KR20140019340A - Bace1 및/또는 bace2 억제제로서의 1,4-옥사진 - Google Patents

Bace1 및/또는 bace2 억제제로서의 1,4-옥사진 Download PDF

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엠마누엘 가벨리에리
로베르트 나르퀴지안
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 BACE1 및/또는 BACE2 억제 활성을 갖는 하기 화학식 I의 1,4-옥사진, 이의 제조, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 치료 활성 물질로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은, 예컨대 알츠하이머병 및 제2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 유용하다.
화학식 I

Description

BACE1 및/또는 BACE2 억제제로서의 1,4-옥사진{1,4 OXAZINES AS BACE1 AND/OR BACE2 INHIBITORS}
본 발명은 BACE1 및/또는 BACE2 억제 특성을 갖는 3-아미노-5-페닐-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 치료 활성 물질로서의 이의 용도에 관한 것이다.
알츠하이머병(AD)은 중추 신경계의 신경변성 장애이며, 노령 세대에서 진행성 치매의 주요 원인이다. 그 임상 증상은 기억, 인지, 시간 및 공간 방향, 판단 및 추론의 장애뿐만 아니라, 심각한 정서 장애이다. 현재, 상기 질병 또는 이의 진행을 방지하거나 또는 이의 임상 증상을 안정하게 치료할 수 있는 치료법은 없다. AD는 높은 평균 수명을 가진 모든 사회에서의 주요 건강 문제가 되고, 또한 그 사회의 보건 제도에 있어서 중요한 경제적 과제가 되었다.
AD는 중추 신경계(CNS)의 2가지 주요 병리 상태(아밀로이드 플라크(Amyloid plaque) 및 신경원섬유 변화(neurofibrillar tangle)의 발생)를 특징으로 한다(문헌[Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19;297(5580):353-6; Selkoe, Cell biology of amyloid beta-protein precursor and mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994;10:373-403] 참조). 상기 두 병리 상태는 일반적으로 다운 증후군(21번 삼염색체성) 환자에서도 관찰되며, 이는 또한 어린 시절에 AD-유사 증상을 진행시킨다. 신경원섬유 변화는 미세소관-결합 단백질 타우(microtubule-associated protein tau, MAPT)의 세포내 응집체이다. 아밀로이드 플라크는 세포내 공간에서 일어나고, 그 주성분은 Aβ-펩타이드이다. 후자는 일련의 단백질 분해적 절단 단계에 의해 β-아밀로이드 전구체 단백질(APP)로부터 유도된 단백질 분해 절편의 군이다. 여러 형태의 APP가 동정되었고, 그 중 가장 많은 것이 695, 751 및 770 아미노산 길이의 단백질이다. 그들은 모두 하나의 유전자로부터 차등적인 스플라이싱을 통해 발생한다. Aβ-펩타이드는 APP와 같은 도메인에서 유래되지만, 그들의 N- 및 C-말단이 다르며, 주요 종은 40 및 42 아미노산 길이이다. 응집된 Aβ-펩타이드가 AD의 병리 상태에서 필수적인 분자임을 강하게 시사하는 여러 증거들이 존재한다: 1) Aβ-펩타이드로 형성된 아밀로이드 플라크는 AD 병리 상태의 불변 부분이다; 2) Aβ-펩타이드는 신경에 독성이다; 3) 가족성 알츠하이머병(FAD)에서, 질병 유전자 APP, PSN1, PSN2 내의 돌연변이는 Aβ-펩타이드의 증가된 수준 및 조기 뇌 아밀로이드증(early brain amyloidosis)을 유발한다; 4) 이러한 FAD 유전자를 발현하는 형질전환된 마우스에서는 인간 질병과 많은 유사성을 가지는 병리 상태가 발생한다. Aβ-펩타이드는 β- 및 γ-세크레타아제라 불리는 두 단백질분해 효소의 연속 작용을 통해 APP로부터 생성된다. β-세크레타아제는 막투과 도메인(TM) 바깥쪽의 약 28개의 아미노산인 APP의 세포외 도메인에서 처음 절단하여, TM- 및 세포질 도메인(cytoplasmatic domain, CTFβ)을 함유하는 APP의 C-말단 절편을 생성한다. CTFβ는 TM 내의 몇몇 인접한 위치에서 절단하여 Aβ-펩타이드 및 세포질 절편을 생성하는 γ-세크레타아제의 기질이다. γ-세크레타아제는 4개 이상의 다른 단백질의 복합체이고, 이의 촉매적 서브유닛은 프리세닐린(presenilin) 단백질(PSEN1, PSEN2)과 매우 유사하다. β-세크레타아제(BACE1, Asp2; BACE는 β-구역 APP-절단 효소를 의미한다)는 막투과 도메인에 의해 막에 고정되는 아스파틸 단백질분해효소이다(문헌[Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22;286(5440):735] 참조). 이는 인체의 많은 조직에서 발현되지만, 그 수준은 CNS에서 특히 높다. 마우스에서 BACE1 유전자의 유전자 제거(genetic ablation)는, 상기 이의 활성이 Aβ-펩타이드의 생성을 유도하는 APP의 프로세싱에 필수적이며, BACE1이 없는 경우 Aβ-펩타이드는 생성되지 않음을 명백히 보여준다(문헌[Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar;4(3):231-2, Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1;10(12):1317-24] 참조). 인간 APP 유전자를 발현하도록 유전자 조작되고 나이가 듦에 따라 광범위한 아밀로이드 플라크 및 알츠하이머병 유사 병리 상태를 형성하는 마우스는 BACE1 대립 형질 중 하나의 유전자 제거에 의해 β-세크레타아제 활성이 저하되는 경우, 이와 같이 할 수 없다(문헌[McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7;282(36):26326] 참조). 따라서, BACE1 활성의 억제제는 알츠하이머병(AD)의 치료적 개입에 유용한 제제가 될 수 있을 것으로 추정된다.
제2형 당뇨병(T2D)은 인슐린 저항 및 췌장 β-세포로부터의 부적합한 인슐린 분비에 의해 유발되며, 불량한 혈액-글루코스 제어 및 고혈당증을 제공한다(문헌[M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812] 참조). T2D 환자는 미세혈관 및 거대혈관 질병 및 당뇨병성 신장병증, 망막병증 및 심혈관계 질병을 포함한 광범위한 관련 합병증의 위험이 증가된다. 2000년에는, 1억 7100만의 예상 인구가 이러한 증상을 가졌으며, 이러한 수치는 2030년에 두 배가 될 것으로 예상되고(문헌[S Wild, G Roglic, A Green, R.Sicree & H King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053] 참조), 상기 질병은 주요 의료 문제가 되었다. T2D의 유병율의 증가는 세계 인구의 좌식 생활유형 및 고-에너지 식품 섭취와 관련된다(문헌[P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of diabetes epidemic" Nature 2001, 414, 782-787] 참조).
β-세포 부전(failure) 및 인슐린 분비의 결과적인 급격한 감소 및 고혈당은 T2D의 시작에 대한 전조이다. 가장 최근의 치료법은 현성(overt) T2D의 특징인 β-세포 질량의 손실을 막지 못한다. 그러나, 최근 GLP-1 유사체, 가스트린 및 기타 시약의 개발은 β-세포의 보존 및 증식을 달성하는 것이 가능하며 개선된 글루코스 내성 및 현성 T2D로의 더 느린 전이를 제공할 수 있음을 보여준다(문헌[LL Baggio & DJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281] 참조).
Tmem27은 β-세포 증식(문헌[P Akpinar, S Kuwajima, J Krutzfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell 증식", Cell Metab. 2005, 2, 385-397] 참조) 및 인슐린 분비(문헌[K Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384] 참조)를 촉진시키는 단백질로서 동정되었다. Tmem27은 β-세포의 표면으로부터 구성적으로 제거되고 전장 세포 Tmem27의 분해로부터 수득된 42kDa의 막 당단백질이다. 형질전환 마우스에서 Tmem27의 과발현은 β-세포 질량을 증가시키고, 당뇨병의 식이-유도된 비만 DIO 모델에서 글루코스 내성을 개선한다. 또한, 설치류 β-세포 증식 분석(예컨대, INS1e 세포 이용)에서 Tmem27의 siRNA 녹아웃은 이러한 증식 속도를 감소시키며, 이는 β-세포 질량의 제어에 있어서 Tmem27의 기능을 암시하는 것이다.
또한, 동일한 증식 분석에서, BACE2 억제제도 증식을 증가시킨다. 그러나, Tmem27 siRNA 녹다운과 조합된 BACE2 억제는, 낮은 증식 속도를 제공한다. 따라서, 결론적으로, BACE2는 Tmem27 분해를 담당하는 단백질분해효소이다. 또한, 시험관 내에서, BACE2는 Tmem27의 서열에 기초한 펩타이드를 분할한다. 밀접하게 관련된 단백질분해효소 BACE1는 이러한 펩타이드를 분할하지 못하며, BACE1 단독의 선택적 억제는 β-세포의 증식을 개선하지 못한다.
동일한 증식 분석에서, BACE2 억제제는 증식을 또한 증가시킨다. 그러나, Tmem27 siRNA 녹다운과 조합된 BACE2 억제는 낮은 증식 속도를 야기한다. 따라서, BACE2가 Tmem27의 분해를 담당하는 단백질분해효소라는 결론을 얻는다. 또한, 시험관 내에서, BACE2는 Tmem27의 서열에 기초하여 펩타이드를 절단한다. 밀접하게 관련된 단백질분해효소 BACE1은 이 펩타이드를 절단하지 않고, BACE1 단독의 선택적인 억제는 β-세포의 증식을 향상시키지 않는다.
유사한 상동 BACE2는 막-결합된 아스파틸 단백질분해효소이며, 인간 췌장 β-세포 내에 Tmem27과 함께 존재한다(문헌[G Finzi, F Franzi, C Placidi, F Acquati et al., "BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cell", Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251] 참조). 이는 또한 APP(문헌[I Hussain, D Powell, D Howlett, G Chapman et al., "ASP1(BACE2) cleaves amyloid precursor protein at the β-secretase site", Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619] 참조), IL-1R2(문헌[P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, B De Strooper et al., "Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995] 참조) 및 ACE2를 분해할 수 있음이 공지되어 있다. ACE2를 분해하는 능력은 고혈압 제어에서의 BACE2의 가능한 역할을 나타낸다.
따라서, BACE2의 억제는 β-세포 질량을 보존하고 유지하며 선재성 당뇨병 및 당뇨병 환자에서 인슐린 분비를 촉진하는 잠재력을 갖는 T2D에 대한 치료법으로서 제안되었다. 따라서, 선택적인 BACE2 억제제를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 이러한 화합물은, 특히 BACE2의 억제제와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에서 약학적 활성 물질로서 유용하다.
또한, 신경 조직(예컨대, 뇌) 내에, 상에 또는 주위에 β-아밀로이드 펩타이드의 형성, 또는 형성 및 침적은 본 화합물에 의해 억제된다(즉, APP 또는 APP 단편으로부터 Aβ-생성의 억제).
또한, BACE1 및/또는 BACE2의 억제제는 하기 질병을 치료하는 데에 사용될 수 있다: IBM(봉입체 근육염)(문헌[Vattemi G. et al., Lancet. 2001 Dec 8;358(9297):1962-4] 참조), 다운 증후군(문헌[Barbiero L. et al., Exp Neurol. 2003 Aug;182(2):335-45] 참조), 윌슨병(문헌[Sugimoto I. et al., J Biol Chem. 2007 Nov 30;282(48):34896-903] 참조), 휘플병(문헌[Desnues B. et al., Clin Vaccine Immunol. 2006 Feb;13(2):170-8] 참조), 척수소뇌성 실조증 유형 1 및 척수소뇌성 실조증 유형 7(문헌[Gatchel J.R. et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2008 Jan 29;105(4):1291-6] 참조), 피부근염(문헌[Greenberg S.A. et al., Ann Neurol. 2005 May;57(5):664-78 및 Greenberg S.A. et al., Neurol 2005 May;57(5):664-78] 참조), 카포시 육종(문헌[Lagos D. et al., Blood, 2007 Feb 15;109(4):1550-8] 참조), 다형성교모세포종(E-MEXP-2576, http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result?queryFor=PhysicalArrayDesign&aAccession=A-MEXP-258), 류마티스성 관절염(문헌[Ungethuem U. et al., GSE2053] 참조), 근위축성측색경화증(문헌[Koistinen H. et al., Muscle Nerve. 2006 Oct;34(4):444-50 및 Li Q.X. et al., Aging Cell. 2006 Apr;5(2):153-65] 참조), 헌팅턴병(문헌[Kim Y.J. et al., Neurobiol Dis. 2006 May;22(2):346-56. Epub 2006 Jan 19 및 Hodges A. et al., Hum Mol Genet. 2006 Mar 15;15(6):965-77. Epub 2006 Feb 8] 참조), 다발성 골수종(문헌[Kihara Y. et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Dec 22;106(51):21807-12] 참조), 악성 흑색종(문헌[Talantov D. et al., Clin Cancer Res. 2005 Oct 15;11(20):7234-42] 참조), 쇼그렌 증후군(문헌[Basset C. et al., Scand J Immunol. 2000 Mar;51(3):307-11] 참조), 홍반성 루프스(문헌[Grewal P.K. et al., Mol Cell Biol. 2006, Jul;26(13):4970-81] 참조), 대식세포성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종성 관절염, 유방암(문헌[Hedlund M. et al., Cancer Res. 2008 Jan 15;68(2):388-94 및 Kondoh K. et al., Breast Cancer Res Treat. 2003 Mar;78(1):37-44] 참조), 위장 질병(문헌[Hoffmeister A. et al., JOP. 2009 Sep 4;10(5):501-6] 참조), 자가면역성/염증성 질병(문헌[Woodard-Grice A.V. et al., J Biol Chem. 2008 Sep 26;283(39):26364-73. Epub 2008 Jul 23] 참조), 류마티스성 관절염(문헌[Toegel S. et al., Osteoarthritis Cartilage. 2010 Feb;18(2):240-8. Epub 2009 Sep 22] 참조), 염증성 반응(문헌[Lichtenthaler S.F. et al., J Biol Chem. 2003 Dec 5;278(49):48713-9. Epub 2003 Sep 24] 참조), 동맥혈전(문헌[Merten M. et al., Z Kardiol. 2004 Nov;93(11):855-63] 참조), 심혈관계 질병, 예컨대 심근경색 및 뇌졸중(문헌[Maugeri N. et al., Srp Arh Celok Lek. 2010 Jan;138 Suppl 1:50-2] 참조) 및 그레이브스병(문헌[Kiljanski J. et al., Thyroid. 2005 Jul;15(7):645-52] 참조).
본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물, 이의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제 및 이의 생성뿐만 아니라, 질병, 예컨대 알츠하이머병 및 제2형 당뇨병의 제어 및 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 근위축성측색경화증(ALS), 동맥혈전, 자가면역성/염증성 질병, 암, 예컨대 유방암, 심혈관계 질병, 예컨대 심근경색증 및 뇌졸중, 피부근염, 다운 증후군, 위장 질병, 다형성교모세포종, 그레이브스병, 헌팅턴병, 봉입체 근육염(IBM), 염증성 반응, 카포시 육종, 코스트만병, 홍반성 루프스, 대식세포성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종성 관절염, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 유형 1, 척수소뇌성 실조증 유형 7, 휘플병 및 윌슨병의 치료에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 화학식 I의 신규한 화합물은 향상된 약리학적 특성을 갖는다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
치환기 및 변수는 하기 및 특허청구범위에 기재된 바와 같다.
본 화합물은 Asp2(β-세크레타아제, BACE1 또는 메맙신-2(Memapsin-2)) 억제 활성을 가지고, 따라서, 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침적물을 특징으로 하는질병 및 장애, 특히 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용될 수 있다. 그리고/또는 본 화합물은 BACE2의 억제 활성을 가지고, 따라서, 질병 및 장애, 예컨대 제2형 당뇨병 및 다른 대사 장애의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 언급된 화합물의 제조, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조 방법뿐만 아니라 BACE1 및/또는 BACE2 활성의 억제와 관련된 질병 및 장애, 예컨대 알츠하이머병 및 제2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치에서의 상기 언급된 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 신경 조직(예컨대, 뇌) 내에, 상에 또는 주위에 β-아밀로이드 플라크의 형성, 또는 형성 및 침적은 APP 또는 APP 단편으로부터 Aβ-생성을 억제함으로써 본 화합물에 의해 억제된다.
본원에서 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 다른 군과 조합되어 사용되는지와 무관하게 적용된다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구항을 포함한 본원에 사용되는 하기 용어는 하기에 주어진 정의를 갖는다. 문맥에 분명히 명시되어 있지 않은 한, 본 명세서 및 청구항에 사용된 단수 형태는 복수 형태를 포함하는 것이라고 이해해야 한다.
"임의적" 또는 "임의적으로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 일어날 필요가 없을 수도 있는 것을 의미하며, 본 명세서는 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다.
