KR20110027834A - 아미노비페닐렌의 제조 방법 - Google Patents

아미노비페닐렌의 제조 방법 Download PDF

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마르쿠스 하인리히
알렉산더 베첼
미하엘 카일
미하엘 라크
토마스 치르케
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바스프 에스이
테크니쉐 유니베르시테트 뮌헨
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Abstract

본 발명은 치환된 아미노비페닐렌, 특히 2-아미노비페닐렌의 제조 방법, 및 이러한 아미노비페닐렌, 특히 2-아미노비페닐렌의 (헤트)아크릴산 아미드의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

아미노비페닐렌의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING AMINOBIPHENYLENE}
본 발명은 치환된 아미노비페닐, 특히 2-아미노비페닐의 제조 방법, 및 이러한 아미노비페닐, 특히 2-아미노비페닐의 (헤트)아릴아미드의 제조 방법에 관한 것이다.
관능화된 비페닐 화합물은 특히 약제 및 살충제로서 그리고 이들 활성 성분의 전구체로서 중요하다. 이의 합성의 경우, 다수의 비페닐 유도체에 대한 효율적인 접근을 제공하는 일련의 유기금속 방법을 이용할 수 있다. 그러나, 유기금속 방법은 또한 일부 단점을 지니기도 한다. 예를 들면 특히 팔라듐 촉매화된 반응의 경우에는 고 비용으로 인하여 이의 장점이 감소되고, 니켈의 경우에서와 같이 친환경성이 결여되고, 특히 코발트 및 철 화합물을 사용한 촉매작용의 경우에는 성숙도가 낮다. 유기금속 방법에 비하여 아릴 라디칼의 아릴 화합물로의 첨가에 기초한 방법은 특히 근래 큰 관심을 끌지 못했다.
고리-치환된 2-아미노비페닐은 살진균제로서의 용도가 밝혀진 아릴- 및 헤트아릴카르복스아미드에 대한 중요한 전구체가 되고, 보스칼리드가 주요한 대표예이다.
아닐린 유도체상에서의 아릴 라디칼의 첨가 반응은 한 동안 알려져 왔다. 예를 들면 문헌[Allan and Muzik, Chem. Abstr. 1953, 8705]에는 파라니트로페닐아민의 디아조늄 염과 벤지딘 및 N,N,N',N'-테트라메틸벤지딘의 반응이 기재되어 있다. 테트라메틸 유도체가 자유 라디칼 비아릴 커플링에 투입되지만, 비치환 벤지딘은 비-자유 라디칼 메카니즘에 의하여 반응하여 해당 트리아젠을 생성한다. 공지의 자유 라디칼 비아릴 커플링의 단점은 일반적으로 낮은 선택도로 진행된다는 점이다. 또한, 문헌[Allan and Muzik, Chemicke listy 47, 1801 (1953)]에서는 전자 흡인 치환을 갖는 벤젠디아조늄 염을 p-페닐렌디아민에 커플링시키는 것이 기재되어 있다. 이는 전적으로 폴리아릴화된 페닐렌디아민을 형성하고; 선택적 모노아릴화는 달성되지 않는다.
본 발명은 실시가 용이한 고리-치환된 아미노비페닐, 특히 2-아미노비페닐의 제조 방법, 및 이로부터 유도된 (헤트)아릴카르복스아미드의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 이러한 방법은 추가로 저렴하게 실시 가능하여야만 하며 그리고 선택적 전환에 기초하여야만 한다.
이러한 목적은 하기에 구체적으로 기재한 방법에 의하여 달성된다.
본 발명은
(i) 하기 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로 분해시킬 수 있는 반응 조건하에서 화학식 II의 디아조늄 염을 하기 화학식 III의 아닐린 유도체와 반응시켜 하기 화학식 I'의 아미노비페닐을 얻는 단계:
<화학식 II>
Figure pct00001
<화학식 III>
Figure pct00002
(상기 화학식에서,
A'는 하기 A에 대하여 정의된 바와 같으나, 단 A'는 수소가 아니고;
X-는 1가 음이온 또는 1가 음이온에 해당하는 다가 음이온의 부분이고,
m, E 및 R1은 각각 상기 정의된 바와 같음)
<화학식 I'>
Figure pct00003
; 및
(ii) 임의로 단계 (i)에서 얻은 화학식 I'의 아미노비페닐을 A가 수소인 화학식 I의 아미노비페닐로 전환시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 아미노비페닐의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00004
(상기 화학식에서,
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 히드록시알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 할로알킬티오, 니트로, 시아노, SO3R3, SO2R3, SO2NR10R11, COOR2, COR4, OCOR4, CONR10R11, NR10COR4, NR10SO2R3, C1-C4 알킬이미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴카르보닐, 아릴-C1-C4 알킬, 아릴메톡시카르보닐, 아릴알킬이미노, 또는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤트아릴이고, 여기서 마지막 7 가지 라디칼에서의 아릴 기 및 헤트아릴 기는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기를 임의로 갖고;
A는 수소, NR5R6, (NR7R8R9)+V-, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 할로알킬카르보닐, 니트로, 히드록실, SO3R3, COOR2, CONR10R11, COR4, 아릴 또는 아릴옥시이고, 여기서 마지막 2 가지 라디칼에서의 아릴 기는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기를 임의로 갖고;
E는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 히드록시알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 또는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤트아릴이고, 여기서 아릴 및 헤트아릴 기는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 임의로 갖고; 여기서
각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 히드록시알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 개의 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤트아릴 또는 등가의 양이온이고;
R3은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 히드록시알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 개의 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤트아릴이고;
R4는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 히드록시알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 개의 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤트아릴이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C3-C4 알케닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 할로알킬카르보닐, C3-C4 알케닐카르보닐, C1-C4 알콕시카르보닐, C1-C4 할로알콕시카르보닐, C3-C4 알케닐옥시카르보닐, C1-C4 알킬아미노카르보닐, 디-(C1-C4 알킬)아미노카르보닐, C1-C4 알킬설포닐, C1-C4 할로알킬설포닐, 아릴, 아릴-C1-C4 알킬, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐 또는 아릴메톡시카르보닐이고, 여기서 마지막 5 가지 치환기의 아릴 기는 각각 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기를 임의로 갖거나; 또는
R5 및 R6은 함께 =CR12-NR13R14 기를 형성하거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 C1-C4 알킬이미노 기 또는 아릴-C1-C4 알킬이미노 기를 형성하고;
R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1-C10 알킬이고;
R10 및 R11는 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, C1-C10 히드록시알킬, C3-C4 알케닐, C3-C4 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 할로알킬카르보닐, C3-C4 알케닐카르보닐, C1-C4 알콕시카르보닐, C1-C4 할로알콕시카르보닐, C3-C4 알케닐옥시카르보닐, C1-C4 알킬설포닐, C1-C4 할로알킬설포닐, 아릴, 아릴-C1-C4 알킬, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴메톡시카르보닐, 또는 고리 원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 및 3 개의 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤트아릴이고, 여기서 마지막 6 가지 치환기의 아릴 및 헤트아릴 기는 각각 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기를 임의로 갖고;
R12, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬 또는 아릴이고;
V-는 1가 음이온 또는 1가 음이온에 해당하는 다가 음이온의 부분을 나타냄).
이러한 방법을 이하에서 방법 A로 지칭한다.
본 발명과 관련하여 포괄적으로 사용한 용어는 하기와 같이 정의한다:
접두어 Cx-Cy는 특정의 경우에서 가능한 탄소 원자의 수를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 각각의 경우에서 불소, 브롬, 염소 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬을 나타낸다.
용어 "C1-C4 알킬"은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), 부틸, 1-메틸프로필(sec-부틸), 2-메틸프로필(이소부틸) 또는 1,1-디메틸에틸(t-부틸)을 나타낸다.
용어 "C1-C10 알킬"은 1 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 C1-C4 알킬에 대하여 명시한 라디칼뿐 아니라, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐, 데실, 2-프로필헵틸 및 이의 위치 이성체를 들 수 있다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이 그리고 C1-C4 할로알콕시의 할로알킬 단위에서의 용어 "C1-C4 할로알킬"은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 나타내고, 여기서 이들 기의 수소 원자의 일부 또는 전부가 할로겐 원자로 치환되었다. 이의 예로는 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로프-1-일, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일, 3,3,3-트리클로로프로프-1-일, 헵타플루오로이소프로필, 1-클로로부틸, 2-클로로부틸, 3-클로로부틸, 4-클로로부틸, 1-플루오로부틸, 2-플루오로부틸, 3-플루오로부틸, 4-플루오로부틸 등을 들 수 있다.
용어 "C1-C4 히드록시알킬"은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 나타내고, 여기서 이들 기에서의 하나의 수소 원자는 OH 기로 치환된다. 이의 예로는 히드록시메틸, 1- 및 2-히드록시에틸, 1-, 2- 및 3-히드록시프로필, 1-, 2- 및 3-히드록시프로프-2-일, 1-, 2-, 3- 및 4-히드록시부틸 및 이의 위치 이성체를 들 수 있다.
용어 "C3-C4 알케닐"은 3 또는 4 개의 탄소 원자를 갖는 단일불포화 선형 또는 분지형 지방족 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 프로펜-1-일, 프로펜-2-일(알릴), 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 부트-1-엔-3-일, 부트-1-엔-4-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부트-2-엔-4-일, 2-메틸프로프-1-엔-1-일, 2-메틸프로프-2-엔-1-일 등을 나타낸다.
용어 "C3-C4 알키닐"은 삼중 결합 및 3 또는 4 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 지방족 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 프로핀-1-일, 프로파르길 및 부티닐을 들 수 있다.
용어 "C2-C4 알키닐"은 삼중 결합 및 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 지방족 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 에티닐, 프로핀-1-일, 프로파르길 및 부티닐을 들 수 있다.
용어 "C3-C6 시클로알킬"은 고리 원으로서 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 포화 지환족 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 들 수 있다. 시클로알킬 라디칼은 C1-C4 알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있다.
용어 "C3-C10 시클로알킬"은 고리 원으로서 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 포화 지환족 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 및 시클로데실을 들 수 있다. 시클로알킬 라디칼은 C1-C4 알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있다.
용어 "C1-C4 알콕시"는 산소 원자에 의하여 결합된 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지형 포화 알킬 기를 나타낸다. C1-C4 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(이소프로폭시), n-부톡시, 1-메틸프로폭시(sec-부톡시), 2-메틸프로폭시(이소부톡시) 및 1,1-디메틸에톡시(t-부톡시)를 들 수 있다.
용어 "C1-C4 할로알콕시"는 산소 원자에 의하여 결합된 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지형 포화 할로알킬 기를 나타낸다. 이의 예로는 클로로메톡시, 브로모메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로플루오로메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 1-클로로에톡시, 1-브로모에톡시, 1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2-플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로에톡시, 2,2-디클로로-2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 1-클로로-1,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 3,3,3-트리플루오로프로프-1-옥시, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-옥시, 3,3,3-트리클로로프로프-1-옥시, 1-클로로부톡시, 2-클로로부톡시, 3-클로로부톡시, 4-클로로부톡시, 1-플루오로부톡시, 2-플루오로부톡시, 3-플루오로부톡시, 4-플루오로부톡시 등을 들 수 있다.
용어 "C1-C4 알킬티오"는 황 원자에 의하여 결합된 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지형 포화 알킬 기를 나타낸다. C1-C4 알킬티오의 예로는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 1-메틸에틸티오(이소프로필티오), n-부틸티오, 1-메틸프로필티오(sec-부틸티오), 2-메틸프로필티오(이소부틸티오) 및 1,1-디메틸에틸티오(t-부틸티오)를 나타낸다.
용어 "C1-C4 할로알킬티오"는 황 원자에 의하여 결합된 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지형 포화 할로알킬 기를 나타낸다. 이의 예로는 클로로메틸티오, 브로모메틸티오, 디클로로메틸티오, 트리클로로메틸티오, 플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 클로로플루오로메틸티오, 디클로로플루오로메틸티오, 클로로디플루오로메틸티오, 1-클로로에틸티오, 1-브로모에틸티오, 1-플루오로에틸티오, 2-플루오로에틸티오, 2,2-디플루오로에틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오, 2-클로로-2-플루오로에틸티오, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸티오, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸티오, 2,2,2-트리클로로에틸티오, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸티오, 1-클로로-1,2,2-트리플루오로에틸티오, 펜타플루오로에틸티오, 3,3,3-트리플루오로프로프-1-일티오, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일티오, 3,3,3-트리클로로프로프-1-일티오, 1-클로로부틸티오, 2-클로로부틸티오, 3-클로로부틸티오, 4-클로로부틸티오, 1-플루오로부틸티오, 2-플루오로부틸티오, 3-플루오로부틸티오, 4-플루오로부틸티오 등을 들 수 있다.
용어 "C1-C4 알킬카르보닐"은 카르보닐 기에 의하여 결합되는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 메틸카르보닐(아세틸), 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐 및 t-부틸카르보닐을 들 수 있다.
용어 "C1-C4 할로알킬카르보닐"은 카르보닐 기에 의하여 결합된 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 플루오로메틸카르보닐, 디플루오로메틸카르보닐, 트리플루오로메틸카르보닐, 1-플루오로에틸카르보닐, 2-플루오로에틸카르보닐, 1,1-디플루오로에틸카르보닐, 2,2-디플루오로에틸카르보닐, 2,2,2-트리플루오로에틸카르보닐, 펜타플루오로에틸카르보닐 등을 들 수 있다.
용어 "C3-C4 알케닐카르보닐"은 카르보닐 기에 의하여 결합된 3 또는 4 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 프로펜-1-일카르보닐, 프로펜-2-일카르보닐(알릴카르보닐), 부트-1-엔-1-일카르보닐, 부트-1-엔-2-일카르보닐, 부트-1-엔-3-일카르보닐, 부트-1-엔-4-일카르보닐, 부트-2-엔-1-일카르보닐, 부트-2-엔-2-일카르보닐, 부트-2-엔-4-일카르보닐, 2-메틸프로프-1-엔-1-일카르보닐, 2-메틸프로프-2-엔-1-일카르보닐 등을 들 수 있다.
용어 "C1-C4 알콕시카르보닐"은 카르보닐 기에 의하여 결합된 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐을 들 수 있다.
용어 "C1-C4 할로알콕시카르보닐"은 카르보닐 기에 의하여 결합된 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 할로알콕시 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 플루오로메톡시카르보닐, 디플루오로메톡시카르보닐, 트리플루오로메톡시카르보닐, 1-플루오로에톡시카르보닐, 2-플루오로에톡시카르보닐, 1,1-디플루오로에톡시카르보닐, 2,2-디플루오로에톡시카르보닐, 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐, 펜타플루오로에톡시카르보닐 등을 들 수 있다.
용어 "C3-C4 알케닐옥시카르보닐"은 카르보닐 기에 의하여 결합된 3 또는 4 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐옥시 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 알릴옥시카르보닐 및 메탈릴옥시카르보닐을 들 수 있다.
용어 "C1-C4 알킬설포닐"은 설포닐 기(SO2)에 의하여 결합된 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, n-부틸설포닐, sec-부틸설포닐, 이소부틸설포닐 및 t-부틸설포닐을 들 수 있다.
용어 "C1-C4 할로알킬설포닐"은 설포닐 기(SO2)에 의하여 결합된 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 플루오로메틸설포닐, 디플루오로메틸설포닐, 트리플루오로메틸설포닐, 1-플루오로에틸설포닐, 2-플루오로에틸설포닐, 1,1-디플루오로에틸설포닐, 2,2-디플루오로에틸설포닐, 2,2,2-트리플루오로에틸설포닐, 펜타플루오로에틸설포닐 등을 들 수 있다.
