KR20100130595A - 4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일 아민 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 활성인 산 부가 염에 관한 것이다:
화학식 I

본 발명의 화합물은 Asp2(β-시크리테이즈, BACE 1 또는 메맙신-2) 억제 활성을 가지므로, 상승된 β-아밀로이드 수준 또는 β-아밀로이드 침착의 특징을 갖는 질환, 특히 알츠하이머병의 치료에 사용될 수 있음이 밝혀졌다.

Description

4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일 아민 유도체{4,5-DIHYDRO-OXAZOL-2-YL AMINE DERIVATIVES}

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 활성인 산 부가 염에 관한 것이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹/R^1'은 서로 독립적으로 수소, 할로젠, 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알콕시, 하이드록시로 치환된 저급 알콕시, -O-(CH₂)_o-O-저급 알킬, -(CH₂)_p-O-저급 알킬, -O-S(O)₂-저급 알킬, -S(O)₂-저급 알킬 또는 사이아노이거나; 또는

R¹ 및 R^1'이 -(CH₂)₂O-, -O-CH₂-O- 또는 -N(R)-(CH₂)₂-O-와 결합하여 R¹ 및 R^1'이 부착된 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고; R은 수소 또는 저급 알킬이고;

R²는 수소, 할로젠, 저급 알킬, 사이아노, 저급 알콕시, 할로젠으로 치환된 저급 알콕시, -O-(CH₂)_p-C_{3 -6}-사이클로알킬 또는 (CH₂)_o-O-저급 알킬이고;

R³은 서로 독립적으로 수소, 사이아노, 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알콕시, -CH₂-O-저급 알킬, -C(O)N-다이-저급 알킬 또는 할로젠이고;

R⁴는 수소 또는 저급 알킬이고;

X는 결합, -NH-C(O)-, -NH- 또는 -O-CH₂이고;

Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;

-X-Ar-(R³)_m은 페닐 고리의 3 또는 4위치에 있거나; 또는 -X-Ar-(R³)_m은 벤조[1,3]다이옥솔을 나타내고;

m은 0, 1 또는 2이고;

o는 2 또는 3이고;

p는 1, 2 또는 3이다.

본 발명의 화합물은 Asp2(β-시크리테이즈(secretase), BACE 1 또는 메맙신(Memapsin)-2) 억제 활성을 가지므로, 상승된 β-아밀로이드 수준 또는 β-아밀로이드 침착의 특징을 갖는 질환, 특히 알츠하이머병의 치료에 사용될 수 있음이 밝혀졌다.

알츠하이머병(AD)은 노령 세대에서 중앙 신경계의 신경변성 질환 및 진행성 치매의 주요 원인이다. 그의 임상 증상은 기억, 인지, 시간 및 공간 방향, 및 판단 및 추론의 장애뿐만 아니라, 심각한 정서 불안정이다. 현재, 상기 질환 또는 그의 진행을 막거나 또는 그의 임상 증상을 안정하게 치료할 수 있는 치료법은 없다. AD는 높은 평균 수명을 가진 모든 사회에서 주요 건강 문제이고, 또한 그들의 보건 제도에 있어서 중요한 경제적 과제이다.

AD는 중앙 신경계(CNS)의 2가지 주요 병적 상태, 어린 시절에 AD-유사 증상을 발생시키는 아밀로이드 플라크(Amyloid plaques) 및 신경원섬유 변화(neurofibrillar tangles)(1, 2)의 발생을 특징으로 한다. 두 병적 상태는 일반적으로 다운 증후군(21번 삼염색체성) 환자에서도 관찰된다. 신경원섬유 변화는 미세소관-결합 단백질 타우(microtubule-associated protein tau: MAPT)의 세포 내 응집체이다. 아밀로이드 플라크는 세포내 공간에서 일어나고, 그들의 주성분은 Aβ-펩타이드이다. 후자는 일련의 단백질 분해적 절단 단계에 의해 β-아밀로이드 전구체 단백질(APP)로부터 유도된 단백질 분해 절편의 그룹이다. 여러 형태의 APP가 동정되었고, 그 중 가장 많은 것이 695, 751 및 770 아미노산 길이의 단백질이다. 그들은 모두 하나의 유전자로부터 차등적인 스플라이싱을 통해 발생한다. Aβ-펩타이드는 APP와 같은 도메인에서 유래하지만, 그들의 N- 및 C-말단이 다르고, 주요 종이 40 및 42 아미노산 길이이다. 응집된 Aβ-펩타이드가 AD의 병적 상태에서 필수적인 분자임을 강하게 시사하는 여러 증거들이 존재한다: 1) Aβ-펩타이드를 형성하는 아밀로이드 플라크는 AD 병적 상태의 변함없는 부분이다; 2) Aβ-펩타이드는 신경에 독성이다; 3) 가족성 알츠하이머병(FAD)에서, 질환 유전자(APP, PSN1, PSN2)의 돌연변이는 Aβ-펩타이드의 증가된 수준 및 조기 뇌 아밀로이드증(early brain amyloidosis)을 유발한다; 4) 이러한 FAD 유전자를 발현하는 유전자변형 마우스는 인간 질환에서와 많은 유사점을 갖는 병적 상태를 발생시킨다.

Aβ-펩타이드는 β- 및 γ-시크리테이즈라 불리는 두 단백질분해 효소의 연속 작용을 통해 APP로부터 생성된다. β-시크리테이즈는 트랜스-멤브레인 도메인(TM)의 바깥쪽 약 28 아미노산인 APP의 세포 내 도메인에서 처음 절단되어, TM- 및 세포질 도메인(cytoplasmatic domain: CTFβ)을 함유하는 APP의 C-말단 절편을 생성한다. CTFβ는 TM 내의 몇몇 인접한 위치에서 절단하여 Aβ-펩타이드 및 세포질 절편을 생성하는 γ-시크리테이즈의 기질이다. γ-시크리테이즈는 4개 이상의 다른 단백질의 복합체이고, 그의 촉매적 서브유닛은 프리세닐린(presenilin) 단백질(PSEN1, PSEN2)과 매우 유사하다. β-시크리테이즈(BACE1, Asp2, BACE(beta-site APP-cleaving enzyme))는 트랜스멤브레인 도메인(3)에 의해 막에 고정되는 아스파틸 프로테이즈이다. 이는 인체의 많은 조직에서 발현되지만, 그 수준은 CNS에서 특히 높다. 마우스 BACE1 유전자의 유전자 제거(Genetic ablation)는 그의 활성이 Aβ-펩타이드의 생성을 유도하는 APP의 처리에 필수적임을 분명히 나타내는데, BACE1이 없는 경우, Aβ-펩타이드는 생성되지 않는다(4, 5). 인간 APP 유전자를 발현하도록 유전자 조작되고, 나이가 듦에 따라 광범위한 아밀로이드 플라크 및 알츠하이머병 유사 병적 상태를 형성하는 마우스는 BACE1 대립 형질 중 하나의 유전자 제거에 의해 β-시크리테이즈의 활성이 줄어들면 그렇게 할 수 없다. 따라서, BACE1 활성의 억제제는 AD의 치료적 개입을 위한 유용한 제제가 될 수 있을 것이라 생각된다.

Hardy 등, The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19;297(5580):353-6 Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994;10:373-403 Vassar 등, Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22;286(5440):735 Luo 등, Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar;4(3):231-2. Roberds 등, BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1;10(12):1317-24 McConlogue 등, Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7;282(36):26326

본 발명의 목적은 화학식 I의 신규한 화합물, 그의 제조, 본 발명에 따른 화합물을 기초로 하는 약제 및 이들의 제조뿐만 아니라, 알츠하이머병과 같은 질병의 치료 또는 예방에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 명세서에서 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 결합되어 사용되는지와 무관하게 적용된다.

본원에서 사용되는 "저급 알킬"이란 용어는 탄소 원자 1 내지 7개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 등을 나타낸다. 바람직한 저급 알킬기는 탄소 원자 1 내지 4개의 기이다.

"할로겐으로 치환된 저급 알킬"이란 용어는 하나 이상의 수소 원자가 할로젠으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기, 예를 들면 -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CF₂CF₃ 등을 나타낸다. 바람직한 할로젠으로 치환된 저급 알킬기는 탄소 원자 1 내지 4개를 갖는 기이다.

"저급 알콕시"란 용어는 알킬 잔기가 산소 원자를 통해 결합된 상기 정의된 바와 같은 기, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, i-뷰톡시, 2-뷰톡시, t-뷰톡시 등을 나타낸다. 바람직한 알콕시기는 탄소 원자 1 내지 4개의 기이다.

"할로젠으로 치환된 저급 알콕시"란 용어는 알킬 잔기가 산소 원자를 통해 결합된 상기 정의된 바와 같은 "할로젠으로 치환된 저급 알킬"인 기를 나타낸다. 바람직한 할로젠으로 치환된 저급 알콕시기는 탄소 원자 1 내지 4개를 갖는 기이다.

"할로젠"이라는 용어는 염소, 아이오다인, 플루오르 및 브롬을 나타낸다.

"아릴"이라는 용어는 6 내지 10원 방향성 탄소 고리, 예를 들면 페닐 또는 나프틸을 나타낸다.

"헤테로아릴"이란 용어는 하나 이상의 탄소 고리 원자가 N, O 또는 S로 치환되고, 하나 이상의 고리가 원래 방향성인 6 내지 10원 탄소 고리, 예를 들면 피리딘일, 피리미딘일, 퀴놀린일, 인돌릴, 벤조[1.3]다이옥솔릴, 아이속사졸릴 또는 피라졸릴을 나타낸다.

"R¹ 및 R^1'이 -(CH₂)₂O-, -O-CH₂-O- 또는 -N(R)-(CH₂)₂-O-와 결합하여 R¹ 및 R^1'이 부착된 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고, R은 수소 또는 저급 알킬이다"라는 용어는 하기 기를 나타낸다:

"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이라는 용어는 무기 산 및 유기 산, 예를 들면 폼산, 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸말산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포괄한다.

바람직한 화학식 I의 화합물은, -X-Ar-(R³)_m이 3-위치에 있고, X가 결합이며, Ar이 페닐인 화합물로서, 예를 들면 하기 화합물이다:

(RS)-4-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-4-(4-메톡시-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(3'-메톡시-바이페닐-3-일)-4-(4-메톡시-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(6-플루오로-3'-메톡시-바이페닐-3-일)-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(5'-클로로-2'-플루오로-바이페닐-3-일)-4-(4-메톡시-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-4-(4-메톡시-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(R)-4-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-4-(4-메톡시-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(3'-메톡시-바이페닐-3-일)-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-4-(4-에톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4-(2'-플루오로-5'-메톡시-바이페닐-3-일)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-4-(6,2'-다이플루오로-5'-메톡시-바이페닐-3-일)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(6,2'-다이플루오로-5'-메톡시-바이페닐-3-일)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-2-메틸-페닐)-4-(2'-플루오로-5'-메톡시-바이페닐-3-일)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민, 또는

(RS)-4-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-4-(4-다이플루오로메톡시-2-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.

바람직한 화학식 I의 화합물은 또한 -X-Ar-(R³)_m이 3-위치에 있고, X가 결합이며, Ar이 헤테로아릴인 화합물로서, 예를 들면 하기 화합물이다:

(RS)-4-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-(4-메톡시-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일-아민,

(RS)-4-(4-플루오로-3-피리미딘-5-일-페닐)-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(4-플루오로-3-피리딘-3-일-페닐)-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-[4-플루오로-3-(6-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-[4-플루오로-3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-[4-플루오로-3-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-[4-플루오로-3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(4-에톡시-3-메틸-페닐)-4-(3-피리미딘-5-일-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-4-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-4-(3-피리미딘-5-일-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-4-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(4-에톡시-3-메틸-페닐)-4-[3-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-4-[3-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(4-에톡시-페닐)-4-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-4-(3-피리미딘-5-일-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-4-[3-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-4-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-4-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-4-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(R)-4-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4-(3-피리딘-3-일-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4-(3-피리미딘-5-일-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4-[3-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4-[3-(5-메틸-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4-[3-(2-플루오로-5-메틸-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-4-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-4-플루오로-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-4-(4-플루오로-3-피리딘-3-일-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-4-[4-플루오로-3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-4-[4-플루오로-3-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-4-[4-플루오로-3-(2-플루오로-5-메틸-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-4-(4-다이플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(3-클로로-4-다이플루오로메톡시-페닐)-4-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(3-클로로-4-다이플루오로메톡시-페닐)-4-(3-피리미딘-5-일-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4-(4-플루오로-3-피리딘-3-일-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4-(4-플루오로-3-피리미딘-5-일-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4-[4-플루오로-3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4-[4-플루오로-3-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-2-메틸-페닐)-4-(3-피리미딘-5-일-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-2-메틸-페닐)-4-[3-(2-플루오로-5-메틸-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-2-플루오로-페닐)-4-[3-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-2-메틸-페닐)-4-[3-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-2-메틸-페닐)-4-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-4-[4-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-5-{3-[2-아미노-4-(4-다이플루오로메톡시-2-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-4-일]-페닐}-니코티노나이트릴,

(RS)-4-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-4-(4-다이플루오로메톡시-2-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-[3-(6-클로로-피라진-2-일)-페닐]-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-5-{3-[2-아미노-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-4-일]-페닐}-니코티노나이트릴,

(RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4-(3-피라진-2-일-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민, 또는

(RS)-4-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-4-플루오로-페닐]-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.

바람직한 화학식 I의 화합물은 또한 -X-Ar-(R³)_m이 3-위치에 있고, X가 -NH-이며, Ar이 페닐인 화합물로서, 예를 들면 하기 화합물이다:

(RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4-[3-에톡시-5-(3-메톡시-페닐아미노)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4-(3-에톡시메틸-5-페닐아미노-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4-[3-에톡시메틸-5-(3-메톡시-페닐아미노)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,

(RS)-4-(3-에톡시메틸-5-페닐아미노-페닐)-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민, 또는

(RS)-4-[3-(2-메톡시-에틸)-5-페닐아미노-페닐]-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민.

바람직한 화학식 I의 화합물은 또한 -X-Ar-(R³)_m이 3-위치에 있고, X가 -NH-이며, Ar이 헤테로아릴인 화합물이다.

바람직한 화학식 I의 화합물은 또한 -X-Ar-(R³)_m이 3-위치에 있고, X가 -NHC(O)-이며, Ar이 페닐인 화합물이다.

바람직한 화학식 I의 화합물은 또한 -X-Ar-(R³)_m이 4-위치에 있고, X가 결합이며, Ar이 페닐인 화합물이다.

바람직한 화학식 I의 화합물은 또한 -X-Ar-(R³)_m이 3-위치에 있고, X가 -O-CH₂-이며, Ar이 페닐인 화합물이다.

본 발명의 하나의 실시 양태는 하기 화학식 I-A의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염이다:

[화학식 I-A]

상기 식에서,

R¹은 서로 독립적으로 수소, 할로젠, 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬 또는 할로젠으로 치환된 저급 알콕시이고;

R²는 H 또는 할로젠이고;

R³은 서로 독립적으로 수소, 사이아노, 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알콕시, -CH₂-O-저급 알킬 또는 할로젠이고;

X는 결합, -NHC(O)-, -NH-, NHCH₂-, -CH=CH- 또는 -O-이고;

Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;

-X-Ar-(R³)_m은 페닐 고리의 3 또는 4 위치에 있고;

n은 1 또는 2이고;

m은 1 또는 2이다.

본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 공지된 방법, 예를 들면 하기에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다:

a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물의 에스터 또는 보론산과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계; 및

b) 필요에 따라, 얻어진 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환하는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법:

[화학식 II]

[화학식 III]

화학식 I

상기 식들에서,

치환기는 상기한 바와 같고, hal은 Br 또는 I와 같은 할로젠이고, -X-Ar-(R³)_m기는 페닐기의 3 또는 4-위치에 있다.

본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가지므로, 광학 이성질체의 형태뿐만 아니라 라세미 또는 비라세미 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체뿐만 아니라 이들의 라세미 또는 비라세미 혼합물을 포함하는 모든 입체 이성질체 형태를 포함한다.

광학 이성질체는 일반적으로 당업자에게 공지된 방법에 따라 라세미 혼합물을 분해함으로써 얻을 수 있다. 광학 이성질체를 분리하는 방법은 거울상 이성질체의 분리를 최대화하기 위해 선택된 최적의 키랄 상에서의 컬럼 크로마토그래피 사용을 포함한다.

실험 과정

일반

모든 시약 및 용매는 시판 중인 것을 얻었다. 공기 및 수분 민감성 액체 용액은 실린지를 통해 옮겼다. 반응 과정에는 박막 크로마토그래피(thin-layer chromatography: TLC) 및/또는 액체 크로마토그래피-질량 분석(LC-MS)이 뒤따랐다.

달리 기술되어 있지 않다면, 모든 핵 자기 공명 스펙트럼은 PFG ATB 브로드밴드 프로브를 장착한 베리언 머큐리 플러스(Varian Mercury Plus) 400MHz 스펙트로미터를 사용하여 기록되었다. 5 및 10분 LC-MS법은 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ(ES 이온화) 및 워터스 PDA 2996을 장착한 워터스 2795 분리 모듈, 및 워터스 엑스테라(XTerra) MS C18 3.5㎛ 2.1x50mm 컬럼을 사용하여 행했다.

구배는 지시된 런타임 동안 0.1% 폼산/물 및 0.1% 폼산/아세토나이트릴을 5/95 내지 95/5의 구배로 사용하여 행했다.

분취형 HLPC는 2원 구배 모듈 워터스 2525 펌프를 갖고 워터스 마이크로매스 ZQ(ES) 또는 워터스 2487 DAD에 연결된 워터스 2767 시스템, 및 수펠코 디스커버리(Supelco Discovery) HS C18 5.0㎛ 10x21.2mm 컬럼을 사용하여 행했다.

모든 컬럼 크로마토그래피는 문헌[Still, C.; J. Org Chem 43, 2923 (1978)]의 방법에 따라 행해졌다. 모든 TLC 분석은 실리카 겔(Merck 60 F254) 상에서 행해졌고, 점은 UV 가시화(UV visualisation)에 의해 254nm 및 KMnO₄ 또는 닌하이드린 스테인(ninhydrin stain)에서 나타났다.

모든 마이크로파 반응은 CEM 디스커버 기구에서 행해졌다.

다르게는, ¹H NMR 스펙트럼은 내부 표준으로서 TMS(테트라메틸실레인) 또는 특정한 제 2 용매의 잔여 ¹H를 사용하여 25℃에서 브루커 AC-300 스펙트로미터 상에 기록될 수 있다. 질량 분석(MS)은 퍼킨-엘머 SCIEX API 300 상의 이온 스프레이 양성 또는 음성(ISP 또는 ISN)법 또는 피니건(Finnigan) MAT SSQ 7000 스펙트로미터 상의 전자 임팩트법(EI, 70eV)으로 측정될 수 있다. 고분해능 질량 분석(HRMS)은 피니건 LTQ-FTMS 스펙트로미터(7테슬러) 상의 나노스프레이 양성(ISP)법으로 측정될 수 있고, 7스캔의 평균이 보고된다. 광학 회전은 퍼킨-엘머 341 폴라리미터로 측정될 수 있다. 융점은 비취 510 융점 기구가 맡고 있지만, 정확치 않다. 원소 분석은 솔비어스(Solvias) AG, 바셀(Basel), 스위스에 의해 행해진다. 컬럼 크로마토그래피는 메르크(Merck) 실리카 겔 60(230-400메쉬) 상에서 행해질 수 있다. 분석 박막 크로마토그래피는 글래스-백 플레이트(glass-backed plates)로 프리코팅된 메르크 실리카 겔 60 F₂₅₄를 사용하여 행해질 수 있고, UV, 세륨(IV)몰리브도포스페이트, 닌하이드린 또는 아이오도플레티네이트(iodoplatinate)에 의해 가시화될 수 있다. 용매 및 시약은 플루카(Fluka) AG, 메르크 KGaA, 알드리치(등록상표) 또는 아크로스 오가닉스(Acros Organics)로부터 구입하여 추가 정제 없이 사용할 수 있다.

화학식 I의 화합물은 반응식 1, 2 및 3에서 설명된 예와 같은 다수의 합성 경로를 통해 제조될 수 있다.

본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식 1, 2 및 3에 표시된다. 반응 및 얻어진 생성물의 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 공정에 대한 하기 설명에 사용된 치환체 및 색인은 달리 지시되지 않은 한 상기에서 주어진 의미를 갖는다.

더욱 상세하게는, 화학식 I의 화합물은 하기에 주어진 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개개의 반응 단계에 대한 적합한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 반응 순서는 하기 반응식에 도시된 것에 한정되지 않으며, 출발 물질 및 그들 각각의 반응성에 의존하여 반응 순서는 자유롭게 변경될 수 있다. 출발 물질은 시판 중이거나 아래에 주어진 방법과 유사한 방법, 명세서 또는 실시예에 인용된 참고문헌에 기재된 방법, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

[반응식 1]

상기 식에서, 치환기는 상기한 바와 같고, 치환기 Br(할로젠을 나타내고, I일 수도 있음), 및 -X-Ar-(R³)_m기는 페닐기의 3 또는 4-위치에 있다. 또한, (R¹)_n기는 R¹ 및 R^1'과 같은 의미를 갖는다.

반응식 1에 따라, 메틸트라이페닐포스포늄 일라이드는 -78℃ 내지 0℃의 온도의 테트라하이드로퓨란 또는 톨루엔과 같은 용매 내에서 뷰틸리튬과 같은 강염기에 의해 형성될 수 있고, 이어서 브로모벤조페논 IV를 첨가하여 원하는 알켄 V를 얻었다. 또한, 알켄은 테베 올레피네이션(Tebbe olefination)에 의해 합성될 수도 있다. 사용된 테베 및 위티그법은 모두 문헌 [Pine, H. S.; Shen,g.S. & Hoang, H. (Synthesis 1991, 165-167)]에 기재되어 있다. 그런 다음, 알켄은 다이에틸 에터, 또는 에틸 아세테이트 및 아세토나이트릴의 혼합물과 같은 용매 내에서 실버 사이아네이트 및 아이오다인의 혼합물과 반응할 수 있다. 얻어진 아이오도사이아네이트 VI은 조 생성물로서 메탄올 내에서 암모니아와 반응하거나, 반응액을 통해 암모니아 가스를 통과시키는 등의 다른 방법에 의해 반응할 수 있다. 그런 다음, 얻어진 물질은 수용액에서 가열되어 아미녹사졸린 II를 얻을 수 있다. 아미노옥사졸린 합성에 대한 더 자세한 설명은 일반적 방법 1 및 2에 주어진다. 그런 다음, 얻어진 아릴 브로마이드 II는 스즈키 조건 하에서 적합한 보론산 또는 에스터와 반응하여, 최종 화합물 I을 생성한다. 조건에 대한 더 정확한 설명은 일반적 방법 3, 4 및 5에 주어진다. 반응식 1에 기재된 화합물은 이온 교환 크로마토그래피, 고체상 추출법, 액체-액체 추출법, 실리카 크로마토그래피, 결정화 및 분취 HPLC 등과 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 분리되고 정제될 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.

사용되는 보론산은 2-플루오로피리딘-3-보론산, 3-플루오로페닐보론산, 3-클로로페닐 보론산, 2-플루오로-3-메톡시페닐 보론산, 5-플루오로피리딘-3-보론산, 2-플루오로-5-메톡시페닐보론산, 3-플루오로피리딘-4-보론산, 3-메톡시페닐 보론산, 3-메틸페닐 보론산, 2-플루오로피리딘-5-보론산, 피리딘-3-보론산, 5-피리미딘일 보론산, 5-클로로-2-플루오로페닐 보론산, 3-사이아노페닐 보론산 또는 5-사이아노피리딘-3-보론산을 들 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.

또한, 화학식 I의 화합물은 반응식 2 및 2a에 설명된 다수의 합성 과정을 통해 제조될 수도 있다.

[반응식 2]

[반응식 2a]

(상기 반응식 2 및 2a에서, 치환기는 상기한 바와 같고, 이탈기 Br은 할로젠을 나타내는 것으로, I일 수도 있다. 또한, (R¹)_n기는 R¹ 및 R^1'과 같은 의미를 가진다.)

반응식 2 및 2a에 따라, 화학식 VIIIa의 케톤은 다이에틸 에터 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 비활성 비양성자성 용매 내에서 적합한 페닐 그리냐드 또는 페닐리튬과 반응할 수 있다. 그런 다음, 이 반응의 조 생성물을 딘-스탁 장치를 사용하여 벤젠 또는 톨루엔과 같은 비극성 용매 내에서 p-톨루엔설폰산과 같은 산의 촉매량과 함께 가열 환류하여, 생성된 물을 제거할 수 있다. 다른 적합한 조건은 분자체 또는 마그네슘 설페이트와 같은 적합한 탈수제를 사용하는 것을 포함할 수 있다. 다르게는, 아세트산:황산의 5:1 혼합물 내에서 조 생성물을 가열함으로써 반응을 행할 수 있다. 그러면, 일반적 방법 1 또는 2에 따라 아미녹사졸린이 합성될 수 있다. 그런 다음, 일반적 방법 3, 4 및 5에 따라 스즈키 반응을 행할 수 있다. 반응식 2 및 2a에 기재된 화합물은 이온 교환 크로마토그래피, 고체상 추출법, 액체-액체 추출법, 실리카 크로마토그래피, 결정화 및 분취 HPLC 등과 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 분리되고 정제될 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.

또한, 화학식 I의 화합물은 반응식 3에 설명된 다수의 합성 경로를 통해 제조될 수도 있다.

[반응식 3]

(상기 반응식 3에서, 치환기는 상기한 바와 같고, 이탈기 Br은 할로젠을 나타내며 I일 수도 있다. 또한, (R¹)_n기는 R¹ 및 R^1'과 같은 의미를 갖는다.)

이 반응식에서, 다이브로모벤젠은 테트라하이드로퓨란 또는 다이에틸 에터와 같은 비활성 비양성자성 용매 내에서 뷰틸리튬과 반응한다. 그런 다음, 얻어진 리튬종은 같은 용기 내에서 특정한 아세토페논과 반응하여 3차 알코올을 생성한다. 그런 다음, 이 반응의 조 생성물은 벤젠 또는 톨루엔과 같은 비극성 용매 내에서 p-톨루엔설폰산과 같은 산의 촉매량과 함께 가열 환류될 수 있다. 이러한 조건을 사용함에 있어서, 원하는 알켄을 생성하기 위해 딘-스탁 장치를 사용하여 생성된 물을 제거한다. 다른 적합한 조건은 분자체 또는 마그네슘 설페이트와 같은 적합한 탈수제를 사용할 수 있다. 다르게는, 아세트산:황산의 5:1 혼합물 내에서 조 생성물을 가열함으로써 반응을 행할 수 있다. 그러면, 일반적 방법 1 또는 2에 따라 아미녹사졸린이 합성될 수 있다.

시판되지 않는 아세토페논 및 벤조페논은 반응식 4와 같은 경로 또는 당업계에 공지된 다른 경로에 의해 합성될 수 있다.

[반응식 4]

(상기 반응식 4에서, 치환기는 상기한 바와 같고, 이탈기 Br은 할로젠을 나타내며 I일 수도 있다. 또한, (R¹)_n기는 R¹ 및 R^1'과 같은 의미를 가진다.)

옥살릴클로라이드 또는 싸이온일 클로라이드와 같은 시약을 사용하여 아실 클로라이드를 형성한 다음, 트라이에틸아민/다이클로로메테인과 같은 표준 조건을 사용하여 와인랩 아마이드(Weinreb amide)를 형성했다. 아마이드는 테트라하이드로퓨란 또는 다이에틸 에터와 같은 비활성 비양성자성 용매 내에서 메틸 그리냐드, 페닐 그리냐드 또는 페닐리튬과 같은 유기금속과 반응하여 원하는 케톤을 생성할 수 있다. 상세한 설명은 하기를 참조한다.

바이페닐 알켄으로부터 화학식 II 의 아미녹사졸린(구성 요소: building block)을 합성하는 일반적 방법

일반적 방법 1

실온에서, 다이에틸 에터(1g/5mL) 중의 아이오다인(1eq.) 포화 용액을 실온에서 다이에틸 에터(1g/150mL) 중의 알켄(1eq.) 및 실버 사이아네이트(1eq.)의 현탁액에 가한다(약 1.5시간). 여과에 의해 실버 아이오다이드를 제거한 후, 현탁액을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 그런 다음, 수성 암모니아를 갈색 용액에 과잉으로 가하고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 그런 다음, 용매를 증발시키고, 조 물질(crude material)을 증류수(20mL)에 현탁하여 1시간 동안 환류한다. 그런 다음, 용액을 증발시키고, 조 물질을 다이클로로메테인/메탄올(1:1)에 용해하여, SCX-카트리지 상에 둔다. 조 물질을 우선 다이클로로메테인/메탄올로 세정한 다음, 메탄올(2.0M 용액) 중의 암모니아로 희석시켜 원하는 생성물을 얻는다. 일반적으로 흰색 고체가 30 내지 40%의 수율로 회수된다.

일반적 방법 2

0℃에서, 에틸 아세테이트(약 25mL/g 아이오다인) 중의 아이오다인(1.1eq.) 포화 용액을 아세토나이트릴/에틸 아세테이트(약 1g/14mL) 2:1의 혼합물 중의 알켄(1.0eq.) 및 실버 사이아네이트(1.2eq.)의 현탁액에 적가한다(약 25분). 여과에 의해 고체를 제거한 후, 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그런 다음, 용매를 증발시킨다. 조 물질을 과잉의 수성 암모니아에 현탁시키고, 실온에서 약 4시간 동안 교반한 다음, 약 2시간 동안 가열 환류한다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 다이클로로메테인으로 추출하고, 농축하여, SCX-카트리지 상에 로딩한다. 화합물을 우선 다이클로로메테인/메탄올 1:1로, 메탄올(2.0M 용액) 중의 암모니아로 순차로 용리하여 원하는 생성물을 얻는다. 일반적으로 흰색 고체가 50 내지 70%의 수율로 회수된다.

구성 요소 II 로부터 원하는 화학식 I의 화합물을 스즈키 커플링하는 일반적 방법

일반적 방법 3

에탄올/톨루엔 1:1(0.30mmol의 경우 2mL) 중의 탈가스화된 아미녹사졸린 용액(1eq.)을 특정한 아릴 보론산 또는 에스터(2eq.) 및 세슘 카보네이트(3eq.)로 채워진 마이크로웨이브 튜브에 가한다. 그런 다음, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1eq.)을 가하고, 튜브를 밀봉하여 110℃로 가열된 마이크로웨이브 반응기(최대 출력: 150W)에 25분 동안 둔다. 완료되는 대로, 물(0.3mmol의 경우 1mL)을 가하고, 혼합물을 5분 동안 교반한다. 그런 다음, 유기층을 제거하여, SCX-카트리지 상에 로딩한다. 다이클로로메테인/메탄올 1:1을 컬럼에 통과시켜 불순물을 제거하고, 바이아릴 아미녹사졸린을 메탄올(2.0M 용액) 중의 암모니아로 용리한다. 조 생성물을 질량 트리거형 분취 HPLC(mass triggered preparative HPLC) 또는 실리카 겔 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올 0-5%로 용리됨)로 정제한다.