용어 "C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 단일 또는 복수개의 분지를 갖고 선형 또는 분지형일 수 있는 탄화수소 라디칼을 나타내며, 여기서 알킬 기는 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하며, 예를 들어 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 아이소프로필(i-프로필), n-부틸, i-부틸(아이소부틸), 2-부틸(sec-부틸), t-부틸(tert-부틸), 아이소펜틸, 2-에틸-프로필, 1,2-다이메틸-프로필 등이다. 특별한 "C1 -6-알킬"은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 기이다. 바람직한 것은 메틸, 에틸 및 t-부틸이다. 가장 바람직한 것은 메틸이다.
용어 "시아노-C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 하나 또는 복수개의 시아노, 바람직하게는 1 내지 5개의 시아노, 보다 바람직하게는 1개의 시아노로 치환된 C1 -6-알킬을 지칭한다. 그 예는 시아노-메틸 등이다.
용어 "할로겐-C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 하나 또는 복수개의 할로겐, 바람직하게는 1 내지 5개의 할로겐, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐, 가장 바람직하게는 1 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C1 -6-알킬을 지칭한다. 특별한 할로겐은 플루오로이다. 특별한 "할로겐-C1 -6-알킬"은 다이플루오로메틸, 클로로메틸, 플루오로메틸 등이다. 바람직한 것은 트라이플루오로메틸이다.
용어 "C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 본원에 정의된 하나 또는 복수개의 C1 -6-알콕시로 치환된 C1 -6-알킬을 지칭한다. 그 예는 MeO-Me, 1MeO-Et, 2MeO-Et, 1MeO-2EtO-프로필 등이다.
용어 "시아노"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, N≡C-(NC-)를 지칭한다.
용어 "아세토니트릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, N≡C-CH2-를 지칭한다.
용어 "아미도"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, -C(=O)-NH2를 지칭한다.
용어 "아미노"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, -NH2로 지칭한다.
용어 "아세트아미딜"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, -CH2-C(=O)-NH2로 지칭한다.
용어 "벤질"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 페닐-CH2-로 지칭한다.
용어 "하이드록시"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, -OH를 지칭한다.
용어 "-C(O)-헤테로사이클릴-은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 본원에 정의된 -C(=O)-를 통해 연결된 헤테로사이클릴을 지칭한다.
용어 "할로겐"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 클로로(Cl), 요오도(I), 플루오로(F) 및 브롬(Br)을 나타낸다. 특별한 "할로겐"은 Cl 및 F이다. 바람직한 것은 F이다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 6 내지 14개, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자 및 하나 이상의 방향족 고리 또는 하나 이상의 고리는 방향족인 복수개의 축합 고리를 갖는 방향족 카보사이클릭 기를 지칭한다. "아릴"의 예는 벤질, 바이페닐, 인단일, 나프틸, 페닐(Ph) 등이다. 특별한 "아릴"은 페닐이다.
용어 "할로겐-아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1, 2 또는 3개의 본원에 정의된 "할로겐"으로 치환된 본원에 정의된 "아릴"을 지칭한다. 특별한 "할로겐-아릴"은 할로겐-페닐이다. 바람직한 것은 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 2,5-다이클로로-페닐, 3,5-다이클로로-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2,4-다이플루오로-페닐, 3,5-다이플루오로-페닐 및 2,3,5-트라이클로로-페닐이다.
용어 "C1 -6-알킬-아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1, 2 또는 3개의 본원에 정의된 "C1 -6-알킬"로 치환된 본원에 정의된 "아릴"을 지칭한다. 특별한 "C1 -6-알킬-아릴"은 부틸-페닐이다. 바람직한 것은 4-tert-부틸-페닐이다.
용어 "C1 -6-알콕시-아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1, 2 또는 3개의 본원에 정의된 "C1 -6-알콕시"로 치환된 본원에 정의된 "아릴"을 지칭한다. 특별한 "C1 -6-알콕시-아릴"은 에톡시-페닐이다. 바람직한 것은 3-에톡시-페닐이다.
용어 "아미노-아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1, 2 또는 3개의 본원에 정의된 "아미노"로 치환된 본원에 정의된 "아릴"을 지칭한다. 특별한 "아미노-아릴"은 아미노-페닐이다. 바람직한 것은 3-아미노-페닐이다.
용어 "헤테로사이클릴-C(=O)-할로겐-아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 본원에 정의된 "헤테로사이클릴-C(=O)-" 및 본원에 정의된 "할로겐"으로 치환된 본원에 정의된 "아릴"을 지칭한다. 특별한 "헤테로사이클릴-C(=O)-할로겐-아릴"은(모르폴리닐-에탄오닐)-클로로-페닐이다. 바람직한 것은(1-모르폴린-4-일-에탄오닐)-5-클로로-페닐이다.
용어 "C1 -6-알킬-할로겐-아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1 또는 2개의 본원에 정의된 "C1 -6-알킬" 및 1 또는 2개의 본원에 정의된 "할로겐," 또는 1 또는 2개의 본원에 정의된 "할로겐-C1 -6-알킬" 및 1 또는 2개의 본원에 정의된 "할로겐"으로 치환된 본원에 정의된 "아릴"을 지칭한다. 특별한 "C1 -6-알킬-할로겐-아릴"은 할로겐-메틸-페닐 및 클로로-트라이플루오로메틸-페닐이다. 바람직한 것은 5-클로로-2-플루오로-3-메틸-페닐, 3-클로로-5-메틸-페닐, 4-클로로-3-메틸-페닐 및 5-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐이다.
용어 "아세토니트릴-아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 본원에 정의된 "아세토니트릴"로 치환된 본원에 정의된 "아릴"을 지칭한다. 특별한 "아세토니트릴-아릴"은 아세토니트릴-페닐이다. 바람직한 것은 3-아세토니트릴-페닐이다.
용어 "아세트아미딜-할로겐-아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 본원에 정의된 "아세트아미딜" 및 1 또는 3개의 본원에 정의된 "할로겐"으로 치환된 본원에 정의된 "아릴"을 지칭한다. 특별한 "아세트아미딜-할로겐-아릴"은 아세트아미딜-클로로-페닐이다. 바람직한 것은 3-아세트아미딜-5-클로로-페닐이다.
용어 "할로겐-C1 -6-알콕시-아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1, 2 또는 3개의 본원에 정의된 "할로겐-C1 -6-알콕시," 또는 1 또는 2개의 본원에 정의된 "할로겐" 및 1 또는 2개의 본원에 정의된 "C1 -6-알콕시"로 치환된 본원에 정의된 "아릴"을 지칭한다. 특별한 "할로겐-C1 -6-알콕시-아릴"은 플루오로메톡시-페닐 및 클로로-메톡시-페닐이다. 바람직한 것은 3-다이플루오로메톡시-페닐 및 3-클로로-5-메톡시-페닐이다.
용어 "시아노-아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1, 2 또는 3개의 본원에 정의된 "시아노"로 치환된 본원에 정의된 "아릴"을 지칭한다. 특별한 "시아노-아릴"은 시아노-페닐이다. 바람직한 것은 3-시아노-페닐이다.
용어 "C1 -6-알킬-헤테로아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1, 2 또는 3개의 본원에 정의된 "C1 -6-알킬"로 치환된 본원에 정의된 "헤테로아릴"을 지칭한다. 특별한 "C1 -6-알킬-헤테로아릴"은 메틸-1H-인다졸릴이다. 바람직한 것은 1-메틸-1H-인다졸-4-일이다.
용어 "할로겐-헤테로아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1 또는 2개의 본원에 정의된 "할로겐"으로 치환된 본원에 정의된 "헤테로아릴"을 지칭한다. 특별한 "할로겐-헤테로아릴"은 클로로-피리디닐, 플루오로-피리디닐, 클로로-벤조옥사졸릴, 클로로-1H-벤조이미다졸릴, 플루오로-벤조[1,3]다이옥솔릴 및 클로로-1H-인돌릴이다. 바람직한 것은 2-클로로-피리딘-4-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-3-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 2,5-다이클로로-피리딘-3-일, 2-플루오로-피리딘-3-일, 2,6-다이플루오로피리딘-3-일, 6-클로로-벤조옥사졸-2-일, 5-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일, 2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일 및 6-클로로-1H-인돌-2-일이다.
용어 "C1 -6-알콕시-헤테로아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1 또는 2개의 본원에 정의된 "C1 -6-알콕시"로 치환된 본원에 정의된 "헤테로아릴"을 지칭한다. 특별한 "C1 -6-알콕시-헤테로아릴"은 메톡시-피리디닐이다. 바람직한 것은 5-메톡시-피리딘-3-일이다.
용어 "시아노-헤테로아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1 또는 2개의 본원에 정의된 "시아노"로 치환된 본원에 정의된 "헤테로아릴"을 지칭한다. 특별한 "시아노-헤테로아릴"은 시아노-피리디닐이다. 바람직한 것은 5-시아노-피리딘-3-일이다.
용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 단일의 4 내지 8-원 고리, 또는 복수개의 6 내지 14개, 특히 6 내지 10개의 고리 원자, 및 N, O 및 S, 특히 N 및 O로부터 개별적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하며 하나 이상의 헤테로사이클릭 고리에서의 기가 방향족인 축합 고리를 갖는 방향족 카보사이클릭 기를 지칭한다. "헤테로아릴"의 예는 벤조푸릴, 벤조이미다졸릴, 1H-벤조이미다졸릴, 벤조옥사지닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아지닐, 벤조티아졸릴, 벤조티엔일, 벤조트라이아졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌릴, 아이소퀴놀리닐, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴(피라질), 1H-피라졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 트라이아졸릴, 6,7-다이하이드로-5H-[1]피리디닐 등이다. 특별한 "헤테로아릴"은 피리디닐, 벤조옥사졸릴, 피리미디닐, 벤조[1,3]다이옥솔릴, 티오페닐, 1H-벤조이미다졸릴, 1H-인다졸릴 및 1H-인돌릴이다. 바람직한 것은 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 벤조옥사졸-2-일, 피리미딘-5-일, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 티오펜-3-일, 1H-인다졸-4-일, 1H-인돌-5-일 및 1H-인돌-2-일이다.
용어 "헤테로사이클릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고 남은 고리 원자는 탄소인, 4 내지 9개의 고리 원자의 1가의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 한- 또는 두 고리를 나타낸다. 두 고리는 2개의 공통의 고리 원자를 갖는 2개의 고리로 구성됨을 의미하는데, 즉, 두 고리를 분리하는 다리는 단일 결합이거나 1 또는 2개의 고리 원자의 쇄이다. 한 고리 포화 헤테로사이클릴의 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로-티엔일, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-다이옥소-티오모르폴린-4-일, 아제파닐, 다이아제파닐, 호모피페라지닐 또는 옥사제파닐이다. 두 고리 포화 헤테로사이클릴의 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리디닐, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐 또는 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐이다. 부분적으로 불포화 헤테로사이클릴의 예는 다이하이드로푸릴, 이미다졸리닐, 다이하이드로-옥사졸릴, 테트라하이드로-피리디닐 또는 다이하이드로피라닐이다. 특별한 "헤테로사이클릴"은 2H-[1,4]옥사지닐 및 모르폴리닐이다. 바람직한 것은 모르폴린-4-일 및 2H-[1,4]옥사진-3-일이다.
용어 "C1 -6-알콕시"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 선형이거나 단일 또는 복수개의 분지를 갖는 분지형일 수 있는 -O-C1 -6-알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 상기 알킬 기는 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들어 메톡시(OMe, MeO), 에톡시(OEt), 프로폭시, 아이소프로폭시(i-프로폭시), n-부톡시, i-부톡시(아이소부톡시), 2-부톡시(sec-부톡시), t-부톡시(tert-부톡시), 아이소펜틸옥시(i-펜틸옥시) 등을 포함한다. 특별한 "C1 -6-알콕시"는, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다. 바람직한 것은 에톡시 및 메톡시이다.
용어 "할로겐-C1 -6-알콕시"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 단일 또는 복수개의 할로겐, 특히 플루오로로 치환된 본원에 정의된 C1 -6-알콕시를 지칭한다. 특별한 "할로겐-C1 -6-알콕시"는 플루오로-C1 -6-알콕시이다. 바람직한 것은 다이플루오로메톡시 또는 트라이플루오로메톡시이다.
용어 "C3 -6-사이클로알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 3 내지 5개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 한 고리 또는 두 고리 탄화수소 기, 특히 3 내지 5개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 한 고리 탄화수소 기를 나타낸다. 두 고리는 2개의 공통의 탄소 원자를 갖는 2개의 포화 카보사이클로 구성됨을 의미하는데, 즉, 두 고리를 분리하는 다리는 단일 결합이거나 1 또는 2개의 탄소 원자의 쇄이다. 특별한 C3 -6-사이클로알킬 기는 한 고리 기이다. 이들의 예는 사이클로프로필, 사이클로부타닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 두 고리 사이클로 알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 바이사이클로[2.2.2]옥타닐 또는 아다만타닐이다. 특별한 "C3 -6-사이클로알킬"은 사이클로헥실이다.
용어 "C2 -6-알켄일"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 하나 이상의 이중 결합을 갖는, 2 내지 6개의 탄소 원자, 특히 2 내지 4개의 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 나타낸다. C2 -6-알켄일의 예는 에텐일, 프로펜일, 프로프-2-엔일, 아니소프로펜일 및 부텐일을 포함한다.
용어 "C2 -6-알킨일"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1, 2 또는 3개의 삼중 결합을 포함하는, 2 내지 6개의 탄소 원자, 특히 2 내지 4개의 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 나타낸다. C2 -6-알킨일의 예는 에틴일, 프로핀일, 프로프-2-인일, 아이소프로핀일 및 n-부틴일이다. 바람직한 것은 에틴일 및 프로핀일을 포함한다.
용어 "C1 -6-알콕시-C2 -6-알킨일"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 본원에 정의된 "C2 -6-알킨일"을 통해 연결된 본원에 정의된 "C1 -6-알콕시"를 지칭한다. 바람직한 것은 3-메톡시-프로프-1-인일이다.
용어 "할로겐-헤테로아릴-C2 -6-알킨일"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 본원에 정의된 "C2 -6-알킨일"을 통해 연결된 본원에 정의된 "할로겐-헤테로아릴"을 지칭한다. 바람직한 것은 5-클로로-피리딘-2-일에틴일이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 지칭한다. 무기 및 유기 산과의 적합한 염의 예는 아세트산, 시트르산, 폼산, 푸말산, 염산, 락트산, 말레산, 말산, 메탄-설폰산, 질산, 인산, p-톨루엔설폰산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 트라이플루오로아세트산 등의 염이나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 것은 폼산, 트라이플루오로아세트산 및 염산이다. 특별한 것은 염산, 트라이플루오로아세트산 및 푸말산이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체" 및 "약학적으로 허용가능한 보조 물질"은, 조성물의 다른 성분과 혼화성인 담체 및 보조 물질, 예컨대 희석제 또는 부형제를 지칭한다.
"약학적 조성물"이라는 용어는, 소정 양 또는 비율로 명시된 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 지정된 성분들을 지정된 양으로 배합하여 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포괄한다. 바람직하게, 이는 하나 이상의 활성 성분, 및 불활성 성분을 포함하는 임의적인 담체를 포함하는 생성물뿐만 아니라, 임의의 2종 이상의 성분들의 배합, 착화 또는 응집에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 생성되거나, 1종 이상의 성분들의 해리로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되거나, 1종 이상의 성분들의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포괄한다.
용어 "억제제"는, 특정 리간드의 결합과 경쟁하거나, 결합을 감소시키거나 방지하는, 또는 특정 단백질의 기능의 억제를 감소시키거나 방지하는 화합물을 나타낸다.
용어 "최대 억제 반감 농도"(IC50)는, 시험관 내에서 생물학적 진행의 50%가 억제되는 데 요구되는 특정 화합물의 농도를 나타낸다. IC50 값이 pIC50 값(-log IC50)으로 지수적으로 변환될 수 있고, 높은 값은 기하급수적으로 높은 효능을 나타낸다. IC50 값은 절대값이 아니며, 실험적 조건, 예컨대 사용된 농도에 의존한다. IC50 값은 쳉-프로소프(Cheng-Prusoff) 방정식(문헌[Biochem. Pharmacol.(1973) 22:3099] 참조)을 사용하여 절대 억제 상수(Ki)로 변환될 수 있다. 용어 "억제 상수"(Ki)는, 특정 억제제가 수용체에 결합하는 절대 결합 친화성을 나타낸다. 이는 경쟁 결합 분석법을 사용하여 측정하고, 경쟁 리간드(예컨대, 방사성 리간드)가 존재하지 않는 경우, 특정 억제제가 수용체의 50%를 차지할 때의 농도와 동일하다. Ki 값은 pKi 값(-log Ki)으로 지수적으로 변환될 수 있고, 높은 값은 기하급수적으로 높은 효능을 나타낸다.
"치료적 효과량"은 질병을 치료하기 위해 환자에게 투여할 경우, 이러한 치료가 질병 상태에 영향을 주기 위해 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 효과량"은 화합물, 치료할 질병 상태, 치료될 질병의 심각도, 환자의 나이 및 상대적 건강, 투여의 경로 및 형태, 참여한 의사 또는 수의사의 판단 및 다른 인자에 따라 다양할 것이다.
용어 "본원에 정의된" 및 "본원에 기재된"은, 변수를 지칭하는 경우, 그 변수의 광범위한 정의뿐만 아니라, 존재하는 경우, 바람직한, 더욱 바람직한 및 가장 바람직한 정의를 참조로서 포함한다.
