选择。原料为市售的或由本领域技术人员容易地制备。可在化合物的制备中采用组合技术，例如当中间体具有适合于这些技术的基团时。
术语“氨基保护基”指本领域公认的能够与氨基连接，以致在含有氨基的分子上的其它地方发生反应时防止氨基发生反应的部分。可接受的氨基保护基包括但不限于例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，第二版，JohnWiley&Sons，1991中描述的氨基保护基。所述氨基保护基可为例如尿烷(urethane)型保护基(其也可称作氨基甲酸酯保护基)，包括但不限于例如芳基烷基氧基羰基，例如苄氧羰基；和烷氧基羰基，例如甲氧基羰基和叔丁氧基羰基。通常，所述氨基保护基为叔丁氧基羰基。
可通过以下方法制备式I化合物：
a)任选在溶剂(例如乙醇)的存在下，在0～150℃范围内(特别在50～120℃范围内)的温度下，使式II化合物与式III化合物反应：
其中A、X、Y、R2、R3、R4和R5如前文所定义，
其中R1如前文所定义，并且L1表示离去基团，例如C1-4烷氧基；或者
b)在碱(例如碳酸铯)的存在下，任选在溶剂(例如DMF或优选DMA)的存在下，在0～150℃范围内(特别在50～120℃范围内)的温度下，使式IV化合物与式V化合物反应：
其中A、X、Y、R2、R3、R4和R5如前文所定义，
其中R1如前文所定义，并且L2表示离去基团，例如甲磺酰基氧基或甲苯磺酰基氧基；或者
c)任选在溶剂(例如DMF)的存在下，并任选在碱(例如胺，例如N-乙基-N-异丙基丙-2-胺)的存在下，在0～150℃范围内(特别在5～50℃范围内)的温度下，使式VI化合物与式VII化合物反应：
其中X、Y、R4和R5如前文所定义，
其中R1、R2、R3和A如前文所定义，并且L3表示离去基团，例如卤素，特别是氯或溴；或者
d)在还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下，在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中，并任选在碱(例如胺，例如N-乙基-N-异丙基丙-2-胺)的存在下，使式VI化合物与式XII化合物反应：
其中X、Y、R4和R5如前文所定义，
其中R1、R2、R3和A如前文所定义。
如果式III化合物为酯，则可通过任选在溶剂(例如乙醇)的存在下，并且任选在催化剂(例如氰化钠)的存在下，在0～150℃范围内(特别在50～120℃范围内)的温度下，使式II化合物与式III的酯反应来得到式I化合物。如果使用催化剂(如氰化钠)，则温度优选为大约室温，例如10～30℃。
可如下面所述方案1中所示以及通过与实施例中描述的那些方法类似的方法来制备式II和IV的化合物。
方案1
步骤1
可通过以下方式获得根据式IV的化合物：使式VI化合物(其中R4和R5如前文所定义)与式VIII的苯甲醛衍生物(其中A、R2和R3如前文所定义)和还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠)在适当的溶剂(如二氯甲烷)中反应。
步骤2
可通过以下方法获得根据式IX化合物：在碱(如碳酸铯)的存在下，在适当的溶剂(如DMF)的存在下，使式IV化合物与式X的氮杂环丁烷化合物反应：
其中PG表示胺保护基团，如叔丁氧基羰基；L4表示离去基团，如甲磺酰基氧基或甲苯磺酰基氧基。
步骤3
可通过以下方式获得根据式II的化合物：用脱保护剂(如HCI或TFA)在适当的溶剂(如二氯甲烷)中处理式IX化合物。
可根据众所周知的程序(如在JournalfuerPraktische Chemie，327，109-116(1985)中描述的那些程序)，采用根据式XI的苯甲酰肼化合物来制备式III化合物：
其中R1如前文所定义。
可如下面所述方案2中所示以及通过与实施例中描述的那些方法类似的方法来制备式V化合物。
方案2
不骤1
可通过以下方式获得根据式VII的化合物：在碱(如三乙胺)的存在下，任选在催化剂(如氰化钠)的存在下，在适当的溶剂(如甲醇)中，使式III化合物(其中R1如前文所定义)与3-羟基氮杂环丁烷或其盐反应。
步骤2
可通过以下方式获得根据式V的化合物：在碱(如三乙胺)的存在下，在适当的溶剂(如二氯甲烷)中，用醇活化剂(如甲磺酰氯)处理式VII化合物。
可根据众所周知的程序(如在Angew.Chem.Int.Ed.，47，4512-4515(2008)和WO2008/131103中描述的那些程序)来制备式VI化合物。
式VIII、X和XI的化合物为市售的或可由本领域技术人员根据众所周知的程序容易地制备。
可通过以下方式制备式XII化合物：在碱(例如Cs2CO3)的存在下，任选在溶剂(例如DMF)的存在下，在0～150℃范围内(特别在50～120℃范围内)的温度下，使式V化合物(其中R1and L2如前文所定义)与式VIII化合物(其中R2、R3和A如前文所定义)反应。
据信，式II、IV、V、VII和XII的化合物是新颖的，并在本文中作为本发明的进一步方面而要求保护。在本发明的优选方面中，这些化合物为基本纯形式，例如大于50％纯，特别大于95％纯，更特别大于99％纯。
甚至进一步的实施方案涉及治疗或预防其中调节MCH1受体是有益的的疾病或病症的方法，其包括对需要此类治疗或预防的温血动物给予治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
更特定的实施方案涉及治疗或预防其中调节MCH1受体是有益的的疾病或病症的方法，其包括对需要此类治疗或预防的温血动物给予治疗有效量的式I化合物。
甚至进一步的实施方案涉及使用根据式I的化合物或其药学上可接受的盐或其混合物来治疗或预防其中调节MCH1受体是有益的的疾病或病症。
更特定的实施方案涉及使用拮抗性的式I化合物或其药学上可接受的盐或其混合物来治疗或预防其中调节MCH1受体是有益的的疾病或病症。
进一步的实施方案涉及在制备用于治疗或预防其中调节MCH1受体是有益的的疾病或病症的药物中使用根据式I的化合物或其药学上可接受的盐或其混合物。
进一步的实施方案涉及使用根据式I的化合物或其药学上可接受的盐或其混合物作为药物。
另一个实施方案涉及药物组合物，其包含根据式I的化合物或其药学上可接受的盐或其混合物、以及药学上可接受的载体和/或稀释剂。
进一步的实施方案涉及药物组合物，其有用于治疗或预防本文提及的由温血动物体中MCH1受体功能障碍所引起的疾病或病症，所述组合物包含治疗有效量的用于治疗或预防此类疾病或病症的式I化合物或其药学上可接受的盐或其混合物、以及药学上可接受的载体和/或稀释剂。
在一个实施方案中，所述温血动物为哺乳类，包括但不限于例如人和家畜，如狗、猫和马。
在进一步的实施方案中，所述温血动物为人。
在一个实施方案中，可使用根据式I的化合物来治疗或预防的疾病和/或病症包括但不限于例如，心境障碍、焦虑症和进食障碍。
示例性的心境障碍包括但不限于例如一种或更多种抑郁症，例如一种或更多种重症抑郁障碍和一种或更多种心境恶劣障碍、双相型抑郁症和/或双相型躁狂症(如双相I型障碍(bipolar I)，包括但不限于具有狂躁发作、抑郁发作或混合发作的那些；以及双相II型障碍(bipolar II))；一种或更多种环性气质障碍(cyclothymiac’s disorder(s))；焦虑性抑郁症；和由于一般医学状况引起的一种或更多种心境障碍。
一种或更多种示例性焦虑症包括但不限于例如一种或更多种无广场恐怖症的惊恐症、一种或更多种具有广场恐怖症的惊恐症、无一种或更多种惊恐症史的广场恐怖症、特定恐怖症、社交恐怖症、一种或更多种强迫症、一种或更多种应激相关障碍、一种或更多种创伤后应激障碍、一种或更多种急性应激障碍、一种或更多种广泛性焦虑障碍、由于一般医学状况引起的一种或更多种广泛性焦虑障碍。
示例性进食障碍包括但不限于例如肥胖症。
上述病症和障碍中的许多例如在American Psychiatric Association：Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第四版，Text Revision，Washington，DC，American Psychiatric Association，2000中定义。
另一个实施方案涉及治疗或预防心境障碍、焦虑症或进食障碍的方法，其包括对需要此类治疗或预防的温血动物给予治疗有效剂量的根据式I的化合物或其药学上可接受的盐或它们的混合物。
另一个实施方案涉及治疗或预防心境障碍的方法，其包括对需要此类治疗或预防的温血动物给予治疗有效剂量的根据式I的化合物或其药学上可接受的盐或它们的混合物。
另一个实施方案涉及治疗或预防焦虑症的方法，其包括对需要此类治疗或预防的温血动物给予治疗有效剂量的根据式I的化合物或其药学上可接受的盐或它们的混合物。
甚至进一步的实施方案涉及治疗或预防进食障碍的方法，其包括对需要此类治疗或预防的温血动物给予治疗有效剂量的根据式I的化合物或其药学上可接受的盐或它们的混合物。
另一个实施方案提供治疗或预防温血动物中选自焦虑症、抑郁症和肥胖症的疾病或病症的方法，其包括对需要此类治疗或预防的所述动物给予治疗有效剂量的根据式I的化合物。
另一个实施方案提供治疗或预防温血动物中的焦虑症的方法，其包括对需要此类治疗或预防的所述动物给予治疗有效剂量的根据式I的化合物。
进一步的实施方案提供治疗或预防温血动物中的广泛性焦虑障碍的方法，其包括对需要此类治疗或预防的所述动物给予治疗有效剂量的根据式I的化合物。
另一个实施方案提供治疗或预防温血动物中的抑郁症的方法，其包括对需要此类治疗或预防的所述动物给予治疗有效剂量的根据式I的化合物。
甚至进一步的实施方案提供治疗或预防温血动物中的肥胖症的方法，其包括对需要此类治疗或预防的所述动物给予治疗有效剂量的根据式I的化合物。
更特定的实施方案涉及治疗或预防其中调节MCH1受体是有益的的疾病或病症的方法，其包括对需要此类治疗或预防的温血动物给予治疗有效剂量的式I的拮抗性化合物。
进一步的实施方案涉及治疗或预防温血动物中选自焦虑症、抑郁症和肥胖症的疾病或病症的方法，其包括对需要此类治疗或预防的所述动物给予治疗有效剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
进一步的实施方案涉及治疗或预防温血动物中的焦虑症的方法，其包括对需要此类治疗或预防的所述动物给予治疗有效剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
进一步的实施方案涉及治疗或预防温血动物中的广泛性焦虑障碍的方法，其包括对需要此类治疗或预防的所述动物给予治疗有效剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
进一步的实施方案涉及治疗或预防温血动物中的抑郁症的方法，其包括对需要此类治疗或预防的所述动物给予治疗有效剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
进一步的实施方案涉及治疗或预防温血动物中的肥胖症的方法，其包括对需要此类治疗或预防的所述动物给予治疗有效剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
甚至进一步的实施方案涉及使用式I化合物或其药学上可接受的盐治疗或预防其中调节MCH1受体是有益的的疾病或病症。
更特定的实施方案涉及使用式I的拮抗性化合物或其药学上可接受的盐来治疗或预防其中调节MCH1受体是有益的的疾病或病症。
进一步的实施方案涉及使用式I化合物或其药学上可接受的盐治疗或预防选自心境障碍、焦虑症和进食障碍的疾病或病症。
进一步的实施方案涉及使用式I化合物或其药学上可接受的盐治疗或预防心境障碍。