일반적 방법 4(클로로아릴 보론산 또는 에스터의 경우)

에탄올/톨루엔 1:1(0.30mmol의 경우 2mL) 중의 탈가스화된 아미녹사졸린 용액(1eq.)을 특정한 아릴 보론산 또는 에스터(1.2eq.) 및 세슘 카보네이트(3eq.)로 채워진 마이크로웨이브 튜브에 가한다. 그런 다음, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1eq.)을 가하고, 튜브를 밀봉하여 110℃로 가열된 마이크로웨이브 반응기(최대 출력: 150W)에 25분 동안 둔다. 완료되는 대로, 물(0.30mmol의 경우 1mL)을 가하고, 혼합물을 5분 동안 교반한다. 그런 다음, 유기층을 제거하여, SCX-카트리지 상에 로딩한다. 다이클로로메테인/메탄올 1:1을 컬럼에 통과시켜 불순물을 제거하고, 바이아릴 아미녹사졸린을 메탄올(2.0M 용액) 중의 암모니아로 용리한다. 조 생성물을 질량 트리거형 분취 HPLC 또는 실리카 겔 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올 0-5%로 용리됨)로 정제한다.

일반적 방법 5

다이메톡시에테인(0.30mmol의 경우 2mL) 중의 탈가스화된 아미녹사졸린 용액(1eq.)을 특정한 아릴 보론산 또는 에스터(1.2eq.) 및 소듐 카보네이트(1M 수용액, 2.3eq.)로 채워진 마이크로웨이브 튜브에 가한다. 그런 다음, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1eq.)을 가하고, 튜브를 밀봉하여 85℃로 하룻밤 동안 가열한다. 완료되는 대로, 물(0.30mmol의 경우 ~1mL)을 가하고, 혼합물을 5분 동안 교반한다. 그런 다음, 유기층을 제거하여, SCX-카트리지 상에 로딩한다. 다이클로로메테인/메탄올 1:1을 컬럼에 통과시켜 불순물을 제거하고, 바이아릴 아미녹사졸린을 메탄올(2.0M 용액) 중의 암모니아로 용리한다. 조 생성물을 질량 트리거형 분취 HPLC 또는 실리카 겔 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올 0-5%로 용리됨)로 정제한다.

구성 요소 A의 제조

( RS )-4-(3- 브로모페닐 )-4-( 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민

1- 브로모 -3-(1- 페닐 -바이닐)-벤젠 [29265-79-0]

0℃의 N₂ 분위기하에서, 20mL 건조 테트라하이드로퓨란 중의 3-브로모벤조페논 용액(2.2g, 8.5mmol, 1eq.)에 테베 시약의 톨루엔 용액(17mL의 0.5M 용액, 8.5mmol, 1eq.)을 가하고, 혼합물을 실온으로 가온했다. 20분 후에 반응 혼합물을 TLC(사이클로헥세인/에틸 아세테이트 2%)로 실험한 결과, 원하는 생성물로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 다이에틸 에터(50mL)를 가하고, NaOH 0.1M 수용액 몇 방울을 천천히 가하여 반응을 급냉시켰다. 혼합물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 셀라이트 패드를 통과시키고 증발시켰다. 형성된 고체를 사이클로헥세인으로 저작하여 여과시켰다; 용액을 모아 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 사이클로헥세인으로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 무색 액체로서 2.02g의 깨끗한 생성물을 얻었다(수율: 91%).

Mass(계산됨) C₁₄H₁₁Br[259] MH⁺ 관측되지 않음

LC Rt = 3.28, (5분법) 91%

¹H-NMR (CDCl₃): 5.46 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 7.21(m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.45 (m, 1H), 7.51(m, 1H)

( RS )-4-(3- 브로모페닐 )-4-( 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민

20mL 다이에틸 에터 중의 아이오다인 포화 용액(2.79g, 11mmol, 1eq.)을 50mL 다이에틸 에터 중의 1-브로모-3-(1-페닐-바이닐)-벤젠(2.8g; 11mmol, 1eq.) 및 실버 사이아네이트(1.6g; 11mmol, 1eq.)의 혼합물에 천천히 적하했다(약 1.5h). 갈색 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 형성된 실버 아이오다이드를 여과에 의해 제거했다. 그런 다음, 수성 암모니아(25% 용액, 20mL)을 다이에틸 에터 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 격렬하게 교반했다; 반응 혼합물을 LC-MS로 실험한 결과, 유레아 중간체의 형성을 나타내었다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 20mL의 물에 현탁시킨 다음 1시간 동안 환류했다. 수성 혼합물을 증발시켰다; 조 생성물을 다이클로로메테인/메탄올 1:1(10mL)에 용해시키고, SCX(20g) 카트리지를 통과시키고, 다이클로로메테인/메탄올(100mL) 혼합물로 세정하고, 메탄올(2 x 50mL) 중의 2.0M 암모니아 용액으로 용리하여 생성물을 회수했다. 흰색 고체로서, 1.39g의 생성물을 얻었다(수율: 40%).

Mass(계산됨) C₁₅H₁₃BrN₂O [317]; (실측됨) [M+H⁺] =318

LC Rt = 2.12, (10분법) 99%

¹H-NMR: (DMSO-d₆): 4.64 (m, 2H), 5.39 (brs, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.59 (t, 1H)

구성 요소 B의 제조

4-(4- 플루오로 -3- 브로모페닐 )-4-( 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민의 합성

2- 브로모 -1- 플루오로 -4-(1- 페닐 -바이닐)-벤젠

0℃의 비활성 분위기 하에서, 25mL의 건조 테트라하이드로퓨란 중의 4-플루오로-3-브로모아세토페논 용액(3.0g, 13.8mmol, 1eq.)을 40mL의 건조 테트라하이드로퓨란 중의 페닐 마그네슘 브로마이드 용액(테트라하이드로퓨란 중의 15mL의 1.0M 용액, 15.2mmol, 1.1eq.)에 적가했다. 반응을 실온으로 가온하면서 4시간 동안 교반했다. 그런 다음, TLC(사이클로헥세인/에틸 아세테이트 2%)로 실험한 결과, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 용액을 가스 발생이 멈출 때까지 물로 급냉시키고, 1N 염산을 가하여 pH=5로 적정했다. 다이에틸 에터(20mL)를 가하여, 두 상을 분리시켰다; 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하여 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물(3차 알코올) 및 촉매량의 p-톨루엔 설폰산을 100mL의 톨루엔에 용해시키고, 혼합물을 3시간 동안 가열 환류했다(딘-스탁 장치를 사용함). 반응 혼합물을 TLC(사이클로헥세인/에틸 아세테이트 3%)로 실험한 결과, 출발 물질이 완전히 소모된 것을 나타내었다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 조 생성물을 아무것도 타지 않은 사이클로헥세인으로 용리한 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 액체로서 2.1g의 원하는 생성물을 얻었다(수율: 55%).

Mass(계산됨) C₁₄H₁₀BrF [277] MH⁺ 관측되지 않음

LC Rt = 3.03, 94% (5분법)

¹H-NMR (CDCl₃): 5.43(d, 1H), 5.48 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.31(m, 5H), 7.54 (m, 1H)

( RS )-4-(4- 플루오로 -3- 브로모페닐 )-4-( 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일 아민

0℃에서, 65mL의 에틸 아세테이트 중의 아이오다인 용액(2.09g, 8.27mmol, 1.1eq.)을 19mL의 아세토나이트릴 및 9mL의 에틸 아세테이트 혼합물 중의 2-브로모-1-플루오로-4-(1-페닐-바이닐)-벤젠(2.1g, 7.52mmol, 1.0eq.) 및 실버 사이아네이트(1.35g, 9.03mmol, 1.2eq.)의 현탁액에 적가했다(25분). 첨가 후, 반응 혼합물을 LC-MS로 실험한 결과, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 용액을 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 50mL의 암모늄 하이드록사이드 용액에 현탁시키고, 실온에서 4시간 동안 및 60℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 현탁액을 냉각하고, 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공하에서 건조했다. 연노란색 고체로서 1.9g의 원하는 생성물을 얻었다(수율: 75%).

Mass(계산됨) C₁₅H₁₂BrFN₂O [335]; (실측됨) [M+H⁺] = 336

LC Rt = 1.30, (10분법) 99%

¹H-NMR (CDCl₃): 4.04 (brs, 2H), 4.70 (d, 1H), 4.79 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.21(m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.31(m, 4H), 7.56 (dd, 1H)

구성 요소 C의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 메톡시 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아 민

1-[1-(3- 브로모 - 페닐 )-바이닐]-4- 메톡시 -벤젠 [34564-85-7]

실온에서, 다이에틸 에터(10mL) 중의 4-브로모아니솔(2.2mL, 0.017mol)을 다이에틸 에터(5mL) 중의 마그네슘 조각의 혼합물(0.5g, 0.02mol)에 가했다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 가열 환류했다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 냉각했다. 그런 다음, 다이에틸 에터 중의 3-브로모아세토페논 용액(3.4g, 0.017mol)을 적가하여 약하게 환류했다. 환류를 위해 3시간 가열한 후, 반응 혼합물을 LC-MS로 실험한 결과, 원하는 생성물로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 혼합물을 1N HCl 용액(20mL)으로 급냉했다. 에틸 아세테이트(20mL)를 가하여, 수상(aqueous phase)을 분리했다. 그런 다음, 수상을 에틸 아세테이트(2 x 20mL)로 추출했다. 결합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축시켜, 진공하에서 건조했다. 그런 다음, 조 생성물을 톨루엔(10mL)에 용해시키고, 촉매량의 p-톨루엔 설폰산(30mg)을 가하여 3시간 동안 환류했다. 용매를 제거하고, 조 잔류물(crude residue)을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥세인)로 정제하여, 무색 오일로서 목적 화합물(3.7g, 74%)을 얻었다.

C₁₅H₁₃BrO Mass(계산됨) [289]; (실측됨) [M+H⁺] = 290/2

LC Rt = 2.98 (5분법, 215nm)

¹H-NMR (CDCl₃): 3.83 (s, 3H), 5.38 (d, 2H), 6.88 (m, 2H), 7.18-7.43 (m, 4H), 7.43-751(m, 2H)

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 메톡시 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아 민

에틸 아세테이트(50mL) 중의 아이오다인 용액(3.35g, 13.2mmol)을 아세토나이트릴(30mL) 및 에틸 아세테이트(15mL) 중의 실버 사이아네이트(2.28g, 15mmol) 및 1-[1-(3-브로모-페닐)-바이닐]-4-메톡시-벤젠(3.7g, 12mmol)의 급냉된 얼음조 현탁액에 적가했다. 얻어진 갈색 현탁액을 LC-MS가 출발 물질의 완전 전환을 나타낼 때까지 실온에서 1시간 동안 교반했다; 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 수성 암모니아(25%, 80mL)를 오일에 가했다. 형성된 노란 검을 대기 온도에서 15분 동안, 105℃에서 3시간 동안 순차로 교반했다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하고, 유기층을 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 캐치-앤-릴리스(catch and release) SCX 컬럼으로 정제했다; 조 생성물을 다이클로로메테인/메탄올 1:1(10mL)에 용해시키고, SCX(20g) 카트리지를 통과시키고, 다이클로로메테인/메탄올(100mL) 혼합물로 세정했다. 생성물을 메탄올(2 x 50mL) 중의 2.0M의 암모니아 용액으로 용리하고 회수하여, 노란 거품으로서 목적 화합물(3.17g, 76%)을 얻었다.

C₁₆H₁₅BrN₂O₂ Mass(계산됨) [347]; (실측됨) [M+H⁺] = 349/50

LC Rt = 1.38 (5분법, 215nm)

¹H-NMR (CDCl₃): 3.78 (s, 3H), 4.69 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.14-7.26 (m, 4H), 7.34 (m, 1H), 7.50 (m, 1H)

구성 요소 D의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(3- 메톡시 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아 민

1-(3- 브로모 - 페닐 )-1-(3- 메톡시 - 페닐 )-에탄올

500mL 3구 플라스크, 투입 깔대기 및 환류 응축기로 이루어지는 건조 장치에서, 다이에틸 에터(40mL)를 마그네슘 조각(2.9g, 120mmol)에 가했다. 그런 다음, 다이에틸 에터(30mL) 중의 5mL의 3-브로모아니솔 용액(19.6g, 105mmol)을 가하고 나서, 브롬 한 방울을 가했다. 즉시 발열 반응이 시작되면, 반응 혼합물의 약한 환류를 유지할 수 있는 비율로 브로모아니솔 용액을 가했다(25분). 첨가가 끝난 후, 밝은 갈색의 희뿌연 그리냐드 용액을 실온에서 20분 더 교반했다. 그런 다음, 반응 혼합물의 끓음을 약하게 유지하면서, 다이에틸 에터(30mL) 중의 3-브로모아세토페논 용액(19.9g, 100mmol)을 30분에 걸쳐 적가했다. 첨가가 끝난 후, 혼합물을 추가 2.5시간 환류한 다음, 얼음조에서 냉각시키고, 0.5N 찬 HCl로 조심스럽게 급냉시켰다. 에틸 아세테이트(100mL) 및 물(100mL)로 추가 희석한 후, 층을 분리하여, 수층을 에틸 아세테이트(100mL)로 한번 더 추출했다. 결합된 유기층을 소금물로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하에서 농축시켜, 노란색 오일(31g, 정량적 수율)을 얻었고, 이를 다음 단계에서 사용했다.

C₁₅H₁₅BrO₂ Mass(계산됨) [306/8]; (실측됨) [M-water+H⁺] = 289/91

LC Rt = 2.37, 59% (5분법, 215nm)

¹H-NMR (d₆-DMSO): 3.69 (s, 3H), 5.84 (s, OH), 6.73 (dd, 1H), 6.92-6.99 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.57 (t, 1H). 에틸 아세테이트 잔류물, NMR 순도 약 85%.

1- 브로모 -3-(1-(3- 메톡시 - 페닐 )-바이닐)-벤젠 [28358-69-2]

톨루엔(250mL) 중의 1-(3-브로모-페닐)-1-(3-메톡시-페닐)-에탄올 용액(31g, 약 100mmol)을 파라-톨루엔설폰산(200mg)과 함께 딘-스탁 장치에서 4시간 동안 가열 환류했다. TLC가 출발 물질이 완전히 전환되었음을 나타내면, 용액을 냉각하고, 감압하에서 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(100g, 실리카 겔, 사이클로헥세인 내에서 사이클로헥세인 100% 대 4% 에틸 아세테이트의 구배, 사이클로헥세인 중의 약 1L, Rf 0.25의 4% 에틸 아세테이트 용리액)로 정제하여, 노란색 오일(17.8g, 2단계에 걸쳐 62%)을 얻었다.

C₁₅H₁₃BrO Mass(계산됨) [288/290]; (실측됨) [M+H⁺] = 289/91

LC Rt = 3.03, 64% (5분법, 215nm)

¹H-NMR (d₆-DMSO): 3.73 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 6.78-6.81(m, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.43 (t, 1H), 7.54 (d, 1H). NMR 순도 > 95%

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(3- 메톡시 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아 민

에틸 아세테이트(25mL) 중의 아이오다인 용액(1.65g, 6.7mmol)을 아세토나이트릴(30mL) 및 에틸 아세테이트(15mL) 중의 1-브로모-3-(1-(3-메톡시-페닐)-바이닐)-벤젠(1.75g, 6.1mmol) 및 실버 사이아네이트의 혼합물에 25분에 걸쳐 적가하고, 얼음조에서 냉각시켰다. 첨가가 끝난 후, TLC가 출발 물질이 완전히 전환되었음을 나타낼 때까지 반응 현탁액을 실온에서 15분 동안 더 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜, 어두운 회색의 오일을 얻었다. 25mL의 수성 암모니아(25%)를 오일에 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하여 70℃로 가온한 다음, 실온에 하룻밤 동안 두었다. 이 지점에서 LC-MS는 중간체 유레아가 원하는 아미녹사졸린으로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 반응 현탁액을 여과하고, 고체를 톨루엔(20mL)에서 10분 동안 환류하고, 뜨겁게 여과시키고(남아있는 미용해된 실버 아이오다이드를 제거하기 위해), 여과액을 실온으로 냉각한 다음, -10℃에서 1시간 두었다. 연노란색의 결정형 고체를 여과하고, 회전 증발기에서 건조하여, 4-(3-브로모-페닐)-4-(3-메톡시-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(1.2g, 57%)을 얻었다.

C₁₆H₁₅BrN₂O₂ Mass(계산됨) [346/8]; (실측됨) [M+H⁺] =347/9

LC Rt = 1.33, 96% (5분법, 215nm)

¹H-NMR: (d₆-DMSO): 3.69 (s, 3H), 4.63 (dd, 2H), 6.30 (br, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.94-6.98 (m, 2H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.58 (t, 1H)

구성 요소 E의 제조

( RS )-4-(4- 플루오로 -3- 브로모페닐 )-4-(4- 메톡시 -3- 메틸페닐 )-4,5- 다이하이드 로- 옥사졸 -2- 일아민

4-[1-(3- 브로모 -4- 플루오로 - 페닐 )-바이닐]-1- 메톡시 -2- 메틸 -벤젠

비활성 분위기 하에서, 40mL의 건조 다이에틸 에터 중의 8mL의 4-브로모-2-메틸아니솔 용액(5.22g, 26mmol, 1.1eq.)을 5mL의 건조 다이에틸 에터 중의 마그네슘 조각의 혼합물(700mg, 28.8mmol, 1.2eq.)에 적가했다. 브롬 한 방울을 가하여 반응을 개시하고, 가스 발생을 관찰했다. 4-브로모-2-메틸아니솔의 남은 용액(32mL)을 가하고, 반응을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 그런 다음, 용액을 0℃로 냉각하고, 40mL의 건조 다이에틸 에터 중의 4-플루오로-3-브로모아세토페논을 가했다. 혼합물을 실온으로 가온하면서 2시간 동안 교반했다. 용액을 TLC(사이클로헥세인/에틸 아세테이트 6%)로 실험한 결과, 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 가스 발생이 멈출 때까지 용액을 물로 급냉한 다음, 1N HCl을 가하여 pH=5로 적정했다. 형성된 두 상을 분리했다; 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하여 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물(3차 알코올) 및 촉매량의 p-톨루엔 설폰산을 100mL 톨루엔(딘-스탁 장치)에 용해시키고, 혼합물을 3시간 동안 가열 환류했다. 용액을 TLC(사이클로헥세인/에틸 아세테이트 6%)로 실험한 결과, 출발 물질이 소모되었지만, 많은 부산물이 형성되었음을 나타내었다. 용액을 감압하에서 증발시키고, 조 잔류물을 사이클로헥세인/에틸 아세테이트 0-4%의 구배로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 액체로서 1.65g의 생성물을 얻었다.

Mass(계산됨) C₁₆H₁₄BrFO [321] M-H⁺ 관측되지 않음

LC Rt = 3.15, (5분법)

¹H-NMR (CDCl₃): 2.21(s, 3H); 3.85 (s, 3H); 5.29(s, 1H), 5.38 (s, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.24 (m, 1H) ; 7.55 (m, 1H) 90%

( RS )-4-(4- 플루오로 -3- 브로모페닐 )-4-(4- 메톡시 -3- 메틸페닐 )-4,5- 다이하이드 로- 옥사졸 -2- 일아민

0℃에서, 52mL의 에틸 아세테이트 중의 아이오다인 용액(1.43g, 5.65mmol, 1.1eq.)을 아세토나이트릴/에틸 아세테이트(14mL/7mL) 중의 4-[1-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-바이닐]-1-메톡시-2-메틸-벤젠(1.65g, 5.14mmol, 1.0eq.) 및 실버 사이아네이트(923mg, 6.16mmol, 1.2eq.)의 현탁액에 적가했다(25분). 첨가가 끝난 후, 반응을 LC-MS로 실험한 결과, 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 얻어진 용액을 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 50mL의 암모늄 하이드록사이드 용액에 현탁시켜, 실온에서 4시간 동안 및 60℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 다이클로로메테인을 현탁액에 가하여, 두 상을 분리시켰다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 조 잔류물을 다이클로로메테인/메탄올 0-2%의 구배로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 황백색 고체로서 1.1g의 원하는 생성물을 얻었다(수율: 57%).

Mass(계산됨) C₁₇H₁₆BrFN₂O₂ [379]; (실측됨) [M+H⁺] = 380

LC Rt = 2.17, (10분법) 순도 95% UV

¹H-NMR (CDCl₃): 2.17 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.64 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 6.73 (m, 1H), 7.03 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.55 (dd, 1H)

구성 요소 F의 제조

( RS )-4-(4- 브로모페닐 )-4-( 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민

1- 브로모 -4-(1- 페닐 -바이닐)-벤젠 [4333-76-0]

실온의 비활성 분위기하에서, 130mL의 건조 다이에틸 에터 중의 4-브로모아세토페논 용액(10.0g, 50.2mmol)을 70mL의 건조 다이에틸 에터 중의 페닐리튬 용액(다이뷰틸 에터 중의 30.7mL의 1.8M 용액, 55.2mmol)에 1.5시간에 걸쳐 가했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 가열 환류하면서 교반한 다음, LC-MS로 실험한 결과, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 가스 발생이 멈출 때까지 반응을 물(500mL) 및 1N HCL(31mL)로 급냉했다. 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용했다. 딘-스탁 장치를 구비한 플라스크 내에서, 톨루엔(100mL) 중의 조 생성물(1-(4-브로모-페닐)-1-페닐-에탄올) 및 촉매량의 p-톨루엔 용액을 120℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 LC-MS로 실험한 결과, 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 조 생성물을 사이클로헥세인/에틸 아세테이트(100:0 to 98:2)로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 11g의 목적 화합물을 얻었다(수율: 84%).

Mass(계산됨) C₁₄H₁₁Br [259] M-H+ 관측되지 않음

LC Rt = 3.32, (5분법); 순도 85%

¹H-NMR (CDCl₃): 7.38 (d, 2H), 7.25 (m, 5H), 7.14 (d, 2H), 5.38 (d, 2H)

( RS )-4-(4- 브로모페닐 )-4-( 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민(구성 요 소 F)

45mL의 다이에틸 에터 중의 아이오다인의 포화 용액(4.89g, 19.3mmol)을 5mL의 다이에틸 에터 중의 1-브로모-4-(1-페닐-바이닐)-벤젠(5.0g; 19.3mmol) 및 실버 사이아네이트(2.89g; 19.3mmol)의 현탁액에 천천히 가했다(3시간). 갈색 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 여과하고, 20mL의 25% 수성 암모니아 용액을 에터를 포함하는 용액에 가했다. 실온에서 4시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 다이에틸 에터를 감압하에서 증발시키고, 남은 수성 현탁액을 하룻밤 동안 가열 환류하면서 교반했다. 반응 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출하고, 모인 유기 성분을 농축하고, SCX로 정제하고, 1:1 다이클로로메테인/메탄올 혼합물로 조 생성물을 세정하여, 2.0M의 암모니아/메탄올 용액으로 용리된 생성물을 회수했다. 연노란색 고체로서 2.44g의 목적 생성물을 얻었다(수율: 39%).

100mg의 생성물을 효소 어쎄이 목적으로 분취 HPLC로 추가 정제했다.

Mass(계산됨) C₁₅H₁₃BrN₂O [317]; (실측됨) [M+H⁺] = 318

LC Rt=1.87, (10분법); 순도 100%

¹H-NMR (d₆-DMSO): 8.17 (s, 1H); 7.47 (d, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.28 (t, 2H), 7.18 (t, 1H), 4.73 (s, 2H)

구성 요소 G의 제조

( RS )-4-(3- 브로모페닐 )-4-(4- 플루오로페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아 민

1- 브로모 -3-[1-(4- 플루오로페닐 )-바이닐]-벤젠

-78℃의 비활성 분위기하에서, n-뷰틸리튬 용액(헥세인 중의 1.6M, 21mL, 33.5mmol, 1.16eq.)을 30mL의 건조 테트라하이드로퓨란 중의 1,3-다이브로모벤젠 용액(3,8mL, 31.8mmol, 1.1eq.)에 20분에 걸쳐 적가했다. 형성된 흰색 현탁액을 -78℃에서 30분 동안 교반했다. 그런 다음, 20mL의 테트라하이드로퓨란 중의 4'-플루오로-아세토페논 용액(3.5mL, 28.9mmol, 1.0eq.)을 적가하고, 반응을 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 LC-MS로 실험한 결과, 3차 알코올이 완전히 형성되었음을 나타내었다. 용액을 암모늄 클로라이드의 포화 용액과 물로 급냉시켰다. 그런 다음, 2N HCl을 가하여 pH=5로 적정했다. 두 상을 분리했다; 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하여 감압하에서 증발시켰다. 잔류 물질(3차 알코올)을 아세트산/황산의 혼합물(10mL의 아세트산, 0.3mL의 황산)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음; LC-MS로 실험한 결과, 원하는 생성물이 완전하게 형성되었음을 나타내었다. 용액을 얼음으로 급냉시키고, 다이클로로메테인(20mL)을 가했다. 형성된 두 상을 분리시켰다. 유기층을 소듐 바이카보네이트의 포화 용액과 소금물로 세정했다. 그런 다음, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하여 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물을 사이클로헥세인으로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 용액으로서 원하는 생성물을 얻었다(5.89g, 수율: 73%).

¹H-NMR (CDCl₃): 7.47 (m, 2H); 7.27 (m, 4H); 7.04 (m, 2H); 5.45 (m, 2H)

( RS )-4-(3- 브로모페닐 )-4-(4- 플루오로페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민(구성 요소 G)

0℃에서, 80mL의 에틸 아세테이트 중의 아이오다인 용액(5.93g, 23.38mmol, 1.1eq.)을 57mL의 아세토나이트릴 및 21mL의 에틸 아세테이트의 혼합물 중의 1-브로모-3-[1-(4-플루오로페닐)-바이닐]-벤젠(5.89g, 21.26mmol, 1eq.) 및 실버 사이아네이트(3.82g, 25.51mmol, 1.2eq.)의 현탁액에 적가했다(~20분). 첨가가 끝난 후, 반응을 TLC로 실험한 결과, 이중 결합이 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 용액을 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 170mL의 암모늄 하이드록사이드 용액에 현탁시키고, 70mL의 물을 가한 다음, 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반했다. 다이클로로메테인을 현탁액에 가하여, 두 상을 분리시켰다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 다이클로로메테인/메탄올 0-2%의 구배로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 고체를 다이에틸 에터로 세정하여, 흰색 고체로서 1.24g의 원하는 생성물을 얻었다(수율: 17%).

Mass(계산됨) C₁₅H₁₂BrFN₂O [335]; (실측됨) [M+H⁺] = 335-337

LC Rt = 1.28분(5분법); 순도 89%

¹H-NMR (CDCl₃): 7.59 (t, 1H); 7.40 (m, 4H); 7.25 (m, 1H); 7.11(m, 2H); 6.32 (bs, 2H); 4.65 (m, 2H)

구성 요소 H의 제조

( RS )-4-(3- 브로모페닐 )-4-(4- 클로로페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민

1- 브로모 -3-[1-(4- 클로로페닐 )-바이닐)]-벤젠

-78℃의 비활성 분위기하에서, n-뷰틸리튬 용액(헥세인 중의 1.6M, 18.7mL, 29.9mmol, 1.16eq.)을 30mL의 건조 테트라하이드로퓨란 중의 1,3-다이브로모벤젠 용액(3.4mL, 28.4mmol, 1.1eq.)에 20분에 걸쳐 가했다. 형성된 흰색 현탁액을 -78℃에서 30분 동안 교반했다. 그런 다음, 20mL의 테트라하이드로퓨란 중의 4'-클로로-아세토페논 용액(3.4mL, 25.8mmol, 1.0eq.)을 적가하고, 반응을 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 LC-MS로 실험한 결과, 3차 알코올이 완전히 형성되었음을 나타내었다. 용액을 포화된 암모늄 클로라이드 수용액으로 급냉한 다음 물을 가했다. 2N 염산을 가하여 pH=5로 적정했다. 두 상을 분리했다; 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 아세트산/황산의 혼합물(10mL의 아세트산, 0.3mL의 황산)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다; 그런 다음, LC-MS로 실험한 결과, 원하는 생성물이 완전하게 생성되었음을 나타내었다. 용액을 얼음으로 급냉시키고, 다이클로로메테인(20mL)을 가했다. 형성된 두 상을 분리시켰다. 유기층을 소듐 바이카보네이트의 포화 용액 및 소금물로 세정했다. 그런 다음, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하여 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물을 사이클로헥세인으로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 연노란색 액체로서 원하는 생성물을 얻었다(4.61g, 수율: 61%).

¹H-NMR (CDCl₃): 7.47 (m, 2H); 7.33 (m, 2H); 7.23 (m, 4H); 5.48 (m, 2H)

( RS )-4-(3- 브로모페닐 )-4-(4- 클로로페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민(구성 요소 H)

0℃에서, 80mL의 에틸 아세테이트 중의 아이오다인 용액(4.39g, 17.30mmol, 1.1eq.)을 38mL의 아세토나이트릴 및 18mL의 에틸 아세테이트 혼합물 중의 1-브로모-3-[1-(4-클로로페닐)-바이닐]-벤젠(4.61g, 15.73mmol, 1eq.) 및 실버 사이아네이트(2.82g, 18.87mmol, 1.2eq.)의 현탁액에 적가했다(~20분). 첨가가 끝난 후, 반응을 TLC로 실험한 결과, 이중 결합이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 용액을 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 125mL의 암모늄 하이드록사이드 용액에 현탁시키고, 50mL의 물을 가하여, 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반했다. 다이클로로메테인을 현탁액에 가하고, 두 상을 분리시켜, 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 다이클로로메테인/메탄올 0-2%의 구배로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 고체를 다이에틸 에터로 세정하여, 황갈색 고체로서 1.41g의 원하는 생성물을 얻었다(수율: 25%).

Mass(계산됨) C₁₅H₁₂BrClN₂O [351]; (실측됨) [MH⁺] = 352

LC Rt = 1.38분(5분법); 순도 92%

¹H-NMR (CDCl₃): 7.59 (t, 1H); 7.38 (m, 6H); 7.24 (m, 1H); 6.33 (bs, 2H); 4.64 (m, 2H)

구성 요소 I의 제조

( RS )-4-(3- 브로모페닐 )-4-(4- 메톡시 -3- 메틸페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일 아 민

4-[1-(3- 브로모 - 페닐 )-바이닐]-1- 메톡시 -2- 메틸 -벤젠

250mL 3구 플라스크, 투입 깔대기 및 환류 응축기로 이루어진 건조 장치에서, 테트라하이드로퓨란(5mL)을 마그네슘 조각(330mg, 13.56mmol)에 가했다. 그런 다음, 테트라하이드로퓨란(15mL) 중의 5mL의 4-브로모-2-메틸아니솔 용액(2.5g, 12.43mmol)을 가한 다음, 브롬을 한방울 가했다. 즉시 발열 반응이 시작되면, 반응 혼합물의 가벼운 환류를 유지할 수 있는 비율로 4-브로모-2-메틸아니솔 용액을 가했다(25분). 첨가가 끝난 후, 밝은 갈색의 희뿌연 그리냐드 용액을 40℃에서 2시간 더 교반했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 테트라하이드로퓨란(15mL) 중의 3-브로모아세토페논(1.42mL, 11.3mmol)을 30분에 걸쳐 적가했다. 첨가가 끝난 후, 혼합물을 하룻밤 동안 교반한 다음, 얼음조에서 냉각하고 0.5N 찬 HCl로 조심스럽게 급냉시켰다. 에틸 아세테이트(100mL) 및 물(100mL)로 추가 희석한 후, 층을 분리하여, 수층을 에틸 아세테이트(50mL)로 한번 더 추출했다. 유기층을 건조하고(마그네슘 설페이트), 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 남은 물질(3차 알코올)을 아세트산/황산의 혼합물(4mL의 아세트산, 0.12의 황산)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다; 그런 다음, LC-MS로 실험한 결과, 원하는 생성물이 완전히 생성되었음을 나타내었다. 용액을 얼음으로 급냉시키고, 다이클로로메테인(20mL)을 가했다. 형성된 두 상을 분리했다. 유기층을 소듐 바이카보네이트의 포화 용액 및 소금물로 세정했다. 그런 다음, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 사이클로헥세인으로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 무색 오일로서 1.9g의 원하는 생성물을 얻었다(수율: 55%).

