KR20110036039A - 아밀로이드증을 치료하기 위한 화합물 - Google Patents

아밀로이드증을 치료하기 위한 화합물 Download PDF

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라드밀라 산틱
하랄트 베닝거
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Abstract

본 발명은 알츠하이머병을 포함하지만 이에 제한되지 않는 β-아밀로이드증의 치료에서의 미모토프의 용도에 관한 것으로서, 상기 미모토프는 APP 신호전달의 생리적 기능을 간섭함이 없이 트렁케이션되지 않은 Aβ1-40/42, 그리고 N-말단 트렁케이션된 형태인 AβpE3-40/42, Aβ3-40/42, Aβ11-40/42, AβpE11-40/42 및 Aβ14-40/42에 대한 항체의 생체내 형성을 유도할 수 있다.

Description

아밀로이드증을 치료하기 위한 화합물{COMPOUNDS FOR TREATING AMYLOIDOSES}
본 발명은 β-아밀로이드 형성 및/또는 응집 (β-아밀로이드증)과 연관된 질병의 예방, 치료 및 진단에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 β-아밀로이드 및 N-말단 트렁케이션되고/거나 번역후 변형된 β-아밀로이드 단편에 대해 면역 반응을 유발하는 신규한 미모토프 및 상기 미모토프를 인식하는 신규한 항체 그리고 β-아밀로이드 형성 및/또는 응집과 연관된 질병의 예방, 치료 및 진단에 사용되는 Aβ 펩티드를 제공한다.
다양한 퇴행성 질병은 소위 단백질증(proteopathy)으로 불리는 특정 단백질들의 비정상적 중합 및 축적을 특징으로 한다. 본 발명은 β-아밀로이드증이란 용어로 개괄되는 β-아밀로이드 단백질과 연관된 단백질증의 예방, 치료 및 진단에 관한 것이다. β-아밀로이드증의 가장 두드러진 형태는 알츠하이머병(AD)이다. 다른 예는 루이소체 관련 치매 및 다운증후군 치매를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
AD는 인간 치매의 가장 흔한 형태이다. 현재까지 인간 환자에서 진행성 신경퇴행 및 연관된 인식력 저하를 정지시키는 효과적인 치료제는 이용가능하지 않다. AD는 세포외 아밀로이드 플라크의 비정상적 축적을 특징으로 하는데, 이는 광범위한 성상교세포증(astrocytosis) 및 소교세포증(microgliosis) 뿐만 아니라 이영양성 뉴런(dystrophic neurones) 및 뉴런 손실과 밀접하게 연관된다. 이러한 아밀로이드 플라크는 신경계의 다양한 세포 유형에서 발현되는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)에서 유래된 아밀로이드-β(Aβ; APP로부터 유래됨 (gi:112927)) 펩티드 Aβ40 및 Aβ42로 주로 구성된다. Aβ 펩티드는 AD의 병인 및 진행에 직접적으로 관련된 것으로 여겨진다. 따라서, 뇌에서 Aβ 부하(burden)의 감소는 질병 진행을 늦추거나 멈추게 하는 것으로 예측되며, 또한 AD 환자에서 인식력 저하를 정지시킬 수 있다.
APP는 통상적으로 두번의 절단 단계에 의해 프로세싱되어, 아밀로이드 베타(Abeta) x-40/42/43의 현재 공지된 형태를 형성한다. 제 1 절단은 소위 베타-부위 APP-절단 효소 1 및 2(BACEl 및 BACE2)에 의해 수행되고; 제 2 단백질분해 단계는 감마-세크레타제 복합체에 의해 수행된다.
BACE 효소는 추정적 Aβ 펩티드의 N-말단 부분에서 두 부위를 인식한다: BACE의 단백분해 활성은 각각 Abeta 1-X 및 11-X의 형성을 유도한다. 따라서, BACE 매개 APP 프로세싱은 주요 기여자(contribuent)로서 전장 Abeta 1-40/42를 사용하여 다양한 서로 다른 Aβ 종을 형성시킨다. 감마-세크레타제 활성은 3개의 주요 단편의 생산을 유도한다: Aβ 1-40/42/43. 이러한 펩티드가 생산되면, 이들은 아미노-펩티다아제에 의해 추가로 프로세싱되어 이들의 후속 단계적 분해가 진행된다. 이러한 추가 단계는 예를 들어 각각 Aβ3-40/42와 같은 다른 형태의 형성을 유도한다.
APP 프로세싱에 관여하는 단백분해 효소의 세 번째 패밀리(family)는 소위 알파-세크레타제 패밀리 (ADAM ('a disintegrin and metalloprotease') 패밀리)이다. 알파 세크레타제는 트랜스멤브레인 영역 (Aβ 펩티드 서열의 aa16 내지 aa17)에서 아밀로이드 전구체 단백질(APP)을 절단하고, Aβ 펩티드가 형성되지 않게 한다. 따라서, 알파 세크레타제 절단은 비-아밀로이드생산성(non-amyloidogenic) APP 프로세싱을 위한 결정적인 단계이다. 구체적으로, 알파 세크레타제 절단은 sAPPalpha라 일컬어지는 분비된 형태를 방출시킨다. sAPPalpha는 APP의 대부분의 생리적 기능을 매개하기에 충분한 것으로 간주되고, 신호전달 분자로서 기능할 수 있다. 증거에 따르면, 쉐드 엑토도메인(shed ectodomain)이 배양시 섬유아세포의 성장에서 역할을 하는 것으로 제시된다. sAPP는 배양시 1차 뉴런에 대해 신경보호를 나타내는 것으로 밝혀졌는데, 이는 글루코오스 결핍에 의해 야기되는 세포내 Ca2+ 수준의 증가를 억제하고 글루타메이트의 흥분독성 역치(excitotoxic threshold)를 상승시킬 뿐만 아니라 축삭(axonal) 및 수상돌기(dendritic) 성장을 매개한다.
인간에서, 평균적으로 아밀로이드 플라크 물질의 60 - 85%는 N-말단 트렁케이션되고(truncated) 빈번하게 변형되는 Aβ40/42 유도체에 의해 형성된다. N-말단 트렁케이션된 Aβ 종의 상대량은 Aβ 수준, 돌연변이 및 BACE 활성과 관련하여 가변적이다. Aβ의 가장 풍부한 트렁케이션된 형태는 Aβ3-40/42 및 Aβ11-40/42인데, 이들은 모든 트렁케이션된 형태의 50% 이하를 구성하는 것으로 생각된다. 이는 이러한 이소폼들이 AD 뇌에서 전체 아밀로이드 펩티드의 25 내지 40%를 구성함을 의미한다. 상기 두개의 펩티드 모두는 N-말단 글루타메이트 잔기를 포함하며, 이 잔기는 효소적으로 피로글루타메이트로 빈번하여 변형되어, 각각 Aβ3(pE)-40/42 및 Aβ11(pE)-40/42를 형성한다. Abeta 3(pE) 및 11(pE) 펩티드의 아미노 말단이 내부 락탐에 의해 블로킹되기 때문에, 이는 피로글루타메이트 특이적인 아미노펩티다제가 아닌 아미노펩티다제의 단백질분해 작용에 대해 보호되며, 따라서 조직내에서 안정한 상태로 유지될 수 있다. 베타 아밀로이드의 2번, 3번, 4번, 5번, 6번, 7번, 8번, 9번 또는 10번에서 시작하는 추가의 N-말단 트렁케이팅된 아밀로이드 변이체가 AD 환자에서 검출될 수 있다. 이러한 형태들은, 예를 들어 메틸화에 의해 빈번하게 번역후 변형될 수 있다.
트렁케이션되고 변형된 펩티드가 전장 Aβ보다 신경 조직에서 더욱 안정한 것으로 이미 밝혀졌다. 추가적으로, Aβ의 N-말단 트렁케이션된 형태는 변형되지 않은 Aβ 펩티드보다 더욱 아밀로이드생산성이므로, 플라크 형성 속도를 향상시키고 또한 배양시 및 생체내 실험에서 뉴런에 적용된 경우 신경독성 활성을 보인다. Aβ의 트렁케이션된 형태는 AD의 초기 단계에서 Aβ의 미만성 응집체 중에서 이미 검출될 수 있으며, 이는 초기 플라크 형성에 관여할 수 있는데, 생체내에서 개별 씨드(individual seeds)로 작용한다. 이러한 효과로 인해, Aβ x-40/42 펩티드는 플라크 형성을 개시하고/하거나 가속시킬 수 있는데, 이는 아마도 비교적 덜 아밀로이드생산성이지만 명백히 더욱 풍부한 전장 Aβ 펩티드의 후속 침착을 씨딩하는 핵형성 중심으로서 작용함으로써 그러할 것이다. 또한, N-말단 트렁케이션된 Aβ 종의 발생이 산발성 및 가족성 알츠하이머병 뿐만 아니라 다운증후군 환자에서 신경퇴행의 조기 발생 및 중증도의 증가와 상호관련된다는 강력한 증거가 존재한다. 이러한 환자로부터의 데이터는 트렁케이션된 Aβ 종의 조기 형성과 질병 발병 뿐만 아니라 진행 사이의 연결고리를 암시해준다. 요약하면, 이러한 결과는 시험관내에서 그리고 AD 뇌에서 모두 발생하는 것으로 입증된 Aβ 펩티드의 N-말단 불균일성(heterogeneity)이 Aβ 침착물을 플라크로 가속시킬 수 있음을 예측해준다. 따라서, Aβ의 N-말단 도메인내에서의 APP의 절단에 기여하는 단백분해 사건은 AD 및 관련된 장애의 병인에서 상당한 중요성을 지닐 수 있다.
