MX2010014132A - Procedimiento para la preparacion de aminobifenilos. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de aminobifenilos.

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Markus Heinrich
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de aminobifenilos sustituidos, en particular 2-aminobifenilos así como un procedimiento para la preparación de amidas de ácidos (hetero)arílicos de tales aminobifenilos, en particular 2-aminobifenilos.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE AMINOBIFENILOS Descripción La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de aminobifenilos sustituidos, en particular de 2-aminobifenilos, así como a un procedimiento para la preparación de amidas de ácidos (hetero)arílicos de tales aminobifenilos, en particular 2-aminobifenilos.
Compuestos funcionalizados de bifenilo, en particular, son de gran interés como productos farmacéuticos y plaguicidas, así como para precursores de tales principios activos. Para su síntesis, está disponible una serie de métodos organometálicos, que brindan un acceso eficiente a un gran número de derivados de bifenilo. Por cierto, los métodos organometálicos también adolecen de algunas desventajas. Así, su atractivo es disminuido por los altos costos, en particular, en las reacciones catalizadas por paladio, por la falta de compatibilidad con el medio ambiente, como en el caso del níquel, y falta de maduración, en especial, en la catálisis con compuestos de cobalto y de hierro. En comparación con los métodos organometálicos, a los procedimientos que consisten en la adición de radicales arilo a compuestos de arilo, justamente en los últimos tiempos se les ha prestado poca atención. 2-Aminobifenilos sustituidos en el núcleo son precursores importantes para amidas de ácidos aril- y heteroaril-caboxílicos, que pueden usarse como fungicidas y de los que es un representante prominente el Boscalid.
Las reacciones de adición de radicales arilo a derivados de anilina son conocidas desde hace mucho tiempo. Así, Alian y Muzik (Chem. Abstr. 1953, 8705) describen reacciones de la sal de diazonio de para-nitrofenilamina con bencidina, así como con ?,?/,?/',?/'-tetrametilbencidina. Sin embargo, mientras que el derivado tetrametílico reacciona mediante un acoplamiento biarílico por radicales, la bencidina no sustituida reacciona mediante un mecanismo no por radicales, formando el triaceno correspondiente. La desventaja de los acoplamientos biarílicos por radicales conocidos es que la mayoría de las veces transcurren de forma poco selectiva. Además, Alian y Muzik describen en Chemické listi 47, 1801 (1953) el acoplamiento de sales de bencendiazonio sustituidas con extracción de electrones de p-fenilendiamina. En este caso, se producen exclusivamente fenilendiaminas poliariladas; no se pretende una monoarilación selectiva.
La presente invención se basa en el objetivo de proporcionar procedimientos que puedan llevarse a cabo fácilmente, para la preparación de aminobifenilos sustituidos en el núcleo, en particular 2-aminobifenilos, así como para la preparación de amidas de ácidos (hetero)arilcarboxílicos derivadas de éstos. Estos procedimientos además deben ser realizables de forma económica y consistir en reacciones selectivas.
El objetivo se alcanza mediante los procedimientos descritos detalladamente a continuación.
El objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de aminobifenilos de fórmula general (I), en la que m representa 0, 1 , 2 ó 3; cada R1, respectivamente de forma independiente, representa halógeno, alquilo-C1-C4l hidroxialquilo-C1-C4, alquenilo-C2-C4, alquinilo-C2-C , cicloalquilo-C3- C6, alcoxi-C C , haloalcoxi-Ci-C, alquil-Ci-C4-tio, haloalquil-Ci-C-tio, nitro, ciano, S03R3, S02R3, SO2NR10R11, COOR2, COR4, OCOR4, CONR10R11, NR10COR4, R 0SO2R3, alquil CrC^-imino, arito, ariloxi, arilcarbonilo, arilalquilo-C C}, arilmetoxicarbonilo, arilalquilimino o hetarilo de 5 ó 6 miembros con 1 , 2 o 3 heteroátomos, que están seleccionados de N, O y S, como miembros del anillo, en donde el grupo arilo y el grupo hetarilo en los últimos 7 radicales mencionados lleva eventualmente 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes, que están seleccionados de entre halógeno, alquilo-Ci-C4, haloalquilo-C^C^ alcoxi-C C y halolacoxi-Ci-C4; A representa hidrógeno, NR5R6, (NR7R8R9)V, halógeno, alquilo-C-,-C l haloalquilo-C^, alcoxi-Ci-C4, haloalcoxi-Ci-C4, alquil-d-C4-carbonilo, haloalquil-Ci-C4-carbon¡lo, nitro, hidroxilo, SO3R3, COOR2, CONR10R11, COR4, arilo o ariloxi, portando el grupo arilo en los dos radicales nombrados en último término, dado el caso, 1 , 2, 3 6 4 sustituyentes, que están seleccionados de entre halógeno, alquilo-C C4, haloalquilo-CrC^ alcoxi-Cr C4 y haloalcoxi-Ci-C4; y E representa hidrógeno, halógeno, alquilo-CrC4, haloalquilo-CrC , hidroxialquilo-C^C^ cicloalquilo-C3-C6, arilo o hetarilo de 5 ó 6 miembros con 1 , 2 ó 3 heteroátomos, que están seleccionados de N, O y S, como miembros del anillo, en donde el grupo arilo y el grupo hetarilo llevan eventualmente 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, que están seleccionados de halógeno, alquilo-Ci-C4, haloalquilo-Ci-C4, alcoxi-Ci-C4 y haloalcoxi- en la que cada R2 representa en cada caso, de modo independiente, hidrógeno, alquilo-C1-C4, haloalquilo-Ci-C j, hidroxialquilo-C^-C^ alquenilo-C2-C4, alquinilo-C2-C , c¡cloalquilo-C3-C6, arilo, hetarilo de 5 ó 6 miembros con 1 , 2 o heteroatomos, que están seleccionados de N, O y S, como miembros del anillo o un equivalente catiónico; R3 representa hidrógeno, alquenilo-C2-C4, alquinilo-C2-C4, cicloalquilo-C3-C6, arilo, hetarilo de 5 ó 6 miembros con 1 , 2 o heteroátomos, que están seleccionados de N, O y S, como miembros del anillo; R4 representa hidrógeno, alquenilo-C2-C4, alquinilo-C2-C4, cicloalquilo-C3-C6, arilo, hetarilo de 5 ó 6 miembros con 1 , 2 o heteroátomos, que están seleccionados de N, O y S, como miembros del anillo; R5 y Rs, independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquilo-C^-Cn), alquenilo-C3-C , cicloalquilo-C3-C10, alquil-Ci-C4-carbonilo, haloalquil-CVCV carbonilo, alquenil-C3-C -carbonilo, alcoxi-CrC^carbonilo, haloalcoxi-CrC4- carbonilo, alqueniloxi-C3-C4-carbonilo, alquilamino-C^C^carbonilo, di-(alquilo- Ci-C4)-aminocarbonilo, alquil-CrCVsulfonilo, haloalquil-CrC4-sulfonilo, arilo, aril- C1-C4-alquilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo o arilmetoxicarbonilo, portando los grupos arilo de los cinco sustituyentes nombrados en último término, dado el caso, respectivamente 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes, que están seleccionados de entre halógeno, nitro, alquilo-C C4, haloalquilo-CVC^, alcoxi-C C4 y haloalcoxi- C C ; o R5 y R6 juntos forman un grupo =CR 2-NR 3R14 o juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo alquil-C C4-imino o un grupo arilalquil-CrC4- imino; R7, R8 y R9, independientemente unos de otros, representan alquilo-CrC^; R10 y R11 representan en cada caso, de modo independiente, hidrógeno, alquilo-CrCio, haloalquilo-Crdo, hidorxialquilo-CrCio, alquenilo-C3-C , alquinilo-C3-C , ' c¡cloalqu¡lo-C3-C 0, alquil-CrCVcarbonilo, haloalquil-C^^-carbonilo, alquenil-C3- C4-carbonilo, alcoxi-C C4-carbonilo, aloalcox¡-CrC4-carbonilo, alqueniloxi-C3- C4-carbonilo, alquil-C1-C4-sulfoni!o, haloalquil-CrC-sulfonilo, arilo, arilalquilo-Cr C4, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, arilmetoxicarbonilo o hetarilo de 5 ó 6 miembros con 1 , 2 o 3 heteroátomos, que están seleccionados de N, O y S, como miembros del anillo, en donde los grupos arilo y hetarilo de los 6 sustituyentes nombrados en último término, dado el caso, respectivamente 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes, que están seleccionados de entre halógeno, nitro, alquilo-C -C4, haloalquilo-Ci-C4, alcoxi-C C y haloalcoxi-C C ; R12, R13 y R14, independientemente unos de otros, representan hidrógeno, alquilo-Cr C10 o arilo; y V denomina un anión monovalente o una parte equivalente a un anión monovalente de un anión polivalente; que comprende los siguientes pasos: (i) reacción de una sal de diazonio de fórmula (II) con un derivado de anilina de fórmula (III). en las que A' posee uno de los significados indicados para A, con la condición de que A' no represente hidrógeno; X" denomina un anión monovalente o una parte equivalente a un anión monovalente de un anión polivalente; y M, E y R tienen los significados nombrados anteriormente, en condiciones de reacción que pueden generar una descomposición de la sal de diazonio de fórmula II en nitrógeno y un radical arilo, obteniéndose un aminobifenilo de fórmula (G), y (¡i) dado el caso, transformación del aminobifenilo de fórmula (G) obtenido en el paso (i) en un aminobifenilo de fórmula (I), en la que A representa hidrógeno.
En lo sucesivo, este procedimiento se denominará procedimiento A.
En el marco de la presente invención los conceptos usados en forma genérica tienen los siguientes significados: El sufijo Cx-Cy en el respectivo caso designa la cantidad posible de átomos de carbono. El concepto "halógeno" respectivamente denomina flúor, bromo, cloro o iodo, en especial, flúor, cloro o bromo.
El concepto "alquilo-d-C4" denomina un radical alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo (isopropilo), butilo, 1-metilpropilo (sec-butilo), 2-metilpropilo (isobutilo) o 1 ,1-dimetiletilo (terbutilo).
El concepto denomina un radical alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 10 átomos de carbono. Además de los radicales nombrados para alquilo-C1-C4, son ejemplos: pentilo, hexilo, heptilo, octilo, 2-etilhexilo, nonilo, decilo, 2-propilheptilo e isómeros de posición de éstos.
El concepto "haloalquilo-Ci-C " tal como se usa aquí y en las unidades haloalquilo de haloalcoxi-C C , describe grupos alquilo de cadena lineal o ramificada, con 1 a 4 átomos de carbono, en los que los átomos de hidrógeno de estos grupos están parcial o totalmente reemplazados por átomos de halógeno. Ejemplos de éstos son: clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1-cloretilo, 1-bromoetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2 dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo, 1 ,1 ,1 -trifluoroprop-2-ilo, 3,3,3-tricloroprop-1-ilo, heptafluoroisopropilo, 1-clorobutilo, 2-clorobutilo, 3-clorobutilo, 4-clorobutilo, 1-fluorobutilo, 2-fluorobutilo, 3-fluorobutilo, 4-fluorobutilo y similares.
El concepto "hidroxialquilo C1-C4" describe grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono, en donde un átomo de hidrógeno de estos grupos está reemplazado por un grupo OH. Los ejemplos son hidroximetilo, 1- y 2-hidroxietilo, 1-, 2- y 3-h¡drox¡prop¡lo, 1-, 2 y 3-hidroxiprop-2-ilo, 1-, 2-, 3- y 4-hidroxibutilo y sus isómeros de posición.
El concepto "alquenilo-C3-C4" denomina un radical alifático monoinsaturado lineal o ramificado, con 3 ó 4 átomos de carbono. Ejemplos de éstos son: propen-1-ilo, propen-2-ilo (alilo), but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, but-1-en-3-ilo, but-1-en-4-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, but-2-en-4-ilo, 2-met¡lprop-1-en-1-ilo, 2-metilprop-2-en-1-ilo y similares.
El concepto "alquinilo C3-C4" designa un radical alifático lineal o ramificado con un enlace triple y 3 ó 4 átomos de carbono. Los ejemplos de ello son propin-1-ilo, propargilo y butinilo.
El concepto "alquinilo C2-C " designa un radical alifático lineal o ramificado con un enlace triple y 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Los ejemplos son etinilo, propin-1-ilo, propargilo y butinilo.
El concepto "cicloalquilo-C3-C6" denomina un radical alicíclico saturado, con 3 a 6 átomos de carbono como miembros de anillo. Ejemplos son: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los radicales cicloalquilo pueden portar 1 , 2 ó 3 sustituyentes, que están seleccionados de entre alqu¡lo-d-C4 y halógeno.
El concepto "cicloalquilo-C3-C10" denomina un radical alicíclico saturado, con 3 a 10 átomos de carbono como miembros de anillo. Ejemplos son: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecilo. Los radicales cicloalquilo pueden portar 1 , 2 ó 3 sustituyentes, que están seleccionados de entre alquilo-Ci-C4 y halógeno.
El concepto "alcoxi-CrC4" denomina grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono, que están unidos a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos de alcoxi-CrC4 son: metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (isopropoxi), n-butoxi, 1-metilpropoxi (sec-butoxi), 2-metilpropoxi (isobutoxi) y 1 ,1-dimetiletoxi (terbutoxi).
El concepto "haloalcoxi-CrCV describe grupos haloalquílo saturados, de cadena lineal o ramificada, que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono, que están unidos a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos de éstos son: clorometoxi, bromometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorofluorometoxí, diclorofluorometoxi, clordifluorometoxi, 1-cloroetoxi, 1-bromoetoxi, 1-fluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-cloro-2-fluoroetoxi, 2-cloro-2,2-difluoroetoxi, 2,2-dicloro-2-fluoroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi, 1 -cloro-1 ,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi, 3,3,3-trifluoroprop-1-oxi, 1 ,1 ,1 -trif luoroprop-2-oxi , 3,3,3-tricloroprop-l-oxi, 1- clorobutoxi, 2-clorobutox¡, 3-clorobutoxi, 4-clorobutox¡, 1-fluorobutoxi, 2-fluorobutox¡, 3-fluorobutoxi, 4-fluorobutox¡ y similares.
El concepto "alquil-C1-C4-tio" designa grupos alquilo de cadena lineal o ramificados saturados, que comprende 1 a 4 átomos de carbono, que están unidos a través de un átomo de azufre. Los ejemplos de alquil-d-C4-tio son metiltio, etiltio, n-propiltio, 1-metiletiltio (isopropiltio), n-butiltio, 1— metilpropiltio (sec-butiltio), 2— metilpropiltio (isobutiltio) y 1 ,1-dimetiletiltio (ter-butiltio).
El concepto "haloalquil-Ci-C4-tio" describe grupos haloalquilo saturados de cadena lineal o ramificada, que comprende 1 a 4 átomos de carbono que están unidos a través de un átomo de azufre. Los ejemplos son clorometiltio, bromometiltio, diclorometiltio, triclorometiltio, fluorometiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, clorofluorometiltio, diclorofluorometiltio, clorodifluorometiltio, 1— cloroetiltio, 1-bromoetiltio, 1-fluoroetiltio, 2-fluoroetiltio, 2,2-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, 2-cloro-2-fluoroetiltio, 2-cloro-2,2-difluoroetiltio, 2,2-dicloro-2-fluoroetiltio, 2,2,2-tricloroetiltio, 1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetiltio, 1-cloro-1,2,2-trifluoroetiltio, pentafluoroetiltio, 3,3,3— trifluoroprop—1—iltio, 1 ,1 ,1— trifluoroprop— 2— iltio, 3,3,3-tricloroprop— 1— iltio, 1-clorobutiltio, 2-clorobutiltio, 3-clorobutiltio, 4-clorobutiltio, 1-fluorobutiltio, 2— fluorobutiltio, 3-fluorobutiltio, 4-fluorobutiltio y similares.
El concepto "alquil-Ci-C4-carbonilo" denomina radicales alquilo unidos a través de un grupo carbonilo, con 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de éstos son: metilcarbonilo (acetilo), etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, isobutilcarbonilo y terbutilcarbonilo.
El concepto "haloalquil-CrCj-carbonilo" denomina radicales haloalquilo unidos a través de un grupo carbonilo, con 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de éstos son: fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, 1-fluoroetilcarbonilo, 2-fluoretilcarbonilo, 1 ,1-difluoroetilcarbonilo, 2,2-difluoroetilcarbonilo, 2,2,2-trifluoroetilcarbonilo, pentafluoroetilcarbonilo y similares.
El concepto "alquenil-C3-C4-carbonilo" denomina radicales alquenilo unidos a través de un grupo carbonilo, con 3 ó 4 átomos de carbono. Ejemplos de éstos son: propen-1-ilcarbonilo, propen-2-ilcarbonilo (alilcarbonilo), but-1-en-1 -ilcarbonilo, but-1-en-2-ilcarbonilo, but-1-en-3-ilcarbonilo, but-1-en-4-ilcarbonilo, but-2-en-1-ilcarbonilo, but-2-en-2-ilcarbonilo, but-2-en-4-ilcarbonilo, 2-metilprop-1-en-1 -ilcarbonilo, 2-metilprop-2-en-1 -ilcarbonilo y similares.
El concepto "alcoxi-CrC4-carbonilo" denomina radicales alcoxi unidos a través de un grupo carbonilo, con 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de éstos son: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, ¡sobutoxicarbonilo y terbutoxicarbonilo.
El concepto "haloalcoxi-C1-C4-carbonilo" denomina radicales haloalcoxi unidos a través de un grupo carbonilo, con 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de éstos son: fluorometoxicarbonilo, difluorometoxicarbonilo, trifluorometoxicarbonilo, 1-fluoroetoxicarbonilo, 2-fluoroetoxicarbonilo, 1 ,1-difluoroetoxicarbonilo, 2,2-difluoroetoxicarbonilo, 2,2,2-trifluoroetoxicarbonilo, pentafluoroetoxicarbonilo y similares.
El concepto "alqueniloxi-C3-C4-carbonilo" denomina radicales alqueniloxi con 3 ó 4 átomos de carbono, que están unidos a través de un grupo carbonilo. Ejemplos de éstos son aliloxicarbonilo y metaliloxicarbonilo.
El concepto "alquil-CrC4-sulfonilo" denomina radicales alquilo unidos a través de un grupo sulfonilo (S02), con 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de éstos son: metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo y terbutilsulfonilo.
El concepto "haloalquil-Ci-C4-sulfonilo" denomina radicales haloalquilo unidos a través de un grupo sulfonilo (S02), con 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de éstos son: fluorometilsulfonilo, difluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, 1-fluoroetilsulfonilo, 2-fluoroetilsulfonilo, 1 ,1-difluoroetilsulfonilo, 2,2-difluoroetilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo, pentafluoroetilsulfonilo y similares.
El concepto "arilo" denomina radicales carbocíclicos aromáticos con 6 a 14 átomos de carbono. Ejemplos de éstos comprenden fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, antracenilo y fenantrenilo. Preferentemente, el arilo representa fenilo o naftilo y, en particular, fenilo.
El concepto "heteroarilo" denomina radicales aromáticos con 1 a 3 heteroátomos que están seleccionados de entre O, N y S. Ejemplos de éstos son radicales heteroarilo de 5 y 6 miembros con 1 , 2 o 3 heteroátomos seleccionados de entre O, S y N como miembros del anillo, como pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo y triazinilo.
El concepto "arilcarbonilo" denomina radicales arilo que están unidos a través de un grupo carbonilo. Ejemplos de éstos son: fenilcarbonilo y naftilcarbonilo.
El concepto "arilalquilo-CrCV denomina radicales arilo que están unidos a través de un grupo alquilo-CrCi». Ejemplos de éstos son: bencilo, 2-feniletilo (fenetilo) y similares.
El concepto "arilmetoxicarbonilo" denomina radicales arilmetoxi que están unidos a través de un grupo carbonilo. Ejemplos de éstos son benciloxicarbonilo y fluorenilmetoxicarbonilo.
El concepto "alquil-CrC/rimino" denomina un radical de fórmula -N=R, en la que R representa alquileno-C C4, como CH2, CHCH3, CHCH2CH3, C(CH3)2, CHCH2CH2CH3, C(CH3)CH2CH3 ó CHCH(CH3)2.
El concepto "arilalquil-Ci-C4-imino" denomina un radical de fórmula -N=R, en la que R representa ar¡lalquileno-CrC , como bencilideno (R = CH-fenilo).
Las descripciones detalladas hechas a continuación de realizaciones preferidas de los procedimientos conformes a la invención, en particular, de configuraciones preferidas de los radicales de los diferentes materiales de partida y productos y de las condiciones de reacción de los procedimientos conformes a la invención valen tanto por sí solos como también en particular, en cada combinación imaginable unos con otros.
Las reacciones descritas aquí se llevan a cabo en recipientes de reacción usuales para tales reacciones, pudiendo realizarse las reacciones de forma continua, semi-continua, así como discontinua. Normalmente las respectivas reacciones se llevarán a cabo a presión atmosférica. Sin embargo, las reacciones también pueden llevarse a cabo a presión reducida (por ej. 0,1 a 10 baros) o a presión elevada (por ej. 0,1 a 10 baros).
En los compuestos de fórmulas (I) y (II) m preferentemente representa 1 , 2 ó 3. Si m representa 1, R1 preferentemente se encuentra en posición para o meta respecto al sustituyente de diazonio.
En los compuestos de fórmulas (I) y (II) R1 preferentemente representa halógeno, alquilo-CrC», haloalquilo-CrC4, alcoxi-CrC4, haloalcoxi-CVC^, nitro, ciano o ariloxi, dado el caso, sustituido por halógeno, alquilo-C C o alcoxi-CrC4. De especial preferencia, R1 representa halógeno, alcoxi-d-C4, haloalcoxi-C C4 o ariloxi, dado el caso, sustituido por halógeno, alquilo-d-C o alcoxi-Ci-C t, más preferentemente representa halógeno, alquilo-C C4, haloalquilo-C C4, alcoxi-CrC , haloalcoxi-C Ct, ciano o ariloxi, dado el caso, sustituido por halógeno, alquilo-Ci-C4 o alcoxi-CrC ,, y aún más preferentemente representa cloro, bromo, flúor, alcoxi-Ci-C2 o fenoxi. En particular, R representa 2-F, 3-F, 4-F, 2-CI, 3-Cl, 4-CI, 2-Br, 3-Br, 4-Br, 2-metilo, 3-metilo, 4-metilo, 2-trifluorometilo, 3-trifluorometilo, 4-trifluorometilo, 2-metoxi, 3-metoxi, 4-metoxi, 2-trifluorometoxi, 3-trifluorometoxi, 4-trifluorometoxi, 2-fenoxi, 3-fenoxi, 4-fenoxi, 3,4-F2, 3,4-CI2, 2,3,4-F3, 3,4,5-F3 o 3,4,5-CI3 y en especial representa 2-F, 4-F, 2-CI, 4-CI, 2-Br, 4-Br, 2-metoxi, 4-metoxi, 2-fenoxi, 4-fenoxi, 3,4-F2, 3,4-CI2, 2,3,4-F3, 3,4,5-F3 o 3,4,5-CI3. Las indicaciones de posición aquí se refieren a la posición 1 , en la que está unido el radical arilo procedente del compuesto de fórmula (II) al anillo de anilina (es decir, al radical procedente del compuesto de fórmula (III)) o, en su caso, a la posición 1 del radical diazonio en la sal de diazonio II.
En la definición de A y ?', V preferentemente representa un haluro, como cloruro, bromuro o ioduro, BF4", PF6", ½ S042" o acetato. De especial preferencia, V" representa un haluro como cloruro, bromuro o ioduro, BF4" o ½ S042".
En la definición de A, A' y R1, R2 preferentemente representa hidrógeno o alquilo-CVC ,.