Mass(계산됨) C₁₆H₁₅BrO [303] M-H⁺ 관측되지 않음

LC Rt = 3.05분(5분법)

¹H-NMR (CDCl₃): 2.23 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 5.35 (s, 1H); 5.43 (s, 1H); 6.80 (m, 1H); 7.13 (m, 2H); 7.21(m, 1H); 7.28 (m, 1H); 7.46 (m, 1H); 7.53 (m, 1H)

( RS )-4-(3- 브로모페닐 )-4-(4- 메톡시 -3- 메틸페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일 아민( 구성 요소 I)

에틸 아세테이트(50mL) 중의 아이오다인 용액(1.92g, 7.59mmol)을 아세토나이트릴(19mL) 및 에틸 아세테이트(9mL) 중의 4-[1-(3-브로모-페닐)-바이닐]-1-메톡시-2-메틸-벤젠(2.1g, 6.9mmol) 및 실버 사이아네이트(1.24g, 8.28mmol)의 혼합물에 25분에 걸쳐 적가하고, 얼음조에서 냉각시켰다. 첨가가 끝난 후, 반응 현탁액을 실온에서 15분 동안 더 교반한 결과, TLC가 출발 물질이 완전히 전환되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜, 어두운 회색의 오일을 얻었다. 50mL의 수성 암모니아(25%)를 오일에 가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하여, 60℃로 가온했다. 이 지점의 LC-MS는 중간체 유레아가 원하는 아미녹사졸린으로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 다이클로로메테인(40mL)을 조 생성물에 가하여, 두 상을 분리했다. 유기층을 모아, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하여 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물을 다이클로로메테인/메탄올(구배 0-2%)로 용리된 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 노란색 검으로서 1.0g의 원하는 생성물을 얻었다(40%).

Mass(계산됨) C₁₇H₁₇BrN₂O₂ [361]; (실측됨) 361, 363 (M+H)⁺.

LC Rt = 1.32분(5분법)

¹H-NMR (CDCl₃): 2.17(s, 3H); 3.79 (s, 3H); 4.66 (d, 1H); 4.76 (d, 1H); 6.74 (m, 1H); 7.07 (m, 2H); 7.15 (t, 1H); 7.23 (m, 1H); 7.33 (m, 1H); 7.51(m, 1H)

구성 요소 J의 제조

( RS )-4- 벤조[1,3]다이옥솔 -5-일-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민

5-[1-(3- 브로모 - 페닐 )-바이닐]- 벤조[1,3]다이옥솔

건조 테트라하이드로퓨란(5mL) 중의 마그네슘 조각의 혼합물(440mg, 0.01mol, 1.2eq.)에 건조 테트라하이드로퓨란(10mL) 및 브롬(0.5mL) 중의 4-브로모-1,2(메틸렌다이옥시)벤젠(3.1g, 0.01mol, 1.1eq.)을 가했다. 얻어진 용액을 2시간 동안 환류했다. 그런 다음, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 건조 테트라하이드로퓨란(10mL) 중의 3-브로모아세토페논 용액(3.0g, 0.01mol, 1eq.)을 적가하고 환류했다. 3시간 후, 반응 혼합물을 LC-MS로 실험한 결과, 원하는 생성물로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 혼합물을 1M HCl 용액(20mL)으로 급냉시켰다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 20mL), 건조하고(소듐 설페이트), 용매를 진공 중에서 제거했다. 조 생성물을 톨루엔(30mL)에 용해시키고, 촉매량의 p-톨루엔설폰산을 가했다. 혼합물을 3시간 동안 가열 환류했다(딘-스탁 워터 트랩을 사용함). 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥세인)로 정제하여, 무색 오일의 목적 화합물을 얻었다(3.7g, 80%);

Mass(계산됨) C₁₅H₁₁BrO₂ [303] ; (실측됨) [M+H⁺] = 303

LC Rt = 2.92분(5분법)

¹H-NMR (CDCl₃): 5.36 (d, 2H), 5.97 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.47 (m, 2H)

( RS )-4- 벤조[1,3]다이옥솔 -5-일-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민(구성 요소 J)

에틸 아세테이트(77mL) 중의 아이오다인 용액(6.0g, 23mol, 1.1eq.)을 아세토나이트릴(55mL) 및 에틸 아세테이트(25mL) 중의 실버 사이아네이트(4.0g, 26mmol, 1.2eq.) 및 5-[1-(3-브로모-페닐)-바이닐]-벤조[1,3]다이옥솔(6.7g, 22mmol, 1eq.)의 냉각된 얼음조 현탁액에 적가했다. 얻어진 갈색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반한 결과, 그 지점에서 LC-MS는 출발 물질이 완전히 전환되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 수성 암모니아(25% 용액, 50mL)를 오일에 가하고, 혼합물을 대기 온도에서 15분 동안, 80℃에서 3시간 동안 순차로 교반했다. 반응을 실온으로 냉각하고, 다이클로로메테인(2 x 30mL)으로 추출했다. 유기층을 모아, 건조하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 다이클로로메테인/메탄올 1:1(5mL)에 용해시키고, SCX(50g) 카트리지를 통과시키고, 물질을 다이클로로메테인/메탄올(1:1)로 일차 용리함으로써 정제하여, 메탄올 중에서 2.0M 암모니아 용액으로 용리된 생성물을 회수했다. 흰색 고체로서 5.0g의 생성물을 얻었다(수율: 62%).

Mass(계산됨) C₁₆H₁₃BrN₂O₃ [361]; (실측됨) [M+H⁺] =363

LC Rt = 1.32분(5분법) 99%

¹H-NMR (CDCl₃): 4.58 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.26 (bs, 2H), 6.78-6.93 (m, 3H), 7.22 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.57 (s, 1H)

구성 요소 K의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(2,3- 다이하이드로 - 벤조퓨란 -5-일)-4,5- 다이하이 드로- 옥사졸 -2- 일아민

5-[1-(3- 브로모 - 페닐 )-바이닐]-2,3- 다이하이드로 - 벤조퓨란

-78℃의 질소 분위기 하에서, 헥세인 중의 1.6M n-뷰틸리튬 용액(22.3mL, 35.7mmol, 1.16eq.)을 30mL의 건조 테트라하이드로퓨란 중의 1,3-다이브로모벤젠 용액(8.0g, 33.9mmol, 1.1eq.)에 적가하고, 혼합물을 20분 동안 교반했다. 그 후, 20mL의 건조 테트라하이드로퓨란 중의 1-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-에탄온 용액(5.0g, 30.8mmol, 1.0 eq., 반응식 4에서와 마찬가지로 제조됨)을 10분에 걸쳐 가하고, 얻어진 용액을 45분 더 교반했다. 반응 혼합물을 LC-MS로 실험한 결과, 원하는 생성물로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 20mL의 포화된 암모늄 클로라이드 수용액을 가하고, 냉각조를 제거했다. 혼합물을 100mL의 1:1 다이아이소프로필 에터/물 혼합물에 부었다. 유기 성분을 소듐 설페이트로 건조하고, 농축시켜 노란색 오일을 얻었다. 오일을 10mL의 아세트산에 용해시켰다. 0.3mL의 98% 황산을 가하고 짙은 용액을 실온에서 교반했다. 30분 후, LC-MS는 원하는 생성물로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 부서진 얼음을 반응 혼합물에 부은 다음, 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기 성분을 모아, 물 및 소듐 바이카보네이트 용액으로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 조 생성물을 사이클로헥세인으로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 무색 액체로서 3.5g의 깨끗한 생성물을 얻었다(수율: 38%).

Mass(계산됨) C₁₆H₁₃BrO [301]; (실측됨) [M+H⁺] = 302

LC Rt = 2.97분(5분법) 92%

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(2,3- 다이하이드로 - 벤조퓨란 -5-일)-4,5- 다이하이 드로- 옥사졸 -2- 일아민( 구성 요소 K)

일반적 방법 2에 따라, 에틸 아세테이트 중의 아이오다인 용액을 에틸 아세테이트/아세토나이트릴 중의 5-[1-(3-브로모-페닐)-바이닐]-2,3-다이하이드로-벤조퓨란(3.5g, 11.6mmol) 및 실버 사이아네이트의 혼합물에 가했다. 이어서, 이 반응의 조 생성물을 수성 암모니아(30% by Vol)와 반응시켰다. SCX 컬럼으로 정제하여, 1.5g의 생성물을 얻었다(37%).

Mass(계산됨) C₁₇H₁₅BrN₂O₂ [359]; (실측됨) [M+H⁺] = 360

LC Rt = 1.33분(5분법) 85%

¹H-NMR (d₆-DMSO): 3.09 (t, 2H), 4.44 (t, 2H), 4.58 (m, 2H), 6.20 (brs, 2H), 6.63 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.56 (m, 1H)

구성 요소 L의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 아이소프로폭시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드 로- 옥사졸 -2- 일아민

4- 브로모 -1- 아이소프로폭시 -2- 메틸 -벤젠

20mL의 건조 다이메틸설폭사이드 중의 3-브로모크레졸 용액(7.0g, 37.4mmol, 1.0eq.)에 무수 포타슘 카보네이트(10.3g, 74.8mmol, 2.0eq.)를 가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 그 후, 아이소프로필아이오다이드(7.6g, 44.9mmol, 1.2eq.)를 가하고, 얻어진 혼합물을 60℃에서 16시간 더 교반했다. 반응 혼합물을 LC-MS로 실험한 결과, 원하는 생성물로 >90% 전환되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 100mL의 물을 가하고, 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기 성분을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 사이클로헥세인으로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 무색 액체로서 7.0g의 깨끗한 생성물을 얻었다(수율: 81%).

Mass(계산됨) C₁₀H₁₃BrO [229]

LC Rt = 2.83분(5분법) 98%

Rf = 0.85 (사이클로헥세인/에틸 아세테이트 80:20)

¹H-NMR (CDCl₃): 1.32 (d, 6H), 2.17 (s, 3H), 4.46 (sept, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.21(m, 1H), 7.24 (m, 1H)

4-[1-(3- 브로모 - 페닐 )-바이닐]-1- 아이소프로폭시 -2- 메틸 -벤젠

5mL의 건조 테트라하이드로퓨란 중의 마그네슘 조각의 현탁액(811mg, 33.38mmol, 1.2eq.)에 0.1mL의 1,2-다이브로모에테인을 가한 다음, 4-브로모-1-아이소프로폭시-2-메틸-벤젠의 5mL의 테트라하이드로퓨란 용액(7.0g, 30.6mmol, 25mL 테트라하이드로퓨란 중의 1.1eq.)을 가했다. 얻어진 혼합물을 약하게 가열하여, 반응을 개시했다. 외부 가열 없이 반응이 환류할 수 있을 정도로 남은 브로마이드 용액을 적가했다. 첨가가 끝난 후, 반응 혼합물을 2시간 더 가열 환류했다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 테트라하이드로퓨란(30mL) 중의 3-브로모아세토페논 용액(5.54g, 27.81mmol, 1.0eq.)을 적가했다. 2시간 후, LC-MS는 원하는 생성물로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 50mL의 물을 가한 다음, 35mL의 1M 수성 HCl을 가했다. 유기 성분을 소금물로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 농축시켜서, 노란색 오일을 얻었다. 오일을 10mL의 아세트산에 용해시켰다. 0.3mL의 98% 황산을 가하고, 짙은 용액을 실온에서 교반했다. 30분 후, LC-MS는 원하는 생성물로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 부서진 얼음을 반응 혼합물에 부은 다음, 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기 성분을 모아, 물과 NaHCO₃(aq.)으로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 조 생성물을 사이클로헥세인으로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 무색 액체로서 6.8g의 깨끗한 생성물을 얻었다(수율: 66%).

Mass(계산됨) C₁₈H₁₉BrO [321]; (실측됨) [M+H⁺] = 322

¹H-NMR (CDCl₃): 1.34 (d, 6H), 2.18 (s, 3H), 4.53 (sept, 1H), 5.35 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.11(d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.42 (m, 1H); 7.49 (m, 1H)

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 아이소프로폭시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드 로- 옥사졸 -2- 일아민( 구성 요소 L)

일반적 방법 2에 따라, 에틸 아세테이트 중의 아이오다인 용액을 에틸 아세테이트/아세토나이트릴 중의 4-[1-(3-브로모-페닐)-바이닐]-1-아이소프로폭시-2-메틸-벤젠(6.8, 20.5mmol) 및 실버 사이아네이트의 혼합물에 가했다. 이어서, 이 반응의 조 생성물을 수성 암모니아(부피로 30%)와 반응시켰다. SCX 컬럼으로 정제하여, 4.3g의 생성물을 얻었다(55%).

Mass(계산됨) C₁₉H₂₁BrN₂O₂ [389]; (실측됨) [M+H⁺] = 390

LC Rt = 1.65분(5분법) 95%

¹H-NMR (d₆-DMSO): 1.21(d, 6H), 2.18 (s, 3H), 4.49 (sept, 1H), 4.60 (m, 2H), 6.30 (brs, 2H), 6.81(d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.56 (m, 1H).

구성 요소 M의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 에톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민

4- 브로모 -1- 에톡시 -2- 메틸 -벤젠 [871888-83-4]

20mL의 건조 다이메틸설폭사이드 중의 3-브로모크레졸 용액(7.0g, 37.4mmol, 1.0eq.)에 무수 포타슘 카보네이트(10.3g, 74.8mmol, 2.0eq.)를 가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 그 후, 에틸아이오다이드(8.6g, 44.9mmol, 1.2eq.)를 가하고, 얻어진 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 더 교반했다. 반응 혼합물을 LC-MS로 실험한 결과, 원하는 생성물로 >90% 전환되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 100mL의 물을 가하고, 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기 성분을 소듐 설페이트로 건조하고, 조 생성물을 사이클로헥세인으로 용리한 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 무색 액체로서 7.8g의 깨끗한 생성물을 얻었다(수율: 81%).

Mass(계산됨) C₉H₁₁BrO [215] 관측되지 않음

LC Rt = 2.70분(5분법) 98%

¹H-NMR (CDCl₃): 1.40 (t, 3H), 2.18 (s, 3H), 4.00 (q, 2H), 6.66 (d, 1H), 7.21(m, 1H), 7.24 (m, 1H)

4-[1-(3- 브로모 - 페닐 )-바이닐]-1- 에톡시 -2- 메틸 -벤젠

5mL의 건조 테트라하이드로퓨란 중의 마그네슘 조각의 현탁액(963mg, 39.6mmol, 1.2eq.)에 0.1mL의 1,2-다이브로모에테인을 가한 다음, 4-브로모-1-에톡시-2-메틸-벤젠의 5mL의 테트라하이드로퓨란 용액(7.8g, 36.3mmol, 25mL 테트라하이드로퓨란 중의 1.1eq.)을 가했다. 얻어진 혼합물을 약하게 가열하여 반응을 개시했다. 외부 가열 없이 반응이 환류할 수 있을 정도로 남은 브로마이드 용액을 적가했다. 첨가가 끝난 후, 반응 혼합물을 2시간 더 가열 환류했다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 테트라하이드로퓨란(30mL) 중의 3-브로모아세토페논 용액(6.56g, 33.0mmol, 1.0eq.)을 적가했다. 2시간 후, LC-MS는 원하는 생성물로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 50mL의 물을 가한 다음, 35mL의 1M 수성 HCl을 가했다. 유기 성분을 소금물로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 농축시켜서, 노란색 오일을 얻었다. 오일을 10mL의 아세트산에 용해시켰다. 0.3mL의 98% 황산을 가하고, 짙은 용액을 실온에서 교반했다. 30분 후, LC-MS는 원하는 생성물로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 부서진 얼음을 반응 혼합물에 부은 다음, 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기 성분을 모아, 물과 포화된 소듐 바이카보네이트 용액으로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 조 생성물을 사이클로헥세인으로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 무색 액체로서 7.5g의 깨끗한 생성물을 얻었다(수율: 63%).

Mass(계산됨) C₁₇H₁₇BrO [317]; (실측됨) [M+H⁺] = 318

LC Rt = 1.97분(5분법) 93%

TLC Rf = 0.8 (사이클로헥세인/에틸 아세테이트 80:20)

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 에톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민(구성 요소 M)

일반적 방법 2에 따라, 에틸 아세테이트 중의 아이오다인 용액을 에틸 아세테이트/아세토나이트릴 중의 4-[1-(3-브로모-페닐)-바이닐]-1-에틸-2-메틸-벤젠(7.5g, 23.6mmol) 및 실버 사이아네이트의 혼합물에 가했다. 이어서, 이 반응의 조 생성물을 수성 암모니아(부피로 30%)와 반응시킨다. SCX 컬럼으로 정제하여, 5.2g의 원하는 생성물을 얻었다(60%).

Mass(계산됨) C₁₈H₁₉BrN₂O₂ [375]; (실측됨) [M+H⁺] =376

LC Rt = 1.57분(5분법) 95%

¹H-NMR (d₆-DMSO): 1.30 (t, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.95 (q, 2H), 4.58 (s, 2H), 6.22 (brs, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.21(t, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.55 (m, 1H)

구성 요소 N의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-[4-(2- 메톡시 - 에톡시 )- 페닐 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥 사졸-2- 일아민

4-[1-(3- 브로모 - 페닐 )-바이닐]-페놀

-78℃에서, n-뷰틸리튬 용액(헥세인 중의 1.6M 용액, 41.6mL, 1.1eq.)을 테트라하이드로퓨란(30mL) 중의 1,3-다이브로모벤젠 용액(7.6mL, 1.1eq.)에 적가했다. -78℃에서 30분 교반 후, 테트라하이드로퓨란(25mL) 중의 1-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-페닐]-에탄온(12.6g, 57mmol, 1eq.)을 적가했다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한 다음, 1N HCl(10mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조하고(소듐 설페이트), 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 톨루엔(40mL)에 용해시키고, p-톨루엔설폰산(50mg)을 가했다. 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 가열했다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥세인)로 정제하여, 무색 오일로서 목적 화합물을 얻었다(1.2g, 10%);

Mass(계산됨) C₁₄H₁₁BrO [275]; (실측됨) [M+H⁺] = 277

LC Rt = 2.52분(5분법)

¹H-NMR (CDCl₃): 5.32 (d, 2H), 6.73 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.26-7.53 (m, 4H), 9.59 (s, 1H)

1-(3- 브로모페닐 )-1-(-(2- 메톡시 - 에톡시 )- 페닐 )- 에텐

4-[1-(3-브로모-페닐)-바이닐]-페놀(1.2g, 4.0mmol, 1eq.), N,N-다이메틸폼아마이드(10mL) 및 세슘 카보네이트(2.8g, 8.0mmol, 2.0eq.)의 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 1-브로모-2-메톡시-에테인(0.5mL, 1.0eq.)을 가했다. 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 물(100mL)로 처리했다. 반응을 다이클로로메테인으로 추출하고, 건조하고(소듐 설페이트), 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 사이클로헥세인으로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 목적 화합물을 얻었다(1.7g, 85%);

Mass(계산됨) C₁₇H₁₇BrO₂ [333] MH⁺ 관측되지 않음

LC Rt = 2.88분(5분법)

¹H-NMR (CDCl₃): 3.46 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 5.37 (d, 2H), 6.89 (m, 2H), 7.21(m, 3H), 7.41(m, 1H), 7.81(m, 1H) 8.01(s, 1H)

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-[4-(2- 메톡시 - 에톡시 )- 페닐 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥 사졸-2- 일아민( 구성 요소 N)

에틸 아세테이트(15mL) 중의 아이오다인 용액(1.4g, 5.0mmol, 1.1eq.)을 아세토나이트릴(15mL) 및 에틸 아세테이트(6mL) 중의 실버 사이아네이트(0.9g, 6.0mmol, 1.2eq.) 및 1-(3-브로모페닐)-1-(-(2-메톡시-에톡시)-페닐)-에텐(1.7g, 5.0mmol, 1eq.)의 냉각된 얼음조 현탁액에 적가했다. 얻어진 갈색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응을 LC-MS로 실험한 결과, 출발 물질이 완전히 전환되었음을 나타내었고, 반응 혼합물을 여과하여 진공에서 농축시켰다. 수성 암모니아(25% 용액, 25mL)를 오일에 가하고, 혼합물을 대기 온도에서 15분 동안, 80℃에서 3시간 동안 순차로 교반했다. 반응을 실온으로 가온한 다음, 다이클로로메테인(2 x 30mL)으로 추출하고, 유기층을 모아, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 다이클로로메테인/메탄올 1:1(5mL)에 용해시키고, SCX(20g) 카트리지를 통과시키고, 다이클로로메테인/메탄올 혼합물로 세정하고, 메탄올 중의 2.0M의 암모니아 용액으로 용리하여 생성물을 회수했다. 노란색 고체로서 1.0g의 생성물을 얻었다(수율: 51%).

Mass(계산됨) C₁₈H₁₉BrN₂O₃ [391]; (실측됨) [M+H⁺] = 393

LC Rt = 1.40분(5분법)

¹H-NMR (CDCl₃): 3.44 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 5.40 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 8.01(s, 1H)

구성 요소 O의 제조

( RS )-4-(3- 브로모페닐 )-4-(3- 클로로 -4- 메톡시페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민

4-[1-(3- 브로모 - 페닐 )-바이닐]-2- 클로로 -1- 메톡시 -벤젠

-78℃에서, n-뷰틸리튬 용액(헥세인 중의 1.6M, 19.5mL, 31.3mmol, 1.16eq.)을 30mL의 건조 테트라하이드로퓨란 중의 1,3-다이브로모벤젠 용액(3,59mL, 29.7mmol, 1.1eq.)에 20분에 걸쳐서 적가했다. 형성된 흰색 현탁액을 -78℃에서 30분 동안 교반했다. 그런 다음, 20mL의 테트라하이드로퓨란 중의 3-클로로-4-메톡시아세토페논 용액(5g, 27mmol, 1.0eq.)을 적가하고, 반응을 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 LC-MS로 실험한 결과, 3차 알코올이 완전히 형성되었음을 나타내었다. 용액을 암모늄 클로라이드의 포화 용액과 물로 급냉시켰다. 그런 다음, 2N HCl을 가하여 pH=5로 적정했다. 두 상을 분리했다; 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 남은 물질(3차 알코올)을 아세트산/황산의 혼합물(10mL의 아세트산, 0.3mL의 황산)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다; 그런 다음, LC-MS로 실험한 결과, 원하는 생성물이 완전히 형성되었음을 나타내었다. 용액을 얼음으로 급냉시키고, 다이클로로메테인(20mL)을 가했다. 형성된 두 상을 분리시켰다. 유기층을 소듐 바이카보네이트의 포화 용액 및 소금물로 세정했다. 그런 다음, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 사이클로헥세인/에틸 아세테이트(구배 0-4%)로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 노란색 오일로서 원하는 생성물을 얻었다(4.36g, 수율: 50%).

Mass(계산됨) C₁₅H₁₂BrClO [323]; (실측됨) [M+H⁺] = 324

LC Rt = 2.48분(5분법)

¹H-NMR (CDCl₃): 3.92 (s, 3H); 5.41(d, 2H); 6.89 (m, 1H); 7.15 (m, 1H); 7.22 (m, 2H); 7.35 (m, 1H); 7.47 (m, 2H)

( RS )-4-(3- 브로모페닐 )-4-(3- 클로로 -4- 메톡시페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민(구성 요소 O)

에틸 아세테이트(40mL) 중의 아이오다인 용액(3.76g, 14.83mmol)을 아세토나이트릴(38mL) 및 에틸 아세테이트(18mL) 중의 4-[1-(3-브로모-페닐)-바이닐]-2-클로로-1-메톡시-벤젠(4.36g, 13.49mmol) 및 실버 사이아네이트(2.42g, 16.18mmol)의 혼합물에 25분에 걸쳐서 적가하고, 얼음조에서 냉각시켰다. 첨가가 끝난 후, 반응 현탁액을 TLC가 출발 물질의 완전 전환을 나타낼 때까지 실온에서 15분 더 교반했다. 반응 혼합물 여과하고, 여과액을 농축하여 어두운 회색의 오일을 얻었다. 80mL의 수성 암모니아(25%)를 오일에 가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하여 60℃로 가온했다. 이 지점에서 LC-MS는 중간체 유레아가 원하는 아미녹사졸린으로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 다이클로로메테인(40mL)을 조 생성물에 가하여, 두 상을 분리했다; 유기층을 모아, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하여 감압하에서 증발시켰다. 얻어진 고체를 사이클로헥세인으로 세정하여, 연노란색 고체로서 2.89g의 원하는 생성물을 얻었다(56%).

Mass(계산됨) C₁₆H₁₄BrClN₂O₂ [381]; (실측됨) [M+H⁺] = 382

LC Rt = 2.07분(5분법)

¹H-NMR (d₆-DMSO): 3.78 (s,3H); 4.60 (dd, 2H); 6.31(brs, 2H); 7.05 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.31(m, 1H); 7.37 (m, 2H); 7.42 (m, 2H); 7.58 (m, 1H)

구성 요소 P의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민

4-[1-(3- 브로모 - 페닐 )-바이닐]-2- 플루오로 -1- 메톡시 -벤젠

건조 테트라하이드로퓨란(5mL) 중의 마그네슘 조각의 혼합물(660mg, 0.03mol, 1.2eq.)에 건조 테트라하이드로퓨란(25mL) 및 1,2-다이브로모에테인(0.5mL) 중의 3-브로모-4-플루오로아니솔(5.0g, 0.02mol, 1.1eq.)의 일부(1/5)를 가했다. 얻어진 용액을 환류하고, 상기 용액의 나머지 일부(4/5)를 가하고, 얻어진 용액을 2시간 동안 환류했다. 0℃로 냉각한 후, 건조 테트라하이드로퓨란(25mL) 중의 3-브로모아세토페논 용액(3mL, 1eq.)을 적가하고, 반응을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 용액(20mL)으로 급냉했다. 수상을 다이클로로메테인(3 x 20mL)으로 추출하고, 건조하고(소듐 설페이트), 진공에서 용매를 제거했다. 그 후, 조 생성물을 아세트산(80mL)에 용해시키고, 농축된 황산(17mL)을 가했다. 혼합물을 30분 동안 75℃까지 가온하고, 실온에서 냉각하고, 1N NaOH를 가하여 pH=7로 적정했다. 수상을 다이클로로메테인(3 x 10mL)으로 추출하고, 건조하고(소듐 설페이트), 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥세인)로 정제하여, 무색 오일로서 목적 화합물을 얻었다(3.3g, 44%);

Mass(계산됨) C₁₅H₁₂BrFO [307] (실측됨) [M+H⁺] = 309

LC Rt = 2.97분(5분법) 95%

¹H-NMR (CDCl₃): 3.90 (s, 3H), 5.40 (d, 2H), 6.90-7.10 (m, 4H), 7.21(m, 2H), 7.45 (m, 1H)

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥 사졸-2- 일아민( 구성 요소 P)

에틸 아세테이트(36mL) 중의 아이오다인 용액(3.0g, 0.011mol, 1.1eq.)을 아세토나이트릴(25mL) 및 에틸 아세테이트(12mL) 중의 실버 사이아네이트(1.8g, 26mmol, 1.2eq.) 및 4-[1-(3-브로모-페닐)-바이닐]-2-플루오로-1-메톡시-벤젠(3.3g, 0.012mmol, 1eq.)의 냉각된 얼음조 현탁액에 적가했다. 얻어진 갈색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응을 LC-MS로 실험한 결과, 출발 물질이 완전히 전환되었음을 나타내었고, 반응 혼합물을 여과하여 진공에서 농축시켰다. 수성 암모니아(25% 용액, 50mL)를 오일에 가하고, 혼합물을 대기 온도에서 15분 동안, 80℃에서 3시간 동안 순차로 교반했다. 반응을 실온으로 가온하고, 다이클로로메테인(2 x 30mL)으로 추출하고, 유기층을 모아, 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 다이클로로메테인/메탄올 1:1(5mL)에 용해시키고, SCX(50g) 카트리지를 통과시키고, 다이클로로메테인/메탄올 혼합물로 세정하고, 메탄올 중의 2.0M의 암모니아 용액으로 용리하여 생성물을 회수했다. 노란색 고체로서 2.4g의 생성물을 얻었다(수율: 66%).

Mass(계산됨) C₁₆H₁₄BrFN₂O₂ [365]; (실측됨) [M+H⁺] = 367

LC Rt = 1.93분(5분법) 99%

¹H-NMR (d₆-DMSO): 3.77 (s, 3H), 4.61(m, 2H), 6.32 (bs, 2H), 7.05-7.24 (m, 4H), 7.37 (m, 2H), 7.59 (s, 1H)

구성 요소 Q의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 아이소프로폭시 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사 졸-2- 일아민

1- 브로모 -4- 아이소프로폭시 -벤젠 [6967-88-0]

다이메틸설폭사이드(20mL) 중의 4-브로모페놀(7.0g, 40.0mmol, 1eq.) 및 포타슘 카보네이트(11.0g, 80.0mmol, 2.0eq.)의 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 2-아이오도프로페인(5.2mL, 1.3eq.)을 가했다. 혼합물을 60℃로 하룻밤 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 물(200mL)로 처리했다. 반응을 다이클로로메테인으로 추출하고, 건조하고(소듐 설페이트), 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 사이클로헥세인으로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 목적 화합물을 얻었다(7.9g, 92%);

Mass(계산됨) C₉H₁₁BrO [215] MH⁺ 관측되지 않음

LC Rt = 2.43분(5분법) 97%

¹H-NMR (CDCl₃): 1.34 (d, 6H), 4.97 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 7.34 (m, 2H)

1- 브로모 -3-(1-[4- 아이소프로폭시 - 페닐 ]-바이닐)-벤젠

-78℃에서, n-뷰틸리튬(헥세인 중의 1.6M 용액, 12.0mL, 0.9eq.)을 테트라하이드로퓨란(20mL) 중의 1-브로모-4-아이소프로폭시-벤젠(4.8g, 22mmol, 1.0eq.)에 적가했다. 30분 교반 후, 테트라하이드로퓨란(20mL) 중의 3-브로모아세토페논(3.3mL, 1.1eq.)을 적가했다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한 다음, 1N HCl(10mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조하고(소듐 설페이트), 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 아세트산(50mL) 및 황산(10mL)에 용해시키고, 혼합물을 30분 동안 75℃까지 가온하고, 실온에서 냉각하고, 1N NaOH를 가하여 pH=7로 적정했다. 수상을 다이클로로메테인(3 x 10mL)으로 추출하고, 건조하고(소듐 설페이트), 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥세인)로 정제하여, 무색 오일로서 목적 화합물을 얻었다(1.8g, 25%);

Mass(계산됨) C₁₇H₁₇BrO [317]; (실측됨) [M+H⁺] =318

LC Rt = 2.12분(10분법) 99%

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 아이소프로폭시 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사 졸-2- 일아민( 구성 요소 Q)

에틸 아세테이트(15mL) 중의 아이오다인 용액(1.6g, 6.0mmol, 1.1eq.)을 아세토나이트릴(14mL) 및 에틸 아세테이트(7mL) 중의 실버 사이아네이트(1.0g, 6.6mmol, 1.2eq.) 및 1-브로모-3-(1-[4-아이소프로폭시-페닐]-바이닐)-벤젠(1.9g, 6.0mmol, 1eq.)의 냉각된 얼음조 현탁액에 적가했다. 얻어진 갈색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응을 LC-MS로 실험한 결과, 출발 물질이 완전히 전환되었음을 나타내었고, 반응 혼합물을 여과하여 진공에서 농축시켰다. 수성 암모니아(25% 용액, 25mL)를 오일에 가하고, 혼합물을 대기 온도에서 15분 동안, 80℃에서 3시간 동안 순차로 교반했다. 반응을 실온으로 가온하고, 다이클로로메테인(2 x 30mL)으로 추출하고, 유기층을 모아, 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 다이클로로메테인/메탄올 1:1(5mL)에 용해시키고, SCX(20g) 카트리지를 통과시키고, 다이클로로메테인/메탄올 혼합물로 세정하고, 메탄올 중의 2.0M 암모니아 용액으로 용리하여 생성물을 회수했다. 노란색 고체로서 0.7g의 생성물을 얻었다(수율: 31%).