용어 "아릴"은 6 내지 14 개의 탄소 원자를 갖는 탄소환 방향족 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 아줄레닐, 안트라세닐 및 페난트레닐을 들 수 있다. 아릴은 바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이다.
용어 "헤트아릴"은 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3 개의 이종원자를 갖는 방향족 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 고리 원으로서 O, S 및 N으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 이종원자를 갖는 5- 및 6-원 헤트아릴 라디칼, 예컨대 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미딜 및 트리아지닐을 들 수 있다.
용어 "아릴카르보닐"은 카르보닐 기에 의하여 결합된 아릴 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 페닐카르보닐 및 나프틸카르보닐을 들 수 있다.
용어 "아릴-C1-C4 알킬"은 C1-C4 알킬 기에 의하여 결합된 아릴 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 벤질, 2-페닐에틸(펜에틸) 등을 들 수 있다.
용어 "아릴메톡시카르보닐"은 카르보닐 기에 의하여 결합된 아릴메톡시 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 벤질옥시카르보닐 및 플루오레닐메톡시카르보닐을 들 수 있다.
용어 "C1-C4 알킬이미노"는 화학식 -N=R을 갖고, 여기서 R은 C1-C4 알킬렌, 예컨대 CH2, CHCH3, CHCH2CH3, C(CH3)2, CHCH2CH2CH3, C(CH3)CH2CH3 또는 CHCH(CH3)2인 라디칼을 나타낸다.
용어 "아릴-C1-C4 알킬이미노"는 화학식 -N=R을 갖고, 여기서 R이 아릴-C1-C4 알킬렌, 예컨대 벤질리덴(R = CH-페닐)인 라디칼을 나타낸다.
본 발명에 의한 방법의 바람직한 구성에 관하여, 특히 본 발명에 의한 방법의 각종 반응물 및 생성물의 라디칼 및 반응 조건의 바람직한 구성에 관하여 하기에 제시한 비고는 단독으로 적용하거나 또는 특히 서로의 임의의 가능한 조합으로 적용한다.
본 명세서에 기재한 반응은 상기의 반응에 대하여 통상적인 반응 용기내에서 실시하고, 반응은 연속적으로, 반연속적으로 또는 회분식으로 구성될 수 있다. 일반적으로, 특정의 반응은 대기압하에서 실시한다. 그러나, 반응은 또한 감압(예를 들면 0.1 내지 1 bar)하에서 또는 고압(예를 들면 1.1 내지 10 bar)하에서 실시할 수 있다.
화학식 I 및 화학식 II의 화합물에서, m은 1, 2 또는 3인 것이 바람직하다. m이 1인 경우, R1은 디아조늄 치환기에 대하여 파라 또는 메타 위치에 있는 것이 바람직하다.
화학식 I 및 화학식 II의 화합물에서, R1은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 니트로, 시아노 또는 임의로 할로겐-, C1-C4 알킬- 또는 C1-C4 알콕시-치환된 아릴옥시인 것이 바람직하다. R1은 더욱 바람직하게는 할로겐, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시 또는 임의로 할로겐-, C1-C4 알킬- 또는 C1-C4 알콕시-치환된 아릴옥시, 더 더욱 바람직하게는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, 시아노 또는 임의로 할로겐-, C1-C4 알킬- 또는 C1-C4 알콕시-치환된 아릴옥시, 훨씬 더 바람직하게는 염소, 브롬, 불소, C1-C2 알콕시 또는 펜옥시이다. 더욱 특히, R1은 2-F, 3-F, 4-F, 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 2-Br, 3-Br, 4-Br, 2-메틸, 3-메틸, 4-메틸, 2-트리플루오로메틸, 3-트리플루오로메틸, 4-트리플루오로메틸, 2-메톡시, 3-메톡시, 4-메톡시, 2-트리플루오로메톡시, 3-트리플루오로메톡시, 4-트리플루오로메톡시, 2-펜옥시, 3-펜옥시, 4-펜옥시, 3,4-F2, 3,4-Cl2, 2,3,4-F3, 3,4,5-F3 또는 3,4,5-Cl3, 특히 2-F, 4-F, 2-Cl, 4-Cl, 2-Br, 4-Br, 2-메톡시, 4-메톡시, 2-펜옥시, 4-펜옥시, 3,4-F2, 3,4-Cl2, 2,3,4-F3, 3,4,5-F3 또는 3,4,5-Cl3이다. 위치에 대한 설명은 화학식 II의 화합물로부터 유래하는 아릴 라디칼이 아닐린 고리에 (즉, 화학식 III의 화합물로부터 유래하는 라디칼에) 결합되거나, 또는 화학식 II의 디아조늄 염에서의 디아조늄 라디칼의 1-위치에 결합된 1-위치에 관한 것이다.
A 및 A'의 정의에서, V-는 할로겐화물, 예컨대 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물, BF4 -, PF6 -, ½SO4 2- 또는 아세테이트가 바람직하다. V-는 할로겐화물, 예컨대 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물, BF4 - 또는 ½SO4 2-이 더욱 바람직하다.
A, A' 및 R1의 정의에서, R2는 바람직하게는 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
A, A' 및 R1의 정의에서, R3은 바람직하게는 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
A, A' 및 R1의 정의에서, R4는 바람직하게는 수소 또는 C1-C4 알킬, 특히 C1-C4 알킬이다.
A 및 A'의 정의에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C3-C4 알케닐, C1-C10 알킬카르보닐, C1-C4 알콕시카르보닐, C3-C4 알케닐옥시카르보닐, C1-C10 알킬설포닐, 아릴, 아릴-C1-C2 알킬, 아릴옥시카르보닐 또는 아릴알콕시카르보닐이 바람직하고, 여기서 마지막 4 가지 라디칼에서의 아릴 기는 또한 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있거나, 또는 이들은 함께 =CR12-NR13R14 기(여기서 R12는 H이 바람직하고, R13 및 R14는 각각 메틸이 바람직함)를 형성하거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 C1-C4 알킬이미노 기 또는 벤질이미노 기를 형성한다. R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C3-C4 알케닐(특히 알릴), C1-C4 알콕시카르보닐, C3-C4 알케닐옥시카르보닐, 벤질, 메틸벤질, 예를 들면 2-메틸벤질, 3-메틸벤질 또는 4-메틸벤질, 메톡시벤질, 예를 들면 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질 또는 4-메톡시벤질, 벤질옥시카르보닐 또는 플루오레닐메톡시카르보닐이 더욱 바람직하고, 수소, C3-C4 알케닐, 특히 알릴, C1-C4 알콕시카르보닐이 더 더욱 바람직하고, 특히 t-부톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 벤질, 메틸벤질, 예를 들면 2-메틸벤질, 3-메틸벤질 또는 4-메틸벤질, 메톡시벤질, 예를 들면 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질 또는 4-메톡시벤질, 벤질옥시카르보닐 또는 플루오레닐메톡시카르보닐, 특히 수소 또는 C1-C4 알콕시카르보닐, 특히 t-부톡시카르보닐이다. R5 및 R6 라디칼 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 상기 명시한 정의 중 하나인 것이 바람직하다. t-부톡시카르보닐 라디칼은 또한 Boc로서 지칭한다. 대안으로, R5 및 R6은 모두 알릴인 것이 바람직하다. 대안으로, R5 및 R6은 함께 바람직하게는 =CR12-NR13R14 기(여기서 R12는 H가 바람직하고, R13 및 R14는 각각 메틸인 것이 바람직함)를 형성하거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 C1-C4 알킬이미노 기 또는 벤질이미노 기를 형성한다. 특정한 방법 변형예에 대한 특정의 정의는 각각 적절한 시점에서 정의한다.
화학식 I의 화합물에서 A는 수소, 브롬, 염소, 불소, C1-C4 알콕시, 니트로, C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 알콕시카르보닐 또는 NR5R6이 바람직하다. A는 수소, 브롬, 염소, 불소, C1-C4 알콕시, 니트로, C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 알콕시카르보닐 또는 NR5R6인 것이 더욱 바람직하다. 특히, A는 수소, 브롬, 염소, 불소, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 알콕시카르보닐 또는 NR5R6이다. A는 특히 수소, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 알콕시카르보닐 또는 NR5R6이다.
R5는 수소가 바람직하고, R6은 수소, C3-C4 알케닐, C1-C10 알킬카르보닐, C1-C4 알콕시카르보닐, C3-C4 알케닐옥시카르보닐, C1-C10 알킬설포닐, 아릴-C1-C2 알킬, 아릴옥시카르보닐 및 아릴알콕시카르보닐로부터 선택되는 것이 바람직하고, 여기서 전술한 3 가지 라디칼에서의 아릴 기는 또한 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시; 더욱 바람직하게는 수소, C3-C4 알케닐(특히 알릴), C1-C4 알콕시카르보닐, C3-C4 알케닐옥시카르보닐, 벤질, 메틸벤질, 예를 들면 2-메틸벤질, 3-메틸벤질 또는 4-메틸벤질, 메톡시벤질, 예를 들면 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질 또는 4-메톡시벤질, 벤질옥시카르보닐 및 플루오레닐메톡시카르보닐, 특히 수소, C3-C4 알케닐, 특히 알릴, C1-C4 알콕시카르보닐, 특히 t-부톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 플루오레닐메톡시카르보닐 및 메톡시벤질로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있다. R6은 특히 수소 또는 C1-C4 알콕시카르보닐, 보다 특히 수소 또는 t-부톡시카르보닐이다. 대안으로, R5 및 R6은 모두 알릴인 것이 바람직하다. 대안으로, R5 및 R6은 함께 =CR12-NR13R14 기(여기서 R12는 H가 바람직하고, R13 및 R14는 각각 메틸인 것이 바람직함)를 형성하는 것이 바람직하거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 C1-C4 알킬이미노 기 또는 벤질이미노 기를 형성한다.
화학식 III의 화합물에서 A'는 브롬, 염소, 불소, C1-C4 알콕시, 니트로, C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 알콕시카르보닐 또는 NR5R6이 바람직하다. A'는 브롬, 염소, 불소, C1-C4 알콕시, 니트로, C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 알콕시카르보닐 또는 NR5R6인 것이 더욱 바람직하다. 특히, A'는 브롬, 염소, 불소, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 알콕시카르보닐 또는 NR5R6이다. A'는 특히 C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 알콕시카르보닐 또는 NR5R6이다.
R5는 수소가 바람직하고, R6은 수소, C3-C4 알케닐, C1-C10 알킬카르보닐, C1-C4 알콕시카르보닐, C3-C4 알케닐옥시카르보닐, C1-C10 알킬설포닐, 아릴-C1-C2 알킬, 아릴옥시카르보닐 및 아릴알콕시카르보닐로부터 선택되는 것이 바람직하고, 여기서 전술한 3 가지 라디칼에서의 아릴 기는 또한 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시; 더욱 바람직하게는 수소, C3-C4 알케닐(특히 알릴), C1-C4 알콕시카르보닐, C3-C4 알케닐옥시카르보닐, 벤질, 메틸벤질, 예를 들면 2-메틸벤질, 3-메틸벤질 또는 4-메틸벤질, 메톡시벤질, 예를 들면 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질 또는 4-메톡시벤질, 벤질옥시카르보닐 및 플루오레닐메톡시카르보닐, 특히 수소, C3-C4 알케닐, 특히 알릴, C1-C4 알콕시카르보닐, 특히 t-부톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 플루오레닐메톡시카르보닐 및 메톡시벤질로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있다. R6은 특히 수소 또는 C1-C4 알콕시카르보닐, 보다 특히 수소 또는 t-부톡시카르보닐이다. 대안으로, R5 및 R6은 모두 알릴인 것이 바람직하다. 대안으로, R5 및 R6은 함께 =CR12-NR13R14 기를 형성하는 것이 바람직하고, 여기서 R12는 바람직하게는 H이고, R13 및 R14는 바람직하게는 각각 메틸이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 C1-C4 알킬이미노 기 또는 벤질이미노 기를 형성한다.
E는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 히드록시알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이 바람직하다. R3은 더욱 바람직하게는 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬, 특히 수소이다.
화학식 II의 화합물에서, X-는 바람직하게는 할로겐화물, 예컨대 염화물 또는 브롬화물, BF4 -, PF6 -, SbF6 -, ½SO4 2-, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 방향족 1,2-디카르복스이미드의 음이온 또는 방향족 1,2-디설폰이미드의 음이온이다. 마지막 2 가지 경우에서, 음이온은 이미드 질소 원자상에서의 양성자의 제거를 통하여 형성된다. 방향족 1,2-디카르복스이미드의 음이온의 예로는 프탈이미드의 음이온이고, 여기서 프탈이미드의 페닐 고리는 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시 및 나프탈렌-1,2-디카르복스이미드의 음이온 또는 나프탈렌-2,3-디카르복스이미드의 음이온으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기를 가질 수 있고, 여기서 나프탈렌디카르복스이미드의 나프틸 고리는 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기를 가질 수 있다. 방향족 1,2-디설폰이미드의 음이온의 예로는 오르토-벤젠디설폰이미드의 음이온이고, 여기서 벤젠디설폰이미드의 페닐 고리는 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시, 나프탈렌-1,2-디설폰이미드의 음이온 또는 나프탈렌-2,3-디설폰이미드의 음이온으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기를 가질 수 있고, 여기서 나프탈렌디설폰이미드의 나프틸 고리는 할로겐, OH, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기를 가질 수 있다. X-는 더욱 바람직하게는 할로겐화물, 예컨대 염화물 또는 브롬화물, BF4 -, PF6 -, ½SO4 2-, 아세테이트 또는 방향족 1,2-설폰디이미드의 음이온, 예컨대 특히 오르토-벤젠디설폰이미드이다. 특히, X-는 BF4 - 또는 염화물이다.
본 발명의 반응은 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로 분해시키는 반응 조건하에서 출발 화합물, 즉 화학식 II의 디아조늄 염 및 화학식 III의 아닐린 유도체를, 바람직하게는 적절한 용매 중에서 서로 접촉시켜 실시된다.
반응물은 원칙적으로 상이한 순서로 서로 접촉될 수 있다. 예를 들면 용매(혼합물) 중에 임의로 용해 또는 분산된 화학식 III의 아닐린을 초기에 공급하고, 화학식 II의 디아조늄 염과 혼합할 수 있거나, 또는 반대로 용매(혼합물) 중에 임의로 용해 또는 분산된 디아조늄 염을 초기에 공급하고, 화학식 III의 아닐린과 혼합할 수 있다. 그러나, 일반적으로 임의로 용매(혼합물) 중에서 화학식 III의 아닐린을 초기에 공급하고, 여기에 화학식 II의 디아조늄 염을 첨가하는 것이 이로운 것으로 밝혀졌다.
단계 (i)에서의 반응은 용매 중에서 또는 벌크로 실시될 수 있다. 벌크의 경우, 예를 들면 화학식 III의 아닐린은 그 자체가 용매 또는 분산제로서 작용하거나 또는 비점이 실온(25℃)보다 높은 경우 초기에 용융물로서 공급한 후 적절한 반응 조건하에서 화학식 II의 디아조늄 염과 혼합한다. 그러나, 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다.
적절한 용매는 구체적으로 화학식 II의 디아조늄 염, 예를 들면 반응물의 분해를 위한 특정의 반응 조건의 선택에 따라 달라진다. 그러나, 일반적으로 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 반응을 위한 용매로서 수성 용매를 사용하는 것이 바람직한 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 의한 방법에서, 수성 용매는 물, 또는 물과 수-혼화성 유기 용매의 혼합물을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 여기서 유용한 유기 용매의 예로는 단쇄 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴, 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드, 단쇄 1가 또는 다가 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 에틸렌 글리콜 또는 트리플루오로에탄올, 단쇄 카르복실산, 예컨대 빙초산/아세트산 및 단쇄 케톤, 예컨대 아세톤, 또는 이들 유기 용매끼리의 혼합물을 들 수 있다.
본 발명에서의 수성 용매는 또한 수성 산 용액, 특히 수성 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등을 들 수 있다. 이들 중에서, 비산화성 산, 예컨대 염산 또는 브롬화수소산이 바람직하다. 바람직한 실시태양에서, 산 용액은 묽은 형태로 사용된다. 이와 관련하여, "묽은"이라는 것은 산의 농도가 용매의 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 20 중량％, 특히 3 내지 15 중량％, 특히 2 내지 8 중량％인 것을 의미한다. 수성 산 용액은 또한 전술한 수-혼화성 유기 용매와의 혼합물 중에 사용될 수 있다.
특히 바람직한 실시태양에서, 수성 용매 중의 산의 농도는 (용매 및 화학식 III의 아닐린을 포함하는) 반응 혼합물의 pH가 7 이하, 예를 들면 0 내지 7 또는 1 내지 7 또는 2 내지 7, 바람직하게는 <7, 예를 들면 0 내지 <7 또는 1 내지 <7 또는 2 내지 <7, 더욱 바람직하게는 6 이하, 예를 들면 0 내지 6 또는 1 내지 6 또는 2 내지 6, 더 더욱 바람직하게는 5 이하, 예를 들면 0 내지 5 또는 1 내지 5 또는 2 내지 5 또는 2 내지 4가 되도록 선택하고; 이는 (하기에 기재한 경우 이외에) 본 발명에 의한 방법의 모든 실시태양에 적용하나, 특히 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로의 분해는 적어도 환원제, 특히 하나 이상의 환원 금속 염, 특히 하나 이상의 티탄(III) 염(하기 참조)의 존재에 의하여 야기된다. 이러한 pH 값은 디아조늄 염이 분해되는 방법, 바람직하게는 또한 A'가 NR5R6이고, R5가 H이고, R6은 (전자 흡인) 보호기이고, 바람직하게는 C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 할로알킬카르보닐, C3-C4 알케닐카르보닐, C1-C4 알콕시카르보닐, C1-C4 할로알콕시카르보닐, C3-C4 알케닐옥시카르보닐, C1-C4 알킬아미노카르보닐, 디-(C1-C4 알킬)아미노카르보닐, C1-C4 알킬설포닐 또는 C1-C4 할로알킬설포닐이거나; 또는 R5 및 R6은 함께 (전자 흡인) 보호기를 형성하고, 바람직하게는 함께 =CR12-NR13R14 기를 형성하거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 C1-C4 알킬이미노 기 또는 아릴-C1-C4 알킬이미노 기를 형성하는 경우와 상관없이 사용된다(또한 실시태양 A-1, 2번째 변형예 및 실시태양 A-1.1 참조).
대안의 특히 바람직한 실시태양에서, 수성 용매 중의 (용매 및 화학식 III의 아닐린을 포함하는) 반응 혼합물의 pH는 바람직하게는 5 내지 9, 더욱 바람직하게는 5 내지 8, 더 더욱 바람직하게는 5.5 내지 7, 특히 약 6이고; 이는 (상기 기재된 경우 이외에) 본 발명에 의한 방법의 모든 실시예에 적용하나, 특히 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로의 분해가, 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로의 자유 라디칼 분해시키고/거나 화학식 I'의 화합물로의 전환을 또다른 방식(하기 참조)으로 전환을 촉진하는 하나 이상의 용매 중에서 단계 (i)을 실시하여 야기되는 경우, 및 또한 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로의 분해가, Ti(III) 염을 제외하며 그리고 특히 Cu(I) 또는 Fe(II) 염을 포함하는 하나 이상의 환원제의 존재에 의하여 야기되는 경우(하기 참조)에 적용한다.