En la definición de A, A' y R1, R3 preferentemente representa hidrógeno o alquito-C -C4.
En la definición de A, A' y R1, R4 preferentemente representa hidrógeno o alquilo-C C y, en particular, alquilo-C -C4.
En la definición de A y A', R5 y R6, independientemente el uno del otro, preferentemente representan hidrógeno, alquilo-CrC , alquenilo-C3-C4, alquil-Ci-Ci0-carbonilo, alcoxi-C C -carbonilo, alqueniloxi-C3-C4-carbonilo, alquil-C C 0-sulfonilo, arilo, arilalquilo-Ci-C2, ariloxicarbonilo o arilalcoxicarbonilo, pudiendo el grupo arilo en los cuatro radicales anteriormente nombrados portar también 1 , 2 ó 3 sustituyentes, que están seleccionados de entre halógeno, alquilo-Ci-C4 y alcoxi-d-C4, o juntos forman un grupo =CR 2-NR13R14, en el que R12 preferentemente representa H y R13 y R14 preferentemente representan metilo, o juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo alquil-CrC/t-imino o un grupo bencilimino. De especial preferencia, R5 y R6, independientemente el uno del otro, representan hidrógeno, alquenilo-C3-C4 (particularmente alilo), alcoxi-CrCVcarbonilo, alqueniloxi-C3-C4-carbonilo, bencilo, metilbencilo, por ejemplo, 2- metilbencilo, 3-metilbencilo ó 4-metilbencilo, metoxibencilo, por ejemplo, 2-metoxibencilo, 3- metoxibencilo o 4-metoxibencilo, benciloxicarbonilo o fluorenilmetoxicarbonilo, más preferentemente, hidrógeno, alquenilo-C3-C4, principalmente alilo, alcoxi-C C -carbonilo, principalmente terbutoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, bencilo, metilbencilo, por ejemplo, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo o 4-metilbencilo, metoxibencilo, por ejemplo, 2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo o 4-metoxibencilo, benciloxicarbonilo o fluorenilmetoxicarbonilo y, en particular, hidrógeno o alcoxi-C ^-carbonilo, principalmente terbutoxicarbonilo. Aquí preferentemente uno de los radicales R5 y R6 representa hidrógeno y el otro tiene uno de los significados indicados anteriormente. El radical terbutoxicarbonilo también se denomina Boc. Alternativamente, R5 y R6 preferentemente ambos representan alilo. Alternativamente, R5 y R6 preferentemente juntos forman un grupo =CR12-NR13R14, en el que R12 preferentemente representa H y R13 y R14 preferentemente representan metilo, o juntos con el átomo de nitrógeno al qué están unidos forman un grupo alquil-Ci-C4-¡mino o un grupo bencilimino. Los significados especiales para determinadas variantes de procedimiento se definen en cada caso en el correspondiente sitio.
En el compuesto de fórmula (I), A preferentemente representa hidrógeno, bromo, cloro, flúor, alcoxi-Ci-C4, nitro, alquil-C C carbonilo, alcoxi-Ci-C4-carbonilo o NR5R6. De especial preferencia, A representa hidrógeno, bromo, cloro, flúor, alcoxi-C1-C4, nitro, alquil-Ci-C -carbonilo, alcoxi-CrC4-carbonilo o NR5R6. En particular, A representa hidrógeno, bromo, cloro, flúor, alcoxi-CrC4, alquil-C C^carbonilo, alcoxi-CVCVcarbonilol o NR5R6. En especial, A representa hidrógeno, alcoxi-C C4, alquil-C C4-carbonilo, alcoxi-CrC4-carbonilo o NR5R6.
R5 aquí preferentemente representa hidrógeno y R6 preferentemente está seleccionado de entre hidrógeno, alquenilo-C3-C4, alquil-CVCio-carbonilo, alcoxi-Ci-C -carbonilo, alqueniloxi-C3-C4-carbonilo, alquil-C C10-sulfonilo, arilalquilo-CrC2, ariloxicarbonilo y arilalcoxicarbonilo, pudiendo portar también el grupo arilo en los tres radicales antedichos 1 , 2 ó 3 sustituyentes que están seleccionados de entre halógeno, alquilo-C C y alcoxi-CrC ; de especial preferencia, de entre hidrógeno, alquenilo-C3-C4 (en particular, alilo), alcoxi-Ci-C4-carbonilo, alqueniloxi-C3-C -carbonilo, bencilo, metilbencilo, por ejemplo, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo o 4-metilbencilo, metoxibencilo, por ejemplo, 2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo o 4-metoxibencilo, benciloxicarbonilo y fluorenilmetoxicarbonilo y en particular, de entre hidrógeno, alquenilo-C3-C4, principalmente alilo, alcoxi-CVC-carbonilo, principalmente terbutoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo y metoxibencilo. En especial, R6 representa hidrógeno o alcoxi-Ci-C -carbonilo y más especialmente hidrógeno o terbutoxicarbonilo. Alternativamente, R5 y R6 preferentemente ambos representan alilo. Alternativamente, R5 y R6 preferentemente juntos forman un grupo =CR 2-NR13R14, en el que R12 preferentemente representa H y R13 y R14 preferentemente representan metilo, o juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo alquil-CrC-imino o un grupo bencilimino.
En el compuesto de fórmula (III), A' preferentemente representa bromo, cloro, flúor, alcoxi-CrC , nitro, alcoxi-CrCVcarbonilo o NR5R6. De especial preferencia, A' representa bromo, cloro, flúor, alcoxi-CrC, nitro, alquil-C C4-carbonilo, alcoxi-C C4-carbonilo o NR5R6. En particular, A' representa bromo, cloro, flúor, alcoxi-Ci-C4, alquil-C C4-carbonilo, alcoxi-C C -carbonilo o NR5R6. Especialmente, A' representa alcoxi-d-C4, alquil-CrC^carbonilo, alcoxi-CVCVcarbonilo o NR5R6.
Aquí R5 preferentemente representa hidrógeno y R6 preferentemente está seleccionado de entre hidrógeno, alquenilo-C3-C4, alquil-C Cio-carbonilo, alcoxi-Ci-C4-carbonilo, alqueniloxi-C3-C4-carbonilo, alquil-Ci-C 0-sulfonilo, arilalquilo-C -C2, ariloxicarbonilo y arilalcoxicarbonilo, pudiendo el grupo arilo en los tres radicales antedichos portar también 1 , 2 ó 3 sustituyentes, que están seleccionados de entre halógeno, alquilo-C C4 y alcoxi-CTC*; de especial preferencia, de entre hidrógeno, alquenilo-C3-C - (en particular, alilo), alcoxi-d-C4-carbonilo, alqueniloxi-C3-C4-carbonilo, bencilo, metilbencilo, por ejemplo, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo ó 4-metilbencilo, metoxibencilo, por ejemplo, 2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo ó 4-metoxibencilo, benciloxicarbonilo y fluorenilmetoxicarbonilo y, en particular, de entre hidrógeno, alquenilo-C3-C4, principalmente alilo, alcoxi-Ci-C4-carbonilo, principalmente terbutoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo y metoxibencilo. Especialmente, R6 representa hidrógeno o alcoxi-Ci-C4-carbonilo y más especialmente hidrógeno o terbutoxicarbonilo. Alternativamente, R5 y R6 preferentemente ambos representan alilo. Alternativamente, R5 y R6 juntos forman un grupo =CR12-NR13R14, en el que R12 preferentemente representa H y R 3 y R14 preferentemente representan metilo, o juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo alquil-Ci-C4-imino o un grupo bencilimino.
E representa preferentemente hidrógeno, halógeno, alquilo-Ci-C4, haloalquilo-Ci-C , hidroxialquilo-C^-C^ o cicloalquilo-C3-C6. Con mayor preferencia, R3 representa hidrógeno, halógeno o alquilo-Ci-C4 y, en especial, hidrógeno.
En el compuesto de fórmula (II), X" preferentemente representa un haluro, como cloruro o bromuro, BF4", PF6", SbF6", ½ S0 2", acetato, trifluoroacetato, tricloroacetato, el anión de una imida de ácido 1 ,2-dicarboxílico aromático o el anión de una imida 1 ,2-disulfónica aromática. En los últimos dos casos nombrados, el anión se forma por sustracción del protón en el átomo de nitrógeno de la imida. Ejemplos de aniones de imidas de ácidos 1 ,2-dicarboxílicos aromáticos son: el anión de la imida del ácido ftálico, pudiendo portar el anillo fenilo de la imida del ácido ftálico 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes, que están seleccionados de entre halógeno, OH, alquilo-Ci-C4l haloalquilo-CrC ,, alcoxi-C C, y haloalcoxi-CrC , y el anión de la imida del ácido naftaleno-1 ,2-dicarboxílico o de la imida del ácido naftaleno-2,3-dicarboxílico, pudiendo portar el anillo naftilo de la imida del ácido naftalenodicarboxílico 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes, que están seleccionados de entre halógeno, OH, alquilo-CVC^, haloalquilo-Ci-C , alcoxi-d-C4 y haloalcoxi-CVC . Ejemplos de aniones de 1 ,2-disulfonimidas aromáticas son: el anión de la orto-bencenodisulfonimida, pudiendo portar el anillo fenilo de la bencenodisulfonimida 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes, que están seleccionados de entre halógeno, OH, alquilo-CrC4, haloalquilo-d^, alcoxi-C ^ y haloalcoxiC C , y el anión de naftaleno-1 ,2-d¡sulfonimida o de naftaleno-2,3-disulfonimida, pudiendo portar el anillo naftilo de la naftalenodisulfonimida 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes, que están seleccionados de entre halógeno, OH, alquilo-C C4, haloalquilo-CrC4, alcoxi-CrC y haloalcoxi-C C4. De especial preferencia, X" representa un haluro, como cloruro o bromuro, BF4", PF6", ½ S042", acetato o el anión de una 1 ,2-sulfonadiimida aromática, como particularmente orto-bencenodisulfonimida. En particular, X" representa BF4' o cloruro.
La reacción conforme a la invención se lleva a cabo poniendo en contacto el uno con el otro los compuestos de partida, es decir, una sal de diazonio de fórmula (II) y un derivado de anilina de fórmula (III), preferentemente en un disolvente apropiado, en condiciones de reacción que generen la descomposición de la sal de diazonio de fórmula II en nitrógeno y un radical arilo.
En principio, los compuestos que reaccionarán pueden ponerse en contacto en cualquier orden. Así, por ejemplo, puede colocarse inicialmente la anilina de fórmula III, dado el caso, disuelta o dispersada en un(a mezcla de) disolvente(s), y añadirse la sal de diazonio II o a la inversa, puede colocarse inicialmente la sal de diazonio, dado el caso, disuelta o dispersada en un(a mezcla de) disolvente(s) y añadirse la anilina de fórmula III. Sin embargo, en general, resultó ser ventajoso colocar inicialmente la anilina de fórmula III, dado el caso, en un(a mezcla de) disolvente(s) y añadir la sal de diazonio II.
La reacción en el paso (i) puede llevarse a cabo tanto en un disolvente, como sin disolvente. En este último caso, por ejemplo, la misma anilina III desempeña el papel de disolvente o dispersante, o si su punto de fusión se encuentra por encima de la temperatura ambiente (25°C), puede colocarse en forma de masa fundida y luego añadir la sal de diazonio II en condiciones apropiadas de reacción. Sin embargo, se prefiere la realización en un disolvente.
Los disolventes apropiados en el caso individual dependen de la elección de las respectivas condiciones de reacción para la descomposición de la sal de diazonio II, como por ejemplo los co-participantes de reacción. Sin embargo, en general, demostró ser ventajoso usar un disolvente acuoso como disolvente para la reacción de los compuestos (II) y (III).
En el marco del procedimiento conforme a la invención, por disolventes acuosos se entienden agua o mezclas de agua con disolventes orgánicos miscibles con agua. Como disolventes orgánicos aquí por ejemplo entran en consideración nitrilos de cadena corta como acetonitrilo o propionitrilo, amidas como dimetilformamida, alcoholes mono o polihidroxílicos de cadena corta, como metanol, etanol, propanol, isopropanol, etilenglicol o trifluoroetanol, ácidos carboxílicos de cadena corta, como ácido acético glacial/ácido acético, y cetonas de cadena corta como acetona, o mezclas de estos disolventes orgánicos unos con otros.
En el marco de la presente invención, disolventes acuosos además son soluciones acuosas de ácidos, en particular, ácidos minerales acuosos, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares. Entre éstos se prefieren ácidos no oxidantes, como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico. En una realización preferida se usan las soluciones ácidas en forma diluida. "Diluido" en este contexto significa que la concentración del ácido asciende al 0,1 hasta el 20% en peso, en particular, al 3 hasta el 15% en peso y en especial, al 2 hasta el 8% en peso, respecto al peso total del disolvente. Las soluciones acuosas de ácidos también pueden usarse en mezcla con los disolventes orgánicos miscibles con agua, antes nombrados.
En una forma de realización de especial preferencia, la concentración del ácido en el disolvente acuoso se selecciona de modo tal que el valor pH de la mezcla de reacción (que comprende disolvente y anilina III) es de a lo sumo 7, por ejemplo, 0 a 7 o 1 a 7 ó 2 a 7, con preferencia < 7, por ejemplo, 0 a < 7 ó 1 a < 7 ó 2 a < 7, con preferencia especial, a lo sumo 6, por ejemplo, 0 a 6 ó 1 a 6 ó 2 a 6, y con mayor preferencia, a lo sumo 5, por ejemplo, 0 a 5 Ó 1 a 5 ó 2 a 5 ó 2 a 4; esto rige para todas las formas de realización del procedimiento según la invención [independientemente de los casos descritos más abajo], pero en especial para el caso en que la descomposición de la sal de diazonio de la fórmula II se produce en nitrógeno y un radical arilo por medio de la presencia de al menos un agente de reducción, sobre todo al menos una sal metálica reductora y en especial al menos una sal de titanio (III) (ver más abajo). Estos valores de pH se usan, independientemente de cómo se descomponga la sal de diazonio, con preferencia también cuando A' represente NR5R6 y R5 represente H y R6 represente un grupo protector (extractor de electrones) y con preferencia alquil-Ci-C4-carbonilo, haloalquil-C1-C4-carbonilo, alquenil-C3-C -carbonilo, alcoxi-C^-C,,-carbonilo, haloalcoxi-Ci-C4-carbonilo, alquenil-C3-C4-oxicarbonilo, alquil-Ci-C4-aminocarbonilo, di-íalquil-C^C^-aminocarbonilo, alquil-C^ C4— sulfonilo o haloalquil-Ci-C4-sulfonilo; o R5 y R6 forman juntos un grupo protector (captor de electrones) y forman juntos, con preferencia, un grupo =CR12-NR13R14 o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo alquil-C^-CHmino o un grupo aril— alquil-Ci— C4— ¡mino (también comparado con la forma de realización A-1 , 2. Variante y forma de realización A-1.1).
En una forma de realización alternativa de especial preferencia, el valor del pH de la mezcla de reacción (que comprende disolvente y anilina III) en el disolvente acuoso es preferentemente de 5 a 9, con preferencia especial, de 5 a 8, con mayor preferencia, de 5,5 a 7 y en especial de aproximadamente 6; esto vale para todas las formas de realización del procedimiento según la invención (independientemente del caso antes descrito), pero en especial para el caso en que la descomposición de la sal de diazonio de la fórmula II en nitrógeno y un radical arilo se produce realizando el paso (i) en al menos un disolvente que produce la descomposición radicálica de la sal de diazonio de la fórmula II en nitrógeno y un radical arilo y/o favorece la reacción para dar el compuesto G de algún otro modo (ver más abajo), y también para el caso de que la descomposición de la sal de diazonio de la fórmula II se produzca en nitrógeno y un radical arilo por medio de la presencia de al menos un agente de reducción que es diferente de sales de Ti (III), y en cuyo caso se trata en especial de sales de Cu (I) o Fe (II) (ver más abajo).
Si A' representa en los compuestos de anilina III NR5R6, en donde R5 y R6 representan, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo-Ci-Ci0, alquenilo-C3-C4, cicloalquilo-C3-C10, arilo o aril-alquilo-C1-C4, en donde los grupos arilo de los dos últimos sustituyentes mencionados llevan eventualmente en cada caso 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes, que están seleccionados de halógeno, nitro, y haloalcoxi-C1-C4, o (NR7R8R9)+V, entonces la concentración del ácido se selecciona preferentemente de modo tal que como mucho se pueda formar la sal por adición de monoácidos de III y de preferencia el grupo NH2 queda sin protones; esto rige para todas las formas de realización del procedimiento según la invención, pero en especial para el caso de que la descomposición de la sal de diazonio de la fórmula II en nitrógeno y un radical arilo se produzca realizando el paso (i) en al menos un disolvente que produce la descomposición radicálica de la sal de diazonio de la fórmula II en nitrógeno y un radical arilo y/o favorece la reacción para dar el compuesto G de algún otro modo (ver más abajo), y también para el caso de que la descomposición de la sal de diazonio de la fórmula II en nitrógeno y un radical arilo se produzca por medio de la presencia de al menos un agente de reducción que es diferente de las sales de Ti(lll) y en cuyo caso se trata en especial de sales de Cu(l) o Fe(ll) (ver más abajo). En otras palabras, la concentración del ácido se selecciona preferentemente de modo tal que hay al menos un grupo amino (NH2 y/o NR5R6, en donde R5 y R6 tienen los significados arriba mencionados, preferentemente NH2) libre en el compuesto de anilina III (es decir, no protonado).
Para el caso de que A' en los compuestos de anilina III represente NR5R6, en donde R5 y R6 representan, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo-C^-C^, alquenilo-C3-C , cicloalquilo-C3-C10, arilo o aril-alquilo-Ci-C , en donde los grupos arilo de los dos últimos sustituyentes mencionados llevan eventualmente en cada caso 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes, que están seleccionados de halógeno, nitro, alquilo-C -C4, haloalquilo-C -C4, alcoxi-C-i-C4 y haloalcoxi-C^-d, o (NR7R8R9)+\T, en una forma de realización especial, la concentración del ácido se selecciona preferentemente de forma tal que en al menos 10% en moles, con preferencia especial, en al menos 20% en moles, con mayor preferencia, en al menos 50% en moles y en especial en al menos 70% en moles del compuesto de anilina III empleado el grupo amino NH2 está presente en la mezcla de reacción en forma no protonada. Esto vale para todas las formas de realización del procedimiento según la invención (independientemente del caso del uso de sales de Ti(lll); ver arriba y también las siguientes formas de realización), pero en especial para el caso de que la descomposición de la sal de diazonio de la fórmula II se produzca en nitrógeno y un radical arilo realizando el paso (i) en al menos un disolvente que produce la descomposición radicálica de la sal de diazonio de la fórmula II en nitrógeno y un radical arilo y/o favorece la reacción para dar el compuesto G de algún otro modo (ver más abajo), y también para el caso de que la descomposición de la sal de diazonio de la fórmula II en nitrógeno y un radical arilo se produzca por medio de la presencia de al menos un agente de reducción que es diferente de las sales de Ti(lll) y en cuyo caso se trata en especial de sales de Cu(l) o Fe(ll) (ver más abajo).
También para el caso de que A' represente halógeno, haloalquilo-C1-C4, alcoxi-C!-C-,, haloalcoxi-C1-C4, alquil-C^-Cr-carbonilo, haloalquil-Ci-C4-carbonilo, nitro, hidroxi, S03R3, COOR2, CONR10R11 , COR4, arilo eventualmente sustituido o ariloxi eventualmente sustituido, la concentración del ácido se selecciona de modo tal que en al menos el 10% en moles, con preferencia especial en al menos el 20% en moles, con mayor preferencia, en al menos el 50% en moles y especialmente en al menos el 70% en moles del compuesto de anilina III empleado, el grupo amino NH2 está presente en la mezcla de reacción en forma no protonada. Esto rige para todas las formas de realización del procedimiento según la invención (independientemente del caso del uso de sales de Ti (III); ver arriba y también las siguientes formas de realización), pero especialmente para el caso de que la descomposición de la sal de diazonio de la fórmula II en nitrógeno y un radical arilo se produzca por realizar la etapa (i) en al menos un solvente, que produce la descomposición radicálica de la sal de diazonio de la fórmula II en nitrógeno y un radical arilo y/o favorece la reacción para formar el compuesto G de otra manera (ver más abajo), y también para el caso de que la descomposición de la sal de diazonio de la fórmula II en nitrógeno y un radical arilo se lleve a cabo por la presencia de al menos un agente de reducción que es distinto de sales de Ti(lll), y en cuyo caso se trata especialmente de sales de Cu(l) o Fe(ll) (ver más abajo).
Pero son apropiados disolventes no acuosos, por ejemplo, los disolventes orgánicos miscibles con agua, nombrados anteriormente, y mezclas de estos disolventes.
Cuando los solventes se emplean con átomos de hidrógeno de fácil abstracción, como alcoholes primarios (por ejemplo, metanol, etanol n-propanol o n-butanol), dioles, éteres (especialmente los ésteres cíclicos como tetrahidrofurano y dioxano) o dimetilformamida, entonces se usan preferentemente en mezcla con un solvente que no posee átomos de hidrógeno de fácil abstracción, ya que pueden proteger de mejor manera un radical arilo formado de reacciones colaterales no deseadas. Los ejemplos de solventes que no poseen átomos de hidrógeno de fácil abstracción son agua y ácidos minerales acuosos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, así como comparativamente solventes orgánicos inertes, tales como acetonitrilo, ácido acético, ácido trifluoroacético, acetona, trifluoroetanol, dimetilsulfóxido o mezclas de ellos, pero también alcoholes sin átomos de hidrógeno en posición a como ter-butanol. En especial, una adición de agua o de ácidos minerales acuosos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, actúa en general de manera estabilizadora sobre los radicales arilo producidos, ya que ellos con agua no van prácticamente acompañados de reacciones colaterales. El agua y los ácidos minerales acuosos se prefieren, por ello, como solventes sin átomos de hidrógeno de abstracción. Se prefieren los solventes con átomos de hidrógeno de fácil abstracción, que por ello no son inertes al radical arilo y por ello pueden conducir a productos no deseado, en este caso, en una cantidad de a lo sumo el 50% en peso, con preferencia especial de a lo sumo el 20% en peso y especialmente de a lo sumo el 10% en peso, respecto del peso de la mezcla de solventes con y solventes sin átomos de hidrógeno de fácil abstracción. Dado que como solventes sin átomos de hidrógeno de fácil abstracción se usan especialmente agua o ácidos minerales acuosos, los solventes empleados en las mezclas con átomos de hidrógeno de fácil abstracción son preferentemente aquellos miscibles con agua (son los alcoholes, dioles y éteres cíclicos antes mencionados). Alternativamente, en las mezclas se pueden usar solventes con átomos de hidrógeno de fácil abstracción, que no son miscibles o no son bien miscibles con agua, cuando se emplea al mismo tiempo un solubilizante. El término "solubilizante" designa sustancias (tensioactivas) que hacen soluble o emulsionable por su presencia a otros compuestos prácticamente insolubles en un solvente en este solvente. La acción se basa, por lo general, en el hecho de que los solubilizantes producen con la sustancia de difícil disolución una unión de moléculas o forman micelas. Pero se prefiere la primera variante.