Mass(계산됨) C₁₈H₁₉BrN₂O₂ [375]; (실측됨) [M+H⁺] = 377

LC Rt = 2.28분(5분법)

¹H-NMR (CDCl₃): 1.20 (d, 6H), 4.53 (m, 3H), 6.81(m, 2H), 7.24-7.36 (m, 4H), 7.58 (m, 1H), 8.15 (m, 1H)

구성 요소 R의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 다이플루오로메톡시 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 -옥사졸-2- 일아민

1- 브로모 -3-(1-(4- 다이플루오로메톡시 - 페닐 )-바이닐)-벤젠

-78℃의 질소하에서, n-뷰틸리튬 용액(16.8mL, 1.6M in hexane)을 50mL의 건조 테트라하이드로퓨란 중의 1,3-다이브로모벤젠 용액 6.3g에 적가했다. 그런 다음, 건조 테트라하이드로퓨란(50mL) 중의 4-다이플루오로메톡시아세토페논 용액(5g)을 -78℃의 온도를 유지하고 있는 혼합물에 가하면, 그 지점에서 용액을 흰색 현탁액에서 흑색 용액으로 변했다. 혼합물을 실온으로 가온하면서 하룻밤 동안 교반한 다음, 포화된 암모늄 클로라이드 용액으로 조심스럽게 급냉하고, 에틸 아세테이트(100mL)로 희석했다. 층이 분리되면, 유기층을 소금물로 세정했다. 용액을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 그런 다음, 조 알코올을 톨루엔 100mL로 희석하고, p-톨루엔설폰산(100mg)을 가했다. 플라스크에는 딘-스탁 워터 트랩이 달려있고, 혼합물을 3시간 가열 환류했을 때, 출발 물질이 소모되었다(LC에 의함). 용액을 에틸 아세테이트 및 포화된 소듐 카보네이트 용액으로 희석했다. 그런 다음, 유기층을 소금물로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 100% 사이클로헥세인(Rf 0.6으로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 노란색 오일로서 2.9g의 생성물을 얻었다(수율: 33%).

Mass(계산됨) C₁₅H₁₁BrF₂O [324]; (실측됨) [M+H⁺] = 325, 327

LC Rt = 3.02분(5분법) 80%

¹H-NMR (CDCl₃): 5.41(s, 2H), 6.55 (t, 1H), 7.07 (s, 2H), 7.2-7.4(m, 5H), 7.45 (2, 1H)

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 다이플루오로메톡시 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 -옥사졸-2- 일아민( 구성 요소 R)

20mL의 에틸 아세테이트(80mL) 중의 아이오다인의 포화 용액(2.79g, 11mmol, 1eq.)을 아세토나이트릴/에틸 아세테이트(30mL/10mL) 중의 1-브로모-3-(1-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-바이닐)-벤젠(2.9g) 및 실버 사이아네이트(1.47g)의 혼합물에 천천히 적하했다(약 1.5시간). 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하자, 출발 물질이 소모된 지점에서 현탁액이 투명해졌다. 형성된 실버 아이오다이드를 여과로 제거하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 그런 다음, 수성 암모니아(25% 용액, 60mL)를 가하고(40mL), 혼합물을 격렬하게 교반하면서 80℃까지 가열하고, 하룻밤 동안 가열한 지점에서 반응이 완료되었다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 75mL)로 추출했다. 유기층을 소금물로 세정하고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 다이클로로메테인/메탄올 1:1(10mL)에 용해시키고, SCX(20g) 카트리지를 통과시키고, 다이클로로메테인/메탄올(100mL) 혼합물로 세정하고, 메탄올(2 x 50mL) 중의 2.0M 암모니아 용액으로 용리하여 생성물을 회수했다. 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메테인)로 정제하여, 깨끗한 오일로서 0.8g의 생성물을 얻었다(23% 수율).

Mass(계산됨) C₁₆H₁₃BrF₂N₂O₂ [382]; (실측됨) [M+H⁺] = 383, 385

LC Rt = 1.48분(5분법) 99%

¹H-NMR (CDCl₃): 4.35 (bs, 2H), 4.65 (ABq, 2H), 6.4 (t, 1H), 7.0 (d, 2H), 7.1-7.25 (m, 5H), 7.45 (s, 1H)

구성 요소 S의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 다이플루오로메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하 이드로- 옥사졸 -2- 일아민

1-(4- 다이플루오로메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )- 에탄온 [116400-19-2]

50mL의 9:1 N,N-다이메틸폼아마이드/물 혼합물 중의 4-아세틸크레졸 용액(5.0g, 33mmol, 1.0eq.)에 세슘 카보네이트(14.7g, 42mmol, 1.3eq.) 및 소듐 클로로다이플루오로아세테이트(12.7g, 83mmol, 2.5eq.)를 가했다. 혼합물을 질소로 퍼징한 다음, 교반하면서 120℃로 가열했다. 24시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 수성 1M NaOH(20mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 소금물로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 농축시켰다. 조 생성물을 사이클로헥세인/에틸 아세테이트(100:0 내지 90:10)로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 무색 액체로서 3.3g의 깨끗한 생성물을 얻었다(수율: 48%).

LC Rt = 2.10분(5분법) 98%

¹H-NMR (CDCl₃): 2.33 (s, 3H); 2.57 (s, 3H); 6.58 (t, 1H), 7.11(d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H)

4-[1-(3- 브로모 - 페닐 )-바이닐]-1- 다이플루오로메톡시 -2- 메틸 -벤젠

20mL의 무수 테트라하이드로퓨란 중의 1,3-다이브로모벤젠 용액(5.2g, 22mmol, 1.4eq.)을 -78℃로 냉각하고, n-뷰틸리튬 용액(헥세인 중의 1.6M, 12.3mL, 20mmol, 1.2eq.)을 적가했다. 30분 교반 후, -78℃에서 노란색 현탁액을 캐뉼라를 통해 1-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-에탄온(3.3g, 16mmol, 1.0eq.)의 테트라하이드로퓨란 용액(10mL)을 포함하는 플라스크로 옮겼다. 얻어진 혼합물을 1시간 더 교반한 다음, 15mL의 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액을 가했다. 반응 혼합물을 다이아이소프로필 에터로 추출했다. 유기층을 소금물로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 농축시켰다. 조 생성물을 톨루엔(40mL)으로 희석하고, p-톨루엔설폰산의 약간의 결정체를 가했다. 용액을 딘-스탁 장치를 구비한 플라스크에서 2시간 동안 가열 환류했다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축시키고, 조 생성물을 사이클로헥세인/에틸 아세테이트(100:0 내지 95:5)로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 무색 액체로서 4.9g의 깨끗한 생성물을 얻었다(수율: 87%).

Mass(계산됨) C₁₆H₁₃BrF₂O [339]; (실측됨) [M+H⁺] = 340

LC Rt = 2.58분(5분법) 90%

¹H-NMR (CDCl₃): 2.27 (s, 3H); 5.43 (d, 2H), 6.52 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.11(dd, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.45 (t, 1H), 7.46 (m, 1H)

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 다이플루오로메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하 이드로- 옥사졸 -2- 일아민( 구성 요소 S)

일반적 방법 2에 따라, 에틸 아세테이트 중의 아이오다인 용액을 에틸 아세테이트/아세토나이트릴 중의 4-[1-(3-브로모-페닐)-바이닐]-1-다이플루오로메톡시-2-메틸-벤젠(4.9g, 14mmol) 및 실버 사이아네이트의 혼합물에 가했다. 이어서, 이 반응의 조 생성물을 수성 암모니아(부피로 30%)와 반응시켰다. SCX로 정제하여, 4.8g의 생성물을 얻었다(85%).

Mass(계산됨) C₁₇H₁₅BrF₂N₂O₂ [397]; (실측됨) [M+H⁺] = 398

LC Rt = 2.25분(5분법) 95%

¹H-NMR (CDCl₃): 2.21(s, 3H), 4.77 (d, 1H), 4.81(d, 1H), 6.42 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.11(m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.35 (dt, 1H), 7.41(t, 1H)

구성 요소 T의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4-트라이 플루오로메톡시 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥 사졸-2- 일아민

4-[1-(3- 브로모 - 페닐 )-바이닐]-1-트라이 플루오로메톡시 -벤젠

-78℃의 비활성 분위기하에서, n-뷰틸리튬 용액(헥세인 중의 1.6M, 17.8mL, 28.4mmol, 1.16eq.)을 25mL의 건조 테트라하이드로퓨란 중의 1,3-다이브로모벤젠 용액(3.26mL, 26.95mmol, 1.1eq.)에 20분에 걸쳐 적가했다. 형성된 흰색 현탁액을 -78℃에서 30분 동안 교반했다. 그런 다음, 25mL의 테트라하이드로퓨란 중의 4-(트라이플루오로메톡시)-아세토페논 용액(5g, 24.5mmol, 1.0eq.)을 적가하고, 반응을 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 LC-MS로 실험한 결과, 3차 알코올이 완전히 형성되었음을 나타내었다. 용액을 암모늄 클로라이드의 포화 용액과 물로 급냉시켰다. 그런 다음, 2N HCl을 가하여 pH=5로 적정했다. 두 상을 분리했다; 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류 물질(3차 알코올)을 아세트산/황산의 혼합물(10mL의 아세트산, 0.3mL의 황산)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다; 그런 다음, LC-MS로 실험한 결과, 원하는 생성물이 완전히 형성되었음을 나타내었다. 용액을 얼음으로 급냉시키고, 다이클로로메테인(20mL)을 가했다. 형성된 두 상을 분리했다. 유기층을 소듐 바이카보네이트의 포화 용액과 소금물로 세정했다. 그런 다음, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하여 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물을 석유 에터(petroleum ether)로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 무색 액체로서 원하는 생성물을 얻었다(3.60g, 수율: 43%).

Mass(계산됨) C₁₅H₁₀BrF₃O [343]; [M+H⁺] 관측되지 않음

LC Rt = 3.20분(5분법)

¹H-NMR (CDCl₃): 5.49 (s, 2H); 7.21(m, 4H); 7.34 (m, 2H); 7.49 (m, 2H)

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 -옥 사졸 -2- 일아민 (구성 요소 T)

에틸 아세테이트(50mL) 중의 아이오다인 용액(2.92g, 11.5mmol)을 아세토나이트릴(38mL) 및 에틸 아세테이트(18mL) 중의 4-[1-(3-브로모-페닐)-바이닐]-1-트라이플루오로메톡시-벤젠(3.6g, 10.5mmol) 및 실버 사이아네이트(1.88g, 12.6mmol)의 혼합물에 25분에 걸쳐 적가하고, 얼음조에서 냉각했다. 첨가가 끝난 후, TLC가 출발 물질이 완전히 전환되었음을 나타낼 때까지 반응 현탁액을 실온에서 15분 더 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜, 어두운 회색의 오일을 얻었다. 50mL의 수성 암모니아(25%)를 오일에 가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하면서 60℃까지 가온했다. 이 지점에서, LC-MS는 중간체 유레아가 원하는 아미녹사졸린으로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 다이클로로메테인(40mL)을 조 생성물에 가하여, 두 상을 분리했다; 유기층을 모아, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하여 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물을 다이클로로메테인으로 용리된 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 1.9g의 원하는 생성물을 얻었다(45%).

Mass(계산됨) C₁₆H₁₂BrF₃N₂O₂ [401]; [M+H⁺] = 402

LC Rt = 1.50분(5분법)

¹H-NMR (CDCl₃): 4.73 (s, 2H); 4.83 (brs, 2H); 7.15 (m, 2H); 7.20 (m, 2H); 7.33 (m, 2H); 7.37 (m, 1H); 7.50 (m, 1H)

구성 요소 U의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 -4- 플루오로 - 페닐 )-4-(3- 클로로 -4- 메톡시 - 페닐 )-4,5- 다이하 이드로- 옥사졸 -2- 일아민

4- 브로모 -2- 클로로 -1- 메톡시 -벤젠 [50638-47-6]

4-브로모-2-클로로페놀(7.0g, 33.0mmol, 1eq.), N,N-다이메틸폼아마이드(50mL) 및 세슘 카보네이트(8.5g, 42.0mmol, 1.2eq.)의 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 아이오도메테인(2.5mL, 1.2eq.)을 가했다. 혼합물을 50℃로 하룻밤 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 물(500mL)로 처리했다. 반응을 다이클로로메테인으로 추출하고, 건조하고(소듐 설페이트), 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 사이클로헥세인으로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 정량적 수율로 7.5g의 깨끗한 생성물을 얻었다.

Mass(계산됨) C₇H₆BrClO [221] MH⁺ 관측되지 않음

LC Rt = 3.15분(5분법)

¹H-NMR (CDCl₃): 3.88 (s, 3H), 6.80 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.50 (m, 1H)

1- 브로모 -3-[1-(4- 메톡시 -3- 클로로페닐 )-바이닐]-6- 플루오로벤젠

-78℃에서, n-뷰틸리튬 용액(헥세인 중의 1.6M 용액, 20mL, 1.1eq.)을 테트라하이드로퓨란(25mL) 중의 4-브로모-2-클로로-1-메톡시-벤젠 용액(6g, 27mmol, 1eq.)에 적가했다. 30분 교반 후, 테트라하이드로퓨란(25mL) 중의 3-브로모-4-플루오로아세토페논(5.8g, 27mmol, 1eq.)을 적가했다. 혼합물을 실온으로 가온하여, 2시간 동안 교반한 다음, 물(10mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조하고(소듐 설페이트), 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 아세트산(80mL)에 용해시키고, 농축된 황산(17mL)을 가했다. 혼합물을 75℃까지 30분 동안 가온하고, 실온에서 냉각하고, 1N NaOH로 중화했다. 수상을 다이클로로메테인(3 x 100mL)으로 추출하고, 건조하고(소듐 설페이트), 감압하에서 용매를 제거했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥세인)로 정제하여, 무색 오일로서 목적 화합물을 얻었다(3.2g, 36%);

Mass(계산됨) C₁₅H₁₁BrClFO [341]; (실측됨) [M+H⁺] = 342

LC Rt = 3.05분(5분법)

¹H-NMR (CDCl₃): 3.90 (s, 3H), 5.35 (d, 2H), 6.88 (m, 1H), 7.06-7.26 (m, 4H), 7.50 (m, 1H)

( RS )-4-(3- 브로모 -4- 플루오로 - 페닐 )-4-(3- 클로로 -4- 메톡시 - 페닐 )-4,5- 다이하 이드로- 옥사졸 -2- 일아민( 구성 요소 U)

에틸 아세테이트(34mL) 중의 아이오다인 용액(2.6g, 10mmol, 1.1eq.)을 아세토나이트릴(23mL) 및 에틸 아세테이트(11mL) 중의 실버 사이아네이트(1.7g, 11mmol, 1.2eq.) 및 1-브로모-3-[1-(4-메톡시-3-클로로페닐)-바이닐]-6-플루오로벤젠(3.2g, 9.0mmol, 1eq.)의 냉각된 얼음조 현탁액에 적가했다. 얻어진 갈색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응을 LC-MS로 실험한 결과, 출발 물질이 완전히 전환되었음을 나타내었고, 반응 혼합물을 여과하여 진공에서 농축시켰다. 수성 암모니아(25% 용액, 50mL)를 오일에 가하고, 혼합물을 대기 온도에서 15분 동안, 80℃에서 3시간 동안 순차로 교반했다. 반응을 실온으로 냉각한 다음, 다이클로로메테인(2 x 30mL)으로 추출했다. 유기층을 모아, 건조하고(소듐 설페이트), 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 다이클로로메테인/메탄올 1:1(5mL)에 용해시키고, SCX(50g) 카트리지를 통과시키고, 다이클로로메테인/메탄올 혼합물로 세정하고, 메탄올 중의 2.0M 암모니아 용액으로 용리하여 생성물을 회수했다. 노란색 고체로서 1.9g의 생성물을 얻었다(수율: 50%).

Mass(계산됨) C₁₆H₁₃BrClFN₂O₂ [399]; (실측됨) [M+H⁺] = 398

LC Rt = 2.70분(5분법)

¹H-NMR (CDCl₃): 3.83 (s, 3H), 4.70 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.90-7.24 (m, 4H), 7.45 (m, 1H)

구성 요소 V의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 다이플루오로메톡시 -3- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다 이하이드로- 옥사졸 -2- 일아민

1-(4- 다이플루오로메톡시 -3- 플루오로 - 페닐 )- 에탄온

3-플루오로-4-하이드록시-아세토페논(5.0g, 32.5mmol, 1eq.), N,N-다이메틸폼아마이드(50mL) 및 포타슘 카보네이트(5.38g, 38.93mmol, 1.2eq.)의 혼합물을 1시간 동안 탈가스화했다(질소). 그런 다음, 소듐 클로로다이플루오로아세테이트(6g, 38.93mmol, 1.2eq.)를 가하고, 혼합물을 120℃로 하룻밤 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(10mL)로 처리했다. 반응을 다이클로로메테인으로 추출하고, 건조하고(소듐 설페이트), 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 사이클로헥세인/에틸 아세테이트(9:1)로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 무색 오일로서 3.7g의 깨끗한 생성물을 얻었다(수율: 56%).

Mass(계산됨) C₉H₇F₃O₂ [204] MH⁺ 관측되지 않음

LC Rt = 3.48분(5분법) 90%

¹H-NMR (CDCl₃): 2.51(s, 1H), 6.57 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.69 (m, 2H)

4-[1-(3- 브로모 - 페닐 )-바이닐]-1- 다이플루오로메톡시 -2- 플루오로 -벤젠

-78℃의 비활성 분위기하에서, n-뷰틸리튬 용액(헥세인 중의 1.6M, 13.2mL, 21.1mmol, 1.2eq.)을 30mL의 건조 테트라하이드로퓨란 중의 1,3-다이브로모벤젠 용액(2.35mL, 19.4mmol, 1.1eq.)에 20분에 걸쳐 가했다. 형성된 흰색 현탁액을 -78℃에서 30분 동안 교반했다. 그런 다음, 20mL의 테트라하이드로퓨란 중의 1-(4-다이플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-에탄온 용액(3.6g, 17.6mmol, 1.0eq.)을 적가하고, LC-MS가 3차 알코올의 완전 형성을 나타낼 때까지 반응을 1시간 동안 교반했다. 용액을 포화된 암모늄 클로라이드 수용액으로 급냉시킨 다음, 물을 가했다. 2N 염산을 가하여 pH=5로 적정했다. 두 상을 분리했다; 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하여 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물을 아세트산/황산의 혼합물(10mL의 아세트산, 0.3mL의 황산)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. LC-MS로 실험한 결과, 원하는 생성물이 완전히 형성되었음을 나타내었다. 용액을 얼음으로 급냉시키고, 다이클로로메테인(20mL)을 가했다. 형성된 두 상을 분리했다. 유기층을 소듐 바이카보네이트의 포화 용액, 소금물로 순차로 세정했다. 그런 다음, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하여 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물을 사이클로헥세인으로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 연노란색 액체로서 원하는 생성물을 얻었다(1.2g, 수율: 2단계에 걸쳐 5%).

¹H-NMR (CDCl₃): 5.43 (d, 2H), 6.51(t, 1H), 7.02-7.42 (m, 7H)

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 다이플루오로메톡시 -3- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민 (구성 요소 V)

0℃에서, 30mL의 에틸 아세테이트 중의 아이오다인 용액(0.98g, 3.85mmol, 1.1eq.)을 아세토나이트릴/에틸 아세테이트(10mL/5mL) 중의 4-[1-(3-브로모-페닐)-바이닐]-1-다이플루오로메톡시-2-플루오로-벤젠(1.20g, 3.50mmol, 1.0eq.) 및 실버 사이아네이트(0.63g, 4.21mmol, 1.2eq.)의 현탁액에 적가했다(15분). 첨가가 끝난 후, 반응을 LC-MS로 실험한 결과, 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 얻어진 용액을 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 50mL의 암모늄 하이드록사이드 용액에 현탁시키고, 실온에서 4시간 동안 및 60℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 다이클로로메테인을 현탁액에 가하여, 두 상을 분리했다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 다이클로로메테인/메탄올 0-2%의 구배로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 연노란색 오일로서 0.8g의 원하는 생성물을 얻었다(수율: 57%).

Mass(계산됨) C₁₆H₁₂BrF₃N₂O₂ [401]; (실측됨) [M+H⁺] =402

LC Rt = 2.24, (10분법) 순도 95% UV

¹H-NMR (CDCl₃): 4.73 (dd, 2H), 6.45 (t, 1H), 7.02-7.43 (m, 7H)

구성 요소 W의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(3- 클로로 -4- 다이플루오로메톡시 - 페닐 )-4,5- 다이 하이드로- 옥사졸 -2- 일아민

1-(3- 클로로 -4- 다이플루오로메톡시 - 페닐 )- 에탄온

3-클로로-4-하이드록시 아세토페논(10.0g, 58.6mmol, 1eq.), N,N-다이메틸폼아마이드(75mL), 물(9mL) 및 세슘 카보네이트(24.7g, 76.18mmol, 1.2eq.)의 혼합물을 1시간 동안 탈가스화(질소) 한 다음, 소듐 클로로다이플루오로아세테이트(22.3g, 146.5mmol, 2.5eq.)를 가했다. 질소 분위기하에서, 혼합물을 120℃로 하룻밤 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(600mL)로 처리했다. 반응을 n-헥세인(4 x 50mL)으로 추출하여, 유기층을 모아, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하여 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물을 사이클로헥세인/에틸 아세테이트(구배 0-20%)으로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 노란색 액체로서 12g을 얻었다(수율: 92%).

Mass(계산됨) C₉H₇ClF₂O₂ [220]; [M+H⁺] 관측되지 않음

LC Rt = 2.12분(5분법)

¹H-NMR (CDCl₃): 2.57 (s, 3H); 6.62 (m, 1H); 7.29 (m, 1H); 7.85 (m, 1H); 8.02 (m, 1H)

4-[1-(3- 브로모 - 페닐 )-바이닐]-2- 클로로 -1- 다이플루오로메톡시 -벤젠

-78℃의 비활성 분위기하에서, n-뷰틸리튬 용액(1.6M in hexane, 16.4mL, 26.2mmol, 1.16eq.)을 25mL의 건조 테트라하이드로퓨란 중의 1,3-다이브로모벤젠 용액(3.00mL, 24.8mmol, 1.1eq.)에 20분에 걸쳐 적가했다. 형성된 흰색 현탁액을 -78℃에서 30분 동안 교반했다. 그런 다음, 25mL의 테트라하이드로퓨란 중의 1-(3-클로로-4-다이플루오로메톡시-페닐)-에탄온 용액(7g, 31.7mmol, 1.0eq.)을 적가하고, 반응을 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 LC-MS로 실험한 결과, 3차 알코올이 완전히 형성되었음을 나타내었다. 용액을 암모늄 클로라이드의 포화 용액과 물로 급냉시켰다. 그런 다음, 2N HCl을 가하여 pH=5로 적정했다. 두 상을 분리했다; 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하여 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물(3차 알코올) 및 촉매량의 p-톨루엔설폰산을 70mL 톨루엔(딘-스탁 장치)에 용해시키고, 혼합물을 3시간 동안 가열 환류했다. 용액을 TLC(사이클로헥세인)로 실험한 결과, 출발 물질은 소모되었지만 많은 부산물이 형성되었음을 나타내었다. 감압하에서 용매를 증발시키고, 조 잔류물을 사이클로헥세인으로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 노란색 오일로서 원하는 생성물을 얻었다(2.2g, 수율: 27%).

Mass(계산됨) C₁₅H₁₀BrClF₂O [359]; [M+H⁺] = 관측되지 않음

LC Rt = 3.13분(5분법)

¹H-NMR (CDCl₃): 5.49 (d, 2H); 6.56 (t, 1H); 7.21(m, 4H); 7.40 (m, 1H); 7.46 (m, 2H)

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(3- 클로로 -4- 다이플루오로메톡시 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민( 구성 요소 W)

에틸 아세테이트(40mL) 중의 아이오다인 용액(1.71g, 6.74mmol)을 아세토나이트릴(24mL) 및 에틸 아세테이트(11mL) 중의 4-[1-(3-브로모-페닐)-바이닐]-2-클로로-1-다이플루오로메톡시-벤젠(2.2g, 6.13mmol) 및 실버 사이아네이트(1.10g, 7.35mmol)의 혼합물에 25분에 걸쳐 적가하고, 얼음조에서 냉각했다. 첨가가 끝난 후, TLC가 출발 물질이 완전 전환을 나타낼 때까지 반응 현탁액을 실온에서 15분 더 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여, 어두운 갈색 오일을 얻었다. 50mL의 수성 암모니아(25%)를 오일에 가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하여 60℃로 가온했다. 이 지점에서, LC-MS는 중간체 유레아가 원하는 아미녹사졸린으로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 다이클로로메테인(40mL)을 조 생성물에 가하여, 두 상을 분리했다; 유기층을 모아, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하여 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물을 다이클로로메테인/메탄올(구배: 0-6%)로 용리된 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 노란색 오일로서 1.02g의 원하는 생성물을 얻었다(40%).

Mass(계산됨) C₁₆H₁₂BrClF₂N₂O₂ [417]; [M+H⁺] = 418

LC Rt = 1.52분(5분법)

¹H-NMR: (CDCl₃): 4.70 (m, 2H); 6.50 (t, 1H); 7.19 (m, 4H); 7.37 (m, 1H); 7.44 (m, 1H); 7.50 (m, 1H)

구성 요소 X의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 -4- 플루오로 - 페닐 )-4-(4- 다이플루오로메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5-다 이하이 드로- 옥사졸 -2- 일아민

(4- 브로모 -2- 메틸 - 페녹시 )- tert - 뷰틸 - 다이메틸 - 실레인 [179636-73-8]

2-메틸-4-브로모페놀(10.0g, 0.05mmol, 1eq.) 및 다이클로로메테인(100mL)의 혼합물에, 이미다졸(5.4g, 0.08mmol, 1.5eq.) 및 tert-뷰틸다이메틸클로로실레인(8.8g, 0.06mmol, 1.1eq.)을 가했다. 30분 후, 실온에서 반응을 여과했다. 여과액을 0.5N HCl(2 x 30mL)로 세정하고, 유기상을 건조하고(소듐 설페이트), 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 패드로 통과시켜, 무색 오일로서 8.2g의 깨끗한 생성물을 얻었다(수율: 98%).

Mass(계산됨) C₁₃H₂₁BrOSi [301] MH⁺ 관측되지 않음

LC Rt = 3.48분(5분법)

¹H-NMR (CDCl₃): 0.01(s, 6H), 0.80 (s, 9H), 1.92 (s, 3H), 6.41(m, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.04 (m, 1H)

{4-[1-(3- 브로모 -4- 플루오로 - 페닐 )-바이닐]- 페녹시 }- tert - 뷰틸 - 다이메틸 - 실레인

건조 테트라하이드로퓨란(10mL) 중의 마그네슘 조각의 혼합물(1.5g, 0.06mol, 1.2eq.)에 건조 테트라하이드로퓨란(50mL) 및 1,2-다이브로모에테인(0.5mL) 중의 (4-브로모-2-메틸-페녹시)-tert-뷰틸-다이메틸-실레인(16.0g, 0.05mol, 1.1eq.)의 일부(1/5)를 가했다. 얻어진 용액을 환류하고, 상기 용액의 나머지 일부(4/5)를 가하여, 얻어진 용액을 2시간 동안 환류했다. 0℃에서 냉각한 후, 건조 테트라하이드로퓨란(40mL) 중의 3-브로모-4-플루오로아세토페논(11.5g, 0.05mol, 1eq.)을 적가하고, 반응을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 용액(20mL)으로 급냉시켰다. 수상을 다이클로로메테인(3 x 20mL)으로 추출하고, 건조하고(소듐 설페이트), 진공에서 용매를 제거했다. 그 후, 조 생성물을 톨루엔(200mL)에 용해시키고, 촉매량(30mg)의 p-톨루엔설폰산을 가하고, 3시간 동안 환류했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥세인)로 정제하여, 무색 오일로서 목적 화합물을 얻었다(18.5g, 39%).

Mass(계산됨) C₂₀H₂₄BrFOSi [407]; (실측됨) [M+H⁺] = 423

LC Rt = 3.44분(5분법)

¹H-NMR (CDCl₃): 0.0 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 1.99 (s, 3H), 5.05 (d, 1H), 5.16 (d, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.01(m, 1H), 7.32 (m, 1H)

1-[1-(3- 브로모 -4- 플루오로 - 페닐 )-바이닐]-4- 다이플루오로메톡시 -3-메틸벤젠

0℃에서, 테트라하이드로퓨란(57mL, 1.3eq.) 중의 1M 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 용액을 건조 테트라하이드로퓨란(200mL) 중의 {4-[1-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-바이닐]-페녹시}-tert-뷰틸-다이메틸-실레인(18.5g, 0.04mol, 1eq.)의 냉각된 얼음조 용액에 가했다. 2시간 동안 교반 후, 감압하에서 용매를 제거하고, 다이클로로메테인에서 잔류물을 취했다. 유기상을 소금물로 세정하고, 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 사이클로헥세인/에틸 아세테이트(5:1)로 용리된 실리카 겔 패드를 통해 여과했다. 용액을 감압하에서 농축시켜, 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용했다. 조 생성물(6.5g, 0.02mmol, 1eq.)을 N,N-다이메틸폼아마이드(28mL)에 용해시키고, 물(2.8mL)과 세슘 카보네이트(8.1g, 0.02mmol, 1.2eq.)를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 탈가스화(질소) 한 다음, 소듐 클로로다이플루오로아세테이트(8.5g, 55.7mmol, 1.2eq.)를 가했다. 혼합물을 질소하에서 120℃로 하룻밤 동안 가열했다. 등량의 소듐 클로로다이플루오로아세테이트를 더 가하고, 반응을 추가 3시간 동안 120℃에서 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(300mL)로 희석했다. 반응을 다이클로로메테인으로 추출하고, 건조하고(소듐 설페이트), 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 사이클로헥세인으로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 무색 오일로서 2.2g의 깨끗한 생성물을 얻었다(수율: 30%).