이러한 연구결과에 비추어, 질병 진행을 변경시키고, 독성 및 수반되는 인지력 저하를 감소시키기 위해 AD 환자에서 이러한 펩티드 종의 양을 감소시키는 것이 중요한 것으로 여겨진다. 따라서, 최적의 AD-백신은 APP 신호전달의 생리적 기능, 특히 sAPPalpha의 기능을 간섭함이 없이 AD 환자의 뇌에 존재하는 Aβ 펩티드의 가장 현저한 형태인 Aβ1-40/42, Aβ3-40/42 뿐만 아니라 Aβ3(p)E-40/42 및 Aβ11-40/42 뿐만 아니라 Aβ11(p)E-40/42를 표적화할 수 있는 면역 반응을 유발해야 한다.
전장 Aβ를 표적화하기 위한 능동적 및 수동적 면역화 전략을 이용한 면역요법적 치료는 Aβ 플라크의 감소를 유도하고, AD의 동물 모델에서 질병 진행에 대해 이로운 영향을 나타내었다. 마우스 모델에서 시험된 능동 백신접종 방법 모두는 전장 Aβ40/42 또는 Aβ의 본래의(native) 서열을 함유하는 단편을 사용하였다.
그러나, 전장 Aβ42를 항원으로서 이용하는 AD 환자에서의 첫 번째 IIa상 임상 백신접종 시도는 자가반응성 T-세포의 뇌 침윤을 포함하는 심각한 신경염증성 부작용 때문에 중단되어야 했다 (Nicoll, J.A. et al. 2003 Nat Med 9:448-452; Bayer, A.J., et al. 2005 Neurology 64:94-101). 그럼에도 불구하고, AN-1792로 처리된 환자에서 임상적 효과를 조사하는 연구는, Aβ42에 대한 항체 반응을 발달시켰지만 수막뇌염을 앓지 않았던 환자들이 비-반응성 환자보다 인지 시험에서 성적이 더욱 우수함을 나타내었는데, 이는 면역요법이 유용한 AD 치료 방법일 수 있음을 나타낸다.
가장 중요하게는, AN1792 백신접종을 받은 환자를 분석하는 부검으로부터 수득한 최근 결과는 뇌로부터 전장 Aβ 종은 제거되었으나, Aβ의 N-말단 트렁케이션된 형태는 존속함을 나타냈다 (Nicoll, J.A., et al. 2006 J Neuropathol Exp Neurol 65:1040-1048). 이는 전장 Aβ 뿐만 아니라 이러한 분자의 N-말단 트렁케이션된 형태와 변형된 형태를 표적화하는 신규한 백신이 발명될 필요성을 강조한다.
인간에서 Aβ40/42 펩티드에 대한 면역 반응 유도는 AD 환자에서 인지력 저하를 간섭할 수 있으나, 안전한 알츠하이머 백신은 자가반응성 T-세포의 형성을 피해야 한다. 본래의 Aβ40/42 펩티드 또는 이의 단편을 이용한 백신접종은 환자에서 자가면역 질병 유도할 고유한 위험을 겪는데, 이는 면역 반응이 오로지 Aβ에 대해 표적화될 수 없기 때문이다.
본 발명의 목적은 알츠하이머병을 치료하고/거나 예방하는데 이용될 수 있는 화합물 및 약제를 제공하는 데에 있다. 이러한 화합물은, 개체에게 투여된 경우, 자가면역 질병을 유도할 위험이 없거나 이러한 위험을 현저히 감소시킬 수 있다. 본 발명의 또 다른 목적에 따르면, 상기 화합물은 보통 아밀로이드 침착물의 주요 성분인 Aβ의 트렁케이션되고/거나 안정화된 형태에 대한 항체의 생체내 형성을 개체내에서 유도해낼 수 있다.
따라서, 본 발명은, 알츠하이머병을 예방하고/거나 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, 하기 화학식 II의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 화합물의 용도에 관한 것이며, 이러한 화합물은 아미노산 서열 HQKLVF 및/또는 HQKLVFFAED를 포함하는 아밀로이드-베타-펩티드(Aβ)의 에피토프에 대해 특이적인 항체에 결합하는 능력을 지닌다:
(X1)mHX2X3X4X5FX6(X7)n (화학식 II)
상기 식에서,
X1은 세린(S), 트레오닌(T) 또는 시스테인(C)이고,
X2는 글루타민(Q), 트레오닌(T) 또는 메티오닌(M)이고,
X3는 리신(K) 또는 아르기닌(R)이고,
X4는 류신(L), 메티오닌(M)이고,
X5는 트립토판(W), 티로신(Y), 페닐알라닌(F) 또는 이소류신(I)이고,
X6는 아스파라긴(N), 글루탐산(E), 알라닌(A) 또는 시스테인(C)이고,
X7은 시스테인(C)이고,
n과 m은 독립적으로 0 또는 1이다.
본 명세서에 제시된 본 발명은 본래의 Aβ 펩티드의 서열을 함유하지 않지만 WO 2004/062556에 기재된 바와 같은 미모토프에 의해 검출될 수 없는 Aβ의 네오(neo)-에피토프의 구조를 의태(mimicking)하는 항원에 관한 것이다. 따라서, 이러한 미모토프 기반 AD 백신은 모 구조물(parental structure)이 아닌 오로지 상기 언급된 질병유발성 Aβ 분자와 반응하는 항체 반응을 유도한다. 중요하게는, 이러한 미모토프에 의해 유도되는 면역 반응은 전장 APP 및 분비된 APPalpha (sAPPalpha)와 상호작용하지 않으므로, 백신접종은 두 분자 모두의 정상적인 생리적 기능을 유지시킨다. 또한, 미모토프는 잠재적인 T-세포 자체-에피토프(self-epitope)를 함유하지 않고, 유해한 자가반응성 T-세포의 유도를 방지한다.
놀랍게도, 화학식 I의 아미노산 서열을 포함하는 화합물이 트렁케이션되지 않은 Aβ 형태인 Aβ1-40/42, 그리고 N-말단 트렁케이션된 형태, 예를 들어 Aβ3-40/42, Aβ(pE)3-40/42, 변형되지 않은 Aβ11-40/42, 변형된 Aβp(E)11-40/42 및 Aβ14-40/42 각각, 그리고 또한 Aβ의 2번, 3번, 4번, 5번, 6번, 7번, 8번, 9번 또는 10번에서 시작하는 추가의 N-말단 트렁케이팅되고 번역후 변형된 아밀로이드 변이체에 대한 항체의 생체내 형성을 유도할 수 있는 것으로 판명되었다. 중요하게는, 이러한 미모토프들은 APP로부터 절단된 후 sAPP alpha에 존재하는 네오에피토프에 대해 교차반응성을 유도하지 않으며, 이에 따라 정상적인 sAPP alpha 신호전달을 간섭하지 않는다.
본 발명의 분자 (미모토프)의 백신접종에 의해 형성된 항체는 상기 기재된 Aβ 단편에 결합하여 Aβ 플라크의 분해를 유도할 수 있다.
본 명세서에 기재된 화학식 I과 II 및 다른 모든 펩티드 분자는, 본 명세서에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 화합물이 각각의 항체들의 형성을 유도할 수 있도록, 천연 Aβ 펩티드 그리고 변이체인 Aβ1-40/42, AβpE3-40/42, Aβ3-40/42 및 Aβll-40/42, AβpE11-40/42 및 Aβ14-40/42를 의태한다. Aβ의 2번, 3번, 4번, 5번, 6번, 7번, 8번, 9번 또는 10번에서 시작하는 추가의 N-말단 트렁케이팅되고 번역후 변형된 아밀로이드 변이체가 이러한 항체에 의해 또한 검출될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "β-아밀로이드증"은 소위 단백질증으로 불리는 특정 단백질의 비정상적 중합 및 축적에 의해 특징화되는 다양한 퇴행성 질병을 지칭한다. 본 발명은 β-아밀로이드증이란 용어로 개괄되는 β-아밀로이드 단백질과 연관된 단백질증의 예방, 치료 및 진단에 관한 것이다. β-아밀로이드증의 가장 현저한 형태는 알츠하이머병(AD)이다. 다른 예는, 루이소체 관련 치매 및 다운증후군 치매를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 또 다른 예는 루이소체 치매, 근염, 산발성 봉입체 근염, 아밀로이드증을 동반한 유전적 뇌출혈(더치 타입(Dutch type)), 대뇌 아밀로이드 혈관병증, Aβ 관련 혈관염이다.
화학식 II의 아미노산 서열을 포함하는 화합물의 투여는 화학식 I의 아미노산 서열을 포함하는 화합물과 동일한 트렁케이션되지 않은 형태 및 트렁케이션된 형태 및 번역후 변형된 형태에 대해 면역 반응을 일으킨다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 화합물은 SHTRLYF(C), HMRLFFN(C), SHQRLWF(C), HQKMIFA(C), HMRMYFE(C), THQRLWF(C) 및 HQKMIF(C)로 구성된 군, 바람직하게는 SHTRLYF(C), HMRLFFN(C), HQKMIFA(C), HMRMYFE(C), THQRLWF(C)로 구성된 군 (이들 모두는 Aβ 펩티드에 대한 항체의 생체내 형성을 유도할 수 있음)으로부터 선택되는 아미노산 서열을 지닌 펩티드를 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 하나 이상의 화합물은 아미노산 서열 SHTRLYF(C), SGEYVFH(C), SGQLKFP(C), SGQIWFR(C), SGEIHFN(C), HMRLFFN(C), GELWFP(C), HQKMIFA(C), GEIWFEG(C), GEIYFER(C), THQRLWF(C), GEIRFGS(C), GEIKFDH(C) 또는 GEIQFGA(C), 특히 HQKMIFA(C)를 지닌 펩티드를 포함한다.