甚至进一步的实施方案涉及使用式I化合物或其药学上可接受的盐治疗或预防焦虑症。
甚至进一步的实施方案涉及使用式I化合物或其药学上可接受的盐治疗或预防进食障碍。
进一步的实施方案涉及使用式I化合物或其药学上可接受的盐治疗或预防选自焦虑症、抑郁症和肥胖症的疾病或病症。
进一步的实施方案涉及使用式I化合物或其药学上可接受的盐治疗或预防焦虑症。
进一步的实施方案涉及使用式I化合物或其药学上可接受的盐治疗或预防广泛性焦虑障碍。
甚至进一步的实施方案涉及使用式I化合物或其药学上可接受的盐或它们的混合物治疗或预防抑郁症。
另一个实施方案涉及使用式I化合物或其药学上可接受的盐治疗或预防肥胖症。
进一步的实施方案涉及在制备用于治疗或预防其中调节MCH1受体是有益的的疾病或病症的药物中使用式I化合物或其药学上可接受的盐。
进一步的实施方案涉及在制备用于治疗或预防选自心境障碍、焦虑症和进食障碍的疾病或病症的药物中使用式I化合物或其药学上可接受的盐。
进一步的实施方案涉及在制备用于治疗或预防心境障碍的药物中使用式I化合物或其药学上可接受的盐。
进一步的实施方案涉及在制备用于治疗或预防焦虑症的药物中使用式I化合物或其药学上可接受的盐。
进一步的实施方案涉及在制备用于治疗或预防进食障碍的药物中使用式I化合物或其药学上可接受的盐。
甚至进一步的实施方案涉及在制备用于治疗或预防选自焦虑症、抑郁症和肥胖症的疾病或病症的药物中使用式I化合物或其药学上可接受的盐。
甚至进一步的实施方案涉及在制备用于治疗或预防焦虑症的药物中使用式I化合物或其药学上可接受的盐。
甚至进一步的实施方案涉及在制备用于治疗或预防广泛性焦虑障碍的药物中使用式I化合物或其药学上可接受的盐。
甚至进一步的实施方案涉及在制备用于治疗或预防抑郁症的药物中使用式I化合物或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及在制备用于治疗或预防肥胖症的药物中使用式I化合物或其药学上可接受的盐。
进一步的实施方案涉及使用式I化合物或其药学上可接受的盐治疗或预防胰岛素抵抗、肝脏脂肪变性(包括NASH)、脂肪肝或睡眠呼吸暂停。
进一步的实施方案涉及使用式I化合物或其药学上可接受的盐作为药物。
本文甚至进一步描述的是式I化合物或其非对映体或对映体、或式I的药学上可接受的盐或其非对映体或对映体、或它们的混合物在制备用于治疗选自以下的病症的药物中的用途：精神分裂症中的认知缺陷、发作性睡病、肥胖症、注意缺陷多动障碍、疼痛和阿尔茨海默氏病。
本文进一步描述的是式Ic化合物或其非对映体或对映体、或式Ic的药学上可接受的盐或其非对映体或对映体、或它们的混合物在制备用于治疗选自以下的病症的药物中的用途：精神分裂症中的认知缺陷、发作性睡病、肥胖症、注意缺陷多动障碍、疼痛和阿尔茨海默氏病。
本文甚至进一步描述的是药物组合物，其包含根据式I或Ic的化合物或其非对映体或对映体、或式I或Ic的药学上可接受的盐或其非对映体或对映体、或它们的混合物、以及药学上可接受的载体和/或稀释剂。
本文甚至进一步描述的是在温血动物中治疗选自以下的病症的方法：精神分裂症中的认知缺陷、发作性睡病、肥胖症、注意缺陷多动障碍、疼痛和阿尔茨海默氏病，所述方法包括对需要此类治疗的所述动物给予治疗有效量的根据式I或Ic的化合物或其非对映体、对映体或它们的混合物，或式I或Ic的药学上可接受的盐或其非对映体、对映体、或它们的混合物。
本文甚至进一步描述的是治疗其中调节组胺H3受体是有益的的病症的方法，其包括对需要此类治疗的温血动物给予治疗有效量的根据式I或Ic的化合物或其非对映体、对映体或它们的混合物，或式I或Ic的药学上可接受的盐或其非对映体、对映体或它们的混合物。
另一个实施方案涉及药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体和/或稀释剂。
进一步的实施方案涉及有用于在温血动物中治疗或预防本文提及的由MCH1受体功能障碍引起的疾病或病症的药物组合物，其包含治疗有效量的有效治疗或预防此类疾病或病症的式I化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体和/或稀释剂。
在一个实施方案中，所述温血动物为哺乳类，其包括但不限于例如人和家畜，例如狗、猫和马。
在进一步的实施方案中，所述温血动物为人。
另一个实施方案提供制备式I化合物的方法。
在另一个实施方案中，可将式I化合物或其药学上可接受的盐和/或包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物或制剂与选自以下的其它药学活性化合物并行(concurrently)、同时、按序或分开给药：
(i)抗抑郁药，包括但不限于例如阿戈美拉汀(agomelatine)、阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、安非他酮(bupropion)、西酞普兰(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多塞平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、艾扎索南(elzasonan)、依他普仑(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉哌隆(gepirone)、丙米嗪(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、马普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、萘法唑酮(nefazodone)、帕罗西汀(paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普罗替林(protriptyline)、雷美替胺(ramelteon)、瑞波西汀(reboxetine)、罗巴佐坦(robalzotan)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、硫代尼索西汀(thionisoxetine)、反苯环丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、三甲丙咪嗪(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)及它们的等价物和一种或更多种药学活性异构体和一种或更多种代谢物；
(ii)非典型抗精神病药，包括但不限于例如喹硫平(quetiapine)及其一种或更多种药学活性异构体和一种或更多种代谢物；
(iii)抗精神病药，包括但不限于例如氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、benzisoxidil、联苯芦诺(bifeprunox)、卡马西平(carbamazepine)、氯氮平(clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、debenzapine、双丙戊酸钠(divalproex)、度洛西汀(duloxetine)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、拉莫三嗪(lamotrigine)、洛沙平(loxapine)、美索达嗪(mesoridazine)、奥氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、哌拉平(perlapine)、奋乃静(perphenazine)、吩噻嗪(phenothiazine)、苯基丁基哌啶(phenylbutylpiperidine)、匹莫齐特(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普罗酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利达嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸(valproic acid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)、齐拉西酮(ziprasidone)及它们的等价物和一种或更多种药学活性异构体和一种或更多种代谢物；
(iv)抗焦虑药，包括但不限于例如阿奈螺酮(alnespirone)、阿扎哌隆(azapirones)、苯并二氮杂(benzodiazepines)、巴比妥酸盐(barbiturates)例如阿地唑仑(adinazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、balezepam、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮(bromazepam)、溴替唑仑(brotizolam)、丁螺环酮(buspirone)、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮(clorazepate)、氯氮(chlordiazepoxide)、环丙西泮(cyprazepam)、地西泮(diazepam)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾司唑仑(estazolam)、非诺班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、膦西泮(fosazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、甲丙氨酯(meprobamate)、咪达唑仑(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替马西泮(temazepam)、三唑仑(triazolam)、乌达西泮(uldazepam)、唑拉西泮(zolazepam)及它们的等价物和一种或更多种药学活性异构体和一种或更多种代谢物；
(v)抗惊厥药(anticonvulsants)，包括但不限于例如卡马西平(carbamazepine)、丙戊酸盐(valproate)、拉莫三嗪(lamotrogine)、加巴喷丁(gabapentin)及它们的等价物和一种或更多种药学活性异构体和一种或更多种代谢物；
(vi)阿尔茨海默氏病治疗剂(Alzheimer′s therapies)，包括但不限于例如多奈哌齐(donepezil)、美金刚(memantine)、他克林(tacrine)及它们的等价物和一种或更多种药学活性异构体和一种或更多种代谢物；
(vii)帕金森病治疗剂(Parkinson’s therapies)，包括但不限于例如得普尼林(deprenyl)、L-多巴(L-dopa)、莱奎普(Requip)、米拉帕(Mirapex)、MAOB抑制剂例如司来吉兰(selegeline)和雷沙吉兰(rasagiline)、comp抑制剂如答是美(Tasmar)、A-2抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂、神经元型一氧化氮合酶的抑制剂及它们的等价物和一种或更多种药学活性异构体和一种或更多种代谢物；
