TW201011016A - New compounds 501 - Google Patents

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TW201011016A
TW201011016A TW098126983A TW98126983A TW201011016A TW 201011016 A TW201011016 A TW 201011016A TW 098126983 A TW098126983 A TW 098126983A TW 98126983 A TW98126983 A TW 98126983A TW 201011016 A TW201011016 A TW 201011016A
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ethoxy
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methyl
pyridine
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Hans Astroem
Veronica Profir
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Astrazeneca Ab
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Description

201011016 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種新穎的4-(5-{(lR)-l-[5-(3-氯苯基）異 °惡峻-3-基]乙氧基}_4- ▼基-4H_ 1，2,4-三°坐-3-基）°比唆晶形 (變體B)，其具有出乎意料的有利特徵。另外，本發明亦 係關於該新穎晶形用於預防或治療諸如神經學上、精神病 學上或月腸機能上之障礙之mGluR5受體-介導之障礙之用 途。本發明亦提供含其之醫藥組合物及該新穎晶形之製造 ® 方法。 【先前技術】 化合物氣苯基）異噁唑·3基]乙氧基}_ 4-曱基-4Η·1，2,4-三唑-3_基）吡啶已描述於w〇2〇〇7/〇4〇982 中。 【發明内容】
已意外地發現4-(5-{⑽·W5分氣笨基）異喔〇坐·3基]乙 氧基Μ-甲基-偏，2，…_3_基”比咬存在一種新穎晶 形’其具有出乎意料的有利特徵。首次揭示之該新賴的晶 ^文中稱為氯苯基）異噁唑基]乙 氧基}·4-曱基_4H-1，2 4-=峻-飞篡、L > ^ —全3_基）吡啶變體Β。該新穎晶 其特徵在於其之Χ_射線粉末繞射圖，及特定言…之 d-間距值為7.6 Α與5.6 Α。 疋。之為，、之 因此，本發明之目的係提供一 (⑽小[5-(3-氯苯基）有利性能之4-(5· 1 2 4·二1且、 基]乙虱基}-4-甲基-4H- ，——坐-3-基)哒啶之中性形式之晶形。 141847.doc 201011016 本發明之一態樣為提供氣笨基）異噁 唑-3-基]乙氧基}-4-甲基三唑_3_基）吡啶變體B。 【實施方式】 4-(5-{(lR)-l-[5-(3_氣苯基）異噁唑-3_基]乙氧基}4曱基_ 4H-1，2,4-三唑-3-基）吡啶變體0之特徵在於提供又_射線粉 末繞射圖，其實質上顯示具有以下1值之主峰（d·值：在晶 格内連續平行的hkl位面之間的間距）：