본 발명의 또 다른 일면은, 알츠하이머병을 예방하고/거나 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, 하기 화학식 I의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 화합물의 용도에 관한 것이며, 이러한 화합물은 아미노산 서열 HQKLVF 및/또는 HQKLVFFAED를 포함하는 아밀로이드-베타-펩티드(Aβ)의 에피토프에 대해 특이적인 항체에 결합하는 능력을 지닌다:
(X1)mGX2X3X4FX5X6(X7)n (화학식 I)
상기 식에서,
X1은 세린(S), 알라닌(A) 또는 시스테인(C)이고,
X2는 세린(S), 트레오닌(T), 글루탐산(E), 아스파르트산(D), 글루타민(Q) 또는 메티오닌(M)이고,
X3는 이소류신(I), 티로신(Y), 메티오닌(M) 또는 류신(L)이고,
X4는 류신(L), 아르기닌(R), 글루타민(Q), 트립토판(W), 발린(V), 히스티딘(H), 티로신(Y), 이소류신(I), 리신(K), 메티오닌(M) 또는 페닐알라닌(F)이고,
X5는 알라닌(A), 페닐알라닌(F), 히스티딘(H), 아스파라긴(N), 아르기닌(R), 글루탐산(E), 이소류신(I), 글루타민(Q), 아스파르트산(D), 프롤린(P) 또는 트립토판(W), 글리신(G)이고,
X6는 아미노산 잔기이고,
X7은 시스테인(C)이고,
m과 n은 독립적으로 0 또는 1이다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 상기 화합물은 SGEYVFH(C), SGQLKFP(C), SGQIWFR(C), SGEIHFN(C), GQIWFIS(C), GQIIFQS(C), GQIRFDH(C), GEMWFAL(C), GELQFPP(C), GELWFP(C), GEMQFFI(C), GELYFRA(C), GEIRFAL(C), GMIVFPH(C), GEIWFEG(C), GDLKFPL(C), GQILFPV(C), GELFFPK(C), GQIMFPR(C), GSLFFWP(C), GEILFGM(C), GQLKFPF(C), GTIFFRD(C), GQIKFAQ(C), GTLIFHH(C), GEIRFGS(C), GQIQFPL(C), GEIKFDH(C), GEIQFGA(C), GELFFEK(C), GEIRFEL(C), GEIYFER(C), SGEIYFER(C), AGEIYFER(C) 및 (C)GEIYFER로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 지닌 펩티드를 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 상기 확인된 아미노산 서열로 이루어지거나 이를 포함하는데, 수득된 화합물이 예를 들어 담체 분자에 커플링될 수 있도록 상기 펩티드의 C-말단은 시스테인 잔기를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다 (괄호를 사용하여 표시됨). 그러나, 물론 상기 펩티드의 N-말단에 시스테인 잔기를 연결하는 것도 가능하다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예에 따르면, 아미노산 서열은 GELWFP(C), GEIWFEG(C), GEIYFER(C), GEILFGM(C), GEIKFDH(C), GEIQFGA(C) (이들 모두는 경쟁성 펩티드임) 그리고 GEIKFDH(C), GEIRFGS(C), SGQLKFP(C), SGQIWFR(C), SGEIHFN(C), GELWFP(C), GEIWFEG(C), GEIYFER(C), GEIQFGA(C), SGEYVFH(C) (이들 모두는 상기 기재된 Aβ 펩티드에 대한 항체의 생체내 형성을 유도할 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 일면은, 알츠하이머병을 예방하고/거나 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, AIPLFVM(C), KLPLFVM(C), QLPLFVL(C) 및 NDAKIVF(C)로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 각각의 화합물은 각각 Aβ1-40/42, 그리고 N-말단 트렁케이션된 형태, 예를 들어 Aβ3-40/42, Aβ(pE)3-40/42, 변형되지 않은 Aβ11-40/42, 변형된 Aβp(E)11-40/42 및 Aβ14-40/42 각각을 포함하는 Aβ40/42로부터 유래되는 펩티드에 대한 항체의 생체내 형성을 유도할 수 있다. 본 발명의 화합물이 Aβ의 아미노산 잔기 14 내지 19에 대해 유도되는 항체에 의해 분리되므로, 본 발명의 화합물은 Aβ 펩티드의 아미노산 위치 2번, 3번, 4번, 5번, 6번, 7번, 8번, 9번, 10번, 11번, 12번, 13번 또는 14번에서 시작하는 Aβ 펩티드의 트렁케이션에 결합할 수 있는 항체의 형성을 유도할 수 있다. 따라서, 이러한 화합물들은 AD의 치료 및/또는 예방에 매우 특히 적합한데, 이는 상기 화합물들 중 하나 이상의 투여가 주요 Aβ 형태, 예를 들어 Aβ1-40/42, AβpE3-40/42 및 Aβ3-40/42를 인식할 수 있는 항체의 형성을 유도하기 때문이다. 또한, 이러한 미모토프는 APP로부터 절단된 후 sAPP alpha에 존재하는 네오에피토프에 대한 교차반응성을 유도해내지 못하며, 따라서 정상적인 sAPP alpha 신호전달을 간섭하지 않는다.
본 발명의 화합물, 특히 본 발명의 펩티드는 아실화 및/또는 아세틸화 반응에 의해 이의 N-말단에서 추가로 변형될 수 있다. 예를 들어, 특히 바람직한 화합물은 아미노산 서열 AC-GEIYFER(C)을 포함한다.
본 발명에 따르면, "미모토프"라는 용어는 이것이 의태(mimic)하는 에피토프와 동등한 토폴로지(topology)를 지닌 형태를 갖는 분자를 지칭한다. 미모토프는 요망되는 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체의 동일한 항원 결합 영역에 결합한다. 미모토프는 이것이 의태하는 항원에 반응성인 숙주에서 면역학적 반응을 유도해낸다. 또한, 미모토프는 시험관내 억제 검정 (예를 들어, ELISA 억제 검정)에서 이것이 의태하는 에피토프에 대해 경쟁물질로서 작용할 수 있는데, 상기 검정은 상기 에피토프와 이러한 에피토프에 결합하는 항체를 포함한다. 그러나, 본 발명의 미모토프는 시험관내 억제 검정에서 이것이 의태하는 에피토프의 결합을 반드시 억제하거나 상기 에피토프와 경쟁하지 않을 수는 있지만, 포유동물에게 투여되는 경우 특정 면역 반응을 유도할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "에피토프"는 특정 항체 분자에 의해 인식되는 항원의 면역원성 영역을 지칭한다. 일반적으로, 항원은 하나 이상의 에피토프를 가질 것이고, 각각은 특정 에피토프를 인식하는 항체에 결합할 수 있다.
본 발명의 미모토프는 분리된 펩티드로서 또는 또 다른 펩티드 또는 폴리펩티드의 일부로서 당 분야에 널리 공지된 화학 합성 방법에 의해 합성적으로 생성될 수 있다. 또한, 펩티드 미모토프는 이러한 펩티드 미모토프를 생성하는 미생물에서 생성될 수 있는데, 이러한 미생물에서 생성된 펩티드 미모토프는 후속하여 분리되고 요망되는 경우 추가로 정제된다. 펩티드 미모토프는 세균, 효모 또는 진균과 같은 미생물에서, 포유동물 또는 곤충 세포와 같은 진핵생물 세포에서, 또는 아데노바이러스(adenovirus), 폭스바이러스(poxvirus), 헤르페스바이러스(herpesvirus), 심리키 포레스트 바이러스(Simliki forest virus), 바큘로바이러스(baculovirus), 박테리오파아지(bacteriophage), 신드비스 바이러스(sindbis virus) 또는 센다이 바이러스(sendai virus)와 같은 재조합 바이러스 벡터에서 생성될 수 있다. 펩티드 미모토프를 생성시키기 위한 적절한 세균으로는 대장균, 바실루스 서브틸리스(B. subtilis), 또는 펩티드 미모토프와 같은 펩티드를 발현할 수 있는 임의의 다른 세균이 있다. 펩티드 미모토프를 발현시키기 위한 적절한 효모 유형으로는 사카로마이세스 세레비시애(Saccharomyces cerevisiae), 스키조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe), 칸디다(Candida), 피치아 파스토리스(Pichia pastoris) 또는 펩티드를 발현할 수 있는 임의의 다른 효모가 있다. 상응하는 방법들은 당 분야에 널리 공지되어 있다. 또한, 재조합적으로 생성된 펩티드를 분리하고 정제하는 방법들이 당 분야에 널리 공지되어 있는데, 예로는 겔 여과, 친화성 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피 등이 있다.
펩티드 미모토프의 분리를 용이하게 하기 위해, 융합 폴리펩티드가 제조될 수 있으며, 여기서 펩티드 미모토프는 이종 폴리펩티드에 번역단계에서(translationally) 융합되어(공유결합되어), 친화성 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 전형적인 이종 폴리펩티드는 His-Tag (예를 들어, His6; 6개의 히스티딘 잔기), GST-Tag (글루타티온-S-트랜스퍼라아제) 등이다. 융합 폴리펩티드는 미모토프의 정제를 용이하게 할 뿐만 아니라 정제 동안 미모토프 폴리펩티드가 분해되지 않게 할 수 있다. 정제 후에 이종 폴리펩티드를 제거하는 것이 요망되는 경우, 융합 폴리펩티드는 펩티드 미모토프와 이종 폴리펩티드의 접합부에 절단 부위를 포함할 수 있다. 절단 부위는 그러한 부위에 있는 아미노산에 대해 특이적인 효소 (예를 들어, 프로테아제)로 절단되는 아미노산 서열로 구성된다.
또한, 본 발명의 미모토프는 이의 N-말단 및/또는 C-말단에서 또는 그 근처에서 시스테인 잔기가 이러한 위치들에 결합되도록 변형될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 이황화물 결합을 통해 펩티드를 고리화시키기 위해 말단에 위치한 (펩티드의 N-말단 및 C-말단에 위치함) 시스테인 잔기가 사용된다.
또한, 본 발명의 미모토프는 다양한 검정 및 키트, 특히 면역학적 검정 및 키트에서 사용될 수 있다. 따라서, 미모토프가 또 다른 펩티드 또는 폴리펩티드, 특히 면역학적 검정에서 리포터로서 사용되는 효소의 일부일 수 있는 것이 특히 바람직하다. 이러한 리포터 효소로는 예를 들어 알칼리 포스파타아제 또는 호스라디쉬 퍼옥시다아제(horseradish peroxidase)가 있다.