용어 "처리하는," "접촉하는" 및 "반응하는"은, 화학 반응을 지칭하는 경우, 적합한 조건 하에 2개 이상의 시약을 첨가 또는 혼합하여 지시되고/되거나 목적한 생성물을 생성하는 것을 의미한다. 이는 지시되고/되거나 목적한 생성물을 생성하는 반응이 초기에 첨가된 2개의 시약, 즉, 궁극적으로 지시되고/되거나 목적한 생성물의 형성을 유도하는 혼합물에서 생성된 하나 이상의 중간체의 조합으로부터 직접 생성될 필요는 없다는 것을 인식되어야 한다.
용어 "보호기"는, 종래의 합성 화학에 관련된 의미에서, 화학 반응이 보호되지 않은 또다른 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 다기능성 화합물 내의 반응 부위를 선택적으로 차단하는 기를 나타낸다. 보호기는 적절한 시점에서 제거될 수 있다. 예시적인 보호기는 아미노-보호기, 카르복시-보호기 또는 하이드록시-보호기이다. 용어 "아미노-보호기"는, 아미노 기를 보호하기 위한 기를 나타내고, 벤질, 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), 9-플루오르엔일메틸옥시카보닐(FMOC), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, tert-부톡시카보닐(BOC) 및 트라이플루오로아세틸을 포함한다. 이들 기의 추가의 실시예는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5; 및 T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley 및 Sons, New York, NY, 1981]에서 발견되었다. 용어 "보호된 아미노 기"는 아미노-보호기로 치환된 아미노 기를 지칭한다. 특별한 아미노-보호기는 tert-부톡시카보닐 기, 비스(다이메톡시페닐)-페닐메틸 및 다이메톡시트리틸이다
용어 "이탈기"는 종래의 합성 유기 화학에 관련된 의미를 갖는, 즉, 치환 반응 조건 하에서 대체가능한 원자 또는 기를 나타낸다. 이탈기의 예는 할로겐, 특히 브로모, 알칸- 또는 아릴렌설포닐옥시, 예컨대 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 티오메틸, 벤젠설포닐옥시, 토실옥시 및 티엔일옥시, 다이할로포스피노일옥시, 임의적으로 치환된 벤질옥시, 아이소프로필옥시 및 아실옥시를 포함한다.
용어 "방향족"은, 문헌, 특히 IUPAC에서 정의된 방향성의 종래의 사상을 나타낸다(문헌[Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson(Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford(1997)] 참조).
용어 "약학적으로 허용가능한 부형제"는, 치료적 활성이 없고 비독성인 임의의 성분, 예컨대 약학적 생성물을 조제하는 데 사용되는 붕해제, 결합제, 충진제, 용매, 완충제, 등장화제, 안정제, 산화방지제, 계면활성제 또는 윤활유를 나타낸다.
화학 구조 내에 키랄 탄소가 존재하는 경우, 키랄 탄소와 연관된 모든 입체 이성질체가 구조에 포함되는 것이 의도된다.
또한, 본 발명은 약학 조성물, 사용 방법 및 상기 언급된 화합물의 제조 방법을 제공한다.
모든 개별적인 실시양태는 조합될 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 I
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은
i) 수소,
ii) 할로겐, 및
iii) C1 -6-알킬
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는
i) 수소,
ii) C1 -6-알킬,
iii) 헤테로아릴,
iv) 독립적으로 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬 및 C1 -6-알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴,
v) 아릴, 및
vi) 독립적으로 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬 및 C1 -6-알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께
i) 아릴,
ii) 독립적으로 아세트아미딜, 아미노, 아미도, -C(O)-헤테로사이클릴, 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬 및 C1 -6-알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴,
iii) 헤테로아릴,
iv) 독립적으로 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬 및 C1 -6-알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴,
v) C2 -6-알킨일,
vi) 독립적으로 아릴, 시아노, 할로겐-아릴, 할로겐, 할로겐-헤테로아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-아릴, C1 -6-알킬-헤테로아릴 및 C1 -6-알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C2 -6-알킨일,
vii) C3 -6-사이클로알킬,
viii) 독립적으로 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, 하이드록시, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬 및 C1 -6-알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 C3 -6-사이클로알킬,
ix) 헤테로사이클릴, 및
x) 독립적으로 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, 하이드록시, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬 및 C1 -6-알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴
로 구성된 군으로부터 선택된 기를 형성하고;
R5는
i) 수소,
ii) 할로겐, 및
iii) C1 -6-알킬
로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서,
R1이
i) 수소, 및
ii) 할로겐
으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는
i) C1 -6-알킬,
ii) 할로겐-C1 -6-알콕시로 치환된 헤테로아릴, 및
iii) 독립적으로 할로겐-C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 아릴
로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께
i) 독립적으로 아세트아미딜, 아미노, -C(O)-헤테로사이클릴, 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴,
ii) 헤테로아릴,
iii) 독립적으로 시아노, 할로겐, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴, 및
iv) 할로겐-헤테로아릴 및 C1 -6-알콕시로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C2 -6-알킨일
로 구성된 군으로부터 선택된 기를 형성하고;
R5는
i) 수소, 및
ii) 할로겐
으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R1은 할로겐이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R1은 F이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R1은 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 C1 -6-알킬, 할로겐-C1 -6-알콕시로 치환된 헤테로아릴, 및 독립적으로 할로겐-C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 C1 -6-알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 메틸이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 할로겐-C1 -6-알콕시로 치환된 헤테로아릴이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 6-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일이다
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 할로겐-C1 -6-알콕시로 치환된 아릴이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 할로겐-C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로 치환된 아릴이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R2는 6-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일, 4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐 및 메틸로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께
i) 독립적으로 아세트아미딜, 아미노, -C(O)-헤테로사이클릴, 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴,
ii) 헤테로아릴,
iii) 독립적으로 시아노, 할로겐, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴, 및
iv) 할로겐-헤테로아릴 및 C1 -6-알콕시로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C2 -6-알킨일
로 구성된 군으로부터 선택된 기를 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 독립적으로 아세트아미딜, 아미노, -C(O)-헤테로사이클릴, 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 3,5-다이클로로-페닐을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 7-메톡시-나프탈렌-2-일을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 4-플루오로-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 4,5-다이플루오로-3-메톡시-페닐을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 3-CN-페닐, 3-클로로-페닐, 3-다이플루오로메톡시-페닐, 3,5-다이클로로-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 3,5-다이클로로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-아세토니트릴-페닐, 2,4-다이플루오로-페닐, 2,5-다이클로로-페닐, 3-아세트아미딜-5-클로로-페닐, 4-플루오로-페닐, 3-클로로-5-메톡시-페닐, 5-클로로-2-플루오로-3-메틸-페닐, 3,5-다이클로로-페닐, 5-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐, 3,5-다이플루오로-페닐, 3-트라이플루오로메톡시-페닐, 3-(1-모르폴린-4-일-에탄온일)-5-클로로-페닐, 3-클로로-5-메틸-페닐, 3-아미노-페닐, 2,3,5-트라이클로로-페닐, 4-tert-부틸-페닐, 3-에톡시-페닐, 4-클로로-3-메틸-페닐, 4,5-다이플루오로-3-메톡시-페닐, 3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐 및 7-메톡시-나프탈렌-2-일로 구성된 군으로부터 선택된 기를 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 헤테로아릴 또는 독립적으로 시아노, 할로겐, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 헤테로아릴을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 피리딘-3-일을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 피리미딘-5-일을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 벤조[1,3]다이옥솔-5-일을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 티오펜-3-일을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 1H-인돌-5-일을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 독립적으로 시아노, 할로겐, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 5-메톡시-피리딘-3-일을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 2,6-다이플루오로피리딘-3-일을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 2-플루오로피리딘-3-일을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 5-클로로-피리딘-2-일을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 5-클로로-피리딘-3-일을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 6-클로로-피리딘-3-일을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 2,5-다이클로로-피리딘-3-일을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 5-시아노-피리딘-3-일을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 2-클로로-피리딘-4-일을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 6-클로로-벤조옥사졸-2-일을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 5-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 1-메틸-1H-인다졸-4-일을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 6-클로로-1H-인돌-2-일을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 5-클로로-벤조옥사졸-2-일을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 할로겐-헤테로아릴 및 C1 -6-알콕시로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C2 -6-알킨일을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 5-클로로-피리딘-2-일에틴일을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 3-메톡시-프로프-1-인일을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 페닐에틴일을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 3-티오펜-3-일에틴일을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 5-클로로-피리딘-2-일에틴일, 3-메톡시-프로프-1-인일, 페닐에틴일 및 3-티오펜-3-일에틴일로 구성된 군으로부터 선택된 기를 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 5-메톡시-피리딘-3-일, 2,6-다이플루오로피리딘-3-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 3,5-다이클로로-페닐, 피리딘-3-일, 5-클로로-피리딘-2-일에틴일, 5-클로로-피리딘-3-일, 5-시아노-피리딘-3-일 및 6-클로로-벤조옥사졸-2-일로 구성된 군으로부터 선택된 기를 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-4-일, 2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 2,3,5-트라이클로로-페닐, 2,4-다이플루오로-페닐, 2,5-다이클로로-페닐, 2,5-다이클로로-피리딘-3-일, 2,6-다이플루오로피리딘-3-일, 2-클로로-페닐, 2-클로로-피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 3-(1-모르폴린-4-일-에탄온일)-5-클로로-페닐, 3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐, 3,5-다이플루오로-페닐, 3-아세트아미딜-5-클로로-페닐, 3-아세토니트릴-페닐, 3-아미노-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 3-클로로-5-메톡시-페닐, 3-클로로-5-메틸-페닐, 3-클로로-페닐, 3-CN-페닐, 3-다이플루오로메톡시-페닐, 3-에톡시-페닐, 3-메톡시-프로프-1-인일, 3-티오펜-3-일에틴일, 3-트라이플루오로메톡시-페닐, 4,5-다이플루오로-3-메톡시-페닐, 4-클로로-3-메틸-페닐, 4-플루오로-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-tert-부틸-페닐, 5-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일, 5-클로로-2-플루오로-3-메틸-페닐, 5-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐, 5-클로로-벤조옥사졸-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일에틴일, 5-클로로-피리딘-3-일, 5-CN-피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 6-클로로-1H-인돌-2-일, 6-클로로-벤조옥사졸-2-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 7-메톡시-나프탈렌-2-일, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 페닐에틴일, 피리딘-3-일-, 피리미딘-5-일- 및 티오펜-3-일로 구성된 군으로부터 선택된 기를 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 5-메톡시-피리딘-3-일, 1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-4-일, 1-모르폴린-4-일-에탄온일-5-클로로-페닐, 2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 2,3,5-트라이클로로-페닐, 2,4-다이플루오로-페닐, 2,5-다이클로로-페닐, 2,5-다이클로로-피리딘-3-일, 2,6-다이플루오로피리딘-3-일, 2-클로로-페닐, 2-클로로-피리딘-4-일, 2-플루오로-피리딘-3-일, 3,5-다이클로로-페닐, 3,5-다이플루오로-페닐, 3-아세트아미딜-5-클로로-페닐, 3-아세토니트릴-페닐, 3-아미노-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 3-클로로-5-메톡시-페닐, 3-클로로-5-메틸-페닐, 3-클로로-페닐, 3-시아노-페닐, 3-다이플루오로메톡시-페닐, 3-에톡시-페닐, 3-메톡시-프로프-1-인일, 3-트라이플루오로메톡시-페닐, 4-클로로-3-메틸-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-tert-부틸-페닐, 5-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일, 5-클로로-2-플루오로-3-메틸-페닐, 5-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일에틴일, 5-클로로-피리딘-3-일, 5-시아노-피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 6-클로로-1H-인돌-2-일, 6-클로로-벤조옥사졸-2-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 피리딘-3-일, 피리미딘-5-일 및 티오펜-3-일로 구성된 군으로부터 선택된 기를 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 5-메톡시-피리딘-3-일, 5-클로로-피리딘-3-일, 피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 5-클로로-피리딘-3-일, 6-클로로-벤조옥사졸-2-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 5-CN-피리딘-3-일, 6-클로로-피리딘-3-일, 5-클로로-피리딘-3-일, 2,5-다이클로로-피리딘-3-일, 2,6-다이플루오로피리딘-3-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-5-일, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 티오펜-3-일, 2-클로로-피리딘-4-일, 5-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일, 1-메틸-1H-인다졸-4-일, 2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 1H-인돌-5-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 6-클로로-1H-인돌-2-일, 피리미딘-5-일, 5-클로로-피리딘-3-일 및 5-클로로-벤조옥사졸-2-일로 구성된 군으로부터 선택된 기를 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태 하기 화학식 Ic의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ic]
Figure pct00003
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에서 기재한 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 할로겐이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 F이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화합물에 관한 것이고, 여기서, R5는 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태는
5-(6-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-5-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
(R)-5-(3',5'-다이클로로-4-플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
[3'-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-클로로-바이페닐-3-일]-모르폴린-4-일-메탄온,
[3'-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-바이페닐-3-일]-아세토니트릴,
3'-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-클로로-바이페닐-3-카복시산 아미드,
3'-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-바이페닐-3-카보니트릴,
5-(2',4'-다이플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(2',5'-다이클로로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(2'-클로로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(2-플루오로-5-피리미딘-5-일-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3-(2,6-다이플루오로피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민,
5-(3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민,
5-(3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일)페닐)니코티노니트릴,
5-(3',5'-다이클로로-6-플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3',5'-다이클로로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3',5'-다이플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3'-아미노-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3'-클로로-4'-플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3'-클로로-5'-메톡시-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3'-클로로-5'-메틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3'-다이플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3'-에톡시-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(4'-클로로-3'-메틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-5-(3-피리딘-3-일-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(4'-플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(4'-tert-부틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(5'-클로로-2'-플루오로-3'-메틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민; 폼산 화합물,
5-(5'-클로로-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(1H-인돌-5-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(2,5-다이클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(2-클로로-피리딘-4-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(3-메톡시-프로프-1-인일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(5-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(5-클로로-피리딘-2-일에틴일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-(6-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(6-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-메틸-5-(2',3',5'-트라이클로로-바이페닐-3-일)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-메틸-5-(3-피리미딘-5-일-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-메틸-5-(3-티오펜-3-일-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-메틸-5-(3'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민, 및
5-메틸-5-[3-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-페닐]-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
으로 구성된 군으로부터 선택된 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는
5-(6-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-5-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
(R)-5-(3',5'-다이클로로-4-플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
[3'-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-클로로-바이페닐-3-일]-모르폴린-4-일-메탄온,
[3'-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-바이페닐-3-일]-아세토니트릴,
3'-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-클로로-바이페닐-3-카복시산 아미드,
3'-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-바이페닐-3-카보니트릴,
5-(2',4'-다이플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(2',5'-다이클로로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(2'-클로로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(2-플루오로-5-피리미딘-5-일-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3-(2,6-다이플루오로피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민,
5-(3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민,
5-(3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일)페닐)니코티노니트릴,
5-(3',5'-다이클로로-6-플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3',5'-다이클로로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3',5'-다이플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3'-아미노-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3'-클로로-4'-플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3'-클로로-5'-메톡시-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3'-클로로-5'-메틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3'-다이플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3'-에톡시-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(4'-클로로-3'-메틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-5-(3-피리딘-3-일-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(4'-플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(4'-tert-부틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(5'-클로로-2'-플루오로-3'-메틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민; 폼산 화합물,
5-(5'-클로로-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(1H-인돌-5-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(2,5-다이클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(2-클로로-피리딘-4-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(3-메톡시-프로프-1-인일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(5-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(5-클로로-피리딘-2-일에틴일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-(6-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(6-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-메틸-5-(2',3',5'-트라이클로로-바이페닐-3-일)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-메틸-5-(3-피리미딘-5-일-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-메틸-5-(3-티오펜-3-일-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-메틸-5-(3'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-메틸-5-[3-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-페닐]-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-다이플루오로메틸-5-(2-플루오로-5-피리미딘-5-일-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[5-(5-클로로-피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-5-다이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