화학식 III의 아닐린 화합물에서의 A'가 NR5R6이고, R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C3-C4 알케닐, C3-C10 시클로알킬, 아릴 또는 아릴-C1-C4 알킬이고, 여기서 마지막 2 가지 치환기의 아릴 기가 각각 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기를 임의로 갖거나 또는 (NR7R8R9)+V-인 경우, 산의 농도는, 기껏해야 화학식 III의 산 단일첨가 염이 형성될 수 있고, NH2 기가 양성자화되지 않은채 잔존하는 것이 바람직하도록 선택하는 것이 바람직하고, 이는 본 발명에 의한 방법의 모든 실시태양에 적용되지만, 특히 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로의 분해가, 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로의 자유 라디칼 분해시키고/거나 화학식 I'의 화합물로의 전환을 또다른 방식(하기 참조)으로 전환을 촉진하는 하나 이상의 용매 중에서 단계 (i)을 실시하여 야기되는 경우, 및 또한 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로의 분해가, Ti(III) 염을 제외하고 그리고 특히 Cu(I) 또는 Fe(II) 염(하기 참조)을 포함하는 하나 이상의 환원제의 존재에 의하여 야기되는 경우에 적용된다. 환언하면, 산의 농도는 하나 이상의 아미노 기(NH2 및/또는 NR5R6이고, 여기서 R5 및 R6은 각각 상기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 NH2임)가 화학식 III의 아닐린 화합물에서 유리(즉 양성자화되지 않은) 형태로 존재하도록 선택되는 것이 바람직하다.
화학식 III의 아닐린 화합물에서의 A'가 NR5R6(여기서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C3-C4 알케닐, C3-C10 시클로알킬, 아릴 또는 아릴-C1-C4 알킬이고, 여기서 마지막 2 가지 치환기의 아릴 기는 각각 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기를 임의로 가짐)이거나 또는 특정의 실시태양에서 (NR7R8R9)+V-인 경우, 산의 농도는 아미노 기 NH2가 사용한 화학식 III의 아닐린 화합물의 10 몰％ 이상, 더욱 바람직하게는 20 몰％ 이상, 더 더욱 바람직하게는 50 몰％ 이상, 특히 70 몰％ 이상으로 비양성자화된 형태로 반응 혼합물에 존재하도록 선택하는 것이 바람직하다. 이는 본 발명에 의한 방법의 모든 실시태양에 적용되지만(Ti(III) 염의 경우 이외에; 상기 및 또한 하기의 비고를 참조함), 특히 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로의 분해가, 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로의 자유 라디칼 분해시키고/거나 화학식 I'의 화합물로의 전환을 또다른 방식(하기 참조)으로 촉진하는 하나 이상의 용매 중에서 단계 (i)을 실시하여 야기되는 경우 및 또한, 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로의 분해가, Ti(III) 염을 제외하며 그리고 특히 Cu(I) 또는 Fe(II) 염(하기 참조)을 포함하는 하나 이상의 환원제의 존재에 의하여 야기는 경우에도 적용한다.
또한, A'가 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 할로알킬카르보닐, 니트로, 히드록시, SO3R3, COOR2, CONR10R11, COR4, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴옥시인 경우에서, 특정의 실시태양에서, 산의 농도는 아미노 기 NH2가 비양성자화된 형태로 반응 혼합물 중에서 사용한 화학식 III의 아닐린 화합물의 바람직하게는 10 몰％ 이상, 더욱 바람직하게는 20 몰％ 이상, 더 더욱 바람직하게는 50 몰％ 이상, 특히 70 몰％ 이상으로 존재하도록 선택한다. 이는 본 발명에 의한 방법의 모든 실시태양에 적용되지만(Ti(III) 염의 경우는 제외함; 상기 및 또한 하기의 비고를 참조함), 특히 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로의 분해가, 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로의 자유 라디칼 분해시키고/거나 화학식 I'의 화합물로의 전환을 또다른 방식(하기 참조)으로 전환을 촉진하는 하나 이상의 용매 중에서 단계 (i)을 실시하여 야기되는 경우에서 그리고 또한, 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로의 분해가, Ti(III) 염을 제외하고 그리고 특히 Cu(I) 또는 Fe(II) 염을 포함하는 하나 이상의 환원제의 존재에 의하여 야기되는 경우에도 적용된다(하기 참조)
비수성 용매, 예를 들면 전술한 수-혼화성 유기 용매 및 이들 용매의 혼합물이 또한 적절하다.
제거가 용이한 수소 원자를 갖는 용매, 예컨대 1차 알콜(예를 들면 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 n-부탄올), 디올, 에테르(특히 고리형 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 및 디옥산) 또는 디메틸포름아미드를 사용할 경우, 이들은 제거가 용이한 수소 원자를 갖지 않는 용매와의 혼합물로 사용되는 것이 바람직한데, 이는 아릴 라디칼에 대한 원치 않는 부반응으로부터 형성되는 최상의 가능한 보호가 생성될 수 있기 때문이다. 임의의 제거가 용이한 수소 원자를 갖지 않는 용매의 예로는 물 및 수성 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등 및 또한 비교적 불활성 무기 용매, 예컨대 아세토니트릴, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 아세톤, 트리플루오로에탄올, 디메틸 설폭시드 또는 이의 혼합물, 또한 α 위치에서 수소 원자를 갖지 않는 알콜, 예컨대 t-부탄올을 들 수 있다. 특히 물 또는 수성 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 첨가는 일반적으로 아릴 라디칼에 대하여 안정화 효과를 갖는데, 이는 이들이 실질적으로 물과의 부반응에 참여하지 않기 때문이다. 그러므로, 물 및 수성 무기 산은 제거 가능한 수소 원자가 없는 용매로서 바람직하다. 제거가 용이한 수소 원자를 갖고, 그리하여 아릴 라디칼에 관하여 불활성이 아니어서 원치않는 생성물을 초래할 수 있는 용매는 제거가 용이한 수소 원자를 갖는 용매 및 제거가 용이한 수소 원자를 갖지 않는 용매의 혼합물의 중량을 기준으로 하여 50 중량％ 이하, 더욱 바람직하게는 20 중량％ 이하, 특히 10 중량％ 이하의 양으로 존재한다. 사용한 제거가 용이한 수소 원자를 갖지 않는 용매가 특히 물 또는 수성 무기 산이므로, 혼합물에 사용한 제거가 용이한 수소 원자를 갖는 용매는 바람직하게는 물과 혼화성을 갖는 것(전술한 알콜, 디올 및 고리형 에테르)이다. 대안으로, 가용화제를 동시에 사용할 경우 제거가 용이한 수소 원자를 가지며 그리고 비혼화성이거나 또는 물과의 혼화성이 우수하지 않은 용매를 혼합물에 사용할 수도 있다. 용어 "가용화제"라는 것은 이의 존재에 의하여 용매 중에서 실질적으로 불용성인 화합물이 이 용매 중에서 가용성 또는 유화성이 되도록 하는 (계면활성) 물질을 지칭한다. 이 작용은 일반적으로 가용화제가 분자 결합에 투입되거나 또는 거의 가용성이 없는 물질과 함께 미셀을 형성한다는 사실에 기초한 것이다. 그러나, 제1의 변형예가 바람직하다.
추가의 적절한 용매계는 2 가지의 실질적으로 서로 비혼화성인 용매계를 포함하는 2상계이다. "실질적으로 비혼화성"은 제2의 용매보다 더 작은 양으로 또는 이와 동일한 양으로 사용되는 제1의 용매가 제2의 용매 중에 제1의 용매의 총 중량을 기준으로 하여 20 중량％ 이하의 정도로, 바람직하게는 10 중량％ 이하의 정도로, 특히 5 중량％ 이하의 정도로 용해된다는 것을 의미한다. 이의 예는 상기 정의한 수성 용매 이외에 하나 이상의 실질적으로 수-비혼화성 용매, 예컨대 카르복실산 에스테르, 예를 들면 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트 또는 에틸 프로피오네이트, 개방-쇄 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디부틸 에테르, 메틸 이소부틸 에테르 및 메틸 t-부틸 에테르, 지방족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 헵탄 및 옥탄 및 석유 에테르, 할로겐화 지방족 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌, 트리클로로메탄, 디클로로에탄 및 트리클로로에탄, 시클로지방족 탄화수소, 예컨대 시클로펜탄 및 시클로헥산 및 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 및 메시틸렌을 포함하는 계이다. 이러한 2상 용매계는 적절하게는 하나 이상의 상 전이 촉매를 포함할 수 있다. 적절한 상 전이 촉매는 당업자에게 충분하게 주지되어 있고, 예를 들면 하전된 계, 예컨대 유기 암모늄 염, 예를 들면 테트라(C1-C18 알킬)암모늄 염화물 또는 브롬화물, 예컨대 테트라메틸암모늄 염화물 및 브롬화물, 테트라부틸암모늄 염화물 및 브롬화물, 헥사데실트리메틸암모늄 염화물 및 브롬화물, 옥타데실트리메틸암모늄 염화물 및 브롬화물, 메틸트리헥실암모늄 염화물 및 브롬화물, 메틸트리옥틸암모늄 염화물 및 브롬화물 또는 수산화벤질트리메틸암모늄(Triton B) 및 또한 테트라-(C1-C18 알킬)포스포늄 염화물 또는 브롬화물, 예컨대 테트라페닐포스포늄 염화물 및 브롬화물, [(페닐)m-(C1-C18 알킬)n]포스포늄 염화물 또는 브롬화물(여기서 m=1 내지 3이고, n=3 내지 1이고, m+n의 합=4임) 및 추가로 피리디늄 염, 예컨대 메틸피리디늄 염화물 및 브롬화물 및 비하전된 계, 예컨대 크라운 에테르 또는 아자 크라운 에테르, 예를 들면 12-크라운-4, 15-크라운-5, 18-크라운-6, 디벤조-18-크라운-6 또는 [2,2,2]-크립탄드(222-Kryptofix), 시클로덱스트린, 칼릭사렌, 예컨대 [14]-메타시클로판, 칼릭스[4]아렌 및 p-t-부틸-칼릭스[4]아렌 및 시클로판을 포함한다.
바람직한 실시태양에서, 수성 용매는 묽은 무기 산이고, 즉 무기 산은 수성 용매 중에 일반적으로 0.1 내지 20 중량％, 특히 3 내지 15 중량％, 특히 2 내지 8 중량％의 농도로 존재한다. 여기서 사용한 무기 산은 염산이 바람직하다.
수성 용매 중의 산의 농도는 7 이하, 예를 들면 0 내지 7 또는 1 내지 7 또는 2 내지 7, 특히 5 이하, 예를 들면 0 내지 5 또는 1 내지 5 또는 2 내지 5 또는 3 내지 4의 pH가 반응 혼합물 중에 존재하도록 선택하는 것이 바람직하다.
대안의 바람직한 실시태양에서, 수성 용매는 물, 또는 물과 수-혼화성 유기 용매의 혼합물(및 산을 첨가하지 않거나 또는 기껏해야 반응 매체의 pH가 5 이상이 되도록 하는 양으로)을 포함하고; 이는 본 발명에 의한 방법의 모든 실시태양에 적용하지만(Ti(III) 염의 사용을 제외함; 상기 및 또한 하기의 비고를 참조함), 특히 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로 분해가, 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로의 자유 라디칼 분해시키고/거나 화학식 I'의 화합물로의 전환을 또다른 방식(하기 참조)으로 전환을 촉진하는 하나 이상의 용매 중에서 단계 (i)을 실시하여 야기되는 경우 그리고, 또한 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로 분해가, Ti(III) 염을 제외하며 그리고 특히 Cu(I) 또는 Fe(II) 염을 포함하는 하나 이상의 환원제의 존재에 의하여 야기되는 경우(하기 참조)에도 적용되고; 이는 추가로 A'가 NR5R6(여기서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C3-C4 알케닐, C3-C10 시클로알킬, 아릴 또는 아릴-C1-C4 알킬이고, 여기서 마지막 2 가지 치환기의 아릴 기는 각각 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기를 임의로 가짐)이거나 또는 (NR7R8R9)+V-인 경우에도 적용된다.
바람직한 실시태양에서, 용매는 탈기된 형태로 [즉 특히 산소가 결핍된 형태로(즉 부분적으로 산소가 제거된 형태로) 또는 심지어 실질적으로 산소가 제거된 형태로] 사용된다. 용매는 특정한 용매 중에 통상적으로 존재하는 70％ 이하, 더욱 바람직하게는 50％ 이하, 더 더욱 바람직하게는 30％ 이하, 특히 10％ 이하의 산소를 포함하는 형태로 사용되는 것이 바람직하다("통상적으로 존재한다"라는 것은 시판 중인 용매 또는 통상의 방법, 예컨대 증류에 의하여 얻은 것 중에 존재하는 바와 같은 산소 함유량에 관한 것이다). 용매의 탈기는 공지되어 있고, 예를 들면 용매의 단일 또는 복수의 냉동, 감압하에서의 해동(용매 중에 용해/분산된 기체를 제거하기 위함) 및 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤을 사용한 보충에 의하여 실시될 수 있다. 대안으로 또는 추가로, 용매는 초음파로 처리할 수 있다. 이 절차는 특히 물 또는 수성 용매의 경우에서 가능하고, 이는 냉동 과정 중에 물의 팽창이 장치 문제를 초래할 수 있기 때문이다. 적어도 부분적으로 탈기된 용매의 사용은 화학식 II의 화합물에 의한 화학식 III의 아닐린 화합물의 복수의 아릴화를 방지하는 것으로 판단된다.
화학식 I의 아미노비페닐, 화학식 II의 디아조늄 염을 생성하기 위한 본 발명에 의한 방법에서, 화학식 II의 디아조늄 염은 각각의 경우에서 화학식 III의 아닐린 유도체 1 몰을 기준으로 하여 바람직하게는 0.001 내지 0.9 몰, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 0.3 몰, 특히 0.02 내지 0.1 몰의 양으로 사용된다. 화학식 II의 디아조늄 염을 부족량으로 사용하면 화학식 II의 화합물에 의한 화학식 III의 아닐린 화합물의 복수의 아릴화를 방지할 것으로 판단된다.
유리 아민으로서 화학식 III의 아닐린 유도체를 직접 사용하는 것이 바람직하다. 대안으로, 또한 이의 산 부가물 중 하나, 또는 상기 부가물의 혼합물의 형태로 완전하게 또는 부분적으로 사용될 수 있고, 화학식 III의 화합물의 염산염이 특히 바람직하다. 또한, 산 부가물은 특히 화학식 III의 아닐린 화합물이 용매로서 묽은 수성 산 중에서 초기에 공급될 경우 현장내에서 형성될 수 있다. 화학식 III의 아닐린 화합물에서의 A'가 NR5R6(여기서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C3-C4 알케닐, C3-C10 시클로알킬, 아릴 또는 아릴-C1-C4 알킬임)이거나 또는 (NR7R8R9)+V-일 경우, 바람직하게는 하나 이상의 아미노 기(NH2 및/또는 NR5R6, 바람직하게는 NH2)가 화학식 III의 화합물에서 유리 형태로 존재하고, 즉 화학식 III의 화합물은 단지 모노산 부가물(예를 들면 모노염산염)(A'가 (NR7R8R9)+V-인 경우, 화학식 III의 화합물에서의 아미노 기 NH2는 양성자화되지 않는 것이 바람직함)의 형태로 사용된다. A'의 정의와는 무관하게, 화학식 III의 아닐린 유도체는 유리 아민으로서 직접 사용되는 것이 더욱 바람직하다.
이미 언급한 바와 같이 바람직한 실시태양에서 화학식 II의 디아조늄 염을 초기 공급물 중에 존재하는 화학식 III의 아닐린 화합물에 첨가한다. 디아조늄 염은 물질 중에 첨가되거나 또는 용매 중에 용해 또는 분산될 수 있다. 여기서 사용한 용매는 전술한 수성 용매 또는 극성 유기 용매가 될 수 있고, 전술한 수-혼화성 유기 용매가 바람직하다. 화학식 II의 디아조늄 염은 점진적으로 (일부분씩 또는 연속적으로) 첨가되는 것이 바람직하다. 다수의 경우에서, 점진적인 첨가는 호모-커플링 생성물, 즉 2 이상의 화학식 II의 디아조늄 분자가 서로 반응하여 생성되는 생성물의 형성을 억제하는데, 이는 반응 혼합물 중의 낮은 농도의 화학식 II의 디아조늄 염은, 화학식 III의 아닐린과의 반응이 그 자신과의 반응에 비하여 우세하다는 것을 확실시하기 때문이다. 첨가 속도는 여러 가지 요인, 예컨대 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로 분해시키는 선택한 반응 조건의 유형, 반응물의 반응도, 배취의 크기, 온도에 의하여 결정되고, 개별적인 경우에서 당업자에 의하여, 예를 들면 적절한 예비 테스트에 의하여 결정될 수 있다. 예를 들면 반응도가 낮은 반응물은 비교적 느린 속도의 첨가를 필요로 하지만, 이는 예를 들면 고온에 의하여 및/또는 디아조늄 염의 분해를 촉진하는 반응 조건의 선택에 의하여 적어도 부분적으로 보충될 수 있다.
전술한 2 가지의 바람직한 방법인 화학식 II의 디아조늄 화합물의 부족량 사용 및 이의 단계적 첨가는 일반적으로 유리한 반응을 야기하는 것으로 의심되는데, 이는 이들이 화학식 II의 화합물의 호모-커플링을 억제하기 때문이다.
단계 (i)의 반응 온도는 여러 가지 요인, 예를 들면 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로 분해시키는 선택한 반응 조건의 유형 및 사용한 반응물의 반응도에 의하여 결정되고, 개별적인 경우에서 당업자에 의하여, 예를 들면 단순한 예비 테스트에 의하여 결정될 수 있다. 일반적으로, 단계 (i)에서의 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은 바람직하게는 -10℃ 내지 반응 혼합물의 비점, 바람직하게는 -10℃ 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 0℃ 내지 80℃, 특히 0℃ 내지 30℃ 범위내의 온도에서 실시한다. 이들 온도는 용액 중에서 단계 (i)의 실시에 적용되고; 반대로 반응을 벌크로 실시하고 그리고 화학식 III의 아닐린의 융점이 실온보다 높을 경우, 반응 온도는 물론 적어도 반응 혼합물의 용융물의 온도에 해당한다.
상기 기재한 조건, 특히 pH 값의 의도한 결과는 본 발명에 의한 방법이 선택적으로 2-아미노비페닐을 생성하고, 경쟁 중인 위치 이성체(3-아미노비페닐)의 형성을 억제한다는 것이다. 그러므로, 방법 A의 바람직한 실시태양(실시태양 A-1)은
(i) 하기 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로 분해시킬 수 있는 반응 조건하에서 화학식 II의 디아조늄 염을 하기 화학식 III의 아닐린 유도체와 반응시켜 하기 화학식 I'의 아미노비페닐을 얻는 단계:
<화학식 II>
Figure pct00005
<화학식 III>
Figure pct00006
(상기 화학식에서,
A'는 하기 A에 대하여 정의된 바와 같으나, 단 A'는 수소가 아니고;
X-는 1가 음이온 또는 1가 음이온에 해당하는 다가 음이온의 부분이고,
m, E 및 R1은 각각 상기 정의된 바와 같음)
<화학식 I'>
Figure pct00007
; 및
(i-a) 경우에 따라, 하기 화학식 I'A의 이성체로부터 하기 화학식 I'B의 이성체를 제거하는 단계:
<화학식 I'A>
Figure pct00008
<화학식 I'B>
Figure pct00009
; 및
(ii) 임의로 단계 (i) 또는 (i-a)에서 얻은 화학식 I'A의 아미노비페닐을 A가 수소인 화학식 IA의 아미노비페닐로 전환시키는 단계; 또는
(i-b1) A'가 NR5R6이고, 여기서
R5가 H이고;
R6은 보호기이고, 바람직하게는 C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 할로알킬카르보닐, C3-C4 알케닐카르보닐, C1-C4 알콕시카르보닐, C1-C4 할로알콕시카르보닐, C3-C4 알케닐옥시카르보닐, C1-C4 알킬아미노카르보닐, 디-(C1-C4 알킬)아미노카르보닐, C1-C4 알킬설포닐 또는 C1-C4 할로알킬설포닐이거나; 또는
R5 및 R6은 함께 보호기를 형성하고, 바람직하게는 함께 =CR12-NR13R14 기를 형성하거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 C1-C4 알킬이미노 기 또는 아릴-C1-C4 알킬이미노 기를 형성하는 경우, 경우에 따라 화학식 I'A의 이성체를 화학식 I'B의 이성체로부터 제거하는 단계;
(i-b2) 단계 (i) 또는 (i-b1)에서 얻은 화학식 I'B의 아미노비페닐의 아미노 기를 제거하여 하기 화학식 XII의 비페닐을 얻는 단계: 및
<화학식 XII>
Figure pct00010
;
(i-b3) R6 및 경우에 따라 R5 라디칼을 제거하여 A가 H인 화학식 IA의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IA의 2-아미노비페닐을 제조하는 방법에 관한 것이다:
<화학식 IA>
Figure pct00011
(상기 화학식에서, R1, m, A 및 E는 각각 상기에서 정의된 바와 같음).
임의의 필요한 및 목적하는 이성체 분리[단계 (i-a) 및 (i-b1)]는 또한 또다른 때 실시할 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 예를 들면 제1의 변형예에서 화학식 I'A의 화합물에서의 치환기 A'를 우선 수소로 전환시키고[단계 (ii)], 이성체 혼합물을 그후에만 분리하고, 동일하게 제2의 변형예에서 단계 (i) 및 이성체 분리에 이어서 단계 (i-b2)를 직접 실시하고, 경우에 따라 및/또는 요구될 경우, 단계 (i-b2) 이후에만 또는 심지어 단계 (i-b3) 이후에만 실시할 수 있다.