본 발명에 따른 미모토프는 바람직하게는 이의 아미노산 서열이 Aβ의 아미노산 서열 또는 Aβ의 단편의 아미노산 서열과 상이한 항원성 폴리펩티드이다. 이와 관련하여, 본 발명의 미모토프는 하나 이상의 천연 아미노산 잔기 뿐만 아니라 하나 이상의 비천연 아미노산 (즉, 20개의 "표준" 아미노산이 아닌 아미노산)에 의한 아미노산 치환을 포함할 수 있거나 전적으로 그러한 비천연 아미노산들로 조립될 수 있다. 더욱이, Aβ1-40/42, AβpE3-40/42, Aβ3-40/42, Aβ11-40/42, AβpE11-40/42 및 Aβ14-40/42 (그리고 아미노산 위치 2번, 3번, 4번, 5번, 6번, 7번, 8번, 9번, 10번, 11번, 12번 및 13번에서 시작하는 Aβ의 다른 N-말단 트렁케이션된 형태)에 대해 유도되어 이들에 결합하는 항체를 유도하는 본 발명의 항원은, D- 또는 L-아미노산으로 조립되거나 DL-아미노산의 조합으로 조립될 수 있고, 임의로 추가의 변형, 고리 닫힘 또는 유도체화에 의해 변화될 수 있다. 적절한 항체 유도성 항원은 상업적으로 이용가능한 펩티드 라이브러리로부터 제공될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 펩티드는 적어도 7개의 아미노산이고, 바람직한 길이는 16개 이하, 바람직하게는 14개 또는 20개 이하의 아미노산 (예를 들어, 5개 내지 16개의 아미노산 잔기)일 수 있다. 그러나, 본 발명에 따르면, 보다 긴 펩티드가 항체 유도성 항원으로서 매우 잘 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 미모토프는 폴리펩티드의 일부일 수도 있으며, 따라서 이의 N-말단 및/또는 C-말단에 하나 이상의 추가의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다.
본 발명의 미모토프 (즉, 본 명세서에 기재된 항체 유도성 항원)을 제조하기 위해, 물론 파아지 라이브러리, 펩티드 라이브러리가 또한 적합한데, 이는 예를 들어 조합 화학에 의해 생성되거나 가장 다양한 구조를 위한 고처리량 스크리닝 기술에 의해 수득된다 (Display: A Laboratory Manual by Carlos F. Barbas (Editor), et al.; Willats WG Phage display: practicalities and prospects. Plant Mol. Biol. 2002 Dec.; 50(6):837-54).
또한, 본 발명에 따르면, 핵산을 기반으로 하는 항-Aβ1-40/42-, -AβpE3-40/42-, -Aβ3-40/42-, -Aβ11-40/42-, -AβpE11-40/42- 및 -Aβ14-40/42-항체 유도성 항원("앱타머(aptamer))이 사용될 수도 있는데, 이들 역시 가장 다양한 (올리고뉴클레오티드) 라이브러리를 사용하여 찾아낼 수 있다 (예를 들어, 2개 내지 180개의 핵산 잔기를 사용함) (예: Burgstaller et al., Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 5(5) (2002), 690-700; Famulok et al., Acc. Chem. Res. 33 (2000), 591-599; Mayer et al., PNAS 98 (2001), 4961-4965, etc.). 핵산을 기반으로 하는 항체 유도성 항원의 경우, 핵산 골격은, 예를 들어 천연 포스포르-디에스테르 화합물에 의해, 또는 포스포로티오에이트 또는 조합 또는 화학적 변이 (예를 들어, PNA로서)에 의해 제공될 수 있으며, 여기서 본 발명에 따르면 염기로서 주로 U, T, A, C, G, H 및 mC가 사용될 수 있다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 뉴클레오티드의 2'-잔기는 바람직하게는 H, OH, F, Cl, NH2, O-메틸, O-에틸, O-프로필 또는 O-부틸이며, 여기서 핵산은 또한 상이하게 변형될 수 있는데, 즉, 올리고뉴클레오티드 합성에서 통상적으로 사용되는 바와 같이 예를 들어 보호기에 의해 상이하게 변형될 수 있다. 따라서, 앱타머를 기반으로 하는 항체 유도성 항원이 또한 본 발명의 범위에 속하는 바람직한 항체 유도성 항원이다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체, 바람직하게는 KLH(키호울 림펫 헤모시아닌(Keyhole Limpet Hemocyanin)), 파상풍 톡소이드, 알부민 결합 단백질, 우혈청 알부민, 덴드리머(dendrimer) (MAP; Biol. Chem. 358: 581), 펩티드 링커 (또는 플랭킹(flanking) 영역) 뿐만 아니라 싱(Singh) 등의 문헌 [Nat. Biotech. 17 (1999), 1075-1081] (특히, 이러한 문헌의 표 1에 기재된 것들) 및 오하건(O'Hagan) 등의 문헌 [Nature Reviews, Drug Discovery 2 (9) (2003), 727-735] (특히, 이러한 문헌에 기재된 내인성 면역강화 화합물 및 전달 시스템)에 기재된 애쥬번트 물질, 또는 이들의 혼합물에 커플링된다. 이와 관련하여, 컨쥬게이션 화학 (예를 들어, 이형이작용성(heterobifunctional) 화합물, 예를 들어 GMBS 그리고 물론 또한 문헌 ["Bioconjugate Techniques", Greg T. Hermanson]에 기재된 다른 화합물들에 의해 이루어짐)이 당업자에게 공지된 반응으로부터 선택될 수 있다. 더욱이, 백신 조성물은 애쥬번트, 바람직하게는 저용해성(low soluble) 알루미늄 조성물, 특히 수산화 알루미늄을 사용하여 제형화될 수 있다. 물론, MF59 알루미늄 포스페이트, 칼슘 포스페이트, 사이토카인 (예를 들어, IL-2, IL-12, GM-CSF), 사포닌 (예를 들어, QS21), MDP 유도체, CpG 올리고, LPS, MPL, 폴리포스파젠, 에멀젼 (예를 들어, 프로인트(Freund's), SAF), 리포솜, 비로솜(virosome), 이스콤(iscom), 코클레이트(cochleate), PLG 미세입자(microparticle), 폴록사머 입자, 바이러스 유사 입자, 열-불안정 엔테로톡신 (LT), 콜레라 독소 (CT), 뮤턴트 독소(mutant toxin) (예를 들어, LTK63 및 LTR72), 미세입자 및/또는 중합 리포솜과 같은 애쥬번트가 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 링커를 통해 담체 또는 애쥬번트에 결합되며, 이러한 링커는 NHS-폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO) (예를 들어, NHS-PEO4-말레이미드)로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물 (미모토프)과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 백신은 임의의 적절한 방식, 예를 들어 i.d., i.v., i.p., i.m., 비내, 경구, 피하 등의 경로에 의해 그리고 임의의 적절한 전달 장치로 투여될 수 있다 (참조: O'Hagan et al., Nature Reviews, Drug Discovery 2 (9), (2003), 727-735). 본 발명의 화합물은 바람직하게는 정맥내, 피하, 피내 또는 근내 투여를 위해 제형화된다 (참조: "Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations", Sarfaraz Niazi, CRC Press Inc, 2004).
본 발명에 따른 약제 (백신)은 본 발명에 따른 화합물을 0.1 ng 내지 10 mg, 바람직하게는 10 ng 내지 1 mg, 특히 100 ng 내지 100 μg, 또는 예를 들어 100 fmol 내지 10 μmol, 바람직하게는 10 pmol 내지 1 μmol, 특히 100 pmol 내지 100 nmol의 양으로 함유한다. 전형적으로, 백신은 보조 물질, 예를 들어 완충액, 안정화제 등을 또한 함유할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 시뉴클레오병증(synucleopathy)의 치료 및/또는 개선 증상을 위한 상기 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도 본 발명의 화합물이 시뉴클레오병증과 연관된 증상을 치료 및 완화시키는 데에도 이용될 수 있다는 사실이 밝혀졌다.
아밀로이드증 및 시뉴클레오병증은 각각 β-아밀로이드 및 α-시뉴클레인의 대뇌 축적과 연관이 있다. 일부 환자는 상기 두 질병의 임상적 및 병리학적 특성을 보이며, 이는 질병유발 경로가 겹칠 가능성을 높인다. 이러한 환자는 또한 루이소체를 지닌 치매 또는 치매를 동반한 파킨슨병(DLB/PDD)과 같이 상술된 새롭게 확인된 증후군을 앓는 것으로 분류된다. 최근 DLB/PDD에 대한 트랜스제닉 동물 모델에서, 마우스내 -α-시뉴클레인 및 아밀로이드 전구체 단백질(hAPP) 둘 모두의 과발현이 인지 발달 및 콜린성 뉴런의 손실과 동반된 운동 근육 변형(motor alterations) 및 시냅스 소포의 감소, 광대한 아밀로이드 플라크 및 haSYN-면역반응성 뉴런내 피브릴 봉입물 형성을 유발하는 것으로 나타났다. 이러한 특성 모두 DLB/PDD 증후군에서 또한 관찰된다. 최근, 상기 두 분자는 잠재적으로 상호작용할 수 있고 시험관 내 하이브리드 올리고머를 형성할 수 있음이 공지되었다. 또한, APP의 과발현은 α-시뉴클레인 과발현의 병리학적 효과의 일부분을 악화시킬 수 있다고 나타났다. 대조적으로, α-시뉴클레인은 아밀로이드 베타 펩티드의 독성 및 분비를 강화시킬 수 있고, 따라서 β-아밀로이드의 효과를 증가시킬 수 있는데, 이는 신경 퇴행 작용 중복되는 질병유발 경로의 개념을 지지한다.