( RS )-5-[3-(5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드,
5-메틸-5-(3-페닐에틴일-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-메틸-5-(3-티오펜-3-일에틴일-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(4',5'-다이플루오로-3'-메톡시-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트,
5-(3',5'-비스-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트,
5-[4'-플루오로-3'-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-바이페닐-3-일]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트, 및
5-[3-(7-메톡시-나프탈렌-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트
로 구성된 군으로부터 선택된 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는
5-(6-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-5-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
(R)-5-(3',5'-다이클로로-4-플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
[3'-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-클로로-바이페닐-3-일]-모르폴린-4-일-메탄온,
[3'-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-바이페닐-3-일]-아세토니트릴,
3'-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-클로로-바이페닐-3-카복시산 아미드,
3'-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-바이페닐-3-카보니트릴,
5-(2',4'-다이플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(2',5'-다이클로로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(2'-클로로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(2-플루오로-5-피리미딘-5-일-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3-(2,6-다이플루오로피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민,
5-(3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민,
5-(3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일)페닐)니코티노니트릴,
5-(3',5'-다이클로로-6-플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3',5'-다이클로로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3',5'-다이플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3'-아미노-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3'-클로로-4'-플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3'-클로로-5'-메톡시-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3'-클로로-5'-메틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3'-다이플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3'-에톡시-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(4'-클로로-3'-메틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-5-(3-피리딘-3-일-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(4'-플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(4'-tert-부틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(5'-클로로-2'-플루오로-3'-메틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트,
5-(5'-클로로-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(1H-인돌-5-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(2,5-다이클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(2-클로로-피리딘-4-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(3-메톡시-프로프-1-인일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(5-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(5-클로로-피리딘-2-일에틴일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-(6-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(6-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-메틸-5-(2',3',5'-트라이클로로-바이페닐-3-일)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-메틸-5-(3-피리미딘-5-일-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-메틸-5-(3-티오펜-3-일-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-메틸-5-(3'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민, 및
5-메틸-5-[3-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-페닐]-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
으로 구성된 군으로부터 선택된 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는
5-(6-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-5-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드,
(R)-5-(3',5'-다이클로로-4-플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트,
[3'-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-클로로-바이페닐-3-일]-모르폴린-4-일-메탄온 포메이트,
[3'-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-바이페닐-3-일]-아세토니트릴 포메이트,
3'-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-클로로-바이페닐-3-카복시산 아미드 포메이트,
3'-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-바이페닐-3-카보니트릴 포메이트,
5-(2',4'-다이플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(2',5'-다이클로로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트,
5-(2'-클로로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(2-플루오로-5-피리미딘-5-일-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3-(2,6-다이플루오로피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민 트라이플루오로아세테이트,
5-(3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민 트라이플루오로아세테이트,
5-(3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일)페닐)니코티노니트릴 트라이플루오로아세테이트,
5-(3',5'-다이클로로-6-플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트,
5-(3',5'-다이클로로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3',5'-다이플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3'-아미노-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트,
5-(3'-클로로-4'-플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트,
5-(3'-클로로-5'-메톡시-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트,
5-(3'-클로로-5'-메틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트,
5-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트,
5-(3'-다이플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트,
5-(3'-에톡시-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-(4'-클로로-3'-메틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트,
5-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-5-(3-피리딘-3-일-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드,
5-(4'-플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트,
5-(4'-tert-부틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트,
5-(5'-클로로-2'-플루오로-3'-메틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트,
5-(5'-클로로-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트,
5-[3-(1H-인돌-5-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트,
5-[3-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트,
5-[3-(2,5-다이클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트,
5-[3-(2-클로로-피리딘-4-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트,
5-[3-(3-메톡시-프로프-1-인일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(5-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(5-클로로-피리딘-2-일에틴일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드,
5-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-(6-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드,
5-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드 포메이트,
5-[3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드,
5-[3-(6-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드,
5-메틸-5-(2',3',5'-트라이클로로-바이페닐-3-일)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트,
5-메틸-5-(3-피리미딘-5-일-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-메틸-5-(3-티오펜-3-일-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트,
5-메틸-5-(3'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트, 및
5-메틸-5-[3-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-페닐]-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트
로 구성된 군으로부터 선택된 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는
5-(6-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-5-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드,
(R)-5-(3',5'-다이클로로-4-플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트,
5-(3-(2,6-다이플루오로피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민 트라이플루오로아세테이트,
5-(3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민 트라이플루오로아세테이트,
5-(3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일)페닐)니코티노니트릴 트라이플루오로아세테이트,
5-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-5-(3-피리딘-3-일-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드,
5-[3-(5-클로로-피리딘-2-일에틴일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
5-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드,
5-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-(6-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드,
5-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민, 및
5-[3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드
로 구성된 군으로부터 선택된 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 XII의 화합물을 화학식 I의 화합물로 반응시키는 것을 포함하는, 본원에 기재된 하기 화학식 I의 화합물의 합성 방법에 관한 것이다:
Figure pct00004
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태는 상기 정의된 방법에 의해 제조되는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 및/또는 BACE2 활성의 억제제로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 활성의 억제제로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE2 활성의 억제제로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 및 BACE2 활성의 억제제로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침적물을 특징으로 하는 질병 및 장애, 특히 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 알츠하이머병, 당뇨병 또는 제2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 근위축성측색경화증(ALS), 동맥혈전, 자가면역성/염증성 질병, 암, 예컨대 유방암, 심혈관계 질병, 예컨대 심근경색증 및 뇌졸중, 피부근염, 다운 증후근, 위장 질병, 다형성교모세포종, 그레이브스병, 헌팅턴병, 봉입체 근육염(IBM), 염증성 반응, 카포시 육종, 코스트만병, 홍반성 루프스, 대식세포성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종성 관절염, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 유형 1, 척수소뇌성 실조증 유형 7, 휘플병 또는 윌슨병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 약학적으로 허용가능한 보조 물질에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 및/또는 BACE2 활성의 억제용 약제의 생산을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 활성의 억제용 약제의 생산을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE2 활성의 억제용 약제의 생산을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 및 BACE2 활성의 억제용 약제의 생산을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침적물을 특징으로 하는 질병 및 장애, 특히 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 약제의 생산을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 약제의 생산을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 약제의 생산을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 약제의 생산을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 알츠하이머병, 당뇨병 또는 제2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 약제의 생산을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 및/또는 BACE2 활성의 억제에 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 활성의 억제에 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE2 활성의 억제에 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 BACE1 및 BACE2 활성의 억제에 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침적물을 특징으로 하는 질병 및 장애, 특히 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 알츠하이머병, 당뇨병 또는 제2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는, 인간 또는 동물에게 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, BACE1 및/또는 BACE2 활성의 억제에의, 특히 상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침적물을 특징으로 하는 질병 및 장애, 알츠하이머병, 당뇨병 또는 제2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치에의 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는, 인간 또는 동물에게 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 알츠하이머병, 당뇨병 또는 제2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치에의 사용 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 광학적이성질체, 즉, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 라세미 혼합물, 이들의 모든 상응하는 거울상이성질체 및/또는 호변이성질체뿐만 아니라 이들의 용매화합물을 포함한다.
당업자는 화학식 I의 화합물이 호변이성질 형태, 예컨대 하기 호변이성질 형태로 존재할 수 있다는 것을 인식할 것이다:
[화학식 Id]
Figure pct00005
모든 호변이성질 형태가 본 발명에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있어서, 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별적 부분입체이성질체를 함유할 수 있다. 추가의 비대칭 중심은 분자 상의 다양한 치환기의 성질에 따라 존재할 수 있다. 이러한 비대칭 중심은 각각 독립적으로 2개의 광학이성질체를 생성할 것이고, 혼합물 중의 모든 가능한 광학이성질체 및 부분입체이성질체 및 이들의 순수하거나 부분적으로 정제된 화합물이 본 발명 내에 포함된다고 의도된다. 본 발명은 이들 화합물의 모든 이러한 이성질 형태를 포함하는 것을 의미한다. 이들 부분입체이성질체의 독립적인 합성 또는 이의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법을 적절하게 변형시킴으로써 당분야에 공지된 바에 따라 성취될 수 있다. 이러한 절대 입체화학은, 필요한 경우 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 함유하는 시약으로 유도체를 합성하는 결정 생성물 또는 결정 중간체의 X선 결정학으로 측정될 수 있다. 필요한 경우, 화합물의 라세미 혼합물이 분리되어 개별적 거울상 이성질체가 단리될 수 있다. 분리는 당분야에 공지된 방법, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물과 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성한 후 표준 방법, 예컨대 분획 결정화 또는 크로마토그래피로 개별적 부분입체이성질체를 분리하여 수행될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 이성질체의 바람직한 예는 하기 화학식 Ia 또는 하기 화학식 Ib의 화합물, 특히 Ib이되, 여기서 잔사는 임의의 실시양태에 기재된 의미를 갖는다.
[화학식 Ia]
Figure pct00006
[화학식 Ib]
Figure pct00007
실시양태에서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체가 제공되는 경우, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 화합물이 90 중량% 초과, 바람직하게는 95 중량% 초과, 더욱 바람직하게는 99 중량% 초과의 목적 이성질체를 함유하는 것을 의미하며, 상기 중량%는 화합물의 이성질체의 총 중량을 기준으로 한다. 키랄적으로 순수하거나 또는 키랄적으로 풍부한 화합물은 거울상이성질체의 키랄 선택적 합성 또는 분리에 의해 제조될 수 있다. 거울상이성질체의 분리는 최종 생성물 상에서 또는 그 대신 적합한 중간체 상에서 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 달리 기재되지 않으면, 이전에 정의된 임의의 잔사 및 변수는 이전에 정의된 의미를 계속 가질 것이다.
화학식 I의 화합물은 다수의 합성 경로, 예를 들어 반응식 1 내지 4에 설명된 바를 통해 제조될 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 연속 또는 수렴 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식 1 내지 4에서 보여진다. 목적 생성물의 반응 및 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어있다. 달리 제시되지 않는 한, 방법의 하기 설명에서 사용된 치환기 및 지수가 이전에 본원에서 주어진 의미를 갖는다.
보다 상세하게는, 화학식 I의 화합물은 하기 제시되는 방법, 실시예에서 제시되는 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계에 대한 적합한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는, 하기 기재되는 반응식에서 도시되는 것에 제한되지 않지만, 출발 물질 및 각각의 반응성에 따라, 반응 단계의 순서가 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 하기 주어지는 방법, 명세서에서 인용되는 참고문헌에 기재된 방법 또는 실시예에서 기재된 방법, 또는 당분야에 공지된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
하기 반응식 1 내지 4에 기재되는 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 이온 교환 크로마토그래피, 고상 추출, 액-액 추출, 실리카 크로마토그래피, 결정화 및 분취용 고성능액체크로마토그래피(HPLC)에 의해 단리되고 정제될 수 있다.
반응식 1에 따르면, 화학식 IV의 케톤(여기서, Y는 이탈기, 예를 들어 할로, 예컨대 브로마이드의 의미를 가짐)을 극성 용매, 예를 들어 알코올(예컨대 에탄올), 물 또는 테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물 중에서 암모늄 카보네이트와 함께 시아나이드, 예를 들어 칼륨 시아나이드와 반응시켜 화학식 V의 히단토인을 형성한다. 그 다음, 이 히단토인을 주위 온도 내지 환류 온도의 온도 범위에서 염기, 예컨대 수산화 나트륨 또는 강산, 예컨대 황산과 함께 물로 처리하여, 화학식 VI의 아미노산을 수득한다. 화학식 VI의 산을 저급 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올로 에스터화시킨 다음, 수득한 화학식 VII의 아미노 에스터를 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 다른 적합한 시약으로 환원시켜 화학식 VIII의 아미노 알코올을 수득하며, 이 두 단계는 당업자에게 공지된 조건 하에 수행된다. 화학식 VIII의 아미노알코올의 N-아실화는 불활성 용매 중에서 축합 시약(예를 들어 벤조트라이아졸 유도체, 예컨대 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트(HBTU) 등)을 사용하여 할로겐화된 아세트산 유도체, 예컨대 클로로아세트산과의 축합에 의해 수행되거나, 불활성 용매 중에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에서 산 클로라이드 유도체, 예컨대 클로로아세틸 클로라이드과의 축합에 의해 수행되고, 두 방법은 당업자에게 공지된 조건 하에서 수행되며, 화학식 IX의 아세틸 유도체를 수득한다. 화학식 X의 락탐은 실온 내지 환류 온도의 온도 범위에서 용매, 예컨대 tert-부탄올 중에서 화학식 IX의 알코올의 염기, 예컨대 칼륨 tert-부틸레이트와의 고리화에 의해 제조될 수 있다. 화학식 XI의 이미노에터는 화학식 X의 락탐을 알킬 옥소늄 염, 예컨대 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 또는 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리함으로써 합성될 수 있다. 시판되지 않는 화학식 IV의 케톤은, 예를 들어 하기 반응식 1에 도시된 경로 또는 당업자에게 공지된 다른 경로에 의해 합성될 수 있다. 화학식 III의 바인레브(Weinreb) 아마이드는 화학식 II의 산을 N,O-다이메틸하이드록실아민과 표준 축합 반응시키거나, 표준 조건, 예컨대 트라이에틸아민/다이클로로메탄 하에 시약, 예컨대 옥살일 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드를 사용하여 화학식 II의 산의 아실 클로라이드의 중간체를 형성함으로써 수득될 수 있다. 화학식 III의 아마이드는 불활성 비양성자성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 다이에틸 에터 중에서 유기금속, 예컨대 메틸마그네슘 클로라이드와 반응하여, 화학식 IV의 목적 케톤을 수득할 수 있다.
[반응식 1]
화학식 I의 화합물의 합성
Figure pct00008
화학식 XI의 이미노에터를 극성 용매, 예를 들어 알코올(예컨대 메탄올) 중에서 암모늄 염, 예컨대 암모늄 클로라이드로 처리하여 화학식 XII의 중간체 아민을 수득한다.
당업자에게 공지된 스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura)-커플링 조건 하에서 유기보론산 또는 이의 에스터와 화학식 XII의 화합물 간의 팔라듐-촉매 교차 커플링에 의해 화학식 I의 최종 화합물을 수득한다.
또는, 화학식 XII의 화합물은 이의 보호된 형태, 예컨대 트라이페닐메틸 유도체, 바람직하게는 4,4'-다이메톡시트라이페닐메틸(DMTr)로서 사용될 수 있다. 보호기의 도입은 0℃ 내지 실온의 온도에서 불활성 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 수행되어, 화학식 XIII의 N-보호된 아민을 수득할 수 있다.
당업자에게 공지된 스즈키-미야우라-커플링 조건 하에서 유기보론산 또는 이의 에스터와 화학식 XIII의 화합물 간의 팔라듐-촉매 교차 커플링에 의해 화학식 XIV의 화합물을 수득한다.
화학식 XIV의 화합물 내의 N-보호기는 0 내지 23℃의 온도에서 불활성 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 산, 예를 들어 트라이플루오로아세트산에 의해 절단되어 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
또는, 화학식 I의 화합물은 하기와 같이 수득될 수 있다:
반응식 2에 따르면, -78 및 0℃의 온도에서 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔 중에서 강염기, 예컨대 부틸리튬에 의해 상응하는 포스포늄 염으로부터 제조된 메틸트라이페닐-포스포늄 일라이드의 형성 후에, 화학식 IV의 케톤을 첨가하여 화학식 XV의 목적 알켄을 수득한다. 그 다음, 알켄을 용매, 예컨대 다이에틸 에터 또는 에틸 아세테이트와 아세토니트릴의 혼합물 중에서 은 시아네이트 및 요오딘의 혼합물과 반응시킬 수 있다. 그 다음, 화학식 XVI의 결과물 요오도아이소시아네이트을 알코올, 예컨대 tert-부탄올 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민(휘니그(Huenig) 염기)과 함께 가열하여, 화학식 XVII의 옥사졸리디논을 수득할 수 있다. 수성 염기, 예컨대 수산화리튬를 사용한 화학식 XVII의 결과물 옥사졸리디논의 가수분해에 의해 화학식 VIII의 아미노알코올을 수득한다.
화학식 VIII의 아미노알코올의 N-아실화는 불활성 용매 중에서 축합 시약(예를 들어 벤조트라이아졸 유도체, 예컨대 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트(HBTU) 등)을 사용하여 할로겐화된 아세트산 유도체, 예컨대 클로로아세트산과의 축합에 의해 수행되거나, 불활성 용매 중에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에서 산 클로라이드 유도체, 예컨대 클로로아세틸 클로라이드과의 축합에 의해 수행되고, 두 방법은 당업자에게 공지된 조건 하에서 수행되며, 화학식 IX의 아세틸 유도체를 수득한다. 화학식 X의 락탐은 실온 내지 환류 온도의 온도 범위에서 용매, 예컨대 tert-부탄올 중에서 화학식 IX의 알코올의 염기, 예컨대 칼륨 tert-부틸레이트와의 고리화에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 2]
화학식 XII의 중간체를 통한 화학식 I의 화합물의 합성
Figure pct00009
당업자에게 공지된 조건 하에서 화학식 X의 락탐을 로손(Lawesson) 시약으로 추가 처리하여 화학식 XVIII의 티오락탐을 수득한다. 화학식 XVIII의 티오락탐을 산화제, 예컨대 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드 처리한 후 가암모니아 분해시키거나, 또는 메탄올 중에서 암모니아로 처리하여 화학식 I의 최종 화합물을 수득한다.
[반응식 3]
화학식 I의 화합물의 대안적 합성
Figure pct00010
화학식 I의 화합물을 합성하는 대안적 경로가 반응식 3에 설명된다. 당업자에게 공지된 스즈키-미야우라-커플링 조건 하에서 유기보론산 또는 이의 에스터와 화학식 XI의 이미노에터 간의 팔라듐-촉매 교차 커플링에 의해 화학식 XXIX의 화합물을 수득한다. 화학식 XXIX의 이미노에터를 극성 용매, 예를 들어 알코올(예컨대 메탄올)에서 암모늄 염, 예컨대 암모늄 클로라이드로 처리하여 화학식 I의 최종 화합물을 수득하였다.