화학식 I'A 및 화학식 I'B의 이성체는 E가 H가 아닌 경우 이성체 혼합물이 될 수 있다. 예를 들면, 아릴 기는 (NH2 기 및 A'에 의하여 형성된 축에 대하여) E와 동일한 면에 또는 E로부터 반대면에 결합될 수 있으나; 입체적 이유로 인하여 화학식 I'A의 이성체 및 화학식 I'B의 이성체가 실질적으로 이성체 혼합물이 되지 않도록 반대면에 결합되는 것이 바람직하다.
단계 (i-b3)에서 얻은 화학식 IA의 화합물은 제1의 변형예[단계 (i-a) 및 임의로 (ii)]에 의하여 얻은 화학식 IA의 화합물보다 아미노 기 NH2에 대하여 다른 위치에서 결합된 E 기를 포함하는 것이 명백한데, 이는 제2의 변형예[단계 (i-b1), (i-b2), (i-b3)]에서의 아미노 기가 초기의 A' 기로부터 유래하기 때문이다.
목적하는 이성체(제1의 변형예에서는 I'A 또는 제2의 변형예에서는 I'B)는 (원치않는 이성체에 비하여) 충분히 과량으로 얻거나 또는 심지어 특히 상기 기재한 pH 범위가 유지될 경우 훨씬 더 선별적으로 얻는다. 예를 들면, 화학식 I'A의 이성체는 선택적으로 (즉 원치않는 화학식 I'B의 이성체에 비하여 과량으로) 얻거나 또는 심지어 A'가 상기 제시된 일반적인 정의 중 하나를 갖고, 바람직하게는 NR5R6, (NR7R8R9)+V-, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 할로알킬카르보닐, 니트로, SO3R3, COOR2, CONR10R11, COR4 또는 임의로 치환된 아릴일 경우 선별적으로 얻고, 단계 (i)은 5 내지 9, 바람직하게는 5 내지 8, 특히 5.5 내지 7, 특히 약 6의 pH에서 실시한다. 반대로, 화학식 I'B의 이성체는 A'가 NR5R6이고, 여기서 R5는 H이고, R6은 (전자 흡인) 보호기이고, 바람직하게는 C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 할로알킬카르보닐, C3-C4 알케닐카르보닐, C1-C4 알콕시카르보닐, C1-C4 할로알콕시카르보닐, C3-C4 알케닐옥시카르보닐, C1-C4 알킬아미노카르보닐, 디-(C1-C4 알킬)아미노카르보닐, C1-C4 알킬설포닐 또는 C1-C4 할로알킬설포닐이거나; 또는 R5 및 R6은 함께 (전자 흡인) 보호기를 형성하고, 바람직하게는 R5 및 R6은 모두 함께 =CR12-NR13R14 기 또는 =C-N(CH3)2 기를 형성하거나 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 C1-C4 알킬이미노 기 또는 아릴-C1-C4 알킬이미노 기를 형성할 경우 선별적으로 또는 심지어 선택적으로 얻고, 단계 (i)은 7 이하, 예를 들면 0 내지 7 또는 1 내지 7 또는 2 내지 7, 바람직하게는 <7, 예를 들면 0 내지 <7 또는 1 내지 <7 또는 2 내지 <7, 더욱 바람직하게는 6 이하, 예를 들면 0 내지 6 또는 1 내지 6 또는 2 내지 6, 특히 5 이하, 예를 들면 0 내지 5 또는 1 내지 5 또는 2 내지 5 또는 2 내지 4의 pH에서 실시한다.
A'가 (NR7R8R9)+V-, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 할로알킬카르보닐, 니트로, 히드록실, SO3R3, COOR2, CONR10R11, COR4, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴옥시 또는 NR5R6(여기서 R5 및 R6은 각각 상기 제시된 정의 중 하나를 갖고, 바람직하게는 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C3-C4 알케닐, C3-C10 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴-C1-C4 알킬임)인 경우, 특히 A'가 NH2인 경우 실시태양 A-1의 제1의 변형예를 선택하고 그리고, 바람직하게는 5 내지 9, 더욱 바람직하게는 5 내지 7, 특히 5.5 내지 7, 특히 약 6 범위내의 pH에서의 경우 단계 (i)를 실시하는 것이 바람직하다. 이와 같은 변형예는 또한 A'가 NR5R6이고, 여기서 R5는 수소이고, R6은 (전자 흡인) 보호기이고, 바람직하게는 C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 할로알킬카르보닐, C3-C4 알케닐카르보닐, C1-C4 알콕시카르보닐, C1-C4 할로알콕시카르보닐, C3-C4 알케닐옥시카르보닐, C1-C4 알킬아미노카르보닐, 디-(C1-C4 알킬)아미노카르보닐, C1-C4 알킬설포닐 또는 C1-C4 할로알킬설포닐이거나; 또는 R5 및 R6은 함께 (전자 흡인) 보호기를 형성하고, 바람직하게는 R5 및 R6은 모두 함께 =CR12-NR13R14 기를 형성하거나 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 C1-C4 알킬이미노 기 또는 아릴-C1-C4 알킬이미노 기(하기 참조)를 형성하는 경우 바람직하고, 2 개의 아미노 기(NH2 및 NR5R6)를 포함하게 되는 생성물(제2의 변형예와는 반대로, NH2 기가 물론 제거됨)을 얻게 된다.
실시태양 A-1의 제2의 변형예는 A'가 NR5R6(여기서 R5는 수소이고, R6은 (전자 흡인) 보호기이고, 바람직하게는 C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 할로알킬카르보닐, C3-C4 알케닐카르보닐, C1-C4 알콕시카르보닐, C1-C4 할로알콕시카르보닐, C3-C4 알케닐옥시카르보닐, C1-C4 알킬아미노카르보닐, 디-(C1-C4 알킬)아미노카르보닐, C1-C4 알킬설포닐 또는 C1-C4 할로알킬설포닐이거나; 또는 R5 및 R6은 함께 (전자 흡인) 보호기를 형성하고, 바람직하게는 R5 및 R6은 모두 함께 =CR12-NR13R14 기를 형성하거나 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 C1-C4 알킬이미노기 또는 아릴-C1-C4 알킬이미노 기를 형성함)인 경우 선택되는 것이 바람직하고, 단계 (i)은 7 이하, 예를 들면 0 내지 7 또는 1 내지 7 또는 2 내지 7, 바람직하게는 <7, 예를 들면 0 내지 <7 또는 1 내지 <7 또는 2 내지 <7, 더욱 바람직하게는 6 이하, 예를 들면 0 내지 6 또는 1 내지 6 또는 2 내지 6, 특히 5 이하, 예를 들면 0 내지 5 또는 1 내지 5 또는 2 내지 5 또는 2 내지 4의 pH에서 실시된다.
제2의 변형예의 특정한 실시태양(실시태양 A-1.1)은
(i) 하기 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로 분해시킬 수 있는 반응 조건하에서 하기 화학식 II의 디아조늄 염을 하기 화학식 III'의 아닐린 유도체와 반응시켜 하기 화학식 XI의 아미노비페닐을 얻는 단계:
<화학식 II>
Figure pct00012
<화학식 III'>
Figure pct00013
(상기 화학식에서, X-, R1, E 및 m은 각각 상기에서 정의한 바와 같고,
R5는 H이고;
R6은 보호기이고, 바람직하게는 C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 할로알킬카르보닐, C3-C4 알케닐카르보닐, C1-C4 알콕시카르보닐, C1-C4 할로알콕시카르보닐, C3-C4 알케닐옥시카르보닐, C1-C4 알킬아미노카르보닐, 디-(C1-C4 알킬)아미노카르보닐, C1-C4 알킬설포닐 또는 C1-C4 할로알킬설포닐이거나; 또는
R5 및 R6은 함께 보호기를 형성하고, 바람직하게는 함께 =CR12-NR13R14 기 또는 =C-N(CH3)2 기를 형성하거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 C1-C4 알킬이미노 기 또는 아릴-C1-C4 알킬이미노 기를 형성함)
<화학식 XI>
Figure pct00014
(i-b2) 단계 (i)에서 얻은 아미노비페닐의 아미노 기를 제거하여 하기 화학식 XII의 비페닐을 얻는 단계:
<화학식 XII>
Figure pct00015
(i-b3) R6 및 경우에 따라 R5 라디칼을 제거하여 화학식 X의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 하기 화학식 X의 2-아미노비페닐의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 X>
Figure pct00016
(상기 화학식에서, R1, E 및 m은 각각 상기에서 정의된 바와 같음).
실시태양 A-1.1 및 실시태양 A-1의 제2의 변형예에서, 보호기 R6 또는 합한 보호기 R5 및 R6은 이들이 주어진 반응 조건하에서 실질적으로 안정하며 그리고 제거되지 않도록 선택한다. 반대로, 화학식 II의 디아조늄 염으로부터 형성된 아릴 라디칼의 공격의 위치선택성이 높도록 하기 위하여, 보호기는 NR5R6 기가 전부 오르토-지향이 되도록 선택하는 것이 적절하다. "실질적으로 안정한"이라는 것은 보호기 R6 및 보호기로서 존재할 경우 R5는 사용한 화학식 III의 아닐린 화합물의 10 몰％ 이하, 바람직하게는 5 몰％ 이하, 특히 2 몰％ 이하로 단계 (i) 도중에 제거된다는 것을 의미한다.
단계 (i)에서의 반응을 산성 조건하에서 실시할 경우, 보호기는 첫번째로 산성 조건하에서, 특히 0 내지 7, 바람직하게는 0.5 내지 7, 더욱 바람직하게는 1 내지 7, 특히 2 내지 7의 pH에서 가수분해 안정하고, 두번째로 이들이 결합되어 있는 질소 원자의 루이스 염기도를, 명시된 pH 값 범위내에서 실질적으로 비양성자화되도록 하는 정도로 저하시키도록 선택되는 것이 바람직하다. "실질적으로 비양성자화되다"라는 것은 R5 및 R6 라디칼을 갖는 질소 원자가 사용한 화학식 III 또는 화학식 III'의 아닐린 화합물의 10 몰％ 이하, 바람직하게는 5 몰％ 이하, 특히 2 몰％ 이하로 양성자화된다는 것을 의미한다. "실질적으로 가수분해-안정한"이라는 것은 R6 라디칼 및 보호기로서 존재할 경우 R5는 사용한 화학식 III 또는 화학식 III'의 아닐린 화합물의 10 몰％ 이하, 바람직하게는 5 몰％ 이하, 특히 2 몰％ 이하로 단계 (i) 도중에 가수분해된다는 것을 의미한다.
본 발명에 의하면, 화학식 II 및 화학식 III 또는 화학식 III'의 화합물은 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로 분해시키는 반응 조건하에서 단계 (i)에서 전환된다. 단일 전자가 디아조늄 염으로 전달되는 반응 조건을 선택하는 것이 바람직하다(SET; 단일 전자 전달).
화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로 분해를 실시하는 적절한 조건은 당업자의 통상의 지식에 해당한다. 예를 들면, 심지어 화학식 II의 디아조늄 염을 화학식 III 또는 화학식 III'의 아닐린 유도체에 첨가하여도 질소 및 아릴 라디칼로 분해시킬 수 있는데, 이는 화학식 III의 아닐린 화합물(예를 들면 환원 작용이 동일하게 강하거나 또는 더 강한 페닐렌디아민 및 화학식 III의 기타의 아닐린)의 적어도 일부가 충분한 환원 전위를 갖고 있기 때문이다. 이러한 경우, 특정의 공정 방법을 취하지 않아야 하고, 반응은 상기 기재한 반응 조건하에서 실시될 수 있다. 화학식 III의 아닐린의 환원 전위가 불충분할 경우, 환원 단계를 개시하기 위하여 추가의 공정을 취하여야 한다. 그러나, 사용된 아닐린의 환원 전위가 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로 분해를 개시하기에 충분하여야만 하는 경우조차, 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로 분해 또는 열화를 일으키거나/가속시키거나 또는 디아조늄 염의 기타의 가능한 반응(예를 들면 아조 커플링)보다 선별적으로 진행되도록 하는 추가의 공정 방법을 취하는 것이 이로울 수 있다.
하기로부터 선택된 공정 조처가 바람직하다:
a) 하나 이상의 환원제의 존재하에 단계 (i)의 실시;
b) 가시 및/또는 자외선 범위내의 전자기 방사로 조사하면서 단계 (i)의 실시;
c) 초음파를 사용한 단계 (i)의 실시;
d) 전기화학적 환원의 조건하에서 단계 (i)의 실시;
e) 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로 자유 라디칼 분해시키고/거나 화학식 I'의 화합물로의 전환을 또다른 방식으로 촉진하는 하나 이상의 용매 중에서의 단계 (i)의 실시;
f) 방사선분해 조건하에서 단계 (i)의 실시; 및
g) 상기 조처 중 2 이상의 조합.
a) 하나 이상의 환원제의 존재하에 단계 (i)의 실시
용어 "환원제"는 전자 공여체(전자 공여체 착체 포함)로서 전자의 방출에 의하여 저 에너지 상태로 전환시키고자 하고, 특히 안정한 전자 껍질을 형성하고자 하는 원소 및 화합물을 지칭한다. 환원제 강도의 하나의 기준은 산화환원 전위가 있다.
단계 (i)을 환원제의 존재하에 실시할 경우, 화학식 III 또는 화학식 III'의 아닐린 화합물 및 환원제, 바람직하게는 용매 중에 용해/분산된 것을 초기에 공급하고, 이를 화학식 II의 디아조늄 염과 점진적으로 혼합하도록 실시하는 것이 바람직하다. 첨가 속도, 반응 온도 및 용매에 관하여서는 상기의 비고를 참조한다.
하나 이상의 환원제는 환원 금속 염, 환원 금속 및 환원 음이온으로부터 선택되는 것이 바람직하지만, 환원 전위가 각각의 경우에서 사용한 화학식 II의 디아조늄 염에 전자를 전달하기에 충분히 큰 기타의 환원제가 또한 적절하다. 이는 각종 화합물, 예컨대 피렌, 아스코르브산 및 헤모글로빈을 포함한다. 그러나, 환원 금속 염 및 환원 음이온을 사용하는 것이 바람직하다.
일반적으로, 본 발명의 화학식 II 및 화학식 III 또는 화학식 III'의 화합물의 반응에 대하여 임의의 환원 금속 염을 사용할 수 있으나, 단 이의 환원 전위는 각각의 경우에서 사용한 화학식 II의 디아조늄 염에 전자를 전달하기에 충분히 커야만 한다. 본 발명에서, 환원 금속 염은 단계 (i)의 반응 조건하에서 금속의 가장 안정한 산화가가 사용한 형태에서보다 더 높고, 그리하여 금속이 환원제로서 작용하는 것을 의미하는 것으로 이해하여야 한다.
바람직한 금속 염은 반응 매체 중에서 가용성이다. 반응 매체는 수성인 것이 바람직하므로, 따라서 바람직한 환원 금속 염은 수용성이다. 금속 염의 바람직한 반대이온은 통상의 수용성 음이온, 예컨대 할로겐화물, 특히 염화물, 황산염, 질산염, 아세트산염 등이다. 그러나, 금속 착체, 예컨대 헥사시아노페레이트(II) 또는 페로센이 적절하다.
특히 바람직한 환원 금속 염은 Ti(III) 염, Cu(I) 염, Fe(II) 염, 주석(II) 염, 크롬(II) 염 및 바나듐(II) 염, 특히 Ti(III) 염, Cu(I) 염 및 Fe(II) 염으로부터 선택된다. 이들 중에서, 이의 수용성 염, 예컨대 염화물, 황산염, 질산염, 아세트산염 등이 있다. 특히, Ti(III) 염, 특히 TiCl3을 사용한다.
환원 금속 염(들)을 화학식 II의 디아조늄 염 1 몰을 기준으로 하여 0.005 내지 8 몰, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 6 몰, 더 더욱 바람직하게는 0.5 내지 6 몰, 더 더욱 바람직하게는 1 내지 6 몰, 특히 2 내지 5 몰의 총량으로 사용하는 것이 바람직하다.
반응 단계 (i)를 탈기 용매(즉 산소가 적어도 부분적으로 제거됨; 상기 참조) 중에서 그리고 불활성 기체 대기, 예컨대 질소 또는 아르곤하에서 실시할 경우, 환원 금속 염은 소량으로, 예를 들면 화학식 II의 디아조늄 염 1 몰을 기준으로 하여 0.005 내지 4 몰, 바람직하게는 0.01 내지 1 몰, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.7 몰, 더 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.5 몰, 특히 0.05 내지 0.4 몰의 양으로 사용할 수 있다.
바람직한 환원 금속은 철, 구리, 코발트, 니켈, 아연, 마그네슘, 티탄 및 크롬, 더욱 바람직하게는 철 및 구리로부터 선택된다.
환원 금속(들)은 화학식 II의 디아조늄 염 1 몰을 기준으로 하여 0.005 내지 8 몰, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 6 몰, 더 더욱 바람직하게는 0.5 내지 3 몰, 여전히 더욱 바람직하게는 0.1 내지 1 몰, 특히 0.25 내지 1 몰의 총량으로 사용하는 것이 바람직하다.
적절한 환원 음이온의 예로는 브롬화물, 요오드화물, 아황산염, 아황산수소염, 피로아황산염, 디티온산염, 티오황산염, 아질산염, 아인산염, 하이포아인산염, ArS-, 크산탄산염(ROCS2 -; R = C1-C4 알킬, 아릴), C1-C4 알콕시드, 예컨대 메톡시드, 에톡시드, 프로폭시드, 이소프로폭시드, 부톡시드, 이소부톡시드 및 t-부톡시드, 및 펜옥시드를 들 수 있다. 단계 (i)을 산성 조건하에서 실시할 경우, 환원 음이온은 물론 환원 전위가 디아조늄 염의 분해시키는 조건하에서조차 여전히 충분한 것으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
환원 음이온은 화학식 II의 디아조늄 염 1 몰을 기준으로 하여 바람직하게는 0.005 내지 8 몰, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 6 몰, 특히 1 내지 6 몰의 양으로 사용된다.
그러나, 단계 (i)에서 전술한 환원 금속 염을 환원제로서 사용하는 것이 바람직하다. 적절한 그리고 바람직한 금속 염과 관련하여서는 상기 비고를 참조한다.
b) 가시 및/또는 자외선 범위내의 전자기 방사로 조사하면서 단계 (i)의 실시
대안으로 또는 추가로, 본 발명에 의한 바람직한 실시태양에서, 단계 (i)은 가시 및/또는 자외선 범위내의 전자기 방사로 조사하면서 실시한다. 100 내지 400 ㎚, 더욱 바람직하게는 200 내지 380 ㎚, 특히 250 내지 360 ㎚ 범위내의 파장을 갖는 전자기 방사를 사용하는 것이 바람직하다.
방사를 사용한 단계 (i)은 화학식 III 또는 화학식 III'의 아닐린 화합물을 초기에 적절한 용매에 공급하고, 화학식 II의 디아조늄 염의 점진적 첨가 중에 냉각하면서 조사하도록 실시하는 것이 바람직하다. 특히 UV 조사를 사용할 경우, 용매를 바람직하게는 탈기된 형태로 사용하는 것이 바람직한데, 이는 그러하지 않을 경우 산소 라디칼이 형성될 수 있어서 원치않는 생성물을 초래할 수 있기 때문이다. 물 또는 수용액이 통상의 방식으로 탈기될 수 없기 때문에 이 경우에는 전술한 유기 용매를 사용할 수 있다.
c) 초음파를 사용한 단계 (i)의 실시
대안으로 또는 추가로, 본 발명에 의한 방법의 바람직한 실시태양에서, 단계 (i)은 초음파를 사용하여 실시한다. 모든 음파와 마찬가지로 초음파는 또한 매체의 주기적인 압축 및 팽창을 야기하고, 분자를 함께 강제하고 그리고 신장시킨다. 이는 커졌다가 즉시 다시 파열되는 작은 기포를 형성한다. 이러한 현상은 공동화로서 공지되어 있다. 각각의 파열되는 기포는 충격파 및 약 400 ㎞/h 속도의 작은 액체 제트를 방출하고, 이는 즉각적으로 환경에 작용한다. 공동화는 예를 들면 화학 반응을 가속시키며 그리고 특정 매체 중에서의 생성물의 용해도를 증가시키기 위하여 사용될 수 있다.
초음파를 사용하는 단계 (i)은 화학식 III 또는 화학식 III'의 아닐린 화합물이 초기에 적절한 용매 중에 공급된 반응 용기가 초음파 배쓰내에 존재하며 그리고 반응 혼합물을 화학식 II의 디아조늄 염의 점진적인 첨가 중에 초음파에 노출되도록 실시될 수 있다. 초음파 배쓰를 사용하는 대신에, 소노트로드(=음향 변환기에 의하여 생성된 초음파 진동을 초음파로 처리하고자 하는 물질에 전달하는 장치)를 화학식 III 또는 화학식 III'의 아닐린 화합물이 적절한 용매 중에 초기에 공급되는 반응 용기내에 장착할 수 있다. 후자의 대안은 특히 비교적 커다란 배취의 경우에 가능하다.
첨가 속도, 반응 온도 및 용매와 관련하여서는 상기의 비고를 참조한다.
d) 전기화학적 환원의 조건하에서 단계 (i)의 실시
대안으로 또는 추가로, 본 발명에 의한 방법의 바람직한 실시태양에서, 단계 (i)은 전기화학적 환원의 조건하에서 실시한다. 이러한 절차에서 통상의 의미에서는 화학식 II의 디아조늄 염으로부터의 질소 라디칼을 양이온 환원시키고, 이는 디아조늄 염을 아릴 라디칼 및 질소로 분해를 가속시킨다.
예를 들면 적절한 용매 중에 초기에 공급한 화학식 III 또는 화학식 III'의 아닐린 화합물을 포함하는 반응 용기내에 캐쏘드 및 애노드를 정렬시키고, 화학식 II의 디아조늄 염의 점진적인 첨가 중에 전압을 인가하도록 실시한다. 선택하고자 하는 전압 및 전류 밀도는 각종 요인, 예컨대 첨가 속도 및 용매에 따라 다르고, 예를 들면 예비 테스트에 의하여 실시되는 개별적인 경우에서 측정되어야만 한다. 용매는 가능한 한 해당 반응 조건하에서 전극에서의 임의의 경쟁하는 반응에 투입되지 않도록 선택하는 것이 적절하다. 양성자의 양이온 환원은 매우 낮은 전류 밀도 및 전압의 경우에서조차 간신히 배제될 수 있고, 비양성자성 극성 용매, 예컨대 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 아세톤을 사용하는 것이 바람직하다.
e) 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로 자유 라디칼 분해시키고/거나 화학식 I의 화합물로의 전환을 또다른 방식(하기 참조)으로 촉진하는 하나 이상의 용매 또는 용매계 중에서의 단계 (i)의 실시
대안으로 또는 추가로, 본 발명에 의한 방법의 바람직한 실시태양에서 단계 (i)은 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로 분해시키고/거나 화학식 I'의 화합물로의 전환을 또다른 방식(하기 참조)으로 전환을 촉진하는 하나 이상의 용매 중에서 실시한다. "또다른 방식으로"는 예를 들면 용매가 원치않는 부반응을 방지 또는 적어도 감소시키는, 분해에서 형성된 아릴 라디칼을 안정화시킨다는 것을 의미한다.