Otro sistema de disolventes apropiado es un sistema bifásico, que comprende dos sistemas de disolventes, sustancialmente no miscibles el uno con el otro. "Sustancialmente no miscible" significa que un primer disolvente que se usa en cantidad menor o igual que un segundo disolvente, se disuelve en el segundo disolvente a lo sumo al 20% en peso, preferentemente, a lo sumo al 10% en peso y en particular, a lo sumo al 5 %, respecto al peso total del primer disolvente. Ejemplos son sistemas que además de uno de los disolventes acuosos definidos anteriormente, contienen uno o varios disolventes sustancialmente no miscibles con agua, como ésteres de ácidos carboxílicos, por ejemplo, acetato de etilo, acetato de propilo o propionato de etilo, éteres de cadena abierta, como éter dietílico, éter dipropílico, éter dibutílico, éter metilisobutílico y éter metil-terbutílico, hidrocarburos alifáticos, como pentano, hexano, heptano y octano, así como éter de petróleo, hidrocarburos alifáticos halogenados, como cloruro de metileno, triclorometano, dicloroetano y tricloroetano, hidrocarburos cicloalifáticos, como ciclopentano y ciclohexano, e hidrocarburos aromáticos, como tolueno, los xilenos, clorobenceno, diclorobencenos y mesitileno. Tal sistema bifásico de forma conveniente además puede contener por lo menos un catalizador de transferencia de fases. Los catalizadores de transferencia de fases apropiados son suficientemente conocidos por el experto y por ejemplo comprenden sistemas cargados, como sales orgánicas de amonio, por ejemplo, cloruros o bromuros de tetra-íalquil-d-dsj-amonio, como cloruro o bromuro de tetrametilamonio, cloruro o bromuro de tetrabutilamonio, cloruro o bromuro de hexadeciltrimetilamonio, cloruro o bromuro de octadeciltrimetilamonio, cloruro o bromuro de metiltrihexilamonio, cloruro o bromuro de metiltrioctilamonio o hidróxido de benciltrimetilamonio (Tritón B), además, cloruros o bromuros de tetra-(alquil-CrC18)-fosfonio, como cloruro o bromuro de tetrafenilfosfonio, cloruros o bromuros de [(feni m-íalquil-CrC^nHosfonio, en los que m = 1 a 3 y n = 3 a 1 y la suma m + n = 4, y además sales de piridinio, como cloruro o bromuro de metilpiridinio, y sistemas no cargados como éteres corona o éteres azacorona, por ejemplo, 12-corona-4, 15- corona-5, 18-corona-6, d¡benzo-18-corona-6 ó [2,2,2]-criptando (222-Kryptofix), ciclodextrinas, calixarenos, como [14]-metaciclofano, calix[4]areno y p-terbutil-calix[4]areno, y ciclofanos.
En una realización preferida, el disolvente acuoso es un ácido mineral diluido, es decir, en el disolvente acuoso se encuentra un ácido mineral normalmente en una concentración de 0,1 a 20% en peso, en particular, de 3 a 15% en peso y especialmente de 2 a 8% en peso. Como ácido mineral aquí preferentemente se usa ácido clorhídrico.
La concentración del ácido en el disolvente acuoso preferentemente se selecciona de tal manera que en la mezcla de reacción exista un valor de pH de a lo sumo 7, por ejemplo, de 0 a 7 ó de 1 a 7 ó de 2 a 7, y en particular, de a lo sumo 5, por ejemplo, de 0 a 5 ó de 1 a 5 ó de 2 a 5 ó de 3 a 4.
En una realización preferida alternativa, se trata en el caso del disolvente acuoso de agua o mezclas de agua con disolventes orgánicos miscibles con agua (y sin adición de ácidos o a lo sumo en tal cantidad que el valor pH del medio de reacción sea de al menos 5); esto rige para todas las formas de realización del procedimiento según la invención (independientemente del uso de sales de Ti(lll); ver arriba y también formas de realización que figuran más abajo), pero en especial para el caso de que la descomposición de la sal de diazonio de la fórmula II en nitrógeno y un radical arilo se produzca realizando el paso (i) en al menos un disolvente que produce la descomposición radicálica de la sal de diazonio de la fórmula II en nitrógeno y un radical arilo y/o favorece la reacción para dar el compuesto G de algún otro modo (ver más abajo), y también para el caso de que la descomposición de la sal de diazonio de la fórmula II en nitrógeno y un radical arilo se produzca por medio de la presencia de al menos un agente de reducción que es diferente de las sales de Ti(lll) y en cuyo caso se trata en especial de sales de Cu(l) o Fe(ll) (ver más abajo); esto rige además en especial también para el caso de que A' represente NR5R6, en donde R5 y R6 representan, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo-Cí-C^, alquenilo-C3-C4, cicloalquilo-C3-C10, arilo o aril-alqu¡lo-C1-C4, en donde los grupos arilo de los dos últimos sustituyentes mencionados llevan eventualmente en cada caso 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes, que están seleccionados de halógeno, nitro, alquilo-C1-C4, haloalquilo-C!-C^ alcoxi-Ci-C4 y haloalcoxi-C1-C4, o (NR7R8R9)+\T.
En una realización preferida, los disolventes se emplean en forma desgasificada (es decir, en especial en una forma pobre en oxígeno (es decir, en una forma parcialmente libre de oxígeno) o incluso esencialmente libre). Con preferencia, los disolventes se emplean en aquella forma para que contengan a lo sumo 70%, con preferencia especial, a lo sumo 50%, con mayor preferencia, a lo sumo 30% y en especial a lo sumo 10% del oxígeno contenido usualmente en el correspondiente disolvente ("contenido usualmente" se refiere en este caso al contenido de oxígeno tal como está presente en disolventes asequibles en comercios o asequibles por medio de procedimientos usuales como destilación). La desgasificación de disolventes es conocida y puede efectuarse, por ejemplo, por congelamiento único o múltiple del disolvente, descongelamiento al vacío (para extraer el gas disuelto/dispersado en el disolvente) y compensación con un gas inerte, como nitrógeno o argón. Alternativamente o adicíonalmente puede tratarse el disolvente con ultrasonido. Este último procedimiento se ofrece particularmente en el caso de agua o, en su caso, disolventes acuosos, porque la dilatación del agua durante el congelamiento puede conducir a problemas en los aparatos. Se parte de la base de que el uso de disolventes al menos parcialmente desgasificados impide una multiarilación del compuesto de anilina III por II.
Preferentemente, en el procedimiento conforme a la invención para la preparación de aminobifenilos de fórmula (I) se añade la sal de diazonio de fórmula (II) en una cantidad de 0,001 a 0,9 mol, de especial preferencia, de 0,01 a 0,3 mol y en especial, de 0,02 a 0,1 mol, respectivamente en relación con 1 Mol del derivado de anilina de fórmula (III). Se parte de la base de que el uso de la sal de diazonio II impide en exceso una multiarilación del compuesto de anilina III por II.
Preferentemente, se usa el derivado de anilina (III) directamente en forma de amina libre. Alternativamente también puede usarse total o parcialmente en forma de uno de sus productos de adición de ácidos o de una mezcla de tales productos de adición, siendo especialmente preferido el clorhidrato del compuesto (III). El aducto de ácido también se puede formar in situ, para ser precisos, cuando el compuesto de anilina (III) se dispone en un ácido acuoso diluido como disolvente. Si A' representa en los compuestos de anilina III NR5R6, en donde R5 y R6 representan, de modo independiente, hidrógeno, alquilo-C^-C^, alquenilo-C3-C4, cicloalquilo-C3-C10, arilo o aril-alquilo-Ci-C4, o representa (NR7R8R9)+V~, entonces en el compuesto III hay libre preferentemente al menos un grupo amino (NH2 y/o NR5R6, preferentemente NH2), es decir, el compuesto III se emplea como máximo en forma de aducto de monoácido (por ejemplo, monoclorhidrato) (sí A' representa (NR7R8R9)+V~, entonces el grupo amino NH2 en el compuesto III es preferentemente no protonado). Independientemente del significado de A', el derivado de anilina (III) se emplea, con preferencia especial, directamente como amina libre.
Como ya se dijo, en una realización preferida se añade la sal de diazonio (II) al compuesto de anilina (III) colocado inicialmente. La sal de diazonio puede añadirse tanto sin disolvente, como disuelto o dispersado en un disolvente. Como disolvente, aquí pueden usarse los disolventes acuosos nombrados anteriormente o disolventes polares orgánicos, prefiriéndose los disolventes orgánicos miscibles con agua antes nombrados. La sal de diazonio (II) aquí se añade preferentemente en forma paulatina (en porciones o en forma continua). La adición paulatina en muchos casos reprime la formación de productos de homo-acoplamiento, es decir, de productos que se forman por reacción de dos o varias moléculas de diazonio (II) unas con otras, porque una baja concentración de la sal de diazonio (II) en la mezcla de reacción garantiza que una reacción con la anilina (III) predomine respecto a la reacción consigo misma. La velocidad de adición es determinada por varios factores, como el tamaño de la preparación, la temperatura, la reactividad de los materiales de partida y el tipo de condiciones elegidas de reacción que generan una descomposición de la sal de diazonio de fórmula II en nitrógeno y un radical arilo, y puede ser determinada por el experto para el caso individual, por ejemplo, mediante ensayos previos apropiados. Así, una baja reactividad de los materiales de partida requiere una velocidad de adición menor, pero que por ejemplo puede compensarse por lo menos en parte por una temperatura mayor y/o por la selección de condiciones de reacción que aceleren la descomposición de la sal de diazonio.
Se supone, que las dos medidas preferidas antedichas, el uso del compuesto de diazonio (II) en defecto, así como su adición en varios pasos, normalmente generan un transcurso ventajoso de la reacción porque reprimen el homo-acoplamiento del compuesto (II).
La temperatura de reacción del paso (i) es determinada por varios factores, como por ejemplo la reactividad de los materiales de partida usados y el tipo de condiciones de reacción elegidas que generan una descomposición de la sal de diazonio de fórmula II en nitrógeno y un radical arilo, y puede ser determinada por el experto para el caso individual, por ejemplo, mediante ensayos previos sencillos. En general, preferentemente se lleva a cabo la reacción en el paso (i), del compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III), a una temperatura que se encuentra en el intervalo de entre -10 y el punto de ebullición de la mezcla de reacción, preferentemente, de entre -10 y 100 °C, de especial preferencia, de entre 0 y 80 °C y en particular, de entre 0 y 30 °C. Estas temperaturas valen para llevar a cabo el paso (i) en solución; si en cambio se lleva a cabo sin disolvente y el punto de fusión de la anilina III se encuentra por encima de la temperatura ambiente, desde luego, la temperatura de reacción equivale por lo menos a la temperatura de fusión de la mezcla de reacción.
Las condiciones antes descritas, en especial los valores de pH, deben llevar a que el procedimiento según la invención produzca preferentemente 2-aminobifenilos y se reprima la formación del isómero de posición concurrente (3-aminobifenilo). De ahí que una forma de realización preferida (forma de realización A-1) del procedimiento A se refiere a un procedimiento para la preparación de 2-aminobifenilos de la fórmula (IA), en donde R1, m, A y E tienen los significados mencionados anteriormente que comprende las siguientes etapas: (i) reacción de una sal de diazonio de la fórmula (II) con un derivado de anilina de la fórmula (III), en donde A' posee uno de los significados indicados para A, con la condición de que A' no represente hidrógeno; X" es un anión monovalente o la parte equivalente a un anión monovalente de un anión polivalente, y m, E y R1 tienen los significados mencionados con anterioridad, en condiciones de reacción, que pueden producir una descomposición de la sal de diazonio de la fórmula II en nitrógeno y un radical arilo, obteniendo un aminobifenilo de la fórmula (G), (i-a) en caso de ser necesario, separación del isómero G? del isómero G? (ii) eventualmente transformación del aminobifenilo obtenido en la etapa (i) o (i-a) de la fórmula (G?) en un aminobifenilo de la fórmula (IA), en donde A representa hidrógeno; o (i-b1) para el caso de que A' represente NR5R6, en donde R5 representa H; y R6 representa un grupo protector y con preferencia representa alquil-C^ C4— carbonilo, haloalquil-Ci-C4-carbonilo, alquenil-C3-C4-carbon¡lo, alcoxi-Ci- C4-carbonilo, haloalcoxi-Ci-C4-carbonilo, alquenil-C3-C4-oxicarbonilo, alquil-C^C^t-aminocarbonilo, di-íalquil-d-C^-aminocarbonilo, alquil-d- C4-sulfonilo o haloalquil-CT-C t-sulfonilo; o R5 y R6 forman juntos un grupo protector y, con preferencia, un grupo =CR12- NR13R14 o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo alquil-Ci-C4-imino o un grupo aril-alquil-d-Ct-imino: en caso de ser necesario, separación del isómero ? del isómero G?; (i— b2) eliminación del grupo amino del aminobifenilo obtenido en el paso (i) o (i-b1 ) (G?) obteniendo un bifenilo de la fórmula (XII) (i-b3) eliminación del radical R6 y en caso de ser necesario, R5 obteniendo un compuesto (IA), en donde A representa H.
De hecho, las separaciones de isómeros opcionalmente necesarias y deseadas también se pueden llevar a cabo en otro momento [pasos (i-a) y (i-b1 )]. De esta manera, por ejemplo en la primera variante, primero se puede convertir en el compuesto l'A el sustituyente A' en hidrógeno [paso (ii)] y recién después separar la mezcla isomérica, y asimismo en la 2. La variante del paso (i-b2) puede seguir directamente después del paso (i) y la separación de isómeros, en caso de ser necesario y/o deseado, recién después del paso (i— b2) o incluso recién después del paso (i-b3).
En el caso de los isómeros G? y l'B, se puede tratar de mezclas isoméricas cuando E no representa H. De esta manera, el grupo arilo puede estar unido en el mismo lado como también en el lado opuesto de E (respecto de un eje que está formado por el grupo NH2 y A'); pero preferentemente está unido por razones estéricas del lado opuesto, de modo que G? y ? no representan esencialmente ninguna mezcla isomérica.
Se entiende de por sí que el compuesto (IA) que se obtiene en la etapa (i— b3) contiene el grupo E respecto del grupo amino NH2 en otra posición que el compuesto (IA), que se obtiene a través de esta primera variante [paso (i-a) y dado el caso (ii)], ya que en la segunda variante, el grupo amino proviene del grupo A' original.
Los isómeros deseados [(l'A) en la primera variante o bien (l'B) en la segunda variante] se obtienen en especial con un suficiente exceso (a través del isómero no deseado) o incluso selectivamente cuando se mantienen los rangos del valor del pH antes descrito. De esta manera, se obtiene el isómero G? preferentemente (es decir, en exceso a través del isómero no deseado l'B) o incluso selectivamente cuando A' tiene uno de los significados generales indicados con anterioridad y con preferencia representa NR5R6, (NR7R8R9)+\T, halógeno, alquilo-Cí-Ot, haloalquilo-C1-C4, haloalquil-d-d-carbonilo, nitro, SO3R3, COOR2, CONR10R11, COR4 o arilo opcionalmente sustituido, y el paso (i) se lleva a cabo con un valor pH de 5 a 9, con preferencia 5 a 8, en especial 5,5 a 7 y en especial aproximadamente 6. El isómero l'B se obtiene, por el contrario, preferente o selectivamente cuando A' representa NR5R6 y R5 representa H y R6 representa un grupo protector (captor de electrones) y con preferencia alquil-d-C4-carbonilo, haloalquil-d-CV-carbonilo, alquenil-C3-C4-carbonilo, alcoxi-d-d-carbonilo, haloalcoxi-Ci-C4-carbonilo, alquenil-C3-C4-oxicarbonilo, alquil-d-d-aminocarbonilo, di-íalquil-d-C^-aminocarbonilo, alquil-d-d- sulfonilo o haloalquil-C!-C^sulfonilo; o R5 y R6 forman juntos un grupo protector (captor de electrones) y con preferencia ambos juntos forman un grupo =CR12-NR13R14 o un grupo =C-N(CH3)2 o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo alquil-Ci-C,»-imino o un grupo aril-alquil-Ci-CHmino, y el paso (i) se lleva a cabo con un valor pH de a lo sumo 7, por ejemplo, 0 a 7 o 1 a 7 o 2 a 7, con preferencia < 7, por ejemplo, 0 a < 7 ó 1 a < 7 ó 2 a < 7, con preferencia especial, a lo sumo 6, por ejemplo 0 a 6 o 1 a 6 o 2 a 6, y en particular a lo sumo 5, por ejemplo, 0 a 5 o 1 a 5 o 2 a 5 o 2 a 4.
Con preferencia, se selecciona la primera variante de la forma de realización A-1 , cuando A' representa (NR7R8R9)+V~, halógeno, alquilo-C^-C^ haloalquilo-Ci-C4, alcoxi-d-C4, alquil-Ci-C-carbonilo, haloalquil-Ci-C-carbonilo, nitro, hidroxi, S03R3, COOR2, CONR10R11, COR4, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi eventualmente sustituido o NR5R6, en donde R5 y R6 tiene uno de los significados antes indicados y con preferencia, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo-C^C , alquenilo-C3-C , cicloalquilo-C3-C10, arilo eventualmente sustituido o aril-alquilo-Ci-C4 opcionalmente sustituido, y en especial cuando A' representa NH2, y se realiza en este caso la etapa (i) con un valor pH en el rango de preferentemente 5 a 9, con preferencia especial 5 a 7, especialmente 5,5 a 7 y en especial de aproximadamente 6. Esta variante también se prefiere cuando A' representa NR5R6, en donde R5 representa hidrógeno y R6 representa un grupo protector (captor de electrones) y con preferencia alquil-Ci-C-carbonilo, haloalquil-C,-C4-carbon¡lo, alquenil— C3-C4-carbonilo, carbonilo, alquenil-C3-C -oxicarbonilo, di-(alquil-C -C4)-aminocarbonilo, o haloalquil-Ci-C4-sulfonilo; o R5 y R6 forman juntos un grupo protector (captor de electrones) y con preferencia ambos forman juntos un grupo =CR 2-NR13R14 o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo alquil-Cí-Cnmino o un grupo aril-alquil-Ci-C4-imino (ver más abajo), y se debe obtener un producto que debe contener 2 grupos amino (NH2 y NR5R6) (a diferencia de la segunda variante, en la que se elimina el grupo NH2) Se selecciona la segunda variante de la forma de realización A-1 preferentemente cuando A' representa NR5R6, en donde R5 representa hidrógeno y R6 representa un grupo protector (captor de electrones) y con preferencia representa alquil-C^C^carbonilo, alquenil-C3-C -carbonilo, alcoxi-Ci-C-carbonilo, haloalcoxi-Ci-C4-carbonilo, alquenil-C3-C4-oxicarbonilo, alquil-C^C^aminocarbonilo, di-(alquil-Ci-C4)-aminocarbonilo, o R5 y R6 forman juntos un grupo protector (captor de electrones) y con preferencia ambos forman juntos un grupo =CR12-NR13R14 o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo alquil-Ci-C4-imino o un grupo aril-alquil-Ci-C4-imino, y se realiza la etapa (i) con un valor pH de a lo sumo 7, por ejemplo, 0a7ó1 a7ó2a7, con preferencia < 7, por ejemplo, 0 a < 7ó 1 a<7ó2a<7, con preferencia especial a lo sumo 6, por ejemplo, 0a6ó1 a6ó2a6, y especialmente a lo sumo 5, por ejemplo, 0a5ó1 a5ó2a5ó2a4.
En una forma de realización preferida de la segunda variante (forma de realización A-1.1) se refiere a un procedimiento para la preparación de 2-aminobifenilos de la fórmula general (X), en donde R , E y m tienen los significados mencionados anteriormente, que comprende las siguientes etapas: (i) reacción de una sal de diazonio de la fórmula general (II) con un derivado de anilina de la fórmula general (?? ), en donde X", R1, E y m tienen los significados mencionados en la reivindicación 1; R5 representa H; y R6 representa un grupo protector y con preferencia alquil-d-d-carbonilo, haloalquil-Ci-C-carbonilo, alquenil-C3-C4-carbonilo, alcoxi-d-d-carbonilo, haloalcoxi-C1-C4-carbonilo, alquenil-C3-C-oxicarbonilo, alquil-d-d- aminocarbonilo, di-(alquil-d-d)-aminocarbonilo, alquil-d-d-sulfonilo o haloalquil-d-d-sulfonilo; o R5 y R6 forman juntos un grupo protector y, con preferencia, un grupo =CR2-NR13R14 o o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo alquil-d- C4-imino o un grupo ar¡l-alqu¡l-d-d-¡mino; en condiciones de reacción que pueden producir una descomposición de la sal de diazonio de la fórmula (II) en nitrógeno y un radical arilo, obteniendo un aminobifenilo de la fórmula (XI) (i-b2) eliminación del grupo amino del aminobifenilo obtenido en el paso (i) obteniendo un bifenilo de la fórmula (XII) y (i-b3) eliminación del radical R6 y en caso de ser necesario, R5 obteniendo el compuesto (X).
En esta forma de realización A-1.1 , así como en la segunda variante de la forma de realización A-1 , los grupos protectores R6 o los grupos protectores combinados R5 y R6 se seleccionan de modo tal que sean esencialmente estables en las condiciones de reacción dadas y no se eliminen. A fin de garantizar una alta regioselectividad del ataque del radical arilo que se produce a partir de la sal de diazonio (II), los grupos protectores se seleccionan apropiadamente de modo tal que el grupo NR5R6 actúe en general en dirección orto. "Esencialmente estable" significa que en a lo sumo 10% en moles, con preferencia en a lo sumo 5% en moles y especialmente en a lo sumo 2% en moles de los compuestos de anilina (III) empleados, se eliminen los grupos protectores R6 y, en caso de existir como grupo protector, R5 en el curso del paso (i).
Cuando la reacción se realiza en el paso (i) en ácido, el grupo protector se selecciona preferentemente de modo tal que, por un lado, sean esencialmente estables en hidrólisis en ácido, especialmente con un valor pH de 0 a 7, con preferencia de 0,5 a 7, con preferencia especial 1 a 7 y especialmente 2 a 7 y, por otro lado, la basicidad de Lewis del átomo de nitrógeno al que están unidos se reduce hasta que no se protone esencialmente con el rango de valor pH mencionado. "Esencialmente no protonado" significa que en a lo sumo 10% en moles, con preferencia en a lo sumo 5% en moles y especialmente en a lo sumo 2% en moles de los compuestos de anilina (III) o (??G) empleados, el átomo de nitrógeno que lleva los radicales R5 y R6 está protonado. "Esencialmente estable en hidrólisis" significa que en a 10 sumo 10% en moles, con preferencia en a lo sumo 5% en moles y especialmente en a lo sumo 2% en moles de los compuestos de anilina (III) o (???') empleados, el radical R6 y, en caso de existir como grupo protector, R5 se hidroliza en el curso de la etapa (i).
Conforme a la invención, en el paso (i) se hacen reaccionar los compuestos (II) y III) o bien (??G) en una condición de reacción que genere una descomposición de la sal de diazonio de fórmula II en nitrógeno y un radical arilo. Aquí preferentemente se eligen condiciones de reacción en las que se transfiere un solo electrón a la sal de diazonio [SET; single electrón transfer (transferencia de un solo electrón)].
Las condiciones apropiadas en las que se produce una descomposición de la sal de diazonio de fórmula II en nitrógeno y un radical arilo son de conocimiento general del experto. Así, la adición de la sal de diazonio (II) al derivado de anilina (III) o bien (??G) ya puede tener por resultado la descomposición de la sal en nitrógeno y un radical porque por lo menos una parte de los compuestos de anilina (III) (por ejemplo, fenilendiamina y otras anilinas III de igual o mayor efecto reductor) poseen un potencial reductor suficiente. En este caso, no se necesitan tomar medidas especiales en el procedimiento y la reacción puede llevarse a cabo en las condiciones de reacción descritas anteriormente. Si el potencial reductor de la anilina (III) no es suficiente, es necesario tomar otras medidas de procedimiento para iniciar el paso de reducción. Pero también, si el potencial reductor de la anilina usada fuera suficiente para iniciar la descomposición de la sal de diazonio de fórmula 11 en nitrógeno y un radical arilo, puede ser ventajoso tomar otras medidas de procedimiento, que garanticen/aceleren una descomposición o degradación de la sal de diazonio de fórmula II en nitrógeno y un radical arilo o, en su caso, la hagan transcurrir en forma preferida frente a otras posibilidades de reacción de la sal de diazonio (por ejemplo, el azo-acoplamiento).