상기 두 단백질증에서, 펩티드 올리고머의 점진적 축적은 시뉴클레오병증 또는 아밀로이드증에 대해 전형적인 다양한 변형을 일으키는, 중심적인 독성 사건(central toxic event)들 중 하나로 확인되었다. 이러한 메커니즘적 유사점에도 불구하고, α-시뉴클레인 및 Aβ는 뇌의 보전(integrity) 및 기능에 영향을 미치는 별개이면서 수렴하는 병원성 효과를 갖는 것으로 가정된다. 시뉴클레인은 인지 기능보다 운동 기능에 더 중대하게 영향을 미치는 것으로 믿어지는 반면, 아밀로이드 β 펩티드는 반대 효과를 갖는 것으로 공지되어 있다. 이러한 불일치 이유는 현재 알려지지 않았으나, 이는 상기 두 분자의 상호의존성 및 효과의 명확한 설명을 불가능하게 한다.
현재 발명에서 제시된 치료 접근법은 주로 세포외 아밀로이드의 제거를 유도하는 Aβ를 표적화하는 면역요법을 설명하고 있다. 따라서, 이 방법은 플라크 침전에서 신경세포사는 물론 기억력 문제 및 인지력 저하에 이르는 아밀로이드 연관 변형을 경감시키는 것으로 생각된다. 그러나, 시뉴클레인의 세포내 국소화는, 이러한 세포내 단백질이 시냅스에서, 특히 시냅스 소포에 국한되어 주로 활성임을 나타낸다. 흥미롭게도, 시뉴클레오병증의 통일된 병리학적 특질인 시냅스 축적 또한 주로 세포내적으로 검출가능하다. 또한, 시뉴클레오병증의 기초를 이루는 질병유발 메카니즘은 미토콘드리아 기능장애, 비정상적으로 폴딩되거나 유비퀴틴화되거나 인산화된 단백질의 축적은 물론 알파 시뉴클레인의 축적에 이르는 뉴런내 변화에 기인하는 것으로 믿어진다. 이러한 변화는 그 결과 시냅스 기능, 시냅스 결핍, 및 도파민성 뉴런의 손실 및 시뉴클레오병증의 고전적인 임상 징후를 야기한다. 반면에, Aβ는 뉴런외에서 주로 검출가능하며, 아밀로이드 플라크를 비롯하여, 베타 아밀로이드의 피브릴, 프로토피브릴(protofibril) 및 올리고머는 세포외적으로 또는 대뇌내적으로 적용된 경우 신경독성 기능을 발휘할 수 있다. 따라서, 주로 세포외 아밀로이드를 표적화하는 방법이, 주로 세포내 과정에 영향을 미치는 하기 설명된 전형적인 증상을 유발하는 PD와 같은 시뉴클레오병증의 증상을 경감시킬 것이라는 점은 당업자에게 놀라운 발견이다. 더욱 놀라운 것은, 현재 상기 두 분자의 중복되는 효과는 주로 세포내적으로 일어날 수 있는 두 단백질의 직접적인 상호작용에 의해 발생된다고 믿어진다는 것이다.
본 발명에 따른 용어 "시뉴클레오병증"은 병리학적 시뉴클레인 응집에 의해 특징화되는 모든 신경퇴행성 장애를 포함한다. 파킨슨병(PD), 루이소체병(LBD), 미만성 루이소체병(DLBD), 루이소체 관련 치매(DLB), 치매를 동반한 파킨슨병(PDD), 다계통 위축(Multiple System Atrophy, MSA) 및 뇌 철 축적을 동반한 신경퇴행 유형 I(NBIA 유형 I)을 포함하는 몇 가지 신경퇴행성 장애는 집합적으로 시뉴클레인병증(synucleinopathy)으로 그룹화된다.
본 명세서에서 사용된 "시뉴클레오병증의 증상"은 상기 질병을 앓고 있는 환자의 운동 및 비-운동 행동에 영향을 미치는, 시뉴클레오 병증, 특히 파킨슨병의 이러한 증상을 지칭한다. "운동 증상"은 휴식시 떨림(resting tremor), 운동완서(bradykinesia), 강직, 자세 불안정 뿐만 아니라 구부정한 자세(stooped posture), 긴장이상(dystonia), 피로, 소근육 운동 숙련도(fine motor dexterity) 및 운동 협응(motor coordination) 장애, 대근육 운동 협응(gross motor coordination) 장애, 운동 빈약 (팔 흔드는 동작의 감소), 정좌불능증(akathisia), 언어 장애, 예를 들어 근육 제어 결핍에 의해 야기되는 목소리 약화 또는 불분명한 발음, 안면 표정의 상실, 또는 "마스킹(masking)", 소서증(micrographia), 삼키기 곤란, 성기능장애, 침흘림(drooling) 등을 포함한다. "비-운동" 증상은 통증, 치매 또는 혼란, 수면 장애, 변비, 피부 문제, 우울, 두려움 또는 불안, 기억 장애 및 생각 둔화, 배뇨 장애, 피로(fatigue) 및 쑤심(aching), 에너지 손실, 강박 행위, 경련 등을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 시뉴클레오병증은 파킨슨병, 루이소체 관련 치매, 다계통 위축(multiple system atrophy) 및 뇌 철 축척을 동반한 신경퇴행으로 구성된 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 것은 파킨슨병이다.
본 발명의 또 다른 양태는
Figure pct00001
로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열로 이루어지거나 이러한 아미노산 서열을 갖는 펩티드에 관한 것이다. 괄호의 사용으로 표시되는 바와 같이, 본 발명의 펩티드는 C- 또는 N-말단에 시스테인 잔기를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 따라서, 본 발명은 하기 아미노산 서열을 또한 포함한다:
Figure pct00002
.
바람직한 구체예에 따르면, 상기 펩티드는 약학적으로 허용되는 담체, 바람직하게는 KLH(키호울 림펫 헤모시아닌(Keyhole Limpet Hemocyanin))과 결합된다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명에 다른 펩티드를 하나 이상 포함하는, 약학적 제형, 바람직하게는 백신에 관한 것이다. 상기 약학적 제형은 알츠하이머병을 앓고 있는 개체를 치료하거나, 개체내에서 Aβ-플라크의 형성을 억제하여 알츠하이머병의 형성을 방해하는데 이용될 수 있다.
본 발명은 추가적으로 하기 도면 및 실시예에서 설명될 것이나, 이것에 제한되지 않는다.
도 1은 모노클로날 항체 MV-002가 특정 펩티드 및 재조합 단백질에 결합하는 것을 도시한다.
도 2는 β-아밀로이드 및 N-말단 트렁케이션되고/되거나 번역후 변형된 β-아밀로이드 단편에 대한 미모토프를 사용하는 전형적인 결합 검정을 도시한다.
도 3은 β-아밀로이드 및 N-말단 트렁케이션되고/되거나 번역후 변형된 β-아밀로이드 단편에 대한 미모토프를 사용하는 전형적인 억제 검정을 도시한다.
도 4는 미모토프 백신접종 (주입된(injected) 펩티드/무관한(irrelevant) 펩티드)에 의해 유도되는 면역 반응의 생체내 특성규명에 관한 예를 도시한다
도 5는 아밀로이드 베타 단편 및 sAPP-alpha에 대한 미모토프 백신접종에 의해 유도되는 면역 반응의 생체내 특성규명에 관한 예를 도시한다.
도 6은 전장 Aβ40/42에 대한 미모토프 백신접종에 의해 유도되는 면역 반응의 생체내 특성규명에 관한 예를 도시한다.
도 7은 아밀로이드 플라크가 차지하는 면적을 도시한다. 수산화 알루미늄(ALUM)이 애쥬번트로 첨가된 미모토프 백신을 사용하여 Tg2576을 1개월 간격으로 피하(s.c.) 접종에 의해 6회 주입하였다. 대조 마우스에는 단지 PBS-ALUM을 투여하였다. 아밀로이드 플라크가 차지하는 면적은 대조군에 대한 퍼센트로서 도시된다. Gr1... 대조군; Gr2... p4675 투여군.
실시예 :
방법
본 발명에 따라 미모토프 확인을 위해 사용되는 항체는 인간 Aβ로부터 유래된 아미노산을 검출하지만 전장 인간 APP에는 결합하지 않는다. 검출된 서열로는 EVHHQKLVFFAED (= Aβ의 본래의 에피토프 아미노산(aa)11-24) 및 p(E)VHHQKLVF (p4374 = N-말단에서 피로글루타메이트 변형을 지닌 Aβ의 본래의 에피토프 aa11-19)가 있다. 항체는 모노클로날 또는 폴리클로날 항체 제조물 또는 이의 임의의 항체 부분 또는 유도체일 수 있는데, 유일한 전제조건은 그러한 항체 분자가 상기 언급된 에피토프들 (인간 Aβ로부터 유래됨) 중 하나 이상을 특이적으로 인식하지만 전장 인간 APP에는 결합하지 않는다는 것이다.
상기 모노클로날 항체 및 펩티드 라이브러리를 사용하여 미모토프를 확인하고, 이를 추가로 특성규명하였다.
실시예 1: β-아밀로이드 및 N-말단 트렁케이션되고 /거나 번역후 변형된 β-아밀로이드 단편을 특이적으로 검출하기 위한 모노클로날 항체의 생성.
실험 Alz-9의 융합체로부터 유래되는 모노클로날 항체를 생성시켰다: 애쥬번트로서의 KLH(키호울 림펫 헤모시아닌)과 Alum (수산화 알루미늄)에 커플링된 본래의 Aβ 에피토프 QKLVFC를 사용하여 C57/Bl6 마우스를 반복적으로 면역접종하였다. p4377-펩티드 특이적인 항체-생산 하이브리도마를 ELISA (p4377-펩티드 코팅된 ELISA 플레이트)에 의해 검출하였다. 인간 Aβ40/42 (재조합 단백질)를 양성 대조 펩티드로서 사용하였고, ELISA 플레이트상에 고정된 상기 재조합 단백질을 인식하는 하이브리도마를 포함시켰는데, 이는 이러한 하이브리도마가 펩티드 및 전장 Aβ 둘 모두와 특이적으로 결합하였기 때문이다. p1454 (인간 Aβ 33-40)를 음성 대조 펩티드로서 사용하였다. 또한, p4374, p1323 및 sAPP-alpha에 대해 하이브리도마를 시험하였다. p4374 및 p1323에 양호하게 결합하고 sAPP-alpha에는 결합하지 않는 하이브리도마만을 후속 항체 개발에 사용하였다.