[반응식 4]
화학식 I의 알카인(R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께 알카인을 형성함) 유도체의 합성
Figure pct00011
R3 및 R4가 이들이 부착된 C와 함께 알카인을 형성하는, 화학식 I의 화합물을 반응식 4에 설명된 바에 의해 제조할 수 있다. 말단 알카인과 화학식 X'의 아릴 브로마이드, 화학식 X''또는 화학식 XII'의 요오다이드와의 소노가시라(Sonogashira) 커플링은 팔라듐 촉매, 예컨대 비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)클로라이드, 구리(I) 공촉매, 예컨대 구리(I)요오다이드, 및 아민 염기, 예컨대 트라이에틸아민을 사용하여 당업자에게 공지된 조건에서 수행된다. 경우에 따라, 요오다이드의 사용이 브로마이드의 사용보다 바람직하다. 화학식 X'의 아릴브로마이드의 화학식 X''의 상응하는 요오다이드로의 전환은, 문헌[A.Klapars 및 S.L.Buchwald in JACS 2002, 124(50), 14844]에 기재된 바와 같이, 구리(I)요오다이드 및 1,2- 또는 1,3-다이아민 리간드를 포함하는 촉매계를 사용하여 수행될 수 있다
화학식 XI'의 이미노에터 또는 화학식 XXVIII의 티오락탐을 통해 화학식 I의 화합물을 유도하는 추가의 변환은 상기에서 이미 기재된 바와 같이 수행된다.
[반응식 5]
화학식 I의 화합물의 합성
Figure pct00012
R3 및 R4가 이들이 부착된 C와 함께, 예를 들어, 벤젠-융합된 5-원 헤테로사일클을 형성하는, 화학식 I의 화합물을 반응식 5에 설명된 바에 의해 제조할 수 있다. 당업자에게 공지된 조건 하에서 화학식 XXIX의 화합물의 비닐릭 보론산 유도체와의 스즈키 커플링에 의해 화학식 XX의 올레핀을 수득하였다. 화학식 X'의 락탐을 유도하는 반응 순서는 상기에서 이미 기재된 절차에 의해 수행된다.
화학식 X'의 다이옥솔란 유도체의 절단 및 일시적으로 형성된 알데히드의 화학식 XXVI의 산으로의 산화는 산성 산화제, 예컨대 칼륨 모노퍼설페이트를 사용하여 한 단계에서 수행될 수 있다.
화학식 XXVI의 산은 당업자에게 공지된 일반적인 방법에 의해 5-원 헤테로사이클로 변환될 수 있다.
그 후에, 화학식 I의 화합물을 유도하는 반응 순서는 상기 이미 기재된 절차, 예컨대 화학식 XVIII의 티오락탐을 통한 절차에 따른다.
임의적으로, 화학식 XXVI의 산은 트라이에틸아민의 존재 하에서 화학식 X의 화합물의, 예컨대 촉매로서 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드와의 팔라듐-촉매 카보닐화에 의해 수득될 수 있다. 바람직하게는 반응은 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 수행되어, 표준 조건 하에서 화학식 XXVI의 산으로 비누화되는, 상응하는 에스터를 수득한다.
[반응식 6]
화학식 VII'의 아미노 에스터의 대안적 거울상이성질체 선택적 합성
Figure pct00013
화학식 VII'의 키랄 아미노 에스터로의 대안적 합성적 접근으로서, 하기 경로가 사용될 수 있다:
문헌[T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12]과 유사하게, 용매, 예를 들어 에테르(예컨대 다이에틸 에터 또는 더욱 바람직하게는 테트라하이드로푸란) 중에서 루이스 산, 예컨대 티타늄(IV)알콕사이드, 더욱 바람직하게는 티타늄(IV)에톡사이드의 존재 하에서, 아릴 케톤 기 및 설핀아미드, 예컨대 알킬 설핀아미드(이 경우 가장 바람직하게는(R)-(+)-tert-부틸설핀아미드)의 축합에 의해, 화학식 IV'의 방향족 케톤이 화학식 XXX의 설피닐 이민으로 전환될 수 있다.
문헌[Tang & Ellman 또는 by A. Avenoza, J.H. Busto, F. Corzana, J.M. Peregrina, D. Sucunza, M.M. Zurbano in Synthesis 2005,(4), 575-578]에 기재된 바와 같이, 설피닐 이민 XXX의 화학식 XXXI의 니트릴로의 전환은 키랄 지향성기에 의해 입체선택적으로 진행된다.
예컨대 문헌[A. Avenoza, J.H. Busto, F. Corzana, J.M. Peregrina, D. Sucunza, M.M. Zurbano in Synthesis 2005,(4), 575-578]에 기재된 바와 같이, 화학식 XXXI의 설피닐 이민은 -78 ℃부터 시작하여 결국 -10 ℃에 도달하는 온도에서 용매, 예를 들어 에터(예컨대 다이에틸 에터 또는 더욱 바람직하게는 테트라하이드로푸란) 중에서 혼합된 알킬 알콕사이드 알루미늄 시아나이드 시약, 예컨대 에틸알루미늄 시아노아이소프로폭사이드[EtAl(O-i-Pr)CN]로 처리되어, 화학식 XXXIV의 니트릴을 생산할 수 있다.
먼저 키랄 아미노 니트릴을 수득하는, 화학식 XXXI의 니트릴 내의 키랄 지향성기의 가수분해가 용매, 예를 들어 에터(예컨대 다이에틸 에터, 테트라하이드로푸란 또는 더욱 바람직하게는 1,4-다이옥산) 중에서 무기산, 예컨대 황산 또는 바람직하게는 염산을 사용하여 수행된 후, 23 내지 80 ℃의 온도에서 용매, 예를 들어 지방족 알코올(예컨대 에탄올 또는 더욱 바람직하게는 메탄올) 중에서 무기산, 예컨대 무수 염산 또는 바람직하게는 황산을 사용하는 또다른 산성 반응을 수행하여 화학식 VII'의 키랄 아미노 에스터를 수득한다.
당업자에게 공지된 표준 방법, 예컨대 화학식 I의 화합물을 적합한 용매 중, 예컨대 다이옥산 또는 THF에 용해시키거나 적절한 양의 상응하는 산을 첨가함으로써 산을 포함한 상응하는 약학적으로 허용가능한 염을 수득할 수 있다. 생성물은 일반적으로 여과 또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 화합물을 염기로 처리하여 염기를 포함하는 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 염을 형성하는 하나의 가능한 방법은, 예컨대 1/n 당량의 염기성 염, 예컨대 M(OH)n(이때, M은 금속 또는 암모늄 양이온이고, n은 하이드록사이드 음이온의 수)을 적합한 용매(예컨대, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로푸란-물 혼합물) 중의 상기 화합물의 용액에 첨가하고, 증발 또는 동결건조로 용매를 제거하는 것이다. 특별한 염은 하이드로클로라이드, 포메이트 및 트라이플루오로아세테이트이다.
이러한 제조 방법이 실시예에 기재되지 않지만, 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 모든 중간체 생성물은 본원에 전술된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 당업계에 공지되어 있거나 또는 당업계에 공지된 방법으로 또는 이와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체 합성되어, 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환가능한 유도체를 제공할 수 있다는 것이 인식될 것이다.
약리학적 시험
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 BACE1 및/또는 BACE2 활성의 억제와 관련된다고 여겨진다. 하기에 주어진 시험에 따라 화합물이 조사되었다.
세포 Aβ-저하 분석:
인간 APP wt 유전자(APP695)의 cDNA를 발현하는 벡터에 안정적으로 형질감염된 인간 HEK293 세포를 사용하여 세포 분석에서 화합물의 효능을 평가한다. 세포를 96-웰 마이크로티터 플레이트의 세포 배양 배지(이스코브(Iscove), 10%(부피/부피) 소 태아 혈청, 글루타민, 페니실린/스트렙토마이신 첨가) 중에 씨딩하여 약 80% 합치도까지 배양하고, 8% DMSO를 함유한 FCS 없는 배지의 1/10 부피 중에 10x 농도로 화합물을 첨가하였다(DMSO의 최종 농도는 0.8% 부피/부피로 유지됨). 37℃ 및 5% CO2의 가습 배양기에서 18 내지 20시간 동안 배양한 후, Aβ40 농도의 측정을 위하여 배양 상청액을 수집하였다. 96-웰 엘라이자(ELISA) 플레이트(예컨대, 눈크 맥시소르브(Nunc MaxiSorb))를 Aβ40의 C-말단을 특이적으로 식별하는 단일클론 항체로 코팅하였다(문헌[Brockhaus et al., NeuroReport 9, 1481-1486; 1998]). 비특이적 결합 부위를, 예컨대 1% BSA로 블로킹하고 세척한 후, 배양 상청액을 호스래디쉬 퍼옥시다제(horseradish peroxidase)-커플링된 Aβ 검출 항체(예컨대, 항체 4G8, 미주리주 메릴랜드 하이츠 소재의 세네텍(Senetek))를 포함한 적합한 희석액에 첨가하고, 5 내지 7시간 동안 배양하였다. 이어서, 마이크로티터 플레이트의 웰을 0.05% 트윈(Tween) 20을 함유한 트리스(Tris)-완충된 식염수로 광범위하게 세척하고, 시트르산 완충 용액 중의 테트라메틸벤지딘/H2O2로 분석을 진행시켰다. 1 부피의 1N H2SO4로 반응을 중단시킨 후, 반응물을 450nM 파장에서 엘라이자 리더로 측정하였다. 순수한 Aβ 펩타이드의 공지된 양으로 수득된 표준 곡선으로부터 배양 상청액 중의 Aβ의 농도를 계산하였다.
세포 TMEM27 분할 측정에 의한 BACE 억제 분석
이 분석은, Ins1e 래트 세포주에서의 내인성 세포 BACE2에 의한 인간 TMEM27 분할 억제, 및 세포 표면으로부터 배양 배지 내로의 쉐딩(shedding), 및 이어서 엘라이자 분석에서의 검출의 원리를 이용한 것이다. BACE2의 억제는, 투여량-의존적 방식으로 분할 및 쉐딩을 방지한다.
안정한 세포주 "INS-TMEM27"은 독시사이클린-의존적 방식으로(테트온(TetOn) 시스템을 사용하여) 전장 hTMEM27의 유도성 발현을 갖는 INS1e-유도된 세포주를 나타낸다. 이 세포를 시험 전반에 걸쳐 RPMI1640 + 글루타맥스(Glutamax, 인비트로겐(Invitrogen)) 페니실린/스트렙토마이신, 10% 소 태아 혈청, 100mM 피루베이트, 5mM 베타-머캅토에탄올, 100μg/ml의 G418 및 100μg/ml의 하이그로마이신 내에서 배양하고, 37℃의 표준 CO2 세포 배양 인큐베이터 내에서 비부착식 배양으로 성장시켰다.
INS-TMEM27 세포를 96-웰 플레이트 내에 씨딩하였다. 배양한 지 2일 후, 분석에 필요한 농도 범위로 BACE2 억제제를 가하고, 추가로 2시간 후, 독시사이클린을 500ng/ml의 최종 농도로 가했다. 이 세포를 추가로 46시간 동안 배양하고, 쉐딩된 TMEM27의 검출을 위해 상청액을 수집하였다.
배양 배지 내의 TMEM27 검출을 위해 엘라이자 분석(TMEM27의 세포외 도메인에서 생성되는 한 쌍의 마우스 항-인간-TMEM27 항체를 사용함)을 사용하였다. BACE2 억제에 대한 EC50은 표준 곡선-피팅 소프트웨어(예를 들어, 엑셀 스프레드시트(Excel spreadsheet) 프로그램용 XLFit)를 사용하여 각각의 억제제 농도에 대한 엘라이자 판독값을 사용하여 계산되었다.
[표 1]
선택된 실시예의 IC50 값
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023

CYP 억제 분석
인간 간 마이크로솜 및 CYP-선택성 기질 대사 반응을 사용하여 사이토크롬 P450(CYP) 2C9, 2D6 및 3A4의 억제를 평가하였다. (최종적으로) 0.2mg/ml 혼합(pooled) 인간 간 마이크로솜, 5μM 기질(CYP2C9 [4'하이드록실라아제]에 대한 다이클로페낙, CYP2D6[O-데메틸라아제]에 대한 덱스트로메토판 또는 CYP3A4 [1'하이드록실라아제]에 대한 마이다졸람), 시험 억제제 및 NADPH 재생 시스템 함유 0.25μL DMSO을 함유한 50μl 배양액을 제조하였다. 50, 16.7, 5.6, 1.9, 0.6 및 0.2μM의 시험 억제제 농도를 단일 시험으로 평가하였다. 배양액을 10분 동안 37℃로 예비 가온한 후 NADPH 재생 시스템을 첨가하여 개시하였다. 20ng/ml 4-OH-다이클로페낙-13C6, 20ng/mL 덱스트로판-D3 및 20ng/mL 1-OH-미다졸람-D4를 함유한 50μl 차가운 아세토니트릴을 첨가하고 5분 후(덱스트로메토판에 대해서 20분) 배양액을 켄칭하였다. 켄칭된 배양액을 -20℃에서 1시간 이상 저장한 후 원심분리(20,000xg, 20분)하였다. 상청액을 제거하고, 물로 1:1 희석한 후 래피드파이어(RapidFire) 샘플 주입 시스템 및 API4000 질량 분석기를 사용하여 분석하였다. 기질, 대사물질 및 안정한-표지된 표준 대사물질에 대한 피크 영역을 MS/MS를 사용하여 측정하였다. 효소 반응으로 생성된 대사물질과 내부 표준 물질 사이의 피크 영역 비율을 후속 계산에 사용하였다. (DMSO) 대조군 활성의 퍼센트를 각 배양액에 대해 계산하고, IC50 값을 비선형 회귀법으로 추정하였다. 각각의 CYP2C9, CYP2D6 또는 CYP3A4 억제 실험에서, 설파페나졸, 퀴니딘 또는 케토코나졸을 각각 분석 민감도 및 재현성에 대하여 시험하였다.(인간 사이토크롬 P450 활성에 대한 입증된 분석법, 문헌[R.L.Walsky and R.S.Obach, Drug Metabolism and Disposition 32: 647-660, 2004] 및 [S.Fowler and H.Zhang, The AAPS Journal, Vol.10, No. 2, 410-424, 2008]참조).
카텝신 D 및 카텝신 E 형광 기질 반응속도 분석법
일반적 분석 원리
하기에 기재된 MR121 형광 분석법은 MR121이 트립토판과 비형광 바닥 상태 착체를 형성한다는 사실에 기초한다. 용액에서 이 형성은 밀리몰 농도의 트립토판에서 일어난다. 상기 메커니즘은 프로테아제에 대한 포괄적인 생화학적 분석법을 설계하는 데 사용될 수 있다. 기질 펩타이드는 N-말단에서 트립토판으로 표지되고, C-말단에서 형광체 MR121(카텝신 D에 대해서는 10 아미노산 펩타이드 WTSVLMAAPC-MR121이 사용됨; 카텝신 E에 대해서는 MR121-CKLVFFAEDW가 사용됨)로 표지된다. 프로테아제 활성의 부재하는 경우, 기질은 비반응성으로 남아있고, 높은 국소 Trp-농도로 인하여 MR121 형광이 감소된다. 기질이 효소에 의해 절단되는 경우, MR121 형광은 회복된다.
분석 절차
실온에서 최종 부피 51μl인 384-웰 마이크로티터 플레이트(흑색, 투명한 평평한 바닥의 비결합 표면 플레이트, 코닝(Corning))에서 형광 기질 카텝신 D 및 카텝신 E 반응속도 분석법을 수행하였다. 시험 화합물을 DMSO(15가지의 농도, 1/3 희석 단계)으로 계대 희석시키고, 1μl의 희석된 화합물을 10분 동안 분석 완충용액(100mM 나트륨 아세테이트, 0.05% BSA, pH 5.5; 최종 농도: 200nM)에 희석된 40μl의 카텝신 D(인간 간으로부터, 칼바이오켐(Calbiochem)) 또는 분석 완충용액(100mM 나트륨 아세테이트, 0.05% BSA, pH 4.5; 최종 농도: 0.01nM)에 희석된 40μl의 재조합 인간 카텝신 E(R&D 시스템)와 혼합하였다. 카텝신 D 분석 완충용액에 희석된 10μl의 카텝신 D 기질 WTSVLMAAPC-MR121(최종 농도: 300nM) 또는 카텝신 E 분석 완충용액에 희석된 10μl의 카텝신 E 기질 MR121-CKLVFFAEDW(최종 농도: 300nM)를 첨가한 후, 플레이트를 2분 동안 강하게 진탕시켰다. 플레이트:비젼 리더(퍼킨 엘머(Perkin Elmer))(여기 파장: 630nm; 방출 파장: 695nm)에서 반응 시간 중에 MR121 형광의 증가를 검출하는 반응속도 측정으로 30분 이상 동안 효소 반응을 수행하였다. 반응속도의 선형 범위 내의 기울기를 계산하고, 곡선 피팅에 대한 4개의 파라미터 방정식을 사용하여 시험 화합물의 IC50를 측정하였다.
p- gp (P-당단백질) 분석법
이송 실험에 사용된 세포주 및 소포(vesicle)
LLC-PK1 세포주(ATCC #CL-101)는 돼지 신장 상피 세포주이다. MDR1(인간 다중약물 저항 단백질 1) 형질감염된 세포주는 네덜란드 암 연구소(The Netherlands Cancer Institute, 네덜란드 암스텔담 소재)의 슁켈(A. Schinkel) 박사로부터 입수되었다. 모든 세포주를 투과성 인서트(코스타(Costar), 0.33cm2 영역, 공극 크기 3.0μm, 저밀도) 상에서 4.5ㆍ105cells/cm2로 배양하였다. 씨딩한지 4일 후에 이송 측정을 수행하였다. 세포 단층의 밀도(tightness)를 세포외 표지자 루시퍼 옐로우(10μM)의 투과도로 조절하였다. 이 방법의 상세한 설명은 슈왑(Schwab)등의 문헌[Schwab D, Schrag P, Portmann R, Ruhmann S. Operation procedure: LLC-PK1 cell lines, parental and transfected with human(MDR1) or mouse(mdr1a) Pglycoprotein to study transcellular transport by P-glycoprotein. Report No. 1008708. July 01, 2002] 및 문헌[Schwab D, Schrag P, Portmann R. Validation report on in vitro P-glycoprotein transport of 16 reference compounds in LLC-PK1 cells(parental) and MDR1 or mdr1a(Mouse multidrug resistance protein 1a) transfected LLC-PK1 cells and correlation to in vivo brain penetration in mice. Report No. 1008771. August 21, 2002]에 기록되어 있다. 1%/h 초과의 루시퍼 옐로우 쳄투를 보여주는 실험은 거부된다.