Preferentemente, tales medidas de procedimiento están seleccionadas de entre las siguientes: a. ) llevar a cabo el paso (i) en presencia de por lo menos un agente reductor; b. ) llevar a cabo el paso (i) bajo irradiación con radiación electromagnética del intervalo visible y/o ultravioleta; c. ) llevar a cabo el paso (i) usando ultrasonido; d. ) llevar a cabo el paso (i) en las condiciones de una reducción electroquímica; e. ) llevar a cabo el paso (i) en por lo menos un disolvente que genere la descomposición de la sal de diazonio de fórmula II en nitrógeno y un radical arilo y/o favorezca de otra manera la reacción para formar el compuesto G; f. ) llevar a cabo el paso (i) en condiciones de radiolisis; y g. ) una combinación de por lo menos dos de estas medidas. a) Realización del paso (i) en presencia de al menos un agente de reducción El término "agente de reducción" designa aquellos elementos y compuestos que se pretenden como donantes de electrones (también complejos de donantes de electrones), que pasan por entrega de electrones a un estado de menor energía, sobre todo formándose capas de electrones estables. Una magnitud para la potencia de un agente de reducción es el potencial redox.
Si el paso (i) se lleva a cabo en presencia de un agente reductor, preferentemente se lleva a cabo colocando inicialmente el compuesto de anilina (III) o bien (??G) y el agente reductor, preferentemente disueltos/dispersados en un disolvente, y se añade paulatinamente la sal de diazonio (II). En cuanto a la velocidad de adición, la temperatura de reacción y al disolvente, se remite a las indicaciones anteriores.
El agente reductor que es por lo menos uno, preferentemente está seleccionado de entre sales metálicas reductoras, metálicas reductoras y aniones reductores; sin embargo, también son apropiados otros agentes reductores cuyo potencial reductor sea suficientemente alto para transferir un electrón a la respectiva sal de diazonio II usada. A éstos pertenecen compuestos tan diversos como pireno, ácido ascórbico y hemoglobina. Sin embargo, se prefiere el uso de sales metálicas reductoras y aniones reductores.
En general, pueden usarse cualesquiera sales metálicas reductoras para la reacción conforme a la invención de los compuestos (II) y (III) o bien (???'), siempre y cuando su potencial reductor sea suficientemente alto para transferir un electrón a la respectiva sal de diazonio II usada. En el marco de la invención, por sales metálicas reductoras se entienden aquéllas en las que en las condiciones de reacción del paso (i) el número de oxidación más estable del metal sea más alto que en la forma en que se añade, de manera que la sal metálica actúe como agente reductor.
Sales metálicas preferidas son solubles en el medio de reacción. Como el medio de reacción preferentemente es acuoso, en forma correspondiente, las sales reductoras preferidas son hidrosolubles. Aniones preferidos de las sales metálicas son aniones hidrosolubles usuales, como los haluros, en particular, cloruro, sulfato, nitrato, acetato y similares. Pero también son apropiados los complejos metálicos como hexacianoferrato(ll) o ferroceno.
Sales metálicas reductoras particularmente preferidas están seleccionadas de entre sales de Ti(lll), Cu(l), Fe(ll), estaño(ll), cromo (II) y vanadio(ll), y en particular, de entre las sales de Ti(lll), Cu(l) y Fe(ll). Las preferidas entre éstas son sus sales hidrosolubles, como los cloruros, sulfatos, nitratos, acetatos y similares. En particular, se usan sales de Ti(lll) y en especial, TiCI3.
Preferentemente, se añade(n) la/las sal(es) metálica(s) reductora(s) en una cantidad total de 0,005 a 8 moles, de especial preferencia, de 0,1 a 6 moles, más preferentemente de 0,5 a 6 moles, aún más preferentemente de 1 a 6 moles y en particular, de 2 a 5 moles, respecto a 1 mol de la sal de diazonio (II).
Si el paso de reacción (i) se lleva a cabo en disolventes desgasificados (es decir, al menos en parte librados del oxígeno) (ver más arriba) y en una atmósfera de gas inerte como nitrógeno o argón, puede añadirse la sal metálica reductora en cantidades menores, por ejemplo, en una cantidad de 0,005 a 4 moles, preferentemente de 0,01 a 1 mol, de especial preferencia, de 0,05 a 0,7 mol, más preferentemente de 0,05 a 0,5 mol y en particular, de 0,05 a 0,4 mol, respecto a 1 mol de la sal de diazonio (II).
Los metales reductores de preferencia se seleccionan de entre hierro, cobre, cobalto, níquel, zinc, magnesio, titanio y cromo y con preferencia especial de entre hierro y cobre.
Con preferencia, se emplea el o los metales reductores en una cantidad total de 0,005 a 8 moles, con preferencia especial de 0,1 a 6 moles, con mayor preferencia, de 0,5 a 3 moles, con mayor preferencia aún, de 0,1 a 1 moles y especialmente de 0,25 a 1 moles, respecto de 1 moles de la sal de diazonio (II).
Aniones reductores apropiados son, por ejemplo bromuro, ioduro, sulfito, hidrógenosulfito, pirosulfito, ditionito, tiosulfato, nitrito, fosfito, hipofosfito, ArS", xantatos (ROCS2"; R = alquilo-Ci-C4, arilo), alcóxidos-Ci-C4, como metanolato, etanolato, propanolato, isopropanolato, butanolato, isobutanolato y terbutanolato, y fenóxido. Cuando el paso (i) se lleva a cabo en condiciones ácidas, desde luego, los aniones reductores están seleccionados de entre aquellos cuyo potencial reductor en estas condiciones también sea suficientemente alto para generar la descomposición de la sal de diazonio.
Los aniones reductores preferentemente se añaden en una cantidad de 0,005 a 8 moles, de especial preferencia, de 0,01 a 6 moles y en particular, de 1 a 6 moles, respecto a 1 mol de la sal de diazonio (II).
Sin embargo, en el paso (i) preferentemente se usan las sales metálicas reductores antes normadas como agentes reductores. En cuanto a sales metálicas apropiadas y preferidas, se remite a las descripciones dadas anteriormente. b) Realización del paso (i) bajo radiación electromagnética en el rango visible y/o ultravioleta Alternativamente o adicionalmente, en una realización preferida del procedimiento conforme a la invención se lleva a cabo el paso (i) con irradiación de radiación electromagnética del intervalo visible y/o ultravioleta. Preferentemente, se usa una radiación electromagnética de una longitud de onda del intervalo de 100 a 400 nm, de especial preferencia, del intervalo de 200 a 380 nm y en particular, del intervalo de 250 bis 360 nm.
Preferentemente, para llevar a cabo el paso (i) con irradiación, se coloca inicialmente el compuesto de anilina (III) o bien (??G) en un disolvente apropiado y durante la adición paulatina de la sal de diazonio (II) se irradia con enfriamiento. En particular, si se usa radiación UV, preferentemente se usan los disolventes en forma desgasificada, porque de lo contrario pueden formarse radicales de oxígeno que pueden conducir a la formación de productos indeseados. Como el agua o soluciones acuosas no pueden desgasificarse de forma ordinaria, en este caso se ofrecen los disolventes orgánicos nombrados anteriormente. c) Realización del paso (i) utilizando ultrasonido Alternativamente o adicionalmente, en una realización preferida del procedimiento conforme a la invención se lleva a cabo el paso (i) usando ultrasonido. Como todas las ondas sonoras, también el ultrasonido produce una compresión y dilatación periódicas del medio; las moléculas son comprimidas y dilatadas. Se forman pequeñas burbujas que crecen y en seguida implosionan. Este fenómeno es denominado cavitación. Cada burbujita que implosiona emite ondas de choque y diminutos rayos de líquido con una velocidad de aproximadamente 400km/h, que actúan sobre el entorno cercano. Por ejemplo, puede aprovecharse la cavitación para acelerar reacciones químicas y aumentar la solubilidad de productos en un determinado medio.
Cuando se lleva a cabo el paso (i) usando ultrasonido, por ejemplo, el recipiente de reacción en el que se ha colocado inicialmente el compuesto de anilina (III) o bien (III) en un disolvente apropiado puede encontrarse en un baño de ultrasonido y ser expuesta la mezcla de reacción al ultrasonido durante la adición paulatina de la sal de diazonio (II). En lugar del uso de un baño de ultrasonido, puede introducirse un sonotrodo (= dispositivo que conduce las vibraciones de ultrasonido producidas por un convertidor de sonido hacia el material que ha de ser sometido a sonido) en el recipiente de reacción en el que está colocado el compuesto de anilina (III) o bien (???') en un disolvente apropiado. Esta última alternativa se ofrece especialmente para preparaciones más grandes.
En cuanto a la velocidad de adición, la temperatura de reacción y el disolvente, se remite a las indicaciones anteriores. d) Realización del paso (i) en las condiciones de una reducción electroquímica Alternativamente o adicionalmente, en una realización preferida del procedimiento conforme a la invención se lleva a cabo el paso (i) en las condiciones de una reducción electroquímica. En esta manera de proceder se reducen formalmente en forma catódica radicales de nitrógeno de la sal de diazonio (II), lo que acelera la descomposición de la sal de diazonio en radical arilo y nitrógeno.
Por ejemplo, la realización se efectúa disponiendo un cátodo y un ánodo en el recipiente de reacción, que contiene el compuesto de anilina (III) o bien (III*) colocado en un disolvente apropiado y durante la adición paulatina de la sal de diazonio (II) de aplica tensión. La tensión y la densidad de corriente que se han de elegir dependen de varios factores, como la velocidad de adición y el disolvente y debe determinarse en el caso individual, lo que por ejemplo se logra con la ayuda de ensayos previos. Los disolventes apropiadamente se eligen de tal manera que en las condiciones de reacción dadas en lo posible no produzcan reacciones competitivas en los electrodos. Como la reducción catódica de protones aún a densidad de corriente y tensión muy bajas se puede evitar muy difícilmente, preferentemente se usan disolventes no próticos polares, como acetonitrilo, dimetilformamida o acetona. e) Realización del paso (i) en al menos un disolvente o sistema de disolventes, que produce la descomposición radicálica de la sal de diazonio de la fórmula (II) en nitrógeno y un radical arilo y/o favorece la reacción para formar el compuesto (I) en otra forma Alternativamente o adicionalmente, en una realización preferida del procedimiento conforme a la invención se lleva a cabo el paso (i) en por lo menos un disolvente que genere la descomposición en radicales de la sal de diazonio de fórmula II, en nitrógeno y un radical arilo, y/o favorezca de otra manera la reacción para formar el compuesto G. "Favorecer de otra manera" por ejemplo, significa que el disolvente estabilice el radical arilo que se produce en la descomposición, por lo que pueden impedirse o por lo menos disminuirse reacciones secundarias no deseadas.
Disolventes que fomenten la descomposición en radicales de la sal de diazonio II, en un radical arilo, se destacan por un cierto potencial reductor y en contacto con una sal de diazonio pueden actuar como agente reductor; es decir, los mismos disolventes son oxidables. Ejemplos de tales disolventes son: alcoholes, por ejemplo, alcoholes-C^^, como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, sec-butanol, isobutanol y terbutanol, dioles, como etilenglicol y dietilenglicol, éteres de cadena abierta, como éter dietílico, éter metilisobutílico, y éter metil-terbutílico, éteres cíclicos, como tetrahidrofurano y dioxano, heterociclos nitrogenados, como piridina, y HMPT (triamida de ácido hexametilfosfórico), pero también soluciones acuosas básicas. Como por cierto las soluciones básicas fomentan o por lo menos no impiden reacciones secundarias como el azo-acoplamiento de la sal de diazonio, el pH de la mezcla de reacción no debería superar un valor de 9. Bases apropiadas son: bases inorgánicas, como hidróxidos alcalinos, por ejemplo, hidróxido de litio, sodio o potasio, hidróxidos de metales alcalinotérreos, por ejemplo, hidróxido de magnesio o calcio, carbonatos alcalinos, por ejemplo, carbonato de litio, sodio o potasio y bicarbonatos alcalinos, por ejemplo, bicarbonato de litio, sodio o potasio, y bases orgánicas, como acetatos, por ejemplo, acetato de sodio, o alcoholatos, por ejemplo, metanolato de sodio, etanolato de sodio, terbutanolato de sodio o terbutanolato de potasio. Entre los disolventes de efecto reductor antes nombrados, en particular, se prefieren aquellos que no poseen átomos de hidrógeno fácilmente sustraíbles, por ejemplo, alcoholes sin átomos de hidrógeno en la posición a, como terbutanol, porque sustancialmente no producen reacciones secundarias indeseadas con el radical arilo formado.
Pero también son apropiados disolventes que no tengan efecto reductor en las condiciones de reacción dadas, pero que no posean átomos de hidrógeno fácilmente sustraíbles, porque pueden proteger de la mejor manera posible un radical arilo formado contra reacciones secundarias indeseadas. Pero al mismo tiempo, los disolventes deben tener una capacidad solubilizante suficiente para los compuestos que han de reaccionar. Ejemplos de éstos son: agua y ácidos minerales acuosos, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, o disolventes orgánicos comparativamente inertes, como acetonitrilo, ácido acético, ácido trifluoroacético, acetona, trifluoroetanol, dimetiisulfóxido o mezclas de ellos, pero también alcoholes sin átomos de hidrógeno en la posición a como ter-butanol. En especial, una adición de agua o ácidos minerales acuosos, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, en general tiene efecto estabilizante para los radicales arilo que se forman, ya que éstos prácticamente no producen reacciones secundarias con agua. Por ello, el agua y ácidos minerales acuosos son preferidos como disolventes sin átomos de hidrógeno sustraíbles. Por otro lado, una protonación demasiado fuerte del compuesto de anilina III (en especial cuando A' representa NR5R6 o (NR7R8R9)+\T) puede llevar a una multiarilación a través de II, lo cual produce subproductos no deseados. Por ello, para el caso de que A' represente NR5R6 o (NR7R8R9)+V~, el valor del pH de la mezcla de reacción se debe elegir de modo tal que al menos un grupo amino (NH2 y/o NR5R6) en el compuesto de anilina A' esté libre (es decir, en forma no protonada; como NH2 o NR5R6). Independientemente del significado de A', se prefiere que el valor del pH se elija de forma tal que en al menos 10% en moles, con preferencia especial, en al menos 20% en moles, con mayor preferencia, en al menos 50% en moles y en especial en al menos 70% en moles del compuesto de anilina empleado III el grupo amino NH2 en la mezcla de reacción esté en forma no protonada; pero esto no vale para la 2.a variante de la forma de realización A-1 y para la forma de realización A-1.1.
Con preferencia, el valor del pH de la mezcla de reacción es de 5 a 9, con preferencia especial, de 5 a 8, con mayor preferencia, de 5,5 a 7 y en especial de aproximadamente 6. En especial, se usa agua (sin adición de ácido o en una cantidad tal que el valor pH sea de al menos 5) como disolvente. Para regular el valor del pH a más de 7, se usan por lo general bases inorgánicas solubles en agua usuales tales como hidróxidos de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de sodio o de potasio, carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio o de potasio, o hidrógeno-carbonatos de metal alcalino tales como hidrógeno-carbonato de sodio o de potasio, o bases orgánicas solubles en agua tales como dietilamina o trietilamina.
Si se usan disolventes con átomos de hidrógeno fácilmente sustraíbles, como alcoholes primarios, preferentemente se usan en mezcla con un disolvente que no posee átomos de hidrógeno fácilmente sustraíbles. Preferentemente, los disolventes con átomos fácilmente sustraíbles que por ello no son inertes frente al radical alquilo y por ello pueden conducir a productos indeseados están contenidos en una cantidad máxima del 50% en peso, de especial preferencia, en una cantidad máxima del 20% en peso, y en particular, en una cantidad máxima del 10% en peso, respecto al peso total de la mezcla de disolventes con y sin átomos de hidrógeno fácilmente sustraíbles. Ya que como disolventes sin átomos fácilmente sustraíbles en particular se usa agua o ácidos minerales acuosos diluidos, los disolventes con átomos de hidrógeno fácilmente sustraíbles usados en las mezclas preferentemente son aquellos que son miscibles con agua (éstos son los alcoholes, dioles y éteres cíclicos antes nombrados). De modo alternativo, en las mezclas se pueden emplear solventes con átomos de hidrógeno de fácil abstracción, que no son miscibles con agua o que no son bien miscibles con agua, cuando se usa al mismo tiempo un solubilizante. El término "solubilizante" designa sustancias (tensioactivas) que por su presencia hacen solubles o emulsionabas en este solvente a otros compuestos prácticamente insolubles en un solvente. La acción se basa por lo general en que los solubilizantes producen con la sustancia de difícil disolución una unión de moléculas o forman micelas. Pero se prefiere la primera variante.
En total, como disolvente que genera la descomposición en radicales de la sal de diazonio de fórmula II, en nitrógeno y un radical arilo, y/o favorece de otra manera la reacción para formar el compuesto G, preferentemente se usa agua, los ácidos minerales acuosos diluidos antes nombrados o mezclas de los disolventes orgánicos miscibles con agua antes nombrados, que presentan un cierto potencial reductor (éstos son los alcoholes, dioles y éteres cíclicos antes nombrados) con agua o con los ácidos acuosos diluidos antes nombrados. Con preferencia especial, se emplean agua o mezclas de los disolventes orgánicos antes mencionados, miscibles con agua, que presentan cierto potencial de reducción (son los alcoholes, dioles y éteres cíclicos previamente mencionados).
En una realización preferida se usan los disolventes en forma desgasificada (es decir, en especial, al menos en parte en forma librada del oxígeno) (ver más arriba). En cuanto a la desgasificación, se hace referencia a las descripciones hechas anteriormente.
También es apropiado llevar a cabo el procedimiento en un sistema bifásico, en el que una de las fases comprende por lo menos uno de los disolventes antes nombrados y la segunda fase es sustancialmente inmiscible con la primera fase. Preferentemente, la primera fase comprende por lo menos uno de los disolventes próticos nombrados anteriormente, como agua, alcoholes o dioles. De especial preferencia, la primera fase es un sistema acuoso, es decir, como disolvente se usa agua, un ácido mineral acuoso, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, o una mezcla de agua o un ácido acuoso con por lo menos un disolvente orgánico miscible con agua, por ejemplo, alcoholes C C4, como metanol, etanol, propanol, ¡sopropanol o trifluoroetanol, dioles, como etilenglicol, éteres cíclicos, como tetrahidrofurano y dioxano, acetonitrilo, amidas, como dimetilformamida, ácidos carboxílicos como ácido acético glacial, y cetonas como acetona. En particular, la primera fase comprende agua o un ácido mineral acuoso, siendo preferidos como ácido mineral el ácido clorhídrico o el ácido bromhídrico.
La segunda fase preferentemente está seleccionada de entre ésteres de ácidos carboxílicos, por ejemplo, acetato de etilo, acetato de propilo o propíonato de etilo, éteres de cadena abierta, como éter dietílico, éter dipropílico, éter dibutílico, éter metilisobutílico y éter metil-terbutílico, hidrocarburos alifáticos, como pentano, hexano, heptano y octano, así como éter de petróleo, hidrocarburos alifáticos halogenados, como cloruro de metileno, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetano y tricloroetano, hidrocarburos cicloalifáticos, como ciclopentano y ciclohexano e hidrocarburos aromáticos, como tolueno, los xilenos, clorobenceno o diclorobenceno.
Tal sistema de disolventes bifásico además puede contener por lo menos un catalizador de transferencia de fases. El experto conoce suficientemente los catalizadores de transferencia de fases apropiados, que comprenden por ejemplo sistemas cargados, como sales de amonio orgánicas, por ejemplo, cloruros o bromuros de como cloruro o bromuro de tetrametilamonio, cloruro o bromuro de tetrabutilamonio, cloruro o bromuro de hexadeciltrimetilamonio, cloruro o bromuro de octadeciltrimetilamonio, cloruro o bromuro de metiltrihexilamonio, cloruro o bromuro de metiltrioctilamonio o hidróxido de benciltrimetilamonio (Tritón B), además, cloruros o bromuros de tetra-íalquil-CVdeMosfonio, como cloruro o bromuro de tetrafenilfosfonio, cloruros o bromuros de [(fenil)m-(alquil-C1-Ci8)n]-fosfonio, en los que m = 1 a 3 y n = 3 a 1 y la suma m + n = 4, y además, sales de piridinio, como cloruro o bromuro de metilpiridinio, y sistemas no cargados, como éteres corona o éteres de azacorona, por ejemplo, 12-corona-4, 15-corona-5, 18-corona-6, dibenzo-18-corona-6 ó [2,2,2]-criptando (222-Kryptofix), ciclodextrinas, calixarenos, como [14]-metaciclofano, calix[4]areno y p-terbutil-calix[4]areno, y ciclofanos.
En una realización preferida, los disolventes se usan en forma desgasificada (es decir, especialmente, al menos en parte librada de oxígeno). En cuanto a la desgasificación, se hace referencia a las explicaciones anteriores.
En general, como solventes que producen la descomposición radicálica de la sal de diazonio de la fórmula (II) en nitrógeno y un radical arilo y/o favorecen la reacción para formar el compuesto (I) de otra manera, con preferencia especial agua, se usan agua, los ácidos minerales acuosos mencionados o mezclas de los solventes orgánicos antes mencionados, miscibles con agua y que presentan cierto potencial de reducción (son los alcoholes, dioles y éteres cíclicos antes mencionados) con agua o los ácidos acuosos mencionados. En especial se usa agua o un ácido mineral acuoso, por ejemplo, ácido clorhídrico diluido como solvente que produce la descomposición radicálica de la sal de diazonio de la fórmula (II) en nitrógeno y un radical arilo y/o favorece la reacción para formar el compuesto (I) de otra manera, en la etapa (i). Se emplean en una forma de realización preferida en forma desgasificada (es decir, en especial en una forma libre de oxígeno). Respecto de la desgasificación, se hace referencia a las formas de realización anteriores.
Por ejemplo, se procede colocando inicialmente el compuesto de anilina (III) en tal (sistema de) disolvente(s) y luego añadiendo paulatinamente la sal de diazonio, o a la inversa, colocando inicialmente la sal de diazonio (II) en tal (sistema de) disolvente(s) y luego añadiendo el compuesto de anilina (III) o bien (??G), prefiriéndose la primera variante. En cuanto a la velocidad de adición y a la temperatura de reacción, se remite a las explicaciones anteriores. Cuando se lleva a cabo en un sistema bifásico, alternativamente pueden colocarse respectivamente el compuesto de anilina (III) en (la mezcla de) el disolvente(s) de una fase y la sal de diazonio en (la mezcla de) el disolvente(s) de la segunda fase. f) Realización del paso (i) en condiciones de radiólisis Alternativamente o adicionalmente, en una realización preferida del procedimiento de la invención se lleva a cabo el paso (i) en condiciones de radiólisis. Aquí se producen electrones solvatizados en solución acuosa, por irradiación con rayos ?, por ejemplo, de una fuente de 60Co. Esta manera de proceder se describe más detalladamente en J E. Packer et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2, 1975, 751 y en Aust. J. Chem. 1980, 33, 965, haciéndose referencia aquí a éstos en su totalidad.
De las medidas nombradas, se prefiere llevar a cabo el paso (i) en presencia de por lo menos un agente reductor, y en particular, de por lo menos una sal metálica reductora [medida a)].