(viii)偏头痛治疗剂(migraine therapies)，包括但不限于例如阿莫曲坦(almotriptan)、金刚烷胺(amantadine)、溴隐亭(bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麦角林(cabergoline)、氯醛比林(dichloralphenazone)、依来曲普坦(eletriptan)、夫罗曲普坦(frovatriptan)、麦角乙脲(lisuride)、那拉曲坦(naratriptan)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、利扎曲普坦(rizatriptan)、罗匹尼罗(ropinirole)、舒马普坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、佐米格(zomitriptan)及它们的等价物和一种或更多种药学活性异构体和一种或更多种代谢物；
(ix)中风治疗剂，包括但不限于例如阿昔单抗(abciximab)、阿替普酶(activase)、NXY-059、胞磷胆碱(citicoline)、克罗奈汀(crobenetine)、去氨普酶(desmoteplase)、瑞匹诺坦(repinotan)、曲索罗地(traxoprodil)及它们的等价物和一种或更多种药学活性异构体和一种或更多种代谢物；
(x)尿失禁治疗剂，包括但不限于例如达非那新(darafenacin)、黄酮哌酯(falvoxate)、奥昔布宁(oxybutynin)、丙哌维林(propiverine)、罗巴佐坦(robalzotan)、索利那新(solifenacin)、托特罗定(tolterodine)及它们的等价物和一种或更多种药学活性异构体和一种或更多种代谢物；
(xi)神经病性疼痛治疗剂，包括但不限于例如加巴喷丁(gabapentin)、lidoderm、普瑞巴林(pregablin)及它们的等价物和一种或更多种药学活性异构体和一种或更多种代谢物；
(xii)伤害感受性疼痛治疗剂，包括但不限于例如塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、芦米考昔(lumiracoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、双氯芬酸(diclolenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、对乙酰氨基酚(paracetamol)及它们的等价物和一种或更多种药学活性异构体和一种或更多种代谢物；
(xiii)失眠治疗剂，包括但不限于例如阿戈美拉汀(agomelatine)、阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、异戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他明(benzoctamine)、仲丁巴比妥(butabarbital)、卡普脲(capuride)、氯醛(chloral)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯乙双酯(clorethate)、环庚吡奎醇(dexclamol)、乙氯维诺(ethchlorvynol)、依托咪酯(etomidate)、格鲁米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、羟嗪(hydroxyzine)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯比妥(mephobarbital)、甲喹酮(methaqualone)、咪达氟(midaflur)、尼索氨酯(nisobamate)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(Phenobarbital)、丙泊酚(propofol)、雷美替胺(ramelteon)、咯来米特(roletamide)、三氯福司(triclofos)、司可巴比妥(secobarbital)、扎来普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)及它们的等价物和一种或更多种药学活性异构体和一种或更多种代谢物；
(xiv)情绪稳定剂，包括但不限于例如卡马西平(carbamazepine)、双丙戊酸钠(divalproex)、加巴喷丁(gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、锂(lithium)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸(valproic acid)、维拉帕米(verapamil)及它们的等价物和一种或更多种药学活性异构体和一种或更多种代谢物；
(xv)胰岛素和胰岛素类似物；
(xvi)促胰岛素分泌剂，包括磺酰脲类(例如格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide))、餐时血糖调节剂(prandial glucose regulator)(例如氯茴苯酸类(meglitinde)，如瑞格列奈(repaglinide)和那格列奈(nateglinide))；
(xvii)二肽基肽酶IV抑制剂(例如沙格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、阿格列汀(alogliptin)或维格列汀(vildagliptin)；
(xviii)胰岛素敏化剂(insulin sensitising agent)，包括PPARγ激动剂(例如吡格列酮(pioglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone))和具有PPARα和γ组合活性的药剂；
(xix)调节肝脏葡萄糖平衡的药剂(例如双胍类，如二甲双胍(metformin)、果糖1，6二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂(glycogenphosphorylase inhibitor)、糖原合酶激酶抑制剂(glycogen synthase kinaseinhibitor)；
(xx)设计成降低从肠道吸收葡萄糖的药剂(例如α葡糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖(acarbose))；
(xxi)防止由肾脏再吸收葡萄糖的药剂(例如SGLT-2抑制剂，如达格列净(dapagliflozin))；
(xxii)设计成治疗延长的高血糖并发症的药剂(例如醛糖还原酶抑制剂)；
(xxiii)抗肥胖症化合物，例如奥利司他(orlistat)(EP129748)或西布曲明(sibutramine)(GB2，184，122和US4，929，629)；
(xxiv)抗异常脂肪血症药剂，如HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类(statins)，如罗苏伐他汀(rosuvastatin))；PPARα激动剂(贝特类(fibrates)，如非诺贝特(fenofibrate)、氯贝丁酯(clofibrate)和吉非贝齐(gemfibrozil))；胆汁酸多价螯合剂(考来烯胺(cholestyramine))；胆固醇吸收抑制剂(植物甾烷醇(plant stanol)、合成抑制剂)；胆汁酸吸收抑制剂(IBATi)和烟酸及类似物(烟酸(niacin)及缓释制剂)；
(XXV)抗高血压药，如β阻滞剂(如阿替洛尔(atenolol)、心得尔(inderal))；ACE抑制剂(如赖诺普利(lisinopril))；钙拮抗剂(如硝苯地平(nifedipine))；血管紧张素受体拮抗剂(如坎地沙坦(candesartan))、α拮抗剂和利尿剂(如呋塞米(furosemide)、苄噻嗪(benzthiazide))；
(xxvi)止血调节剂，如抗血栓药、纤维蛋白溶解的活化剂、凝血酶拮抗剂；Xa因子抑制剂；VIIa因子抑制剂；抗血小、板药剂(如阿司匹林(aspirin)、氯吡格雷(clopidogrel))；抗凝血剂(肝素(heparin)和低分子量类似物，水蛭素(hirudin))和华法林(warfarin)；
(xxvii)拮抗糖原作用的药剂；
(xxviii)消炎药，如非甾体消炎药(如阿司匹林)和甾体消炎药(例如，可的松(cortisone))；
(xxix)抗高血压化合物，如血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾上腺素能阻断剂、α肾上腺素能阻断剂、β肾上腺素能阻断剂、混合的α/β肾上腺素能阻断剂、肾上腺素能兴奋剂、钙通道阻断剂、AT-1受体阻断剂、促尿食盐排泄药(saluretic)、利尿剂或血管舒张剂(vasodilator)；
(XXX)PDK抑制剂；
(xxxi)植物甾醇化合物；
(xxxii)11βHSD-1抑制剂；
(xxxiii)UCP-1、2或3活化剂；
(xxxiv)CB1受体调节剂，如逆激动剂或拮抗剂，如利莫那班(rimonabant)或taranabant；
(XXXV)NPY受体调节剂；如NPY激动剂或NPY2激动剂或NPY5拮抗剂；
(xxxvi)MC4r调节剂，如MC4r激动剂；
(xxxvii)MC3r调节剂，如MC3r激动剂；
(xxxviii)阿立新(orexin)受体调节剂，如拮抗剂；
(xxxix)核受体(如LXR、FXR、RXR、GR、ERRα、β、PPARα、β、γ、δ和RORα)的调节剂；
(xl)DGAT1抑制剂；
(xli)DGAT2抑制剂；
(xlii)DGAT2反义寡核苷酸；
(xliii)脂肪酸合酶抑制剂
(xliv)CETP(胆甾醇基酯转移蛋白(cholesteryl ester transfer protein))抑制剂；
(xlv)胆固醇吸收拮抗剂；
(xlvi)MTP(微粒体转移蛋白)抑制剂；
(xlvii)普罗布考(probucol)；
(xlviii)GLP-1激动剂；
(xlix)葡萄糖激酶调节剂
l)脑肠肽(ghrelin)抗体；
li)脑肠肽(ghrelin)拮抗剂；
lii)GPR119激动剂，和
liii)另一种黑色素浓集激素(MCH)调节剂，如MCH-1拮抗剂；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起给予需要此类治疗性治疗的温血动物，如人。
当与式I化合物或其药学上可接受的盐或它们的混合物联合使用时，上述其它药物活性化合物可例如按Physicians，Desk Reference(PDR)中所示的量使用或由本领域普通技术人员确定的其它量(otherwise)使用。
对于本文提及的用途、方法、药物和组合物，式I化合物或其药学上可接受的盐或它们的混合物的使用量和给药剂量可随着所采用的式I化合物或其药学上可接受的盐或它们的混合物和/或所需的给药模式和/或治疗而变化。然而，通常，当以约0.1mg至约20mg/kg动物体重的日剂量给予根据式I的化合物或其药学上可接受的盐或它们的混合物时，获得令人满意的结果。此类剂量可按每天1至4次的分剂量给予或按持续释放形式给予。对于人(man)，总日剂量可为例如约5mg至约1，400mg，更特别为约10mg至约100mg。适合于口服给药的单位剂型(unit dosage forms)通常包括与固体和/或液体药物载体、润滑剂和/或稀释剂混合的例如约2mg至约1，400mg根据式I的化合物或其药学上可接受的盐或它们的混合物。