Mass(계산됨) C₁₆H₁₂BrF₃O [357]; MH⁺ 관측되지 않음

LC Rt = 3.10분(5분법)

¹H-NMR (CDCl₃): 2.21(s, 3H), 5.35 (m, 2H), 6.46 (t, 1H), 6.98-7.20 (m, 6H), 7.44 (m, 1H)

( RS )-4-(3- 브로모 -4- 플루오로 - 페닐 )-4-(4- 다이플루오로메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5-다 이하이 드로- 옥사졸 -2- 일아민( 구성 요소 X)

에틸 아세테이트(20mL) 중의 아이오다인 용액(1.5g, 0.06mol, 1.1eq.)을 아세토나이트릴(15mL) 및 에틸 아세테이트(7mL) 중의 실버 사이아네이트(1.1g, 0.07mmol, 1.2eq.) 및 1-[1-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-바이닐]-4-다이플루오로메톡시-3-메틸벤젠(2.2g, 0.06mmol, 1eq.)의 냉각된 얼음조 현탁액에 적가했다. 얻어진 갈색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응을 LC-MS로 실험한 결과, 출발 물질이 완전히 전환되었음을 나타내었고, 반응 혼합물을 여과하여 진공에서 농축시켰다. 수성 암모니아(25% 용액, 50mL)를 오일에 가하고, 혼합물을 대기 온도에서 15분 동안, 80℃에서 3시간 동안 순차로 교반했다. 반응을 실온으로 냉각하고, 다이클로로메테인(2 x 30mL)으로 추출하여, 유기층을 모아, 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 다이클로로메테인/메탄올 1:1(5mL)에 용해시키고, SCX(50g) 카트리지를 통과시키고, 다이클로로메테인/메탄올 혼합물로 세정하고, 메탄올 중의 2.0M 암모니아 용액으로 용리하여 생성물을 회수했다. 흰색 고체로서 1.7g의 생성물을 얻었다(수율: 67%).

Mass(계산됨) C₁₇H₁₄BrF₃N₂O₂ [415]; (실측됨) [M+H⁺] = 417

LC Rt = 1.63분(5분법)

¹H-NMR (CDCl₃): 2.25 (s, 3H), 4.72 (m, 2H), 6.46 (t, 1H), 6.98-7.02 (m, 6H), 7.53 (m, 1H)

구성 요소 Y의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 메톡시 -3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이 하이드로- 옥사졸 -2- 일아민

4-[1-(3- 브로모 - 페닐 )-바이닐]-1- 메톡시 -2- 트라이플루오로메틸 -벤젠

5mL의 건조 테트라하이드로퓨란 중의 마그네슘 조각의 현탁액(565mg, 23.5mmol, 1.2eq.)에 0.1mL의 1,2-다이브로모에테인을 가한 다음, 5-브로모-2-메톡시-벤조트라이플루오라이드(5.0g, 19.6mmol, 30mL 테트라하이드로퓨란 중의 1.0eq.) 중의 5mL 테트라하이드로퓨란 용액을 가했다. 얻어진 혼합물을 조심스럽게 가열하여 반응을 개시했다. 외부 가열 없이 반응이 환류할 수 있을 정도로 브로마이드의 남은 용액을 적가했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 2시간 더 가열 환류했다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 테트라하이드로퓨란(30mL) 중의 3-브로모아세토페논 용액(3.9g, 19.6mmol, 1.0eq.)을 적가했다. 2시간 후, LC-MS는 원하는 생성물로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 50mL의 물을 가한 다음, 25mL의 1M 수성 HCl을 가했다. 유기 성분을 소금물로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 농축시켜, 노란색 오일을 얻었다. 오일을 톨루엔(50mL)에 용해시키고, p-톨루엔설폰산의 약간의 결정체를 가했다. 용액을 딘-스탁 장치를 구비한 플라스크 내에서 2시간 동안 가열 환류했다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축시키고, 조 생성물을 사이클로헥세인/에틸 아세테이트(100:0 내지 95:5)로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 무색 액체로서 5.1g의 깨끗한 생성물을 얻었다(수율: 73%).

Mass(계산됨) C₁₆H₁₂BrF₃O [357]; (실측됨) [M+H⁺] = 358

LC Rt = 3.10분(5분법) 98%

¹H-NMR (CDCl₃): 3.92 (s, 3H); 5.44 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.55 (d, 1H)

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 메톡시 -3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 다이 하이드로- 옥사졸 -2- 일아민( 구성 요소 Y)

일반적 방법 2에 따라, 에틸 아세테이트 중의 아이오다인 용액을 에틸 아세테이트/아세토나이트릴 중의 4-[1-(3-브로모-페닐)-바이닐]-1-메톡시-2-트라이플루오로메틸-벤젠(5.1g, 14mmol) 및 실버 사이아네이트의 혼합물에 가했다. 이어서, 이 반응의 조 생성물을 수성 암모니아(부피로 30%)와 반응시켰다. SCX로 정제하여, 4.6g의 생성물을 얻었다(67%).

Mass(계산됨) C₁₇H₁₄BrF₃N₂O₂ [415]; (실측됨) [M+H⁺] = 416

LC Rt = 1.52분(5분법) 95%

구성 요소 Z의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 다이플루오로메톡시 -2- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하 이드로- 옥사졸 -2- 일아민

1-(4- 다이플루오로메톡시 -2- 메틸 - 페닐 )- 에탄온

4-하이드록시-2-메틸-아세토페논(7.0g, 46.0mmol, 1eq.), N,N-다이메틸폼아마이드(25mL), 물(2.5mL) 및 세슘 카보네이트(18.0g, 55.2mmol, 1.2eq.)의 혼합물을 1시간 동안 탈가스화(질소) 한 다음, 소듐 클로로다이플루오로아세테이트(8.5g, 55.7mmol, 1.2eq.)를 가했다. 혼합물을 질소 분위기하에서 120℃로 하룻밤 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(10mL)로 처리했다. 반응을 다이클로로메테인으로 추출하고, 건조하고(소듐 설페이트), 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 사이클로헥세인으로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 무색 오일로서 6.5g의 깨끗한 생성물을 얻었다(수율: 70%).

Mass(계산됨) C₁₀H₁₀F₂O₂ [200] (실측됨) [M+H⁺] = 201

LC Rt = 2.12분(5분법)

¹H-NMR (CDCl₃): 2.52 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 6.55 (t, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.74 (m, 1H)

1-[1-(3- 브로모 - 페닐 )-바이닐]-4- 다이플루오로메톡시 -2-메틸벤젠

-78℃의 질소 분위기하에서, 64mL의 건조 테트라하이드로퓨란 중의 1,3-다이브로모벤젠 용액(7.6g, 32.2mmol, 1eq.)에 n-뷰틸리튬(헥세인 중의 1.6N, 20mL, 1.1eq.)을 적가했다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, -78℃에서 캐뉼라를 통해 건조 테트라하이드로퓨란 중의 1-(4-다이플루오로메톡시-2-메틸-페닐)-에탄온 용액(6.5g, 32.2mmol, 1eq.)에 가했다. 혼합물을 실온으로 가온했다. 1시간 후에 반응 혼합물을 TLC(사이클로헥세인/에틸 아세테이트 9:1)로 실험한 결과, 원하는 생성물로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 포화된 수성 암모늄 클로라이드(30mL)를 가하고, 테트라하이드로퓨란층을 분리하고, 수상을 다이클로로메테인(30mL)으로 추출했다. 유기 성분을 모아, 소듐 설페이트로 건조하여 증발시켰다. 조 생성물을 아세트산(65mL)에 용해시키고, 농축된 황산(13mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. pH 6-5가 될 때까지 15% NaOH 용액을 혼합물에 가한 다음, 다이클로로메테인(50mL)으로 추출했다. 유기상을 모아, 건조하여 증발시켰다. 조 생성물을 사이클로헥세인으로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 무색 오일로서 6.10g의 깨끗한 생성물을 얻었다(수율: 55%).

Mass(계산됨) C₁₆H₁₃BrF₂O [307] MH⁺ 관측되지 않음

LC Rt = 3.07분(5분법)

¹H-NMR (CDCl₃): 2.05 (s, 3H), 5.23 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 6.54 (t, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.40 (m, 1H)

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 다이플루오로메톡시 -2- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민( 구성 요소 Z)

에틸 아세테이트(56mL) 중의 아이오다인 용액(5.0g, 19.7mol, 1.1eq.)을 아세토나이트릴(42mL) 및 에틸 아세테이트(20mL) 중의 실버 사이아네이트(3.2g, 21.3mmol, 1.2eq.) 및 1-[1-(3-브로모-페닐)-바이닐]-4-다이플루오로메톡시-2-메틸벤젠(6.1g, 18.0mmol, 1eq.)의 냉각된 얼음조 현탁액에 적가했다. 얻어진 갈색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응을 LC-MS로 실험한 결과, 출발 물질이 완전히 전환되었음을 나타내었고, 반응 혼합물을 여과하여 진공에서 농축시켰다. 수성 암모니아(25% 용액, 50mL)를 오일에 가하고, 혼합물을 대기 온도에서 15분 동안, 105℃에서 3시간 동안 순차로 교반했다. 반응을 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트(2 x 30mL)로 추출하고, 유기층을 모아, 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 다이클로로메테인/메탄올 1:1(10mL)에 용해시키고, SCX(50g) 카트리지를 통과시키고, 다이클로로메테인/메탄올(100mL) 혼합물로 세정하고, 메탄올 중의 2.0M 암모니아 용액으로 용리하여 생성물을 회수했다(2 x 50mL). 흰색 고체로서 4.0g의 생성물을 얻었다(수율: 59%).

Mass(계산됨) C₁₇H₁₅BrF₂N₂O₂ [397]; (실측됨) [M+H⁺] = 399

LC Rt = 1.69분(5분법)

¹H-NMR (CDCl₃): 1.90 (s, 3H), 4.44 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 6.52 (t, 1H), 6.90-7.33 (m, 6H), 7.80 (d, 1H)

구성 요소 AA 의 합성

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-[4-(2- 플루오로 - 에톡시 )- 페닐 ]-4,5- 다이하이드로 -옥사졸-2- 일아민

{4-[1-(3- 브로모 - 페닐 )-바이닐]- 페녹시 }- tert - 뷰틸 - 다이메틸 - 실레인

응축기 및 적하 깔대기를 구비한 플라스크에서, 마그네슘 조각(1.12g, 46.2mmol, 1.2eq.)을 건조 테트라하이드로퓨란(40mL) 중에 현탁시키고, 1,2-다이브로모에테인(0.1mL, 1.16mmol, 0.03eq.)을 가했다. 혼합물을 가열하여 마그네슘을 활성화한 다음, 건조 테트라하이드로퓨란(40mL) 중의 시판 중인 (4-브로모페녹시)-tert-뷰틸-다이메틸-실레인 [67963-68-2] (11.6g, 40.4mmol, 1.05eq.)을 천천히 적가했다. 얻어진 혼합물을 78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각하고, 건조 테트라하이드로퓨란(20mL) 중의 3-브로모아세토페논(7.66g, 38.5mmol, 1.0eq.)을 가했다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 완전 전환되었음을 TLC(사이클로헥세인/에틸 아세테이트=9/1)로 확인했다. 0.5M HCl(100mL)을 가하고, 수상을 다이클로로메테인(2x)으로 추출했다. 모인 유기상을 소듐 설페이트로 건조했다. 감압하에서 용매를 증발시켜, 140mL의 톨루엔에 용해된 16.4g의 3차 알코올 중간체를 얻었다. p-톨루엔설폰산 일수화물(160mg, 1.0mmol, 0.02eq.)을 가하고, 딘-스탁 장치를 구비한 플라스크에서 혼합물을 가열 환류했다. 3시간 후, 감압하에서 톨루엔을 제거하고, 조 올레핀을 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥세인)로 정제하여, 11.0(수율 74%)의 목적 화합물을 얻었다.

Mass(계산됨) C₂₀H₂₅BrOSi [389] MH⁺ 관측되지 않음

LC Rt = 3.68분(5분법) 91%

¹H-NMR (CDCl₃): 0.21(s, 6H), 0.97 (s, 9H), 5.34 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 6.80 (d, 2H), 7.21(m, 4H), 7.42 (m, 1H), 7.51(m, 1H)

4-[1-(3- 브로모 - 페닐 )-바이닐]-페놀

테트라하이드로퓨란(36.9mL, 36.9mmol, 1.3eq.) 중의 1.0M 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드를 테트라하이드로퓨란(140mL) 중의 {4-[1-(3-브로모-페닐)-바이닐]-페녹시}-tert-뷰틸-다이메틸-실레인 용액(11.0g, 28.4mmol, 1.0eq.)에 가했다. 실온에서 1시간 후, 감압하에서 용매를 제거하고, 다이클로로메테인(100mL)을 가했다. 유기상을 포화된 소듐 카보네이트(2x)로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매를 증발시켜서 조 페놀을 얻고, 이를 실리카 컬럼(용리액: 사이클로헥세인/에틸 아세테이트=95:5, 그 다음에 1:1)으로 정제하여, 5.88g(수율 75%)의 원하는 생성물을 얻었다.

Mass(계산됨) C₁₄H₁₁BrO [275]; (실측됨) [M+H⁺] = 276

LC Rt = 2.57분(5분법) 92%

¹H-NMR: (CDCl₃): 2.63 (brs, 1H), 5.33 (d, 1H), 5.41(d, 1H), 6.81(d, 2H), 7.19 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.49 (m, 1H)

1- 브로모 -3-(1-[4-{2- 플루오로 - 에톡시 } 페닐 ]-바이닐)-벤젠

세슘 카보네이트(2.18g, 6.67mmol, 1.2eq.) 및 1-플루오로-2-아이오도에테인(1.1g, 6.4mmol, 1.2eq.)을 건조 N,N-다이메틸폼아마이드(15mL) 중의 4-[1-(3-브로모-페닐)-바이닐]-페놀 용액(1.5g, 5.3mmol, 1.0eq.)에 가했다. 혼합물을 55℃에서 하룻밤 동안 교반했다; 그런 다음, 다이클로로메테인(100mL) 및 물(50mL)을 가했다. 유기상을 물(3x)로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매를 증발시켜서 조 에터를 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥세인/에틸 아세테이트=9:1)로 정제하여, 노란색 오일로서 931mg(수율 54%)의 원하는 생성물을 얻었다.

Mass(계산됨) C₁₆H₁₄BrFO [321]; (실측됨) [M+H⁺] = 322

LC Rt = 1.68분(3분법) 87%

¹H-NMR (CDCl₃): 4.21(m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.38 (d, 1H), 5.44 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 7.21(t, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.50 (t, 1H)

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-[4-(2- 플루오로 - 에톡시 )- 페닐 ]-4,5- 다이하이드로 -옥사졸-2- 일아민( 구성 요소 AA )

0℃에서 교반하면서, 15mL 에틸 아세테이트 중의 아이오다인 포화 용액(810mg, 3.2mmol, 1.1eq.)을 10mL 에틸 아세테이트 및 10mL 아세토나이트릴 중의1-브로모-3-(1-[4-{2-플루오로-에톡시}페닐]-바이닐)-벤젠(931mg; 2.9mmol, 1eq.) 및 실버 사이아네이트(525mg; 3.5mmol, 1.2eq.)의 혼합물에 천천히 적하했다(약 30분). 갈색 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 형성된 실버 아이오다이드를 여과로 제거하고, 감압하에서 용매를 증발시켜, 갈색 점성 오일로서 아이오도사이아네이트를 얻었다. 그런 다음, 1,4-다이옥세인(5mL) 및 수성 암모니아(25% 용액, 25mL)를 가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안, 105℃에서 1시간 동안 순차로 격렬하게 교반했다. 반응 혼합물을 LC-MS로 실험한 결과, 아미노옥사졸린이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 다이클로로메테인(3x)으로 추출하고, 모인 유기상을 소듐 설페이트로 건조했다. 용매를 증발시키고, SCX 카트리지를 통해 정제하고, 다이클로로메테인/메탄올(70mL) 혼합물로 세정하고, 메탄올(2 x 25mL) 중의 2.0M 암모니아 용액으로 용리하여 생성물을 회수하고, 노란색 오일로서 832mg(수율 76%)의 순수한 아미노옥사졸린을 얻었다.

Mass(계산됨) C₁₇H₁₆BrFN₂O₂ [379]; (실측됨) [M+H⁺] = 380

LC Rt = 1.02분(3분법) 85%

¹H-NMR (CDCl₃): 4.16 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.50 (brs, 2H), 4.73 (m, 4H), 6.87 (d, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.51(t, 1H)

구성 요소 AB 의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 다이플루오로메톡시 -2- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다 이하이드로- 옥사졸 -2- 일아민

1-(4- 다이플루오로메톡시 -2- 플루오로 - 페닐 )- 에탄온

95mL 9:1 N,N-다이메틸폼아마이드/물 혼합물 중의 2-플루오로-4-하이드록시아세토페논 용액(10.0g, 65mmol, 1.0eq.)에 세슘 카보네이트(28.6g, 81mmol, 1.3eq.) 및 소듐 클로로다이플루오로아세테이트(24.7g, 162mmol, 2.5eq.)를 가했다. 혼합물을 질소로 퍼징한 다음, 교반하면서 120℃까지 가열했다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(100mL)로 처리하고, 다이아이소프로필 에터로 추출했다. 유기층을 소금물로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조하여 농축시켰다. 조 생성물을 사이클로헥세인/에틸 아세테이트(100:0 내지 95:5)로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 무색 액체로서 8.25g의 깨끗한 생성물을 얻었다(수율: 65%).

Mass(계산됨) C₉H₇F₃O₂ [204] (실측됨) [M+H⁺] = 205

LC Rt = 2.07분(5분법) 95%

TLC Rf = 0.8 (사이클로헥세인/에틸 아세테이트 95:5)

1-[1-(3- 브로모 - 페닐 )-바이닐]-4- 다이플루오로메톡시 -2- 플루오로 -벤젠

30mL of 무수 테트라하이드로퓨란 중의 1,3-다이브로모벤젠 용액(10.5g, 44.4mmol, 1.1eq.)을 -78℃로 냉각하고, n-뷰틸리튬 용액(헥세인 중의 1.6M, 27.8mL, 44.4mmol, 1.1eq.)을 적가했다. 30분 교반 후, -78℃에서 노란색 현탁액을 캐뉼라를 통해 1-(4-다이플루오로메톡시-2-플루오로-페닐)-에탄온(8.25g, 40.4mmol, 1.0eq.)의 테트라하이드로퓨란 용액(38mL)을 포함하는 플라스크로 옮겼다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온했다. 그런 다음, 30mL의 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액을 가했다. 반응 혼합물을 다이아이소프로필 에터로 추출했다. 유기층을 소금물로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조하여 농축시켰다. 조 생성물을 톨루엔(50mL)으로 희석하고, p-톨루엔설폰산의 약간의 결정체를 가했다. 딘-스탁 장치를 구비한 플라스크에서 용액을 2시간 동안 가열 환류했다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하고, 조 생성물을 사이클로헥세인/에틸 아세테이트(100:0 내지 98:2)로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 무색 액체로서 10.6g의 깨끗한 생성물을 얻었다(수율: 75%).

Mass(계산됨) C₁₅H₁₀BrF₃O [343]; (실측됨) [M+H⁺] = 344

LC Rt = 2.93분(5분법) 95%

¹H-NMR (CDCl₃): 5.50 (d, 2H), 6.48 (t, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.37 (m, 2H)

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 다이플루오로메톡시 -2- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다 이하이드로- 옥사졸 -2- 일아민( 구성 요소 AB )

일반적 방법 2에 따라, 에틸 아세테이트 중의 아이오다인 용액을 에틸 아세테이트/아세토나이트릴 중의 4-[1-(3-브로모-페닐)-바이닐]-1-다이플루오로메톡시-3-플루오로-벤젠(4.9g, 14mmol) 및 실버 사이아네이트의 혼합물에 가했다. 이어서, 이 반응의 조 생성물을 수성 암모니아(부피로 30%)와 반응시켰다. SCX로 정제하여, 2.0g의 생성물을 얻었다(35%).

Mass(계산됨) C₁₆H₁₂BrF₃N₂O₂ [401]; (실측됨) [M+H⁺] = 402

LC Rt = 1.57분(5분법) 95%

¹H-NMR (CDCl₃): 5.00 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 6.50 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.76 (t, 1H)

구성 요소 AC 의 제조

메테인설폰산 4-[( RS )-2-아미노-4-(3- 브로모 -4- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이 드로- 옥사졸 -4-일]-2- 메틸 - 페닐 에스터

메테인설폰산 4-[1-(3- 브로모 -4- 플루오로 - 페닐 )-바이닐]-2- 메틸 - 페닐 에스터

구성 요소 X와 AA에 따라, {4-[1-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-바이닐]-페녹시}-tert-뷰틸-다이메틸-실레인으로부터 4-[1-(4-플루오로-3-브로모-페닐)-바이닐]-페놀을 생성했다. DCM(15mL) 중의 4-[1-(4-플루오로-3-브로모-페닐)-바이닐]-페놀 용액(1.5g, 4.88mmol, 1.0eq.)에 트라이에틸아민(2.0mL, 14.65mmol, 3.0eq.)을 가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각했다. 그런 다음, 메테인설폰일 클로라이드(0.416mL, 5.37mmol, 1.1eq.)를 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반했다. 반응을 TLC(에틸 아세테이트/사이클로헥세인 20%)로 실험한 결과, 원하는 생성물로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 밤이 지나고, 물을 가하여, 유기상과 수상을 분리했다. 유기 용액을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하여 증발시켰다. 조 생성물을 사이클로헥세인에 이어서, 에틸 아세테이트/사이클로헥세인 20%로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 무색 액체로서 1.4g의 깨끗한 생성물을 얻었다(수율: 75%).

Mass(계산됨) C₁₆H₁₄BrFO₃S [385] MH⁺ 관측되지 않음

¹H-NMR (CDCl₃): 1.15 (s, 3H), 2.91(s, 3H), 5.22 (d, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.0 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.20 (m, 1H)

TLC(사이클로헥세인/에틸 아세테이트, 8:2) Rf: 0.3

메테인설폰산 4-[( RS )-2-아미노-4-(3- 브로모 -4- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 다이하이 드로- 옥사졸 -4-일]-2- 메틸 - 페닐 에스터(구성 요소 AC )

일반적 방법 2에 따라, 에틸 아세테이트 중의 아이오다인 용액을 에틸 아세테이트/아세토나이트릴 중의 메테인설폰산 4-[1-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-바이닐]-2-메틸-페닐 에스터(1400mg, 3.6mmol) 및 실버 사이아네이트 1.1 eq.의 혼합물에 가했다. 이어서, 이 반응의 조 생성물을 수성 암모니아(30% by vol)와 반응시켰다. SCX, 실리카 컬럼(다이클로로메테인/메탄올, 95:5)으로 순차로 정제하여, 650mg의 생성물을 얻었다(40%).

Mass(계산됨) C₁₇H₁₆BrFN₂O₄S [443] 실측됨 (444) MH⁺

LC Rt: 2.12 (10분법) 93%

¹H-NMR (d₆-DMSO): 2.23 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.64 (m, 2H), 6.32 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H)

구성 요소 AD 의 제조

메테인설폰산 4-[( RS )-2-아미노-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -4-일]- 페닐 에스터

메테인설폰산 4-[1-(3- 브로모 - 페닐 )-바이닐]- 페닐 에스터

다이클로로메테인(15mL) 중의 4-[1-(3-브로모-페닐)-바이닐]-페놀 용액(1.5g, 5.45mmol, 1.0eq.)에 트라이에틸아민(2.26mL, 16.35mmol, 3.0eq.)을 가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각했다. 그런 다음, 메테인설폰일 클로라이드(0.465mL, 6.0mmol, 1.1eq.)를 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반했다. 반응을 TLC(에틸 아세테이트/사이클로헥세인 20%)로 실험한 결과, 원하는 생성물로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 밤이 지나고, 물을 가하여, 유기상과 수상을 분리했다. 유기 용액을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하여 증발시켰다. 조 생성물을 사이클로헥세인에 이어서, 에틸 아세테이트/사이클로헥세인 20%로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 무색 액체로서 1.6g의 깨끗한 생성물을 얻었다(수율: 65%).

Mass(계산됨) C₁₅H₁₃BrO₃S [353] MH⁺ 관측되지 않음

¹H-NMR (CDCl₃): 3.13 (s, 3H), 5.34 (d, 2H), 6.99 (t, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.12 (m ,1H), 7.16 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H). TLC(사이클로헥세인/에틸 아세테이트, 8:2)

Rf: 0.3

메테인설폰산 4-[( RS )-2-아미노-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -4-일]- 페닐 에스터(구성 요소 AD )

일반적 방법 2에 따라, 에틸 아세테이트 중의 아이오다인 용액을 에틸 아세테이트/아세토나이트릴 중의 메테인설폰산 4-[1-(3-브로모-페닐)-바이닐]-페닐 에스터(1600mg, 4.53mmol) 및 실버 사이아네이트(1.1eq.)의 혼합물에 가했다. 이어서, 이 반응의 조 생성물을 수성 암모니아(부피로 30%)와 반응시켰다. SCX에 이어서, 실리카 컬럼(다이클로로메테인/메탄올, 95:5)으로 정제하여, 480mg의 생성물을 얻었다(35%).

Mass(계산됨) C₁₆H₁₅BrN₂O₄S [411] 실측됨 (412) MH⁺

LC Rt = 1.83분(10분법) 94%

¹H-NMR (d₆-DMSO): 3.13 (s, 3H), 4.73 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.37 (m, 3H), 7.53 (m, 1H)

구성 요소 AE 의 제조

( RS )-2-{4-[2-아미노-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -4-일]- 페 녹시}-에탄올

2-(2-{4-[1-(3- 브로모 - 페닐 )-바이닐]- 페녹시 }- 에톡시 )- 테트라하이드로 -피란

세슘 카보네이트(4.36g, 13.4mmol, 1.2eq.) 및 2-(2-브로모에톡시)-테트라하이드로-2H-피란(1.94mL, 12.8mmol, 1.2eq.)을 건조 N,N-다이메틸폼아마이드(35mL) 중의 4-[1-(3-브로모-페닐)-바이닐]-페놀 용액(2.9g, 10.7mmol, 1.0eq.)에 가했다. 혼합물을 55℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 그런 다음, 다이클로로메테인(100mL) 및 물(50mL)을 가했다. 유기상을 물(3x)로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매를 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥세인/에틸 아세테이트=9:1에 이어서, 8:2)로 정제하여, 노란색 오일로서 2.0g의 원하는 생성물을 얻었다(수율 47%).

Mass(계산됨) C₂₁H₂₃BrO₃ [403]; (실측됨) [M+H⁺] = 404

LC Rt = 3.15분(5분법) 80%

( RS )-2-{4-[2-아미노-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -4-일]- 페 녹시}-에탄올(구성 요소 AE )

0℃에서 교반하면서, 10mL 에틸 아세테이트 중의 아이오다인 포화 용액(1.42g, 5.6mmol, 1.1eq.)을 25mL 에틸 아세테이트 및 15mL 아세토나이트릴 중의 2-(2-{4-[1-(3-브로모-페닐)-바이닐]-페녹시}-에톡시)-테트라하이드로-피란(2.0g, 5.1mmol, 1eq.) 및 실버 사이아네이트(0.92g, 6.1mmol, 1.2eq.)의 혼합물에 천천히적하했다(약 30분). 갈색 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 형성된 실버 아이오다이드를 여과로 제거하고, 감압하에서 용매를 증발시켜, 갈색 점성 오일로서 아이오도사이아네이트를 얻었다. 그런 다음, 1,4-다이옥세인(8mL) 및 수성 암모니아(25% 용액, 40mL)를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안, 105℃에서 2시간 동안 순차로 격렬하게 교반했다. 반응 혼합물을 LC-MS로 실험한 결과, 테트라하이드로피란일 보호된 아미노옥사졸린이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 다이클로로메테인(3x)으로 추출하고, 모인 유기상을 소듐 설페이트로 건조했다. 용매를 증발시키고, SCX 카트리지로 정제하고, 다이클로로메테인/메탄올(100mL) 혼합물로 세정하고, 메탄올(2 x 50mL) 중의 2.0M 암모니아 용액으로 용리하여 생성물을 회수하고, THP-에터 보호 없이, 흰색 고체로서 1.51g(수율 78%)의 순수한 아미노옥사졸린을 얻었다.

Mass(계산됨) C₁₇H₁₇BrN₂O₃ [377]; (실측됨) [M+H⁺] = 378

LC Rt = 1.22분(5분법) 78%

¹H-NMR (d₆-DMSO): 3.68 (q, 2H), 3.93 (t, 2H), 4.61(s, 2H), 4.84 (t, 1H), 6.26 (brs, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.58 (t, 1H)

구성 요소 AF 의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민

1- 브로모 -3-(1-[4-{에톡시} 페닐 ]-바이닐)-벤젠

-78℃에서, 테트라하이드로퓨란(20mL) 중의 시판 중인 1-브로모-4-에톡시-벤젠 용액[588-96-5] (0.1g, 25mmol, 1.0eq.)에 n-뷰틸리튬 용액(헥세인 중의 1.6M 용액, 14.0mL, 0.9eq.)을 적가했다. -78℃에서 30분 교반 후, 테트라하이드로퓨란(20mL) 중의 3-브로모아세토페논(3.7mL, 1.1eq.)을 적가했다. 혼합물을 실온으로 가온하여, 2시간 동안 교반한 다음, 1N HCl(10mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조하고(소듐 설페이트), 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 아세트산(50mL) 및 황산(10mL)에 용해시키고, 혼합물을 30분 동안 75℃로 가온하고, 실온으로 냉각하고, 1N NaOH를 가하여 pH=7로 적정했다. 수상을 다이클로로메테인(3 x 10mL)으로 추출하고, 건조했다(소듐 설페이트). 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥세인)로 정제하여, 무색 오일로서 목적 화합물을 얻었다(2.3g, 30%);

Mass(계산됨) C₁₆H₁₅BrO [303]; MH⁺ 관측되지 않음

LC Rt = 2.43분(5분법)

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민(구성 요소 AF )

에틸 아세테이트(20mL) 중의 아이오다인 용액(2.1g, 8.0mmol, 1.1eq.)을 아세토나이트릴(18mL) 및 에틸 아세테이트(9mL) 중의 실버 사이아네이트(1.4g, 9.0mmol, 1.2eq.) 및 1-브로모-3-(1-[4-에톡시-페닐]-바이닐)-벤젠(2.3g, 7.0mmol, 1eq.)의 냉각된 (얼음조) 현탁액에 적가했다. 얻어진 갈색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응을 LC-MS로 실험한 결과, 출발 물질이 완전히 전환되었음을 나타내었고, 반응 혼합물을 여과하여 진공에서 농축시켰다. 수성 암모니아(25% 용액, 25mL)를 오일에 가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안, 80℃에서 3시간 동안 순차로 교반했다. 반응을 실온으로 냉각하고, 다이클로로메테인(2 x 30mL)으로 추출하여, 유기층을 모아, 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 다이클로로메테인/메탄올 1:1(5mL)에 용해시키고, SCX(20g) 카트리지를 통과시키고, 다이클로로메테인/메탄올 혼합물로 세정하고, 메탄올 중의 2.0M 암모니아 용액으로 용리하여 생성물을 회수했다. 노란색 고체로서 0.67g의 생성물을 얻었다(수율: 26%).

Mass(계산됨) C₁₇H₁₇BrN₂O₂ [361]; (실측됨) [M+H⁺] = 362

LC Rt = 2.25분(10분법) 99%

¹H-NMR (CDCl₃): 1.39 (t, 3H), 3.99 (q, 2H), 4.70 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 7.26 (m, 4H), 7.36 (m, 1H), 7.48 (s, 1H)

구성 요소 AG 의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-4-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이 드로- 옥사졸 -2- 일아민

3- 브로모 -2- 플루오로 -N- 메톡시 -N- 메틸벤즈아마이드 [680610-73-5]

카보닐다이이미다졸(7.76g)을 다이클로로메테인(100mL) 중의 시판 중인 3-브로모-2-플루오로벤조산 [161957-56-8] (9.53g)에 30분에 걸쳐 적가했다. 그런 다음, 혼합물을 30분 동안(가스 발생이 멈출 때까지) 가열 환류했다. 그런 다음, 반응을 실온으로 냉각하고, 트라이에틸아민(6.37mL) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.7g)를 순차로 가했다. 반응을 10% 시트르산(2 x 100mL) 및 포화된 NaHCO₃(2 x 100mL)으로 세정하기 전에 실온에서 16시간 동안 교반해 둔 다음, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매를 증발시켜 제거하여, 갈색 오일로서 생성물을 얻었다(10.89g, 95%).