하이브리도마 클론 MV-002 (내부 명칭 A115; IgG2b)를 정제하고, p1323, p4374, p4377, p1454, Aβ 및 sAPP-alpha 각각의 특이적 검출에 대해 분석하였다. MV-002는 ELISA에서 에피토프 p1323 뿐만 아니라 p4377 그리고 전장 Aβ 단백질 (재조합 단백질; 바켐 아게(Bachem AG, Bubendorf, Switzerland)로부터 입수됨)를 인식하였다. 그러나, 이는 ELISA에서 p1454를 검출하지 못했다. 또한, MV-002 항체는 sAPP-alpha를 검출해내지 못했지만, Aβ11-19의 피로글루타메이트 변형체를 엔코딩하는 펩티드 p4374에 특이적으로 결합하였다.
실시예 2: 파아지 디스플레이, 시험관내 결합 및 억제 ELISA
본 실시예에서 사용된 파아지 디스플레이 라이브러리는 다음과 같았다: Ph.D. 7: New England BioLabs E8102L (선형 7량체 라이브러리). 파아지 디스플레이를 제조업자의 프로토콜 (www.neb.com)에 따라 이루어졌다.
2회 또는 3회의 후속 패닝(panning) 라운드 후에, 단일 파아지 클론들을 골라내고, 파아지 상층액을 패닝 절차에 사용되는 항체로 코팅된 플레이트상에서 ELISA에 적용하였다. 이러한 ELISA에서 양성인 파아지 클론 (표적에 대해서는 강한 신호를 나타내지만 비특이적 대조표준에 대해서는 신호를 나타내지 않음)을 시퀀싱하였다. DNA 서열로부터, 펩티드 서열을 추론하였다. 이러한 펩티드를 합성하고, 결합 및 억제 ELISA로 특성규명하였다. 또한, 미모토프 백신접종을 위한 컨센서스(consensus)의 서열 확인을 뒷받침하기 위해 스크리닝에서 확인된 미모토프로부터의 서열 정보를 조합함으로써 얼마간의 신규한 미모토프를 생성하였다.
1. 시험관내 결합 검정 ( ELISA )
파아지 디스플레이로부터 유래된 펩티드 뿐만 아니라 이의 변이체를 BSA에 커플링시키고 ELISA 플레이트에 결합시킨 후 (1μM; 각각의 도면에 나타나 있는 바와 같음), 확인된 펩티드의 결합 능력을 분석하기 위해 스크리닝 절차에 사용된 모노클로날 항체와 인큐베이션하였다.
2. 시험관내 억제 검정 ( ELISA )
파아지 디스플레이로부터 유래되는 다양한 양의 펩티드 (5 μg 내지 0.03μg의 농도; 연속 희석)를, 스크리닝 절차에 사용되는 모노클로날 항체와 인큐베이션하였다. ELISA 플레이트상에 코팅된 본래의 에피토프에 항체가 후속하여 결합하는 것을 감소시키는 펩티드가 이러한 검정에서 억제성인 것으로 간주되었다.
실시예 3: 미모토프의 생체내 시험: 면역원성과 교차반응성의 분석
1. 미모토프의 생체내 시험
억제성 펩티드 뿐만 아니라 비억제성 펩티드를 KLH에 커플링시키고, 적절한 애쥬번트 (수산화 알루미늄)와 함께 마우스내로 주입하였다 (야생형 C57/Bl6 마우스; 옆구리에 피하 주입함). 동물들을 2주 간격으로 3회 내지 6회 백신접종하고, 혈청을 또한 2주에 1회 채취하였다. 주입된 펩티드에 대한 역가 뿐만 아니라 무관한 펩티드에 대한 역가를 모든 혈청에 대해 측정하였다. 또한, 재조합 인간 Aβ 단백질에 대한 역가 그리고 본래의 펩티드에 대한 역가를 각각 측정하였다. 일반적으로, 우혈청 알부민(BSA)에 커플링된 펩티드 그리고 ELISA 플레이트상에 고정된 재조합 전장 단백질에 대한 반응에 의해 혈청을 분석하였다. 항-마우스 IgG 특이적 항체를 사용하여 역가를 측정하였다. 상세한 결과에 대해서는, 도 4, 5 및 6 을 각각 참조할 수 있다.
2. 결과
2.1. n-말단 트렁케이션되고 변형된 형태의 Aβ에 대해 유도된 특정 모노클로날 항체 ( mAB )의 확인:
도 1은 전장 Aβ 및 위치 E11 및 H14에서 트렁케이션되고 위치 E11 내지 pE11에서 변형된 Aβ 단편에 대해 특이성을 나타내는, 실험 Alz-9로부터 유래된 모노클로날 항체 MV-002(내부 명칭 A115; IgG2b)의 특성규명을 도시한다.
2.2. n-말단 트렁케이션되고 변형된 형태의 Aβ에 대해 유도된 특정 mAB 를 사용하는 스크리닝:
2.2.1. 파아지 디스플레이 라이브러리 Ph .D. 7
2.2.1.1. p1323 에 대해 유도된 모노클로날 항체를 사용하는 스크리닝
본 스크리닝에서 PhD 7 파아지 디스플레이 라이브러리를 스크리닝하여 47개 서열을 확인하였다: 표 1은 확인된 펩티드들 그리고 이들 펩티드들의 결합 능력을 본래의 에피토프와 비교하여 요약한 것이다.
Figure pct00003
Figure pct00004
표 1의 범례: 결합 능력은 하기 결합 코드에 의해 코딩된다: 1:X는 모 AB에 대한 희석률을 나타낸다. Ac-... 아세틸화된 AA를 나타낸다.
Figure pct00005
2.3. n-말단 트렁케이션되고 변형된 형태의 Aβ에 대해 유도된 모노클로날 항체를 사용하는 파아지 디스플레이 라이브러리 스크리닝에서 확인된 미모토프의 시험관내 특성규명:
도 2와 3은 시험관내에서 미모토프의 특성규명을 위해 사용된 결합 및 억제 검정에 관한 대표적인 예들을 제시한다. 획득된 데이터는 각각 표 1과 2에 요약되어 있다.
MV-002 미모토프: 제시된 47개 서열로부터, 11개 서열이 시험관내 경쟁 실험에서 모노클로날 항체 MV-002의 결합을 억제하였다: 추가의 36개 서열은 시험관내 경쟁 실험에서 모노클로날 항체의 결합을 억제하지 않았지만, 여전히 모 항체에 대한 결합 능력을 보유하는 것으로 확인되었다(표 2). 중요하게는, 도 4 내지 6에 도시된 바와 같이, 시험관내에서 모항체에 결합하는 것에 대해 본래의 에피토프와 경쟁하는 능력은 생체내에서 특정 펩티드와 교차반응하는 특이적 면역 반응을 유발하기 위한 전제조건이 아니었다. 따라서, 뇌로부터 아밀로이드 펩티드의 소거를 일으킬 수 있는, 생체내에서 펩티드를 검출하기 위한 면역 반응을 유도하기 위해 억제성 펩티드 뿐만 아니라 비억제성 펩티드가 사용될 수 있다(상세한 내용에 대해서는 도 4 내지 6을 참조).
Figure pct00006
표 2의 범례: 억제 능력은 하기 코드에 의해 코딩된다: 약한 억제는 본래의 에피토프의 경우 보다 AB 결합을 저하시키기 위해 더 많은 펩티드가 요구된다는 것을 의미하고; 강한 억제는 AB 결합을 저하시키기 위해 미모토프와 본래의 에피토프에 대해 유사한 펩티드 양이 요구된다는 것을 의미한다. 미모토프는 표준으로써 본래의 펩티드와 비교된다. 본 검정에 사용한 5㎍ 펩티드의 OD를 이용하여 본래의 펩티드에 대한 경쟁 능력을 계산한다.
Figure pct00007
2.4. 아밀로이드 베타에 대해 유도된 모노클로날 항체를 사용하는 파아지 디스플레이 라이브러리 스크리닝에서 확인된 미모토프의 생체내 특성규명:
암컷 C57/b16 마우스(그룹당 마우스 5-6마리)를 KLH에 커플링된 30μg의 펩티드로 피하적으로 면역접종하였다. 대조군에게는 각각 본래의 에피토프-KLH 컨쥬게이트를 투여하였다. 애쥬번트로써 명반(alum)을 사용하였다(마우스당 항상 1 mg). 투여한 펩티드 모두는 특이적으로 모노클로날 항체에 결합할 수 있었지만, 펩티드들 중 일부는 시험관내에서(시험관내 억제 검정에서) 본래의 에피토프가 이의 모 항체에 결합하는 것을 억제하지 못했다. 항체 역가를 결정하기 위한 시험관내 ELISA 검정을 2주 간격으로 각각의 백신접종후 단일 마우스의 혈청을 사용하여 수행하였다 (각각 도 6과 7을 참조). 역가는 도시된 모든 도면에서 OD max/2로서 계산하였다. ELISA 플레이트의 웰을 미모토프-BSA 컨쥬게이트 및 무관한(irrelevant) 펩티드-BSA 컨쥬게이트(음성 대조표준)로 코팅시켰다. 모 항체와 상기 각각의 미모토프-BSA 컨쥬게이트를 반응시킴으로써 양성 대조표준 실험을 수행하였다. 항-마우스 IgG로 검출을 수행하였다. 추가로, 재조합 단백질을 ELISA 플레이트 상에 고정시키고 그에 맞춰 혈청을 반응시켰다. 도 4, 5 및 6은 생체내에서 미모토프의 특성규명을 위해 이용한 검정의 대표적인 예를 보여준다. 도시된 결과는 시험관내 억제 검정에서 활성인 펩티드, 예를 들어 p4670, p4675, p4680 및 p4681 그리고 억제 능력이 없는 펩티드인 p4403 각각으로부터 유래되었다.
