KR20110040910A - 4-(5-((1ｒ)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시)-4-메틸-4ｈ-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘의 결정질 형태 - Google Patents

4-(5-((1ｒ)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시)-4-메틸-4ｈ-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘의 결정질 형태 Download PDF

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Abstract

본 발명은 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘의 신규 결정질 형태에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 또한 위장 장애를 치료하기 위한 신규 결정질 형태의 용도, 이를 함유하는 제약 조성물 및 신규 결정질 형태를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
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Description

4-(5-((1Ｒ)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시)-4-메틸-4Ｈ-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘의 결정질 형태 {A CRYSTALLINE FORM OF 4­(５­((１R)­１­[５­(３­CHLOROPHENYL)ISOXAZOL­３­YL]ETHOXY)­４­METHYL­４H­１,２,４­TRIAZOL­３­YL)PYRIDINE}
본 발명은 예측되지 않는 우수한 특성을 갖는 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘의 신규 결정질 형태 (변형 B)에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 또한 mGluR5 수용체 매개 장애, 예를 들어 신경계, 정신 또는 위장 장애를 예방 또는 치료하기 위한 신규 결정질 형태의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규 결정질 형태를 함유하는 제약 조성물 및 신규 결정질 형태를 제조하기 위한 방법을 제공한다.
화합물 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘은 WO2007/040982에 기재되어 있다.
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘은 예측되지 않는 우수한 특성을 갖는 신규 결정질 형태로 존재할 수 있다는 것이 놀랍게도 발견되었다. 처음으로 개시된 신규 결정질 형태는 이하 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘, 변형 B로 지칭된다. 신규 결정질 형태는 그의 X-선 분말 회절 패턴, 특히 그의 7.6 Å 및 5.6 Å의 d-간격 값을 특징으로 할 수 있다.
따라서 유리한 특성을 갖는 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘의 중성 형태의 결정질 형태를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 변형 B를 제공하는 것이 본 발명의 한 측면이다.
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 변형 B는 d-값 (d-값: 결정 격자 중 연속 평행한 hkl 평면들 사이의 간격)을 갖는 하기 주요 피크를 실질적으로 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다:
d-간격 값
(Å)		 상대 강도
10.7 매우 약
7.6 매우 강
6.8 중
5.6 매우 강
4.15 강
4.11 중
3.83 중
3.76 중
3.58 약
브랙 (Bragg) 식 및 강도로부터 계산되는 d-값으로 확인되는 피크는 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 변형 B의 회절도로부터 추출되었다. 가장 특징적인, 유의한, 구별되는 및/또는 재현가능한 주요 피크만이 표로 만들어 졌지만 (많은 수의 약한 피크는 생략되었음. 피크는 35 도 (degree) 2θ까지만 목록으로 작성됨), 추가의 피크가 회절도로부터 통상적인 방법을 사용하여 추출될 수 있다. 이들 주요 피크의 존재는 재현가능하고 오차 한계 내이며 대부분의 상황에서 상기한 결정 변형의 존재를 확립하기에 충분하다.
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 변형 B는 본질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 한다.
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 변형 B는 무정형 형태에 비해 유리한 특성, 예를 들어 제조 및 후처리 동안 증가된 화학적 및 물리학적 안정성, 더 낮은 흡습성, 더 높은 순도, 더 우수한 수율 및 견고한 취급 특성을 나타내는 결정질 형태이다.
본 발명의 한 목적은 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 변형 B의 제조 방법을 제공하는 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은:
a) (R)-1-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-에탄올, 4-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일) 피리딘 및 염기를 비-수성 극성 용매 중에서 혼합하고;
b) 혼합물을 10 시간 이상 동안 60 ℃ 이상으로 가열하고;
c) 반응 혼합물을 최대 25 ℃의 온도로 냉각하고;
d) 냉각된 반응 혼합물에 물을, 임의로는 시딩 결정으로서 제2항에 따른 결정질 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘과 함께 첨가하는 단계를 포함하는, 제2항에 따른 결정질 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘의 제조 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 비-수성 극성 용매는 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, N-메틸 피롤리돈 및 아세토니트릴의 군으로부터 선택된다.