以從Bragg式計算得來之d_值及強度所辨識之峰已經從4· (5-{(lH)-l-[5-(3-氣苯基）異噁唑_3_基]乙氧基} 4·甲基_4H_ 1，2,4-三唑_3_基）吡啶變體8之繞射圖中取得。雖然已經列 表顯示僅最具特徵&、明㈣、顯著的及/或可再現的主 峰（已經省略大量的弱峰。僅羅列2Θ高達35度之峰），但可 使用S知方法從繞射圖中取得額外的峰。此類可再現的及 在誤差界限之内之主峰的存在對大多數環境下足以痛定該 晶體變體之存在。 141847.doc 201011016 4-(5·{(ΠΙ)-ΐ_[5_(3_氣苯基）異噁唑_3_基]乙氧基}·4_甲基_ 4Η-1，2,4-三嗤-3-基）吡啶變體8之進一步特徵基本上在於如 圖1所示之X-射線粉末繞射圖。 4-(5-{(lR)-l_[5_(3_氯苯基）異噁唑_3_基]乙氧基}_4_甲基_ 4H-1，2,4-三唑-3-基）吼啶變體b係一種顯示比無定形更有利 的性能之晶形，如增加的化學及物理安定性、較低吸濕 性、較高純度、較佳收率及在製造及後處理期間加強的處 理性能。 本發明之一目的係提供一種4-(5-{(lR)-l-[5-(3·氯笨基） 異嗔唾-3-基]乙氧基卜4_甲基一沁^，^三唑_3_基）吡咬晶 形變體Β之製造方法。 在一實施例中，本發明提供一種如技術方案2之4_(5_ {(lR)-l-[5-(3-氣苯基）異噁唑_3_基]乙氧基}4甲基_4η_ 1，2,4-三唑-3-基）咄啶晶體之製造方法，其包括以下步驟： a) 於非水性的極性溶劑中將（R)_丨_[5_(3_氣_苯基）_異噁唑_ φ 基]-乙醇、4_(5-甲烷磺醯基-4-甲基-4H-[1，2,4]三唑基） 吡啶與鹼混合； b) 將所得混合物加熱至至少6〇°C歷時至少1 〇小時； c) 將該反應混合物冷卻至至多25°C之溫度；及 d) 將水加入至該經冷卻的反應混合物中，視需要一起加入 作為晶種的如技術方案2之4_(5-UlR)· W5_(3_氯苯基）異嗔 唾-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2,4-三吐_3_基）β比啶晶體。 在一實施例中’該非水性的極性溶劑係選自二曱美亞 砜、二曱基曱醯胺、Ν-甲基吡咯酮與乙腈之群。或者=可 141847.doc 201011016 使用醇類（如曱醇、乙醇、η-丙醇、2-丙醇、n_丁酵、第三 丁醇）作為單一結晶化溶劑或含或不含水作為共溶劑之任 一組合。此外，可考慮酯類（如乙睃乙酯、乙酸n_ 丁酯、乙 酸異丙酯）、醚類（如曱基第三丁基醚、四氫呋喃、2-曱基 四氫呋喃、1，4-二氧雜環己烷）或酮類（如丙酮、甲基乙基 酮、甲基異丁基酮）作為單一結晶化溶劑或任一組合。 在一實施例中，該鹼係選自碳酸鉋與第三丁氧化鉀之 群。 在另一實施例中，本發明提供一種4-(5-{(lR)_i-[5-(3-氣 苯基）異噁唑-3-基]乙氧基卜4-曱基-4H-1，2,4-三唑-3-基户比 咬晶體變體B之製造方法，其中使結晶或無定形的4_(5_ {(1R)-1-[5-(3-氣苯基）異基]乙氧基卜4-甲基-4H_ 1，2,4-三唑-3-基）吡啶在至多20t：之溫度下懸浮於選自乙酸 乙酯或2-丙醇之群之溶劑中至少1小時。 根據本發明得到之4-(5-{(lR)-l-[5-(3-氣苯基）異噁唑_3_ 基]乙氧基}-4-甲基-4H- 1，2,4-三。坐-3-基比咬變體b實質上 無其他4-(5-{(111)-1-[5-(3-氣苯基）異噁唑_3_基]乙氧基卜4_ 甲基-4H-1，2,4-三唑_3_基）吡啶晶形及非晶形。