Alternativamente, se prefiere llevar a cabo el paso (i) en (única) presencia de al menos un disolvente que produce la descomposición en radicales de la sal de diazonio de la fórmula II en nitrógeno y un radical arilo y/o favorece la reacción para formar el compuesto G de otro modo, con preferencia de agua, uno de los ácidos minerales acuosos diluidos mencionados con anterioridad o una mezcla de los disolventes miscibles con agua, orgánicos de acción reductiva mencionados con agua o uno de los ácidos minerales acuosos diluidos antes mencionados y en especial de agua o una mezcla de los disolventes miscibles con agua orgánicos de reacción reductiva mencionados con agua [medida a)]. Preferentemente, aquí los disolventes se usan en forma desgasificada. Esta realización es particularmente apropiada cuando se usa una anilina con un potencial reductor relativamente alto, como fenilendiamina, que actúa como reductor para la sal de diazonio.
Si se combinan dos o varias de las medidas antedichas, preferentemente una de estas medidas es llevar a cabo el paso (i) en presencia de por lo menos un agente reductor y en particular, de por lo menos una sal metálica, y/o llevar a cabo el paso (i) en presencia de por lo menos un disolvente que genere la descomposición en radicales de la sal de diazonio de fórmula II, en nitrógeno y un radical arilo, y/o favorezca de otra manera la reacción para formar el compuesto G. En especial, es apropiada la combinación de estas dos medidas la una con la otra, así como con la realización del paso (i) con el uso de ultrasonido.
Las sales de diazonio de fórmula (II) son de conocimiento general y pueden prepararse mediante procedimientos usuales, como los que por ejemplo están descritos en Organikum, Wiley VCH, 22a edición. Así, pueden obtenerse por diazotación del derivado de anilina correspondiente, por ejemplo, haciendo reaccionar tal derivado de anilina con nitrito en presencia de un ácido, como por ejemplo, ácido sulfúrico semíconcentrado. Tanto derivados de anilina correspondientes para la preparación de compuestos (II), como derivados de anilina de fórmula (III), son conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos, por ejemplo, hidrogenando nitrobencenos sustituidos de manera correspondiente en presencia de un catalizador apropiado o reduciendo de forma homogénea (por ejemplo, con cloruro de Sn(ll) / HCI, véase Houben Weyl, "Methoden d. org. Chemie" 11/1 , 422). También son métodos apropiados la preparación a partir de azobencenos y la sustitución de bencenos apropiados con amoníaco. La preparación de sales de diazonio, en las que los contra-aniones están seleccionados de entre los aniones de imidas de ácidos dicarboxílicos aromáticos o disulfonimidas, puede efectuarse de forma análoga a . Barbero et al., Synthesís 1998, 1171-1175.
Mediante la reacción en el paso (i) se obtiene un producto de fórmula G o bien, en la fórmula forma de realización A-1.1 (al menos preponderantemente) un producto de la fórmula XI en la que R1, A', E, R5, R6 y m tienen los significados antes nombrados. Desde luego, R1 y m tienen el mismo significado que en la sal de diazonio (II) usada y E y A' o bien R5 y R6 tienen el mismo significado que en la anilina (III) o bien (??G) usada (pero en donde en la 2° variante de la forma de realización A-1 y la forma de realización A-1.1 , el grupo A se convierte en un grupo amino NH2).
El compuesto (G) es idéntico al compuesto (I), con la única excepción de que en los compuestos (G) A' no representa H. De esta manera, en el paso (i) se obtienen compuestos (I) en los que A es distinto de H (Da compuestos (G)). Si se quieren preparar compuestos (I) en los que A representa H, a continuación del paso (i) debe llevarse a cabo una reacción mediante el paso (ii). En el paso (ii) puede llevarse a cabo toda reacción que conozca el experto y que sea apropiada para transformar un grupo A' en un átomo de hidrógeno en un anillo fenilo. De acuerdo con esto, la preparación de compuestos (I) en los que A representa H se efectúa partiendo de compuestos (G) apropiados en los que A' representa un radical que pueda transformarse en hidrógeno.
Preferentemente, para ello en el paso (ii) se usa un compuesto (G) en el que A representa halógeno, en particular, bromo.
Si en el caso del sustituyente A' se trata de halógeno, en particular, de bromo, puede intercambiarse por un átomo de hidrógeno mediante deshalogenación reductora, por ejemplo, mediante hidruro de trifenilestaño (J. Org. Chem. 1963, 28, 2332), hidruro de litio y aluminio (J. Chem. Res. 1990, 190) o hidrogenación catalítica.
La separación isomérica en los pasos (i-a) o bien (i-b1) en las formas de realización A-1 o bien a-1.1 del procedimiento según la invención se puede realizar por medio de un procedimiento de separación usual, por ejemplo, por medio de un procedimiento de extracción o cromatografía como cromatografía en columna, HPLC y similares.
La eliminación del grupo amino del aminobifeilo obtenido en el paso (i) o bien (i-b1) en el paso (i-b2) se realiza con preferencia por diazotación del grupo amino (grupo NH2) y posterior eliminación reductiva del nitrógeno.
La diazotación se realiza según procedimientos usuales, por ejemplo, por reacción del compuesto (G) o bien (l'B) o (XI) con nitrito, por ejemplo, nitrito de sodio, en presencia de una base como, por ejemplo, ácido clorhídrico semiconcentrado, ácido bromhídrico semiconcentrado o ácido sulfúrico semiconcentrado. La reducción (reducción de Meerwein) se realiza, por lo general, in situ. Es condición la selección del solvente correcto. Los solventes apropiados son especialmente éteres cíclicos tales como tetrahidrofurano y dioxano, y dimetilformamida. Los procedimientos para la diazotación y reducción de las sales de diazonio se describen, por ejemplo, en Organikum, 22. Auflage, Wiley-VCH, así como en la literatura allí citada.
La eliminación del radical R6, en cuyo caso se trata de un grupo protector, o bien en caso de ser necesario, también el radical R5 (para el caso de que R5 y R6 formen juntos un grupo protector), se realiza en el paso (i-b3) por lo general en condiciones usuales para la eliminación de grupos protectores amino. Las condiciones más favorables para la eliminación del grupo protector R6 correspondiente y opcionalmente R5 son muy conocidas por el especialista. De esta manera, se puede eliminar Boc (ter-butoxicarbonilo) por lo general de la forma más sencilla con ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno en solución etérica o alcohólica, mientras que en el caso de acetilo, dimetilformamidino y las ¡minas, la hidrólisis también se puede llevar a cabo en solución acuosa básica.
El tratamiento posterior de las mezclas de reacción obtenidas en el paso (i) o, en su caso, (ii), (i-a) o (i.b3) y el aislamiento del compuesto de fórmula (G) o, en su caso, (I) o (X) se llevan a cabo de manera usual, por ejemplo, mediante un tratamiento extractivo, por eliminación del disolvente, por ejemplo, a presión reducida, o por una combinación de estas medidas. Otra purificación puede efectuarse, por ejemplo, por cristalización, destilación o por cromatografía.
Materiales de partida en exceso o que no han reaccionado (aquí principalmente se trata del compuesto de anilina (III) o bien (??G), que preferentemente se añade en exceso con respecto a la sal de diazonio (II)) preferentemente se aislan en el tratamiento posterior y se usan nuevamente en el paso (i).
Conforme a una realización preferida de la invención, la mezcla de reacción del paso (i) y/o (ii) y/o (i-a) y/o (i-b3) para el tratamiento posterior se extrae varias veces con un disolvente orgánico, sustancialmente inmiscible con agua y se concentran las fases orgánicas combinadas. Anteriormente se han expuesto ejemplos de disolventes orgánicos apropiados, sustancialmente inmiscibles con agua. A continuación, el producto así aislado puede guardarse para ser usado o puede usarse directamente, por ejemplo, en otro paso de reacción o antes purificarse más.
Particularmente, cuando la reacción o la eliminación del grupo protector en el paso (i-b3) se ha llevado a cabo en solución ácida, antes de la extracción con un disolvente orgánico, la mezcla de reacción preferentemente se neutraliza por lo menos parcialmente, lo que normalmente se efectúa por adición de una base. Bases apropiadas, por ejemplo, son: bases inorgánicas, como hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo, hidroxido de litio, sodio o potasio, hidróxidos de metales alcalinotérreos, por ejemplo, hidroxido de magnesio o de calcio, u óxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo, óxido de sodio, magnesio o de calcio; bases orgánicas, como alcoholatos, por ejemplo, metanolato de sodio, etanolato de sodio, terbutanolato de potasio y similares; y aminas, como dietilamina, trietilamina o etildiisopropilamina. Se prefieren las bases inorgánicas antedichas, que preferentemente se usan en forma de solución acuosa, y en particular, los hidróxidos de metales alcalinos nombrados, como hidroxido de litio, sodio o potasio, preferentemente en forma de su solución acuosa.
Además, en esta etapa se prefiere añadir un agente reductor a la mezcla de reacción, por ejemplo, una solución acuosa de sulfito de sodio.
Además, es objeto de la invención un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (IV) en la que R1, m, E y A tienen los significados antes nombrados, e Y representa arilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, con 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos que están seleccionados de entre N, O y S, como miembros de anillo, portando el arilo y el heteroarilo, dado el caso, 1 , 2, 3, ó 4 sustituyentes, que están seleccionados de entre halógeno, alquilo-C C4, haloalquilo-Ci-C4, alcoxi-CrC4 y haloalcoxi-C^^, que comprende los siguientes pasos: (i) reacción de una sal de diazonio de fórmula general (II) con un derivado de anilina de fórmula general (III), en las que X", m, R1, E y A' tienen los significados nombrados anteriormente, en condiciones de reacción que puedan generar una descomposición de la sal de diazonio de fórmula II en nitrógeno y un radical arilo, obteniéndose un aminobifenilo de fórmula (G), en la que R1, m, E y A' tienen los significados nombrados anteriormente, y (i¡) dado el caso, transformar el aminobifenilo de fórmula (G) obtenido en el paso (i) en un aminobifenilo de fórmula (I), en la que A representa hidrógeno.
En lo sucesivo este procedimiento se denomina procedimiento B.
En cuanto a compuestos (I), (G), (II) y (III) apropiados y preferidos, así como a la realización de los pasos (i) y (ii) se hace total referencia a lo dicho en cuanto al procedimiento A.
Una forma de realización preferida del procedimiento B (forma de realización B-1) se refiere a procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula (IVA) en donde R1, m, Y, A y E tienen los significados antes mencionados que comprende las siguientes etapas: (i) reacción de una sal de diazonio de la fórmula (II) con un derivado de anilina de la fórmula (III), en donde A' posee uno de los significados indicados para A, con la condición de que A' no represente hidrógeno; X- designa un anión monovalente o la parte equivalente a un anión monovalente de un anión polivalente, y m, E y R1 tienen los significados antes mencionados, en condiciones de reacción que pueden producir una descomposición de la sal de diazonio de la fórmula II en nitrógeno y un radical arilo, obteniendo un aminobifenilo de la fórmula (G), (i-a) en caso de ser necesario, separación del isómero l'B del isómero G? y (ii) eventualmente conversión del aminobifenilo de la fórmula (G?) obtenido en la etapa (i) o (i-a) en un aminobifenilo de la fórmula (IA), en donde A representa hidrógeno; o (i-bl )para el caso de que A' represente NR5R6, en donde R5 representa H; y R6 representa un grupo protector y con preferencia alquil-d-d-carbonilo, haloalquil-d-C -carbonilo, alquenil-C3-C4-carbonilo, alcoxi-d-d-carbonilo, haloalcoxi-C1-C4-carbonilo, alquenil-C3-C4-oxicarbonilo, alquil-Ci— C4— aminocarbonilo, di-(alquil-Ci-C4)-aminocarbonilo, alquil-Ci-C4-sulfonilo o haloalquil-d-d-sulfonilo; o R5 y R6 forman juntos un grupo protector y con preferencia ambos forman juntos un grupo =CR12-NR13R14 o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo alquil-d-d-imino o un grupo arilalquil-d-d-imino: en caso de ser necesario, separación del isómero G? del isómero G?; (i-b2)separación del grupo amino del aminobifenilo (l'B) obtenido en la etapa (i) o (i-b1 ) obteniendo un bifenilo de la fórmula (XII) y (i-b3)separación del radical R6 y en caso de ser necesario R5 obteniendo un compuesto (IA), en donde A representa H.
Respecto de compuestos apropiados y preferidos (I), (G), (II) y (III), así como la realización de las etapas (i), (ii), (i-a), (i-b1), (i— b2) y (i-b3) se hace completa referencia a lo mencionado respecto del procedimiento A-1.
Una forma de realización de especial preferencia (forma de realización B-1.1 ) de la 2.a variante del procedimiento B-1 se refiere a un procedimiento para la preparación de N-acil-2-aminobifenilos de la fórmula general (XIII), en donde R , E y m tienen los significados antes mencionados; y Y representa arilo o hetarilo de 5 ó 6 miembros 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos que están seleccionados de entre N, O y S como miembros del anillo, en donde arilo y hetarilo llevan opcionalmente 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes que están seleccionados de entre halógeno, alquilo-Ci-C4, y haloalcoxi-d-Cj, que comprende los siguientes pasos: (i) reacción de una sal de diazonio de la fórmula general (II) con un derivado de anilina de la fórmula general (III*), en donde X", R1, E y m tienen los significados mencionados en la reivindicación 1 y R5 y R6 tienen los significados mencionados en el caso de la forma de realización A-1.1 , en condiciones de reacción que pueden producir una descomposición de la sal de diazonio de la fórmula (II) en nitrógeno y un radical arilo, obteniendo un aminobifenilo de la fórmula (XI) de acuerdo con la definición anterior; (i-b2)separación del grupo amino del aminobifenilo obtenido en la etapa (i) obteniendo un bifenilo de la fórmula (XII) de acuerdo con la definición anterior; y (i-b3)separación del radical R6 y en caso de ser necesario R5 obteniendo el compuesto (X) de acuerdo con la definición anterior.
Respecto de compuestos (XIII), (II) y (??G) apropiados y preferidos, así como la realización de las etapas (i), (i-b1), (i-b2) y (i— b3), se hace completa remisión a lo antes dicho respecto del procedimiento A-1.1.
La transformación del compuesto G o, en su caso, I o XI en el compuesto IV o, en su caso, IV o XIII se lleva a cabo mediante procedimientos usuales del estado de la técnica para la formación de amidas.
Así, el procedimiento B en una realización preferida además comprende los siguientes pasos: (iii) A/-acilación del compuesto de fórmula (?') o, en su caso (I) o bien (X), obtenido en el paso (i) o en el paso (ii) o en el paso (i-a) o en el paso (i-b3), por reacción con un compuesto de fórmula (V), en la que Y tiene el significado antes nombrado, y W significa un grupo de salida, obteniéndose un compuesto de fórmula (IV) o de fórmula (IV) o bien (XIII), en la que R1, m, E y A' tienen los significados antes nombrados, y (iv) dado el caso, transformación del compuesto de fórmula (IV), obtenido en el paso (iii) en un compuesto de fórmula (IV), en la que A representa hidrógeno.
Los significados de R1, m, E, A y A' nombrados como preferidos también son preferidos para los compuestos de fórmulas (IV) y (IV) o bien (XIII).
También aquí vale que los compuestos (I) y (G) son idénticos, con la única excepción de que A' en los compuestos (G) a diferencia de A en compuestos (I) no representa hidrógeno. También vale que los compuestos (IV) y (IV) son idénticos, con la única excepción de que A1 en compuestos (IV), a diferencia de A en compuestos (IV) no representa hidrógeno (pero en donde en el caso de la 2.a variante de la forma de realización B-1 y la forma de realización B-1.1, se convierte el grupo A' en un grupo amino NH2).
En los compuestos de fórmulas (V), (IV), (IV) y (XIII), Y preferentemente representa un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, con 1 , 2, ó 3 átomos de nitrógeno como miembros de anillo, portando el radical heteroarilo, dado el caso, 1 , 2 ó 3 sustituyentes, que preferentemente están seleccionados de entre halógeno, alqu¡lo-CrC4 y haloalquilo-C C4. Preferentemente, el radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros Y porta 1 ó 2 sustituyentes que preferentemente están seleccionados de entre halógeno, alquilo-C C4 y haloalquilo-C C4.
El radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros con 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno como miembros de anillo, por ejemplo, representa pirrolilo, como 1-, 2- ó 3-pirrolilo, pirazolilo, como 1-, 3-, 4- ó 5-(1 H)-pirazolilo, imidazolilo, como 1-, 3-, 4- ó 5-(1 H)-imidazolilo, triazolilo, como 1-, 4- ó 5-[1,2,3]-(1 H)-triazolilo, 2- ó 4-[1 ,2,3]-(2H)-triazolilo, piridilo, como 2-, 3- ó 4-piridilo, pirazinilo, como 2-pirazinilo, pirimidinilo, como 2-, 4- ó 5-pirimidinilo, piridazinilo, como 3- ó 4-piridazinilo, o triazinilo, como 2-[1 ,3,5]-triazinilo. Preferentemente el radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros con 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno como miembros de anillo representa pirazolilo, como 1-, 3-, 4- ó 5-(1H)-pirazolilo, o representa piridilo, como 2-, 3- ó 4-piridilo, y en particular, pirazol-4-ilo ó piridin-3-ilo.
En especial, Y representa 2-cloropirid-3-ilo, 1-metil-3-(trifluorometil)-pirazol-4-ilo, 1-met¡l-3-(difluorometil)-pirazol-4-ilo ó 1 ,3-dimetil-5-fluoropirazol-4-ilo.
Para la N-acetilación conforme a la invención de un aminobifenilo de fórmula (I) o bien (X) en el paso (iii) como reactivo de fórmula (V) normalmente se usa un ácido carboxílico o un derivado de un ácido carboxílico capaz de formar una amida, como, por ejemplo, un haluro de ácido, un anhídrido de ácido o un éster. De acuerdo con esto, en el caso del grupo de salida W usualmente se trata de hidroxilo, haluro, en particular, cloruro o bromuro, un radical -OR7 o un radical -O-CO-R8.
Si se usa el compuesto (V) en forma de ácido carboxílico (Y-COOH; W = OH), la reacción en el paso (iii) puede llevarse a cabo en presencia de un reactivo de acoplamiento. Los reactivos (activadores) de acoplamiento le son conocidos al experto y están seleccionados, por ejemplo, de entre carbodiimidas, como DCC (diciciohexilcarbodiimida) y DCI (diisopropilcarbodiimida), derivados de benzotriazol, como HBTU (hexafluorofosfato de (o-benzotriazol-1-il)-N,N\N'-tetrametiluronio) y HCTU (1-[bis(dimetilamino)metilen]-5-cloro-tetrafluoroborat de 1H-benzotriazolio) y activadores de fosfonio, como BOP (hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)-tris(dimetilamino)fosfonio), Py-BOP (hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)-tripirrolidinfosfonio) y Py-BrOP (hexafluorofosfato de bromotripirrolidinfosfonio). En general, se añade el activador en exceso. Normalmente, los reactivos de acoplamiento de benzotriazol y fosfonio se añaden en un medio básico.
Derivados apropiados del ácido carboxílico Y-COOH, son todos los derivados que pueden reaccionar con el aminobifenilo (I), ( ) o (X) para dar la amida (IV), (IV) o (XIII), como por ejemplo, ésteres Y-C(0)-OR7 (W = OR7), haluros de ácido Y-C(0)X, en los que X representa un átomo de halógeno (W = halógeno), o anhídridos de ácido Y-CO-O-OC-R8 ( W= -O-CO-R8).
En el caso del anhídrido de ácido Y-CO-O-OC-R8 se trata de un anhídrido simétrico, Y-CO-O-OC-Y (R8 = Y), o de un anhídrido asimétrico, en el que -O-OC-R8 representa un grupo que puede ser desplazado fácilmente por el aminobifenilo (I), (G) o (X) usado en la reacción. Derivados de ácido apropiados con los que el ácido carboxílico Y-COOH puede formar anhídridos mixtos apropiados, por ejemplo, son los ésteres de ácido clorofórmico, por ejemplo, cloroformiato de isopropilo y cloroformiato de isobutilo, o de ácido cloroacético.
Los ésteres Y-COOR7 apropiados preferentemente se derivan de alcanoles-C^CA R7OH, en los que R7 representa alquilo-d-C4, como metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, butano-2-ol, isobutanol y terbutanol, prefiriéndose los ésteres metílicos y etílicos (R7 = metilo o etilo). Ésteres apropiados también pueden derivarse de polioles-C2-C 6, como glicol, glicerina, trimetilolpropano, eritritol, pentaeritritol y sorbitol, prefiriéndose el éster de glicerina. Si se usan ésteres poliólicos, pueden usarse ésteres mixtos, es decir, ésteres con diversos radicales R7.
Alternativamente, en el caso del éster Y-COOR7, se trata de un llamado éster activo, que se obtiene formalmente por la reacción de ácido Y-COOH con un alcohol formador de éster activo, como p-nitrofenol, N-hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimida u OPfp (pentafluorofenol).
Alternativamente, el reactivo (V), usado para la /V-acilación puede disponer de otro grupo de salida útil W, por ejemplo, tiofenilo o imidazolilo.
Las /V-acilaciones conformes a la invención, con los reactivos de fórmula (V) antes descritos pueden llevarse a cabo de forma análoga a procedimientos conocidos.
Preferentemente, para la /V-acilación de compuestos (I) o, en su caso, (G) o (X) se usan haluros de ácidos carboxílicos (V), en particular, aquéllos en los que el grupo de salida W representa cloro o bromo, y de especial preferencia, cloro. Para esto preferentemente se usando 0,5 a 4 moles y en particular, de 1 a 2 moles del cloruro de ácido por 1 mol del compuesto (I) o, en su caso, (G) o (X).
Usualmente, la A/-acilación de un aminobifenilo (I) o, en su caso, (G) o (X) con un cloruro de ácido (V), se lleva a cabo en presencia de una base, como, por ejemplo, trietilamina, usándose normalmente de 0,5 a 10 moles, en particular, de 1 a 4 moles de la base por 1 mol del cloruro de ácido.
Con frecuencia, para la preparación del compuesto de fórmula (IV) o, en su caso, (IV) o (XIII), preferentemente se colocará inicialmente el correspondiente compuesto (I) o, en su caso, (G) o (X), junto con la base en un disolvente y se añadirá en porciones el cloruro de ácido, dado el caso, disuelto en un disolvente, a una temperatura que se encuentre en el intervalo de entre aproximadamente -30°C y 50°C, en particular, de entre 0°C y 25°C. Usualmente, a continuación se deja seguir reaccionando a temperatura elevada, que se encuentre aproximadamente en el intervalo de entre 0°C y 150°C, en particular, de entre 15°C y 80°C.
Sin embargo, la acilación también puede llevarse a cabo en ausencia de una base. Para esto, la acilación se lleva a cabo en un sistema bifásico. Aquí, una de las fases es acuosa y la segunda fase se basa en por lo menos un disolvente orgánico sustancialmente inmiscible con agua. Disolventes acuosos apropiados y disolventes orgánicos apropiados, sustancialmente inmiscibles con agua, están descritos anteriormente y además en el documento WO 03/37868. De esta manera, a este lugar de la bibliografía, en el que también están descritas de forma general otras condiciones apropiadas de reacción para procedimientos de acilación en ausencia de bases, aquí se hace referencia en su totalidad.