도 4는 주입된 펩티드 그리고 관련없는 서열을 함유하는 무관한 펩티드에 대한 면역 반응을 검정함으로써 미모토프 백신접종에 의해 유발되는 면역 반응을 생체내 특성규명하는 것에 관한 예를 제시한다. 제시된 예에서, 에피토프 p4377 및 미모토프 p4670, p4675, p4680, p4681 및 p4403은 주입된 펩티드에 대해 면역 반응을 유발하였지만, 관련없는 서열(p1454)에 대해서는 적절한 비특이적 면역 반응을 유도해내지 못했다.
도 5는 모 항체의 각각의 본래의 에피토프 (p4377) 뿐만 아니라 Aβ의 트렁케이션된 종에서 유래된 펩티드 (p1323 및 p4374) 그리고 sAPP alpha에 대한 미모토프 백신접종에 의해 유발된 면역 반응의 생체내 특성규명에 대한 예를 제시한다.
p4377과 미모토프 p4670, p4675, p4680, p4681 및 p4403은 본래의 에피토프 p4377에 대해 검출가능한 면역 반응을 유발하였다. p4374에 의해 디스플레이되는 바와 같이 변형된 형태에 대한 교차 반응성을 분석하는 경우 유사한 현상을 관찰할 수 있다. 흥미롭게도, 본래의 에피토프 및 미모토프 백신은 본래의 에피토프의 변형된 형태인 p4374에 대해 적절한 역가를 유발하였다. 놀랍게도, 미모토프는 p1323에 대해 면역 반응을 유도할 수 있지만 반드시 더욱 효율적인 면역 반응을 유도하는 것은 아닌데, 이는 본래의 Aβ 단편과 비교하여 보다 광범위한 면역반응성을 유도하는 잠재력을 나타낸다. 추가로, sAPP alpha에 대한 검출가능한 반응성은 없었다.
도 6은 전장 Aβ에 대한 미모토프 백신접종에 의해 유발된 면역 반응의 생체내 특성규명에 대한 예를 제시한다. 놀랍게도, MV-002를 사용함으로써 선별된 미모토프는, 항체들을 생성시키기 위해 사용된 트렁케이션되거나 변형된 짧은 에피토프와의 교차 반응을 유도하였을 뿐만 아니라, 본래의 서열만큼 양호하거나 p4377보다 훨씬 더 효율적으로 변형되지 않은 형태의 전장 Aβ에 대해 교차 반응성을 유도하였다. 흥미롭게도, 경쟁성 펩티드 뿐만 아니라 비경쟁성 펩티드도 본래의 Aβ 서열을 함유하는 펩티드와 특이적으로 상호작용하는 유사한 면역 반응을 유도할 수 있었다. 따라서, 본 발명에 제시된 미모토프는 AD 환자의 뇌에서 확인된 바와 같이 광범위한 천연 Aβ 펩티드 형태를 표적화하기 위한 최적화된 신규한 백신 후보체를 구성한다. 상기 형태는 각각 Aβ1-40/42, 및 N-말단 트렁케이션된 형태, 예컨대 Aβ3-40/42, Aβ(pE) 3-40/42, 변형되지 않은 Aβ11-40/42, 변형된 Aβp(E)11-40/42 및 Aβ14-40/42 각각을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 중요하게는, 제시된 미모토프는 APP로부터 절단된 후에 sAPP alpha에 존재하는 네오에피토프에 대해 교차 반응성을 또한 유도하지 않았으며, 따라서 정상적인 sAPP alpha 신호전달을 간섭하지 않는다(상세한 내용에 대해서는 도 5를 참조).
Figure pct00008
표 4에는 MV-002 유래된 미모토프를 사용하여 전장 Aβ에 대한 미모토프 백신접종에 의해 유발된 면역 반응의 추가 예가 기재되어 있다. 표 4에 기재된 모든 펩티드는 전장 및/또는 트렁케이션되고 변형된 형태의 Aβ 또는 이의 단편에 대해 특이적 면역 반응을 유발한다.
Figure pct00009
2.5: 트랜스제닉 동물에서 AD 유사 질병을 경감시키는 효능에 관한 미모토프의 생체내 특성규명 (개념 증명 분석(proof of concept analysis))
Tg2576 AD 마우스 모델을 사용하여 미모토프 백신의 전임상 효능을 연구하였다. 이러한 트랜스제닉 계통은 당해 단백질의 과발현을 야기시키는 햄스터 프리온 단백질(PrP) 프로모터의 조절하에서 aa 위치 670/671에서 Swedish 이중 돌연변이를 지니는 인간 APP를 발현시킨다. 이 모델은 현재 AD 연구에서 가장 광범위하게 사용되는 모델 중의 하나이다. Tg2576 모델은 질병-특이적 아밀로이드 플라크 침착 및 성상교세포증(astrocytosis)을 포함하는 AD 병리현상의 다양한 특질(hallmark)을 재현한다. 현재까지 이용가능한 다른 모든 AD 모델 시스템과 같이, 이는 AD의 모든 주요 신경병리학적 특징을 나타내지 않는다.
미모토프를 사용한 처리가 뇌내 Aβ 축적을 막을 수 있는지 여부를 평가하기 위해, Tg2576 마우스에게 ALUM에 흡착된 펩티드-KLH 컨쥬게이트(애쥬번트: 수산화알루미늄) 또는 ALUM에 흡착된 PBS (PBS 또는 대조표준으로 지칭됨) 단독을 1개월 간격으로 6회 피하 주사하였다. 마지막 면역접종후 8주째까지, 동물들을 절명시키고, 이들의 뇌를 수거하고 이들의 Aβ 로드(load)(AD-유사 질병)를 검정하였다. 마우스를 깊은 마취하에서 절명시켰다. 후속하여, 뇌를 분리하고, 4% PFA에서 고정시키고, 단계적(graded) 에탄올 시리즈로 탈수시키고 난 다음 크실렌에서 인큐베이션시키고 파라핀 포매(embedding)를 진행하였다. 각각의 파라핀-포매된 뇌를 슬라이싱 마이크로톰(slicing microtome)을 사용하여 7μM에서 절편화하고, 절편을 유리 슬라이드상에 마운팅하였다.
Tg2576 동물에서 AD-유사 질병을 검정하기 위한 방법으로써, 본 발명자들은 처리된 동물의 뇌내의 아밀로이드 침착물이 차지하는 상대 면적을 검정하였다. 이 검정을 자동화된 면적 인식 프로그램을 사용하여 수행하였다. 플라크을 확인하기 위해, 절편을 모노클로날 항체(mAb) 3A5(Aβ40/42에 대해 특이적임)로 염색하였다. 미모토프 처리된 동물들을 대조 동물들과 비교하였다. 모든 동물들은 13.5 내지 14월령에서 절명시켰다. 이 검정의 경우, 동물 당 피질과 해마를 커버하는 3개의 슬라이드를 선택하고, mAb 3A5로 염색하고, 후속하여 Mirax-system(Zeiss)을 사용하여 기록하였다. 아밀로이드 플라크가 차지하는 면적의 계산을 위해, 슬라이드당 최대 4개의 개개의 절편을 검정하였고, 조직 가공물(tissue artifact) 및 비정상적 염색 강도를 지니는 절편들은 결과 사진을 검사한 후 제외시켰다.
MVOO2의 미모토프에 대해, 본 발명자들은 1개의 예시적인 후보체를 사용하여 면적 분석을 수행하였다: 펩티드-KLH 컨쥬게이트 백신을 사용하여 반복 백신접종한 후 분석을 수행하였다. 미모토프로 처리된 동물들 각각에 대한 0.24%와 비교하여 대조군은 0.35%의 평균 점유율을 나타내었다. 이것은 미모토프 처리후, 그룹 2에서의 31% 감소에 상응한다.
따라서, 이 데이터 세트는 트랜스제닉 동물에서 AD 유사 질병에 대한 미모토프 백신 처리의 유익한 효과를 명백하게 제시한다.