術語「實質 上無其他氣苯基）異噁唑_3_基]乙氧基卜 4-曱基-4H_1’2,4-三唾·34)_晶形及非晶形」應理解為 意指4_(5-{(lR)-l-[5-(3-氣苯基）異噁唾_3_基]乙氧基}4甲 基-4H-1，2,4-三唑-3-基）吡啶所期望之晶形含有少於15%， 較佳少於1〇〇/〇，更佳少於5%的4_(5_{(1R)小[5 (3氣苯基） 異噁唑-3-基]乙氧基}_4·甲基_4H_12 4_三唑_3基)吡啶之 141847.doc 201011016 任一其他晶形。 根據本發明之晶體變體可用於預防或治療胃食管逆流疾 病、ibs m肖化不良、咳漱、肥胖、阿爾茨海默 (Alzheimer)病、老年性癡呆、由Ams_引起的癡呆、帕金 森（Parkinson)病、肌萎縮性側索硬化、亨廷頓氏
(H_ington)舞蹈病、偏頭痛、痛癇症、精神分裂症、抑 鬱症焦慮症、急性焦慮症、強迫症、諸如視網膜病、糖 ^病性視網膜病、青光眼之眼科病症、諸如耳鳴、由化學 療引起的神經疾患之聽覺神經疾患病症、 及三又神經痛、料性、依賴性、成痛及嗜愁病症、包= X染色體脆ϋ症（Fragile X)、孤獨症、智力遲鈍、精神分 裂症及唐氏（Down)綜合症之神經發展病症、與偏頭痛、炎 性疼痛、慢性疼痛病症、急性疼痛病症相關的疼痛、諸如 糖尿病性神經病、關節炎及風濕疾病、下腰痛、術後疼痛 之神經痛病症、與包含絞痛、腎或膽絞痛、經痛、偏頭痛 痛風之夕種狀況相關之疼痛、中風、顱腦損、缺氧及缺 血到傷、低血糖症、心血管疾病及癲痛症。 、其進纟提供-種包括以根據本發明之晶體變體為活性 ^伤之醫樂組合物’其與—種藥理學可接受載體、稀釋劑 項形劑及其他視需要之活性藥物成份相聯合。本發明之 醫藥組合物可就所期望治療之疾病狀況以標準方式投與， 2藉由經口、局部、非經腸、經頻、鼻、陰道或直腸給 u糟由吸入法或吹入法給藥。為此類目的，根據本發明 之晶體變體可藉由習知技術之已知方法配製成如下形式， 141847.d〇i 201011016 例如錠劑、丸劑、冑囊、水或油溶液、懸浮液、乳液、乳 霜軟膏劑、凝膠、鼻噴霧、栓劑、細粒粉末或氣溶膠或 用於吸入之噴霧器、及用於非經腸使用（包含靜脈、肌肉 或輸液）之無菌水或油溶液或懸浮液或無菌乳液。 除根據本發明之晶體變體以外，本發明之醫藥組合物亦 可3有或多種於治療一或多種本文所指之疾病狀況下之 有價值之藥理學製劑，或經同時地或依序地與該藥理學製 劑共投與。 於治療哺乳動物（包括人類）中，式z之化合物之適宜日常 劑量在經口給藥時約為0 01至25〇 mg/kg體重及在非經腸給 藥時約為0.001至250 mg/kg體重。活性成份之一般曰常劑 量在寬量程内變化及將取決於多種因素諸如相關適應症、 藥途徑、患者年齡、重量及性別之因素且可由内科醫師 所決定。 在本發明之實務中，最適宜之給藥途徑與治療劑量將取 決於待治療之疾病之性質及嚴重程度。劑量及投藥頻率亦 可根據個別患者之年齡、體重及反應而變化。 根據本發明之晶體變體可在將其配製成適宜醫藥調配物 之前經進一步處理。例如可磨碎或研磨晶體變體以變成較 小的顆粒。 為避免疑惑’ 「治療」包含病況之治療處理及預防處 理。 待以X射線粉末繞射決定特徵之樣品中存在的額外物質 (如藥物賦形劑）可掩蓋上述特徵化晶體變體的一些峰。僅 141847.doc 201011016 此事實當然不能證明晶體變體不存於樣品中。在該類條件 下，必須要應有的關注及實質體上所有於x_射線粉末繞射 圖中存在之主峰可能足以表徵晶體變體。因此，最好在不 存有額外的物質下分析本發明之晶體變體。 根據本發明之其他態樣，提供一種治療需要或期望投與 4-(5-{(lR)-l-[5_(3·氣苯基）異噁唑_3_基]乙氧基卜4甲基_ 4Η-1，2,4-三唑-3·•基）吡啶變體β之病況之治療方法，該方法