然而，对于任意特定的受试者，具体剂量水平和给药频率可发生变化并且通常取决于各种因素，所述因素包括但不限于例如所给药形式的一种或更多种具体式I化合物或其药学上可接受的盐或它们的混合物的生物利用度；一种或更多种具体式I化合物或其药学上可接受的盐或它们的混合物的代谢稳定性和作用时间长度；受试者的物种、年龄、体重、一般健康、性别和饮食；给药模式和给药时间；排泄速度；药物联合；和特定病症的严重性。
可通过适合于待治疗的病症和待递送的式I或其药学上可接受的盐或它们的混合物的量的任意方式给予一种或更多种根据式I的化合物或其药学上可接受的盐或它们的混合物。
可通过任意途径按常规药物组合物形式给予一种或更多种根据式I的化合物或其药学上可接受的盐或它们的混合物，所述途径包括但不限于例如口服给药、肌内给药、皮下给药、局部给药、鼻内给药、硬脊膜外给药、腹腔内给药、胸内给药、静脉给药、鞘内给药、脑室内给药和注射到关节中。
在一个实施方案中，给药途径为口服给药、静脉内给药或肌内给药。
式I化合物或其药学上可接受的盐或它们的混合物可单独使用或以用于肠道给药或胃肠外给药的适当药物制剂形式使用。
可接受的固体药物组合物包含但不限于例如散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。
在固体药物组合物中，药学上可接受的载体包括但不限于例如固体、液体或它们的混合物。固体载体也可以是稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、包胶囊材料和/或片剂崩解剂。合适的载体包括但不限于例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂和它们的混合物。
可通过例如以下方式制备散剂：将细碎的(finely divided)固体与细碎的式I化合物或其药学上可接受的盐或它们的混合物混合。
可通过例如以下方式制备片剂：将根据式I的化合物或其药学上可接受的盐或它们的混合物与具有必要粘合性质的药学上可接受的载体以适当的比例混合，并压制成所需的形状和大小。
可通过例如以下方式制备栓剂：将式I化合物或其药学上可接受的盐或它们的混合物与在直肠温度下为液态但在低于直肠温度的温度下为固态的合适的非刺激性赋形剂混合，其中，首先将非刺激性赋形剂熔化并将式I化合物分散在其中。然后将熔融的均匀混合物倾入合宜(convenient)大小的模具中并使其冷却和固化。示例性的非刺激性赋形剂包括但不限于例如可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。
可接受的液体药物组合物包括但不限于例如溶液剂、混悬剂和乳剂。
适合于胃肠外给药的示例性液体药物组合物包括但不限于例如根据式I的化合物或药学上可接受的盐或它们的混合物的无菌水溶液或水-丙二醇溶液，以及根据式I的化合物或药学上可接受的盐或它们的混合物的聚乙二醇水溶液。
可通过以下方式制备用于口服给药的水溶液：将根据式I的化合物或其药学上可接受的盐或它们的混合物溶解在水中并按需求加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和/或增稠剂。
可通过以下方式制备用于口服给药的水性混悬液：将细碎的式I化合物或其药学上可接受的盐或它们的混合物与粘性物质一起分散于水中，所述粘性物质为例如天然合成胶、树脂、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。
在一个实施方案中，所述药物组合物含有约0.05％至约99％w(重量百分比)的根据式I的化合物或药学上可接受的盐或它们的混合物。所有重量百分比基于组合物总重量。
在另一个实施方案中，所述药物组合物含有约0.10％至约50％w(重量百分比)的根据式I的化合物或药学上可接受的盐或它们的混合物。所有重量百分比基于组合物总重量。
本文还提供制备药物组合物的方法，其包括将所述成分混合或配合(compounding)在一起并使混合的成分形成片剂或栓剂；将所述成分封装在胶囊中；或将所述成分溶解，以形成可注射溶液。
测定方法(assay methods)
MCH结合测定：
可用放射性配体-结合测定来测量黑色素浓集激素(MCH)的结合，所述测定采用[125I]MCH和表达人黑色素浓集激素受体1(MCHRl)的膜。与MCHRl结合的配体可通过它们与[125I]MCH结合竞争的能力来识别。
可从Perkin Elmer购买[125I]MCH(NEK373050UC25μCi)。可从表达人MCH受体1的CHOKl细胞(例如可从EuroScreen获得的那些细胞)来制备膜(2.20mg/mL)。可从Sigma购买Trizma、BSA、NaCI和MgCl26H2O。可从Bachem购买人MCH(0.5mg，目录编号#H-1482)。
可在含有3mM MgCl2和0.05％BSA的50mM Tris(pH7.4)中运行(run)饱和结合测定。为了实施测定，向浅的96-孔板的孔中加入100μL的2倍连续稀释的放射性配体[125I]MCH。在这之后加入100μL测定缓冲液，该测定缓冲液含有最终蛋白浓度为20μg/mL的膜。将混合物在室温下孵育1小时，然后使用细胞收获器(Skatron)，通过经0.1％PEI处理的Wallac A-过滤器过滤。将收集的膜用300μL/孔的洗涤缓冲液(50mM Tris，pH7.4，含有5mM MgCl2和50mM NaCI)洗涤3次，然后在60℃下风干过夜。通过闪烁计数法测量儿5I。
在配体竞争结合测定中可采用在固定浓度或一系列浓度的试验化合物的存在下实施的[125I]MCH结合测定。对于剂量-反应测定，可在测定板中对化合物进行3-倍连续稀释，以产生一定范围的浓度。对于单点测定，可将[125I]MCH和膜预混合，然后转移到测定板中，其中最终膜蛋白浓度和放射性配体的浓度分别为20μg/mL和0.04nM。
对于分析来自饱和结合的数据，将cpm转化为dpm，使用销售商提供的放射性比度来计算放射性配体浓度(nM)。
可使用方程(1)来分析饱和结合数据：
其中B为结合的配体的浓度，Bmax为结合的配体的最大浓度，和Kd为配体的解离常数。
可使用方程(2)来计算抑制百分比(％Inh)：
可通过常规方法，使用非线性二乘法分析(non-linear squares analysis)来计算IC50值。
MCHR1受体激活测定：
黑色素浓度激素受体1(MCHR1)为G-蛋白偶联受体，其与含Gαi/o亚基的异源三聚G蛋白相互作用。MCH与MCHR1的结合导致与激活的受体相关的Gαi/o蛋白上GDP交换成GTP。该激活可通过测量GTP类似物(GTPγ35S)的量来定量，所述GTPγ35S与膜相关受体结合。GTPγ35S并不被G-蛋白的内在GTP酶活性所水解，而是形成稳定的复合物。因此，MCH1受体的激活可通过测量GTPγ35S的量来定量，所述GTPγ35S与制备自表达此类受体的细胞的膜结合。膜可通过过滤来分离，或可结合在SPA珠子(Amersham)上。然后可通过确定35S的存在量来定量结合的GTPγ35S。因此可通过在此类竞争配体的存在下，与膜结合的GTPγ35S的量的减少来评估MCH结合受竞争配体的抑制。
具有激动剂放射性配体[ 3 H]-N-α-甲基组胺的组胺H 3 SPA
所述H3结合测定(可)(was/can be)用于评价本发明化合物抑制[3H]-N-α-甲基组胺与表达人组胺H3受体(全长H3，最普遍的脑同工型445)的CHO-K1膜结合的能力。在200μl96-孔SPA模式(format)中，(可)(were/can be)将人H3膜(12.5μg蛋白/孔)和1.4nM[3H]-N-α-甲基组胺与本发明化合物一起孵育1.5小时，以确定关于总结合(1％DMSO)和非特异性结合(10μM imetit)的效应百分比。本测定具有再现性，以致可按一式一份(singlicate)生成IC50曲线。可一式三份地进行单点(Single poke)(SP)试验。
制备自稳定表达人组胺H3受体的CHO-K1细胞的膜可从ACS获得。
(可)将试验的式I、IA和/或IB化合物提供为纯净DMSO中的溶解样品。(可)在DMSO中实施连续稀释。
板(可以)是96-孔Unifilter GF/B(Perkin Elmer，6005177)。(可)在Perkin Elmer TopCount上阅读板。除非需要通过猝灭曲线(quench curve)生成的DPM数据，(可)使用CPM数据进行分析。
准备工作
1.(可)将1mg/mL BSA于测定当天加入到测定缓冲剂(AB)中。
2.(可)如下计算AB中所需的珠子/膜池的量：“P”-需要17.1mL/测定板+10mL PlateMate过剩。缓冲剂体积(可以)在珠子和膜之间分割(split)，以允许在添加至珠子之前将膜polytroning。
a.PVT-WGA SPA珠子：(可)将珠子(P x9.83mg/mL)重新悬浮，最终为1750μg/孔。在加入膜之前(可)等待最少15分钟。(参见以下b)。
b.膜(来自含有重组人H3受体的CHO细胞的hH3膜，11.7mg/mL)：(可)从-80℃下取出膜，并在室温水浴中解冻。(可)将(0.0702mg/mL x P)mg的膜重新悬浮在未与以上珠子使用的剩余体积中，最终为12.5μg/孔，并以Polytron速度5.0短暂均质化。(可)将均质化的膜混合物与珠子合并，并(可)在分配到板上之前等待最少30分钟。
3.式I、IA和/或IB的化合物：对于单点试验(Single Poke)，(可)将2μi1mM的根据式I、IA和/或IB的化合物分配到Optiplates(一式三份板)中，最终浓度为I0μM。(分配了2.2μl0.909mM的CMA)。对于IC50，(可)将6μl根据式I、IA和/或IB的化合物放置于96-孔500μl聚丙烯U形底板的第1列中的DMSO中，最终浓度为I0μM。(可)将Imetit(见下)用作对照。
4.Imetit(用于NSB和对照)：(可)在DMSO中制备100μM的溶液，最终测定浓度为1μM(NSB)或100nM(IC50)。
5.[3H]-N-α-甲基组胺([3H]-NAMH)：(可)制备在AB中的浓度为14nM的溶液(10倍的1.4nM最终浓度)。(可)在β计数器上一式四份地计算5μl样品。如果浓度为12-14.5nM，则可能无需进行调整(对于IC50，使用最终浓度计算ABase模板的tab)。
测定
1.对于IC50：(可)将根据式I、IA和/或IB的化合物以1：10在DMSO中稀释((可)通过PlateMate加入/可加入6μl+54μl DMSO)，(可)在DMSO中制备1∶3连续稀释液(30μl+60μl)，最终，从母液浓度最高稀释1∶1000。
2.(可)将2μl式I、IA和/或IB的化合物稀释液混合，然后转移至测定板中。(可)去除DMSO并(可)将2μl100μM的Imetit加入孔中。
3.(可)将178μl珠子/膜混合物分配入测定板中。
4.(可)用Rapid Plate加入20μl[3H]-NAMH。(可)将测定板密封并在室温震摇器(速度约6.5)上孵育1.5小时。
5.随后(可)将测定板以1000rpm离心10分钟。
6.(可)在TopCount上使用3H SPA H3Quench程序中的一种进行计数。
当tSIS小于猝灭曲线(quench curve)上与70％全刻度相关(associatedwtih)的tSIS(tSIS＜25％)时，(可)分析DPM数据。否则使用CPM数据。通常的窗口为总共800-1200CPM，45-70CPM NSB(z，0.70-0.90)。
可通过使用以下Cheng-Prusoff方程和ActivityBase或XLfit模板计算效应百分比{[1-(一式一份量(singlicate)减去板NSB)/(板总量减去板NSB)]x100％的平均值}，IC50和Ki来分析数据。