시험관 내에서의 이송 실험
인간 MDR1을 외인성으로 발현하는 LLC-PK1 및 L-MDR1 LLC-PK1 세포를 사용하는 양방향 세포횡단 이송
이송 실험에 사용된 방법은 상기 슈왑 등의 문헌에 기록되어 있다. 실험은 테칸(TECAN) 자동화된 액체 처리 시스템 상에서 수행되었다. 간단하게는, 모든 구획으로부터 배지를 제거하고, 리시버 측의 배지를 배양 배지로 교체하였다. 세포외 표지자 루시퍼 옐로우와 함께 기질을 공여체(doner) 측에 첨가함으로써 세포횡단 이송 측정을 개시하였다. 억제제(1μM 엘라크리더(elacridar))를 양측에 첨가하였다. 각각 3 웰로 기저 측면에서 꼭지면까지(basolateral-to-apical) 및 꼭지면에서 기저 측면까지(apical-to-basolateral) 양방향으로 이송 실험을 수행하였다. 37℃ 및 5% CO2의 리코닉 인큐베이터(Liconic incubator)에서 플레이트를 배양하였다. 2시간 동안 배양한 후 공여체 및 반대(수용체) 측으로부터 샘플을 취하였다. 양 구획 내 기질의 농도를 섬광 계수 측정기(디곡신) 또는 LC-MS/MS로 측정하였다. 세포외 표지자(루시퍼 옐로우)를 430/535nm(Ex/Em)에서 스펙트라플루오르(spectrafluor) 플러스 리더기를 사용하여 정량화하였다. 각 실험에서, 3개의 상이한 인서트를 각 조건에 맞추어 사용하고, 평균을 계산하였다.
데이터 분석
LLC-PK1 및 L-MDR1 세포를 사용하는 양방향 세포횡단 이송
세포횡단 이송에서, 하기 방정식이 데이터 평가에 사용되었다:
Figure pct00024
상기 식에서,
Papp, A, C0 및 dQ/dt는 각각 겉보기 투과도, 여과기 표면적, 초기 농도 및 시간 동안의 이송량을 나타낸다. Papp 값은 단일 시점(2h)에 기초하여 계산하였다.
이송 방출비(ER)를 하기와 같이 계산하였다:
Figure pct00025
상기 식에서,
PappBA는 기저측면(basolateral)에서 꼭지면(apical) 방향으로의 투과도 값이고, PappAB는 꼭지면에서 기저측면 방향으로의 투과도 값이다. Papp는 세포 단층의 질을 평가하는 데 사용된 세포외 표지자 루시퍼 옐로우의 플럭스에 대해 보정되지 않았다.
[표 2]
결과: 선택된 실시예의 생물학적 데이터
Figure pct00026
약학적 조성물
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 치료 활성 성분으로서, 예컨대 약학 제제 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예컨대 정제, 피복정, 드래지스(dragees), 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화제 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 직장으로, 예컨대 좌약의 형태로, 비경구적으로, 예컨대 주사 용액의 형태로도 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을, 예를 들어 정제, 피복정, 드래지스 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 통상적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽을 제조하기에 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일 등이다. 좌약용으로 적합한 담체는, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 약학적으로 허용가능한 보조 물질, 예컨대 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 마스킹제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 여전히 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
또한, 본 발명에 의해, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제뿐만 아니라, 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 필요한 경우 하나 이상의 기타 치료적 유효 성분을 하나 이상의 치료적 불활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 제형화하는 단계를 포함하는, 약제의 제조 방법이 제공된다.
투여량은 광범위한 제한 내에서 다를 수 있고, 물론 각각의 특별한 경우에 개별적인 요건에 따라 조정되어야 한다. 경구 투여의 경우, 성인 투여량은, 약 0.01mg/일 내지 약 1000mg/일의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 상응하는 량으로 다를 수 있다. 1일 투여량을 1회 투여 또는 분할 투여로 투여할 수 있고, 또한 처방되는 것이 확인되는 경우 이러한 상한을 초과할 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만, 본 발명을 제한하는 것은 아니며, 단지 대표적인 예로서 작용한다. 약학 제제은 통상적으로 약 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다. 본 발명에 따른 조성물의 예는 다음과 같다:
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다:
[표 3]
가능한 정제 조성
Figure pct00027
제조 절차
1. 성분 1, 2, 3 및 4 및 과립을 정제수와 혼합하였다.
2. 과립을 50℃에서 건조시켰다.
3. 적합한 제분 장치에 과립을 통과시켰다.
4. 성분 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하였다. 적합한 프레스로 압축하였다.
실시예 B-1
하기 조성의 캡슐을 제조하였다:
[표 4]
가능한 캡슐 성분 조성
Figure pct00028
제조 절차
1. 성분 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합하였다.
2. 성분 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하였다.
3. 적합한 캡슐에 채웠다.
화학식 I의 화합물, 락토오스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 및 이어서 분쇄기에서 혼합하였다. 이 혼합물을 상기 혼합기로 돌려보내고, 여기에 활석을 첨가하고, 완전히 혼합하였다. 이 혼합물을 기계를 사용하여 적합한 캡슐(예컨대, 경질 젤라틴 캡슐)에 채웠다.
실시예 B-2
하기 조성의 연질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:
[표 5]
가능한 연질 젤라틴 캡슐 성분 조성
Figure pct00029
[표 6]
가능한 연질 젤라틴 캡슐 조성
Figure pct00030
제조 절차
화학식 I의 화합물을 다른 성분들의 따뜻한 용융물 내에 용해시키고, 이 혼합물을 적합한 크기의 연질 젤라틴 캡슐 내에 채웠다. 채워진 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 절차에 따라 처리하였다.
실시예 C
하기 조성의 좌약을 제조하였다:
[표 7]
가능한 좌약 조성
Figure pct00031
제조 절차
좌약 덩어리를 유리 또는 강(steel) 용기 내에서 용융시키고, 완전히 혼합하고, 45℃로 냉각시켰다. 곧바로, 여기에 미세한 분말의 화학식 I의 화합물을 첨가하고, 상기 화합물이 완전히 분산될 때까지 교반하였다. 이 혼합물을 적합한 크기의 좌약 금형에 붓고, 냉각시켰다. 그 다음, 좌약를 상기 금형으로부터 제거하고, 개별적으로 왁스지 또는 금속 호일 내에 포장하였다.
실시예 D
하기 조성의 주사액을 제조하였다:
[표 8]
가능한 주사액 조성
Figure pct00032
제조 절차
화학식 I의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사액용 물(일부)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산으로 pH를 5.0으로 조절하였다. 잔량의 물을 첨가하여, 부피를 1.0ml로 조절하였다. 이 용액을 여과시키고, 적합한 과다량을 사용하여 바이알에 채우고, 살균하였다.
실시예 E
하기 조성의 샤쉐를 제조하였다:
[표 9]
가능한 샤쉐 조성
Figure pct00033
제조 절차
화학식 I의 화합물을 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스와 혼합하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화하였다. 이 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고, 샤쉐에 채웠다.
실험 파트
하기 실시예는 본 발명의 예시를 위해 제공된다. 이는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 이를 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
중간체 이미노에터 ( RS ) -3-(3- 브로모 - 페닐 )-5- 메톡시 -3- 메틸 -3,6- 다이하 이드로-2H [1,4]옥사진(중간체 XI -1)의 제조
Figure pct00034
a) ( RS ) -5-(3- 브로모 - 페닐 )-5- 메틸 - 이미다졸리딘 -2,4- 다이온 (중간체 V-1)
Figure pct00035
에탄올(65ml) 중의 3-브로모-아세토페논(10.0g, 50mmol), 칼륨 시아나이드(4.96g, 75mmol) 및 암모늄 카보네이트(33.45g, 348mmol) 혼합물을 오토클레이브에서 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 분리정제를 위해, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 물(250ml) 및 에틸 아세테이트(500ml)로 처리하였다. 수층을 분리하고, 에틸 아세테이트(250ml)로 재추출하였다. 조합된 유기층을 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 2회 세척하고(2 x 250ml), 그 후에 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압에서 증발시켰다. (RS )-5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-다이온을 백색 고체로서 13.2g(이론치의 98.6%) 수득하였다. 생성물의 순도로 인해, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS(ISP): m/z = 267.2 [M+H]+, 269.2 [M+2+H]+.
b) ( RS ) -2-아미노-2-(3- 브로모 - 페닐 )-프로피온산 메틸 에스터(중간체 VII -1)
Figure pct00036
6N 수산화나트륨 용액(95.23ml) 중의 (RS )-2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(12.81g, 48mmol)의 분산액을 48시간 동안 가열 환류시켰다. 분리정제를 위해, 반응 혼합물을 얼음으로 냉각하고, pH1에 다다를 때까지 염산(36.5%)으로 처리하였다. 이 혼합물을 감압에서 증발 건조시켰다. 조질 (RS )-2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-프로피온산 하이드로클로라이드를 메탄올(500ml)에 분산시키고, 0℃로 냉각시켰다. 12분 내에, 빙냉 하에, 티오닐클로라이드(18.02ml, 246mmol)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 이 반응 혼합물을 60시간 동안 가열 환류시켰다. 분리정제를 위해, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압에서 증발시켰다. 백색 잔사를 물 및 얼음의 혼합물(200ml), 트라이에틸아민(16.5ml) 및 다이에틸에터(500ml)로 처리하였다. 수득된 현탁액을 디칼라이트(Dicalite, 등록상표) 상에서 여과시켰다. 이후 수성 층을 분리하고, 다이에틸에터(250ml)로 재-추출하였다. 조합된 유기층을 포화된 나트륨 클로라이드 용액(250ml)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압에서 증발시켰다. 이로써, 9.39g(이론치의 76.7%)의 (RS )-2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-프로피온산 메틸 에스터를 연황색 오일로서 수득하였다. 생성물의 순도로 인해, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS(ISP): m/z = 258.1 [M+H]+, 260.0 [M+2+H]+.
c) ( RS ) -2-아미노-2-(3- 브로모 - 페닐 )-프로판-1-올(중간체 VIII -1)
Figure pct00037
-5℃에서 테트라하이드로푸란(360ml) 중의 ( RS )-2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(9.39g, 36mmol)의 용액을 리튬알루미늄하이드라이드(1.41g, 36mmol; 282mg/2분)로 적가 처리하였다. 첨가가 완료된 후, 0 내지 5℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 분리정제를 위해, 이 반응 혼합물을 -7℃로 냉각시키고, 물(9ml)을 적가하였다. 그 이후, 2N 수산화 나트륨 용액(9ml)을 첨가하고, 실온에서 15분 동안 계속 교반하였다. 이 회색 현탁액을 디칼라이트(이를 테트라하이드로푸란(200ml)으로 세척함)를 통해 여과시켰다. 여과액을 감압에서 증발시켰다. 이로써, 8.67g의 조질 ( RS )-2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-프로판-1-올을 무색 오일로서 수득하였다. 생성물의 순도로 인해, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS(ISP): m/z = 230.1 [M+H]+, 232.0 [M+2+H]+.
d) ( RS ) -N-[1-(3- 브로모 - 페닐 )-2- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸]-2- 클로로 -아세트아미드(중간체 IX -1)
Figure pct00038
-2℃에서, 아세토나이트릴(140ml) 중의 조질 ( RS )-2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-프로판-1-올(8.38g, 36mmol) 및 트라이에틸아민(6.08ml, 44mmol)의 용액을 클로로아세틸클로라이드(3.25ml, 40 mmol)로 적가 처리하였다. 첨가가 완료된 후, 이 오렌지색 용액을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 분리정제를 위해, 이 반응물에 실리카 겔(10g)을 첨가하고, 감압에서 증발시킨 후, 용리액으로서 다이클로로메탄/메탄올 = 100/0 내지 90/10의 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써, 9.62g(이론치의 86%)의 ( RS )-N-[1-(3-브로모-페닐)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드를 연갈색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 304.1 [M+H]+, 306.1 [M+2+H]+, 308.2 [M+4+H]+.
e) ( RS ) -5-(3- 브로모 - 페닐 )-5- 메틸 -모르폴린-3-온(중간체 X-1)
Figure pct00039
2-메틸-2-부탄올(100ml) 중의 ( RS )-N-[1-(3-브로모-페닐)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]-2-클로로-아세트아마이드(5.36g, 17mmol)의 용액을 한꺼번에 칼륨 tert-부틸레이트(6.66g, 58mmol)로 처리하였다. 먼저, 온도를 30℃로 올리고, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 분리정제를 위해, 이 반응 혼합물을 메탄올(50ml)로 처리한 다음, 감압에서 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 다이클로로메탄/메탄올 = 100/0 내지 75/25의 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 4.18g(이론치의 88%)의 ( RS )-5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-모폴린-3-온을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 270.1 [M+H]+, 272.2 [M+2+H]+.
f) ( RS ) -3-(3- 브로모 - 페닐 )-5- 메톡시 -3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H [1,4]옥사진(중간체 XI -1)
Figure pct00040
진공 건조된 플라스크에 아르곤 대기 하에서, 다이클로로메탄(145ml) 중의 ( RS )-5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-온(3.0g, 11.1mmol)의 용액을 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(2.594g, 17mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 분리정제를 위해, 미완성의 반응물을 나트륨 수소-카보네이트의 포화 용액(70ml)으로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 증발시켰다. 이로써, 3.12g의 표제 화합물을 출발 락탐의 약 17%를 함유하는 연황색 오일로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 284.2 [M+H]+, 286.1 [M+2+H]+.
중간체 이미노에터 ( RS ) -3-(5- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-5- 메톡시 -3- 메틸 -3,6-다 이하이 드로-2H [1,4]옥사진(중간체 XI -2)의 제조
Figure pct00041
( RS )-3-(3-브로모-페닐)-5-메톡시-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H [1,4]옥사진(중간체 XI-1)의 제조를 위한 반응 순서와 매우 유사하게, (RS )-3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-메톡시-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진(중간체 XI-2)를 하기와 같이 수득하였다:
Figure pct00042
a) 중간체 V-2(R1 = Me, R2 = F, Y = Br): 1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-에탄온(CAS 198477-89-3)(49mmol)으로부터 출발하여, (RS )-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-다이온을 연황색 고체로서 수득하였다(12.41g, 이론치의 89%). MS(ISP): m/z = 285.0 [M+H]+, 287.0 [M+2+H]+.
Figure pct00043
b) 중간체 VII -2(R1 = Me, R2 = F, Y = Br): ( RS )-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-메틸-이미다졸리딘-2,4-다이온(중간체 V-2)(43mmol)로부터 출발하여, (RS )-2-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로피온산을 통해 (RS )-2-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로피온산 메틸 에스터를 연황색 고체로서 수득하였다(3.82g, 이론치의 32%). MS(ISP): m/z = 275.9 [M+H]+, 278.0 [M+2+H]+.
Figure pct00044
c) 중간체 VIII -2(R1 = Me, R2 = F, Y = Br): (RS )-2-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(중간체 VII-2)(14smmol)로부터 출발하여, (RS )-2-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-1-올을 연황색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다(3.43g). MS(ISP): m/z = 248.1 [M+H]+, 250.1 [M+2+H]+.
Figure pct00045
d) 중간체 IX -2(R1 = Me, R2 = F, Y = Br): ( RS )-2-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-1-올(중간체 VIII-2)(14mmol)로부터 출발하여, N-[(RS)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드를 황색 오일로서 수득하였다(2.71g, 이론치의 60 %). MS(ISP): m/z = 324.2 [M+H]+, 326.3 [M+2+H]+.
Figure pct00046
e) 중간체 X-2(R1 = Me, R2 = F, Y = Br): N-[( RS )-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드(중간체 IX-2)(8mmol)로부터 출발하여, (RS )-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-온을 연황색 고체로서 수득하였다(2.02g, 이론치의 88 %). MS(ISP): m/z = 286.0 [M+H]+, 288.1 [M+2+H]+.