包含對需要該治療之患者投與藥理學有效量之根據本發明 之晶體變體。 根據本發明之晶體變體比無定形更有優勢，其呈現提供 增加的化學與物理安定性、較低的吸濕性、較高的純度、 較好的產率及在製造及後處理期間加強之處理性能之形 式。本發明之晶體變體明確界定之熔點141。(：，其較任一 其他習知晶體變體高大約2(rc。熟習技術者會理解諸如純 度及溶劑之存在之因素可影響熔點。 可結晶之晶形與各自的晶體變體在特定條件下之動力學 及平衡條件有關。因此，如藉由熟習技術者所理解的，得 到之晶體變體由結晶化製程之動力學與熱力學兩者而= 定。在某些熱力學條件（溶劑系、统、溫度、壓力及本發明 之化合物之濃度）下，一晶體變體可能較另一者（或事實上 任一其他者）更安定。然而具有相對低熱力學安定性之晶 體變體可有利於動力學。因此’另外諸如時間、雜質： 佈、擾拌、有無晶種之存在等動力學因素亦 ：
體變體會進行結晶。 + H 141847.doc 201011016 如本文所揭示之術語「純」及「純結晶區份」係指4-(5-{(lR)-l-[5-(3 -氣苯基）異噁唑-3 -基]乙氧基}_4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基）吡啶變體B具有至少90重量％之純度。 本發明可藉由以下實例闡述，但絕非用以限制。 實例 通則 在根據標準方法製備之樣品上執行X射線粉末繞射分析 (XRPD)，例如彼類述於Giacovazzo，C.等人（1995)的「結 晶學基本原則」（Fundamentals of Crystallography)，牛津 大學出版社；Jenkins，R.與 Snyder，R. L. (1996)的「X射線 粉末繞射測定法介紹」（Introduction to X-Ray Powder Diffractometry), John Wiley與 Sons，紐約；Bunn, C. W. (1948)的「化學結晶學」（Chemical Crystallography)， Clarendon Press,儉敦；或Kl.ug，Η. P.與 Alexander, L. Ε· (1974)的「X射線繞射步驟」（X-ray Diffraction Procedures)， John Wiley 與 Sons，紐約。使用 PANalytical X'Pert Pro, Bragg-Brentano，Θ-Θ，Cu Ka，旋轉樣品可執行X射線分 析。 XRPD距離值可於最後小數位上在±2範圍内變化。 藉由熟習技術者可了解，由於包括例如較佳取向之多種 原因，所以對實質上相同的晶形進行測定時，XRPD強度 會改變。 參考實例1 4-(5-{(lR)-l-[5-(3-氣苯基）異噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基-141847.doc 201011016 4H-1，2,4-三唑-3-基）吡啶變體A之製備 根據W02007/043939之揭示獲得（尺)-1_[5_(3_氣_苯基）_異 °惡0坐-3-基]-乙醇及4-(5-甲院石黃醯基-4-甲基-4H-[1，2,4]三 唑-3-基）η比啶。將 1〇 g (44.7 mmol) (R)-i-[5-(3-氣-苯基）·異 噁唑-3-基]-乙醇、12.8 g (53.7 mmol) 4-(5-曱烷磺醯基-4· 甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基）吡啶及14.6 g (44.7 mmol)碳酸 铯溶於/懸浮於50 ml無水二甲基亞砜（DMSO)中。