화학식 II의 디아조늄 염의 아릴 라디칼로의 자유 라디칼 분해를 촉진하는 용매는 특정의 환원 전위를 특징으로 하고, 환원제로서 디아조늄 염와 함께 작용할 수 있고, 환언하면 용매 그 자체가 산화성이다. 상기 용매의 예로는 알콜, 예를 들면 C1-C4 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, sec-부탄올, 이소부탄올 및 t-부탄올, 디올, 예컨대 에틸렌 글리콜 및 디에틸렌 글리콜, 개방-쇄 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 이소부틸 에테르 및 메틸 t-부틸 에테르, 고리형 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 및 디옥산, 질소-함유 헤테로사이클, 예컨대 피리딘 및 HMP(헥사메틸포스포르아미드)뿐 아니라, 염기성 수용액을 들 수 있다. 그러나, 염기성 용액은 부반응, 예컨대 디아조늄 염의 아조 커플링을 촉진하거나 또는 적어도 억제하지 않으므로, 반응 혼합물의 pH는 9를 초과하지 않아야 한다. 적절한 염기의 예로는 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 리튬, 나트륨 또는 칼륨 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면 마그네슘 또는 칼슘 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들면 리튬, 나트륨 또는 칼륨 탄산염, 및 알칼리 금속 탄산수소염, 예를 들면 리튬, 나트륨 또는 칼륨 탄산수소염 및 유기 염기, 예컨대 아세테이트, 예를 들면 나트륨 아세테이트, 또는 알콕시드, 예를 들면 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 t-부톡시드 또는 칼륨 t-부톡시드를 들 수 있다. 전술한 환원 용매 중에서 제거가 용이한 수소 원자를 갖지 않는 것, 예를 들면 α-위치에서 수소 원자를 갖지 않는 알콜, 예컨대 t-부탄올이 바람직한데, 이는 이들이 형성된 아릴 라디칼과의 임의의 원치않는 부반응에 실질적으로 참여하지 않기 때문이다.
그러나, 적절한 용매는 해당 반응 조건하에서 환원 작용을 갖지는 않으나, 임의의 제거가 용이한 수소 원자를 갖는 것이고, 이는 또한 원치않는 부반응으로부터 형성된 아릴 라디칼에 대한 최상의 가능한 보호를 제공할 수 있기 때문이다. 그러나, 동시에 용매는 또한 반응물에 대한 충분한 용해 용량을 가져야만 한다. 이의 예로는 물 및 수성 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등, 또는 비교적 불활성인 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 아세톤, 트리플루오로에탄올, 디메틸 설폭시드 또는 이의 혼합물뿐 아니라, α-위치에서 수소 원자를 갖지 않는 알콜, 예컨대 t-부탄올을 들 수 있다. 특히 물 또는 수성 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 첨가는 일반적으로 형성되는 아릴 라디칼에 대한 안정화 효과를 지니는데, 이는 물과의 부반응에 실질적으로 참여하지 않기 때문이다. 그러므로, 물 및 수성 무기 산은 제거 가능한 수소 원자를 갖지 않는 용매로서 바람직하다. 반대로, 화학식 III의 아닐린 화합물(특히 A'가 NR5R6 또는 (NR7R8R9)+V-인 경우)의 과도한 양성자화는 화학식 II에 의한 복수의 아릴화를 초래하여 원치않는 분산물을 생성할 수 있다. 그러므로, A'가 NR5R6 또는 (NR7R8R9)+V-인 경우, 아닐린 화합물에서의 하나 이상의 아미노 기(NH2 및/또는 NR5R6) A'가 유리 형태(즉 비양성자화된 형태로; NH2 또는 NR5R6으로서)로 존재하도록 반응 혼합물의 pH를 선택하는 것이 바람직하다. A'의 정의와 무관하게, pH는 반응 혼합물 중에서의 아미노 기 NH2가 비양성자화된 형태로 사용한 화학식 III의 아닐린 화합물의 10 몰％ 이상, 더욱 바람직하게는 20 몰％ 이상, 더 더욱 바람직하게는 50 몰％ 이상, 특히 70 몰％ 이상으로 존재하도록 선택하는 것이 바람직하지만, 이는 실시태양 A-1 및 실시태양 A-1.1의 제2의 변형예의 경우에 해당하지는 않는다.
반응 혼합물의 pH는 바람직하게는 5 내지 9, 더욱 바람직하게는 5 내지 8, 더 더욱 바람직하게는 5.5 내지 7, 특히 약 6이다. 특히, 물을 용매로서 (pH가 5 이상인 양으로 또는 산을 첨가하지 않고) 사용한다. 7보다 큰 pH를 얻기 위하여서는 통상의 수용성 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 탄산염 또는 알칼리 금속 탄산수소염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 탄산수소염 또는 수용성 유기 염기, 예컨대 디에틸아민 또는 트리에틸아민을 일반적으로 사용한다.
제거가 용이한 수소 원자를 갖는 용매, 예컨대 1차 알콜을 사용할 경우, 이들은 제거가 용이한 수소 원자를 갖지 않는 용매와의 혼합물 중에 사용되는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 제거가 용이한 수소 원자를 가져서 아릴 라디칼에 대하여 불활성이 아니어서 원치않는 생성물을 생성할 수 있는 용매는, 제거가 용이한 수소 원자를 갖는 용매 및 제거가 용이한 수소 원자를 갖지 않는 용매로 이루어진 혼합물의 중량을 기준으로 하여 50 중량％ 이하, 더욱 바람직하게는 20 중량％ 이하, 특히 10 중량％ 이하의 양으로 존재한다. 사용한 제거가 용이한 수소 원자를 갖지 않는 용매는 특히 물 또는 묽은 수성 무기 산이므로, 혼합물 중에 사용한 제거가 용이한 수소 원자를 갖는 용매는 물과 혼화성을 갖는 것(전술한 알콜, 디올 및 고리형 에테르)이 바람직하다. 대안으로, 혼합물에서 제거가 용이한 수소 원자를 가지며 그리고 비혼화성이거나 또는 가용화제를 동시에 사용할 경우 물과의 우수한 혼화성을 갖지 않는 용매를 사용할 수 있다. 용어 "가용화제"는 이의 존재로 인하여 용매 중에서 실질적으로 불용성인 다른 화합물을 이 용매 중에서 가용성이거나 또는 유화성이 되도록 하는 (계면 활성) 물질을 지칭한다. 이러한 작용은 일반적으로 가용화제가 분자 결합에 참여하거나 또는 거의 가용성을 갖지 않는 물질과의 미셀을 형성한다는 사실에 기초한다. 그러나, 제1의 변형예가 바람직하다.
전반적으로, 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로 자유 라디칼 분해시키고/거나 화학식 I'의 화합물로의 전환을 또다른 방식으로 촉진하는 사용한 용매는 물, 언급한 묽은 수성 무기 산, 또는 특정의 환원 전위를 갖는 전술한 유기 수-혼화성 용매(이의 예로는 전술한 알콜, 디올 및 고리형 에테르임)와 물 또는 언급한 묽은 수성 산의 혼합물인 것이 바람직하다. 물, 또는 특정의 환원 전위를 갖는 전술한 유기, 수-혼화성 용매(이의 예로는 전술한 알콜, 디올 및 고리형 에테르임)와 물의 혼합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
바람직한 실시태양에서, 용매는 탈기된 형태(즉, 특히 산소가 적어도 부분적으로 제거됨; 상기 참조)로 사용된다. 탈기와 관련하여서는 상기 비고를 참조한다.
또한, 2상계의 상 중에서 하나는 전술한 용매 중 하나 이상을 포함하고, 제2의 상은 실질적으로 제1의 상과 비혼화성인 2상계 중에서의 실시가 적절하다. 제1의 상은 전술한 양성자성 용매, 예컨대 물, 알콜 또는 디올 중 하나 이상을 포함하는 것이 바람직하다. 제1의 상은 더욱 바람직하게는 수성 계이고, 즉 사용한 용매는 물, 수성 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등, 또는 물 및 수성 산과 하나 이상의 수-혼화성 유기 용매, 예를 들면 C1-C4 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 트리플루오로에탄올, 디올, 예컨대 에틸렌 글리콜, 고리형 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 및 디옥산, 아세토니트릴, 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드, 카르복실산, 예컨대 빙초산/아세트산 및 케톤, 예컨대 아세톤과의 혼합물이다. 특히, 제1의 상은 물 또는 수성 무기 산을 포함하고, 이 경우 무기 산은 염산 또는 브롬화수소산이 바람직하다.
제2의 상은 카르복실산 에스테르, 예를 들면 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트 또는 에틸 프로피오네이트, 개방-쇄 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디부틸 에테르, 메틸 이소부틸 에테르 및 메틸 t-부틸 에테르, 지방족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 헵탄 및 옥탄 및 석유 에테르, 할로겐화 지방족 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 및 트리클로로에탄, 시클로지방족 탄화수소, 예컨대 시클로펜탄 및 시클로헥산 및 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
상기 2상 용매계는 또한 하나 이상의 상 전이 촉매를 포함할 수 있다. 적절한 상 전이 촉매는 당업자에게 충분하게 공지되어 있고, 예를 들면 하전된 계, 예컨대 유기 암모늄 염, 예를 들면 테트라(C1-C18 알킬)암모늄 염화물 또는 브롬화물, 예컨대 테트라메틸암모늄 염화물 및 브롬화물, 테트라부틸암모늄 염화물 및 브롬화물, 헥사데실트리메틸암모늄 염화물 및 브롬화물, 옥타데실트리메틸암모늄 염화물 및 브롬화물, 메틸트리헥실암모늄 염화물 및 브롬화물, 메틸트리옥틸암모늄 염화물 및 브롬화물 또는 수산화벤질트리메틸암모늄(Triton B) 및 또한 테트라(C1-C18 알킬)포스포늄 염화물 또는 브롬화물, 예컨대 테트라페닐포스포늄 염화물 및 브롬화물, [(페닐)m-(C1-C18 알킬)n]포스포늄 염화물 또는 브롬화물(여기서 m=1 내지 3, n=3 내지 1, m+n의 합=4임), 및 추가로 피리디늄 염, 예컨대 메틸피리디늄 염화물 및 브롬화물 및 비하전 계, 예컨대 크라운 에테르 또는 아자 크라운 에테르, 예를 들면 12-크라운-4, 15-크라운-5, 18-크라운-6, 디벤조-18-크라운-6 또는 [2,2,2]-크립탄드(222-Kryptofix), 시클로덱스트린, 칼릭사렌, 예컨대 [14]-메타시클로판, 칼릭스[4]아렌 및 p-t-부틸-칼릭스[4]아렌 및 시클로판을 포함한다.
바람직한 실시태양에서, 용매를 탈기된 형태(즉 특히 산소가 적어도 부분적으로 제거됨)로 사용한다. 탈기와 관련하여서는 상기 비고를 참고한다.
전반적으로, 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로 자유 라디칼 분해시키고/거나 화학식 I의 화합물로의 전환을 또다른 방식으로 촉진하는 용매는 물, 전술한 수성 무기 산, 또는 특정의 환원 전위를 갖는 전술한 유기, 수-혼화성 용매(이의 예로는 전술한 알콜, 디올 및 고리형 에테르임)와 물 또는 전술한 수성 산의 혼합물이 더욱 바람직하다. 단계 (i)에서 사용한 용매는 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로 분해시키고/거나 화학식 I의 화합물로의 전환을 또다른 방식으로 촉진하는 특히 물 또는 수성 무기 산, 예를 들면 묽은 염산이다. 바람직한 실시태양에서, 이는 탈기된 형태로 (즉, 특히 산소가 제거됨) 사용된다. 탈기와 관련하여서는 상기 비고를 참고한다.
실시는 예를 들면 화학식 III의 아닐린 화합물을 용매 (계)에 초기에 공급한 후, 디아조늄 염을 점진적으로 첨가하거나, 또는 반대로 화학식 II의 디아조늄 염을 용매 (계)에 초기에 공급한 후 화학식 III 또는 화학식 III'의 아닐린 화합물을 첨가하도록 실시하고, 제1의 변형예가 바람직하다. 첨가 속도 및 반응 온도에 관하여서는 상기 비고를 참고한다. 2상계에서의 실시의 경우, 대안으로 각각의 경우에서 제1의 상의 용매(혼합물) 중의 화학식 III의 아닐린 화합물 및 제2의 상의 용매(혼합물) 중의 디아조늄 염을 초기에 공급할 수 있다.
f) 방사선분해 조건하에서 단계 (i)의 실시
대안으로 또는 추가로, 본 발명에 의한 방법의 바람직한 실시태양에서, 단계 (i)은 방사선분해 조건하에서 실시한다. 이러한 경우, 용매화된 전자는 γ-방사, 예를 들면 60Co 공급원으로 조사하여 수용액 중에서 생성된다. 이러한 절차는 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 문헌([J.E. Packer et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1975, 751] 및 [Aust. J. Chem. 1980, 33, 965])에서 상세하게 기재되어 있다.
언급한 방법 중에서, 단계 (i)을 하나 이상의 환원제의 존재하에, 특히 하나 이상의 환원 금속 염의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다[조처 a)].
대안으로 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로 분해시키고/거나 화학식 I'의 화합물로의 전환을 또다른 방식(하기 참조)으로 전환을 촉진하는 하나 이상의 용매, 특히 물, 전술한 묽은 수성 무기 산 또는 언급한 환원성, 유기, 수-혼화성 용매와 물의 혼합물 중 하나, 또는 전술한 묽은 수성 무기 산, 특히 물 또는 언급한 환원성 유기 수-혼화성 용매와 물의 혼합물 중 하나의 (단독) 존재하에 단계 (i)을 실시하는 것이 바람직하다[조처 e)]. 용매는 탈기된 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 실시태양은 디아조늄 염을 위한 환원제로서 작용하는 환원 전위가 비교적 높은 아닐린, 예컨대 페닐렌디아민을 사용할 경우 적절하다.
상기 조처 중 2 이상을 합할 경우, 이들 조처 중 하나는 하나 이상의 환원제, 특히 하나 이상의 환원 금속 염의 존재하에 단계 (i)의 실시 및/또는, 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로 자유 라디칼 분해시키고/거나 화학식 I'의 화합물로의 전환을 또다른 방식(하기 참조)으로 촉진하는 하나 이상의 용매의 존재하에서 단계 (i)의 실시가 바람직하다. 이들 2 가지 조처를 서로 합하고 그리고 이들 2 가지 방법을 초음파를 사용한 단계 (i)의 실시와 조합하는 것이 특히 적절하다.
화학식 II의 디아조늄 염은 통상의 지식에 해당하고, 예를 들면 문헌[Organikum, Wiley VCH, 22nd edition]에 기재된 바와 같이 통상의 방법에 의하여 생성될 수 있다. 예를 들면, 이들은 해당 아닐린 유도체를 디아조화하여, 예를 들면 산, 예를 들면 반농축된 황산의 존재하에서 상기 아닐린 유도체를 아질산염과 반응시켜 얻을 수 있다. 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 아닐린 유도체를 생성하기에 적절한 아닐린 유도체 모두는 공지되어 있거나, 또는 공지의 방법에 의하여, 예를 들면 적절한 촉매(예를 들면 염화Sn(II)/HCl을 사용함; 참고 문헌[Houben Weyl, "Methoden d. org. Chemie" [Methods of Organic Chemistry], 11/1, 422])의 존재하에 해당 치환된 니트로벤젠을 수소화시키거나 또는 균질하게 환원시켜 생성될 수 있다. 아조벤젠의 제조 및 적절한 벤젠을 암모니아로 치환시키는 것 또한 통상의 방법이다. 반대이온을 방향족 디카르복스이미드 또는 디설폰이미드의 음이온으로부터 선택한 디아조늄 염은 문헌[M. Barbero et al., Synthesis 1998, 1171-1175]과 유사하게 생성할 수 있다.
단계 (i)에서의 반응은 하기 화학식 I'의 생성물을 제공하거나 또는 실시태양 A-1.1(적어도 주요하게는) 화학식 XI의 생성물을 제공한다:
<화학식 I'>
Figure pct00017
<화학식 XI>
Figure pct00018
[상기 화학식에서, R1, A', E, R5, R6 및 m은 각각 상기에서 정의한 바와 같음). R1 및 m은 각각 사용한 화학식 II의 디아조늄 염에서 정의한 바와 같고, E 및 A' 및 R5 및 R6은 각각 사용한 화학식 III 또는 화학식 III'의 아닐린에서 정의한 바와 같은 것으로 이해하여야 한다(단, 실시태양 A-1 및 실시태양 A-1.1의 제2의 변형예에서 A' 기는 아미노 기 NH2로 전환되는 것은 제외함)].
화학식 I'의 화합물은 화학식 I'의 화합물에서의 A'가 H가 아닌 것을 제외하고 화학식 I의 화합물과 동일하다. 그러므로, 단계 (i)에서, A가 H와는 상이한 화학식 I의 화합물(
Figure pct00019
화학식 I'의 화합물)을 얻었다. A가 H인 화학식 I의 화합물을 생성하고자 할 경우, 단계 (ii)에 의한 또다른 반응은 단계 (i) 이후에 실시하여야만 한다. 단계 (ii)에서 페닐 고리상의 A' 기를 수소 원자로 전환시키기에 적절한 당업자에게 공지된 임의의 반응을 사용할 수 있다. 따라서, A가 H인 화학식 I의 화합물의 제조는 A'가 수소로 전환될 수 있는 라디칼인 적절한 화학식 I'의 화합물로부터 진행된다.
이를 위하여, 단계 (ii)에서, A'가 할로겐, 특히 브롬인 화학식 I'의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
치환기 A'가 할로겐, 특히 브롬인 경우, 환원성 탈할로겐화에 의하여, 예를 들면 수소화트리페닐주석(J. Org. Chem. 1963, 28, 2332), 수소화리튬 알루미늄(J. Chem. Res. 1990, 190) 또는 접촉 수소화에 의하여 수소 원자와 교환할 수 있다.
본 발명에 의한 방법 각각의 실시태양 A-1 및 A-1.1에서 단계 (i-a) 및 (i-b-1)에서의 이성체 분리는 통상의 분리 방법, 예를 들면 추출 또는 크로마토그래피 방법, 예컨대 컬럼 크로마토그래피, HPLC 등에 의하여 실시할 수 있다.
단계 (i) 또는 (i-b1)에서 얻은 아미노비페닐로부터 단계 (i-b2)에서의 아미노 기의 제거는 아미노 기(NH2 기)의 디아조화에 이어서 질소의 환원성 제거에 의하여 실시되는 것이 바람직하다.
디아조화는 표준의 방법에 의하여, 예를 들면 산, 예를 들면 반농축된 염산, 반농축된 브롬화수소산 또는 반농축된 황산의 존재하에서 화학식 I' 또는 화학식 I'B 또는 화학식 XI의 화합물을 아질산염, 예를 들면 아질산나트륨과 반응시켜 실시된다. 환원(Meerwein 환원)은 일반적으로 현장내에서 실시된다. 이의 필수조건은 정확한 용매의 선택에 있다. 적절한 용매로는 특히 고리형 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 및 디옥산 및 디메틸포름아미드를 들 수 있다. 디아조화 방법 및 디아조늄 염의 환원은 예를 들면 문헌[Organikum, 22nd edition, Wiley-VCH] 및 이에 인용된 문헌에 기재되어 있다.
물론 보호기인 R6 라디칼 및 경우에 따라 R5 라디칼의 제거(R5 및 R6이 함께 보호기를 형성하는 경우)는 일반적으로 아민 보호기의 제거를 위하여 통상적인 바와 같은 조건하에서 단계 (i-b3)에서 실시한다. 특정한 보호기 R6 및 임의로 R5의 제거에 가장 바람직한 조건은 당업자에게 충분히 공지되어 있다. 예를 들면, Boc(t-부톡시카르보닐)는 일반적으로 에테르성 또는 알콜성 용액 중의 염산 또는 염화수소를 사용하여 가장 용이하게 제거될 수 있는 반면, 가수분해는 또한 아세틸, 디메틸포름아미디노 및 이민을 위한 염기성 수용액 중에서 실시될 수 있다.
단계 (i) 및 (ii), (i-a) 또는 (i.b3)에서 얻은 반응 혼합물을 워크업 처리하고, 화학식 I' 또는 화학식 I 또는 화학식 X의 화합물을 통상의 방법으로, 예를 들면 추출 워크업에 의하여 용매를 예를 들면 감압하에서 제거하여 또는 이들 방법의 조합에 의하여 분리한다. 추가의 정제는 예를 들면 결정화, 증류 또는 크로마토그래피에 의하여 실시할 수 있다.
과량의 또는 전환되지 않은 반응물(이들은 특히 물론 화학식 II의 디아조늄 염에 대하여 과량으로 사용되는 것이 바람직한 화학식 III 또는 화학식 III'의 아닐린 화합물임)은 워크업 과정에서 분리하고, 단계 (i)에서 재사용되는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 워크업을 위하여 단계 (i) 및/또는 (ii) 및/또는 (i-a) 및/또는 (i-b3)으로부터의 반응 혼합물을 적절한, 실질적으로 수-비혼화성 유기 용매로 1보다 많이 추출하고, 합한 유기 상을 농축시켰다. 적절한, 실질적으로 수-비혼화성 유기 용매의 예는 상기에 제시되어 있다. 그리하여 분리된 생성물을 사용하기 위하여 보유하거나 또는 직접 사용으로 이송하고, 예를 들면 추가의 반응 단계에서 사용하거나 또는 추가로 사전에 정제한다.
특히 단계 (i-b3)에서의 반응 또는 보호기 제거가 산성 용액 중에서 진행될 경우, 일반적으로 염기를 첨가하여 실시되는, 유기 용매를 사용한 추출 이전에 반응 혼합물을 적어도 부분적으로 중화시키는 것이 바람직하다. 적절한 염기의 예로는 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 리튬, 나트륨 또는 칼륨 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면 마그네슘 또는 칼슘 수산화물, 또는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 산화물, 예를 들면 나트륨, 마그네슘 또는 칼슘 산화물; 유기 염기, 예컨대 알콕시드, 예를 들면 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등; 및 아민, 예컨대 디에틸아민, 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민을 들 수 있다. 수용액으로서 사용되는 것이 바람직한 언급한 무기 염기, 특히 언급한 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 리튬, 나트륨 또는 칼륨 수산화물, 바람직하게는 이의 수용액 형태로 사용되는 것이 바람직하다.