Figure pct00047
f) 중간체 XI -2(R1 = Me, R2 = F, R" = Me, Y = Br): (RS )-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-온(중간체 X-2)(0.6mmol)으로부터 출발하여, ( RS )-3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-메톡시-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진을 연황색 오일로서 수득하였다(0.17g, 이론치의 95 %). MS(ISP): m/z = 302.1 [M+H]+, 304.1 [M+2+H]+.
중간체 이미노에터 ( RS ) -5- 에톡시 -3-(3- 요오도 - 페닐 )-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진(중간체 XI -3)의 제조
Figure pct00048
a) ( RS ) -5-(3- 요오도 - 페닐 )-5- 메틸 -모르폴린-3-온(중간체 X-3)
Figure pct00049
다이옥산(20ml) 중의 ( RS )-5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-온(X-1)(2.0g), 구리(I) 요오다이드(72mg), trans-N,N'-다이메틸-1,2-사이클로헥산다이아민(105mg) 및 나트륨 요오다이드(2.22g)의 혼합물을 110℃에서 주말에 걸쳐 가열하였다. 반응 혼합물을 감압에서 증발시키고, 용리제로서 다이클로로메탄/메탄올 = 100/0 내지 75/25의 구배를 사용하여 잔사를 직접 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피에 이동시켰다. ( RS)-5-(3-요오도-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-온을 연녹색 고체로서 수득하였다(2.26g, 이론치의 96%). MS(ISP): m/z = 318.2 [M+H]+.
b) ( RS )-5-(3-요오도-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-온(중간체 X-3)(2.25g)으로부터 출발하고, 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 알킬화하여 (RS )-5-에톡시-3-(3-요오도-페닐)-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진(중간체 XI-3)를 연갈색 오일로서 수득하였다(2.34g, 이론치의 67%). MS(ISP): m/z = 346.1 [M+H]+.
중간체 아미노 옥사진 ( RS ) -5-(3- 브로모 - 페닐 )-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일아민(중간체 XII -1)의 제조
Figure pct00050
건조된 압력 튜브를 메탄올(140ml) 중의 ( RS )-3-(3-브로모-페닐)-5-메톡시-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H [1,4]옥사진(3.91g, 14mmol) 및 암모늄 클로라이드(4.42g, 83mmol)의 분산액으로 충진하였다. 상기 튜브를 봉인하고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 조생성물을 용리제로서 다이클로로메탄/메탄올 = 100/0 내지 75/25의 구배를 사용하여 이솔루트(Isolute) 플래쉬 NH2 컬럼 상에서 정제하였다. ( RS )-5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 연황색 포말로서 수득하였다(2.71g, 이론치의 73%). MS(ISP): m/z = 269.2 [M+H]+, 271.1 [M+2+H]+.
중간체 XII -2(R1 = Me, Y = I, n = 0):
Figure pct00051
( RS )-5-에톡시-3-(3-요오도-페닐)-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진(중간체 XI-3)(2.32g)으로부터 출발하여, ( RS )-5-(3-요오도-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 백색 고체로서 수득하였다(0.93g, 이론치의 63%). MS(ISP): m/z = 317.1 [M+H]+.
중간체 아미노 옥사진 ( RS ) -5-(3- 브로모 -4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민(중간체 XII-3)의 제조
Figure pct00052
a) ( RS ) -5-(3- 브로모 -4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -모르폴린-3-온(중간체 X-4)
Figure pct00053
중간체 X-2의 제조를 위해 기재된 반응 순서와 매우 유사하게, 1-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-에탄온(CAS 1007-15-4)으로부터 출발하여,(RS )-5-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-온(중간체 X-4)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 288.0 [M+H]+.
b) ( RS ) -5-(3- 브로모 -4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -모르폴린-3-티온(중간체 XVIII -1)
Figure pct00054
테트라하이드로푸란(5.3ml) 중의 (RS)-5-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-온(중간체 X-4)(265mg, 0.9mmol)의 용액을 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-다이티아다이포스페탄-2,4-다이설파이드(로손 시약)(380mg, 0.9mmol)로 처리하였다. 2.5시간 동안 교반한 후, 70℃에서 반응 혼합물을 감압에서 증발시켰다. 조생성물을 실리카 용리제로서 헵탄/에틸 아세테이트 = 100/0 내지 0/100의 구배를 사용하여 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. ( RS )-5-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-티온을 연황색 검으로서 수득하였다(262mg, 이론치의 94%). MS(ISP): m/z = 302.2 [M-H]-, 304.1 [M+2-H]-.
c) ( RS ) -5-(3- 브로모 -4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일아민(중간체 XII -3)
Figure pct00055
메탄올(15ml) 중의 ( RS )-5-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-티온(중간체 XVIII-1)(202mg, 0.7mmol)의 용액을 메탄올 중의 암모니아 용액(7M, 5.7ml, 39.8mmol) 및 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드의 수용액(물 중의 70%, 0.91ml, 6.6mmol)으로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 물로 세척한 다음, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 증발시켰다. 조생성물을 용리제로서 헵탄/에틸 아세테이트 = 100/0 내지 0/100의 구배를 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. (RS )-5-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 무색의 검으로서 수득하였다(109mg, 이론치의 57%). MS(ISP): m/z = 287.2 [M+H]+, 289.1 [M+2+H]+.
중간체 아미노 옥사진 ( R) -5-(5- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민(중간체 XII-4)의 제조
Figure pct00056
a) 4- 브로모 -1- 플루오로 -2- 아이소프로펜일 -벤젠(중간체 XV -1)
Figure pct00057
테트라하이드로푸란(400ml) 중의 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(58.92g, 162mmol)의 현탁액을 칼륨 tert-부틸레이트(18.51g, 162mmol)로 처리하고, 황색 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 오렌지색 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(50ml) 중의 1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-에탄온(29.33g, 135mmol)의 용액을 16분 내에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 두고, 1.5시간 동안 교반하였다. 분리정제를 위해, 혼합물을 에틸 아세테이트(650ml)로 희석시키고, 물(450ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수(220ml)로 세척하고, 건조하고, 감압에서 증발시켰다. 용리제로서 헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 내지 80/20의 구배를 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피 후에, 4-브로모-1-플루오로-2-아이소프로펜일-벤젠을 황색 오일로서 수득하였다(28.49g, 이론치의 98 %).
b) ( RS ) -4- 브로모 -1- 플루오로 -2-(2- 요오도 -1- 아이소시아네이토 -1- 메틸 -에틸)-벤젠(중간체 XVI -1)
Figure pct00058
질소 대기 하에서, 아세토니트릴(50ml) 중의 4-브로모-1-플루오로-2-아이소프로펜일-벤젠(9.40g, 44mmol) 및 새로 제조된 은 시아네이트(7.97g, 52mmol)의 현탁액에 에틸 아세테이트(100ml) 중의 요오딘(12.21g, 48mmol)의 용액을 0 내지 7℃의 어두운 곳에서 40분 내에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 두고, 16시간 동안 계속 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, 에틸 아세테이트(300ml)로 세척하였다. 여과액을 나트륨 설파이트의 수용액(1%, 100ml) 및 염수(50ml)로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 다음, 감압에서 증발시켰다. (RS )-4-브로모-1-플루오로-2-(2-요오도-1-아이소시아네이토-1-메틸-에틸)-벤젠을 갈색 오일로서 수득하였고(16.60g, 이론치의 98%), 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
c) ( RS ) -4-(5- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 - 옥사졸리딘 -2-온(중간체 XVII -1)
Figure pct00059
N,N-다이메틸-포름아미드(90ml) 중의 조질 (RS )-4-브로모-1-플루오로-2-(2-요오도-1-아이소시아네이토-1-메틸-에틸)-벤젠(10.01g, 26mmol)의 용액을 실온에서 은 테트라플루오로보레이트(5.58g, 29mmol) 및 tert-부탄올(3.86g, 52mmol)로 처리하였다. 황색 현탁액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 분리정제를 위해, 반응 혼합물을 감압에서 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에서 분쇄한 다음, 여과하였다. 용액을 감압에서 농축시키고, 조생성물을 용리제로서 다이클로로메탄/메탄올 = 100/0 내지 40/60의 구배를 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. (RS )-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-4-메틸-옥사졸리딘-2-온을 백색 고체로서 수득하였다(4.33g, 이론치의 61%). MS(ISP): m/z = 274.2 [M+H]+, 276.2 [M+2+H]+.
d) ( R) -4-(5- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 - 옥사졸리딘 -2-온(중간체 XVII-1a) 및 (S) -4-(5- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 - 옥사졸리딘 -2-온(중간체 XVII -1b)
( RS )-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-4-메틸-옥사졸리딘-2-온(중간체 XVII)(20.2g)을 키랄 HPLC(키랄팩(Chiralpak) AD) 상에서 분리된 1.0 g 부분 표본에서 용리제로서 헵탄 및 에탄올의 90:10-혼합물을 사용하여 분할하였다. 첫번째 용출은 (R)-(-)-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-4-메틸-옥사졸리딘-2-온을 갈색 결정질 고체로서 수득하였고(9.15g, e.e. > 95%), 두번째 용출은 (S)-(+)-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-4-메틸-옥사졸리딘-2-온을 연갈색 고체로서 수득하였다(9.25g, e.e. > 95%).
e) ( R) -2-아미노-2-(5- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-프로판-1-올(중간체 VIII -3)
Figure pct00060
에탄올 및 물의 1:1-혼합물(120ml) 중의 (R)-4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-4-메틸-옥사졸리딘-2-온(8.94g, 33mmol)의 용액을 로 처리하였다. 수산화리튬 1수화물(6.85g, 163mmol) 및 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 분리정제를 위해, 반응 혼합물을 감압에서 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(90ml) 중에 용해시킨 다음, 염산(2N, 90ml)으로 추출하였다. 수층을 수산화나트륨의 용액(2N, 100ml)으로 처리하고, 고체 나트륨 클로라이드를 포화될 때까지 첨가하였다. 에틸 아세테이트(3 x 200ml)를 사용하여 하기 추출을 하고, 조합된 유기층을 증발시켜, 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 후, (R)-2-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-1-올을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(7.90g, 이론치의 98%, e.e. > 98%).
f) N-[ (R)- 1-(5- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-2- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸]-2-클로로- 아세트아미드 (중간체 IX -3)
Figure pct00061
중간체 IX-1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, (R)-2-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-1-올을 클로로-아세틸 클로라이드로 아실화시켜, N-[(R)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드를 연황색 오일로서 수득하였다(9.30g, 이론치의 90%, e.e. > 96%). MS(ISP): m/z = 322.0 [M+H]+, 324.0 [M+2+H]+, 326.0 [M+4+H]+.
g) ( R)- 5-(5- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -모르폴린-3-온(중간체 X-5)
Figure pct00062
중간체 X-1에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로, N-[(R)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드(9.30g, 29mmol)의 고리화에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(6.49g, 이론치의 79%).
h) ( R )-5-(5- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -모르폴린-3-티온(중간체 XVIII -2)
Figure pct00063
압력 튜브를 테트라하이드로푸란(50ml) 중의 N-[(R)-1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]-2-클로로-아세트아미드(2.00g, 6.9mmol)의 용액으로 충진하였다. 무색 용액을 로손 시약(2.81g, 6.9mmol)으로 처리하여, 황색 현탁액을 수득하였다. 튜브를 봉인하고, 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 분리정제를 위해, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300ml)로 희석시키고, 나트륨 수소 카보네이트의 포화 용액(75ml)으로 추출하였다. 유기층을 염수(2 x 80ml)로 세척하였다. 조합된 수성층을 에틸 아세테이트(300ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 갑압에서 농축하였다. (R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-티온을 연황색 검으로서 수득하였고(1.93g, 이론치의 92%), 충분히 순수하여 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. MS(ISP): m/z = 302.0 [M+H]+, 304.0 [M+2+H]+.
i) ( R) -5-(5- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 (중간체 XII -4)
Figure pct00064
압력 튜브를 메탄올(195ml) 중의 (R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-티온(1.93g, 6.3mmol)의 용액으로 충진하였다. 메탄올 중의 암모니아 용액(7M, 54ml, 381mmol) 및 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드의 수용액(70%, 8.17g, 63.4mmol)을 첨가하였다. 튜브를 봉인하고, 혼합물을 실온에서 밤새 시시간 동안 교반하였다. 분리정제를 위해, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 증발시켰다. 조생성물을 용리제로서 다이클로로메탄을 사용하여 이솔루트 플래쉬 NH2 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. (R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 황백색 검으로서 수득하였다(1.42g, 이론치의 62%). MS(ISP): m/z = 287.1 [M+H]+, 289.0 [M+2+H]+.
중간체 아미노 옥사진 ( RS ) -5-(3- 브로모 - 페닐 )-5-(4- 다이플루오로메톡시 -3-메틸- 페닐 )-5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민(중간체 XII-5)의 제조
Figure pct00065
a) ( RS ) -4-(3- 브로모 - 페닐 )-4-(4- 다이플루오로메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )- 옥사졸리딘 -2-온(중간체 XVII -2)
Figure pct00066
아세토니트릴(80ml) 및 에틸 아세테이트(20ml) 중의 은 아이소시아네이트(3.3g, 1.2당량) 및 4-[1-(3-브로모-페닐)-비닐]-1-다이플루오로메톡시-2-메틸-벤젠(CAS 1180015-79-9)(6.7g, 1당량)의 현탁액에 에틸 아세테이트(60ml) 중의 요오딘(5.5g, 1.1당량)의 용액을 적가하였다. 첨가하는 동안, 현탁액을 얼음-배쓰(ice-bath)에서 냉각시켰다. 수득된 갈색 현탁액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC 샘플로 출발 물질의 완전한 전환을 확인한 후, 진공에서 반응 혼합물을 여과하고 농축하였다. 조생성물을 tert-부탄올(100ml)에 용해시키고, 트라이에틸아민(2.76ml, 1당량)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 분리정제를 위해, 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 용매를 감압에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에서 흡수하였다. 용액을 물(3 x 20ml)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 감압에서 농축하였다. 잔사를 용리제로서 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트의 9:1-혼합물을 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 5.1 g(이론치의 67%)의 (RS)-4-(3-브로모-페닐)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 398 [M+H]+.
b) ( RS ) -2-아미노-2-(3- 브로모 - 페닐 )-2-(4- 다이플루오로메톡시 -3- 메틸 - 페 닐)-에탄올(중간체 VIII -4)
Figure pct00067
에탄올 및 물의 9:1-혼합물(50ml) 중의 4-(3-브로모-페닐)-4-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온(중간체 XVII-2)(5.1g, 1당량)의 용액에 수산화리튬(9.2g, 30당량)을 첨가하였다. 반응물을 환류에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(3x 20ml)로 추출하고, 조합된 유기층을 수집하여, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 용리제로서 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트의 5:1-혼합물을 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 4.8 g(이론치의 93%)의 ( RS )-2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-2-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-에탄올을 백색 고체로서 수득하였다.
c) ( RS ) -5-(3- 브로모 - 페닐 )-5-(4- 다이플루오로메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-모르폴린-3-온(중간체 X-5)
Figure pct00068
-2℃에서, 클로로아세틸클로라이드(1.81ml, 1.2당량)를 아세토니트릴(70ml) 중의 ( RS )-2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-2-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-에탄올(중간체 VIII-4)(4.81g, 1당량) 및 트라이에틸아민(2.78ml, 1.5 당량)의 용액에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 용액을 두어 실온으로 가온하고, 5시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 염수(3 x 20ml)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 증발시켰다. 조생성물을 tert-부탄올(50ml) 중에 용해시킨 후, 한 부분에 칼륨 tert-부탄올레이트(4.9g, 3.3당량)로 처리하고, 35℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 물(50ml)로 처리하고, 에틸 아세테이트(3 x 20ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 수집하여, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 용리제로서 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트의 9:1-혼합물을 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, ( RS )-5-(3-브로모-페닐)-5-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-모르폴린-3-온을 백색 고체로서 수득하였다(4.5g, 이론치의 81%). MS(ISP): m/z = 413.8 [M+H]+.
d) ( RS ) -5-(3- 브로모 - 페닐 )-5-(4- 다이플루오로메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 (중간체 XII -5)
Figure pct00069
진공 건조된 플라스크에 아르곤 대기 하에서, 다이클로로메탄(80ml) 중의 (RS)-5-(3-브로모-페닐)-5-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-모르폴린-3-온(2.5g, 1당량)의 용액을 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(2.7g, 3당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 미완성의 반응물을 나트륨 수소-카보네이트의 포화 용액(50ml)으로 세척하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 증발시켰다. 조생성물을 메탄올(15ml) 중에 용해시키고, 용액을 질소 대기 하에서 건조된 압력 튜브로 이동시켰다. 암모늄 클로라이드(0.182g, 3.4mmol)를 첨가한 후, 봉인된 압력 튜브를 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 증발 건조하고, 다이클로로메탄(30ml)으로 흡수하고, 재여과하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 SCX(50g) 카트리지에 통과시키고, 다이클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 세척하였다. 메탄올 중의 암모니아(2M)용액으로 용출하여 생성물을 회수하였다. 1.45g의 ( RS )-5-(3-브로모-페닐)-5-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 백색 고체로서 수득하였다(이론치의 58%). MS(ISP): m/z = 412.9 [M+H]+.