¹H NMR (CDCl₃): 3.20-3.80 (6H, m, ArCONCH₃OCH₃), 7.10 (1H, t, Ar), 7.35 (1H, td, Ar), 7.60 (1H, dt, Ar)

1-(3- 브로모 -2- 플루오로페닐 )- 에탄온 [161957-61-5]

-78℃에서, 메틸마그네슘 브로마이드(다이에틸 에터 중의 3M, 21mL)를 테트라하이드로퓨란(100mL) 중의 3-브로모-2-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아마이드(10.89g)에 가했다. 이를 실온으로 가온하여, 16시간 동안 교반했다. 그런 다음, 반응을 0℃로 냉각하고, pH=1이 될 때까지 2M HCl로 조심스럽게 급냉했다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 100mL)로 추출했다. 결합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 용매를 증발에 의해 제거하여, 밝은 갈색 고체로서 생성물을 얻었다. 이를 다이클로로메테인(200mL)에 용해시키고, 포화된 NaHCO₃(200mL)으로 세정했다. 다이클로로메테인 층을 소듐 설페이트로 건조하고, 용매를 증발에 의해 제거하여, 노란색 오일로서 1-(3-브로모-2-플루오로페닐)-에탄온을 얻었다(8.8g, 97%).

¹H NMR (CDCl₃): 2.67 (3H, d, ArCOCH₃), 7.11(1H, t, Ar), 7.69-7.81(2H, m, Ar).

( RS )-1-(3- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-1-(4- 메톡시 -3- 메틸페닐 )에탄올

실온에서, 마그네슘 조각(981mg) 및 아이오다인 결정체를 테트라하이드로퓨란(10mL)에 현탁했다. 이에 테트라하이드로퓨란(100mL) 중의 ~5mL의 4-브로모-2-메틸아니솔 용액(7.1g)을 가했다. 그런 다음, 개시될 때까지(색이 갈색에서 무색으로 변하는 ~15-30분) 혼합물을 가열 환류한 다음, 열을 제거했다. 남은 4-브로모-2-메틸아니솔 용액을 적가하여 약한 환류를 유지한 다음, 얻어진 혼합물을 2시간 동안 가열 환류했다. 실온으로 냉각하고, 테트라하이드로퓨란(100mL) 중의 1-(3-브로모-2-플루오로페닐)-에탄온 용액(7.3g)을 적가하여 다시 약한 환류를 유지한 다음, 실온으로 냉각하기 전에 2시간 동안 가열 환류했다. 그런 다음, 혼합물을 얼음물(400mL)에 붓고, 용매를 증발에 의해 제거했다. 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 100mL)로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 용매를 증발에 의해 제거하여 노란색 오일을 얻었다. 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(20:1-5:1 헥세인/에틸 아세테이트)로 정제하여, 노란색 오일로서 (R,S)-1-(3-브로모-2-플루오로페닐)-1-(4-메톡시-3-메틸페닐)에탄올을 얻었다(6.37g, 56%).

¹H NMR (CDCl₃): 1.94 (3H, s, ArCH₃), 2.17 (3H, s, ArCH₃), 3.80 (3H, s, ArOCH₃), 6.75 (1H, d, Ar), 7.00-7.16 (3H, m, Ar), 7.47 (1H, t, Ar), 7.63 (1H, t, Ar)

1- 브로모 -2- 플루오로 -3-[1-(4- 메톡시 -3- 메틸페닐 )바이닐]-벤젠

농축된 황산(1mL)을 메탄올(100mL) 중의 (R,S)-1-(3-브로모-2-플루오로페닐)-1-(4-메톡시-3-메틸페닐)에탄올(6.37g)에 가하고, 반응을 가열 환류했다. 4시간 후, 반응을 실온으로 냉각하고, 용매를 증발에 의해 제거했다. 그런 다음, 반응을 물로 급냉하고, 생성물을 헥세인(3 x 100mL)으로 추출했다. 결합된 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 용매를 증발에 의해 제거하여 노란색 오일을 얻었다. 실리카 상의 건조 플래쉬 크로마토그래피(헥세인)으로 정제하여, 연노란색 오일로서 목적 화합물을 얻었다(3.73g, 62%).

¹H NMR (CDCl₃): 2.20 (3H, s, ArCH ₃), 3.83 (3H, s, ArOCH ₃), 5.27 및 5.67 (각 1H, s, Ar₂C=CH₂), 6.77 (1H, d, Ar), 7.01-7.10 (2H, m, Ar), 7.25 (1H, dt, Ar), 7.52 (1H, dt, Ar)

( RS )-4-(3- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-4-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이 드로- 옥사졸 -2-일아민(구성 요소 AG )

구성 요소 C의 제조에서 기재한 것과 유사한 방법으로, 1-브로모-2-플루오로-3-[1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-바이닐]-벤젠을 연속하여 아이오다인 및 실버 사이아네이트로 처리하고, 이어서 암모늄 하이드록사이드 용액으로 처리하여, 주황색 검으로서 목적 화합물을 얻었다(수율: 68%).

[M+H]⁺ = 381.0

구성 요소 AH 의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 -5- 플루오로 - 페닐 )-4-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이 드로- 옥사졸 -2- 일아민

1-(3- 브로모 -5- 플루오로페닐 )- 에탄온

온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서, -78℃에서 메틸리튬(다이에틸 에터 중의 1.3M, 35mL)을 다이에틸 에터 중의 3-브로모-5-플루오로벤조산(5g)에 적가했다. 그런 다음, 포화된 암모늄 클로라이드(100mL)로 pH=3이 될 때까지 조심스럽게 급냉하기 전에 반응을 -10℃로 가온하여 1시간 동안 교반했다. 생성물을 다이에틸 에터(2 x 100mL)로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 용매를 증발에 의해 제거하여, 황백색 고체로서 1-(3-브로모-5-플루오로페닐)에탄온을 얻었다(4.67g, 94%).

¹H NMR (CDCl₃): 2.59 (3H, s, ArCOCH₃), 7.44 (1H, dd, Ar), 7.59 (1H, dd, Ar), 7.87 (1H, s, Ar)

( RS )-1-(3- 브로모 -5- 플루오로페닐 )-1-(4- 메톡시 -3- 메틸페닐 )-에탄올

실온에서, 마그네슘 조각(627mg) 및 아이오다인 결정체를 테트라하이드로퓨란(10mL)에 현탁했다. 이에 테트라하이드로퓨란(50mL) 중의 ~5mL 4-브로모-2-메틸아니솔 용액(4.54g)을 가했다. 그런 다음, 개시될 때까지(색이 갈색에서 무색으로 변하는 ~15-30분) 혼합물을 가열 환류한 다음, 열을 제거했다. 남은 4-브로모-2-메틸아니솔 용액을 적가하여 약한 환류를 유지한 다음, 얻어진 혼합물을 2시간 동안 가열 환류했다. 실온으로 냉각하고, 테트라하이드로퓨란(50mL) 중의 1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-에탄온 용액(4.67g)을 적가하여 다시 약한 환류를 유지했다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각하기 전에 2시간 동안 가열 환류하여, 얼음물(400mL)에 붓고, 용매를 증발에 의해 제거했다. 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 100mL)로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 용매를 증발에 의해 제거하여 노란색 오일을 얻었다. 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(20:1-5:1 헥세인/에틸 아세테이트)로 정제하여, 노란색 오일로서 알코올을 얻었다(4.4g, 60%).

¹H NMR (CDCl₃): 1.88 (3H, s, ArCH₃), 2.19 (3H, s, ArCH₃), 3.81(3H, s, ArOCH₃), 6.76 (1H, d, Ar), 7.00-7.20 (4H, m, Ar), 7.34 (1H, t, Ar)

4-[1-(3- 브로모 -5- 플루오로페닐 )바이닐]-1- 메톡시 -2- 메틸 -벤젠

농축된 황산(1mL)을 메탄올(100mL) 중의 (R,S)-1-(3-브로모-5-플루오로페닐)-1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-에탄올(4.4g)에 가하고, 반응을 가열 환류했다. 4시간 후, 반응을 실온으로 냉각하고, 용매를 증발에 의해 제거했다 반응을 물로 급냉시키고, 생성물을 헥세인(3 x 100mL)으로 추출했다. 결합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 용매를 증발에 의해 제거하여 노란색 오일을 얻었다. 헥세인으로 용리된 건조 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 연노란색 오일로서 생성물을 얻었다(3g, 72%).

¹H NMR (CDCl₃): 2.21(3H, s, ArCH₃), 3.85 (3H, s, ArOCH₃), 5.34 및 5.42 (각 1H, s, Ar₂C=CH₂), 6.80 (1H, d, Ar), 6.97 (1H, d, Ar), 7.00-7.10 (2H, m, Ar), 7.19 (1H, dt, Ar), 7.28 (1H, d, Ar)

( RS )-4-(3- 브로모 -5- 플루오로 - 페닐 )-4-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민(구성 요소 AH)

구성 요소 C의 제조에서 기재한 것과 유사한 방법으로, 1-브로모-3-플루오로-5-[1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-바이닐]-벤젠을 연속하여 아이오다인 및 실버 사이아네이트로 처리하고, 이어서 암모늄 하이드록사이드 용액으로 처리하여, 황백색 고체로서 목적 화합물을 얻었다(수율: 23%).

[M+H]⁺ = 379.2

구성 요소 AM 의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 -4- 클로로 - 페닐 )-4-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드 로- 옥사졸 -2- 일아민

3- 브로모 -4- 클로로 -N- 메톡시 -N- 메틸벤즈아마이드 [203179-00-4]

카보닐다이이미다졸(7.2g, 0.045mol)을 다이클로로메테인(120mL) 중의 3-브로모-4-클로로벤조산(10.0g, 0.042mol)의 교반된 현탁액에 일부 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 30분 환류했다. 트라이에틸아민(6.3mL, 0.045mol) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.2g, 0.043mol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 물(75mL)로 희석하여 층을 분리했다. 수성 성분을 다이클로로메테인(2 x 50mL)으로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 시트르산(10%; 2 x 50mL), NaHCO₃(50mL) 및 소금물(50mL)로 세정하고, 건조하고(소듐 설페이트), 농축시켜, 무색 오일로서 3-브로모-4-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아마이드를 얻었다(9.3g, 79%).

¹H NMR (300 MHz; DMSO-d₆) 7.98 (1H, s, Ar), 7.60 (1H, d, J 7.2, Ar), 7.48 (1H, d, J 7.2, Ar), 3.54 (3H, s, Me), 3.36 (3H, s, Me)

1-(3- 브로모 -4- 클로로페닐 )- 에탄온 [54826-14-1]

-78℃에서, 메틸마그네슘 브로마이드(다이에틸 에터 중의 3M, 16.7mL)를 테트라하이드로퓨란(100mL) 중의 3-브로모-4-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아마이드(9.3g)에 가했다. 그런 다음, 이를 실온으로 가온하여, 16시간 동안 교반했다. 그런 다음, 반응을 0℃로 냉각하고, pH=1이 될 때까지 2M HCl로 조심스럽게 급냉했다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 100mL)로 추출했다. 결합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 용매를 증발에 의해 제거하여, 밝은 갈색 고체로서 생성물을 얻었다. 이를 다이클로로메테인(200mL)에 용해시키고, 포화된 NaHCO₃(200mL)으로 세정했다. 다이클로로메테인 층을 소듐 설페이트로 건조하고, 용매를 증발에 의해 제거하여, 밝은 갈색 고체로서 1-(3-브로모-4-클로로페닐)-에탄온을 얻었다(7.14g, 92%).

¹H NMR (CDCl₃): 2.58 (3H, d, ArCOCH₃), 7.54 (1H, d, Ar), 7.80 (1H, dd Ar), 8.19 (1H, s, Ar)

( RS )-1-(3- 브로모 -4- 클로로페닐 )-1-(4- 메톡시 -3- 메틸페닐 )-에탄올

5-브로모-2-메톡시톨루엔(6.4g, 0.032mol)을 테트라하이드로퓨란(100mL)에 용해시키고, 상기 용액 5mL를 테트라하이드로퓨란(10mL) 중의 마그네슘 조각(0.90g, 0.037mol) 및 아이오다인(촉매량)의 교반된 혼합물에 가했다. 아이오다인 색의 일부가 사라질 때까지 혼합물을 격렬하게 가열 환류했다. 플라스크를 열로부터 제거하고, 남은 브로마이드를 가하여 약한 환류를 유지했다. 그런 다음, 플라스크를 열로 돌려보내어, 2시간 동안 환류 교반했다. 플라스크를 열로부터 제거하고, 테트라하이드로퓨란(100mL) 중의 1-(3-브로모-4-클로로페닐)-에탄온 용액(7.1g, 0.030mol)을 가하여 약한 환류를 유지했다. 반응 혼합물을 열로 돌려보내어, 3시간 환류 교반한 다음, 실온으로 냉각하고, 얼음물(300mL)에 부었다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거했다. 수성 잔류물을 수성 암모늄 클로라이드(100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로추출하고, 결합된 유기 추출물을 물(100mL)과 소금물(100mL)로 세정하고, 건조하고(소듐 설페이트), 농축시켜, 적색 오일로서 조 생성물을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(5 내지 10% 에틸 아세테이트/헥세인)로 정제하여 밝은 노란색 오일로서 원하는 알코올을 얻었다(6.7g, 71%).

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃) 7.72 (1H, d, J 2.1, Ar), 7.35 (1H, d, J 8.5, Ar), 7.23-7.13 (3H, m, Ar), 6.76 (1H, d, J 8.5, Ar), 3.82 (3H, s, OMe), 2.19 (3H, s, Me), 2.11(1H, s, OH), 1.88 (3H, s, Me)

2- 브로모 -1- 클로로 -4-[1-(4- 메톡시 -3- 메틸페닐 )-바이닐]-벤젠

농축된 황산(1.5mL)을 메탄올(200mL) 중의 1-(3-브로모-4-클로로페닐)-1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-에탄올 용액(6.7g, 0.019mol)에 조심스럽게 가했다. 반응 혼합물을 90분 동안 환류 교반한 다음, 농축시켜 메탄올을 제거했다. 잔류물을 헥세인(100mL)과 물(150mL)로 나누어 층을 분리했다. 수성 성분을 헥세인(2 x 75mL)으로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 소금물(75mL)로 세정하고, 건조하고(소듐 설페이트), 농축시켜, 노란색 오일로서 조 생성물을 얻고, 이를 건조 플래쉬 크로마토그래피(0 내지 1% 에틸 아세테이트/헥세인)로 정제하여, 천천히 결정화되는 무색 오일로서 알켄을 얻었다(4.5g, 70%, mp 79-81℃).

¹H NMR (300 MHz; CDCl₃) 7.61(1H, d, J 2.1, Ar), 7.39 (1H, d J 8.3, Ar), 7.21(1H, dd J 8.3 & 2.1, Ar), 7.09-7.06 (2H, m, Ar), 6.79 (1H, d, J 8.3, Ar), 5.41(1H, s, 올레핀), 5.33 (1H, s, 올레핀), 3.85 (3H, s, OMe), 2.21(3H, s, Me)

( RS )-4-(3- 브로모 -4- 클로로 - 페닐 )-4-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드 로- 옥사졸 -2-일아민(구성 요소 AM )

구성 요소 C의 제조에서 기재한 것과 유사한 방법으로, 2- 브로모 -1- 클로로 -4-[1-(4-메톡시-3- 메틸페닐 )-바이닐]-벤젠을 연속하여 아이오다인 및 실버 사이아네이트로 처리하고, 이어서 암모늄 하이드록사이드 용액으로 처리하여, 주황색 검으로서 목적 화합물을 얻었다(수율: 36%).

[M+H]⁺ = 397.0

구성 요소 AN 의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 -4- 메틸 - 페닐 )-4-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 -옥 사졸 -2- 일아민

2- 브로모 -4-[1-(4- 메톡시 -3- 메틸페닐 )-바이닐]-1- 메틸 -벤젠

실온에서, 마그네슘 조각(342mg) 및 아이오다인 결정체를 테트라하이드로퓨란(5mL)에 현탁했다. 이에 테트라하이드로퓨란(25mL) 중의 ~5mL 4-브로모-2-메틸아니솔 용액(2.48g)을 가했다. 그런 다음, 개시될 때까지(색이 갈색에서 무색으로 변하는 ~15-30분) 혼합물을 가열 환류한 다음, 열을 제거했다. 남은 4-브로모-2-메틸아니솔 용액을 적가하여 약한 환류를 유지한 다음, 얻어진 혼합물을 2시간 동안 가열 환류했다. 실온으로 냉각하고, 테트라하이드로퓨란(25mL) 중의 4-메틸-3-브로모아세토페논(2.5g) 용액(4.67g)을 적가하여 다시 약한 환류를 유지했다. 그런 다음, 이를 실온으로 냉각하기 전에 2시간 동안 가열 환류하고, 용매를 진공하에서 제거했다. 반응을 2M HCl(20mL)로 급냉시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출했다. 결합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 용매를 진공하에서 제거하여, 노란색 오일을 얻었다. 건조 플래쉬 크로마토그래피(헥세인)로 정제하여, 정치시 고형화되는(2.19g, 59%) mp 48-51℃의 무색 오일로서 2-브로모-4-[1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-바이닐]-1-메틸-벤젠을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃): 2.20 (3H, s, ArCH₃), 2.41(3H, s, ArCH₃), 3.85 (3H, s, ArOCH₃), 5.30 및 5.35 (각 1H, s, Ar₂C=CH₂), 6.79 (1H, d, Ar), 7.09-7.17 (4H, m, Ar), 7.53 (1H, s, Ar)

( RS )-4-(3- 브로모 -4- 메틸 - 페닐 )-4-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 -옥 사졸 -2-일아민(구성 요소 AN )

구성 요소 C의 제조에서 기재한 것과 유사한 방법으로, 1-브로모-2-메틸-5-[1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-바이닐]-벤젠을 연속하여 아이오다인 및 실버 사이아네이트로 처리하고, 이어서 암모늄 하이드록사이드 용액으로 처리하여, 주황색 검으로서 목적 화합물을 얻었다(수율: 29%).

[M+H]⁺ = 375.1

구성 요소 AO 의 제조

(R)-(-)-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 다이플루오로메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이 하이드로- 옥사졸 -2- 일아민

다이클로로메테인 중의 1.95g의 (RS)-4-(3-브로모-페닐)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 용액(구성 요소 S)을, 용리액으로서 92:8의 헵테인 및 아이소프로판올 혼합물을 사용하는 키랄 HPLC(키랄팩 AD) 상에서 분리된 200mg 분할량으로 나누었다. e.e.값이 99.7% 내지 98.4%의 범위를 나타내는 제 1 용리 광학 이성질체 성분이 정치시 결정화되는 무색 오일로서 994mg의 (S)-(+)-4-(3-브로모-페닐)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민에 결합했다. 그 후의 용리 광학 이성질체 (R)-(-)-4-(3-브로모-페닐)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민이 분리되어, 정치시 결정화되는 무색 오일로서 628mg(96.8% e.e.)을 얻었다. 또한, 두 이성질체로 이루어진 성분(137mg)도 얻었다.

구성 요소 AP 의 제조

(4 RS ,5 RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 메톡시 - 페닐 )-5- 메틸 -4,5- 다이하이드로 -옥사졸-2- 일아민

(E/Z)-1-[1-(3- 브로모 - 페닐 )- 프로펜일 ]-4- 메톡시 -벤젠

구성 요소 C의 제조에서 기재한 것과 유사한 방법으로, 3-브로모프로피오페논을 4-메톡시페닐마그네슘 브로마이드와 반응시켜 1-(3-브로모-페닐)-1-(4-메톡시-페닐)-프로판-1-올을 얻고, 이를 이후의 제거 반응에서 촉매량의 p-톨루엔설폰산과 함께 조 물질로 사용하여 1-[1-(3-브로모-페닐)-프로펜일]-4-메톡시-벤젠의 (E/Z)-혼합물을 얻었다.

(4 RS ,5 RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 메톡시 - 페닐 )-5- 메틸 -4,5- 다이하이드로 -옥사졸-2-일아민(구성 요소 AP )

구성 요소 C의 제조에서 기재한 것과 유사한 방법으로, (E/Z)-1-[1-(3-브로모-페닐)-프로펜일]-4-메톡시-벤젠을 연속하여 아이오다인 및 실버 사이아네이트로 처리하고, 이어서 암모늄 하이드록사이드 용액으로 처리했다. 용리액으로서 다이클로로메테인/메탄올 = 100/0 내지 95/5의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피 후, 밝은 노란색 고체로서 (4RS,5RS)-4-(3-브로모-페닐)-4-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 얻었다(수율: 13%).

Mass(계산됨) C₁₇H₁₇BrN₂O₂ [360]; (실측됨) [M+H]⁺ = 361, 363

구성 요소 AQ 의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(3- 다이플루오로메톡시 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 -옥사졸-2- 일아민

1- 브로모 -3-[1-(3- 다이플루오로메톡시 - 페닐 )-바이닐]-벤젠

구성 요소 C에서 기재한 것과 유사한 반응 순서로, 1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-에탄온을 3-브로모페닐리튬과 반응시켜 (3-브로모-페닐)-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-메탄올을 얻고, 이를 이후의 제거 반응에서 촉매량의 p-톨루엔설폰산과 함께 조 물질로 사용하여, 밝은 노란색 오일로서 1-브로모-3-[1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-바이닐]-벤젠(수율: 이론의 68%)을 얻었다.

TLC: R_f: 0.66 (실리카 겔; 헵테인:에틸 아세테이트 = 4:1, UV, 254nm)

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(3- 다이플루오로메톡시 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 -옥사졸-2-일아민(구성 요소 AQ )

구성 요소 C의 제조에서 기재한 것과 유사한 방법으로, 1-브로모-3-[1-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-바이닐]-벤젠을 연속하여 아이오다인 및 실버 사이아네이트로 처리하고, 이어서 암모늄 하이드록사이드 용액으로 처리하여, 무색 오일로서 목적 화합물을 얻었다(수율: 13%).

Mass(계산됨) C₁₆H₁₃BrF₂N₂O₂ [382]; (실측됨) [M+H]⁺ = 383, 385

구성 요소 AR 의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[1,4]옥사진 -6-일)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민

6-[1-(3- 브로모 - 페닐 )-바이닐]-4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[1,4]옥사진

구성 요소 C에서 기재한 것과 유사한 반응 순서로, 6-브로모-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진[Tetrahedron Letters (2006), 47(44), 7823-7826]이 대응하는 그리냐드 시약으로 변환되고, 3-브로모-아세토페논과 반응하여, (RS)-1-(3-브로모-페닐)-1-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-에탄올을 얻고, 이를 이후의 제거 반응에서 촉매량의 p-톨루엔설폰산과 함께 조 물질로 사용하여 밝은 노란색 오일로서 목적 화합물을 얻었다(수율: 이론의 87%).

TLC: R_f: 0.52 (실리카 겔; 헵테인:에틸 아세테이트 = 2:1, UV, 254nm)

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[1,4]옥사진 -6-일)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민(구성 요소 AR )

구성 요소 C의 제조에서 기재한 것과 유사한 방법으로, 6-[1-(3-브로모-페닐)-바이닐]-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진을 연속하여 아이오다인 및 실버 사이아네이트로 처리하고, 이어서 암모늄 하이드록사이드 용액으로 처리하여, 밝은 갈색 거품으로서 목적 화합물을 얻었다(수율: 37%).

Mass(계산됨) C₁₈H₁₈BrN₃O₂ [387]; (실측됨) [M+H]⁺ = 388, 390

구성 요소 AS 의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-m- 톨릴 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민

1- 브로모 -3-[1-(3- 메틸 - 페닐 )-바이닐]-벤젠

구성 요소 C에서 기재한 것과 유사한 반응 순서로, 3-메틸페닐마그네슘 브로마이드를 3-브로모아세토페논과 반응시켜, 1-(3-브로모-페닐)-1-m-톨릴-에탄올을 얻고, 이를 이후의 제거 반응에서 촉매량의 p-톨루엔설폰산과 함께 조 물질로 사용하여, 무색 오일로서 목적 화합물을 얻었다.

TLC: R_f: 0.83 (실리카 겔; 헵테인:에틸 아세테이트 = 4:1, UV, 254nm)

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-m- 톨릴 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민(구성 요소 AS )

구성 요소 C의 제조에서 기재한 것과 유사한 방법으로, 1-브로모-3-[1-(3-메틸-페닐)-바이닐]-벤젠을 연속하여 아이오다인 및 실버 사이아네이트로 처리하고, 이어서 암모늄 하이드록사이드 용액으로 처리하여, 흰색 고체로서 목적 화합물을 얻었다(수율: 48%).

Mass(계산됨) C₁₆H₁₅BrN₂O [330]; (실측됨) [M+H]⁺ = 331, 333

구성 요소 AT 의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥 사졸-2- 일아민

4-[1-(3- 브로모 - 페닐 )-바이닐]-1- 플루오로 -2- 메톡시 -벤젠

구성 요소 C에서 기재한 것과 유사한 반응 순서로, 4-플루오로-3-메톡시아세토페논을 3-브로모페닐리튬과 반응시켜, (RS)-1-(3-브로모-페닐)-1-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-에탄올을 얻고, 이를 이후의 제거 반응에서 촉매량의 p-톨루엔설폰산과 함께 조 물질로 사용하여 밝은 노란색 오일로서 목적 화합물을 얻었다(수율: 이론의 91%).

TLC: R_f: 0.69 (실리카 겔; 헵테인:에틸 아세테이트 = 4:1, UV, 254nm)

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥 사졸-2- 일아민 (구성 요소 AT )

구성 요소 C의 제조에서 기재한 것과 유사한 방법으로, 4-[1-(3-브로모-페닐)-바이닐]-1-플루오로-2-메톡시-벤젠을 연속하여 아이오다인 및 실버 사이아네이트로 처리하고, 이어서 암모늄 하이드록사이드 용액으로 처리하여, 흰색 고체로서 목적 화합물을 얻었다(수율: 62%).

Mass(계산됨) C₁₆H₁₄BrFN₂O₂ [364]; (실측됨) [M+H]⁺ = 365, 367

구성 요소 AU 의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 -5- 에톡시 - 페닐 )-4-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드 로- 옥사졸 -2- 일아민

3- 브로모 -5- 에톡시 - 벤조나이트릴

WO 2007/060448호에 기재된 과정과 유사하게, 염기로서 소듐 비스(트라이메틸실릴)아마이드를 사용하여 3-브로모-5-플루오로벤조나이트릴을 에탄올과 반응시켜, 밝은 갈색 오일로서 목적 화합물을 얻었다(수율: 이론의 44%).

3- 브로모 -5- 에톡시 -벤조산 [855198-27-5]

에탄올(8mL) 및 물(1mL)의 혼합물 중의 3-브로모-5-에톡시-벤조나이트릴 용액(529mg, 2.3mmol)을 소듐 하이드록사이드 용액(47%, 0.66mL)으로 처리하고, 혼합물을 1시간 동안 가열 환류했다. 워크업을 위해, 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 유성 잔류물을 tert-뷰틸메틸 에터(60mL) 및 물(30mL)에 용해시켰다. 유기층을 분리하여 증발시킨 다음, 다시 tert-뷰틸메틸 에터(120mL) 및 1N 염산(60mL)으로 처리했다. 유기층을 분리하고, tert-뷰틸메틸 에터(2 x 60mL)로 2번 재추출했다. 결합된 유기층을 소금물로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조하여 감압하에서 증발시켰다. 목적 화합물을 정량적 수율로 얻어, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.

Mass(계산됨) C₉H₉BrO₃ [244]; (실측됨) [M-H]⁺ = 243, 245

3- 브로모 -5- 에톡시 -N- 메톡시 -N- 메틸 - 벤즈아마이드

3-브로모-5-에톡시-벤조산 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드의 표준 축합 반응에 의해, 무색 오일로서 목적 화합물을 얻었다.

Mass(계산됨) C₁₁H₁₄BrNO₃ [287]; (실측됨) [M+H]⁺ = 288, 290

(3- 브로모 -5- 에톡시 - 페닐 )-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )- 메탄온

실온에서, 테트라하이드로퓨란(3mL) 중의 4-브로모-2-메틸아니솔 용액(0.984g, 4.9mmol)을 테트라하이드로퓨란(1mL) 중의 마그네슘 파우더(0.127g, 5.2mmol)에 적가했다. 외부 가열하에서, 반응 혼합물을 환류했다. 첨가가 끝난 후, 환류를 1시간 동안 유지했다. 그 후에, 혼합물을 15℃로 냉각한 다음, 테트라하이드로퓨란(3mL) 중의 3-브로모-5-에톡시-N-메톡시-N-메틸-벤즈아마이드 용액(1.238g, 4.3mmol)을 적가하기 전에 테트라하이드로퓨란(1mL)으로 희석했다. 첨가가 끝난 후, 혼합물을 1.5시간 동안 가열 환류했다. 워크업을 위해, 5℃로 냉각하고, 암모늄 클로라이드 포화 용액(25mL)으로 가수분해했다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 2회 추출한 다음, 결합된 유기층을 소금물로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조하여 감압하에서 증발시켰다. 용리액으로서 헵테인/에틸 아세테이트 = 100/0 내지 6/1의 구배를 사용하여 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 무색 오일로서 1.16g(이론의 77%)의 목적 화합물을 얻었다.

Mass(계산됨) C₁₇H₁₇BrO₃ [348]; (실측됨) [M+H]⁺ = 349, 351

1- 브로모 -3-(에톡시)-5-(1-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-바이닐-벤젠

테트라하이드로퓨란(60mL) 중의 (3-브로모-5-에톡시-페닐)-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-메탄온(1.12g, 3.2mmol) 및 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(2.92g, 8.2mmol)의 현탁액을 -15℃로 냉각하고, 포타슘 tert-뷰틸레이트(0.916g, 8.2mmol)로 처리했다. -15℃에서 10분 후, 노란색 현탁을 실온으로 가온해 두었다. 15시간 후, 에틸 아세테이트(150mL) 및 물(100mL)을 가했다. 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트로 건조하여 감압하에서 증발시켰다. 용리액으로서 헵테인/에틸 아세테이트 = 100/0 내지 6/1의 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여, 밝은 노란색 오일로서 1.00g(이론의 90%)의 목적 화합물을 얻었다.

Mass(계산됨) C₁₈H₁₉BrO₂ [346]; (실측됨) [M+H]⁺ = 347, 349

( RS )-4-(3- 브로모 -5- 에톡시 - 페닐 )-4-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드 로- 옥사졸 -2-일아민(구성 요소 AU )

구성 요소 C의 제조에서 기재한 것과 유사한 방법으로, 1-브로모-3-(에톡시)-5-[1-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-바이닐]-벤젠을 연속하여 아이오다인 및 실버 사이아네이트로 처리하고, 이어서 암모늄 하이드록사이드 용액으로 처리하여, 무색 오일로서 목적 화합물을 얻었다(수율: 69%).