또한, 이러한 단계에서 환원제, 예를 들면 아황산나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하는 것이 바람직하다.
본 발명은 추가로
(i) 하기 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로 분해시킬 수 있는 반응 조건하에서 화학식 II의 디아조늄 염을 하기 화학식 III의 아닐린 유도체와 반응시켜 화학식 I'의 아미노비페닐을 얻는 단계:
<화학식 II>
Figure pct00020
<화학식 III>
Figure pct00021
(상기 화학식에서, X-, m, R1, E 및 A'는 각각 상기에서 정의된 바와 같음)
<화학식 I'>
Figure pct00022
(상기 화학식에서, R1, m, E 및 A'는 각각 상기에서 정의된 바와 같음);
(ii) 임의로 단계 (i)에서 얻은 화학식 I'의 아미노비페닐을 A가 수소인 화학식 I의 아미노비페닐로 전환시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 IV>
Figure pct00023
(상기 화학식에서, R1, m, E 및 A는 각각 상기에서 정의된 바와 같고,
Y는 아릴, 또는 고리 원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤트아릴이고, 여기서 아릴 및 헤트아릴은 임의로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기를 가짐).
이러한 방법을 이하에서 방법 B로 지칭한다.
적절하고 그리고 바람직한 화학식 I, 화학식 I', 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 및 단계 (i) 및 (ii)의 실시와 관련하여 방법 A에서의 기재를 완전하게 참조한다.
방법 B의 바람직한 실시태양(실시태양 B-1)은
(i) 하기 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로 분해시킬 수 있는 반응 조건하에서 화학식 II의 디아조늄 염을 하기 화학식 III의 아닐린 유도체와 반응시켜 하기 화학식 I'의 아미노비페닐을 얻는 단계:
<화학식 II>
Figure pct00024
<화학식 III>
Figure pct00025
(상기 화학식에서,
A'는 A에 대하여 정의된 바와 같으나, 단 A'는 수소가 아니고;
X-는 1가 음이온 또는 1가 음이온에 해당하는 다가 음이온의 부분이고,
m, E 및 R1은 각각 상기 정의된 바와 같음)
<화학식 I'>
Figure pct00026
; 및
(i-a) 경우에 따라, 하기 화학식 I'A의 이성체로부터 하기 화학식 I'B의 이성체를 제거하는 단계:
<화학식 I'A>
Figure pct00027
<화학식 I'B>
Figure pct00028
; 및
(ii) 임의로 단계 (i) 또는 (i-a)에서 얻은 화학식 I'A의 아미노비페닐을 A가 수소인 화학식 IA의 아미노비페닐로 전환시키는 단계; 또는
(i-b1) A'가 NR5R6이고, 여기서
R5는 H이고;
R6은 보호기이고, 바람직하게는 C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 할로알킬카르보닐, C3-C4 알케닐카르보닐, C1-C4 알콕시카르보닐, C1-C4 할로알콕시카르보닐, C3-C4 알케닐옥시카르보닐, C1-C4 알킬아미노카르보닐, 디-(C1-C4 알킬)아미노카르보닐, C1-C4 알킬설포닐 또는 C1-C4 할로알킬설포닐이거나; 또는
R5 및 R6은 함께 보호기를 형성하고, 바람직하게는 함께 =CR12-NR13R14 기를 형성하거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 C1-C4 알킬이미노 기 또는 아릴-C1-C4 알킬이미노 기를 형성하는 경우,
경우에 따라 화학식 I'A의 이성체를 화학식 I'B의 이성체로부터 제거하는 단계;
(i-b2) 단계 (i) 또는 (i-b1)에서 얻은 화학식 I'B의 아미노비페닐의 아미노 기를 제거하여 하기 화학식 XII의 비페닐을 얻는 단계:
<화학식 XII>
Figure pct00029
; 및
(i-b3) R6 라디칼 및 경우에 따라 R5 라디칼을 제거하여 A가 H인 화학식 IA의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IVA의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다:
<화학식 IVA>
Figure pct00030
(상기 화학식에서, R1, m, Y, A 및 E는 각각 상기에서 정의된 바와 같음).
적절한 그리고 바람직한 화학식 I, 화학식 I', 화학식 II 및 화학식 III의 화합물 및 단계 (i), (ii), (i-a), (i-b1), (i-b2) 및 (i-b3)의 실시와 관련하여서는 방법 A-1에 대한 기재를 완전하게 참조한다.
방법 B-1의 제2의 변형예의 특히 바람직한 실시태양(실시태양 B-1.1)은
(i) 하기 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로 분해시킬 수 있는 반응 조건하에서 화학식 II의 디아조늄 염을 하기 화학식 III'의 아닐린 유도체와 반응시켜 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 XI의 아미노비페닐을 얻는 단계:
<화학식 II>
Figure pct00031
<화학식 III'>
Figure pct00032
(상기 화학식에서, X-, R1, E 및 m은 각각 상기에서 정의한 바와 같고, R5 및 R6은 각각 실시태양 A-1.1에서 정의한 바와 같음);
(i-b2) 단계 (i)에서 얻은 아미노비페닐의 아미노 기를 제거하여 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 XII의 비페닐을 얻는 단계; 및
(i-b3) R6 및 경우에 따라 R5 라디칼을 제거하여 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 하기 화학식 XIII의 N-아실-2-아미노비페닐의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 XIII>
Figure pct00033
(상기 화학식에서, R1, E 및 m은 각각 상기에서 정의된 바와 같고,
Y는 아릴, 또는 고리 원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤트아릴이고, 여기서 아릴 및 헤트아릴은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기를 임의로 가짐).
적절한 그리고 바람직한 화학식 XIII, 화학식 II 및 화학식 III'의 화합물 및 단계 (i), (i-b1), (i-b2) 및 (i-b3)의 실시에 관하여서는 방법 A-1.1에 대한 기재를 완전하게 참조한다.
화학식 I' 또는 화학식 I 또는 화학식 XI의 화합물은 아미드의 형성에 대하여 통상의 종래의 방법에 의하여 화학식 IV' 또는 화학식 IV 또는 화학식 XIII의 화합물로 전환된다.
그래서, 바람직한 실시태양인 방법 B에서는 또한
(iii) 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 단계 (i) 또는 단계 (ii) 또는 (i-a) 또는 단계 (i-b3)에서 얻은 화학식 I', 화학식 I 또는 화학식 X의 화합물을 N-아실화시켜 화학식 IV, 화학식 IV' 또는 하기 화학식 XIII의 화합물을 얻는 단계:
<화학식 V>
Figure pct00034
(상기 화학식에서, Y는 상기에서 정의된 바와 같고, W는 이탈기임)
<화학식 IV'>
Figure pct00035
(상기 화학식에서, R1, m, E 및 A'는 각각 상기에서 정의된 바와 같음); 및
(iv) 임의로 단계 (iii)에서 얻은 화학식 IV'의 화합물을 A가 수소인 화학식 IV의 화합물로 전환시키는 단계를 포함한다.
R1, m, E, A 및 A'에 대하여 상기에서 바람직한 것으로 명시된 정의는 또한 화학식 IV 및 화학식 IV' 또는 화학식 XIII의 화합물에 대하서도 바람직하다.
여기서도, 화학식 I'의 화합물에서의 A'가 화학식 I의 화합물에서의 A와 반대로 수소가 아닌 것을 제외하고 화학식 I 및 화학식 I'의 화합물이 동일할 경우에도 그러하다. 마찬가지로, 화학식 IV'의 화합물에서의 A'가 화학식 IV의 화합물에서의 A와 반대로 수소가 아닌 것을 제외하고(실시태양 B-1의 제2의 변형예에서 및 실시태양 B-1.1에서, 기 A'가 아미노 기 NH2로 전환되는 것을 제외하고) 화학식 IV 및 화학식 IV'의 화합물이 동일한 경우에도 그러하다.
화학식 V, 화학식 IV, 화학식 IV' 및 화학식 XIII의 화합물에서, Y는 고리 원으로서 1, 2 또는 3 개의 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤트아릴이 바람직하고, 여기서 헤트아릴 라디칼은 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택되는 것이 바람직한 1, 2 또는 3 개의 치환기를 임의로 갖는다. 5- 또는 6-원 헤트아릴 라디칼 Y는 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택되는 것이 바람직한 1 또는 2 개의 치환기를 갖는 것이 바람직하다.
고리 원으로서 1, 2 또는 3 개의 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤트아릴 라디칼은 예를 들면 피롤릴, 예컨대 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 피라졸릴, 예컨대 1-, 3-, 4- 또는 5-(1H)-피라졸릴, 이미다졸릴, 예컨대 1-, 3-, 4- 또는 5-(1H)-이미다졸릴, 트리아졸릴, 예컨대 1-, 4- 또는 5-[1,2,3]-(1H)-트리아졸릴, 2- 또는 4-[1,2,3]-(2H)-트리아졸릴, 피리딜, 예컨대 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피라지닐, 예컨대 2-피라지닐, 피리미디닐, 예컨대 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 피리다지닐, 예컨대 3- 또는 4-피리다지닐 또는 트리아지닐, 예컨대 2-[1,3,5]-트리아지닐을 들 수 있다. 고리 원으로서 1, 2 또는 3 개의 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤트아릴 라디칼은 바람직하게는 피라졸릴, 예컨대 1-, 3-, 4- 또는 5-(1H)-피라졸릴 또는 피리딜, 예컨대 2-, 3- 또는 4-피리딜, 특히 피라졸-4-일 또는 피리딘-3-일이다.
Y는 특히 2-클로로피리드-3-일, 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일, 1-메틸-3-(디플루오로메틸)피라졸-4-일 또는 1,3-디메틸-5-플루오로피라졸-4-일이다.
단계 (iii)에서 화학식 I 또는 화학식 X의 아미노비페닐의 본 발명에 의한 N-아세틸화의 경우, 사용한 화학식 V의 제제로는 일반적으로 카르복실산 또는 아미드를 형성할 수 있는 카르복실산의 유도체, 예를 들면 산 할로겐화물, 산 무수물 또는 에스테르를 들 수 있다. 따라서, 이탈기 W는 통상적으로 히드록실, 할로겐화물, 특히 염화물 및 브롬화물, -OR7 라디칼 또는 -O-CO-R8 라디칼이다.
화학식 V의 화합물을 카르복실산(Y-COOH; W = OH)의 형태로 사용할 경우, 단계 (iii)에서의 반응은 커플링제의 존재하에 실시될 수 있다. 적절한 커플링제(활성제)는 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들면 카르보디이미드, 예컨대 DCC(디시클로헥실카르보디이미드) 및 DCI(디이소프로필카르보디이미드), 벤조트리아졸 유도체, 예컨대 HBTU((O-벤조트리아졸-1-일)-N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) 및 HCTU(1H-벤조트리아졸륨 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-5-클로로테트라플루오로보레이트) 및 포스포늄 활성제, 예컨대 BOP((벤조트리아졸-1-일옥시) 트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), Py-BOP((벤조트리아졸-1-일옥시) 트리피롤리딘포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 및 Py-BrOP(브로모트리피롤리딘포스포늄 헥사플루오로포스페이트)로부터 선택된다. 일반적으로, 활성화제는 과량으로 사용된다. 벤조트리아졸 및 포스포늄 커플링제는 일반적으로 염기성 매체 중에서 사용된다.
카르복실산 Y-COOH의 적절한 유도체는 화학식 I, 화학식 I' 또는 화학식 X의 아미노비페닐과 반응하여 화학식 IV, 화학식 IV' 또는 화학식 XIII의 아미드, 예를 들면 에스테르 Y-C(O)-OR7(W=OR7), 산 할로겐화물 Y-C(O)X[여기서 X는 할로겐 원자임(W=할로겐)] 또는 산 무수물 Y-CO-O-OC-R8(W=-O-CO-R8)을 형성할 수 있는 모든 유도체이다.
산 무수물 Y-CO-O-OC-R8은 대칭 무수물 Y-CO-O-OC-Y(R8=Y) 또는 비대칭 무수물이고, 여기서 -O-OC-R8은 반응에서 사용된 화학식 I, 화학식 I' 또는 화학식 X의 아미노비페닐에 의하여 용이하게 치환될 수 있는 기이다. 카르복실산 Y-COOH가 적절한 혼합된 무수물을 형성할 수 있는 적절한 산 유도체는 예를 들면 클로로포름산의 에스테르, 예를 들면 이소프로필 클로로포르메이트 및 이소부틸 클로로포르메이트 또는 클로로아세트산의 에스테르를 들 수 있다.
적절한 에스테르 Y-COOR7은 바람직하게는 C1-C4 알칸올 R7OH(여기서 R7은 C1-C4 알킬, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 부탄-2-올, 이소부탄올 및 t-부탄올임)로부터 유래하고, 메틸 및 에틸 에스테르(R7=메틸 또는 에틸)가 바람직하다. 적절한 에스테르는 또한 C2-C6 폴리올, 예컨대 글리콜, 글리세롤, 트리메틸올프로판, 에리트리톨, 펜타에리트리톨 및 소르비톨로부터 유래할 수 있고, 글리세릴 에스테르가 바람직하다. 폴리올 에스테르를 사용할 경우, 혼합된 에스테르, 즉 상이한 R7 라디칼과의 에스테르를 사용할 수 있다.
대안으로, 에스테르 Y-COOR7은 통상적인 의미에서 산 Y-COOH와 활성 에스테르-형성 알콜, 예컨대 p-니트로페놀, N-히드록시벤조트리아졸(HOBt), N-히드록시숙신이미드 또는 OPfp(펜타플루오로페놀)의 반응에 의하여 얻은 이른바 활성 에스테르이다.
대안으로, N-아실화에 사용되는 화학식 V의 제제는 또다른 공통의 이탈기 W, 예를 들면 티오페닐 또는 이미다졸릴을 가질 수 있다.
상기 기재한 화학식 V의 제제를 사용한 본 발명의 N-아실화는 공지의 방법과 유사하게 실시될 수 있다.
화학식 I 또는 화학식 I' 또는 화학식 X의 화합물의 N-아실화의 경우, 화학식 V의 할로겐화카르보닐, 특히 이탈기 W가 염소 또는 브롬, 더욱 바람직하게는 염소인 것을 사용하는 것이 바람직하다. 이를 위하여, 화학식 I 또는 화학식 I' 또는 화학식 X의 화합물 1 몰당 산 염화물 0.5 내지 4 몰, 특히 1 내지 2 몰을 사용하는 것이 바람직하다.
통상적으로, 화학식 I 또는 화학식 I' 또는 화학식 X의 아미노비페닐의 N-아실화는 염기, 예를 들면 트리에틸아민의 존재하에서 화학식 V의 산 염화물을 사용하여 실시하고, 이 경우 일반적으로 산 염화물 1 몰당 염기 0.5 내지 10 몰, 특히 1 내지 4 몰을 사용한다.
종종, 화학식 IV, 화학식 IV' 및 화학식 XIII의 화합물은 화학식 I 또는 화학식 I' 또는 화학식 X의 적절한 화합물을 염기와 함께, 바람직하게는 용매 중에 초기에 공급하고, 산 염화물을 단계적으로 첨가하고, 임의로 약 -30℃ 내지 50℃, 특히 0℃ 내지 25℃의 온도에서 용매에 용해시켜 생성된다. 통상적으로, 반응은 고온에서, 예를 들면 0℃ 내지 150℃, 특히 15℃ 내지 80℃ 범위내에서 지속되도록 한다.
그러나, 아실화는 또한 염기의 존재하에서 실시될 수 있다. 이를 위하여, 아실화는 2상계 중에서 실시된다. 이러한 경우, 상 중 하나는 수성이고, 제2의 상은 하나 이상의 실질적으로 수-비혼화성 유기 용매에 기초한 것이다. 적절한 수성 용매 및 적절한 실질적으로 수-비혼화성 유기 용매는 상기 기재되어 있고, 또한 WO03/37868에 기재되어 있다. 염기의 부재하에서 아실화 방법을 위한 추가의 적절한 반응 조건은 일반적인 용어로 기재되어 있고, 이를 본 명세서에서 전체를 참고로 인용하고자 한다.
화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물에서의 A 또는 A'가 아미노 기인 경우, 화학식 IV 또는 화학식 IV'의 화합물의 선택적 제조는 이러한 기의 질소 원자상에서 아실화가 진행되는 것을 방지하기 위하여 단계 (iii)에서의 반응 이전에 아미노 기를 보호하여야만 한다. 적절한 보호기 및 이를 도입하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들면 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물은 Boc 무수물을 사용한 반응에 의하여 A 또는 A'가 NHR6이고, 여기서 R6은 t-부톡시카르보닐인 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물은 염화아세틸과의 반응에 의하여 A 또는 A'가 NHR6이고, 여기서 R6은 아세틸인 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물은 POCl3 또는 염화티오닐의 존재하에서 디메틸포름아미드와의 반응에 의하여 A 또는 A'가 N=C-(CH3)2인 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물은 염화알릴과의 반응에 의하여 A 또는 A'가 N(CH2-CH=CH2)2인 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물은 지방족 또는 방향족 알데히드와의 반응에 의하여 A 또는 A'가 N=C-R이고, 여기서 R이 C1-C3 알킬 또는 아릴, 예컨대 페닐인 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물은 C1-C4 알킬- 또는 아릴설포닐 염화물, 특히 염화메틸설포닐과의 반응에 의하여 A 또는 A'가 NHR6이고, 여기서 R6은 C1-C4 알킬설포닐 또는 아릴설포닐, 특히 메틸설포닐인 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물은 알킬화제, 예컨대 디메틸 설페이트, 요오드화메틸, 브롬화메틸, 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 또는 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와의 반응에 의하여 A 또는 A'가 (NR7R8R9)+V-이고, 여기서 R7, R8 및 R9는 각각 C1-C4 알킬, 특히 메틸 또는 에틸이고, V-는 할로겐화물 음이온, 설페이트 또는 테트라플루오로보레이트인 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 I 또는 화학식 I'의 화합물의 단계에서 보호기의 도입이 특정의 환경하에서는 선택적으로 진행되지 않으므로, 이들 경우에서는 실질적으로 단계 (i) 이전에 보호기를 도입하고 그리하여 A'가 보호 아미노 기인 화학식 III의 화합물을 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 그후, 보호기는 경우에 따라 단계 (iii) 또는 (iv)의 완료시 공지의 방법에 의하여, 예를 들면 가수분해에 의하여, 또는 알릴 보호기의 경우 팔라듐 및 친핵체, 예컨대 말론산의 존재하에서 염기와의 반응에 의하여 제거될 수 있다.
단계 (iii)에서의 반응은 단계 (ii)가 실시되었느냐 또는 실시되지 않았느냐의 여부에 따라 A가 수소인 화학식 IV의 생성물 또는 상이한 정의를 갖는 화학식 IV의 생성물(=화학식 IV'의 화합물)을 제공한다.
화학식 IV, 화학식 IV' 및 화학식 XIII의 화합물에서, R1 및 m은 각각 단계 (i)에 사용된 화학식 II의 디아조늄 염에서 정의된 바와 같고, A'는 사용된 화학식 III의 아닐린에서 정의된 바와 같고, A는 사용한 화학식 III의 아닐린에서 A'에 대하여 정의된 바와 같거나 또는 단계 (ii)가 실시된 경우 수소이고, Y는 사용한 화학식 V의 아실화제에서 정의된 바와 같은 것으로 이해하여야 한다.
A가 수소인 화학식 IV의 화합물을 생성하고자 할 경우, 단계 (i)에 이어서 단계 (ii)에서의 반응을 실시하여야만 하거나, 또는 대안으로, 단계 (iii) 이후에, 단계 (iv)에서의 반응을 실시하여야만 한다. 대안으로, 절차는 실시태양 B-1의 제2의 변형예에 따라 또는 실시태양 B-1.1에 따른다.
단계 (ii)에 관하여서는 방법 A에 관한 비고를 참조한다.
단계 (iv)에서, 단계 (ii)에 대하여 이미 기재된 바와 같이 페닐 고리상에서의 A' 기를 수소 원자로 전환시키기에 적절한 당업자에게 공지된 임의의 반응을 사용할 수 있다. 따라서, A가 H인 화학식 IV의 화합물의 제조는 A'가 수소로 전환될 수 있는 라디칼인 적절한 화학식 IV'의 화합물로부터 진행된다.
이를 위하여, 단계 (iv)에서 A'가 할로겐, 특히 브롬이거나, 또는 보호기, 예컨대 t-부톡시카르보닐아미노(NHBoc), 아세틸아미노, 디메틸포름아미디노, 디알릴아미노, C1-C4 알킬이미노, 아릴-C1-C4 알킬이미노, 예를 들면 벤질이미노, C1-C4 알킬설포닐아미노 또는 아릴설포닐아미노가 제공된 NR5R6, 특히 NH2 또는 아미노 기이거나 또는 A'가 (NR7R8R9)+V-인 화학식 IV'의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