별법으로, 알콜 (예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, n-부탄올, tert-부탄올)이 단독 결정화 용매로서, 또는 공-용매로서 물과 임의로 조합하거나 조합하지 않고 사용될 수 있다. 또한, 에스테르 (예를 들어 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 에테르 (예를 들어 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란 1,4-디옥산) 또는 케톤 (예를 들어 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸 이소-부틸 케톤)이 단독 결정화 용매 또는 임의의 조합으로서 고려될 수 있다.
한 실시양태에서, 염기는 세슘 카르보네이트 및 포타슘 tert-부톡시드의 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 결정질 또는 무정형 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘을 최대 20 ℃의 온도에서 1 시간 이상 동안 에틸 아세테이트 또는 2-프로판올의 군으로부터 선택된 용매 중에서 현탁시키는 것에 의해 결정질 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘, 변형 B를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따라 수득된 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 변형 B는 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘의 다른 결정 및 비-결정 형태가 실질적으로 없다. 용어 "4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘의 다른 결정 및 비-결정 형태가 실질적으로 없는"은, 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘의 목적하는 결정질 형태가 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘의 임의의 다른 형태를 15% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 더 바람직하게는 5% 미만으로 함유하는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 결정 변형은 위식도 역류병, IBS, 기능성 소화불량, 기침, 비만증, 알츠하이머병, 노인 치매, AIDS-유발 치매, 파킨슨병, 근위축측삭경화증, 헌팅톤 무도병, 편두통, 간질, 정신분열병, 우울증, 불안, 급성 불안, 강박 장애, 안과 장애, 예를 들어 망막증, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 청각 신경병 장애, 예를 들어 이명, 화학요법-유발 신경병증, 대상포진후 신경통 및 삼차 신경통, 내성, 의존증, 중독 및 갈망 장애, 신경발달 장애, 예컨대 유약 (Fragile) X, 자폐증, 정신 지체, 정신분열병 및 다운 증후군, 편두통 관련된 통증, 염증성 통증, 만성 통증 장애, 급성 통증 장애, 신경병 통증 장애, 예를 들어 당뇨병성 신경병증, 관절염 및 류마티스병, 허리 통증, 수술후 통증, 협심증, 콩팥 또는 담석산통, 월경, 편두통 및 통풍을 비롯한 다양한 증상과 관련된 통증, 뇌졸중, 두부외상, 무산소성 및 허혈 손상, 저혈당증, 심혈관 질환 및 간질의 예방 또는 치료에 유용하다.
활성 성분으로서 본 발명에 따른 결정 변형을 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 및 임의로는 다른 활성 제약상 성분과 함께 포함하는 제약 조성물이 추가로 제공된다. 본 발명의 제약 조성물은 치료가 필요한 질환 증상에 대해 표준 방식으로, 예를 들면 경구, 국소, 비경구, 구강, 비강, 질 또는 직장 투여에 의해 또는 흡입 또는 통기에 의해 투여될 수 있다. 이들 목적을 위해 본 발명에 따른 결정 변형은, 예를 들면 정제, 펠렛, 캡슐, 수성 또는 유성 용액, 현탁액, 에멀젼, 크림, 연고, 겔, 비강 스프레이, 좌제, 미분된 산제 또는 에어로졸 또는 흡입용 네불라이저, 및 비경구용 (정맥내, 근육내 또는 주입을 포함) 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액 또는 멸균 에멀젼의 형태로 당업계에 공지된 방법에 의해 제제화될 수 있다.
본 발명에 따른 결정 변형 이외에도, 본 발명의 제약 조성물은 또한 본원에 언급된 하나 이상의 질환 증상을 치료하는데 유용한 하나 이상의 약리학적 작용제를 함유하거나, 또는 상기 하나 이상의 약리학적 작용제와 (동시에 또는 순차적으로) 공동-투여될 수 있다.