將混合物 加熱至60°C及在該溫度下保持20小時。然後將混合物加熱 至70°C及加入額外的2.9 g (8.9 mmol)碳酸铯《在5.5小時 後，轉化率為97%。將混合物冷卻至室溫同時在14小時内 將210 ml水加入混合物中，其產生相分離變成液相與油 相。然後將混合物與100 ml曱基第三丁基醚、50 ml乙酸異 丙酯及30 ml乙酸乙酯混合，其產生可分離之兩層透明液 相。在產物進行結晶後’緩慢蒸發有機相。然後以水洗務 兩次並進行分離。得到12.8 g產物，其相當於75%分離產 率。 實例1 4-(5-{(lR)-l_[5_(3_氣苯基）異噁唑_3_基]乙氧基} 4甲基_ 4H-1，2,4-三唑_3_基）吡啶變體b之製備 根據W02007/043939之揭示獲得（R)-i_[5_(3•氣-苯基）·異 噁唑-3-基]-乙醇及4-(5-甲烷磺醯基-4-甲基-4H-[1，2,4]三 唑-3-基）吡啶。將13〇 g (518 2 苯基）_ 異-惡唾-3-基]-乙醇與166.2 g (697.5 mmol) 4-(5-甲烷續醯 基-4-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基）吡啶懸浮於650 ml無水二 141847.doc -11 - 201011016 甲基亞颯（DMSO)中。加入189.4 g(581.2 mmol)氯化鉋及將 混合物加熱至70。(：。反應維持於70°C強烈攪拌18小時後， 獲得98.5之轉化率。然後將反應溫度調至2〇。〇，接著在3〇 分鐘期間内加入91 ml水。此刻，藉由加入晶種（130 mg)引 發結晶化。然後將漿液保持於20。(：歷時1小時，接著在4小 時期間加入額外的水（559 ml)。然後將混合物整夜保持於 2〇°C之攪拌下，接著過濾出晶體及以水DMSO/水（1/1)洗滌 兩次然後以水洗滌兩次。最後，在5〇°C下，於減壓下乾燥 晶體。分離得207.7 g產物，其相當於91 %之分離產率。 實例2 4-(5-{(lR)-l-[5-(3-氣苯基）異嚼嗤_3-基】乙氧基}-4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基）吡啶變體B之製備 將 4 kg (17.9 mol)(R)-l-[5-(3•氣-苯基）-異噁唑-3-基]•乙 醇與 5.1 kg (21.4 mol) 4-(5-甲烷磺醯基-4-甲基-4H-[1，2,4] 三唾-3-基）吡啶、與14.6 g (44.7mmol)碳酸铯懸浮於22 kg 無水二甲基亞礙（DMSO)中。加入5.9 kg (18.1 mol)碳酸铯 然後將混合物加熱至701：。在整夜強烈攪拌下維持於70°c 下，接著加入1.2 kg (3.7 mol)氣化鉋。在70〇C下進行2小 時反應後，轉化率>99%。然後清除過濾反應及用2x4.4 kg DMSO沖洗反應gf /過渡器。然後反應混合物之溫度在1小 時期間從70°C至20°C線性變化。在1小時期間加入4.0 “水 以引發結晶化’接著持續攪拌1小時混合物。在4小時期間 另外加入24_2 1^水。然後將晶體混合物保持攪拌8小時。 過遽出晶體及以DMSO :水（1:1)洗蘇六次及以水洗滌兩 141847.doc -12- 201011016 次。最後，在減壓下’於4〇°C下乾燥晶體。分離得58 kg 產物，其相當於84%之分離產率。 實例3 4-(5-{(lR)-l-[5_(3_氣革基）異嚼。坐《基】乙氧基}_4甲基· 4H-1，2,4-三唑_3_基）吡啶變體B之製備 . 