치환기 A'가 할로겐, 특히 브롬인 경우, 환원성 탈할로겐화에 의하여, 예를 들면 수소화트리페닐주석(J. Org. Chem. 1963, 28, 2332), 수소화리튬 알루미늄(J. Chem. Res. 1990, 190) 또는 접촉 수소화에 의하여 수소 원자와 교환할 수 있다.
화학식 IV'의 화합물에서의 치환기 A'로서 아미노 기는 디아조화에 이어서 환원에 의하여 제거될 수 있고, 이는 현장내에서 실시되는 것이 바람직하다. 치환기 A'가 보호된 아미노 기인 경우, 디아조화 이전에 우선 통상의 탈보호 반응, 예를 들면 통상의 탈보호 반응, 예를 들면 에테르성 또는 알콜성 용액 중에서의 염산 또는 염화수소를 사용한 탈보호(Boc의 경우), 중성, 산성 또는 염기성 수용액 중에서의 가수분해(아세틸, 디메틸포름아미디노, 이민) 또는 팔라듐 및 탄소 친핵체, 예컨대 말론산의 존재하에서 염기와의 반응(알릴)에 의하여 실시될 수 있다. 특정의 아미노 보호기의 경우에서, 예를 들면 설폰아미드의 경우에서 탈아민화는 선행하는 탈보호를 실시하지 않고, 예를 들면 문헌[Wang et al., J. Org. Chem. 2001, 8293]의 방법(클로르아민 사용)에 의하여 실시될 수 있다. 트리알킬암모늄 치환기[(NR7R8R9)+V-]는 문헌[MacMillan et al., J. Am. Chem. Oc. 2002, 7894]의 방법과 유사하게 온화한 환원성 조건(나트륨)하에서 수소와 교환될 수 있다. 설폰아미드 및 트리알킬암모늄 치환기의 경우에서 온화한 탈아민화 조건으로 인하여 디아조화에 이어서 아미노 치환기 A'의 환원 대신에 이 치환기를 C1-C4 알킬설폰아미드 기 또는 아릴설폰아미드 기로 예를 들면 염화C1-C4 알킬설포닐 또는 염화아릴설포닐, 바람직하게는 염화메틸설포닐과의 반응에 이어서 상기 기재한 탈아민화 반응으로 처리하거나 또는 아미노 기를 트리알킬암모늄 치환기로 알킬화에 의하여, 예를 들면 전술한 알킬화제 중 하나를 사용하여 전환시킨 후, 상기 기재한 환원성 탈아민화 반응으로 처리할 수 있다.
단계 (iii) 및 (iv)에서 얻은 반응 혼합물을 워크업 처리하고, 화학식 IV' 또는 화학식 IV 또는 화학식 XIII의 화합물을 통상의 방식으로, 예를 들면 수성 추출 워크업에 의하여, 예를 들면 감압하에서 용매를 제거하거나 또는 이들 방법의 조합에 의하여 분리한다. 추가의 정제는 예를 들면 결정화, 증류 또는 크로마토그래피에 의하여 실시될 수 있다.
본 발명에 의한 방법 A 및 B는 낮은 정도의 복잡성 및 우수한 수율 및 선택율로 이로부터 유래하는 화학식 IV 및 화학식 IV' 또는 화학식 XIII의 카르복스아미드를 생성하기에 적절한 출발 화합물인 아미노비페닐, 바람직하게는 화학식 I 또는 화학식 X의 2-아미노비페닐을 제조하게 된다.
화학식 XI의 화합물은 신규하고, 마찬가지로 본 발명의 보호받고자 하는 사항의 일부를 형성한다. 바람직한 화학식 XI의 화합물에서, m은 1이고, R1은 4-플루오로 또는 4-클로로이다. 바람직한 화합물에서, 추가로 R5는 수소이고, R6은 아세틸, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐이다.
화학식 I의 화합물의 일부는 신규하고, 마찬가지로 본 발명의 보호받고자 하는 사항의 일부를 형성한다. 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다:
<화학식 Ia>
Figure pct00036
(상기 화학식에서,
- A는 니트로이고, R1a는 H이고, R1b는 Cl이고, R1c는 H이고;
- A는 Cl이고, R1a는 H이고, R1b는 Cl이고, R1c는 H이고;
- A는 Br이고, R1a는 H이고, R1b는 Cl이고, R1c는 H이고;
- A는 NH2이고, R1a는 H이고, R1b는 Cl이고, R1c는 Cl이고;
- A는 Br이고, R1a는 H이고, R1b는 Cl이고, R1c는 Cl이고;
- A는 NH2이고, R1a는 F이고, R1b는 F이고, R1c는 F이고;
- A는 니트로이고, R1a는 F이고, R1b는 F이고, R1c는 F이고;
- A는 Cl이고, R1a는 F이고, R1b는 F이고, R1c는 F이고;
- A는 Br이고, R1a는 F이고, R1b는 F이고, R1c는 F이고;
- A는 F이고, R1a는 F이고, R1b는 F이고, R1c는 F임).
실시예
I. 디아조늄 염의 제조
하기의 실시예는 디아조늄 염의 제조 방법을 예로서 제시하고자 한다. 하기의 실시예 II에서 사용한 디아조늄 염은 해당 치환된 아닐린 화합물을 사용하여 유사하게 생성하였다.
I.1 3,4,5-트리플루오로페닐디아조늄 테트라플루오로보레이트
50％ 테트라플루오로붕산(5.0 ㎖) 중의 3,4,5-트리플루오로아닐린(2.00 g; 13.6 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 교반하면서 물(1.5 ㎖) 중의 아질산나트륨(1.04 g; 15.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 0℃에서 추가의 15 분후, 침전된 고체를 여과하고, 저온의 디에틸 에테르로 세정하였다. 감압하에서 건조후, 2.91 g(11.8 mmol; 이론치의 87％)의 표제 화합물을 무색 분말의 형태로 얻었다.
Figure pct00037
I.2 염화4-클로로페닐디아조늄
2.6 g의 98％ 미세 분말 4-클로로아닐린(20.0 mmol)을 20 ㎖의 물 및 20 ㎖의 10％ 염산(용매 혼합물을 사전에 회전 증발기상에서 3회 비우고, 아르곤으로 배기시킴)에 용해시켰다. 0 내지 5℃에서 아르곤하에서 10 ㎖의 물(사전에 아르곤으로 탈기시킴) 중의 1.4 g의 아질산나트륨(20.0 mmol)의 용액을 상기 용액에 10 분에 걸쳐 적가하였다. 맑은 디아조늄 염 용액을 0℃에서 추가의 15 분 동안 교반하고, 아르곤하에서 저장하였다.
II. 화학식 I의 고리-치환된 2-아미노비페닐의 제조
일반적인 방법
40 mmol의 화학식 III의 아닐린 유도체를 20 ㎖의 물, 8 ㎖의 10 중량％ 수성 염산, 및 16 ㎖의 10 중량％ 수성 염산(48 mmol의 HCl) 중의 8 ㎖의 염화티탄(III) 1M 용액의 혼합물에 현탁 또는 용해시켰다. 이 현탁액 또는 용액에 실온에서 2 mmol의 화학식 II의 디아조늄 화합물의 테트라플루오로보레이트 염을 작은 부분으로 나누어 고체로서 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 그리하여 형성된 혼합물을 추가의 15 분 동안 교반하면, 40 ㎖의 물 중의 4.0 g의 수산화나트륨 및 4.0 g의 아황산나트륨의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 그후 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 감압하에서 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-아미노비페닐을 담갈색 오일로서 얻었다.
II.1 4'-플루오로비페닐-2,5-디아민
일반적인 방법에 의한 절차
수율: 60％
TLC: Rf: 0.5 (에틸 아세테이트)
Figure pct00038
II.2A 4'-클로로비페닐-2,5-디아민
일반적인 방법에 의한 절차
수율: 56％
TLC: Rf: 0.5 (에틸 아세테이트)
Figure pct00039
II.2B 4'-클로로비페닐-2,5-디아민
(I.2A에 관하여 배취 크기는 사용한 화학식 III의 아민에 관하여 5 배 만큼 증가시키고, Ti(III)의 양은 디아조늄 염에 기초하여 감소시켰다)
100 ㎖ 물 중의 21.6 g(200 mmol)의 p-페닐렌디아민의 용액에 10 중량％ 염산 55 ㎖, 및 10 중량％의 염산 중의 염화티탄(III)의 1.1M 용액 25 ㎖를 실온에서 첨가하고, 2.24 g(10 mmol)의 클로로페닐디아조늄 테트라플루오로보레이트를 15 분에 걸쳐 작은 부분으로 나누어 첨가하였다. 추가의 10 분 후, 200 ㎖의 물 중의 20 g의 수산화나트륨 및 20 g의 아황산나트륨의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 30 ㎖의 디에틸 에테르 및 150 ㎖의 펜탄의 혼합물로 5회 추출하여 생성물을 분리하였다. 그후, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 감압하에서 농축시킨 후, 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 60％
II.2C 4'-클로로비페닐-2,5-디아민
디아조늄 염의 중간 분리 없이 화합물의 합성
물(20 ㎖) 및 10％ 염산(20 ㎖, 약 3M)(회전 증발기상에서 용매 혼합물을 비우고, 아르곤으로 3회 배기시킴) 중의 미세 분말 4-클로로아닐린(2.55 g, 20.0 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤하에서 물(10 ㎖)(사전에 아르곤으로 탈기시킴) 중의 아질산나트륨(1.38 g, 20.0 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 맑은 디아조늄 염 용액을 0℃에서 추가의 15 분 동안 교반하고, 아르곤하에서 유지하였다. 그 다음의 테스트의 경우, 5 ㎖의 디아조늄 염 용액을 제거하였다(5 ㎖의 염 용액은 약 2 mmol의 디아조늄 염 및 2 mmol의 염산을 포함한다).
물(25 ㎖) 및 10％ 염산(14 ㎖)의 용액(회전 증발기상에서 탈기시킨 물-HCl 혼합물) 중의 페닐렌디아민(4.32 g, 40.0 mmol) 및 염화티탄(III)(1 ㎖, 약 1 mmol)의 용액에 디아조늄 염 용액을 주사기 펌프에 의하여 6 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 종료한 후, 혼합물을 추가의 10 분 동안 교반하고, 아황산나트륨 및 수산화나트륨의 용액(총 40 ㎖의 물 중 각각 4 g)으로 염기성으로 만들었다. 디에틸 에테르로 3회 추출한 후, 합한 유기 상을 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 얻은 미정제 생성물은 생성물 및 페닐렌디아민의 약 1:1 혼합물이다. 추가의 정제는 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피(용출제: 100％ 에틸 아세테이트)에 의하여 실시하였다.
수율: 70％(4-클로로아닐린을 기준으로 함)
II.3 2'-클로로비페닐-2,5-디아민
일반적인 방법에 의한 절차
수율: 39％
TLC: Rf: 0.5(에틸 아세테이트)
Figure pct00040
II.4 2'-브로모비페닐-2,5-디아민
일반적인 방법에 의한 절차
수율: 48％
TLC: Rf: 0.5 (에틸 아세테이트)
Figure pct00041
II.5 4'-메톡시비페닐-2,5-디아민
일반적인 방법에 의한 절차
수율: 49％
TLC: Rf: 0.4 (에틸 아세테이트)
Figure pct00042
II.6 4'-펜옥시비페닐-2,5-디아민
일반적인 방법에 의한 절차
수율: 15％
TLC: Rf: 0.5(에틸 아세테이트)
Figure pct00043
II.7 4'-클로로-5-메톡시비페닐-2-아민
일반적인 방법에 의한 절차
수율: 15％
TLC: Rf: 0.7 (에틸 아세테이트/디클로로메탄(1/20))
Figure pct00044
II.8 메틸 6-아미노-4'-클로로비페닐-3-카르복실레이트
일반적인 방법에 의한 절차
수율: 38％
TLC: Rf: 0.4 (에틸 아세테이트/펜탄 (1/4))
Figure pct00045
II.9 1-(6-아미노-4'-클로로비펜-3-일)에타논
일반적인 방법에 의한 절차
수율: 35％
TLC: Rf: 0.4 (에틸 아세테이트/펜탄 (1/4))
Figure pct00046
II.10 t-부틸 (6-아미노-4'-클로로비펜-3-일) 카바메이트
15 ㎖의 무수 디클로로메탄 중의 0.68 g(3.1 mmol)의 4'-클로로비페닐-2,5-디아민의 용액에 아르곤하에서 0℃의 온도에서 0.54 g(2.5 mmol)의 디-t-부틸 디카보네이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 실온으로 가온되도록 한 후, 추가의 12 시간 동안 교반하였다. 그후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/펜탄, 1:4 → 1:1)로 정제하였다.
수율: 65％.
TLC: Rf: 0.6 (에틸 아세테이트/펜탄 (1/2))
Figure pct00047
II.11 3',4'-디클로로-5-플루오로비페닐-2-아민
절차는 워크업에서 아황산나트륨을 첨가하지 않은 것을 제외한 일반적인 방법에 해당한다.
수율: 32％
TLC: Rf: 0.6 (에틸 아세테이트/펜탄 (1/4))
Figure pct00048
II.12 3',4',5'-트리플루오로비페닐-2,5-디아민
일반적인 방법에 해당하는 절차. 20 ㎖의 디클로로메탄을 반응 혼합물에 첨가하는 경우 수율은 31％로 증가되었다.
수율: 24％ 및 31％
TLC: Rf: 0.6 (100％ 에틸 아세테이트)
Figure pct00049
II.13 5,4'-디클로로비페닐-2-아민
일반적인 방법에 해당하는 절차
수율: 수율: 19％
TLC: Rf: 0.5 (1:4 에틸 아세테이트/펜탄)
Figure pct00050
II.14 5-브로모-4'-클로로비페닐-2-아민
4-클로로페닐디아조늄 테트라플루오로보레이트(0.23 g, 1.0 mmol)를 염화티탄(III)(5 ㎖, 3M HCl 중의 1M 용액), 물(5 ㎖) 및 아세토니트릴(5 ㎖) 중의 4-브로모아닐린(0.86 g, 5.0 mmol)의 교반된 용액에 점진적으로 첨가하였다. 첨가를 종료한 후, 혼합물을 추가의 10 분 동안 교반하고, 3N 수산화나트륨 용액(15 ㎖)으로 염기성으로 만들었다. 디에틸 에테르로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피(1:4 에틸 아세테이트/펜탄)로 정제하였다.
수율: 18％
TLC: Rf: 0.6 (1:4 에틸 아세테이트/펜탄)
Figure pct00051
II.15 5-클로로-3',4',5'-트리플루오로비페닐-2-아민
3,4,5-트리플루오로페닐디아조늄 테트라플루오로보레이트(0.25 g, 1.0 mmol)를 염화티탄(III)(5 ㎖, 3M HCl 중의 1M 용액) 및 물(5 ㎖) 중의 4-클로로아닐린(0.86 g, 5.0 mmol)의 교반된 용액에 점진적으로 첨가하였다. 첨가를 종료한 후, 혼합물을 추가의 10 분 동안 교반하고, 3N 수산화나트륨 용액(15 ㎖)으로 염기성으로 만들었다. 디에틸 에테르로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(1:4 에틸 아세테이트/펜탄)로 정제하였다.
수율: 17％
TLC: Rf: 0.7 (1:4 에틸 아세테이트/펜탄)
Figure pct00052
II.16 3',4'-디클로로비페닐-2,5-디아민
3,4-디클로로페닐디아조늄 테트라플루오로보레이트(0.26 g, 1.0 mmol)를 염화티탄(III)(2 ㎖, 3M HCl 중의 1M 용액) 및 물(8 ㎖) 중의 1,4-페닐렌디아민(0.54 g, 5.0 mmol)의 교반된 용액에 점진적으로 첨가하였다. 첨가를 종료한 후, 혼합물을 추가의 10 분 동안 교반하고, 3N 수산화나트륨 용액(10 ㎖) 및 아황산나트륨으로 염기성으로 만들었다. 디에틸 에테르로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(100％ 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 46％
TLC: Rf: 0.6 (100％ 에틸 아세테이트)
Figure pct00053
II.17 4'-트리플루오로메틸비페닐-2,5-디아민
수율: 21％
TLC: Rf: 0.5 (100％ 에틸 아세테이트)
Figure pct00054
실시태양 A-1.1에 의한 비아릴 커플링
II.18 N-(5-아미노-4'-클로로비페닐-2-일)아세트아미드
15.3 g의 98％ N-(4-아미노페닐)아세트아미드(100 mmol)를 60 ㎖의 물 및 36.5 ㎖의 10％ 염산(용매 혼합물을 사전에 회전 증발기상에서 3회 비우고, 아르곤으로 배기시킴)에 초기에 공급하고, 50℃로 가열하였다. 이 온도에서, I.2에 기재된 바와 같이 하여 생성된 20 mmol의 염화아릴디아조늄 용액을 아르곤하에서 75 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 중에 질소가 생성되기 시작하였다. 혼합물을 50℃ 내지 55℃에서 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 25℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 자생의 pH(약 0.4)에서 50 ㎖의 에테르로 1회 추출하였다. 그후, 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 5.5로 조절하고, 혼합물을 50 ㎖의 에테르로 4회 추출하였다. pH 5.5에서 얻은 에테르 추출물을 합하고, 50 ㎖의 물로 2회 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 회전 증발기상에서 감압하에서 농축시킨 후, 1.2 g의 짙은색의 잔류물이 잔존하였고, GC에 의하면 이는 52 면적％의 N-(5-아미노-4'-클로로비페닐-2-일)아세트아미드 및 9.7 면적％의 N-(6-아미노-4'-클로로비페닐-3-일)아세트아미드를 포함한다.
이성체의 몰 중량[35Cl-M+ = 260]은 GC-MS에 의하여 확인하였다. 주요 생성물로서 N-(5-아미노-4'-클로로비페닐-2-일)아세트아미드 구조의 할당은 CDCl3 중에서의 1H NMR에 의하여 실시하였다. 하기의 시그날은 주요 생성물에 할당된다:
Figure pct00055
II.19 N-(5-아미노-4'-클로로비페닐-2-일)아세트아미드(환원제로서 염화티탄(III)을 사용함)
15.3 g의 98％ N-(4-아미노페닐)아세트아미드(100 mmol)를 60 ㎖의 물 및 36.5 ㎖의 10％ 염산(용매 혼합물을 사전에 회전 증발기상에서 3회 비우고, 아르곤으로 배기시킴)에 초기에 공급하였다. 그후, 10％ 염산 중의 염화티탄(III)의 15％ 용액 10 g(10 mmol)을 첨가하였다. 그후, 25℃에서 I.2에 기재된 바와 같이 하여 생성된 20 mmol의 염화아릴디아조늄 용액을 아르곤하에서 70 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 중에 질소가 배출되기 시작하였다. 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 자생 pH(약 0.7)에서 50 ㎖의 에테르로 1회 추출하였다. 그후, 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 5.5로 조절하고, 혼합물을 50 ㎖의 에테르로 4회 추출하였다. pH 5.5에서 얻은 에테르 추출물을 합하고, 50 ㎖의 물로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 회전 증발기상에서 표준 압력에서 농축시킨 후, 1.2 g의 짙은색 잔류물이 잔존하였고, GC에 의하면 58.5 면적％의 N-(5-아미노-4'-클로로비페닐-2-일)아세트아미드, 7.7 면적％의 N-(6-아미노-4'-클로로비페닐-3-일)아세트아미드 및 20.9 면적％ 4-클로로아닐린을 포함한다.
III. 화학식 IV의 N-아실화된 2-아미노비페닐의 제조
III.1 t-부틸 {4'-클로로-6-[(2-클로로피리딘-3-카르보닐)아미노]비펜-3-일}카바메이트
15 ㎖의 디클로로메탄 중의 0.43 g(1.4 mmol)의 t-부틸 (6-아미노-4'-클로로비펜-3-일)카바메이트 및 0.70 ㎖(0.51 g, 5.1 mmol)의 트리에틸아민의 용액에 0℃의 온도에서 3 ㎖의 디클로로메탄(3 ㎖) 중의 0.37 g(2.1 mmol)의 염화2-클로로니코티닐의 용액을 서서히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 추가의 30 분 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 교반하면서 실온으로 가온되도록 하고, 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 마지막으로 물 및 포화 염화나트륨 용액과 함께 흔들어 추출하고, 유기상을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/펜탄, 3:1 → 1:1에 이어서 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 74％.
TLC: Rf: 0.5 (에틸 아세테이트/펜탄 (1/1))
Figure pct00056
III.2 2-클로로-N-(4'-클로로비펜-2-일)니코틴아미드(보스칼리드)
0.20 g(0.44 mmol)의 t-부틸 {4'-클로로-6-[(2-클로로피리딘-3-카르보닐)아미노]비펜-3-일}카바메이트를 4 ㎖의 10％ 염산, 1 ㎖의 이소프로판올 및 3 ㎖의 메탄올에 용해시키고, 50℃의 온도에서 90 분 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0.079 g(1.1 mmol)의 아질산나트륨의 1 ㎖의 수용액으로 적가하여 혼합하였다. 혼합물을 0℃에서 또다른 30 분 동안 교반시킨 후, 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 20 ㎖의 이소프로판올을 첨가한 후, 반응 혼합물을 70℃로 15 분 동안 가열하였다. 감압하에서 농축한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성 상을 탄산나트륨으로 염기성으로 만들었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3회), 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 감압하에서 농축시킨 후, 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/펜탄, 1:1)에 의하여 정제하였다.
수율: 82％
TLC: Rf: 0.8 (에틸 아세테이트)
Figure pct00057