Si en los compuestos (I) o, en su caso, (G), A o, en su caso, A' representa un grupo amino, para la preparación selectiva de compuestos (IV) o, en su caso, (IV), es necesario proteger este grupo amino de la reacción en el paso (iii) para impedir que la acilación se produzca en el átomo de nitrógeno de este grupo. El experto conoce grupos protectores y procedimientos apropiados para introducirlos. Asi, por ejemplo, por reacción con anhídrido de Boc el compuesto (I) o, en su caso, (G) puede transformarse en un compuesto (I) o, en su caso, (G), en el que A o, en su caso, A' representa NHR6 en el que R6 representa terbutoxicarbonilo. El compuesto (I) o, en su caso, (G), por reacción con cloruro de acetilo puede transformarse en un compuesto (I) o, en su caso, (?') en el que A o, en su caso, A', representa NHR6 en el que R6 representa acetilo. El compuesto (I) o, en su caso, (?'), por reacción con dimetilformamida en presencia de POCI3 o cloruro de tionilo puede transformarse en un compuesto (I) o, en su caso, (G), en el que A o, en su caso, A' representa N=C-N(CH3)2. El compuesto (I) o, en su caso, (G), por reacción con cloruro de alilo puede transformarse en un compuesto (I) o, en su caso, (G) en el que A o, en su caso, A' representa N(CH2-CH=CH2)2- El compuesto (I) o, en su caso, (G), por reacción con un aldehido alifático o aromático puede transformarse en un compuesto (I) o, en su caso, (G) en el que A o, en su caso, A', representa N=C-R, en el que R representa alquilo-C Ca o arilo, como fenilo. El compuesto (I) o, en su caso, (G), por reacción con un alquilo-C1-C4 o un cloruro de arilsulfonilo, en particular, con metilsulfonilcloruro, puede transformarse en un compuesto (I) o, en su caso (G) en el que A o, en su caso, A' representa NHR6, en el que R6 representa alquil-C C4-sulfonilo o arilsulfonilo y en particular, metilsulfonilo. El compuesto (I) o, en su caso, (?'), por reacción con un agente alquilante como sulfato de dimetilo, ioduro de metilo, bromuro de metilo, tetrafluoroborato de trimetiloxonio o tetrafluoroborato de trietiloxonio, puede transformarse en un compuesto (I) o, en su caso, (?') en el que A o, en su caso, A' representa (NR7R8R9)V en el que R7, R8 y R9 representan alquilo-C C4, en particular, metilo o etilo y V" representa un anión haluro, sulfato o tetrafluoroborato. Como la introducción del grupo protector en la etapa del compuesto (I) o, en su caso (G) puede no transcurrir de forma selectiva, en estos casos es más conveniente introducir el grupo protector ya antes del paso (i) y de esta manera usar un compuesto (III) en el que A' representa un grupo amino protegido. Si se desea, después de completado el paso (iii) o (iv) puede separarse el grupo protector mediante procedimientos conocidos, por ejemplo, por hidrólisis o en el caso de grupos protectores de alilo, mediante la reacción con una base, en presencia de paladio y un compuesto nucleofílico como ácido malónico.
Mediante la reacción en el paso (iii), según si se llevó a cabo el paso (ii) o no, se obtiene un producto de fórmula (IV), en el que A representa hidrógeno o tiene un significado distinto de éste (= compuesto (IV)).
Desde luego, en los compuestos (IV), (IV) o (XIII) R1 y m tienen el mismo significado que la sal de diazonio (II) usada en el paso (i), A' tiene el mismo significado que en la anilina (III) usada, A tiene el mismo significado que A' en la anilina (III) usada, o, si se llevó a cabo el paso (ii), representa hidrógeno, e Y tiene el mismo significado que en el agente acilante (V) usado.
Si se quieren preparar compuestos (IV) en los que A representa hidrógeno, o bien, a continuación del paso (i) debe llevarse a cabo una reacción mediante el paso (ii) o alternativamente, a continuación del paso (iii) debe llevarse a cabo una reacción mediante el paso (iv). De modo alternativo, se procede según la 2.a variante de la forma de realización B- 1 o bien según la forma de realización B-1.1.
En cuanto al paso (¡i), se refiere a las descripciones del procedimiento A.
En el paso (iv), como también ya se explicó para el paso (ii), puede usarse toda reacción conocida por el experto que sea apropiada para transformar un grupo A' unido a un anillo fenilo en un átomo de hidrógeno. De acuerdo con esto, la preparación de compuestos (IV) en los que A representa H, parte de compuestos (IV) apropiados, en los que A' representa un radical que puede transformarse en hidrógeno.
Para ello, preferentemente en el paso (iv) se usa un compuesto (IV) en el que A' representa halógeno, en particular, bromo, o NR5R6, en particular, NH2 o un grupo amino provisto de un grupo protector, como terbutoxicarbonilamino (NHBoc), acetilamino, dimetilformamidino, dialilamino, alquil-CrC4-imino, Arylalquil-C!^-imino, por ejemplo, bencilimino, alquil-CrC4-sulfonilamino o arilsulfonilamino, o A' representa (NR7R8R9)V.
Si en el caso del sustituyente A' se trata de halógeno, en particular, bromo, puede cambiarse por un átomo de hidrógeno mediante deshalogenación reductora, por ejemplo, mediante hidruro de trifenilestaño (J. Org. Chem. 1963, 28, 2332), hidruro de litio y aluminio (J. Chem. Res. 1990, 190) o mediante hidrogenación catalítica.
Un grupo amino como sustituyente A' en un compuesto (IV) puede desplazarse mediante diazotación y reducción subsiguiente, que preferentemente se efectúa in situ. Si en el caso de sustituyente A' se trata de un grupo amino protegido, antes de la diazotación, en primer lugar, pueden llevarse a cabo reacciones de desprotección usuales, por ejemplo, desprotección con ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno en solución etérea o alcohólica (para Boc), hidrólisis en solución acuosa neutra, ácida o básica (acetilo, dimetilformamidino, iminas) o por reacción con una base en presencia de paladio y un compuesto de carbono nucleofílico, como ácido malónico (alilo). En determinados grupos protectores del grupo amino, por ejemplo, en sulfonamidas, la desaminación también puede efectuarse sin previa desprotección, por ejemplo, conforme al procedimiento de Wang et al., J. Org. Chem. 2001 , 8293 [Verwendung von Chloramin (Uso de cloramina)]. Sustituyentes de trialquilamonio [(NR7R8R9)+V ] pueden interbambiarse por hidrógeno de forma análoga al procedimiento de MacMillan et al., J. Am. Chem. Oc. 2002, 7894, en condiciones reductoras moderadas (sodio). Debido a las condiciones moderadas de desaminación, en el caso de sulfonamidas y sustituyentes de trialquilamonio, incluso se ofrece transformar el sustituyente amino A' en un grupo alquil-C!^-sulfonamida o en un grupo ariisulfonamida, por ejemplo, por reacción con un cloruro de alquil-Ci-C4-sulfonilo o un cloruro de anisulfonilo, preferentemente con cloruro de metilsulfonilo, en lugar de la diazotación y subsiguiente reducción del mismo, y luego someterlo a la desaminación antes descrita o transformar el grupo amino en un sustituyente trialquilamonio por alquilación, por ejemplo, con uno de los agentes alquilantes antes nombrados y someter luego el sustituyente de trialquilamonio a la reacción de desaminación reductora antes descrita.
El tratamiento posterior de las mezclas de reacción obtenidas en los pasos (iii) o, en su caso, (iv), y el aislamiento del compuesto de fórmula (IV) o, en su caso, (IV) o (XIII), se efectúan de manera usual, por ejemplo, por un tratamiento acuoso, extractivo, por eliminación del disolvente, por ejemplo, a presión reducida, o por una combinación de estas medidas. Puede realizarse otra purificación, por ejemplo, por cristalización, destilación o por cromatografía.
Mediante los procedimientos conforme a la invención A y B, con poco costo pueden prepararse aminofenilos, en particular 2-aminofenilos (I) o bien (X) con buenos rendimientos y selectividades, y que son compuestos de partida apropiados para la preparación de amidas de ácidos carboxílicos (IV) o, en su caso, (IV) o (XIII), derivadas de éstos.
Los compuestos (XI) son nuevos y asimismo son objeto de la presente invención. En compuestos preferidos (XI), m representa 1 y R1 representa 4-flúor o 4-cloro. En compuestos preferidos, R5 representa además hidrógeno y R6 representa acetilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo.
Algunos de los compuestos I son nuevos y también son objetos de la presente invención. Concretamente, la invención se refiere a los siguientes compuestos de fórmula la la que: A representa nitro, R a representa H, R1b representa Cl y R c representa H; A representa Cl, R1a representa H, R1b representa Cl y R1c representa H; A representa Br, R1a representa H, R1b representa Cl y R1c representa H; A representa NH2, R1a representa H, R1b representa Cl y R1c representa Cl; A representa Br, R1a representa H, R1b representa Cl y R1c representa Cl; A representa NH2, R1a representa F, R b representa F y R1c representa F; A representa nitro, R1a representa F, R1b representa F y R1c representa F; A representa Cl, R1a representa F, R b representa F y R1c representa F; A representa Br, R1a representa F, R1 representa F y R1c representa F; - A representa F, R1a representa F, R1b representa F y R1c representa F.
Ejemplos I. Preparación de la sal de diazonio Los siguientes ejemplos deben mostrar cómo de preparan sales de diazonio. Las sales de diazonio usadas en los ejemplos II fueron preparadas de manera análoga, usando los compuestos de anilina sustituidos correspondientemente. 1.1 Tetrafluoroborato de 3,4,5-trifluorofenildiazonio A una solución helada de 3,4,5-trifluoroanilina (2,00 g; 13,6 mmol) en ácido tetrafluorobórico al 50% (5,0 mi) se añadió por goteo con agitación una solución de nitrito de sodio (1 ,04 g; 15,1 mmol) en agua (1 ,5 mi). Después de mantener otros 15 minutos a 0°C, se separó por filtración la sustancia sólida precipitada y se lavó con éter dietílico frío. Después de secar al vacío, se obtuvieron 2,91 g (11 ,8 mmol; 87% del teórico) del compuesto del título, en forma de un polvo incoloro.
RMN 1H (250 MHz, CD3CN): d = 7,47 (m, 2H) RMN 13C (62,9 MHz, CD3CN): d = 120,4 (m, 2CH) 1.2 Cloruro de 4-clorofenildiazonio Se disuelven 2,6 g de 4-cloroanilina al 98% finamente pulverizada (20,0 mmol) en 20 mi de agua y 20 mi de ácido clorhídrico al 10% (la mezcla de solventes se evacuó tres veces en el evaporador rotativo y se aireó con argón). A la solución se vertió gota a gota de 0 a 5 °C bajo argón una solución de 1 ,4 g de nitrito de sodio (20,0 mmol) en 10 mi de agua (previamente desgasificada con argón) durante 10 minutos. La solución aclara de sal de diazonio se agitó durante otros 15 minutos a 0 °C y se mantuvo bajo argón.
II. Preparación de 2-aminobifenilos sustituidos en el núcleo, de fórmula (I) Norma general Se suspendieron o, en su caso, disolvieron 40 mmol de un derivado de anilina (III) en una mezcla de 20 mi de agua, 8 mi de ácido clorhídrico acuoso al 10% en peso y 8 mi de una solución 1 M de cloruro de titanio (III) en 16 mi de ácido clorhídrico acuoso al 0% en peso (48 mmol de HCI). A esta suspensión o, en su caso, solución, se añadieron en pequeñas porciones en forma de sustancia sólida 2 mmol de la sal tetrafluoroborato de un compuesto de diazonio (II) a temperatura ambiente, a lo largo de un período de tiempo de 10 minutos. Después de agitar durante 15 minutos más la mezcla formada, se añadió una solución de 4,0 g de hidróxido de sodio y 4,0 g de sulfito de sodio en 40 mi de agua. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con éter dietílico y a continuación, se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio las fases orgánicas combinadas y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de concentrar el producto bruto a presión reducida y purificación mediante cromatografía en columna, se obtuvo el 2-aminobifenilo en forma de aceite pardo claro. 11.1 4'-Fluorobifenil-2,5-diamina Se lleva a cabo de forma correspondiente a la norma general.
Rendimiento: 60% Cromatografía en capa delgada: R, 0,5 (acetato de etilo) RMN 1H (360 MHz, CDCI3): d = 3,36 (s, 4H), 6,52 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 6,58 (dd, J = 2,9 Hz, J = 8,3 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,1 1 (dd, J = 8,6 Hz, JHF = 8,6 Hz, 2H), 7,40 (dd, JHF = 5,4 Hz, J = 8,6 Hz, 2H).
RMN 13C (90,6 MHz, CDCI3): d = 115,5 (d, JCF = 21 ,3 Hz, 2*CH), 116,2 (CH), 1 17,2 (CH), 117,6 (CH), 127,8 (Cp), 130,6 (d, JCf = 7,9 Hz, 2xCH), 135,5 (d, JCF = 3,4 Hz, Cq), 135,7 (Cp), 138,5 (Cq), 161 ,9 (d, JCF = 246,1 Hz, Cq).
EI-EM: m/z (%) = 203 (14), 202 (100) [M+], 201 (19), 200 (8), 185 (7), 184 (12), 174 (5), 108 (13), 101 (6), 100 (6), 91 (7), 86 (3), 84 (5), 80 (6).
HR-EI-EM: m/z = 202,0908, calculado: 202,0906 (C12HnFN2).
II.2A 4'-Clorobifenil-2,5-diamina Se lleva a cabo de forma correspondiente a la norma general.
Rendimiento: 56% Cromatografía en capa delgada: Rf 0,5 (acetato de etilo) RMN 1H (500 MHz, CDCI3): d = 3,42 (s, 4H), 6,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 2,5 Hz, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,37-7,41 (m, 4H).
RMN 13C (90,6 MHz, CDCI3): d = 116,2 (CH), 117,1 (CH), 117,2 (CH), 127,2 (Cq), 128,5 (2xCH), 130,1 (2xCH), 132,5 (Cq), 135,4 (Cp), 137,9 (Cq), 138,5 (Cq).
EI-EM: m/z (%) = 220 (34) [37CI-M+], 219 (16), 218 (100) [35CI-M+], 183 (14), 182 (25), 181 (8), 167 (7), 166 (8), 92 (12), 91 (22), 86 (10), 84 (13).
HR-EI-EM: m/z = 218,0606, calculado: 218,0611 (Ci2Hn35CIN2).
II.2B 4'-Clorobifenil-2,5-diamina (Grado de reacción frente a I.2A aumentado por el factor 5 respecto a la amina (III) usada y bajada la cantidad de Ti(lll) respecto a la sal de diazonio) A una solución de 21 ,6 g (200 mmol) de p-fenilendiamina en 100 mi de agua, 55 mi de ácido clorhídrico al 10% en peso y 25 mi de una solución 1 ,1 M de cloruro de titanio (III) en ácido clorhídrico al 10% en peso se añadieron en pequeñas porciones 2,24 g (10 mmol) de tetrafluoroborato de clorofenildiazonio, a temperatura ambiente, a lo largo de un período de tiempo de 15 minutos. Después de otros 10 minutos, se añadió por goteo una solución de 20 g de hidróxido de sodio y 20 g de sulfito de sodio en 200 mi de agua. Se aisló el producto mediante una quíntuple extracción de la mezcla de reacción con una mezcla de 30 mi de éter dietílico y 150 mi de pentano. A continuación, se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio las fases orgánicas combinadas y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de concentrar el producto bruto a presión reducida, se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo).
Rendimiento: 60% II.2C 4'-Clorobifenil-2,5-diamina Síntesis del compuesto sin aislamiento intermedio de la sal de diazonio.
A una solución de 4-cloroanilina finamente pulverizada (2,55 g, 20,0 mmol) en agua (20 mi) y ácido clorhídrico al 10% (20 mi, aproximadamente 3M) (la mezcla de disolventes fue evacuada tres veces en el evaporador rotativo y ventilada con argón), a 0°C se añade por goteo bajo argón una solución de nitrito de sodio (1 ,38 g, 20,0 mmol) en agua (10 mi) (antes desgasificada con argón) a lo largo de un período de tiempo de 10 minutos. Se agita la solución transparente de sal de diazonio durante 15 minutos más a 0°C y se mantiene bajo argón. Para el siguiente ensayo se extraen 5 mi de la solución de sal de diazonio (5 mi de solución de sal contienen aproximadamente 2 mmol de sal de diazonio y 2 mmol de ácido clorhídrico).
A una solución de fenilendiamina (4,32 g, 40,0 mmol) en agua (25 mi), ácido clorhídrico al 10% (14 mi) (la mezcla de agua-HCI se desgasificó en el evaporador rotativo) y cloruro de titanio (III) (1 mi, aproximadamente 1 mmol) se añade por goteo la solución de sal de diazonio mediante bomba de jeringa, a lo largo de un período de tiempo de 6 minutos. Después terminada la adición, se agita durante 10 minutos más y se alcaliniza con una solución de sulfito de sodio e hidróxido de sodio (respectivamente 4 g, en un total de 40 mi de agua). Después de extraer tres veces con éter dietílico, se lavan con solución de cloruro de sodio las fases orgánicas reunidas y se secan sobre sulfato de sodio. Después de eliminar los disolventes, como producto bruto se obtiene una mezcla aproximadamente 1 :1 de producto y fenilendiamina. La purificación mayor se efectúa por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 100%).
Rendimiento: 70% (respecto a la 4-cloroanilina) II.3 2'-Clorobifenil-2,5-diamina Se lleva a cabo de forma correspondiente a la norma general.
Rendimiento: 39% Cromatografía en capa delgada: R, 0,5 (acetato de etilo) RMN 1H (360 MHz, CDCI3): d = 3,23 (s, 4H), 6,47 (d, J = 2,4 Hz, H), 6,62 (dd, J = 2,4 Hz, J - 8,4 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,28-7,33 (m, 3H), 7,47-7,50 (m, 1 H).
RMN 13C (90,6 MHz, CDCI3): d = 116,8 (CH), 117,1 (CH), 1 17,6 (CH), 126,8 (Cq), 127,1 (CH), 128,9 (CH), 129,7 (CH), 131 ,7 (CH), 133,6 (Cq), 136,1 (Cq), 138,0 (Cq), 138,2 (Cp).
EI-EM: m/z (%) = 220 (34) [37CI-M+], 219 (14), 218 (100) [35CI-M+], 184 (1 1 ), 183 (68), 182 (63), 181 (23), 167 (20), 166 (33), 154 (9), 139 (6), 127 (13), 109 (6), 108 (10), 92 (32), 91 (44), 86 (1 1), 84 (17), 80 (13), 77 (19).
HR-EI-EM: m/z = 218,0608, calculado: 262,0611 (C^H^CINz).
II.4 2'-bromobifenil-2,5-diamina Se lleva a cabo de forma correspondiente a la norma general.
Rendimiento: 48% Cromatografía en capa delgada: f 0,5 (acetato de etilo) RMN H (360 MHz, CDCI3): d = 3,23 (s, 4H), 6,45 (dd, J = 0,7 Hz, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,62 (dd, J = 2,4 Hz, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,66 (dd, J = 0,7 Hz, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,22 (ddd, J = 2,0 Hz, J = 7,2 Hz, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,37 (ddd, J = 1 ,2 Hz, J = 7,2 Hz, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 1 ,2 Hz, J = 7,6 Hz, 1 H).
RMN 13C (90,6 MHz, CDCI3): d = 116,8 (CH), 117,1 (CH), 117,4 (CH), 123,9 (Cq), 127,7 (CH), 128,6 (Cq), 129,1 (CH), 131 ,6 (CH), 132,9 (CH), 135,9 (Cq), 138,2 (Cq), 140,1 (Cq).
EI-EM: m/z (%) = 265 (12), 264 (95) [81Br-M+], 263 (16), 262 (100) [79Br-M+], 184 (12), 183 (92), 182 (53), 181 (24), 167 (27),166 (49), 154 (13), 119 (12), 105 (9), 92 (32), 91 (57), 86 (46), 84 (71), 77 (17).
HR-EI-EM: m/z = 262,0100, calculado: 262,0106 (C12Hn79BrN2). 11.5 4'-Metox¡b¡fenil-2,5-diamina Se lleva a cabo de forma correspondiente a la norma general.
Rendimiento: 49% Cromatografía en capa delgada: f 0,4 (acetato de etilo) RMN 1H (360 MHz, CDCI3): d = 3,42 (s, 4H), 3,84 (s, 3H), 6,55-6,59 (m, 2H), 6,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
RMN 13C (90,6 MHz, CDCI3): d = 55,3 (CH3), 114,1 (2xCH), 115,9 (CH), 117,0 (CH), 118,0 (CH), 128,7 (Cq), 130, 1 (2xCH), 131 ,8 (Cq), 136,0 (Cq), 138,2 (Cq), 158,7 (Cq).
EI-EM: m/z (%) = 215 (15), 214 (100) [M+], 199 (21), 182 (4), 171 (4), 170 (4), 169 (4), 154 (6), 148 (5), 133 (6), 123 (7), 119 (17), 109 (10), 108 (23), 107 (10), 105 (14), 91 (15), 85 (11), 80 (8), 71 (16), 70 (13).
HR-EI-EM: m/z = 214,1102, calculado: 214,1106 (C13H14N20). 11.6 4'-fenoxibifenil-2,5-diamina Se lleva a cabo de forma correspondiente a la norma general.
Rendimiento: 15% Cromatografía en capa delgada: f?f 0,5 (acetato de etilo) RMN 1H (360 MHz, CDCI3): d = 3,45 (s, 4H), 6,58-6,62 (m, 2H), 6,66 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,04-7,09 (m, 4H), 7,13 (tt, J = 1 ,1 Hz, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 7,5 Hz, J = 8,9 Hz, 2H), 7,40 (d, = 8,8 Hz, 2H).
RMN 13C (90,6 MHz, CDCI3): d = 116,3 (CH), 117,2 (CH), 118,0 (CH), 118,8 (2xCH), 119,1 (2xCH), 123,4 (CH), 128,4 (Cq), 129,8 (2xCH), 130,3 (2xCH), 134,4 (Cq), 136,0 (Cq), 138,1 (Cq), 156,5 (Cq), 157,0 (Cp).
EI-EM: m/z (%) = 277 (23), 276 (100) [M+], 183 (10), 182 (13), 167 (4), 154 (4), 138 (8).
HR-EI-EM: m/z 276,1264, calculado: 276,1263 (C18H16N20).
II.7 4'-Cloro-5-metoxibifenil-2-amina Se lleva a cabo de forma correspondiente a la norma general.
Rendimiento: 15% Cromatografía en capa delgada: R{. 0,7 (acetato de etilo/diclorometano (1/20)) RMN 1H (360 MHz, CDCI3): d = 3,77 (s, 3H), 3,90 (s a, 2H), 6,70 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 0,6 Hz, J= 8,6 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 2,7 Hz, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,41 (s, 4H).
RMN 13C: (90,6 MHz, CDCI3): d = 55,8 (CH3), 114,7 (CH), 115,7 (CH), 117,4 (CH), 127,9 (Cq), 128,9 (2xCH), 130,4 (2xCH), 133,3 (Cq), 136,3 (Cq), 137,7 (Cq), 153,1 (Cp).
EI-EM: m/z (%) = 239 (8), 237 (11), 235 (29) [37CI-M+] 234 (14), 233 (93) [35CI-M+], 220 (33), 219 (16), 218 (100), 203 (11), 190 (14), 183 (10), 167 (9), 155 (9), 154 (11), 128 (11), 127 (19), 113 (7), 99 (7), 86 (44), 84 (62).
HR-EI-EM: m/z = 233,0601 , calculado: 233,0608 (C13H1235CINO).
II.8 Éster metílico de ácido 6-amino-4'-clorobifenil-3-carboxílico Se lleva a cabo de forma correspondiente a la norma general.
Rendimiento: 38% Cromatografía en capa delgada: R,: 0,4 (acetato de etilo/pentano (1/4)) RMN 1H (360 MHz, CDCI3): d = 3,86 (s, 3H), 4,20 (s a, 2H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,44 (d, = 8,4 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 2,1 Hz, J = 8,4 Hz, 1H).