將4-(5-niR)-l-[5-(3-氣苯基）異噁唑_3_基]乙氧基卜4_甲 基-4H-1,2,4·三唑-3-基）吡啶變體A(根據參考實例i而得）在 _ 20°C之溫度下懸浮於乙酸乙酯中至少i小時。可回收4_(5_ {(lR)-l-[5-(3-氯苯基）異噁唑-3-基]乙氧基}_4•甲基_4H_ 1，2,4-三唑-3-基）吡啶變體B晶體。 當在20 C之溫度下將4-(5-{(1R)_i_[5_(3_氣苯基）異噁唑_ 3- 基]乙氧基}·4-曱基-4H-1，2,4-三唾_3-基）》比啶變體a懸浮 於2-丙酵中至少1小時可得到類似結果。 實例4 4- (5-{(1厌)-1-[5-(3-氣苯基）異噁唑_3_基]乙氧基卜4_曱基_ • 4H-1，2,4-三唑-3-基）吼啶變體B之X射線粉末繞射（XRpD)圖 於實例1-3中得到之結晶的份顯示為純4_(5 (3-氣苯基）異噁唑-3-基]乙氧基卜4_曱基·4Η124三唑_3_ 基）吡啶變體Β。變體Β可藉由X射線粉末繞射（xpRD)圖於 下表及圖1中所識別。 141847.doc -13· 201011016 d-間' ΙΑ)
d-值.在晶格内連續平行的hkl位面之間的間距
如圖1所示’以從Bragg式計算得來之d·值及強度所辨識 之峰已經從4-(5-{(1R)-i_[5_(3_氣苯基）異噁唑·3_基]乙氧 基}_4-甲基-4Η-1，2,4-三唑-3-基）吡啶變體Β之繞射圖中取 得。相對強度並非十分可靠及可用以下所定義之數值所替 代。 %相對強度* 定義 25-100 極強 10-25 強 3-10 中等 1-3 卜弱 <1 ~~ 極弱 *相對強度由使用可變之狹縫測定之繞射圖而得。 【圖式簡單說明】
圖1為氣苯基）異噁唑·3基]乙氧基卜 4-甲基-4Η-1’2,4-三唾_3_基）η比咬變體射線粉末繞射 圖0 141847.doc • 14·

Claims (1)

  1. 201011016 七、申請專利範圍： 1'種氣笨基）異噁哇-3-基]乙氧基}-4_ 甲基-4H-l，2,4-三唑_3_基)吡啶晶形。 2.如凊求項1之4-(5-UlR)小[5_(3·氯苯基）異嗯。坐_3基]乙 氧基} 4-甲基-4Η-ι，2,4·三唾_3_基卜比咬晶形，其特徵在 於提供實質上顯示具有以下d-值的主峰之X-射線粉末繞 射團·
    3·如請求項1或請求項2之4_(5_{(1R)1[5 (3氣苯基）異噁 嗅-3-基]乙氧基M-甲基Μ]#-三嗤·34)π比咬晶形， 其特徵在於提供實質上顯示具有以下d-值的主峰之χ_射 線粉末繞射圖：
    4.如請求項1或請求項2之4-(5-{(lR)-l-[5-(3-氣苯基）異噁 0坐-3-基]乙氧基}-4 -甲基-4H-1，2,4-三D坐-3-基）吼咬晶形， 其特徵在於提供實質上顯示具有以下d-值的主峰之χ_射 線粉末繞射圖： 141847.doc 201011016
    5·如°青求項2之4-(5'UlR)-l-[5-(3-氯苯基）異鳴吐_3_基]乙 氧基}-4-甲A ^ 土 三唑-3-基）吡啶晶形，其特徵在 於提供實質上如圖1所示之X-射線粉末繞射圖。 6.如清求項1-5中任一項之化合物係用於治療。 7· 一種醫藥調配物，其包括與至少—種醫藥上可接受之賦 形劑混合之如請求項1-5中任-項之化合物。 