Ki＝IC 5 0 其中Kd为[3H]配体的值(0.67nM)
1+([配体]/Kd)
在本测定中，可将配体调节至1.4nM，其为平均Kd(0.67nM)的约2倍。
可通过使数据与XLfit中的模型205拟合来确定IC50和nH：
y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D))
鸟苷5，-O-(3-[ 35 S]硫基)三磷酸[GTPγS]结合测定
GTPγS结合测定可用于调查化合物在转染有人组胺H3受体(hH3R)的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞中的拮抗剂性质。将来自表达hH3R(10μg/孔)的CHO细胞的膜在GTPγS测定缓冲液(20mM Hepes，10mM MgCl2，100mMNaCI，pH7.4)中稀释，并用皂苷(saponine)(3μg/mL)、GDP(10μM)和PVT-WGA SPA珠子(125μg/孔)(Amersham)预孵育30分钟。为测定拮抗剂活性，在具有[35S]GTPyS(0.2nM)和各种浓度的H3R拮抗剂的96孔SPA板中加入(R)-α-甲基组胺(30nM)。通过加入混合物膜/皂苷/GDP开始GTPγS结合测定，在室温下孵育90分钟。通过使用MicroBeta Trilux计数器(PerkinElmer)测定已结合的[35S]GTPγS的量。将每种样品中结合的[35S]GTPγS的百分比计算为在不存在H3拮抗剂条件下孵育的对照样品结合量的百分比。对于每种浓度一式两份进行测定，使用ExcelFit4分析数据，以获得IC50值。
IC 50 值
实施例化合物的IC50值列于下文表1中。
至少一种本发明化合物具有低于约100μM的IC50。在另一个实施方案中，至少一种本发明化合物在至少一种以上提及的测定中具有活性，其中IC50值介于约1nm至约100μM之间。在甚至进一步的实施方案中，至少一种本发明化合物在至少一种以上提及的测定中具有活性，其中IC50值介于约2nM至约100nM之间。在进一步的实施方案中，至少一种本发明化合物在至少一种以上提及的测定中具有活性，其中IC50值介于约2nM至约50nM之间。在一个实施方案中，至少一种本发明化合物在至少一种以上提及的测定中具有活性，其中IC50值小于约100nM。在另一个实施方案中，至少一种本发明化合物在至少一种以上提及的测定中具有活性，其中IC50值小于约50nM。在另一个实施方案中，至少一种本发明化合物在至少一种以上提及的测定中具有活性，其中IC50值小于约20nM。
下文表1中所列的是按照基本如上文所描述的组胺H3SPA测定和/或基本如上文所描述的GTPγS结合测定所产生的IC50值。
表1
实施例
在以下实施例中进一步定义本发明。应理解，仅以举例说明的方式给出实施例。从以上讨论和实施例，本领域技术人员可确定本发明的必要特征而不背离本发明的精神和范围，可进行各种改变和修改，以使本发明适应各种用途和条件。因此，本发明不受下文陈述的示例性实施例的限制，而是由所附权利要求书所定义。
通常，可根据本领域技术人员的常识和/或使用实施例和/或随后的中间体章节中陈述的方法来制备式I化合物。溶剂、温度、压力和其它反应条件可由本领域普通技术人员容易地选择。原料为市售的和/或由本领域技术人员容易地制备。在化合物的制备中可采用组合技术，例如，当中间体具有适合于这些技术的基团时。
本文采用以下缩写：APCI：大气压化学电离；aq.：水溶液(aqueous)；DMA：N，N-二甲基乙酰胺；DMSO：二甲基亚砜；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；h：小时；RP HPLC：反相高效液相色谱；K2CO3：碳酸钾；LC：液相色谱；MgSO4：硫酸镁；min：分钟；MS：质谱；NaCI：氯化钠；NaHCO3：碳酸氢钠；Na2SO4：硫酸钠；Cs2CO3：碳酸铯；NH3：氨；NMR：核磁共振；d：双重峰；dd：二双重峰；t：三重峰；MHz：兆赫；sat.：饱和的；TFA：三氟乙酸。
LC/MS HPLC方法：Waters AcquityUPLC柱(AcquityUPLC BEH C18，1.7μtm，2.1x100mm)。梯度：在60℃下，在5.8分钟内，5-95％乙腈(在pH10的碳酸铵缓冲液(40mM NH3+6.5mM H2CO3)中)。流速：0.8mL/min。
通过由CambridgeSoft Corporation(Cambridge，MA02140，USA)提供的软件来产生IUPAC化学命名。
实施例1
(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-3-氯苯氧基)氮杂环丁烷-1-其)(5-苯其-134-噁二唑-2-其)甲酮
1A.4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-3-氯苯酚
向2-氯-4-羟基-苯甲醛(0.50g，3.19mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液中加入2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(hemi-oxalate)(对于其制备，参见例如Angew.Chem.Int.Ed.，47，4512-4515(2008))(0.55g，3.83mmoD。搅拌20分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.01g，4.79mmol)，将反应混合物搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释并转移到分液漏斗中。加入水，分离出有机相。水相用K2CO3饱和，然后用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层干燥(分相器)并真空浓缩。得到0.65g(85％)固体状的1A。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.51(s，4H)，3.62(s，2H)，4.74(s，4H)，6.55(d，1H)，6.71(d，1H)，7.09(d，1H)，MS(APCI+)m/z240[M+H]+。
1B.(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮
向5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.40g，1.83mmol)的无水甲醇(5mL)澄清溶液中加入氰化钠(18mg，0.37mmoD。在环境温度下，加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(0.45g，2.84mmol)和三乙胺(0.40mL，2.84mmol)在甲醇(5mL)中的溶液。搅拌20分钟后，加入水(20mL)和二氯甲烷(30mL)。分离各层，水相用二氯甲烷(30mL)萃取两次。蒸发合并的有机层。然后将粗制产物用甲苯(5mL)处理，过滤，用甲苯(5mL)洗涤并真空干燥。得到0.40g(90％)固体状的1B。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.84(dd，1H)，4.31(m，2H)，4.56(m，1H)，4.79(dd，1H)，5.87(d，1H)，7.64(m，3H)，8.05(d，2H)，MS(APCI+)m/z246[M+H]+。
1C.甲磺酸(1-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基)酯
将1B(2.00g，8.16mmol)的二氯甲烷(200mL)悬浮液在冰浴中冷却。先后加入三乙胺(1.58mL，11.42mmol)和甲磺酰氯(0.85mL，11.01mmol)。加样后，移去冷却浴。将混合物搅拌过夜，然后转移到分液漏斗中。将混合物先后用水和NaHCO3水溶液洗涤。将有机溶液干燥(分相器)并蒸发。得到2.58g(98％)固体状的1C。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.13(s，3H)，4.43(dd，1H)，4.64(dd，1H)，4.87(dd，1H)，5.12(dd，1H)，5.40(m，1H)，7.54(t，2H)，7.59(t，1H)，8.15(d，H)，MS(APCI+)m/z324[M+H]+。
1.(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-3-氯苯氧基)氮杂环丁烷- 1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮
将1A(0.30g，1.25mmol)溶解在无水DMF(10mL)中，先后加入1C(0.61g，1.88mmol)和碳酸铯(0.82g，2.50mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌24小时。过滤混合物并将溶剂的体积蒸发大约一半。通过制备RP HPLC纯化产物(梯度：历时30分钟15-55％乙腈，0.2％氨缓冲液)。将纯级分合并并浓缩。加入二氯甲烷并干燥(分相器)溶液，真空浓缩。得到0.26g(44.5％)固体状的1。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.57(s，4H)，3.73(s，2H)，4.33(d，1H)，4.65(dd，1H)，4.73(m，1H)，4.77(s，4H)，5.06(m，1H)，5.14(dd，1H)，6.70(d，1H)，6.80(s，1H)，7.37(m，1H)，7.54(m，2H)，7.59(m，1H)，8.16(d，2H)，MS(APCI+)m/z467[M+H]+。LC纯度：96％。
通过将2.5mg实施例1称入管形瓶中并加入乙醇(100μL)来实施浆液实验(slurry experiment)。将浆液在环境温度下振摇7天，然后使用小刮铲收集晶体。将晶体在通风橱中干燥一小时，然后使用DSC(差示扫描量热法)进行分析。将样品称入具有穿孔盖(pierced lid)的铝盘中，从0℃加热至300℃，其中升温速度(ramp)为5℃/min，并且用每45秒士0.6℃幅度(amplitude)进行调节。用氮气以50mL/分钟吹扫设备，熔点为119±5℃。
实施例2
(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮
2A.4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)苯酚
将2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(对于其制备，参见例如Angew.Chem.Int.Ed.，47，4512-4515(2008))(2.0g，13.9mmol)和4-羟基苯甲醛(1.7g，13.9mmol)与二氯甲烷一起混合。将悬浮液在室温下搅拌30分钟，然后分小份加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.8g，18.0mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后用二氯甲烷稀释并转移到分液漏斗中。用水萃取混合物，向水相中分小份加入K2CO3直到饱和。用二氯甲烷萃取溶液数次。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，然后蒸发除去溶剂。得到2.2g(77％)油状的2A。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.41(s，4H)，3.48(s，2H)，4.72(s，4H)，6.64(d，2H)，7.04(d，2H)，MS(APCI+)m/z206[M+H]+。