RMN 13C (90,6 MHz, CDCI3): d = 51 ,7 (CH3), 114,6 (CH), 120,1 (Cq), 125,3 (Cq), 129,2 (2xCH), 130,4 (2xCH), 130,8 (CH), 132,3 (CH), 133,6 (Cq), 136,8 (Cq), 147,7 (Cp), 167,0 (Cq). EI-EM: m/z (%) = 263 (31) [37CI-M+], 262 (18), 261 (98) [35CI-M+], 232 (29), 231 (12), 230 (100), 168 (9), 167 (47), 166 (14), 162 (11), 161 (8), 139 (9), 115 (12), 97 (11), 84 (23).
HR-EI-EM: m/z = 261 ,0559, calculado: 261,0557 (C14H1235CIN02). 11.9 1-(6-Amino-4'-clorobifen-3-il)etanona Se lleva a cabo de forma correspondiente a la norma general.
Rendimiento: 35% Cromatografía en capa delgada: R,: 0,4 (acetato de etilo/pentano (1/4)) RMN H (360 MHz, CDCI3): d = 2,52 (s, 3H), 4,20 (s a, 2H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 2,2 Hz, J = 8,4 Hz, 1H).
RMN 13C (90,6 MHz, CDCI3): d = 26,1 (CH3), 114,5 (CH), 125,1 (Cq), 128,1 (Cq), 129,3 (2xCH), 130,0 (CH), 130,4 (2xCH), 131,4 (CH), 133,7 (Cq), 136,7 (Cq), 148,1 (Cq), 196,4 (Cq). EI-EM: m/z (%) = 245 (17) [37CI-M+], 246 (11), 245 (54) [35CI-M+], 232 (34), 231 (17), 230 (100), 205 (13), 203 (37), 168 (12), 167 (66), 166 (15), 139 (16), 115 (16), 84 (23).
HR-EI-EM: m/z = 245,0608, calculado: 245,0608 (C14H1235CINO). 11.10 Carbamato de terf-butil-(6-amino-4'-clorob¡fen-3-ilo) A una solución de 0,68 g (3,1 mmol) de 4'-clorobifenil-2,5-diamina en 15 mi de diclorometano anhidro, bajo argón, a una temperatura de 0°C se añadieron 0,54g (2,5 mmol) de dicarbonato de di-terf-butilo. Con agitación, se dejó entibiar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se siguió agitando durante otras 12 horas. A continuación, se eliminó el disolvente por destilación y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/pentano, 1 :4— > 1 :1).
Rendimiento: 65%.
Cromatografía en capa delgada: Rf 0,6 (acetato de etilo/pentano (1/2)) RMN H (250 MHz, CDCI3): d = 1 ,50 (S, 9H), 3,60 (s a, 2H), 6,32 (s, 1 H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,08-7,15 (m, 2H), 7,39 (s, 4H).
RMN 13C (90,6 MHz, CDCI3): d = 28,4 (3xCH3), 80,1 (Cq), 116,4 (CH), 120,5 (CH a), 121,7 (CH a), 126,9 (Cq), 128,9 (2*CH), 130,1 (Cq), 130,4 (2xCH), 133,2 (Cp), 137,4 (Cq), 139,0 (Cq), (falta un Cp). 11.11 3',4'-Dicloro-5-fluorobifenil-2-amina Se lleva a cabo de forma correspondiente a la norma general, pero sin adición de sulfito de sodio en el tratamiento posterior.
Rendimiento: 32% Cromatografía en capa delgada: R{. 0,6 (acetato de etilo/pentano (1/4)) RMN 1H (250 MHz, CDCI3): d = 3,80 (s a, 2H), 6,72 (dd, JHF = 4,8 Hz, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,82 (dd, JHF = 9 Hz, J = 3,0 Hz, 1 H), 6,90 (ddd, J = 3,0 Hz, JHF = 8, 1 Hz, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 2,1 Hz, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,56 {d, J = 2,1 Hz, 1 H).
RMN 13C (90,6 MHz, CDCI3): d = 115,8 (d, JCF = 22,3 Hz, CH), 116,4 (d, JCF = 22,8 Hz, CH), 117.0 (d, JCF = 7,8 Hz, CH), 126,1 (d, JCF = 7,2 Hz, Cq), 128,3 (s, CH), 130,9 (s, 2xCH), 131 ,9 (s, Cq), 133,0 (s, Cp), 138,4 (d, JCF = 1 ,6 Hz, Cq), 139,1 (d, JCF = 2,2 Hz, Cq), 156,4 (d, JCF = 227.6 Hz, Cq).
EI-EM: m/z (%) = 259 (11 ) [37CI2-M+], 258 (10), 257 (65) [35CI37CI-M+], 256 (17), 255 (100) [35CI2-M+], 221 (9), 220 (9), 219 (26), 186 (8), 185 (65), 184 (18), 157 (11 ). 11.12 3',4', 5'-Trifluorobifenil-2,5-diamina Se lleva a cabo de forma correspondiente a la norma general. Añadiendo 20 mi de diclorometano a la mezcla de reacción, el rendimiento aumenta hasta el 31 %.
Rendimiento: 24% o, en su caso, 31% Cromatografía en capa delgada: Rf: 0,6 (acetato de etilo al 100%) RMN H: (360 MHz, CDCI3): d = 3,35 (s a, 4H), 6,46 (dd, J = 0,5 Hz, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,59 (dd, J = 2,4 Hz, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,62 (dd, J = 0,5 Hz, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,07 (dd, JHF = 6,6 Hz, JHF = 8,7 Hz, 2H).
RMN 13C: (90,6 MHz, CDCI3): d = 1 13,1 (dd, JCF = 6,3 Hz, JCF = 15,2 Hz, 2*CH), 117,0 (CH), 117.1 (CH), 1 17,6 (CH), 125,6 (m, Cq), 135,4 (Cq), 135,6 (dt, JCF = 4,9 Hz, JCF = 7,9 Hz, Cq), 138.7 (td, JCF = 15,3 Hz, JCF = 251 ,4 Hz, Cq) 138,8 (Cq), 151,1 (ddd, JCF = 4,3 Hz, JCF = 9,9 Hz, JCF = 250,3 Hz, 2xCq).
EI-EM: m/z (%): 239 (14), 238 (100) [M+], 220 (8), 218 (8), 217 (8), 210 (8). 11.13 5,4'-Diclorobifenil-2-amina Realización según la disposición general Rendimiento: 19% DC: R{. 0,5 (acetato de etilo/pentano 1 :4) RMN 1H: (360 MHz, CDCI3): d = 3,80 (br s, 2H), 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7,11 (dd, J = 2,5 Hz, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2 H).
RMN 13C: (90.6 MHz, CDCI3): d = 116,8 (CH), 123,3 (Cq), 127,6 (Cq), 128,5 (CH), 129,2 (2xCH), 129,8 (CH), 130,3 (2xCH), 133,7 (Cq), 136,7 (Cq), 142,0 (Cq).
EI-EM: mlz (%) = 241 (10) [37CI2-M+], 240 (10), 239 (68) [35CI37CI-M+], 238 (18), 237 [35CI2-M+], 204 (7), 203 (10), 202 (25), 201 (30), 168 (7), 167 (50), 166 (18), 161 (7), 139 (12), 102 (9), 100 (19), 83 (27).
HR-EI-EM: C12H935CI2N calculado: 237,01 12, hallado. : 237.0107. 11.14 5-Bromo-4'-clorobifenil-2-amina Lenta adición de tetrafluoroborato de 4-clorofenildiazonio (0,23 g, 1 ,0 mmol) a una solución agitada de 4-bromoanilina (0,86 g, 5,0 mmol) en cloruro de titanio (III) (5 mi, solución 1 M en HCI 3 M), agua (5 mi) y acetonitrilo (5 mi). Una vez terminada la adición, se sigue agitando durante 10 minutos y se alcaliniza con lejía de sosa 3 N (15 mi). Una vez extraído con éter dietílico y secada la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío y el producto crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etílo/pentano 1 :4).
Rendimiento: 18% DC: R{. 0,6 (acetato de etilo/pentano 1 :4) RMN 1H: (500 MHz, CDCI3): d = 3,71 (br s, 2 H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J = 2,4 Hz, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 2 H). RMN 13C: (90,6 MHz, CDCI3): d = 110,3 (Cq), 117,2 (CH), 128,0 (Cq), 129,2 (2xCH), 130,3 (2xCH), 131 ,4 (CH), 132,6 (CH), 133,7 (Cq), 136,5 (Cq), 142,6 (Cq).
EI-EM: miz (%) = 285 (26) [81Br37CI-M+], 284 (16), 283 (100), 282 (2), 281 (86) [79Br35CI-M+]. 11.15 5-Cloro-3',4',5'-trifluorobifenil-2-am¡na Lenta adición de tetrafluoroborato de 3,4,5-trifluorofenildíazonio (0,25 g, 1 ,0 mmol) a una solución agitada de 4-cloroanilina (0,86 g, 5,0 mmol) en cloruro de titantio (III) (5 mi, solución 1 M en HCI 3 M) y agua (5 mi). Una vez finalizada la adición, se sigue agitando durante 10 minutos y se alcaliniza con lejía de sosa 3 N (15 mi). Después de extraer con éter dietílico y secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío y el producto crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/pentano 1 :4). Rendimiento: 17% DC: R{. 0,7 (acetato de etilo/pentano 1 :4) RMN H: (360 MHz, CDCI3): d = 3,73 (br s, 2 H), 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J = 6,5 Hz, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,12 (dd, J = 2,5 Hz, J= 8,5 Hz, 1 H).
RMN 3C: (90,6 MHz, CDCI3): d = 113,2 (dd, J = 6,1 Hz, J = 15,2 Hz, 2xCH), 117,1 (CH), 123,4 (Cq), 125,5 (m, Cq), 129,2 (CH), 129,6 (CH), 134,2 (dt, J = 5,0 Hz, J = 7,9 Hz, Cp), 139,2 (td, J = 15,3 Hz, J = 251,2 Hz, Cq), 141 ,9 (Cq), 151 ,4 (ddd, J = 4,3 Hz, J = 10,1 Hz, 251 ,3 Hz, 2xCq).
EI-EM: mlz (%) = 259 (32) [37CI-M+], 258 (15), 257 (100) [35CI-M+], 11.16 3',4'-Diclorobifenil-2,5-diamina Lenta adición de tetrafluoroborato de 3,4-diclorofenildiazonio (0,26 g, 1 ,0 mmol) a una solución agitada de 1 ,4-fenilendiamina (0,54 g, 5,0 mmol) en cloruro de titantio (III) (2 mi, solución 1 M en HCl 3 M) y agua (8 mi). Una vez finalizada la adición, se sigue agitando durante 10 minutos y se alcaliniza con lejía de sosa 3 N (10 mi) y sulfito de sodio. Después de extraer con éter dietílico y secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío y el producto crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (100% de acetato de etilo).
Rendimiento: 46% de. R{. 0,6 (100% de acetato de etilo) RMN 1H: (360 MHz, CDCI3): d = 3,33 (br s, 4 H), 6,49 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,59 (dd, J = 2,3 Hz, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 1 ,9 Hz, 1 H).
RMN 13C: (90,6 MHz, CDCI3): d = 116,9 (CH), 117,3 (CH), 117,5 (CH), 126,3 (Cq), 128,4 (CH), 130,6 (CH), 130,9 (CH), 131 ,1 (Cq), 132,7 (Cq), 135,6 (Cq), 138,8 (Cq), 139,7 (Cq).
EI-EM: miz (%) = 256 (11) , 255 (10), 254 (65), 253 (19), 252 (100). 11.17 4'-Trifluorometilbifenil-2,5-diamina Rendimiento: 21% DC: Rf: 0.5 (100% de acetato de etilo) RMN 1H: (360 MHz, CDCI3): d = 3,41 (br s, 4H), 6,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,5 Hz, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
RMN 13C: (90,6 MHz, CDCI3): d = 116,8 (CH), 117,4 (CH), 117,5 (CH), 124,1 (q, J = 271 ,7 Hz, Cq), 125,5 (q, J = 3,8 Hz, 2xCH), 127,3 (Cq), 129,1 (q, J = 32,4 Hz, Cq), 129,3 (2xCH), 135,6 (Cq), 138,7 (Cq), 143,4 (q, J = 1 ,4 Hz, Cq).
EI-EM: mlz (%) = 253 (16) , 252 (100) [M+], 251 (12), 231 (8), 182 (9), 126 (5), 116 (5), 91 (7). HR-EI-MS: C13HiiF3N2 calculado.: 252.0874, hallado.: 252,0864.
Acoplamiento de biarilo de acuerdo con la forma de realización A-1.1 11.18 N-(5-Amino-4'-cloro-bifenil-2-il)-acetamida Se dispusieron 15,3 g de N-(4-amino-fenil)-acetamida al 98% (100 mmol) en 60 mi de agua y 36,5 mi de ácido clorhídrico al 10% (la mezcla de solventes se evacuó previamente en el evaporador rotativo tres veces y se aireó con argón) y se calentó hasta 50 °C. A esta temperatura, se añadieron 20 mmol de una solución de cloruro de arildiazonio preparada como en el punto I.2 gota a gota bajo argón durante un período de 75 minutos. Durante el agregado, se produjo nitrógeno. Se siguió agitando otras 2 h a 50-55 °C. Después de enfriar hasta 25 °C, se extrajo una vez con pH propio (aproximadamente 0,4) con 50 mi de éter. Luego se reguló con lejía de sosa a pH 5,5 y se extrajo 4 x con 50 mi de éter. Los extractos de éter obtenidos a pH 5,5 se combinaron, se lavaron dos veces con 50 mi de agua y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de concentrar en el evaporador rotativo a presión reducida, quedaron 1 ,2 g de un residuo oscuro que contenía según GC 52 Fl% de N-(5-amino-4'-cloro-bifenil-2-¡l)-acetamida y 9,7 Fl% de N-(6-amino-4'-cloro-bifenil-3-il)-acetamida.
Las masas molares de los isómeros [35CI-M+ = 260] se confirmaron a través de GC/MS. La correspondencia de la estructura de N-(5-amino-4'-cloro-bifenil-2-il)-acetamida como producto principal se pudo lograr por 1H-RMN en CDCI3. Se asignaron las siguientes señales al producto principal: RMN 1H (360MHz, CDCI3): d = 1 ,99 (s, 3H), 6,54 (d, 4J = 2,7 Hz, 1 H), 6,67 (dd, 3J = 8,6 Hz, 4J = 2,7 Hz, 1H), 7,26 (d, 3J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 (d, 3J = 8,5 Hz, 2H), 7,66 (d, 3J = 8,6 Hz, 1 H) 11.19 N-(5-Amino-4'-cloro-bifenil-2-il)-acetamida (con cloruro de titanio (III) como agente de reducción) Se dispusieron 15,3 g de N-(4-amino-fenil)-acetamida al 98% (100 mmol) en 60 mi de agua y 36,5 mi de ácido clorhídrico al 10% (la mezcla de solventes se evacuó tres veces previamente en el evaporador rotativo y se aireó con argón). Luego se añadieron 10 g de una solución al 15% de cloruro de titanio (III) (10 mmol) en ácido clorhídrico al 10%. Luego se agregaron a 25 °C 20 mmol de una solución de cloruro de arildiazonio preparada tal como se describió en el punto I.2 gota a gota bajo argón durante un período de 70 minutos. Durante el agregado, se produjo nitrógeno. Se agitó la preparación durante 12 h. Se extrajo una vez con pH propio (aproximadamente 0,7) con 50 mi de éter. Luego se reguló con lejía de sosa a pH 5,5 y se extrajo 4 x con 50 mi de éter. Los extractos de éter obtenidos a pH 5,5 se combinaron, se lavaron con 50 mi de agua y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de evaporar en el evaporador rotativo a presión normal, quedaron 1 ,2 g de un residuo oscuro que contenía según GC 58,5 Fl% de N-(5-amino-4'-cloro-bifenil-2-il)-acetamida, 7,7 Fl% de N-(6-amino-4'-cloro-bifenil-3-il)-acetamida y 20,9% de 4-cloroanilina.
III. Preparación de 2-aminobifenilos N-acilados de fórmula (IV) III.1 Carbamato de ter-butil-{4'-cloro-6-[(2-cloropiridin-3-carbonil)-amino]-bifen-3-ilo} A una solución de 0,43 g (1 ,4 mmol) de carbamato de ter-butil-(6-am¡no-4'-clorob¡fen-3-ilo) y 0,70 mi (0,51 g, 5,1 mmol) de trietilamina en 15 mi de diclorometano, a una temperatura de 0°C, se añadió lentamente una solución de 0,37 g (2,1 mmol) de cloruro de ácido 2-cloronicotínico en 3 mi de diclorometano (3 mi) y se siguió agitando durante 30 minutos a 0°C. Entonces, con agitación, se dejó entibiar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se calentó durante 1 hora a reflujo. Finalmente, se extrajo la mezcla de reacción agitándola con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se concentró la fase orgánica a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/pentano, 3:1? 1 :1 , luego acetato de etilo).
Rendimiento: 74%.
Cromatografía en capa delgada: R, 0,5 (acetato de etilo/pentano (1/1)) R N 1H (360 MHz, CDCI3): d = 1 ,49 (s, 9H), 6,76 (s, 1 H), 7,26 (dd, J = 2,6 Hz, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,29-7,32 (m, 1 H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,47 (s, 1 H), 8,06 (dd, J = 1 ,9 Hz, J = 7,7 Hz, 1 H), 8, 10 (s, 1 H), 8, 17 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,39 (dd, J = 1 ,9 Hz, J = 4,7 Hz, 1 H).
RMN 13C (90,6 MHz, CDCI3): d = 28,3 (3xCH3), 80,7 (Cq), 118,6 (CH), 120,1 (CH), 122,8 (CH), 123,4 (CH), 129,1 (2xCH), 129,2 (Cq), 130,6 (2xCH), 131 ,1 (Cq), 133,6 (Cq), 134,3 (Cq), 135,8 (C„), 136,1 (Cq), 139,9 (GH), 146,7 (Cq), 151 ,1 (CH), 152,7 (Cp), 162,5 (Cp).
ESI-EM: m/z = 460 [37CI-M++H], 458 [35CI-M+ + H], 404 [37CI-M+ - C4H7], 402 [35CI-M+ - C4H7].
III.2 2-Cloro-/\/-(4'-clorobifen-2-il)-nicotinamida (Boscalid) Se disolvió 0,20 g (0,44 mmol) de carbamato de rer-butil-{4'-cloro-6-[(2-cloropiridin-3-carbonil)-amino]-bifen-3-ilo} en 4 mi de ácido clorhídrico al 10%, 1 mi de isopropanol y 3 mi de metanol y se agitó durante 90 minutos a una temperatura de 50°C. Entonces se enfrió la mezcla de reacción a 0°C y se añadió por goteo 1 mi de una solución acuosa de 0,079 g (1 ,1 mmol) de nitrito de sodio. Se dejó agitando durante otros 30 minutos a 0°C y a continuación, durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de añadir 20 mi de isopropanol, se calentó la mezcla de reacción durante 15 minutos a 70°C. Después de concentrar a presión reducida, se añadió acetato de etilo y se alcalinizó la fase acuosa con carbonato de sodio. Se extrajo el producto con acetato de etilo (3x) y se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio las fases orgánicas reunidas y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de concentrar a presión reducida, se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/pentano, 1 :1).
Rendimiento: 82% Cromatografía en capa delgada: Rf 0,8 (acetato de etilo) RMN 1H (500 MHz, CDCI3): d = 7,25-7,27 (m, 2 H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,34-7,37 (m, 1 H), 7,41-7,46 (m, 1 H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,13-8,15 (m, 1 H), 8,15 (dd, J = 1 ,8 Hz, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,45 (J = 1 ,8 Hz, J = 4,7 Hz, 1 H).
RMN 13C (90,6 MHz, CDCI3): d = 122,2 (CH), 122,8 (CH), 125,3 (CH), 128,8 (CH), 129,2 (2*CH), 130,2 (CH), 130,7 (2*CH), 131 ,0 (Cq), 132,3 (Cq), 134,2 (Cq), 134,3 (Cp), 136,2 (Cq), 140,0 (CH), 146,6 (Cq), 151 ,2 (CH), 162,5 (Cq).
ESI-EM: m/z = 345 [37CI-M+ + H], 343 [35CI-M+ + H].