인간을 비롯한 포유동물의 치료에서 화학식 I의 화합물의 적합한 일일 투여량은 경구 투여에서 대략 0.01 내지 250 mg/체중 kg, 비경구 투여에서 약 0.001 내지 250 mg/체중 kg이다. 활성 성분의 전형적인 일일 투여량은 넓은 범위 내에서 다르고, 다양한 인자, 예를 들어 관련 적응증, 투여 경로, 환자의 나이, 체중 및 성별에 따라 좌우될 것이며, 의사에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 실시에 있어서, 가장 적합한 투여 경로 및 치료적 투여량은 치료될 질환의 특성 및 중증도에 따라 좌우될 것이다. 투여량, 및 투여 빈도는 또한 개별 환자의 나이, 체중 및 반응에 따라 다를 수도 있다.
본 발명에 따른 결정 변형은 적합한 제약 제제로의 제제화 전에 추가로 처리될 수 있다. 예를 들면, 결정 변형은 더 작은 입자로 분쇄되거나 또는 분말화될 수 있다.
명확히 하고자, "치료"는 증상의 치료적 치료 및 예방을 포함한다.
X-선 분말 회절을 특징으로 하는, 제약상 부형제와 유사한, 샘플 중 추가 물질의 존재는 상기 특징의 결정 변형에서 피크의 일부를 감출 수 있다. 물론 이 사실만으로 결정 변형이 샘플 중 존재하지 않는다는 것을 입증할 수는 없다. 이러한 상황하에서 당연한 배려가 이루어져야 하며, X-선 분말 회절 패턴 중 실질적으로 모든 주요 피크의 존재는 결정 변형을 특징화하는데 충분할 수 있다. 따라서 추가 물질의 존재 없이 본 발명의 결정 변형을 분석하는 것이 바람직하다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 변형 B가 필요하거나 바람직한 증상의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 본 발명에 따른 결정 변형을 투여하는 것을 포함하는 상기 증상의 치료 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 결정 변형은 무정형 형태와 비교하여, 제조 및 후처리 동안 증가된 화학적 및 물리학적 안정성, 더 낮은 흡습성, 더 높은 순도, 더 우수한 수율 및 견고한 취급 특성을 제공하는 형태로 존재한다는 이점을 갖는다. 본 발명의 결정 변형은 임의의 다른 공지된 결정 변형보다 대략 20℃ 더 높은 141℃의 잘 정의된 융점을 갖는다. 당업자는 인자, 예를 들어 순도 및 용매의 존재가 융점에 영향을 미칠 수 있다는 것을 이해할 것이다.
결정화하는 결정 형태는 구체적 조건에서 각각의 결정 변형의 동력학 및 평형 조건과 관련이 있다. 따라서, 당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 수득되는 결정 변형은 결정화 과정의 동력학 및 열역학 둘 다에 따라 좌우된다. 특정 열역학적 조건 (용매 시스템, 온도, 압력 및 본 발명의 화합물의 농도) 하에, 한가지 결정 변형은 또다른 결정 변형 (또는 실제로 임의의 다른 결정 변형)보다 더 안정할 수 있다. 그렇지만, 상대적으로 낮은 열역학적 안정성을 갖는 결정 변형이 동력학적으로 선호될 수 있다. 따라서, 추가로 동력학 인자, 예를 들어 시간, 불순물 프로파일, 진탕, 시딩의 존재 또는 부재 등은 또한 결정화하는 이들 결정 변형에 영향을 미칠 수 있다.
본원에 개시된 바와 같은 용어 "순수한" 및 "순수한 결정화된 분획"은 90 % (wt) 이상의 순도를 갖는 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘, 변형 B와 관련이 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되지만 어떤 식으로든지 이들에 의해 제한되지는 않는다.
실시예
일반
X-선 분말 회절 분석 (XRPD)은 표준 방법, 예를 들면 문헌 [Giacovazzo, C. et al (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; or Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York]에 기재된 방법에 따라 제조된 샘플에 대해 수행된다. X-선 분석은 파날리티컬 엑스퍼트 프로 (PANalytical X'Pert Pro), 브랙-브렌타노 (Bragg-Brentano), θ-θ, Cu Kα, 회전 샘플을 사용하여 수행하였다.