Mass(계산됨) C₁₉H₂₁BrN₂O₃ [404]; (실측됨) [M+H]⁺ = 405, 407

구성 요소 AV 의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 -5- 에톡시 - 페닐 )-4-(4- 다이플루오로메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5-다 이하이 드로- 옥사졸 -2- 일아민

1,3- 다이브로모 -5- 에톡시 -벤젠

2-뷰탄온(4mL) 중의 3,5-다이브로모페놀(0.398g, 1.6mmol) 및 포타슘 카보네이트(0.437g, 3.2mmol)의 분산체(dispersion)를 다이에틸 설페이트(0.246g, 1.6mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 15시간 동안 90℃에서 가열했다. 얻어진 짙은 현탁액을 실온으로 냉각하고, 다이클로로메테인으로 희석하고, 물로 추출했다. 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트로 건조하여 감압하에서 증발시켰다. 밝은 갈색 오일로서 목적 화합물을 얻어(0.38g, 이론의 86%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.

1- 브로모 -3-( 에톡시 )-5-[1-(4- 다이플루오로메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-바이닐]-벤젠

구성 요소 C에서 기재한 것과 유사한 반응 순서로, 1-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-에탄온을 사전에 대응하는 그리냐드 시약으로 변형된 1,3-다이브로모-5-에톡시메틸-벤젠으로 처리하여, (RS)-1-(3-브로모-5-에톡시-페닐)-1-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-에탄올을 얻고, 이를 촉매량의 p-톨루엔설폰산과 함꼐 이후의 제거 반응에서 조 물질로 사용하여, 무색 오일로서 목적 화합물을 얻었다(수율: 이론의 67%).

TLC: R_f: 0.71(실리카 겔; 헵테인:에틸 아세테이트 = 4:1, UV, 254nm)

( RS )-4-(3- 브로모 -5- 에톡시 - 페닐 )-4-(4- 다이플루오로메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5-다 이하이 드로- 옥사졸 -2-일아민(구성 요소 AV )

구성 요소 C의 제조에서 기재한 것과 유사한 방법으로, 1-브로모-3-(에톡시)-5-[1-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-바이닐]-벤젠을 연속하여 아이오다인 및 실버 사이아네이트로 처리하고, 이어서 암모늄 하이드록사이드 용액으로 처리하여, 무색 오일로서 목적 화합물을 얻었다(수율: 71%).

Mass(계산됨) C₁₉H₁₉BrF₂N₂O₃ [440]; (실측됨) [M+H]⁺ = 441, 443

구성 요소 AW 의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 -5- 에톡시메틸 - 페닐 )-4-(4- 다이플루오로메톡시 -3- 메틸 - 페 닐)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민

1,3- 다이브로모 -5- 에톡시메틸 -벤젠

테트라하이드로퓨란(80mL) 중의 3,5-다이브로모벤질 알코올 용액(2.0h, 8mmol)을 5℃로 냉각하고, 소듐 하이드라이드(오일 55%에 분산됨; 316mg, 8mmol)로 처리했다. 혼합물을 실온으로 가온해 두고, 15분 교반했다. 에틸아이오다이드(2.35g, 15mmol)를 가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반했다. 워크업을 위해, 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 포화된 소듐 하이드로젠카보네이트 용액의 혼합물로 추출했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 재추출한 후, 결합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하여 감압하에서 증발시켰다. 충분한 순도의 노란색 오일로서 1.15g의 목적 화합물을 얻어(수율: 52%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.

1- 브로모 -3-( 에톡시메틸 )-5-[1-(4- 다이플루오로메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-바이닐]-벤젠

구성 요소 C에서 기재한 것과 유사한 반응 순서로, 1-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-에탄온을 사전에 n-뷰틸리튬과 반응한 1,3-다이브로모-5-에톡시메틸-벤젠으로 처리하여, (RS)-1-(3-브로모-5-에톡시메틸-페닐)-1-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-에탄올을 얻고, 이를 촉매량의 p-톨루엔설폰산과 함께 이후의 제거 반응에서 조 물질로서 사용하여, 밝은 노란색 오일로서 목적 화합물을 얻었다(수율: 이론의 47%).

Mass(계산됨) C₁₉H₁₉BrF₂O₂ [396]; (실측됨) [M]⁺ = 396, 398

( RS )-4-(3- 브로모 -5- 에톡시메틸 - 페닐 )-4-(4- 다이플루오로메톡시 -3- 메틸 - 페 닐)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민(구성 요소 AW )

구성 요소 C의 제조에서 기재한 것과 유사한 방법으로, 1-브로모-3-(에톡시메틸)-5-[1-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-바이닐]-벤젠을 연속하여 아이오다인 및 실버 사이아네이트로 처리하고, 이어서 암모늄 하이드록사이드 용액으로 처리하여, 흰색 고체로서 목적 화합물을 얻었다(수율: 25%).

Mass(계산됨) C₂₀H₂₁BrF₂N₂O₃ [454]; (실측됨) [M]⁺ = 455, 457

구성 요소 AX 의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 -5- 에톡시메틸 - 페닐 )-4-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하 이드로- 옥사졸 -2- 일아민

1- 브로모 -3-( 에톡시메틸 )-5-[1-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-바이닐]-벤젠

구성 요소 C에서 기재한 것과 유사한 반응 순서로, 1-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-에탄온을 사전에 n-뷰틸리튬과 반응한 1,3-다이브로모-5-에톡시메틸-벤젠으로 처리하여, (RS)-1-(3-브로모-5-에톡시메틸-페닐)-1-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-에탄올을 얻고, 이를 촉매량의 p-톨루엔설폰산과 함께 이후의 제거 반응에서 조 물질로 사용하여, 무색 오일로서 목적 화합물을 얻었다(수율: 이론의 86%).

Mass(계산됨) C₁₉H₂₁BrO₂ [360]; (실측됨) [M+H]⁺ = 361, 363

( RS )-4-(3- 브로모 -5- 에톡시메틸 - 페닐 )-4-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하 이드로- 옥사졸 -2-일아민(구성 요소 AX )

구성 요소 C의 제조에서 기재한 것과 유사한 방법으로, 1-브로모-3-(에톡시메틸)-5-[1-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-바이닐]-벤젠을 연속하여 아이오다인 및 실버 사이아네이트로 처리하고, 이어서 암모늄 하이드록사이드 용액으로 처리하여, 흰색 거품으로서 목적 화합물을 얻었다(수율: 42%).

Mass(계산됨) ) C₂₀H₂₃BrN₂O₃ [418]; (실측됨) [M+H]⁺ = 419, 421

구성 요소 AY 의 제조

( RS )-4-[3- 브로모 -5-(2- 메톡시 -에틸)- 페닐 ]-4-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5-다이하이드로- 옥사졸 -2- 일아민

2-(3,5- 다이브로모 - 페닐 )-에탄올 [75894-93-8]

테트라하이드로퓨란(40mL) 중의 (3,5-다이브로모-페닐)아세트산 용액(1.543g, 5.2mmol)을 0℃로 냉각했다. 30분 내에, 보레인 테트라하이드로퓨란 복합체(1M, 9.19mL)를 가했다. 첨가가 끝난 후, 얼음조를 제거하고, 반응 혼합물을 25분 내에 실온으로 가온했다. 3시간 후, 혼합물을 -2℃로 냉각하고, 메탄올(10mL)을 가하여 급냉하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메테인에 용해시키고, 얻어진 용액을 염산(1N, 50mL), 소듐 하이드로젠카보네이트(50mL) 및 소금물로 세정했다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하여 감압하에서 증발시켜서 얻었다. 잔류물을 용리액으로서 헵테인/에틸 아세테이트 = 100/0 내지 2/1의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피하여, 밝은 노란색 오일로서 1.29g의 목적 화합물을 얻었다(이론의 88%).

Mass(계산됨) C₈H₈Br₂O [278]; (실측됨) [M]⁺ = 278, 280

1,3- 다이브로모 -5-(2- 메톡시 -에틸)-벤젠

구성 요소 AW에서 기재한 과정과 유사하게, 염기로서 소듐 하이드라이드를 사용하여 2-(3,5-다이브로모-페닐)-에탄올을 아이오도메테인과 알킬화하여, 밝은 노란색 오일로서 목적 화합물을 86% 수율로 얻었다.

[3- 브로모 -5-(2- 메톡시 -에틸)- 페닐 ]-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )- 메탄온

구성 요소 AU의 제조에서 기재한 과정과 유사하게, 4-메톡시-3-메틸-벤조산 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드의 표준 축합 반응에 의해 사전에 제조된 4,N-다이메톡시-3,N-다이메틸-벤즈아마이드와, 사전에 n-뷰틸 리튬과 반응한 1,3-다이브로모-5-(2-메톡시-에틸)-벤젠을 반응시켜, 무색 오일로서 목적 화합물을 얻었다(수율: 이론의 53%).

Mass(계산됨) C₁₈H₁₉BrO₃ [362]; (실측됨) [M+H]⁺ = 363, 365

1- 브로모 -3-(2- 메톡시에틸 )-5-[1-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-바이닐]-벤젠

구성 요소 AU의 제조에서 기재한 과정과 유사하게, [3-브로모-5-(2-메톡시-에틸)-페닐]-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-메탄온을 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드와 위티그 올레핀화 반응(Wittig olefination)하여, 무색 오일로서 목적 화합물을 얻었다(수율: 이론의 79%).

TLC: R_f: 0.59 (실리카 겔; 헵테인:에틸 아세테이트 = 4:1, UV, 254nm)

( RS )-4-[3- 브로모 -5-(2- 메톡시 -에틸)- 페닐 ]-4-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5-다이하이드로- 옥사졸 -2-일아민(구성 요소 AY )

구성 요소 C의 제조에서 기재한 것과 유사한 방법으로, 1-브로모-3-(2-메톡시에틸)-5-[1-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-바이닐]-벤젠을 연속하여 아이오다인 및 실버 사이아네이트로 처리하고, 이어서 암모늄 하이드록사이드 용액으로 처리하여, 흰색 거품으로서 목적 화합물을 얻었다(수율: 58%).

Mass(계산됨) C₂₀H₂₃BrN₂O₃ [418]; (실측됨) [M]⁺ = 419, 421

구성 요소 AZ 의 제조

(RS )-4-[3- 브로모 -5-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )- 페닐 ]-4-(4- 메톡시 -3- 메 틸- 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민

3- 브로모 -5-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )- 벤조나이트릴

WO 2007/060448호에 기재된 과정과 유사하게, 염기로서 소듐 비스(트라이메틸실릴)아마이드를 사용하여 3-브로모-5-플루오로벤조나이트릴을 2,2,2-트라이플루오로-에탄올과 반응시켜, 흰색 고체로서 목적 화합물을 얻었다(수율: 이론의 77%).

3- 브로모 -5-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-벤조산

구성 요소 AU의 합성에서 기재한 과정과 유사하게, 3-브로모-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤조나이트릴의 사포닌화 반응으로, 흰색 고체로서 목적 화합물을 얻었다(수율: 이론의 91%).

Mass(계산됨) C₉H₆BrF₃O₃ [298]; (실측됨) [M-H]⁺ = 297, 299

3- 브로모 -N- 메톡시 -N- 메틸 -5-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )- 벤즈아마이드

3-브로모-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤조산 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드의 표준 축합 반응에 의해, 흰색 고체로서 목적 화합물을 얻었다.

Mass(계산됨) C₁₁H₁₁BrF₃NO₃ [341]; (실측됨) [M+H]⁺ = 342, 344

[3- 브로모 -5-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )- 페닐 ]-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-메탄온

구성 요소 AU의 제조에서 기재한 과정과 유사하게, 3-브로모-N-메톡시-N-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤즈아마이드를 사전에 그리냐드 시약으로 전환된 4-브로모-1-메톡시-2-메틸-벤젠과 반응시켜, 흰색 고체로서 목적 화합물을 얻었다(수율: 이론의 75%).

Mass(계산됨) C₁₇H₁₄BrF₃O₃ [402]; (실측됨) [M]⁺ = 403, 405

1- 브로모 -3-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-5-[1-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-바이닐]-벤젠

구성 요소 AU의 제조에서 기재한 과정과 유사하게, [3-브로모-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-메탄온을 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드와 위티그 올레핀화 반응시켜, 무색 오일로서 목적 화합물을 얻었다(수율: 이론의 81%).

TLC: R_f: 0.62 (실리카 겔; 헵테인:에틸 아세테이트 = 4:1, UV, 254nm)

( RS )-4-[3- 브로모 -5-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )- 페닐 ]-4-(4- 메톡시 -3- 메 틸- 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2-일아민(구성 요소 AZ )

구성 요소 C의 제조에서 기재한 것과 유사한 방법으로, 1-브로모-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-5-[1-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-바이닐]-벤젠을 연속하여 아이오다인 및 실버 사이아네이트로 처리하고, 이어서 암모늄 하이드록사이드 용액으로 처리하여, 흰색 거품으로서 목적 화합물을 얻었다(수율: 49%).

Mass(계산됨) C₁₉H₁₈BrF₃N₂O₃ [458]; (실측됨) [M+H]⁺ = 459, 461

구성 요소 BA 의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 -5- 사이클로프로필메톡시 - 페닐 )-4-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5-다 이하이 드로- 옥사졸 -2- 일아민

3- 브로모 -5- 사이클로프로필메톡시 - 벤조나이트릴

WO 2007/060448호에 기재된 과정과 유사하게, 염기로서 소듐 비스(트라이메틸실릴)아마이드를 사용하여 3-브로모-5-플루오로벤조나이트릴을 하이드록시메틸사이클로프로페인과 반응시켜, 흰색 고체로서 목적 화합물을 얻었다(수율: 이론의 84%).

TLC: R_f: 0.55 (실리카 겔; 헵테인:에틸 아세테이트 = 6:1, UV, 254nm)

3- 브로모 -5- 사이클로프로필메톡시 -벤조산

구성 요소 AU의 합성에서 기재한 과정과 유사하게, 3-브로모-5-(사이클로프로필메톡시)-벤조나이트릴을 사포닌화 반응시켜, 흰색 고체로서 목적 화합물을 얻었다(수율: 이론의 97%).

Mass(계산됨) C₁₁H₁₁BrO₃ [270]; (실측됨) [M-H]⁺ = 269, 271

3- 브로모 -5- 사이클로프로필메톡시 -N- 메톡시 -N- 메틸 - 벤즈아마이드

3-브로모-5 사이클로프로필메톡시-벤조산 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드의 표준 축합 반응에 의해, 무색 오일로서 목적 화합물을 얻었다.

Mass(계산됨) C₁₃H₁₆BrNO₃ [313]; (실측됨) [M+H]⁺ = 314, 316

(3- 브로모 -5- 사이클로프로필메톡시 - 페닐 )-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 ) 메탄온

구성 요소 AU의 제조에서 기재한 과정과 유사하게, 3-브로모-5-사이클로프로필메톡시-N-메톡시-N-메틸-벤즈아마이드를 사전에 그리냐드 시약으로 전환한 4-브로모-1-메톡시-2-메틸-벤젠과 반응시켜, 무색 오일로서 목적 화합물을 얻었다(수율: 이론의 76%).

Mass(계산됨) C₁₉H₁₉BrO₃ [374]; (실측됨) [M+H]⁺ = 375, 377

1- 브로모 -3-( 사이클로프로필메톡시 )-5-[1-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-바이닐]-벤젠

구성 요소 AU의 제조에서 기재한 과정과 유사하게, (3-브로모-5-사이클로프로필메톡시-페닐)-(4-메톡시-3-메틸-페닐)메탄온을 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드와 위티그 올레핀화 반응시켜, 무색 오일로서 목적 화합물을 얻었다(수율: 이론의 90%).

TLC: R_f: 0.63 (실리카 겔; 헵테인:에틸 아세테이트 = 4:1, UV, 254nm)

( RS )-4-(3- 브로모 -5- 사이클로프로필메톡시 - 페닐 )-4-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5-다 이하이 드로- 옥사졸 -2-일아민(구성 요소 BA )

구성 요소 C의 제조에서 기재한 것과 유사한 방법으로, 1-브로모-3-(사이클로프로필메톡시)-5-[1-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-바이닐]-벤젠을 연속하여 아이오다인 및 실버 사이아네이트에 이어, 암모늄 하이드록사이드 용액으로 처리하여, 흰색 거품으로서 목적 화합물을 얻었다(수율: 49%).

Mass(계산됨) C₂₁H₂₃BrN₂O₃ [430]; (실측됨) [M+H]⁺ = 431, 433

구성 요소 BB 의 제조

(R)-4-(3- 브로모 -4- 플루오로 - 페닐 )-4-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이 드로- 옥사졸 -2- 일아민

다이클로로메테인 중의 0.90g의 (RS)-4-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 용액(구성 요소 E)을, 용리액으로서 90:10의 헵테인 및 에탄올 혼합물을 사용하는 키랄 HPLC(키랄팩 AD) 상에서 분리된 200mg 분할량으로 나누었다. e.e.값이 99.7% 내지 98.4%의 범위를 나타내는 제 1 용리 광학 이성질체 성분이, 흰색 고체로서 406mg의 (S)-(+)-4-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민에 결합했다. 그 후의 용리 광학 이성질체 (R)-(-)-4-(3-브로모-페닐)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민이 분리되어, 흰색 고체 318mg을 얻었다.

구성 요소 BD 의 제조

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4-메테인설폰일- 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사 졸-2- 일아민

1- 브로모 -3-(1-[4- 메틸설판일 - 페닐 ]-바이닐)-벤젠

-78℃의 비활성 분위기하에서, n-뷰틸리튬 용액(헥세인 중의 1.6M, 4.50mL, 7.20mmol, 1.2eq.)을 15mL의 건조 테트라하이드로퓨란 중의 1,3-다이브로모벤젠 용액(0.80mL, 6.61mmol, 1.1eq.)에 20분에 걸쳐 가했다. 형성된 흰색 현탁액을 -78℃에서 30분 동안 교반했다. 그런 다음, 10mL 테트라하이드로퓨란 중의 1-(4-메틸설판일-페닐)-에탄온 용액(1g, 6.01mmol, 1.0eq.)을 적가하고, 반응을 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 LC-MS로 실험한 결과, 3차 알코올이 완전히 형성되었음을 나타내었다. 용액을 포화된 암모늄 클로라이드 수용액으로 급냉한 다음, 물을 가했다. 2N 염산을 가하여 pH=5로 적정했다. 두 상을 분리했다; 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하여 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물을 아세트산/황산의 혼합물(10mL 아세트산, 0.3mL 황산)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다; 그런 다음, LC-MS로 실험한 결과, 원하는 생성물이 완전히 형성되었음을 나타내었다. 용액을 얼음으로 급냉시키고, 다이클로로메테인(20mL)을 가했다. 형성된 두 상을 분리했다. 유기층을 소듐 바이카보네이트의 포화 용액에 이어서 소금물로 세정했다. 그런 다음, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하여 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물을 사이클로헥세인으로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 주황색 액체로서 원하는 생성물을 얻었다(1.61g, 수율: 2단계에 걸쳐 88%).

¹H-NMR (CDCl₃): 2.50 (s, 3H), 5.44 (d, 2H), 7.11(t, 1H), 7.20-7.93 (m, 7H)

1- 브로모 -3-(1-[4-메테인설폰일- 페닐 ]-바이닐)-벤젠

메탄올(15mL) 중의 1-브로모-3-(1-[4-메틸설판일-페닐]-바이닐)-벤젠 용액(0.5g, 0.16mmol, 1eq.)에 물(15mL)에 용해시킨 옥손(등록상표)(2.0g, 0.32mmol, 2.0eq.)을 5분에 걸쳐 가했다. 25℃에서 2시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 물(40mL)로 희석하고, 다이클로로메테인(3 x 40mL)으로 추출했다. 유기층을 소금물(20mL)로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조했다. 여과 및 농축 후, 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔: 사이클로헥세인/에틸 아세테이트, 4:1)하여, 오일을 얻었다(0.3g, 56% 수율).

¹H-NMR (CDCl₃): 3.09 (s, 3H), 5.60 (d, 2H), 7.11(t, 1H), 7.22-7.93 (m, 7H)

( RS )-4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4-메테인설폰일- 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사 졸-2-일아민(구성 요소 BD )

0℃에서, 30mL 에틸 아세테이트 중의 아이오다인 용액(0.23g, 0.9mmol, 1.1eq.)을 아세토나이트릴/에틸 아세테이트(10mL/5mL) 중의 1-브로모-3-(1-[4-메테인설폰일-페닐]-바이닐)-벤젠(0.3g, 0.83mmol, 1.0eq.) 및 실버 사이아네이트(0.15g, 1.03mmol, 1.2eq.)의 현탁액에 적가했다(15분). 첨가가 끝난 후, 반응을 LC-MS로 실험한 결과, 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 얻어진 용액을 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 여과하고, 얻어진 용액을 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 50mL 암모늄 하이드록사이드 용액에 현탁시키고, 실온에서 4시간 동안, 60℃에서 하룻밤 동안 순차로 교반했다. 다이클로로메테인을 현탁액에 가하여, 두 상을 분리했다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 조 잔류물을 다이클로로메테인/메탄올 0-2%의 구배로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 연노란색 오일로서 0.15g의 원하는 생성물을 얻었다(수율: 25%).

Mass(계산됨) C₁₆H₁₅BrN₂O₃S [395]; (실측됨) [M+2H⁺] =397

LC Rt = 1.52분(10분법) 순도 95% UV

¹H-NMR: (DMSO-d₆): 3.15 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 6.38 (br s, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.68-7.84 (dd, 4H)

구성 요소 BE 의 제조

( RS )-4-(4- 다이플루오로메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4-[3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2]다 이옥사 보롤란-2-일)- 페닐 ]-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민

다이메틸설폭사이드(8mL) 중의 탈가스화된 4-(3-브로모-페닐)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민 용액(구성 요소 S, 1.0g, 2.5mmol, 1.0eq.)을 비스(피나콜레이토)다이보론(0.83g, 3.2mmol, 1.1eq.)과 포타슘 아세테이트(0.73g, 7.5mmol, 3.0eq.)의 혼합물로 채워진 튜브에 가한 다음, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메테인 복합체(37mg, 0.05mmol, 0.03eq.)를 가했다; 튜브를 밀봉하고, 85℃로 3시간 동안 가열했다. 완료 후, 물(80mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(3 x 15mL)로 추출하고, 건조하고(소듐 설페이트), 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 질량 트리거형 분취 HPLC로 정제하여 흰색 고체를 얻었다(20%).

Mass(계산됨) C₂₃H₂₇BF₂N₂O₄ [444]; (실측됨) [M+H⁺] =445

LC Rt =1.75분(5분법)

[표 1]

화학식 II의 중간체 목록

[표 2]

실시예 1 내지 207의 합성의 실험 과정

표 2는 표의 마지막 컬럼에서 제시되고 상기에서 상세히 논의된 방법에 따라 제조된 합성 화합물을 나타낸다.

실시예 31, 32, 33, 39A, 85, 87, 94A, 158, 159, 168, 169, 170, 171 및 175를 제외하고, 모든 다른 실시예들은 하기 일반적인 과정 1 내지 5로 제조된다. 실시예 31, 32, 33, 39A, 85, 87, 94A, 158, 159, 168, 169, 170, 171 및 175의 합성은 하기 표 2에 기재한다.

화합물들은 이하에 주어진 시험에 따라 규명된다.

[ 실시예 31]

( RS )-4-(4- 메톡시 - 페닐 )-4-[3-(3- 메톡시 - 페닐아미노 )- 페닐 ]-4,5- 다이하이드 로- 옥사졸 -2- 일아민

마이크로웨이브 튜브를 (RS)-4-(3-브로모-페닐)-4-(4-메톡시-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(구성 요소 C, 100mg, 0.288mmol), 소듐 tert-뷰톡사이드(55mg, 0.58mmol), 2-다이-t-뷰틸포스피노-2',4',6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐(11mg, 0.028mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(7mg, 0.008mmol) 및 3-메톡시아닐린(71mg, 0.576mmol)으로 채웠다. 3회 진공-질소 순환 후, 톨루엔을 도입하고(0.7mL), 튜브를 밀봉하여 100℃에서 16시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 물(1mL) 및 에틸 아세테이트(1mL)를 가했다. 반응 혼합물의 유기 성분을 SCX 컬럼 상에 두었다. 그런 다음, 이를 다이클로로메테인/메탄올로 세정했다. 메탄올 중의 2M 암모니아로 용리하여 원하는 생성물을 얻었다. 화합물을 함유하는 성분이 결합되면, 생성물을 분취 HPLC를 사용하여 더 정제하여, 흰색 고체로서 35mg의 목적 화합물을 얻었다(31% 수율).

C₂₂H₂₁N₃O₂ Mass(계산됨) [389]]; (실측됨) [M+H⁺] =390

LC Rt = 2.28, 95% (10분법)

¹H-NMR (DMSO-d₆) (ppm): 8.16 (s, 1H); 8.15 (bs, 1H); 7.28 (m, 2H); 7.10 (m, 3H); 6.84 (m, 4H); 6.54 (m, 2H); 6,34 (m, 1H); 4.69 (d, 1H); 4.60 (d, 1H); 3.70 (s, 3H): 3.68 (s, 3H)

[ 실시예 32]

( RS )-4-[3-(1,3- 벤조다이옥솔 -5- 일아미노 )- 페닐 ]-4- 페닐 -4,5- 다이하이드로 -옥사졸-2- 일아민

오븐 건조된 압력 튜브(pressure tube)를 (RS)-4-(3-브로모-페닐)-4-페닐-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(구성 요소 A, 100mg, 0.315mmol), 소듐 tert-뷰톡사이드(61mg, 0.63mmol), 2-다이-t-뷰틸포스피노-2',4',6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐(12mg, 0.028mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(7mg, 0.008mmol) 및 3,4-(메틸렌다이옥시)-아닐린(86mg, 0.631mmol)으로 채웠다. 3회 진공-질소 순환 후, 톨루엔을 도입하고(0.7mL), 튜브를 밀봉하여 100℃에서 16시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 물(1mL) 및 에틸 아세테이트(1mL)를 가했다. 반응 혼합물의 유기 성분을 SCX 컬럼 상에 두었다. 그런 다음, 이를 다이클로로메테인/메탄올으로 세정했다. 메탄올 중의 2M 암모니아로 용리하여 원하는 생성물을 얻었다. 화합물을 함유하는 성분이 결합되면, 생성물을 분취 HPLC를 사용하여 더 정제하여, 흰색 고체로서 32mg의 목적 화합물을 얻었다(26% 수율).

C₂₂H₁₉N₃O₃ Mass(계산됨) [373]; (실측됨) [M+H⁺] =374

LC Rt = 2.27, 95% (10분법)

¹H-NMR (DMSO-d₆) (ppm): 8.14 (s, 1H); 7.89 (bs, 1H); 7.37 (m, 2H); 7.26 (m, 2H); 7.16 (m, 1h); 7.06 (m, 1H); 7.01(m, 1H); 6.73 (m, 3H); 6.58 (m, 1H); 6.45 (m, 1H); 5.92 (s, 2H); 4.68 (d, 1H); 4.59 (d, 1H)

[ 실시예 33]

( RS )-N-[3-(2-아미노-4- 페닐 -4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -4-일)- 페닐 ]-3- 메톡시 -벤 즈아마이드

오븐 건조된 압력 튜브를 (RS)-1-브로모-3-(1-페닐-바이닐)-벤젠(구성 요소 C, 300mg, 1.16mmol), 세슘 카보네이트(567mg, 1.74mmol), 4,5-비스(다이페닐-포스피노)-9,9-다이메틸잔틴(40mg, 0.07mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(17mg, 0.023mmol) 및 3-(메톡시)-벤즈아마이드(95mg, 0.631mmol)로 채웠다. 3회 진공-질소 순환 후, 다이옥세인을 도입하고(2.3mL), 튜브를 밀봉하여 100℃에서 16시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각 후, 물(1mL) 및 에틸 아세테이트(1mL)를 가했다. 반응 혼합물의 유기 성분을 실리카 플러그 상에서 여과하고, 농축시키고, 실리카 컬럼(사이클로헥세인/에틸 아세테이트 100:0 내지 90:10, TLC Rf = 사이클로헥세인/에틸 아세테이트 90:10으로 용리된 0.6)으로 정제하여, 흰색 파우더로서 3-메톡시-N-[3-(1-페닐-바이닐)-페닐]-벤즈아마이드를 얻었다(250mg, 65%, LC Rt=1.53, 100% 5분법, C₂₂H₁₉NO₂ Mass(계산됨) [329]; (실측됨) [M+H⁺] =330). 이를 2:1 아세토나이트릴/에틸 아세테이트 혼합물(4.5mL)에 용해시키고, 실버 사이아네이트(173mg, 1.16mmol)를 가했다. 얻어진 현탁액을 0℃로 냉각하고, 에틸 아세테이트(5mL) 중의 I₂ 용액(295mg, 1.66mmol, 1.1eq.)을 적가했다(5분). 적가 반응의 끝에 LC-MS로 실험한 결과, 이중 결합이 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 용액을 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 10mL 암모늄 하이드록사이드 용액에 현탁시키고, 실온에서 4시간 동안, 70℃에서 하룻밤 동안 순차로 교반했다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 분취 HPLC를 사용하여 더 정제하여, 흰색 고체로서 56mg의 목적 화합물을 얻었다(2단계에 걸쳐 12% 수율).

C₂₃H₂₁N₃O₃ Mass(계산됨) [387]; (실측됨) [M+H⁺] =388

LC Rt = 1.97, 100% (10분법)

¹H-NMR (DMSO-d₆) (ppm): 10.18 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 7.81(m, 1H); 7.61(m, 1H); 7.47 (m, 1H); 7.45 (m, 1h); 7.40 (m, 3H); 7.27 (m, 3H); 7.10 (m, 3H); 4.70 (d, 1H); 4.66 (d, 1H); 3.81(s, 3H)

[ 실시예 39A]

(R)-4-(3'- 클로로 - 바이페닐 -3-일)-4-(4- 메톡시 - 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사 졸-2- 일아민

(RS)-4-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-4-(4-메톡시-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(실시예 39)의 라세미 혼합물을 EtOH-헵테인 15:85인 키랄팩 AD 상의 키랄 LC로 분리하여, ee = 82.9%의 목적 화합물을 얻었다.

[ 실시예 85]

4-(4- 에톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4-[3-(3- 메톡시 - 페닐아미노 )- 페닐 ]-4,5- 다이하이 드로- 옥사졸 -2- 일아민

마이크로웨이브 튜브를 4-(3-브로모-페닐)-4-(4-에톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(구성 요소 M, 175mg, 0.467mmol, 1.0eq.), 소듐 tert-뷰톡사이드(89mg, 0.933mmol, 2.0eq.), 2-다이-t-뷰틸포스피노-2',4',6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐(18mg, 0.042mmol, 0.042eq.), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(10mg, 0.012mmol, 0.025eq.) 및 3-메톡시아닐린(115mg, 0.933mmol, 2.0eq.)으로 채웠다. 3회 진공-질소 순환 후, 톨루엔을 도입하고(1mL), 튜브를 밀봉하여 100℃에서 16시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 물(1mL) 및 에틸아세테이트(1mL)를 가했다. 반응 혼합물의 유기 성분을 SCX 컬럼 상에 두었다. 그런 다음, 이를 다이클로로메테인/메탄올로 세정했다. 메탄올 중의 2M 암모니아로 용리하여 원하는 생성물을 얻었다. 화합물을 함유하는 성분이 결합되면, 분취 HPLC를 사용하여 생성물을 더 정제하여, 흰색 고체로서 95mg의 목적 화합물을 얻었다(30% 수율).