Claims (40)

  1. (i) 하기 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로 분해시킬 수 있는 반응 조건하에서 화학식 II의 디아조늄 염을 하기 화학식 III의 아닐린 유도체와 반응시켜 하기 화학식 I'의 아미노비페닐을 얻는 단계:
    <화학식 II>
    Figure pct00058

    <화학식 III>
    Figure pct00059

    (상기 화학식에서,
    A'는 하기 A에 대하여 정의된 바와 같으나, 단 A'는 수소가 아니고;
    X-는 1가 음이온 또는 1가 음이온에 해당하는 다가 음이온의 부분이고,
    m, E 및 R1은 각각 하기 정의된 바와 같음)
    <화학식 I'>
    Figure pct00060
    ; 및
    (ii) 임의로 단계 (i)에서 얻은 화학식 I'의 아미노비페닐을 A가 수소인 화학식 I의 아미노비페닐로 전환시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 아미노비페닐의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00061

    (상기 화학식에서,
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 히드록시알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 할로알킬티오, 니트로, 시아노, SO3R3, SO2R3, SO2NR10R11, COOR2, COR4, OCOR4, CONR10R11, NR10COR4, NR10SO2R3, C1-C4 알킬이미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴카르보닐, 아릴-C1-C4 알킬, 아릴메톡시카르보닐, 아릴알킬이미노, 또는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤트아릴이고, 여기서 마지막 7 가지 라디칼에서의 아릴 기 및 헤트아릴 기는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 임의로 갖고;
    A는 수소, NR5R6, (NR7R8R9)+V-, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 할로알킬카르보닐, 니트로, 히드록실, SO3R3, COOR2, CONR10R11, COR4, 아릴 또는 아릴옥시이고, 여기서 마지막 2 가지 라디칼에서의 아릴 기는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기를 임의로 갖고;
    E는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 히드록시알킬, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 또는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤트아릴이고, 여기서 아릴 및 헤트아릴 기는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 임의로 갖고; 여기서
    각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 히드록시알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 개의 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤트아릴 또는 등가의 양이온이고;
    R3은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 히드록시알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 개의 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤트아릴이고;
    R4는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 히드록시알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 개의 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤트아릴이고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C3-C4 알케닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 할로알킬카르보닐, C3-C4 알케닐카르보닐, C1-C4 알콕시카르보닐, C1-C4 할로알콕시카르보닐, C3-C4 알케닐옥시카르보닐, C1-C4 알킬아미노카르보닐, 디-(C1-C4 알킬)아미노카르보닐, C1-C4 알킬설포닐, C1-C4 할로알킬설포닐, 아릴, 아릴-C1-C4 알킬, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐 또는 아릴메톡시카르보닐이고, 여기서 마지막 5 가지 치환기의 아릴 기는 각각 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기를 임의로 갖거나; 또는
    R5 및 R6은 함께 =CR12-NR13R14 기를 형성하거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 C1-C4 알킬이미노 기 또는 아릴-C1-C4 알킬이미노 기를 형성하고;
    R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1-C10 알킬이고;
    R10 및 R11는 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C1-C10 할로알킬, C1-C10 히드록시알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 할로알킬카르보닐, C3-C4 알케닐카르보닐, C1-C4 알콕시카르보닐, C1-C4 할로알콕시카르보닐, C3-C4 알케닐옥시카르보닐, C1-C4 알킬설포닐, C1-C4 할로알킬설포닐, 아릴, 아릴-C1-C4 알킬, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴메톡시카르보닐, 또는 고리 원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 및 3 개의 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤트아릴이고, 여기서 마지막 6 가지 치환기의 아릴 및 헤트아릴 기는 각각 할로겐, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기를 임의로 갖고;
    R12, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬 또는 아릴이고;
    V-는 1가 음이온 또는 1가 음이온에 해당하는 다가 음이온의 부분을 나타냄).
  2. 제1항에 있어서,
    (i) 하기 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로 분해시킬 수 있는 반응 조건하에서 화학식 II의 디아조늄 염을 하기 화학식 III의 아닐린 유도체와 반응시켜 하기 화학식 I'의 아미노비페닐을 얻는 단계:
    <화학식 II>
    Figure pct00062

    <화학식 III>
    Figure pct00063

    (상기 화학식에서,
    A'는 제1항에서 A에 대하여 정의된 바와 같으나, 단 A'는 수소가 아니고;
    X-는 1가 음이온 또는 1가 음이온에 해당하는 다가 음이온의 부분이고,
    m, E 및 R1은 각각 제1항에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 I'>
    Figure pct00064
    ; 및
    (i-a) 경우에 따라 하기 화학식 I'A의 이성체로부터 하기 화학식 I'B의 이성체를 제거하는 단계:
    <화학식 I'A>
    Figure pct00065

    <화학식 I'B>
    Figure pct00066
    ; 및
    (ii) 임의로 단계 (i) 또는 (i-a)에서 얻은 화학식 I'A의 아미노비페닐을 A가 수소인 화학식 IA의 아미노비페닐로 전환시키는 단계; 또는
    (i-b1) A'가 NR5R6이고, 여기서
    R5는 H이고;
    R6은 보호기이고, 바람직하게는 C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 할로알킬카르보닐, C3-C4 알케닐카르보닐, C1-C4 알콕시카르보닐, C1-C4 할로알콕시카르보닐, C3-C4 알케닐옥시카르보닐, C1-C4 알킬아미노카르보닐, 디-(C1-C4 알킬)아미노카르보닐, C1-C4 알킬설포닐 또는 C1-C4 할로알킬설포닐이거나; 또는
    R5 및 R6은 함께 보호기를 형성하고, 바람직하게는 함께 =CR12-NR13R14 기 또는 =C-N(CH3)2 기를 형성하거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 C1-C4 알킬이미노 기 또는 아릴-C1-C4 알킬이미노 기를 형성하는 경우,
    경우에 따라 화학식 I'A의 이성체를 화학식 I'B의 이성체로부터 제거하는 단계;
    (i-b2) 단계 (i) 또는 (i-b1)에서 얻은 화학식 I'B의 아미노비페닐의 아미노 기를 제거하여 하기 화학식 XII의 비페닐을 얻는 단계:
    <화학식 XII>
    Figure pct00067
    ; 및
    (i-b3) R6 및 경우에 따라 R5 라디칼을 제거하여 A가 H인 화학식 IA의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IA의 2-아미노비페닐을 제조하기 위한 방법.
    <화학식 IA>
    Figure pct00068

    (상기 화학식에서, R1, m, A 및 E는 각각 제1항에서 정의된 바와 같음).
  3. 제2항에 있어서,
    (i) 하기 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로 분해시킬 수 있는 반응 조건하에서 화학식 II의 디아조늄 염을 하기 화학식 III'의 아닐린 유도체와 반응시켜 하기 화학식 XI의 아미노비페닐을 얻는 단계:
    <화학식 II>
    Figure pct00069

    <화학식 III'>
    Figure pct00070

    (상기 화학식에서, X-, R1, E 및 m은 각각 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R5는 H이고;
    R6은 보호기이고, 바람직하게는 C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 할로알킬카르보닐, C3-C4 알케닐카르보닐, C1-C4 알콕시카르보닐, C1-C4 할로알콕시카르보닐, C3-C4 알케닐옥시카르보닐, C1-C4 알킬아미노카르보닐, 디-(C1-C4 알킬)아미노카르보닐, C1-C4 알킬설포닐 또는 C1-C4 할로알킬설포닐이거나; 또는
    R5 및 R6은 함께 보호기를 형성하고, 바람직하게는 함께 =CR12-NR13R14 기 또는 =C-N(CH3)2 기를 형성하거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 C1-C4 알킬이미노 기 또는 아릴-C1-C4 알킬이미노 기를 형성함)
    <화학식 XI>
    Figure pct00071

    (i-b2) 단계 (i)에서 얻은 아미노비페닐의 아미노 기를 제거하여 하기 화학식 XII의 비페닐을 얻는 단계:
    <화학식 XII>
    Figure pct00072
    ; 및
    (i-b3) R6 및 경우에 따라 R5 라디칼을 제거하여 화학식 X의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 하기 화학식 X의 2-아미노비페닐을 제조하기 위한 방법.
    <화학식 X>
    Figure pct00073

    (상기 화학식에서, R1, E 및 m은 각각 제1항에서 정의된 바와 같음).
  4. (i) 하기 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로 분해시킬 수 있는 반응 조건하에서 화학식 II의 디아조늄 염을 하기 화학식 III의 아닐린 유도체와 반응시켜 하기 화학식 I'의 2-아미노비페닐을 얻는 단계:
    <화학식 II>
    Figure pct00074

    <화학식 III>
    Figure pct00075

    (상기 화학식에서, X-, m, R1, E 및 A'는 각각 제1항에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 I'>
    Figure pct00076

    (상기 화학식에서, R1, m, E 및 A'는 각각 제1항에서 정의된 바와 같음); 및
    (ii) 임의로 단계 (i)에서 얻은 화학식 I'의 아미노비페닐을 A가 수소인 화학식 I의 아미노비페닐로 전환시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IV의 N-아실아미노비페닐의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure pct00077

    (상기 화학식에서, R1, m, E 및 A는 각각 제1항에서 정의된 바와 같고,
    Y는 아릴, 또는 고리 원으로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤트아릴이고, 여기서 아릴 및 헤트아릴은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기를 임의로 가짐).
  5. (i) 하기 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로 분해시킬 수 있는 반응 조건하에서 화학식 II의 디아조늄 염을 하기 화학식 III'의 아닐린 유도체와 반응시켜 제3항에서 정의된 바와 같은 화학식 XI의 아미노비페닐을 얻는 단계:
    <화학식 II>
    Figure pct00078

    <화학식 III'>
    Figure pct00079

    (상기 화학식에서, X-, R1, E 및 m은 각각 제1항에서 정의한 바와 같고, R5 및 R6은 각각 제3항에서 정의한 바와 같음);
    (i-b2) 단계 (i)에서 얻은 아미노비페닐의 아미노 기를 제거하여 제3항에서 정의된 바와 같은 화학식 XII의 비페닐을 얻는 단계; 및
    (i-b3) R6 및 경우에 따라 R5 라디칼을 제거하여 제3항에서 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 하기 화학식 XIII의 N-아실-2-아미노비페닐의 제조 방법.
    <화학식 XIII>

    (상기 화학식에서, R1, E 및 m은 각각 제1항에서 정의된 바와 같고,
    Y는 아릴, 또는 고리 원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 이종원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤트아릴이고, 여기서 아릴 및 헤트아릴은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기를 임의로 가짐).
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로 분해시키는 단계 (i)의 반응 조건이
    - 하나 이상의 환원제의 존재하에 단계 (i)의 실시;
    - 가시 및/또는 자외선 범위내의 전자기 방사로 조사하면서 단계 (i)의 실시;
    - 초음파를 사용한 단계 (i)의 실시;
    - 전기화학적 환원의 조건하에서 단계 (i)의 실시;
    - 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로 자유 라디칼 분해시키고/거나 화학식 I'의 화합물로의 전환을 또다른 방식으로 촉진하는 하나 이상의 용매 중에서의 단계 (i)의 실시;
    - 방사선분해 조건하에서 단계 (i)의 실시; 및
    - 상기 조처 중 2 이상의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 조처가
    - 하나 이상의 환원제의 존재하에 단계 (i)의 실시;
    - 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로 자유 라디칼 분해시키고/거나 화학식 I'의 화합물로의 전환을 또다른 방식으로 촉진하는 하나 이상의 용매 중에서의 단계 (i)의 실시;
    - 초음파를 사용한 단계 (i)의 실시;
    - 상기 조처 중 2 또는 3 개의 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 단계 (i)을 하나 이상의 환원제의 존재하에 실시하는 방법.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 환원제가 환원 금속 염 및 환원 음이온으로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 하나 이상의 환원제가 환원 금속 염으로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 환원 금속 염이 Ti(III) 염, Cu(I) 염 및 Fe(II) 염으로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 금속 염이 TiCl3인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 단계 (i)을 5 이하의 pH에서 실시하는 방법.
  14. 제7항에 있어서, 단계 (i)을 화학식 II의 디아조늄 염을 질소 및 아릴 라디칼로 자유 라디칼 분해시키고/거나 화학식 I' 또는 화학식 XI의 화합물로의 전환을 또다른 방식으로 촉진하는 하나 이상의 용매 중에서 실시하는 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 디아조늄 염이 각각의 경우에서 화학식 III 또는 화학식 III'의 아닐린 유도체 1 몰을 기준으로 하여 0.001 내지 0.9 몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.3 몰의 양으로 사용되는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 디아조늄 염과 화학식 III 또는 화학식 III'의 아닐린 유도체의 반응을 적어도 부분적으로 산소가 제거된 용매 중에서 실시하는 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 수성 용매 중에서 실시하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 수성 용매가 물 또는 묽은 염산인 방법.
  19. 제1항 내지 제11항 및 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, A'가 NR5R6, 특히 NH2이고, 여기서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C3-C4 알케닐, C3-C10 시클로알킬, 아릴 또는 아릴-C1-C4 알킬, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 할로알킬카르보닐, 니트로, 히드록시, SO3R3, COOR2, CONR10R11, COR4, 제1항에서와 같이 임의로 치환된 아릴 또는 제1항에서와 같이 임의로 치환된 아릴옥시인 경우, 단계 (i)을 5 내지 9의 pH에서 실시하는 방법.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, A'가 NR5R6이고, 여기서 R5는 H이고, R6은 보호기이고, 바람직하게는 C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 할로알킬카르보닐, C3-C4 알케닐카르보닐, C1-C4 알콕시카르보닐, C1-C4 할로알콕시카르보닐, C3-C4 알케닐옥시카르보닐, C1-C4 알킬아미노카르보닐, 디-(C1-C4 알킬)아미노카르보닐, C1-C4 알킬설포닐 또는 C1-C4 할로알킬설포닐이거나, 또는 R5 및 R6은 함께 보호기를 형성하고, 바람직하게는 함께 =CR12-NR13R14 기 또는 =C-N(CH3)2 기를 형성하거나 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 C1-C4 알킬이미노 기 또는 아릴-C1-C4 알킬이미노 기를 형성하는 경우, 단계 (i)을 0 내지 7, 바람직하게는 0 내지 5의 pH에서 실시하는 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, X-가 Hal-, BF4 -, PF6 -, SbF6 -, ½SO4 2-, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 방향족 1,2-디카르복스이미드의 음이온 및 방향족 1,2-디설폰이미드의 음이온으로부터 선택되는 것인 방법.
  22. 제1항, 제2항, 제4항 및 제6항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 및 화학식 III의 모화합물에서, R1이 할로겐, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시 또는 아릴옥시이고, 여기서 아릴옥시에서의 아릴 기는 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 임의로 갖고, m이 1 또는 2인 방법.
  23. 제3항 및 제5항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 X의 화합물에서 및 화학식 III'의 모화합물에서, R1이 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시 또는 아릴옥시이고, 여기서 아릴옥시에서의 아릴 기는 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 임의로 갖고, m이 1 또는 2인 방법.
  24. 제22항에 있어서, R1이 2-F, 4-F, 2-Cl, 4-Cl, 2-Br, 4-Br, 2-메톡시, 4-메톡시, 2-펜옥시, 4-펜옥시, 3,4-F2 또는 3,4-Cl2인 방법.
  25. 제23항에 있어서, R1이 2-CH3, 3-CH3, 4-CH3, 2-F, 3-F, 4-F, 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 2-Br, 3-Br, 4-Br, 2-메톡시, 3-메톡시, 4-메톡시, 2-CF3, 3-CF3, 4-CF3, 2-OCF3, 3-OCF3 또는 4-OCF3인 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, A가 수소, 브롬, 염소, 불소, C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 알콕시카르보닐 또는 NR5R6이고, A'가 브롬, 염소, 불소, C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 알콕시카르보닐 또는 NR5R6인 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소이고, R6이 수소, C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 알콕시카르보닐, C3-C4 알케닐옥시카르보닐, C1-C4 알킬아미노카르보닐, 디-(C1-C4 알킬)아미노카르보닐, 벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 벤질옥시카르보닐 및 플루오레닐메톡시카르보닐로부터 선택되는 것인 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, E가 수소인 방법.
  29. 제4항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    (iii) 단계 (i), 단계 (ii) 또는 단계 (i-b3)에서 얻은 화학식 I', 화학식 I 또는 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과의 반응에 의해 N-아실화시켜 화학식 IV, 화학식 XIII 또는 하기 화학식 IV'의 화합물을 얻는 단계:
    <화학식 V>
    Figure pct00081

    (상기 화학식에서, Y는 제4항 또는 제5항에서 정의된 바와 같고, W는 이탈기임)
    <화학식 IV'>
    Figure pct00082

    (상기 화학식에서, R1, m, E 및 A'는 각각 제1항에서 정의된 바와 같음); 및
    (iv) 임의로 단계 (iii)에서 얻은 화학식 IV'의 화합물을 A가 수소인 화학식 IV의 화합물로 전환시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, W가 할로겐인 방법.
  31. 제4항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 고리 원으로서 1, 2 또는 3 개의 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤트아릴이고, 여기서 헤트아릴은 할로겐, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 임의로 갖는 것인 방법.
  32. 제31항에 있어서, Y가 2-클로로피리드-3-일, 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일, 1-메틸-3-(디플루오로메틸)피라졸-4-일 및 1,3-디메틸-5-플루오로피라졸-4-일로부터 선택되는 것인 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 및 화학식 IV의 화합물에서 A가 수소, 브롬 및 NR5R6으로부터 선택되고, 화학식 I' 및 화학식 III의 화합물에서 A'가 브롬 및 NR5R6으로부터 선택되는 것인 방법.
  34. 제4항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 및 화학식 IV의 화합물에서 A가 수소이고, R1이 4-클로로이고, Y가 2-클로로피리드-3-일인 방법.
  35. 제4항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 및 화학식 IV의 화합물에서 A가 불소이고, R1이 염소이고, m이 2이고, Y가 1-메틸-3-(디플루오로메틸)피라졸-4-일인 방법.
  36. 제4항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 및 화학식 IV의 화합물에서 A가 수소이고, R1이 불소이고, m이 3이고, Y가 1-메틸-3-(디플루오로메틸)피라졸-4-일인 방법.
  37. 제3항, 제23항, 제25항, 제27항 및 제28항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 XI의 화합물.
  38. 제37항에 있어서, m이 1이고, R1이 4-플루오로 또는 4-클로로인 화학식 XI의 화합물.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, R5가 수소이고, R6이 아세틸, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐인 화학식 XI의 화합물.
  40. 하기 화학식 Ia의 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00083

    (상기 화학식에서,
    - A는 니트로이고, R1a는 H이고, R1b는 Cl이고, R1c는 H이고;
    - A는 Cl이고, R1a는 H이고, R1b는 Cl이고, R1c는 H이고;
    - A는 Br이고, R1a는 H이고, R1b는 Cl이고, R1c는 H이고;
    - A는 NH2이고, R1a는 H이고, R1b는 Cl이고, R1c는 Cl이고;
    - A는 Br이고, R1a는 H이고, R1b는 Cl이고, R1c는 Cl이고;
    - A는 NH2이고, R1a는 F이고, R1b는 F이고, R1c는 F이고;
    - A는 니트로이고, R1a는 F이고, R1b는 F이고, R1c는 F이고;
    - A는 Cl이고, R1a는 F이고, R1b는 F이고, R1c는 F이고;
    - A는 Br이고, R1a는 F이고, R1b는 F이고, R1c는 F이고;
    - A는 F이고, R1a는 F이고, R1b는 F이고, R1c는 F임).
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