XRPD 거리 값은 마지막 소수점 상에서 ±2 범위에서 다를 수 있다.
본질적으로 동일한 결정질 형태에 대해 측정하였을 때, 예를 들면 바람직한 배향을 비롯한 다양한 이유로 인해 XRPD 강도가 다를 수 있다는 것은 당업자에 의해 이해될 것이다.
참조 실시예 1
4-(5-{(1 R )-1-[5-(3- 클로로페닐 ) 이속사졸 -3-일] 에톡시 }-4- 메틸 -4 H -1,2,4- 트 리아졸-3-일)피리딘 변형 A의 제조
(R)-1-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-에탄올 및 4-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)피리딘을 WO2007/043939의 개시내용에 따라 수득하였다. 10 g (44.7 mmol)의 (R)-1-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-에탄올, 12.8 g (53.7 mmol)의 4-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)피리딘, 및 14.6 g (44.7 mmol)의 세슘 카르보네이트를 50 ml의 무수 디메틸술폭시드 (DMSO) 중 용해하고 현탁시켰다. 혼합물을 60 ℃로 가열하고 이 온도에서 20 시간 동안 유지하였다. 이어서 혼합물을 70 ℃로 가열하고, 추가로 2.9 g (8.9 mmol)의 세슘 카르보네이트를 첨가하였다. 5.5 시간 후, 전환율은 97 %였다. 210 ml의 물을 14 시간 동안 혼합물에 첨가하면서 혼합물을 실온으로 냉각시켰으며, 이로써 액체상 및 유상으로의 상 분리가 일어났다. 이어서 혼합물을 100 ml의 메틸 tert-부틸 에테르, 50 ml의 이소프로필 아세테이트 및 30 ml의 에틸 아세테이트와 혼합하였으며, 이로써 분리된 두 개의 투명한 액체상이 생성되었다. 유기상을 천천히 증발시킨 후에 생성물을 결정화하였다. 이어서 물로 2회 세척하고 단리시켰다. 75 %의 단리된 수율에 상응하는 12.8 g의 생성물을 얻었다.
실시예 1
4-(5-{(1 R )-1-[5-(3- 클로로페닐 ) 이속사졸 -3-일] 에톡시 }-4- 메틸 -4 H -1,2,4- 트 리아졸-3-일)피리딘 변형 B의 제조
(R)-1-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-에탄올 및 4-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일) 피리딘을 WO2007/043939의 개시내용에 따라 수득하였다. 130 g (518.2 mmol)의 (R)-1-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-에탄올 및 166.2 g (697.5 mmol)의 4-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일) 피리딘을 650 ml의 무수 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중 현탁시켰다. 189.4 g (581.2 mmol)의 세슘 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 70 ℃로 가열하였다. 18 시간 동안 격렬한 교반 하에 70 ℃에서 반응을 유지하고, 그 후 98.5 %의 전환율이 달성되었다. 이어서 반응 온도를 20 ℃로 조정하고, 그 후 91 ml의 물을 30 분 동안 첨가하였다. 이 시점에서, 결정화는 시딩 결정 (130 mg)의 첨가에 의해 개시되었다. 이어서 슬러리를 20 ℃에서 1 시간 동안 유지한 후, 추가의 물 (559 ml)을 4 시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서 혼합물을 20 ℃에서 밤새 교반 하에 유지한 후, 결정을 여과하여 DMSO/물 (1/1)로 2회 세척하고, 물로 2회 세척하였다. 최종적으로 결정을 50 ℃에서 감압 하에 건조하였다. 91 %의 단리된 수율에 상응하는 207.7 g의 생성물이 단리되었다.