Claims (38)

REIVINDICACIONES
1- Un procedimiento para la preparación de aminobifenilos de la fórmula (I) m cpicscuid u, i , ¿. u o, cada R1, es independientemente, halógeno, alquilo-CrC4, haloalquilo-Crd, hidroxialqu¡lo-C C4, alquenilo-C2-C4, alquinilo-C2-C , cicloalquilo-C3-C6, alcoxi-Ci-C4, haloalcoxi-CrC4, alquil-C C4-tio, haloalquil-CrC -tio, nitro, ciano, S03R3, S02R3, SO2NR10R11, COOR2, COR4, OCOR4, CONR10R11, NR10COR4, R1°S02R3, alquil d-C^imino, arilo, ariloxi, arilcarbonilo, arilalquilo-C1-C4, arilmetoxicarbonilo, arilalquilimino o hetarilo de 5 ó 6 miembros con 1 , 2 o 3 heteroátomos, que están seleccionados de N, O y S, como miembros del anillo, en donde el grupo arilo y el grupo hetarilo en los últimos 7 radicales mencionados lleva eventualmente 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, que están seleccionados de entre halógeno, alquilo-C C4, haloalquilo-C C4, alcoxi-CrC y halolacoxi-C C4; A es hidrógeno, NR5R6, (NR7R8R9)V, halógeno, alquilo-C C , haloalquilo-C C , alcoxi-C C ,, haloalcoxi-C C4, alquil-C C4-carbonilo, haloalquil-C C-carbonilo, nitro, hidroxilo, S03R3, COOR2, CONR10R11, COR4, arilo o ariloxi, portando el grupo arilo en los dos radicales nombrados en último término, dado el caso, 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes, que están seleccionados de entre halógeno, alquilo-Ci-C , haloalquilo-Ci-C4, alcoxi-d^ y haloalcoxi-C,-C4; y E es hidrógeno, halógeno, alquilo-CrC4, haloalquilo-C!^, hidroxialquilo-d-C4, cicloalquilo-C3-C6, arilo o hetarilo de 5 ó 6 miembros con 1 , 2 ó 3 heteroátomos, que están seleccionados de N, O y S, como miembros del anillo, en donde el grupo arilo y el grupo hetarilo llevan eventualmente 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, que están seleccionados de halógeno, alquilo-Ci-C4, haloalquilo-CrC4, alcoxi-CrC4 y haloalcoxi-CrC4; en los que cada R2 es independientemente, hidrógeno, alquilo d-Ct, haloalquilo C1-C , hidroxialquilo Ci-C4, alquenilo C2-C , alquinilo C2-C , cicloalquilo C3-C6, arilo, hetarilo de 5 ó 6 miembros con 1 , 2 o heteroátomos, que están seleccionados de N, O y S, como miembros del anillo o un equivalente catiónico; R3 es hidrógeno, alquilo Ci-C4l haloalquilo Ci-C4l hidroxialquilo Ci-C4l alquenilo C2-C , alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, arilo, hetarilo de 5 ó 6 miembros con 1 , 2 o heteroátomos, que están seleccionados de N, O y S, como miembros del anillo; R4 es hidrógeno, alquilo C^-C ,, haloalquilo Ci-C4, hidroxialquilo Ci-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, arilo, hetarilo de 5 ó 6 miembros con 1 , 2 o heteroátomos, que están seleccionados de N, O y S, como miembros del anillo; R5 y R6, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo-d-Cn), alquenilo-C3-C4, cicloalquilo-C3-C10, alquil-CrC -carbonilo, haloalquil-C C4-carbonilo, alquenil-C3-C4-carbonilo, alcoxi-C C -carbonilo, haloalcoxi-CrC^carbonilo, alqueniloxi-C3-C4-carbonilo, alquil-C C -aminocarbonilo, di-(alquilo-C C )-aminocarbonilo, alquil-CrC ,-sulfonilo, haloalquil-C C4-sulfonilo, arilo, arilalquilo-Ci-C4, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo o arilmetoxicarbonilo, portando los grupos arilo de los cinco sustituyentes nombrados en último término, dado el caso, respectivamente 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes, que están seleccionados de entre halógeno, nitro, alquilo-C C , haloalquilo-CrC4, alcoxi-Ci-C4 y haloalcoxi-d-C ; o R5 y R6 juntos forman un grupo =CR 2-NR 3R14 o juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo alquil-C^C^imino o un grupo arilalquil-d-C -imino; R7, R8 y R9, independientemente unos de otros, son alquilo-Ci-Ci0; R 0 y R11, en cada caso, independientemente, representan hidrógeno, alquilo-C,-C10> haloalquilo-Ci-Cio, hidroxialquilo Ci-C10, alquenilo-C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo-C3-C10, alquil-d-C^carbonilo, haloalquil-Ci-C4-carbonilo, alquenil-C3-C4-carbonilo, alcoxi-C C4-carbonilo, haloalcoxi-d-C -carbonilo, alqueniloxi-C3-C4-carbonilo, alquil-Ci-C4-sulfonilo, haloalquil-CrC4-sulfonilo, arilo, arilalquilo-d-d, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, arilmetoxicarbonilo o hetarilo de 5 ó 6 miembros con 1 , 2 o 3 heteroátomos, que están seleccionados de N, O y S, como miembros del anillo, portando los grupos arilo y hetarilo de los 6 sustituyentes nombrados en último término, dado el caso, respectivamente 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes, que están seleccionados de entre halógeno, nitro, alquilo-Crd, haloalquilo-C^-C , alcoxi-Ci-C y haloalcoxi-C1-C4; R12, R 3 y R14, independientemente unos de otros, representan hidrógeno, alquilo-C C10 o arilo; y V" denota un anión monovalente o una parte equivalente a un anión monovalente de un anión polivalente; que comprende los siguientes pasos: (i) reacción de una sal de diazonio de fórmula (II) con un derivado de anilina de fórmula (III), en las que A' es como se define para A, con la condición de que A' no represente hidrógeno; X" es un anión monovalente o una parte equivalente a un anión monovalente de un anión polivalente, y m, E y R1 tienen los significados nombrados anteriormente, bajo condiciones de reacción que pueden generar una descomposición de la sal de diazonio de fórmula II en nitrógeno y un radical arilo, obteniéndose un aminobifenilo de fórmula (G), (ii) opcionalmente transformación del aminobifenilo de fórmula (G) obtenido en el paso (i) en un aminobifenilo de fórmula (I), en la que A representa hidrógeno; en donde las condiciones de reacción del paso (i) que realizan la descomposición de la sal de diazonio de la fórmula II a nitrógeno y un radical arilo se seleccionan de las siguientes medidas: - realizar el paso (i) en presencia de por lo menos un agente reductor; - realizar el paso (i) mientras irradia con radiación electromagnética en el rango visible y/o ultravioleta; - realizar el paso (i) empelar ultrasonido; - realizar el paso (i) bajo las condiciones de una reducción electroquímica; - realizar el paso (i) en por lo menos un solvente que lleva a cabo al descomposición de radicales libres de la sal de diazonio de la fórmula II a nitrógeno y un radical arilo y/o promueve la conversión para el compuesto en otra forma, en donde la sal de diazonio de la fórmula (II) se usa en una cantidad de 0.001 a 0.9 mol, preferiblemente de 0.01 a 0.3 mol, basado en cada caso en 1 mol del derivado de anilina de la fórmula (III) o (III'); - realizar el paso (i) bajo condiciones de radiolisis; y - una combinación de por lo menos dos medidas.
2 - El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 , para preparar 2-aminobifenilos de la fórmula (IA), y E tienen los significados mencionados en la reivindicación 1 , que comprende las siguientes etapas: (i) reacción de una sal de diazonio de la fórmula (II) con un derivado de anilina de la fórmula (lll), en donde como se definió para A, con la condición de que A' no represente hidrógeno; X" es un anión monovalente o la parte equivalente a un anión monovalente de un anión polivalente, y m, E y R1 tienen los significados mencionados con anterioridad, en condiciones de reacción, que pueden producir una descomposición de la sal de diazonio de la fórmula II en nitrógeno y un radical arilo, obteniendo un aminobifenilo de la fórmula (G), (i-a) en caso de ser necesario, separación del isómero G? del isómero G? de la fórmula (l'A) en un aminobifenilo de la fórmula (IA), en donde A representa hidrógeno; o (i-b1 ) para el caso de que A represente NR5R6, en donde R5 es H; y R6 es un grupo protector y con preferencia representa alquil-C1-C4-carbonilo, haloalquil-C!-C-carbonilo, alquenil-C
3-C
4-carbonilo, alcoxi-d-C i-carbonilo, haloalcoxi-d- C -carbonilo, alquenil-C3-C4-oxicarbonilo, alquil-Ci-C t-aminocarbonilo, di-(alquil-d-C4)- aminocarbonilo, alquil-Ci— C— sulfonilo o haloalquil-d-d-sulfonilo; o R5 y R6 forman juntos un grupo protector y, con preferencia, un grupo =CR12-NR13R14 o un grupo =C-N(CH3)2 o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo alquil-C1-C4-imino o un grupo aril-alquil-Ci-C -imino: en caso de ser necesario, separación del isómero l'A del isómero G?; (i— b2) eliminación del grupo amino del aminobifenilo obtenido en la etapa (i) o (i-b1) (G?) obteniendo un bifenilo de la fórmula (XII) y (i-b3) eliminación del radical R6 y en caso de ser necesario, R5 obteniendo un compuesto (IA), en donde A representa H; en donde las condiciones de reacción del paso (i) que realizan la descomposición de la sal de diazonio de la fórmula II a nitrógeno y un radical arilo se seleccionan de las siguientes medidas: - realizar el paso (i) en presencia de por lo menos un agente reductor; - realizar el paso (i) mientras irradia con radiación electromagnética en el rango visible y/o ultravioleta; - realizar el paso (i) empelar ultrasonido; - realizar el paso (i) bajo las condiciones de una reducción electroquímica; - realizar el paso (i) en por lo menos un solvente que lleva a cabo al descomposición de radicales libres de la sal de diazonio de la fórmula II a nitrógeno y un radical arilo y/o promueve la conversión para el compuesto en otra forma, en donde la sal de diazonio de la fórmula (II) se usa en una cantidad de 0.001 a 0.9 mol, preferiblemente de 0.01 a 0.3 mol, basado en cada caso en 1 mol del derivado de anilina de la fórmula (III) o (??G); - realizar el paso (i) bajo condiciones de radiolisis; y - una combinación de por lo menos dos medidas. 3.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, para obtener 2- aminobifenilos de la fórmula general (X), en donde R1, E y m son cada uno como se define en la reivindicación 1 , que comprende las siguientes etapas: (i) reacción de una sal de diazonio de la fórmula general (II) con un derivado de anilina de la fórmula general (??G), en donde X , R1, E y m son como se definió en la reivindicación 1 ; R5 es H; y R6 es un grupo protector y con preferencia alquil-Ci-C4-carbonilo, haloalquil- C1-C4-carbonilo, alquenil-C3-C4-carbonilo, alcoxi-Ci-C4-carbonilo, haloalcoxi-C1-C4- carbonilo, alquenil-C3-C4-oxicarbonilo, alquil-C^d-aminocarbonilo, d i— (a Iq u i l-C ?— C4— aminocarbonilo, alquil-Ci— C4— sulfonilo o haloalquil-d-C-sulfonilo; o R5 y R6 forman juntos un grupo protector y, con preferencia, un grupo =CR12-NR13R14 o un grupo =C-N(CH3)2 o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo alquil-C -C4-imino o un grupo aril-alquil-Ci-C4-imino; en condiciones de reacción que pueden producir una descomposición de la sal de diazonio de la fórmula (II) en nitrógeno y un radical arilo, obteniendo un aminobifenilo de la fórmula (XI) (i-b2) eliminación del grupo amino del aminobifenilo obtenido en la etapa (i) obteniendo un bifenilo de la fórmula (XII) (i-b3) eliminación del radical R6 y en caso de ser necesario, R5 obteniendo el compuesto (X); en donde las condiciones de reacción del paso (i) que realizan la descomposición de la sal de diazonio de la fórmula II a nitrógeno y un radical arilo se seleccionan de las siguientes medidas: - realizar el paso (i) en presencia de por lo menos un agente reductor; - realizar el paso (i) mientras irradia con radiación electromagnética en el rango visible y/o ultravioleta; - realizar el paso (i) empelar ultrasonido; - realizar el paso (i) bajo las condiciones de una reducción electroquímica; - realizar el paso (i) en por lo menos un solvente que lleva a cabo al descomposición de radicales libres de la sal de diazonio de la fórmula II a nitrógeno y un radical arilo y/o promueve la conversión para el compuesto I' en otra forma, en donde la sal de diazonio de la fórmula (II) se usa en una cantidad de 0.001 a 0.9 mol, preferiblemente de 0.01 a 0.3 mol, basado en cada caso en 1 mol del derivado de anilina de la fórmula (III) o (III'); - realizar el paso (i) bajo condiciones de radiolisis; y - una combinación de por lo menos dos medidas. 4.- El procedimiento para la preparación de N-acil-aminobifenilos de fórmula general (IV), R1, m, E y A tienen los significados nombrados en la reivindicación 1 , e Y representa arilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros con 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos que están seleccionados de entre N, O y S, como miembros de anillo, en los que el arilo y el heteroarilo, dado el caso, portan 1 , 2, 3, ó 4 sustituyentes, que están seleccionados de entre halógeno, alquilo-Ci-C4) haloalquilo-C CX», alcoxi-Ci-C4 y haloalcoxi- que comprende los siguientes pasos: (i) reacción de una sal de diazonio de fórmula general (II) con un derivado de anilina de fórmula general (III), en las que X', m, R1, E y A' tienen los significados nombrados en la reivindicación 1 , en condiciones de reacción que pueden generar una descomposición de la sal de diazonio de fórmula II en nitrógeno y un radical arilo, obteniéndose un 2-aminobifenilo de fórmula (G), en el que R1, m, E y A' tienen los significados nombrados anteriormente, y (ii) opcionalmente, transformación del aminobifenilo de fórmula (G) obtenido en el paso (i) en un aminobifenilo de fórmula (I), en la que A representa hidrógeno; en donde las condiciones de reacción del paso (i) que realizan la descomposición de la sal de diazonio de la fórmula II a nitrógeno y un radical arilo se seleccionan de las siguientes medidas: - realizar el paso (i) en presencia de por lo menos un agente reductor; - realizar el paso (i) mientras irradia con radiación electromagnética en el rango visible y/o ultravioleta; - realizar el paso (i) empelar ultrasonido; - realizar el paso (i) bajo las condiciones de una reducción electroquímica; - realizar el paso (i) en por lo menos un solvente que lleva a cabo al descomposición de radicales libres de la sal de diazonio de la fórmula II a nitrógeno y un radical arilo y/o promueve la conversión para el compuesto I' en otra forma, en donde la sal de diazonio de la fórmula (II) se usa en una cantidad de 0.001 a 0.9 mol, preferiblemente de 0.01 a 0.3 mol, basado en cada caso en 1 mol del derivado de anilina de la fórmula (III) o (III'); - realizar el paso (i) bajo condiciones de radiolisis; y - una combinación de por lo menos dos medidas. 5.- Un procedimiento para preparar N-acil-2-aminobifenilos de la fórmula general (XIII), R1, E y m son cada uno como se detinió en la reivindicación 1 ; y Y representa arilo o hetarilo de 5 ó 6 miembros con 1 , 2, 3 o 4 heteroátomos, que están seleccionados de N, O y S como miembros del anillo, en donde arilo y hetarilo llevan eventualmente 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes que están seleccionados de halógeno, alquilo- que comprende las siguientes etapas: (i) reacción de una sal de diazonio de la fórmula general (II) con un derivado de anilina de la fórmula general (??G), en donde X", R1, E y m tienen los significados mencionados en la reivindicación 1 y R5 y Re tienen los significados mencionados en la reivindicación 3, en condiciones de reacción que pueden producir una descomposición de la sal de diazonio de la fórmula (II) en nitrógeno y un radical arilo, obteniendo un aminobifenilo de la fórmula (XI) de acuerdo con la definición en la reivindicación 3; (i-b2) eliminación del grupo amino del aminobifenilo obtenido en la etapa (i) obteniendo un bifenilo de la fórmula (XII) de acuerdo con la definición en la reivindicación 3; y (i-b3) eliminación del radical R6 y en caso de ser necesario, R5 obteniendo el compuesto (X) de acuerdo con la definición en la reivindicación 3; en donde las condiciones de reacción del paso (i) que realizan la descomposición de la sal de diazonio de la fórmula II a nitrógeno y un radical arilo se seleccionan de las siguientes medidas: - realizar el paso (i) en presencia de por lo menos un agente reductor; - realizar el paso (i) mientras irradia con radiación electromagnética en el rango visible y/o ultravioleta; - realizar el paso (i) empelar ultrasonido; - realizar el paso (i) bajo las condiciones de una reducción electroquímica; - realizar el paso (i) en por lo menos un solvente que lleva a cabo al descomposición de radicales libres de la sal de diazonio de la fórmula II a nitrógeno y un radical arilo y/o promueve la conversión para el compuesto en otra forma, en donde la sal de diazonio de la fórmula (II) se usa en una cantidad de 0.001 a 0.9 mol, preferiblemente de 0.01 a 0.3 mol, basado en cada caso en 1 mol del derivado de anilina de la fórmula (III) o (iir); - realizar el paso (i) bajo condiciones de radiolisis; y - una combinación de por lo menos dos medidas. 6. - El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las condiciones de reacción del paso (i), que generan una descomposición de la sal de diazonio de fórmula II en nitrógeno y un radical arilo, están seleccionadas de entre las siguientes medidas: - realizar el paso (i) en presencia de por lo menos un agente reductor; - realizar el paso (i) en por lo menos un solvente que lleva a cabo al descomposición de radicales libres de la sal de diazonio de la fórmula II a nitrógeno y un radical arilo y/o promueve la conversión para el compuesto G en otra forma, en donde la sal de diazonio de la fórmula (II) se usa en una cantidad de 0.001 a 0.9 mol, preferiblemente de 0.01 a 0.3 mol, basado en cada caso en 1 mol del derivado de anilina de la fórmula (III) o (III·); - realizar el paso (i) empelando ultrasonido; y -una combinación de por lo menos dos de estas medidas. 7. - El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el paso (i) se realiza en presencia de por lo menos un agente reductor. 8. - El procedimiento de acuerdo una de las reivindicaciones 5 a 8, en donde por lo menos un agente reductor, está seleccionado de entre sales metálicas reductoras y aniones reductores. 9. - El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en donde por lo menos un agente reductor, está seleccionado de entre sales metálicas reductoras. 10. - El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en donde las sales metálicas reductoras están seleccionadas de entre sales de Ti(lll), sales de Cu(l) y sales de Fe(ll). 1 1. - El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la sal metálica es TiCI3. 12. - El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 1 , en donde el paso (i) se lleva a cabo con un valor pH de máximo 5. 13. - El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el paso (i) en pro lo menos un solvente que realiza la descomposición de radíeles libres de la sal de diazonio de la fórmula II a nitrógeno y un radical arilo y/o promueve la conversión para el compuesto G en otra forma, en donde la sal de diazonio de la fórmula (II) se usa en una cantidad de 0.001 a 0.9 mol, preferiblemente de 0.01 a 0.3 mol, basado en cada caso en 1 mol del derivado de anilina de la fórmula (III) o (??G). 14. - El procedimiento de acuerdo con cualqueira de las reivindicacioens anteriroes, en donde la sal de diazonio de la fórmula (II) se emplea en una cantidad de 0.001 a 0.9 moles, con preferencia de 0.01 a 0.3 moles, en cada caso referido a 1 mol del derivado de anilina de la fórmula (III) o (III*). 15. - El procedimiento de acuerdo con cualqueira de las reivindicaciones anteriores, en donde la sal de diazonio de la fórmula (II) con el derivado de anilina de la fórmula (III) o (??G) se lleva a cabo en un disolvente que se ha liberado al menos en parte de oxígeno. 16. - El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la reacción se lleva a cabo en un disolvente acuoso. 17. - El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, en el disolvente acuoso se trata de agua o ácido clorhídrico diluido. 18. - El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10 y 13 a 17, en donde en el caso de que A' represente NR5R6, en donde R5 y R6 representan, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo-CrC10, alquenilo-C3-C , cicloalquilo-C3-Ci0, arilo o halógeno, alquilo-CrC4, haloalquilo-Ci-C4, alcoxi-Crd, haloalcoxi-Ci-C4, alquil-Ci-C4-carbonilo, haloalquil-Ci-C4-carbon¡lo, nitro, hidroxi, S03R3, COOR2, CONR10R11, COR4, arilo eventualmente sustituido como en la reivindicación 1 o ariloxi eventualmente sustituido como en la reivindicación 1 y en especial representa NH2, se realiza la etapa (i) con un valor pH de 5 a 9. 19. - El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 17, en donde en el caso de que A' represente NR5R6, en donde R5 representa H y R6 representa un grupo protector y con preferencia representa alquil-CrC4-carbonilo, haloalquil-C C4-carbonilo, alquenil-C3-C4-carbonilo, alcoxi-C C -carbonilo, haloalcoxi-CrC4-carbonilo, alquenil-C3-C4-oxicarbonilo, alquil-CrC4-aminocarbonilo, di-(alquil-C C4)-aminocarbonilo, alquil-CrCVsulfonilo o haloalquil-CrC -sulfonilo, o R5 y R6 forman juntos un grupo protector y, con preferencia, forman juntos un grupo =CR 2-NR13R14 o un grupo =C-N(CH3)2 o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo alquil-CrC4-imino o un grupo aril-alquil-CrC-imino, se lleva a cabo la etapa (i) con un valor pH de 0 a 7, con preferencia 0 a 5. 20. - El procedimiento de acuerdo con cualqueira de las reivindicaciones anteriroes, en donde X" es seleccionado de Hal", BF4~, PF6", SbF6", ½ S042_, acetato, trifluoroacetato, tricloroacetato, aniones de imidas de ácido 1 ,2-dicarboxílicos aromáticos y aniones de 1,2-disulfonimidas aromáticas. 21.- El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 4 y 6 a 20, en donde, en los compuestos I y en los compuestos madre III, R representa halógeno, alcoxi-d-C4, haloalcoxi-C C o ariloxi, portando el grupo arilo en ariloxi, dado el caso, 1 , 2 0 3 sustituyentes, que están seleccionados de entre halógeno, alquilo-Crd y alcox¡-CVC4 y m representa 1 ó 2. 22.- El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 3 y 5 a 19, en donde, en los compuestos X y en los compuestos III' de base, R1 representa halógeno, alquilo-CrC , haloalquilo-CrC4, alcoxi-CrC, haloalcoxi-C C, o ariloxi, en donde el grupo arilo en ariloxi lleva eventualmente 1 , 2 ó 3 sustituyentes que están seleccionados de halógeno, alquil-CVC o y alcoxi-d-C , y m representa 1 ó 2. 23.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 21 , en donde R1 representa 2-F, 4-F, 2-CI, 4-CI, 2-Br, 4-Br, 2-metoxi, 4-metoxi, 2-fenoxi, 4-fenoxi, 3,4-F2 ó 3,4-Cl2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 22, en donde R1 representa 2-CH3, 3-CH3, 4-CH3, 2-F, 3-F, 4-F, 2-CI, 3-CI, 4-CI, 2-Br, 3-Br, 4-Br, 2-metoxi, 3-metoxi, 4-metoxi, 2-CF3, 3-CF3, 4-CF3, 2-OCF3, 3-OCF3 o 4-OCF3. 25. - El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde A es hidrógeno, bromo, cloro, flúor, alquil-C C4-carbonilo, alcoxi-C Cr carbonilo o NR5R6 y A' es bromo, cloro, flúor, alquil-C C -carbonilo, alcoxi-C C4-carbonilo o NR5R6. 26. - El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R5 representa hidrógeno y R6 está seleccionado de entre hidrógeno, alquil-C C4-carbonilo, alcoxi-CrCVcarbonilo, alqueniloxi-C3-C4-carbonilo, aminocarbonilo, di(alquil-Ci-C4)-aminocarbonilo, bencilo, metilbencilo, metoxibencilo, benciloxicarbonilo y fluorenilmetoxicarbonilo. 27. - El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde E representa hidrógeno. 28.- El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 27, que adicionalmente comprende los siguientes pasos: (¡ii) N-acilación del compuesto de fórmula (G), (I) o (X) obtenido en el paso (i) o en el paso (ii) o en el paso (i-b3) por reacción con un compuesto de fórmula general (V), en la que Y tiene el significado nombrado en la reivindicación 4 o 5; y W significa un grupo de salida, obteniéndose un compuesto de fórmula (IV), (XIII) o (IV), en la que R1, m, E y A' tienen los significados nombrados en la reivindicación 1 , y (iv) opcionalmente transformación del compuesto de fórmula (IV) obtenido en el paso (iii) en un compuesto de fórmula (IV), en la que A representa hidrógeno. 29. - El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 28, en donde W representa halógeno. 30. - El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 29, en donde Y representa un heteroarilo de 5 ó 6 miembros con 1, 2, ó 3 átomos de nitrógeno como miembros de anillo, portando el heteroarilo, dado el caso, 1 , 2 ó 3 sustituyentes, que están seleccionados de entre halógeno, alquilo-CrC4 y haloalquilo-CrC4. 31. - El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 30, en donde Y está seleccionado de entre 2-clorpirid-3-ilo, 1-metil-3-(trifluorometil)-pirazol-4-ilo, 1-metil-3-(difluorometil)-pirazol-4-ilo y 1 ,3-dimetil-
5-fluoropirazol-4-ilo. 32.- El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde en los compuestos I y IV, A está seleccionado de entre hidrógeno, bromo y NR5R6, y en composiciones G y III A' está seleccionado de entre bromo y NR5R6. 33. - El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 32, en donde en las composiciones I y IV, A representa hidrógeno, R representa 4-cloro e Y representa 2-cloropirid-3-ilo. 34. - El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 31 , en donde en las composiciones I y IV, A representa flúor, R1 representa cloro, m representa 2 e Y representa 1-metil-3-(difluoromet¡l)-pirazol-4-ilo. 35. - El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 31 , en donde en las composiciones I y IV, A representa hidrógeno, R1 representa flúor, m representa 3 e Y representa 1-metil-3-(difluorometil)-pirazol-4-ilo. 36. - Un compuesto de la fórmula (XI) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3, 22, 24, 26 y 27, en donde m es 1 , 2 ó 3. 37. - Un compuesto de la fórmula (XI) de acuerdo con la reivindicación 36, en donde m representa 1 y R1 representa 4— flúor o 4-cloro. 38. - Un compuesto de la fórmula (XI) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36 y 37, en donde R5 representa hidrógeno y R6 representa acetilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo. compuesto de la fórmula la, en la que A es nitro, R1a es H, R esClyR1cesH; A es Cl, R1a es H, R1b es Cl y R1c es H; A es Br, R1a es H, R1b es Cl y R1c es H; A es NH2, R1a es H, R1b es Cl y R1c es Cl; A es Br, R1a es H, R1b es Cl y R1c es Cl; - A es NH2, R1a es F, R1b es F y Rc es F; A es nitro, Ra es F, R1 es F y R1c es F; A es Cl, Ra es F, Rb es F y RC es F; A es Br, R1a es F, R1b es F y Rc es F; A es F, Ra es F, R1 es F y R1c es F.
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