8·種如°月求項U中任-項之化合物之用㉟，係作為製造 用=預防或治療選自下列之mGluR5受體_介導的疾病之 醬藥rm的活性成分：胃食管逆流疾病、ibs、機能性消 化不良、咳嗽、肥胖、阿爾茨海默（Alzheime〇病老年 性癡呆、由MDS-弓丨起的癡呆、帕金森（Parkins〇n)病、 肌萎縮性側索硬化、亨廷頓氏（Huntingt〇n)舞蹈病、偏頭 痛、癲癇症、精神分裂症、抑鬱症、焦慮症、急性焦慮 症、強迫症、諸如視網膜病、糖尿病性視網膜病、青光 眼之眼科病症、諸如耳鳴、由化學治療引起的神經疾患 141847.doc 201011016 之聽覺神經疾患病症、疱疹後神經痛及三叉神經痛、耐 受性、依賴性、成癮及嗜慾病症、包含X染色體脆裂症 (FragUe X)、孤獨症、智力遲鈍、精神分裂症及唐氏 (Down)综合症之神經發展病症、與偏頭痛相關的病痛、 .炎性疼痛、慢性疼痛病症、急性疼痛病症、諸如糖尿病 .性神經病、關節炎及風濕疾病、下腰痛、術後疼痛之神 經痛病症、與包含絞痛、腎或膽絞痛、經痛、偏頭痛及 φ 痛風之多種狀況相關之疼痛、中風、顱腦損、缺氧及缺 血創傷、低血糖症、心血管疾病及癲癎症之群。 9. 一種治療或預防選自胃食管逆流疾病、ibs、機能性消 化不良、咳嗽、肥胖、阿爾茨海默（Alzheimer)病、老年 性癡呆、AIDS-引起的癡呆、帕金森（Parkins〇n)病、肌 萎縮性側索硬化、亨廷頓氏（Huntington)舞蹈病、偏頭 痛、癲癎症、精神分裂症、抑鬱症、焦慮症、急性焦慮 症、強迫症、諸如視網膜病、糖尿病性視網膜病、青光 Φ 眼之眼科病症、諸如耳鳴、由化學治療引起的神經疾患 之聽覺神經疾患病症、疱疹後神經痛及三叉神經痛、耐 依賴丨生成瘾及嗜慾病症、包含X染色體脆裂症 (FragUe X)、孤獨症、智力遲鈍、精神分裂症及唐氏 (D〇wn)綜合症之神經發展病纟、與偏頭痛相關的病痛、 炎性疼痛、慢性疼痛病症、急性㈣病症、諸如糖尿病 性神經病、關節炎及風濕疾病、下腰痛、術後疼痛之神 經痛病症、與包含絞痛、腎或膽絞痛、經痛、偏頭痛及 痛風之多種狀況相關之疼痛、中風、顱腦損、缺氡及缺 141847.doc 201011016 創傷低血糖症、心血管疾病及癲癇症之群的mG丨uR5 又體"導的疾病之方法其包括對患有以上疾病之患者 技與…療有效量之如請求項1-5中任一項之化合物。 1〇· 一種製備如請求項2之4例叫Η5·(3-氣苯基）異妙 土]乙氧基}-4-曱基_4Η-1，2,4-三唑_3_基）《比啶晶體之方 法，其包括以下步驟： a)於非水性之極十生溶劑中將（R)叩心氯·苯基）_異噪唾_
    土]乙醇、4_(5_甲烷續醯基_4_曱基-4H-[1，2,4]三唑-3-基）°比啶與鹼混合； b)將所得混合物加熱至至少机歷時至少刚時； 0將該反應混合物冷卻至至多饥之溫度；及 d)將水加人至該經冷卻的反歧合物中，視需要-起加 入作爲晶種的如請求項2之4_(5_{(叫1[5_(3氯苯基）異 。唾3基]乙氧基卜4甲基_4Hi,24三唾_3基）口比 βΑ αΒ 斑0 月求項10之方法，其特徵在於該非水性的極性溶劑選 自由二f基亞礙、二甲基甲醯胺、Ν_甲基料◎ 組成之群。 ” 12·如請求項10或請求項11之方法，其特徵在於該驗選自石炭 酸鉋與第三丁氧化卸之群。 13. -種製備如請求項2之4_(5 {叫1[5 (3氣苯基则唾_ 基]乙氧基}•"基·4Η-12 4三唑·3·基)吡啶晶體之方 法其特徵在於使結晶或無定形之M5-U1R)小[5_(3-氣 苯基）異噁峻-3-基]乙氧基}_4甲基·4Η12’心三唾·3·基） 141847.doc -4- 201011016 乙酸乙酯或2-丙醇 吡啶在至多20°C之溫度下懸浮於選 之群之溶劑中至少1小時。
    141847.doc
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