SEQUENCE LISTING <110> Affiris AG <120> Compounds for treating amyloidoses <130> R 54218 <140> PCT/AT2009/000235 <141> 2009-06-12 <150> AT A 952/2008 <151> 2008-06-12 <160> 58 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 1 Ser His Thr Arg Leu Tyr Phe Cys 1 5 <210> 2 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 2 Ser Gly Glu Tyr Val Phe His Cys 1 5 <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 3 Ser Gly Gln Leu Lys Phe Pro Cys 1 5 <210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 4 Ser Gly Gln Ile Trp Phe Arg Cys 1 5 <210> 5 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 5 Ser Gly Glu Ile His Phe Asn Cys 1 5 <210> 6 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 6 Gly Gln Ile Trp Phe Ile Ser Cys 1 5 <210> 7 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 7 Asn Asp Ala 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Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 16 Gly Glu Met Gln Phe Phe Ile Cys 1 5 <210> 17 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 17 Gly Glu Leu Tyr Phe Arg Ala Cys 1 5 <210> 18 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 18 Gly Glu Ile Arg Phe Ala Leu Cys 1 5 <210> 19 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 19 Gly Met Ile Val Phe Pro His Cys 1 5 <210> 20 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 20 Gly Glu Ile Trp Phe Glu Gly Cys 1 5 <210> 21 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 21 Gly Glu Ile Tyr Phe Glu Arg Cys 1 5 <210> 22 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 22 Ala Ile Pro Leu Phe Val Met Cys 1 5 <210> 23 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 23 Gly Asp Leu Lys Phe Pro Leu Cys 1 5 <210> 24 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 24 Gly Gln Ile Leu Phe Pro Val Cys 1 5 <210> 25 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 25 Gly Glu Leu Phe Phe Pro Lys Cys 1 5 <210> 26 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 26 Gly Gln Ile Met Phe Pro Arg Cys 1 5 <210> 27 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 27 His Met Arg Met Tyr Phe Glu Cys 1 5 <210> 28 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 28 Gly Ser Leu Phe Phe Trp Pro Cys 1 5 <210> 29 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 29 Gly Glu Ile Leu Phe Gly Met Cys 1 5 <210> 30 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 30 Gly Gln Leu Lys Phe Pro Phe Cys 1 5 <210> 31 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 31 Lys Leu Pro Leu Phe Val Met Cys 1 5 <210> 32 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 32 Gly Thr Ile Phe Phe Arg Asp Cys 1 5 <210> 33 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 33 Thr His Gln Arg Leu Trp Phe Cys 1 5 <210> 34 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 34 Gly Gln Ile Lys Phe Ala Gln Cys 1 5 <210> 35 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 35 Gly Thr Leu Ile Phe His His Cys 1 5 <210> 36 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 36 Gly Glu Ile Arg Phe Gly Ser Cys 1 5 <210> 37 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 37 Gly Gln Ile Gln Phe Pro Leu Cys 1 5 <210> 38 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 38 Gly Glu Ile Lys Phe Asp His Cys 1 5 <210> 39 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 39 Gly Glu Ile Gln Phe Gly Ala Cys 1 5 <210> 40 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 40 Gln Leu Pro Leu Phe Val Leu Cys 1 5 <210> 41 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 41 His Gln Lys Met Ile Phe Cys 1 5 <210> 42 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 42 Gly Glu Leu Phe Phe Glu Lys Cys 1 5 <210> 43 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 43 Gly Glu Ile Arg Phe Glu Leu Cys 1 5 <210> 44 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = Acetyl-group <400> 44 Xaa Gly Glu Ile Tyr Phe Glu Arg Cys 1 5 <210> 45 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 45 Ser Gly Glu Ile Tyr Phe Glu Arg Cys 1 5 <210> 46 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 46 Ala Gly Glu Ile Tyr Phe Glu Arg Cys 1 5 <210> 47 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 47 Cys Gly Glu Ile Tyr Phe Glu Arg 1 5 <210> 48 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 48 Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Cys 1 5 10 <210> 49 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 49 Cys His Gln Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp 1 5 10 <210> 50 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = pE, pyro glutamate <400> 50 Xaa Val His His Gln Lys Leu Val Phe Cys 1 5 10 <210> 51 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 51 Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Cys 1 5 10 <210> 52 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 52 Cys Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val 1 5 <210> 53 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 53 Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys 1 5 10 15 Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile 20 25 30 Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val 35 40 <210> 54 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 54 Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys 1 5 10 15 Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile 20 25 30 Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile Ala 35 40 <210> 55 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = S, A, C or no aminoacid residue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = S, T, E, D, Q or M <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = I, Y, M or L <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = L, R, Q, W, V, H, Y, I, K, M or F <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa = A, F, H, N, R, E, I, Q, D, P, W or G <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = any amino acid residue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = cysteine or no amino acid residue <400> 55 Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 56 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = S, T, C or no amino acid residue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = Q, T or M <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = K or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa = L or M <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa = W, Y, F or I <220> <221> misc_feature <222> (7)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa = N, E, A or C <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = C or no amino acid residue <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 56 Xaa Met His Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Xaa 1 5 10 <210> 57 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> amyloid-beta-peptide fragment <400> 57 His Gln Lys Leu Val Phe 1 5 <210> 58 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> amyloid-beta-peptide fragment <400> 58 His Gln Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp 1 5 10

Claims (15)

  1. 알츠하이머병을 포함하는 β-아밀로이드증(amyloidoses)을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, 하기 화학식 II의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 화합물의 용도로서, 상기 화합물이 아미노산 서열 HQKLVF 및/또는 HQKLVFFAED를 포함하는 아밀로이드-베타 펩티드(Aβ)의 에피토프에 대해 특이적인 항체에 결합하는 능력을 지니는, 용도:
    (X1)mHX2X3X4X5FX6(X7)n (화학식 II)
    상기 식에서,
    X1은 세린(S), 트레오닌(T) 또는 시스테인(C)이고,
    X2는 글루타민(Q), 트레오닌(T) 또는 메티오닌(M)이고,
    X3는 리신(K) 또는 아르기닌(R)이고,
    X4는 류신(L), 메티오닌(M)이고,
    X5는 트립토판(W), 티로신(Y), 페닐알라닌(F) 또는 이소류신(I)이고,
    X6는 아스파라긴(N), 글루탐산(E), 알라닌(A) 또는 시스테인(C)이고,
    X7은 시스테인(C)이고,
    n 및 m은 독립적으로 0 또는 1이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 SHTRLYF(C), HMRLFFN(C), SHQRLWF(C), HQKMIFA(C), HMRMYFE(C), THQRLWF(C) 및 HQKMIF(C)로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 지니는 펩티드를 포함하는, 용도.
  3. 알츠하이머병을 포함하는 β-아밀로이드증을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, 하기 화학식 I의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 화합물의 용도로서, 상기 화합물이 아미노산 서열 HQKLVF 및/또는 HQKLVFFAED를 포함하는 아밀로이드-베타 펩티드(Aβ)의 에피토프에 대해 특이적인 항체에 결합하는 능력을 지니는, 용도:
    (X1)mGX2X3X4FX5X6(X7)n (화학식 I)
    상기 식에서,
    X1은 세린(S), 알라닌(A) 또는 시스테인 (c)이고,
    X2는 세린(S), 트레오닌(T), 글루탐산(E), 아스파르트산(D), 글루타민(Q) 또는 메티오닌(M)이고,
    X3은 이소류신(I), 티로신(Y), 메티오닌(M) 또는 류신(L)이고,
    X4는 류신(L), 아르기닌(R), 글루타민(Q), 트립토판(W), 발린(V), 히스티딘(H), 티로신(Y), 이소류신(I), 리신(K), 메티오닌(M) 또는 페닐알라닌(F)이고,
    X5는 알라닌 (A), 페닐알라닌 (F), 히스티딘 (H), 아스파라긴(N), 아르기닌 (R), 글루탐산 (E), 이소류신 (I), 글루타민 (Q), 아스파르트산 (D), 프롤린(P) 또는 트립토판 (W), 글리신(G)이고,
    X6는 임의의 아미노산 잔기이고,
    X7은 시스테인 (C)이고,
    m 및 n은 독립적으로 0 또는 1이다.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 화합물이 SGEYVFH(C), SGQLKFP(C), SGQIWFR(C), SGEIHFN(C), GQIWFIS(C), GQIIFQS(C), GQIRFDH(C), GEMWFAL(C), GELQFPP(C), GELWFP (C), GEMQFFI (C), GELYFRA(C), GEIRFAL(C), GMIVFPH(C), GEIWFEG(C), GQILFPV(C), GELFFPK(C), GQIMFPR(C), GSLFFWP(C), GEILFGM(C), GQLKFPF(C), GTIFFRD(C), GQIKFAQ(C), GTLIFHH(C), GEIRFGS(C), GQIQFPL(C), GEIKFDH(C), GEIQFGA(C), GELFFEK(C), GEIRFEL(C), GEIYFER(C), SGEIYFER(C), AGEIYFER(C) 및 (C)GEIYFER로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 지니는 펩티드를 포함하는, 용도.
  5. 알츠하이머병을 포함하는 β-아밀로이드증을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, AIPLFVM(C), KLPLFVM(C), QLPLFVL(C) 및 NDAKIVF(C)로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 화합물의 용도.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 4 내지 20개의 아미노산 잔기를 포함하는 폴리펩티드인, 용도.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 약제학적으로 허용되는 담체, 바람직하게는 KLH(키호울 림펫 헤모시아닌(Keyhole Limpet Hemocyanin))에 커플링되어 있는, 용도.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 정맥내, 피하, 피내 또는 근내 투여를 위해 제형화되는, 용도.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 애쥬번트, 바람직하게는 수산화알루미늄을 사용하여 제형화되는, 용도.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 0.1 ng 내지 10 mg, 바람직하게는 10 ng 내지 1 mg, 특히 100 ng 내지 10 μg의 양으로 상기 약제에 함유되는, 용도.
  11. 시뉴클레인병증(synucleopathy)의 증상을 치료 및/또는 완화시키기 위한 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 규정된 화합물의 용도.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 시뉴클레인병증이 파킨슨병, 루이소체 관련 치매, 다계통 위축(multiple system atrophy) 및 뇌내 철 축적을 동반한 신경퇴행으로 구성된 군으로부터 선택되는, 용도.
  13. SHTRLYF(C), SGEYVFH(C), SGQLKFP(C), SGQIWFR(C), SGEIHFN(C), GQIWFIS(C), NDAKIVF(C), GQIIFQS(C), GQIRFDH(C), HMRLFFN(C), GEMWFAL(C), GELQFPP(C), GELWFP(C), SHQRLWF(C), HQKMIFA(C), GEMQFFI(C), GELYFRA(C), GEIRFAL(C), GMIVFPH(C), GEIWFEG(C), GEIYFER(C), AIPLFVM(C), GDLKFPL(C), GQILFPV(C), GELFFPK(C), GQIMFPR(C), HMRMYFE(C), GSLFFWP(C), GEILFGM(C), GQLKFPF(C), KLPLFVM(C), GTIFFRD(C), THQRLWF(C), GQIKFAQ(C), GTLIFHH(C), GEIRFGS(C), GQIQFPL(C), GEIKFDH(C), GEIQFGA(C), QLPLFVL(C), HQKMIF(C), GELFFEK(C), GEIRFEL(C), AcGEIYFER(C), SGEIYFER(C), AGEIYFER(C) 및 (C)GEIYFER로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 지니는 펩티드.
  14. 제 11항에 있어서, 상기 펩티드가 약제학적으로 허용되는 담체, 바람직하게는 KLH(키호울 림펫 헤모시아닌)에 커플링되는, 펩티드.
  15. 제 11항 또는 제 12항에 따른 하나 이상의 펩티드를 포함하는, 약제 제형, 바람직하게는 백신.
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