[ 실시예 87]

4-(4- 플루오로 - 페닐 )-4-[3-(3- 메톡시 - 페닐아미노 )- 페닐 ]-4,5- 다이하이드로 -옥사졸-2- 일아민

이크로웨이브 튜브를 4-(3-브로모-페닐)-4-(4-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(구성 요소g, 156mg, 0.467mmol, 1.0eq.), 소듐 tert-뷰톡사이드(89mg, 0.933mmol, 2.0eq.), 2-다이-t-뷰틸포스피노-2',4',6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐(18mg, 0.042mmol, 0.042eq.), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(10mg, 0.012mmol, 0.025eq.) 및 3-메톡시아닐린(115mg, 0.933mmol, 2.0eq.)으로 채웠다. 3회 진공-질소 순환 후, 톨루엔을 도입하고(1mL), 튜브를 밀봉하여 100℃에서 16시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 물(1mL) 및 에틸아세테이트(1mL)를 가했다. 반응 혼합물의 유기 성분을 SCX 컬럼 상에 두었다. 그런 다음, 이를 다이클로로메테인/메탄올로 세정했다. 메탄올 중의 2M 암모니아로 용리하여 원하는 생성물을 얻었다. 화합물을 함유하는 성분이 결합되면, 분취 HPLC를 사용하여 생성물을 더 정제하여, 흰색 고체로서 68mg의 목적 화합물을 얻었다(40% 수율).

[ 실시예 94A]

(R)-4-[3-(5- 클로로 -피리딘-3-일)- 페닐 ]-4-(4- 다이플루오로메톡시 -3- 메틸 - 페 닐)-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민

건조된 압력 튜브를 (R)-(-)-4-(3-브로모-페닐)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(구성 요소 AO, 520mg, 1.3mmol), 3-클로로페닐보론산(309mg, 2.0mmol), 트라이페닐포스핀 (71mg, 0.3mmol), 2N 소듐 카보네이트 용액(2mL) 및 1,2-다이메톡시에테인(10mL)으로 채웠다. 팔라듐(II) 아세테이트(29mg, 0.1mmol)를 가하기 전에, 혼합물을 질소로 퍼징했다. 밀봉된 압력 튜브를 100℃에서 15시간 동안 가열했다. 워크업을 위해, 반응 혼합물을 냉각하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 다이클로로메테인/메탄올 = 100/0 내지 95/5의 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서 직접 크로마토그래피하여, 황백색 고체로서 220mg의 (R)-4-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 얻었다(이론의 39%);

Mass(계산됨) C₂₂H₁₈ClF₂N₃O₂ [429]; (실측됨) [M+H]⁺ = 430.

[ 실시예 158]

4-(2,3- 다이하이드로 - 벤조퓨란 -5-일)-4-[3-(3- 메톡시 - 페닐아미노 )- 페닐 ]-4,5-다 이하이 드로- 옥사졸 -2- 일아민

마이크로웨이브 튜브를 4-(3-브로모-페닐)-4-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(구성 요소 K, 167mg, 0.467mmol, 1.0eq.), 소듐 tert-뷰톡사이드(89mg, 0.933mmol, 2.0eq.), 2-다이-t-뷰틸포스피노-2',4',6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐(18mg, 0.042mmol, 0.042eq.), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(10mg, 0.012mmol, 0.025eq.) 및 3-메톡시아닐린(115mg, 0.933mmol, 2.0eq.)으로 채웠다. 3회 진공-질소 순환 후, 톨루엔을 도입하고(1mL), 튜브를 밀봉하여 100℃에서 16시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 물(1mL) 및 에틸 아세테이트(1mL)를 가했다. 반응 혼합물의 유기 성분을 SCX 컬럼 상에 두었다. 그런 다음, 이를 다이클로로메테인/메탄올로 세정했다. 메탄올 중의 2M 암모니아로 용리하여 원하는 생성물을 얻었다. 화합물을 포함하는 성분을 결합시켜, 분취 HPLC를 사용하여 생성물을 더 정제하여, 흰색 고체로서 53mg의 목적 화합물을 얻었다(30% 수율).

[ 실시예 159]

4-(4- 아이소프로폭시 -3- 메틸 - 페닐 )-4-[3-(3- 메톡시 - 페닐아미노 )- 페닐 ]-4,5-다이하이드로- 옥사졸 -2- 일아민

마이크로웨이브 튜브를 4-(3-브로모-페닐)-4-(4-아이소프로폭시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(구성 요소 L, 181mg, 0.467mmol, 1.0eq.), 소듐 tert-뷰톡사이드(89mg, 0.933mmol, 2.0eq.), 2-다이-t-뷰틸포스피노-2',4',6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐(18mg, 0.042mmol, 0.042eq.), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(10mg, 0.012mmol, 0.025eq.) 및 3-메톡시아닐린(115mg, 0.933mmol, 2.0eq.)으로 채웠다. 3회 진공-질소 순환 후, 톨루엔을 도입하고(1mL), 튜브를 밀봉하여 100℃에서 16시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 물(1mL) 및 에틸아세테이트(1mL)를 가했다. 반응 혼합물의 유기 성분을 SCX 컬럼상에 두었다. 그런 다음, 이를 다이클로로메테인/메탄올로 세정했다. 메탄올 중의 2M 암모니아로 용리하여 원하는 생성물을 얻었다. 화합물을 함유하는 성분을 결합시키고, 분취 HPLC를 사용하여 생성물을 더 정제하여, 흰색 고체로서 99mg의 목적 화합물을 얻었다(31% 수율).

[ 실시예 168]

( RS )-4-[3-(3- 메톡시 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-4-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하 이드로- 옥사졸 -2- 일아민

tert - 뷰틸 -{3-[1-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-바이닐]- 페녹시 }- 다이메틸 - 실레인

5mL 건조 테트라하이드로퓨란 중의 마그네슘 조각의 현탁액(828mg, 34.8mmol, 1.2eq.)에 0.1mL 1,2-다이브로모에테인에 이어서, 4-브로모-2-메틸아니솔(5.7g, 28.4mmol, 25mL 테트라하이드로퓨란 중의 1.0 eq.)의 5mL 테트라하이드로퓨란 용액을 가했다. 얻어진 혼합물을 조심스럽게 가열하여 반응을 개시했다. 외부 가열 없이 반응을 환류시킬 수 있을 정도로 남은 브로마이드 용액을 적가했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 2시간 더 가열 환류했다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 테트라하이드로퓨란(30mL) 중의 1-[3-(tert-뷰틸-다이메틸-silanyl옥시)-페닐]-에탄온 용액(7.1g, 28.4mmol, 1.0eq.)을 적가했다. 2시간 후, LC-MS는 원하는 생성물로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 50mL 물에 이어서, 35mL의 1M 수성 HCl을 가했다. 유기 성분을 소금물로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 농축시켜, 노란색 오일을 얻었다. 오일을 10mL 아세트산에 용해시키고, 0.3mL의 98% 황산을 가하고, 짙은 용액을 실온에서 교반했다. 30분 후, LC-MS는 원하는 생성물로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 부서진 얼음을 반응 혼합물에 부은 다음, DCM으로 추출했다. 유기 성분을 모아, 물과 NaHCO₃(aq.)으로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 조 생성물을 사이클로헥세인/에틸아세테이트(100:0 내지 98:2)로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 무색 액체로서 7.2g의 깨끗한 생성물을 얻었다(수율: 70%).

Mass(계산됨) C₂₂H₃₀O₂Si [354]; (실측됨) [M+H⁺] =355

Rf = 0.85 (사이클로헥세인/에틸 아세테이트 80:20)

3-[1-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-바이닐]-페놀

tert-뷰틸-{3-[1-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-바이닐]-페녹시}-다이메틸-실레인(7.1g, 19.8mmol, 1.0eq.)을 50mL의 건조 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각했다. 21.8mL 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 용액(1M 테트라하이드로퓨란, 21.8mmol, 1.1eq.)을 가하고, 혼합물을 실온으로 가온해 두었다. 1시간 후, LC-MS는 원하는 생성물로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 물을 반응 혼합물에 가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 성분을 모아, 소듐 설페이트로 건조했다. 조 생성물을 사이클로헥세인/에틸아세테이트(100:0 내지 90:10)로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 무색 액체로서 5.3g의 깨끗한 생성물을 얻었다(수율: 95%).

Mass(계산됨) C₁₆H₁₆O₂ [240]; (실측됨) [M-H^-] =239

Rf=0.75 (사이클로헥세인/에틸 아세테이트 90:10)

¹H-NMR (CDCl₃): 2.19 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 5.33 (d, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.91(m, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.16 (m, 2H)

1- 메톡시 -4-{1-[3-(3- 메톡시 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-바이닐}-2- 메틸 -벤젠

3mL의 건조 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 3-[1-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-바이닐]-페놀 용액(400mg, 1.67mmol, 1.0eq.)에 무수 세슘 카보네이트(1.08g, 3.33mmol, 2.0eq.)를 가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 그 후, 3-메톡시벤질브로마이드(167mg, 0.832mmol, 1.2eq.)를 가하고, 얻어진 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 더 교반했다. 반응 혼합물을 LC-MS로 실험한 결과, 원하는 생성물로 >90% 전환되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 10mL 물을 가하고, 혼합물을 DCM으로 추출했다. 유기 성분을 소듐 설페이트로 건조하고, 조 생성물을 사이클로헥세인/에틸아세테이트(100:0 내지 90:10)로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 무색 액체로서 408mg의 깨끗한 생성물을 얻었다(수율: 95%).

Mass(계산됨) C₂₄H₂₄O₃ [360]; (실측됨) [M+H⁺] = 361

¹H-NMR (CDCl₃): 2.20 (s, 3H); 3.81(s, 3H); 3.85 (s, 3H); 5.10 (s, 2H), 5.35 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.90 (m, 5H), 7.10 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.31(m, 2H)

4-[3-(3- 메톡시 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-4-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이하이드 로- 옥사졸 -2- 일아민 ( 실시예 168)

일반적 방법 2에 따라, 에틸 아세테이트 중의 아이오다인 용액을 에틸 아세테이트/아세토나이트릴 중의 1-메톡시-4-{1-[3-(3-메톡시-벤질옥시)-페닐]-바이닐}-2-메틸-벤젠(400mg, 1.11mmol) 및 실버 사이아네이트의 혼합물에 가했다. 이어서, 이 반응의 조 생성물을 수성 암모니아(부피로 30%)와 반응시켰다. 분취 HPLC로 정제하여 181mg의 생성물을 얻었다(39%).

[ 실시예 169 및 170]

(4 RS ,5 RS )-4-(4- 메톡시 - 페닐 )-5- 메틸 -4-(3-피리미딘-5-일- 페닐 )-4,5- 다이하 이드로- 옥사졸 -2- 일아민

건조된 압력 튜브를 (4RS,5RS)-4-(3-브로모-페닐)-4-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(구성 요소 AP, (64mg, 0.2mmol), 피리미딘-5-보론산(25mg, 0.2mmol), 트라이페닐포스핀 (10mg, 0.04mmol), 2N 소듐 카보네이트 용액(0.4mL) 및 1,2-다이메톡시에테인(2mL)으로 채웠다. 팔라듐(II)아세테이트(4mg, 0.018mmol)를 가하기 전에 혼합물을 아르곤으로 퍼징했다. 밀봉된 압력 튜브를 100℃에서 60시간 동안 가열했다. 미완성된 반응을 중단하고, 반응 혼합물을 냉각하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 다이클로로메테인/메탄올 = 100/0 내지 85/15의 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서 직접 크로마토그래피했다. 용리액으로서 다이클로로메테인/메탄올의 9:1-혼합물을 사용하는 분취형 실리카 겔 LC-플레이트 상에서, 부분 입체 이성질체 라세미 화합물의 혼합물을 크로마토그래피했다. 원하는 생성물을 2성분 얻었다: 5mg의 부분 입체 이성질체 라세미 화합물의 9:1-혼합물(실시예 169)[Mass(계산됨) C₂₁H₂₀N₄O₂ [360]; (실측됨) [M+H]⁺ = 361] 및 3mg의 부분 입체 이성질체 라세미 화합물의 6:4-혼합물(실시예 170)[Mass(계산됨) C₂₁H₂₀N₄O₂ [360]; (실측됨) [M+H]⁺ = 361].

[ 실시예 171]

( RS )-4-(3'- 다이플루오로메톡시 - 바이페닐 -3-일)-4-(4- 다이플루오로메톡시 -3-메틸- 페닐 )-4,5- 다이하이드로 - 옥사졸 -2- 일아민

건조된 압력 튜브를 (RS)-4-(3-브로모-페닐)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(구성 요소 S)(131mg, 0.3mmol), 3-(다이플루오로메톡시)-벤젠보론산(93mg, 0.5mmol), 트라이페닐포스핀 (18mg, 0.1mmol), 2N 소듐 카보네이트 용액(0.5mL) 및 1,2-다이메톡시에테인(3mL)으로 채웠다. 팔라듐(II) 아세테이트(7mg, 0.03mmol)를 가하기 전에, 혼합물을 질소로 퍼징했다. 밀봉된 압력 튜브를 100℃에서 15시간 동안 가열했다. 워크업을 위해, 반응 혼합물을 냉각하여 감압하에서 증발시켰다. 용리액으로서 다이클로로메테인/메탄올 = 100/0 내지 95/5의 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서 잔류물을 직접 크로마토그래피하여, 밝은 노란색 고체로서 43mg(이론의 28%)의 (RS)-4-(3'-다이플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 얻었다.

Mass(계산됨) C₂₄H₂₀F₄N₂O₃ [460]; (실측됨) [M+H]⁺ = 461

[ 실시예 175]

( RS )-4-(3- 플루오로 -5- 페닐아미노 - 페닐 )-4-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-4,5- 다이 하이드로- 옥사졸 -2- 일아민

건조된 압력 튜브를 (RS)-4-(3-브로모-5-플루오로-페닐)-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(구성 요소 AH, 100mg, 0.3mmol), 톨루엔(1.5mL), 소듐 tert-뷰틸레이트(52mg, 0.5mmol) 및 tert-뷰틸 x-포스[다이-tert-뷰틸(2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐-2-일)포스핀](12mg, 0.03mmol)으로 채웠다. [트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 복합체](8mg, 0.008mmol) 및 아닐린(49mg, 0.5mmol)을 가하기 전에, 혼합물을 아르곤으로 퍼징했다. 밀봉된 튜브를 105℃에서 15시간 동안 가열했다. 워크업을 위해, 반응 혼합물을 냉각하고 감압하에서 농축시켰다. 용리액으로서 헵테인/에틸 아세테이트 = 100/0 내지 100/0의 구배를 사용하는 아이솔루트 플래쉬(Isolute Flash) NH₂ 컬럼 상에서 잔류물을 직접 크로마토그래피하여, 흰색 거품으로서 49mg(이론의 47%)의 (RS)-4-(3-플루오로-5-페닐아미노-페닐)-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민을 얻었다.

Mass(계산됨) C₂₃H₂₂FN₃O₂ [391]; (실측됨) [M+H]⁺ = 392

용액 및 재료

어쎄이 플레이트: 384웰 마이크로타이터 플레이트, 코닝 클리어(Corning clear), 평평한 바닥, 결합 표면 없음

어쎄이 버퍼: 100mM Na-아세테이트 pH 4.0, 20mM EDTA, 0.05% BSA

BACE -1: SF9 셀로부터 6his-표지된 전장(full length) BACE 1

기질 펩타이드: WSEVNLDAEFRC-MR121

BACE1 MR121 프로테이즈 어쎄이

어쎄이 버퍼(어쎄이 중의 최종 농도: 30nM) 중의 39㎕의 38nM 6his-BACE-1 용액을 어쎄이 플레이트로 피펫팅했다. 다이메틸설폭사이드 중의 1㎕ 농도의 전위 억제제(potential inhibitor)를 효소에 가하고, 10분 동안 배양했다. 마지막으로, 어쎄이 버퍼(어쎄이 중의 최종 농도: 300nM) 중의 10㎕의 1.5μM 기질 용액을 가하여 효소 반응을 개시했다. 2분 동안 효소 반응을 강하게 혼합한 후, 적합한 형광 리더 상에서 15분 동안 2분마다 형광 강도를 측정했다. 기질 펩타이드의 절단이 형광 강도의 증가를 초래했다. BACE-1의 활성 측정으로서 유속의 선형부로부터 기울기를 측정했다. 효과를 50%로 억제하는 억제제의 농도(예를 들면, IC₅₀, BACE-1 활성을 50%까지 억제하는 화합물의 농도) 계산을 위한 데이터를 생성하기 위해, 전위 억제제의 농도 범위를 사용했다.

시크리테이즈 억제제에 대한 SPR 에 기초한 결합 어쎄이

바이어코어(Biacore) S51 또는 바이어코어 A100 기구 상에서 직접 결합 실험을 수행했다. CM-5 센서 칩의 다른 채널 상의 표준 아민 커플링 화학에 의해 야생형 β-시크리테이즈를 고정했다(~12000 RU). 결합 실험은 러닝 버퍼로서 아세테이트 버퍼 1(50mM pH 4.6, 150mM NaCl, 3mM EDTA, 0.01% P20, 4% 다이메틸설폭사이드)를, 커플링 버퍼로서 아세테이트 버퍼 2(10mM, pH 4.6)를 사용하여 수행했다. 유사한 채널 중의 참고 단백질로서 D93A 돌연변이 된 β-시크리테이즈를 고정하기 위해 동일한 고정 조건을 사용했다.

시험 화합물을 우선 다이메틸설폭사이드(10mM)에 용해시킨 다음, 시험 화합물의 최종 농도와 목표로 하는 다이메틸설폭사이드 함량(4%)을 초래하는 비율로 아세테이트 버퍼에 희석시켰다. 이 수성 스탁 용액을 러닝 버퍼로 희석시킴으로써 농도 시리즈가 생성되었다.

시험 화합물의 결합 실험 중의 러닝 버퍼로서 아세테이트 버퍼 1을 사용했다. 전형적인 결합 실험에 있어서, 고정 단백질은 시험 용액과 1분 동안 접촉했다. 야행형 및 돌연변이 단백질을 가진 채널로부터의 반응은 주입 단계의 끝에 결정되었다. 표면 재생은 표면을 러닝 버퍼로 세정함으로서 이루어졌다.

설정(set up)은 결합의 친화도 및 부위 특이성에 대한 단일 실험에 있어서의 화합물을 특징 짓는데 사용되었다. 야생형 단백질을 가진 채널에서 측정된 반응은, 음성 대조군의 표준 편차(약 5 RU)의 3배를 초과할 때 결합의 양성 표지로서 간주되었다. KD는 측정된 반응을 S자 모양의 용량 반응 곡선(반응 대 log C)에 맞추는 것에 의한 농도 의존 측정을 통해 결정되었다. 부위 특이성은 야생형을 가진 채널과 돌연변이형 단백질을 가진 채널에서 측정된 반응의 비율(Rwt/Rmu > 1.2)로부터 나타냈다.

SPR 에 기초한 경쟁 어쎄이

또한, 결합의 부위 특이성은 경쟁 어쎄이로 체크했다. 이 어쎄이에서, 공지된 높은 친화성의 활성 부위 바인더(KD < 100nm)를 경쟁자 화합물로 사용했다. 상기한 바와 같은 과정을 사용하여 야생형 β-시크리테이즈를 고정했다. 전형적인 순서로, 단백질을 우선 시험 화합물(C = 50μM)과 접촉시킨 다음, 경쟁자 화합물 (C > 50*KD)을 주입하고, 마지막으로 이전 용액에서와 같은 농도로 두 화합물(시험 및 경쟁자)을 함유하는 혼합물을 주입한다. 세 용액에 대해 측정된 반응은 경쟁적 또는 비경쟁적 행동을 분명하게 나타낸다. 분명한 경쟁(동일한 부위에 결합함)은 혼합물에 대해 측정된 시그널(R _mix )이 경쟁자 화합물 단독에 대해 측정된 시그널(R _comp )과 일치하는 것을 나타낸다. 비경쟁은, 혼합물의 반응(R_mix)이 개별적인 반응의 합(R _test + R _comp )과 일치하는 것을 나타낸다. 만약 혼합물이 R _comp 과 (R _comp +R _test ) 사이의 중간체인 시그널을 가지면, 부분적인 억제만이 일어난다. 이 경우의 결합은 부분적으로만 부위 특이적이다.

바람직한 화합물은 하기 표에서 나타난 것과 같이 IC₅₀ 값 < 1μM을 나타낸다.

화학식 1의 화합물 및 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 약제로서, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용할 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예를 들어 정제, 피복정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화제 또는 현탁액의 형태로 투여할 수 있다. 그러나, 직장으로, 예를 들어 좌약의 형태로, 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액의 형태로도 투여할 수 있다.

화학식 1의 화합물을 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 비활성인, 무기 또는 유기 담체로 가공할 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 예를 들어, 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 통상적으로 요구되지 않는다. 용액 및 시럽을 제조하기 위한 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일 등이다. 좌약용으로 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.

추가로, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 다양하게 하기 위한 염, 버퍼, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 여전히 기타 치료학적으로 유효한 다양한 물질을 함유할 수 있다.

화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 비활성인 담체를 함유하는 약제뿐만 아니라, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 필요하다면 하나 이상의 기타 치료적으로 유효한 물질을 하나 이상의 치료적으로 비활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 제형화하는 단계를 포함하는, 상기 약제의 제조 방법 또한 본 발명의 목적이다.

본 발명에 따른 가장 바람직한 적용은, 수면시 무호흡, 발작성 수면, 불면증, 사건 수면, 시차 증후군, 일주기 리듬 장애 및 하지 불안 증후군을 포함하는 수면 장애, 불안, 우울증, 조울증, 강박 신경 질환, 정서적 신경증, 우울 신경증, 불안 신경증, 기분 장애, 섬망, 공황-발작 질환, 외상 후 스트레스 질환, 불감증, 정신 분열병, 정신병, 인지 장애, 알츠하이머 및 파킨슨병을 포함하는 정신의학적, 신경학적 및 신경변성 장애, 치매, 정신 지체, 헌팅턴병 및 투렛 신드롬과 같은 운동 장애, 중독, 약물 남용과 관련된 갈망, 발작성 질환, 간질, 비만, 당뇨병과 같은 대사 질환, 거식증 및 과식증을 포함하는 섭식 장애, 천식, 편두통, 통증, 신경 장해성 통증, 정신의학적, 신경학적 및 신경변성 장애와 관련된 수면 장애, 신경 장해성 통증, 통각 과민, 작열통 및 이질통과 같은 통증에 대한 증가되거나 과장된 감도, 급성 동통, 작열통, 등통, 복합성 국소 동통 증후군 I 및 II, 관절통, 뇌졸중 후 통증, 수술 후 통증, 신경통, HIV 감염과 관련된 동통, 화학요법 후 동통, 과민성 대장 증후군 및 오렉신 시스템 장애와 관련된 기타 질환을 포함한다.

투여량은 광범위한 범위 내에서 다양할 수 있고, 물론 각각의 특별한 경우에 개별적인 요건에 따라 조정해야 한다. 경구 투여의 경우, 성인 투여량은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 상응하는 양이 1일당 약 0.01mg 내지 약 1000mg으로 다양할 수 있다. 1일 투여량을 단회 투여 또는 분할 투여로 투여할 수 있고, 추가로 이 상한은 이것이 필요한 조치라고 관찰될 때에는 초과할 수 있다.

정제 제형(습윤 과립화 )

항목 성분 mg /정제

5mg 25mg 100mg 500mg

1. 화학식 I의 화합물 5 25 100 500

2. 락토스 무수 DTG 125 105 30 150

3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30

4. 마이크로결정형 셀룰로스 30 30 30 150

5. 마그네슘 스테아레이트 1 1 1 1

합계 167 167 167 831

제조 과정

1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제한 물로 과립을 형성한다.

2. 과립을 50℃에서 건조한다.

3. 과립을 적합한 제분 장치를 통과시킨다.

4. 항목 5를 가하고, 3분 동안 혼합한다; 적합한 프레스로 압축한다.

캡슐 제형

항목 성분 mg /캡슐

5mg 25mg 100mg 500mg

1. 화학식 I의 화합물 5 25 100 500

2. 함수(Hydrous) 락토스 159 123 148 ---

3. 옥수수 전분 25 35 40 70

4. 탈크 10 15 10 25

5. 마그네슘 스테아레이트 1 2 2 5

합계 200 200 300 600

제조 과정

1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합한다.

2. 항목 4 및 5를 가하고, 3분 동안 혼합한다.

3. 적합한 캡슐에 충진한다.

Claims (17)

1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 활성인 산 부가 염:
   화학식 I
   

   

   
   상기 식에서,
   R¹ 및 R^1'은 서로 독립적으로 수소, 할로젠, 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알콕시, 하이드록시로 치환된 저급 알콕시, -O-(CH₂)_o-O-저급 알킬, -(CH₂)_p-O-저급 알킬, -O-S(O)₂-저급 알킬, -S(O)₂-저급 알킬 또는 사이아노이거나; 또는
   R¹ 및 R^1'은 -(CH₂)₂O-, -O-CH₂-O- 또는 -N(R)-(CH₂)₂-O-와 결합하여 R¹ 및 R^1'이 부착된 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고; R은 수소 또는 저급 알킬이고;
   R²는 수소, 할로젠, 저급 알킬, 사이아노, 저급 알콕시, 할로젠으로 치환된 저급 알콕시, -O-(CH₂)_p-C_{3 -6}-사이클로알킬 또는 (CH₂)_o-O-저급 알킬이고;
   R³은 서로 독립적으로 수소, 사이아노, 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알콕시, -CH₂-O-저급 알킬, -C(O)N-다이-저급 알킬 또는 할로젠이고;
   R⁴는 수소 또는 저급 알킬이고;
   X는 결합, -NH-C(O)-, -NH- 또는 -O-CH₂이고;
   Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
   -X-Ar-(R³)_m은 페닐 고리의 3 또는 4위치에 있거나; 또는 -X-Ar-(R³)_m은 벤조[1,3]다이옥솔을 나타내고;
   m은 0, 1 또는 2이고;
   o는 2 또는 3이고;
   p는 1, 2 또는 3이다.
2. 제 1 항에 있어서,
   -X-Ar-(R³)_m은 3-위치에 있고, X는 결합이고, Ar은 페닐인 화학식 I의 화합물.
3. 제 2 항에 있어서,
   (RS)-4-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-4-(4-메톡시-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(3'-메톡시-바이페닐-3-일)-4-(4-메톡시-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(6-플루오로-3'-메톡시-바이페닐-3-일)-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(5'-클로로-2'-플루오로-바이페닐-3-일)-4-(4-메톡시-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-4-(4-메톡시-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (R)-4-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-4-(4-메톡시-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(3'-메톡시-바이페닐-3-일)-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-4-(4-에톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4-(2'-플루오로-5'-메톡시-바이페닐-3-일)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-4-(6,2'-다이플루오로-5'-메톡시-바이페닐-3-일)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(6,2'-다이플루오로-5'-메톡시-바이페닐-3-일)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-2-메틸-페닐)-4-(2'-플루오로-5'-메톡시-바이페닐-3-일)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민, 또는
   (RS)-4-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-4-(4-다이플루오로메톡시-2-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민인 화학식 I의 화합물.
4. 제 1 항에 있어서,
   -X-Ar-(R³)_m은 3-위치에 있고, X는 결합이고, Ar은 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물.
5. 제 4 항에 있어서,
   4-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-(4-메톡시-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일-아민,
   4-(4-플루오로-3-피리미딘-5-일-페닐)-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   4-(4-플루오로-3-피리딘-3-일-페닐)-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   4-[4-플루오로-3-(6-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-[4-플루오로-3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-[4-플루오로-3-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-[4-플루오로-3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(4-에톡시-3-메틸-페닐)-4-(3-피리미딘-5-일-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-4-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-4-(3-피리미딘-5-일-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-4-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(4-에톡시-3-메틸-페닐)-4-[3-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-4-[3-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(4-에톡시-페닐)-4-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-4-(3-피리미딘-5-일-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-4-[3-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-4-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-페닐)-4-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-4-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (R)-4-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4-(3-피리딘-3-일-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4-(3-피리미딘-5-일-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4-[3-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4-[3-(5-메틸-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4-[3-(2-플루오로-5-메틸-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-4-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-4-플루오로-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-4-(4-플루오로-3-피리딘-3-일-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-4-[4-플루오로-3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-4-[4-플루오로-3-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-4-[4-플루오로-3-(2-플루오로-5-메틸-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-4-(4-다이플루오로메톡시-3-플루오로-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(3-클로로-4-다이플루오로메톡시-페닐)-4-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(3-클로로-4-다이플루오로메톡시-페닐)-4-(3-피리미딘-5-일-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4-(4-플루오로-3-피리딘-3-일-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4-(4-플루오로-3-피리미딘-5-일-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4-[4-플루오로-3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4-[4-플루오로-3-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-2-메틸-페닐)-4-(3-피리미딘-5-일-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-2-메틸-페닐)-4-[3-(2-플루오로-5-메틸-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-2-플루오로-페닐)-4-[3-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-2-메틸-페닐)-4-[3-(5-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-2-메틸-페닐)-4-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-4-[4-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-5-{3-[2-아미노-4-(4-다이플루오로메톡시-2-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-4-일]-페닐}-니코티노나이트릴,
   (RS)-4-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-4-(4-다이플루오로메톡시-2-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-[3-(6-클로로-피라진-2-일)-페닐]-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-5-{3-[2-아미노-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-4-일]-페닐}-니코티노나이트릴,
   (RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4-(3-피라진-2-일-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민, 또는
   (RS)-4-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-4-플루오로-페닐]-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민인 화학식 I의 화합물.
6. 제 1 항에 있어서,
   -X-Ar-(R³)_m은 3-위치에 있고, X는 -NH-이고, Ar은 페닐인 화학식 I의 화합물.
7. 제 6 항에 있어서,
   (RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4-[3-에톡시-5-(3-메톡시-페닐아미노)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4-(3-에톡시메틸-5-페닐아미노-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-4-[3-에톡시메틸-5-(3-메톡시-페닐아미노)-페닐]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민,
   (RS)-4-(3-에톡시메틸-5-페닐아미노-페닐)-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민, 또는
   (RS)-4-[3-(2-메톡시-에틸)-5-페닐아미노-페닐]-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민인 화학식 I의 화합물.
8. 제 1 항에 있어서,
   -X-Ar-(R³)_m은 3-위치에 있고, X는 -NH-이고, Ar은 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물.
9. 제 1 항에 있어서,
   -X-Ar-(R³)_m은 3-위치에 있고, X는 -NHC(O)-이고, Ar은 페닐인 화학식 I의 화합물.
10. 제 1 항에 있어서,
    -X-Ar-(R³)_m은 4-위치에 있고, X는 결합이고, Ar은 페닐인 화학식 I의 화합물.
11. 제 1 항에 있어서,
    -X-Ar-(R³)_m은 3-위치에 있고, X는 -O-CH₂-이고, Ar은 페닐인 화학식 I의 화합물.
12. a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물의 에스터 또는 보론산과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계; 및
    b) 필요에 따라, 얻어진 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환하는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    

    

    
    화학식 III
    

    

    
    화학식 I
    

    

    
    상기 식들에서,
    R¹, R^1', R², R³, R⁴, X, Ar 및 m은 상기한 바와 같고,
    hal은 Br 및 I로부터 선택되는 할로젠이고, hal 및 -X-Ar-(R³)_m기가 페닐기의 3 또는 4-위치에 있다.
13. 제 1 항에 있어서,
    제 12 항에 따른 제조방법 또는 동등한 방법에 의해 제조되는 화학식 I의 화합물.
14. 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
15. 제 14 항에 있어서,
    알츠하이머병 치료용 약제.
16. 알츠하이머병 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
17. 본원에서 상기한 발명.