2B.(5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
向5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酸乙酯(对于其制备，参见例如WO97/05131)(0.53g，2.10mmol)在无水甲醇(10mL)中的悬浮液中加入氰化钠(20mg，0.42mmol)。在环境温度下，加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(0.38g，2.78mmol)和三乙胺(0.39mL，2.78mmol)在甲醇(10mL)中的溶液。将混合物搅拌2.5小时。加入水(30mL)并用二氯甲烷萃取混合物。将有机层合并，并蒸发至白色固体，将该固体用甲苯(5mL)处理，然后过滤。用甲苯(5mL)洗涤产物，然后真空干燥。得到0.52g(90％)固体状的2B。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.00(dd，1H)，4.46(dd，2H)，4.70(m，1H)，4.93(dd，1H)，7.62(d，2H)，8.11(d，2H)，MS(APCI+)m/z280[M+H]+。
2C.甲磺酸(1-(5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基)酯
将2B(其含有约50％的5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酸甲酯作为杂质)(1.38g，2.47mmol)的二氯甲烷(50mL)悬浮液在冰浴中冷却。先后加入三乙胺(0.51mL，3.70mmol)和甲磺酰氯(0.27mL，3.45mmol)。加样后，移去冷却浴。将混合物搅拌7小时。将反应混合物转移到分液漏斗中并先后用水和NaHCO3水溶液洗涤。将有机溶液干燥(分相器)并蒸发。加2乙2-氯甲烷(50mL)和乙醚(200mL)，通过过滤收集固体产物。将固体用乙醚洗涤两次，然后真空干燥。使用快速柱色谱法纯化产物(首先用二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇的混合物(含有2M NH3(20∶1))洗脱)。得到0.66g(75％)固体状的2C。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.13(s，3H)，4.43(dd，IH)，4.65(dd，IH)，4.87(dd，IH)，5.12(dd，IH)，5.41(m，IH)，7.53(d，2H)，8.10(d，2H)，MS(APCI+)m/z358[M+H]+。
2.(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基(苯氧基(氮杂环丁烷-1-基)(5- (4-氯苯基(-1，3，4-噁二唑-2-基(甲酮
采用2A和2C作为原料，使用如实施例1中所描述的类似规程来制备标题化合物。得到70mg(12％)油状的2。所述油状物一经在室温下静置即缓慢固化。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.41(s，4H)，3.53(s，2H)，4.34(d，IH)，4.65(m，IH)，4.74(s，5H)，5.09(m，IH)，5.14(m，IH)，6.73(d，2H)，7.21(d，2H)，7.52(d，2H)，8.10(d，2H)，MS(APCI+)m/z467[M+H]十，LC纯度：92％。
通过将10.5mg实施例2称入管形瓶中并加入乙醇(168μL)来实施浆液实验。将浆液在环境温度下振摇7天，然后使用小刮铲收集晶体。将晶体在通风橱中干燥一小时，然后使用DSC(差示扫描量热法)进行分析。将样品称入具有穿孔盖的铝盘中，从0℃加热至300℃，其中升温速度为5℃/min，并且用每45秒士0.6℃幅度进行调节。用氮气以50mL/分钟吹扫设备，熔点为128士5℃和138士5℃。
实施例3
(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮
3A.3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸 叔丁酯
将2A(0.77g，3.75mmol)溶解在无水DMF(20mL)中，加入碳酸铯(2.44g，7.50mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入3-(甲磺酰基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.88g，7.50mmol)。之后将反应混合物在90℃下搅拌24小时。过滤混合物并蒸发溶剂。将残余物溶解在DMSO(6mL)中并通过制备RP HPLC纯化(梯度：历时30分钟15-55％乙腈，0.2％氨缓冲液)。将纯级分合并并浓缩。加入二氯甲烷并干燥(分相器)溶液，浓缩。得到1.00g(74％)油状的3A，所述油状物一经在室温下静置即固化。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.45(s，9H)，3.34(s，4H)，3.46(s，2H)，3.99(dd，2H)，4.28(dd，2H)，4.73(s，4H)，4.84(m，1H)，6.68(d，2H)，7.15(d，2H)，MS(APCI+)m/z361[M+H]+。
3B.6-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苄基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
将3A(0.19g，0.52mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入TFA(1.95mL，26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小、时。逐份加入K2CO3(5g)并将混合物搅拌20分钟。加入饱和K2CO3溶液(水溶液)，将混合物转移到分液漏斗中。分离各层，用二氯甲烷进一步萃取数次水层。将合并的有机溶液干燥(分相器)并蒸发。得到128mg(94％)油状的3B。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.34(s，4H)，3.45(s，2H)，3.80(m，2H)，3.92(m，2H)，4.72(s，4H)，4.98(m，1H)，6.69(d，2H)，7.13(d，2H)，MS(APCI+)m/z261[M+H]+。
3.(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5- 苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮
将3B(0.30g，1.15mmo1)与5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.30g，1.38mmol)在微波管形瓶中混合并密封。将固体混合物在预加热的油浴中熔化并在120℃下搅拌4小时。加入DMSO(2mL)并过滤混合物，然后通过制备RP HPLC纯化(梯度：历时25分钟15-55％乙腈，0.2％氨缓冲液)。合并纯级分，然后蒸发。加入二氯甲烷并干燥(分相器)溶液，真空浓缩。得到0.30g(61％)无色油状的3。所述油状物一经在室温静置即逐渐固化。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.38(s，4H)，3.49(s，2H)，4.31(d，IH)，4.65(m，IH)，4.73(s，5H)，5.06(m，1H)，5.11(m，1H)，6.72(d，2H)，7.19(d，2H)，7.47-7.63(m，3H)，8.14(d，2H)，MS(APCI+)m/z433[M+H]十，LC纯度：97％。
实施例4
(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮
4A.(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮
向5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酸乙酯(参见例如JournalfuerPraktische Chemie，327，109-116(1985))(0.50g，2.01mmol)在无水甲醇(10mL)中的悬浮液中加入氰化钠(20mg，0.40mmol)。在环境温度下，先后加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(0.26g，2.42mmol)的甲醇(2mL)溶液和三乙胺(0.34mL，2.42mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。加入水(20mL)和二氯甲烷(30mL)。一些所需产物沉淀，并将过滤出。将过滤后的两层分离并二氯甲烷(30mL)萃取水相两次。用MgSO4干燥合并的有机层，将溶液蒸发。总共得到0.43g(77％)固体状的4A。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.82(dd，1H)，3.84(s，3H)，4.30(m，2H)，4.55(m，1H)，4.77(dd，1H)，5.85(d，1H)，7.16(d，2H)，7.98(d，2H)，MS(APCI+)m/z276[M+H]+。
4B.甲磺酸(1-(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基)酯
将4A(5.45g，19.8mmol)的二氯甲烷(100mL)悬浮溶液在冰浴中冷却。先后加入三乙胺(4.4mL，31.7mmol)和甲磺酰氯(2.3mL，29.7mmol)。加样后，移去冷却浴。将混合物搅拌7小时。将混合物转移至分液漏斗中，先后用水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机溶液干燥(分相器)并蒸发。加入二氯甲烷(50mL)和乙醚(200mL)，并过滤固体产物。将产物用乙醚洗涤两次，然后真空干燥，得到5.03g(72％)固体状的4B。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.13(s，3H)，3.90(s，3H)，4.42(dd，IH)，4.64(dd，IH)，4.86(dd，IH)，5.11(dd，IH)，5.40(m，IH)，7.02(d，2H)，8.09(d，2H)，MS(APCI+)m/z354[M+H]+。
4.(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5- (4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮
将2A(0.41g，2.00mmol)溶于无水DMF(10mL)中，先后加入4B(0.92g，2.60mmol)和碳酸铯(1.30g，4.00mmol)。在90℃下搅拌反应混合物24小时。将混合物蒸发至接近干燥，并加入二甲基亚砜(10mL)。将混合物过滤并通过制备RP HPLC纯化(梯度：历时30分钟15-55％乙腈，0.2％氨缓冲液)。将纯级分合并并浓缩。加入二氯甲烷并干燥(分相器)溶液，真空浓缩，得到0.26g浅黄色固体。使用快速色谱进一步纯化产物(从EtOAc开始，然后用二氯甲烷/甲醇(含2M NH3)(20∶1)洗脱产物)。得到0.20g(22％)固体状的所需产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.35(s，4H)，3.47(s，2H)，3.87(s，3H)，4.30(d，1H)，4.62(dd，1H)，4.72(s，5H)，5.04(m，1H)，5.09(dd，1H)，6.71(d，2H)，7.00(d，2H)，7.17(d，2H)，8.07(d，2H)，MS(APCI+)m/z463[M+H]十，LC纯度：95％。
通过将15mg实施例4称入管形瓶中并加入乙醇(2400μL)来实施浆液实验。将浆液在环境温度下振摇7天，然后使用小刮铲收集晶体。将晶体在通风橱中干燥一小时，然后用DSC(差示扫描量热法)进行分析。将样品称入具有穿孔盖的铝盘中，从0℃加热至300℃，其中升温速度为5℃/min，并且用每45秒士0.6℃幅度进行调节。用氮气以50mL/分钟吹扫设备，熔点为152士5℃。
实施例5
(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)苯硫基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮
5A.(3-(4-(羟基甲基)苯硫基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-％噁二唑-2-基) 甲酮
将(4-巯基苯基)甲醇(2.38g，17.0mmol)和1C(5.00g，15.5mmol)在DMF(80mL)中混合。加入Cs2CO3(6.05g，18.56mmol)。将混合物在90℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯(150mL)，然后用水(50mL)洗涤混合物。用乙酸乙酯(100mL)萃取水层。将有机相合并，干燥(MgSO4)并蒸发至干。通过柱色谱纯化残余物(用乙酸乙酯/庚烷(20∶80/40∶60然后60∶40)洗脱)。得到3.5g(61％)固体状的5A。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.19(m，2H)，4.64(m，2H)，4.69(s，2H)，5.10(m，1H)，7.34(m，4H)，7.53(t，2H)，7.59(t，1H)，8.15(d，2H)，MS(APCI+)m/z368[M-H]+。
5B.(3-(4-(氯甲基)苯硫基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮
将5A(3.48g，9.47mmol)溶解在二氯甲烷(150mL)中，将混合物在冰浴中冷却。在搅拌的同时逐滴加入亚硫酰氯(0.76mL，10.4mmol)。30分钟后移除冷却浴。将混合物搅拌2.5小时，然后蒸发至干。通过柱色谱纯化残余物(用二氯甲烷洗脱)。得到2.93g(80％)固体状的5B。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.22(m，2H)，4.57(s，2H)，4.65(m，2H)，5.14(m，1H)，7.29(d，2H)，7.36(d，2H)，7.53(t，2H)，7.59(t，1H)，8.16(d，2H)，MS(APCI+)m/z386[M+H]+。
5.(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)苯硫基)氮杂环丁烷-1-基)(5- 苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮
将2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(hemi-oxalate)(对于其制备，参见例如Angew.Chem.Int.Ed.，47，4512-4515(2008))(0.18g，1.24mmol)和5B(0.24g，0.62mmol)在DMF(5mL)中混合。加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.36mL，2.05mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时，然后加入甲醇(5mL)。将混合物在室温下搅拌3天，然后蒸发至干。通过制备RP HPLC纯化残余物(历时25分钟使用以下梯度：20-95％乙腈/水、乙腈、氨水(95/5/0.2)缓冲液)。通过柱色谱进一步纯化产物(用氨的甲醇溶液(2M)/二氯甲烷(0.5-2％)洗脱)。得到59mg(21％)固体状的所需产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.36(s，4H)，3.50(s，2H)，4.17(m，2H)，4.61(m，2H)，4.72(s，4H)，5.08(m，IH)，7.20(d，2H)，7.26(d，2H)，7.50(t，2H)，7.57(t，IH)，8.13(d，2H)，MS(APCI+)m/z449[M+H]+，LC纯度：93％。
实施例6
(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-氟苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮
向5-(4-氟苯基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酸乙酯(55mg，0.23mmoi)的MeOH(3mL)溶液中加入3B(55mg，0.21mmoi)的MeOH(3mL)溶液。加入氰化钠(4mg)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物转移至分液漏斗中，用DCM(50mL)稀释。将有机层用Na2CO3水溶液洗涤，干燥(分相器)然后蒸发。通过快速柱色谱纯化(首先用乙酸乙酯洗脱，然后用DCM和MeOH的混合物(含2M NH3)(20∶1)洗脱)粗制产物。得到75mg(79％)固体状的6。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ3.37(s，4H)，3.48(s，2H)，4.32(dd，1H)，4.64(dd，1H)，4.75(s，5H)，5.06(m，1H)，5.10(m，1H)，6.72(d，2H)，7.22(m，4H)，8.17(m，2H)，MS(APCI+)m/z451[M+H]+。LC纯度：92％。
通过将2.7mg实施例6称入管形瓶中并加入乙醇(43μL)来实施浆液实验(slurry experiment)。将浆液在环境温度下振摇7天，然后使用小刮铲收集晶体。将晶体在通风橱中干燥一小时，然后使用DSC(差示扫描量热法)进行分析。将样品称入具有穿孔盖(pierced lid)的铝盘中，从0℃加热至300℃，其中升温速度(ramp)为5℃/min，并且用每45秒士0.6℃的幅度(ampiitude)进行调节。用氮气以50mL/分钟吹扫设备，熔点为117士5℃。
实施例7
(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮
7A.5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酸乙酯
将4--二氟甲氧基苯甲酰肼(4-Difluoromethoxy benzoic acid hydrazide)(2.0g，9.9mmol)与DM(40mL)和三乙胺(1.80g，17.8mmol)混合。将混合物用冰浴冷却，然后在10分钟的时期内加入乙基草酰氯(ethyl oxalylchloride)(1.42g，10.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机溶液干燥(分相器)，然后浓缩。将残余物溶于甲苯(40mL)中，然后加入吡啶(0.96g，12.1mmol)。经5分钟的时期逐滴加入亚硫酰氯(3.6g，30.2mmol)。使混合物在回流下沸腾2.5小时。通过蒸发除去溶剂，将残余物溶于DCM(60mL)中。将溶液用NaHCO3水溶液洗涤两次，然后用水洗涤。有机相用MgSO4干燥，通过蒸发除去溶剂。得到2.50g(73％)固体状的7A。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.48(t，3H)，4.56(m，2H)，6.64(t，1H)，7.28(d，2H)，8.19(d，2H)。
7.（3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮
使用如实施例6中所描述的类似规程，但是采用7A(60mg，0.21mmol)和3B(50mg，0.19mmol)作为原料，得到65mg(68％)固体状的7。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.0-4.2(m，6H)，4.34(m，1H)，4.66(m，1H)，4.76(m，5H)，5.10(m，2H)，6.62(t，1H)，6.76(m，2H)，7.27(m，4H)，8.18(d，2H)，MS(APCI+)m/z499[M+H]+，LC纯度：96％。
实施例8
(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-2-氯苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮
8A.4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-2-氯苯酚
使用如实施例2A中所描述的类似规程，但是采用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(150mg，0.79mmol)和3-氯-4-羟基苯甲醛(160mg，1.02mmol)作为原料，得到160mg(84％)油状的8A。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ3.43(s，4H)，3.48(s，2H)，4.72(s，4H)，6.86(d，1H)，7.03(d，1H)，7.22(s，1H)。
8B.4-甲基苯磺酸(1-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基)酯