실시예 2
4-(5-{(1 R )-1-[5-(3- 클로로페닐 ) 이속사졸 -3-일] 에톡시 }-4- 메틸 -4 H -1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘 변형 B의 제조
4 kg (17.9 mol)의 (R)-1-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-에탄올 및 5.1 kg (21.4 mol)의 4-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)피리딘, 및 14.6 g (44.7 mmol)을 22 kg 무수 디메틸술폭시드 (DMSO) 중 현탁시켰다. 5.9 kg (18.1 mol)의 세슘 카르보네이트를 첨가하고, 혼합물을 70 ℃로 가열하였다. 반응을 밤새 격렬한 교반 하에 70 ℃에서 유지한 후, 추가로 1.2 kg (3.7 mol)의 세슘 클로라이드를 첨가하였다. 반응을 2 시간 동안 70 ℃에서 유지한 후, 전환율은 99 % 초과였다. 이어서 반응을 깨끗하게 여과하고, 반응기/여과기를 2 X 4.4 kg DMSO로 세척하였다. 이어서 반응 혼합물의 온도를 1 시간에 걸쳐 70 ℃에서 20 ℃로 하강시켰다. 4.0 kg의 물을 1 시간에 걸쳐 첨가하여 결정화를 개시한 다음, 혼합물을 1 시간 동안 연속 교반 하에 두었다. 24.2 kg의 물을 추가로 4 시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서 결정 혼합물을 8 시간 동안 교반 하에 유지하였다. 결정을 여과하여 DMSO:물 (1:1)로 6회 및 물로 2회 세척하였다. 최종적으로, 결정을 감압 하에 40 ℃에서 건조시켰다. 84 %의 단리된 수율에 상응하는 5.8 kg의 생성물이 단리되었다.
실시예 3
4-(5-{(1 R )-1-[5-(3- 클로로페닐 ) 이속사졸 -3-일] 에톡시 }-4- 메틸 -4 H -1,2,4- 트 리아졸-3-일)피리딘 변형 B의 제조
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 변형 A (참조 실시예 1에 따라 수득됨)를 1 시간 이상 동안 20℃의 온도에서 에틸 아세테이트 중 현탁시켰다. 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 변형 B의 결정을 회수하였다.
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 변형 A를 1 시간 이상 동안 20℃의 온도에서 2-프로판올 중 현탁할 시, 유사 결과가 수득되었다.
실시예 4
4-(5-{(1 R )-1-[5-(3- 클로로페닐 ) 이속사졸 -3-일] 에톡시 }-4- 메틸 -4 H -1,2,4- 트리아졸 -3-일)피리딘 변형 B의 X-선 분말 회절 ( XRPD ) 패턴
실시예 1 내지 3에서 수득된 결정화된 분획은 순수한 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 변형 B인 것으로 나타났다. 변형 B는 하기 표 및 도 1에서 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴에 의해 확인될 수 있다.
d-간격 값
(Å)		 상대 강도
10.7 매우 약
7.6 매우 강
6.8 중
5.6 매우 강
4.15 강
4.11 중
3.83 중
3.76 중
3.58 약
d-값: 결정 격자 중 연속 평행한 hkl 평면들 사이의 간격
브랙 식 및 강도로부터 계산된 d-값으로 확인되는 피크는 도 1에 나타낸 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘 변형 B의 회절도로부터 추출되었다. 상대 강도는 신뢰가 적을 수 있어서, 수치값을 대신하여 하기 정의가 사용된다:
% 상대 강도* 정의
25-100 매우 강
10-25 강
3-10 중
1-3 약
< 1 매우 약
* 상대 강도는 가변 슬릿으로 측정된 회절도로부터 유래된다.
도 1은 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘, 변형 B의 X-선 분말 회절도이다.

Claims (13)

  1. 결정질 형태의 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘.
  2. 제1항에 있어서, d-값을 갖는 하기 주요 피크를 실질적으로 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 결정질 형태의 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘:
    <표 4>
    Figure pct00001
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, d-값을 갖는 하기 주요 피크를 실질적으로 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 결정질 형태의 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘:
    <표 5>
    Figure pct00002
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, d-값을 갖는 하기 주요 피크를 실질적으로 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 결정질 형태의 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘:
    <표 6>
    Figure pct00003
  5. 제2항에 있어서, 본질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 결정질 형태의 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와의 혼합물로 포함하는 제약 제제.
  8. 위식도 역류병, IBS, 기능성 소화불량, 기침, 비만증, 알츠하이머병, 노인 치매, AIDS-유발 치매, 파킨슨병, 근위축측삭경화증, 헌팅톤 무도병, 편두통, 간질, 정신분열병, 우울증, 불안, 급성 불안, 강박 장애, 안과 장애, 예를 들어 망막증, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 청각 신경병 장애, 예를 들어 이명, 화학요법-유발 신경병증, 대상포진후 신경통 및 삼차 신경통, 내성, 의존증, 중독 및 갈망 장애, 신경발달 장애, 예컨대 유약 (Fragile) X, 자폐증, 정신 지체, 정신분열병 및 다운 증후군, 편두통 관련된 통증, 염증성 통증, 만성 통증 장애, 급성 통증 장애, 신경병 통증 장애, 예를 들어 당뇨병성 신경병증, 관절염 및 류마티스병, 허리 통증, 수술후 통증, 협심증, 콩팥 또는 담석산통, 월경, 편두통 및 통풍을 비롯한 다양한 증상과 관련된 통증, 뇌졸중, 두부외상, 무산소성 및 허혈 손상, 저혈당증, 심혈관 질환 및 간질의 군으로부터 선택되는 mGluR5 수용체 매개 장애를 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에서 활성 성분으로서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  9. 위식도 역류병, IBS, 기능성 소화불량, 기침, 비만증, 알츠하이머병, 노인 치매, AIDS-유발 치매, 파킨슨병, 근위축측삭경화증, 헌팅톤 무도병, 편두통, 간질, 정신분열병, 우울증, 불안, 급성 불안, 강박 장애, 안과 장애, 예를 들어 망막증, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 청각 신경병 장애, 예를 들어 이명, 화학요법-유발 신경병증, 대상포진후 신경통 및 삼차 신경통, 내성, 의존증, 중독 및 갈망 장애, 신경발달 장애, 예컨대 유약 (Fragile) X, 자폐증, 정신 지체, 정신분열병 및 다운 증후군, 편두통 관련된 통증, 염증성 통증, 만성 통증 장애, 급성 통증 장애, 신경병 통증 장애, 예를 들어 당뇨병성 신경병증, 관절염 및 류마티스병, 허리 통증, 수술후 통증, 협심증, 콩팥 또는 담석산통, 월경, 편두통 및 통풍을 비롯한 다양한 증상과 관련된 통증, 뇌졸중, 두부외상, 무산소성 및 허혈 손상, 저혈당증, 심혈관 질환 및 간질의 군으로부터 선택되는 mGluR5 수용체 매개 장애를 겪고 있는 환자에게 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 치료 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 또는 예방 방법.
  10. a) (R)-1-[5-(3-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-에탄올, 4-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일) 피리딘 및 염기를 비-수성 극성 용매 중에서 혼합하고;
    b) 혼합물을 10 시간 이상 동안 60 ℃ 이상으로 가열하고;
    c) 반응 혼합물을 최대 25 ℃의 온도로 냉각하고;
    d) 냉각된 반응 혼합물에 물을, 임의로는 시딩 결정으로서 제2항에 따른 결정질 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘과 함께 첨가하는 단계를 포함하는, 제2항에 따른 결정질 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 비-수성 극성 용매가 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, N-메틸 피롤리돈 및 아세토니트릴의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 염기가 세슘 카르보네이트 및 포타슘 tert-부톡시드의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 결정질 또는 무정형 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘을 최대 20 ℃의 온도에서 1 시간 이상 동안 에틸 아세테이트 또는 2-프로판올의 군으로부터 선택된 용매 중 현탁시키는 것을 특징으로 하는, 제2항에 따른 결정질 4-(5-{(1R)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘의 제조 방법.
KR1020117003215A 2008-08-12 2009-08-11 4-(5-((1ｒ)-1-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]에톡시)-4-메틸-4ｈ-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘의 결정질 형태 KR20110040910A (ko)

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