使用如实施例2C中所描述的类似规程，但是采用1B(250mg，1.02mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(250mg，1.31mmol)作为原料，得到365mg(90％)固体状的8B。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.49(s，3H)，4.24(dd，1H)，4.47(dd，1H)，4.72(dd，1H)，4.98(dd，1H)，5.22(m，1H)，7.41(d，2H)，7.53(t，2H)，7.59(t，1H)，7.82(d，2H)，8.14(d，2H)。
8.(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-2-氯苯氧基)氮杂环丁烷-1- 基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮
使用如实施例2中所描述的类似规程，但是采用8A(130mg，0.54mmol)和8B(220mg，0.55mmol)作为原料，得到130mg(51％)胶质状的8。1HNMR(500MHz，CD30D)：δ3.38(s，4H)，3.48(s，2H)，4.25(dd，1H)，4.6-4.8(m，6H)，5.15(m，2H)，6.78(d，1H)，7.15(d，1H)，7.32(s，1H)，7.56(t，2H)，7.61(t，1H)，8.09(d，2H)，MS(APCI+)m／z467[M+H]+，LC纯度：91％。
实施例9
(3-(4-((3，3-二甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[3。3]庚烷-6-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮
9A。4-(1-(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基氧基)苯 甲醛
将4-羟基苯甲醛(1.10g，9.17mmol)、碳酸铯(3.49g，10.70mmol)和4B(2.70g，7.64mmol)与DMF(80mL)混合。将混合物在110℃下搅拌18小时，然后冷却至室温。滤出固体，并蒸发滤液。用甲醇处理残留物，通过过滤收集所形成的固体。真空干燥，得到1.8g(62％)米色固体状的9A。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ3.85(s，3H)，4.13(dd，1H)，4.57(dd，1H)，4.65(dd，1H)，5.12(dd，1H)，5.29(m，1H)，7.10(d，2H)，7.16(d，2H)，7.90(d，2H)，8.00(d，2H)，9.90(s，1H)，MS(APCI+)m/z380[M+H]+。
9.(3-(4-((3，3-二甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)苯氧基)氮杂环 丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮
向9A(217mg，0.57mmol)的DCM(10mL)溶液中加入3，3-二甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2，2，2-三氟乙酸盐(trifluoroacetate)(179mg，0.74mmol)和三乙胺(0.20mL，1.44mmol)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(140mg，0.66mmol)，将反应混合物在室温下搅拌3天。用饱和NaHCO3水溶液洗涤混合物。将有机层通过分相器过滤，然后蒸发。在Kromasil C8柱上通过制备色谱纯化(使用乙腈和乙酸(0.2％)水溶液的混合物作为流动相)产物。合并产物级分，通过蒸发除去大部分乙腈。将水性残余物冷冻干燥。得到165mg(59％)固体状的9。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.24(s，6H)，3.15(d，2H)，3.59(s，2H)，3.69(d，2H)，3.89(s，3H)，4.17(s，2H)，4.33(m，1H)，4.63(m，1H)，4.74(m，1H)，5.06-5.12(m，2H)，6.73(d，2H)，7.23(d，2H)，7.27(d，2H)，8.10(d，2H)，MS(APCI+)m/z491[M+H]+。LC纯度：95％。
实施例10
(3-(2-氯-4-((3，3-二甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮
10A.3-氯-4-(1-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基氧基)苯甲醛
使用如实施例9A中所描述的类似规程，但是采用1C(500mg，1.55mmol)和3-氯-4-羟基苯甲醛(250mg，1.60mmol)作为原料，得到205mg(34％)固体状的10A。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ4.33(m，1H)，4.6-4.9(m，2H)，5.23(m，1H)，5.36(m，1H)，7.07(d，1H)，7.5-7.7(m，3H)，7.8-9.0(m，4H)，9.86(s，1H)。
10.(3-(2-氯-4-((3，3-二甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)苯氧基) 氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮
使用如实施例9中所描述的类似规程，但是采用3，3-二甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷2，2，2-三氟乙酸盐(125mg，0.52mmol)和10A(100mg，0.26mmol)作为原料，得到95mg(74％)固体状的10。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.24(s，6H)，3.11(d，2H)，3.51(s，2H)，3.62(d，2H)，4.17(s，2H)，4.41(m，1H)，4.66(m，1H)，4.82(m，1H)，5.1-5.2(m，2H)，6.60(d，1H)，7.13(d，1H)，7.35(s，1H)，7.4-7.7(m，3H)，8.15(d，2H)，MS(APCI+)m/z495[M+H]十，LC纯度：97％。

Claims (16)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐
其中
R1表示H、氟、氯、溴、氰基、任选被一个或更多个氟取代的C1-3烷基、或任选被一个或更多个氟取代的C1-2烷氧基；
A表示O或S；
R2和R3独立地表示H、氟、氯、溴、任选被一个或更多个氟取代的C1-4烷基、或任选被一个或更多个氟取代的C1-4烷氧基；条件是R2和R3彼此不位于间位；
R4和R5独立地表示H或C1-4烷基；和
X和Y独立地表示O或CH2，条件是X与Y不同。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式IA化合物
其中
R1表示H、氟、氯、溴、氰基、任选被一个或更多个氟取代的C1-3烷基、或任选被一个或更多个氟取代的C1-2烷氧基；
A表示O或S；和
R2和R3独立地表示H、氟、氯、溴、任选被一个或更多个氟取代的C1-4烷基、或任选被一个或更多个氟取代的C1-4烷氧基；条件是R2和R3彼此不位于间位。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式IB化合物
其中
R1表示H、氯或任选被一个或更多个氟取代的C1-2烷氧基；
A表示O或S；和
R2表示H或氯。
4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式IC化合物
其中
R1表示H、氯或任选被一个或更多个氟取代的C1-2烷氧基；
A表示O或S；和
R3表示H或氯。
5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为式ID化合物
其中
Ra和Rb独立地表示H或C1-4烷基；
R1表示H、氯或任选被一个或更多个氟取代的C1-2烷氧基；
A表示O或S；和
R3表示H或氯。
6.任一项前述权利要求所述的化合物，其中A表示O。
7.任一项前述权利要求所述的化合物，其中A表示S。
8.以下化合物中的一种或更多种或其药学上可接受的盐：
(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-3-氯苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)苯硫基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-氟苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲基)-2-氯苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；
(3-(4-((3，3-二甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；和
(3-(2-氯-4-((3，3-二甲基-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮。
9.药物组合物，其包含权利要求1-8中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体和/或稀释剂。
10.治疗或预防其中调节MCH1受体是有益的的疾病或病症的方法，其包括对需要此类治疗或预防的温血动物给予治疗有效量的权利要求1-8中任一项所述的化合物。
11.权利要求10所述的方法，其中所述疾病或病症选自焦虑症、肥胖症和抑郁症。
12.权利要求11所述的方法，其中所述疾病或病症为肥胖症。
13.权利要求1-8中任一项所述的化合物用于治疗或预防其中调节H3受体是有益的的疾病或病症的用途。
14.权利要求13所述的用途，其中所述疾病或病症选自精神分裂症中的认知缺陷、发作性睡病、肥胖症、注意缺陷多动障碍、疼痛和阿尔茨海默氏病。
15.制备权利要求1所述的式I化合物的方法，其包括：
a)任选在溶剂的存在下，在0～150℃范围内的温度下，使式II化合物与式III化合物反应：
其中A、X、Y、R2、R3、R4和R5如前文所定义，
其中R1如前文所定义，L1表示离去基团；或者
b)在碱的存在下且任选在溶剂的存在下，在0～150℃范围内的温度下，使式IV化合物与式V化合物反应：
其中A、X、Y、R2、R3、R4和R5如前文所定义，
其中R1如前文所定义，L2表示离去基团；或者
c)任选在溶剂的存在下且任选在碱的存在下，在0～150℃范围内的温度下，使式VI化合物与式VII化合物反应：
其中X、Y、R4和R5如前文所定义，
其中R1、R2、R3和A如前文所定义，L3表示离去基团；或者
d)在还原剂的存在下和在适当的溶剂中，使式VI化合物与式XII化合物反应：
其中X、Y、R4和R5如前文所定义，
式XII化合物为：
其中R1、R2、R3和A如前文所定义。
16.如权利要求15所述的a)式II或b)式IV或c)式V或d)式VII或e)式XII的中间体化合物。
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