중간체 아미노 옥사진 ( RS ) -5-(3- 브로모 - 페닐 )-5-(6- 다이플루오로메톡시 -피리딘-3-일)-5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민(중간체 XII-6)의 제조
Figure pct00070
a) 5-[1-(3- 브로모 - 페닐 )-비닐]-2- 메톡시 -피리딘
Figure pct00071
건조 테트라하이드로푸란(50ml) 중의 5-브로모-2-메톡시-피리딘(10.0g, 1당량)의 용액을 -78℃에서 질소 대기 하에서 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6N, 30ml, 0.9당량)으로 적가 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, -78℃에서 건조 테트라하이드로푸란(20ml) 중의 3-브로모 아세토페논의 용액(7.7ml, 1.1당량)을 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응의 진행을 TLC(사이클로헥산/AcOEt 9:1)로 확인하였다. 1시간 후에 목적 생성물로의 전환이 완결되었다. 분리정제를 위해, 암모늄 클로라이드의 포화 용액(30ml)을 첨가하고, 테트라하이드로푸란 층을 분리한 다음, 수상을 다이클로로메탄(3 x 20ml)으로 추출하였다. 유기 분율을 수집하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 증발시켰다. 조생성물을 아세트산(100ml) 중에 용해시키고, 농축된 황산(20ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수산화나트륨(15%)용액을 pH 6 내지 5가 될 때까지 상기 혼합물에 첨가한 다음, 다이클로로메탄(3 x 25ml)으로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 건조하고, 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 사이클로헥산으로 용출시켰다. 10.3g의 5-[1-(3-브로모-페닐)-비닐]-2-메톡시-피리딘을 무색 오일로서 수득하였다(10.3g, 이론치의 71%). MS(ISP): m/z = 291.9 [M+H]+.
b) 5-[1-(3- 브로모 - 페닐 )-비닐]-1H-피리딘-2-온
Figure pct00072
봉인된 튜브를 5-[1-(3-브로모-페닐)-비닐]-2-메톡시-피리딘(600mg)으로 충진하고, 피리디늄 하이드로클로라이드(3g)를 새로 제조하였다. 튜브를 125℃에서 10분 동안 가열한 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 조생성물을 다이클로로메탄(15ml) 중에 용해시키고, 용액을 염산(1N)(2 x 15ml)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 사이클로헥산/에틸 아세테이트로 용출시켰다. 5-[1-(3-브로모-페닐)-비닐]-1H-피리딘-2-온을 무색 오일로서 수득하였다(366mg, 이론치의 64%). MS(ISP): m/z = 278 [M+H]+.
c) 5-[1-(3- 브로모 - 페닐 )-비닐]-2- 다이플루오로메톡시 -피리딘(중간체 XV -2)
Figure pct00073
5-[1-(3-브로모-페닐)-비닐]-1H-피리딘-2-온(10g, 1당량)을 아세토니트릴(180ml) 중에 용해시키고, 1시간 동안 탈기하였다. 그 다음, 나트륨 클로로다이플루오로아세테이트(8.5g, 1.2당량)를 첨가한 다음, 혼합물을 100℃까지 밤새 질소 대기 하에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 제거하고, 조생성물을 물(100ml)과 에틸 아세테이트(100ml) 사이에 분할시켰다. 유기층을 분리하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 5-[1-(3-브로모-페닐)-비닐]-2-다이플루오로메톡시-피리딘을 무색 오일로서 수득하였다(2.6g, 이론치의 26%). MS(ISP): m/z = 328 [M+H]+.
d) ( RS ) -2-아미노-2-(3- 브로모 - 페닐 )-2-(6- 다이플루오로메톡시 -피리딘-3-일)-에탄올(중간체 VIII -5)
Figure pct00074
중간체 VIII-3의 제조를 위해 기재된 반응 순서와 매우 유사하게, 5-[1-(3-브로모-페닐)-비닐]-2-다이플루오로메톡시-피리딘을 요오딘 및 은 아이소시아네이트와 고리화시킨 후, tert-부탄올 및 트라이에틸아민과 함께 가열한 다음, 염기성 탈보호에 의해 ( RS )-2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-2-(6-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-에탄올을 연황색 고체로서 수득하였다(1.6g, 이론치의 56%). MS(ISP): m/z = 361 [M+H]+.
e) ( RS ) -5-(3- 브로모 - 페닐 )-5-(6- 다이플루오로메톡시 -피리딘-3-일)-모르폴린-3-온(중간체 X-6)
Figure pct00075
중간체 X-1의 제조를 위해 기재된 반응 순서와 매우 유사하게, ( RS )-2-아미노-2-(3-브로모-페닐)-2-(6-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-에탄올을 클로로아세틸클로라이드로 아실화시킨 후, tert-부탄올 및 칼륨 tert-부탄올레이트와 고리화시켜, ( RS )-5-(3-브로모-페닐)-5-(6-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-모르폴린-3-온을 연황색 고체로서 수득하였다(1.6g, 이론치의 91%). MS(ISP): m/z = 400.9 [M+H]+.
f) ( RS ) -5-(3- 브로모 - 페닐 )-5-(6- 다이플루오로메톡시 -피리딘-3-일)-모르폴린-3-티온(중간체 XVIII -3)
Figure pct00076
테트라하이드로푸란(60ml) 중의 ( RS )-5-(3-브로모-페닐)-5-(6-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-모르폴린-3-온(1.6g, 1.0당량) 및 로손 시약(2.0g, 1.2당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 분리정제를 위해, 용매를 감압에서 제거하였다. 조생성물을 용리제로서 헥산/에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. ( RS )-5-(3-브로모-페닐)-5-(6-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-모르폴린-3-티온을 황색 포말로서 수득하였다(1.0g, 이론치의 83%). MS(ISP): m/z = 415 [M+H]+.
g) ( RS ) -5-(3- 브로모 - 페닐 )-5-(6- 다이플루오로메톡시 -피리딘-3-일)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 ( XII -6)
Figure pct00077
아르곤 대기 하에서 건조된 압력 튜브를 메탄올(30ml) 중의 암모니아(7M)의 용액 중의 5-(3-브로모-페닐)-5-(6-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-모르폴린-3-티온(1.0g)의 분산액으로 충진하였다. 튜브를 봉인하고, 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 다이클로로메탄 중에 용해시킨 다음, SCX-카트리지 상에 로딩했다. 다이클로로메탄 및 메탄올의 1:1-혼합물을 컬럼에 통과시켜, 불순물을 제거하고, 아미노 옥사진을 메탄올 중의 암모니아 용액(2M)으로 용출시켰다. ( RS )-5-(3-브로모-페닐)-5-(6-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 황색 포말로서 수득하였다(0.82g, 이론치의 83%). MS(ISP): m/z = 399 [M+H]+.
중간체 보호된 아미노 옥사진 ( RS ) -[5-(3- 브로모 - 페닐 )-5- 메틸 -5,6- 다이 하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스터(중간체 XIII -1)의 제조
Figure pct00078
다이클로로메탄(20ml) 중의 (RS )-5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민(중간체 XII-1)(0.20g)의 용액을 N-에틸-다이아이소프로필-아민(0.23 g), di-tert-부틸 다이카보네이트(0.364 g), 및 N,N-다이메틸-포름아미드(0.01 g)로 실온에서 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 용리제로서 다이클로로메탄/메탄올 = 100/0 내지 80/20의 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 주화합물로서 (RS )-[5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스터(중간체 XIII-1)와 함께 (RS )-[5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-다이카르밤산 다이-tert-부틸 에스터를 백색 고체로서 수득하였다(0.21g, 이론치의 78%). MS(ISP): m/z = 369.1 [M+H]+, 371.0 [M+2+H]+ 및 469.3 [M+H]+, 471.0 [M+2+H]+.
중간체 락탐 3-( ( RS ) -3- 메틸 -5-옥소-모르폴린-3-일)-벤조산(중간체 XXVI -1)의 제조
Figure pct00079
a) 2-(3- 아이소프로펜일 - 페닐 )-[1,3] 다이옥솔란 (중간체 XX -1)
Figure pct00080
다이메톡시에탄(60ml) 중의 2-(3-브로모-페닐)-[1,3]다이옥솔란(3.46ml, 22.6mmol)의 탈기된 용액을 2-아이소프로펜일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란(3.8g, 22.6mmol) 및 나트륨 카보네이트의 수용액(1M, 20ml)의 혼합물로 충진된 튜브 내에 첨가하였다. 그 다음, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.266g)을 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 90℃까지 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 물(20ml)을 첨가하고, 수층을 분리하고, 다이클로로메탄(3 x 20ml)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 증발시켰다. 조생성물을 용리제로서 사이클로헥산을 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 2.85g(이론치의 68%)의 2-(3-아이소프로펜일-페닐)-[1,3]다이옥솔란을 수득하였다.
b) ( RS ) -5-(3-[1,3] 다이옥솔란 -2-일- 페닐 )-5- 메틸 -모르폴린-3-온(중간체 XXV -1)
Figure pct00081
중간체 X-5의 제조를 위해 기재된 것과 유사한 반응 순서에서, 2-(3-아이소프로펜일-페닐)-[1,3]다이옥솔란(2.85g)으로부터 출발하여, 1.49g의 표제 화합물을 수득하였다.
c) 3-( ( RS ) -3- 메틸 -5-옥소-모르폴린-3-일)-벤조산(중간체 XXVI -1)
Figure pct00082
테트라하이드로푸란(65ml) 및 물(13ml)의 혼합물 중의 (RS )-5-(3-[1,3]다이옥솔란-2-일-페닐)-5-메틸-모르폴린-3-온(1.49g, 5.7mmol)을 칼륨 모노퍼설페이트(5.21g, 8.5mmol)로 실온에서 3시간 동안 처리하였다. 분리정제를 위해, 물(20ml) 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물(2 x 20ml)로 세척했다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압에서 증발시켰다. 수득한 3-(( RS )-3-메틸-5-옥소-모르폴린-3-일)-벤조산(0.9g, 이론치의 67%)은 순수했고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용될 수 있었다.
실시예 1(방법 A)
5-[3-(5- 메톡시 -피리딘-3-일)- 페닐 ]-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민
테트라하이드로푸란(3ml) 및 물(1ml)의 혼합물 중의 (RS)-5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민(중간체 XII-1)(50mg, 0.19mmol), (5-메톡시-3-피리디닐)-보론산(36mg, 0.22mmol) 및 세슘 카보네이트(244mg, 0.75mmol)의 탈기된 용액을 아르곤 대기 하에서 튜브 내에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(CAS 72287-26-4)(7mg, 0.009mmol)로 처리하였다. 튜브를 밀봉하고, 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 분리정제를 위해, 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 증발시켰다. 조생성물을 용리제로서 다이클로로메탄/메탄올 = 100/0 내지 95/5의 구배를 사용하는 이솔루트 플래쉬 NH2 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제시켰다. (RS)-5-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사지닐-아민을 황백색 고체(31mg, 이론치의 56%)로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 298.2[M+H]+.
실시예 2 및 3
실시예 1에 기재된 절차(방법 A)와 매우 유사하게, 촉매로서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)을 사용하는(RS )-5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민(중간체 XII-1)의 보론산 유도체와의 팔라듐-촉매 커플링에 의해 하기 화합물을 수득하였다.
실시예 2
5-(4'- 플루오로 - 바이페닐 -3-일)-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일아민 또는 5-(4'- 플루오로 - 바이페닐 -3-일)-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 포메이트
(4-플루오로페닐)-보론산과 반응시켜 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 5-(4'-플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트를 황백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 298.2 [M+H]+.
Figure pct00083
실시예 3
5- 메틸 -5-(3-티오펜-3-일- 페닐 )-5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 또는 5- 메틸 -5-(3-티오펜-3-일- 페닐 )-5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 포메이트
(3-티오펜)-보론산과 반응시켜 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 5-메틸-5-(3-티오펜-3-일-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트를 황백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 273.3 [M+H]+.
Figure pct00084
실시예 4 내지 26
실시예 1에 기재된 절차(방법 A)와 매우 유사하게, 촉매로서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)을 사용하는 (RS )-5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민(중간체 XII-1))의 보론산 유도체와의 팔라듐-촉매 커플링에 의해 하기 화합물을 수득하였다. 하기 실시예에서, 용매로서 테트라하이드로푸란 및 물의 혼합물 대신에 N,N-다이메틸아세트아미드 및 물의 2:1 혼합물을 사용하였고, 반응 시간은 20 분 내지 5 시간이었다.
실시예 4
5-(3'- 클로로 -바이페닐-3- 일 )-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4] 옥사진 -3- 일아민 또는 5-(3'- 클로로 -바이페닐-3- 일 )-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4] 옥사진 -3-일아민 포메이트
(3-클로로페닐)-보론산과 반응시켜 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 5-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 301.1 [M+H]+.
Figure pct00085
실시예 5
5-(2',5'- 다이클로로 - 바이페닐 -3-일)-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 또는 5-(2',5'- 다이클로로 - 바이페닐 -3-일)-5- 메틸 -5,6- 다이하 이드로-2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 포메이트
(2,5-다이클로로페닐)-보론산과 반응시켜 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 5-(2',5'-다이클로로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 335.4 [M+H]+.
Figure pct00086
실시예 6
5-메틸-5-(2',3',5'-트라이클로로-바이페닐-3- 일 )-5,6-다이하이드로-2H-[1,4] 옥사진 -3-일아민 또는 5-메틸-5-(2',3',5'-트라이클로로-바이페닐-3- 일 )-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트
(2,3,5-트라이클로로페닐)-보론산과 반응시켜 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 5-메틸-5-(2',3',5'-트라이클로로-바이페닐-3-일)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트를 무정형 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 371.2 [M+H]+.
Figure pct00087
실시예 7
5-(3'- 클로로 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -3-일)-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 또는 5-(3'- 클로로 -4'- 플루오로 - 바이페닐 -3-일)-5- 메틸 -5,6-다 이하이 드로-2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 포메이트
(3-클로로-4-플루오로페닐)-보론산과 반응시켜 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 5-(3'-클로로-4'-플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트를 무정형 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 319.2 [M+H]+.
Figure pct00088
실시예 8
5-(3'- 클로로 -5'-메톡시-바이페닐-3- 일 )-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 또는 5-(3'- 클로로 -5'- 메톡시 - 바이페닐 -3-일)-5- 메틸 -5,6-다 이하이 드로-2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 포메이트
(3-클로로-4-메톡시페닐)-보론산과 반응시켜 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 5-(3'-클로로-5'-메톡시-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트를 무정형 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 331.1 [M+H]+.
Figure pct00089
실시예 9
5-(3'- 클로로 -5'-메틸-바이페닐-3- 일 )-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4] 옥사진 -3-일아민 또는 5-(3'- 클로로 -5'-메틸-바이페닐-3- 일 )-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 포메이트
(3-클로로-5-메틸페닐)보론산과 반응시켜 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 5-(3'-클로로-5'-메틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 315.2 [M+H]+.
Figure pct00090
실시예 10
5-(5'- 클로로 -2'-플루오로-3'-메틸-바이페닐-3- 일 )-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 또는 5-(5'- 클로로 -2'- 플루오로 -3'- 메틸 - 바이페닐 -3-일)-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 포메이트
(5-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)-보론산과 반응시켜 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 5-(5'-클로로-2'-플루오로-3'-메틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 333.2 [M+H]+.
Figure pct00091
실시예 11
5-(5'- 클로로 -3'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -3-일)-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 또는 5-(5'- 클로로 -3'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -3-일)-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 포메이트
(5-클로로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-보론산과 반응시켜 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 5-(5'-클로로-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트를 무정형 황백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 369.1 [M+H]+.
Figure pct00092
실시예 12
3'-(5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)-5- 클로로 -바이페닐-3- 카복시산 아미드 또는 3'-(5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)-5- 클로로 - 바이페닐 -3- 카복시산 아미드 포메이트
[3-(아미노카보닐)-5-클로로페닐]-보론산과 반응시켜 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 3'-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-클로로-바이페닐-3-카복시산 아미드 포메이트를 무정형 황백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 344.3 [M+H]+.
Figure pct00093
실시예 13
[3'-(5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)-5- 클로로 -바이페닐-3-일]-모르폴린-4-일- 메탄온 또는 [3'-(5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)-5- 클로로 - 바이페닐 -3-일]-모르폴린-4-일- 메탄온 포메이트
[3-클로로-5-(4-모르폴리닐카보닐)페닐]-보론산과 반응시켜 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 [3'-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-클로로-바이페닐-3-일]-모르폴린-4-일-메탄온 포메이트를 무정형 황백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 414.3 [M+H]+.
Figure pct00094
실시예 14
5-(3'- 다이플루오로메톡시 - 바이페닐 -3-일)-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 또는 5-(3'- 다이플루오로메톡시 - 바이페닐 -3-일)-5- 메틸 -5,6-다 이하이 드로-2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 포메이트
[3-(다이플루오로메톡시)페닐]-보론산과 반응시켜 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 5-(3'-다이플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트를 황백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 333.2 [M+H]+.
Figure pct00095
실시예 15
5- 메틸 -5-(3'- 트라이플루오로메톡시 - 바이페닐 -3-일)-5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 또는 5- 메틸 -5-(3'- 트라이플루오로메톡시 - 바이페닐 -3-일)-5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 포메이트
[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]-보론산과 반응시켜 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 5-메틸-5-(3'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트를 황백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 351.2 [M+H]+.
Figure pct00096
실시예 16
3'-(5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)- 바이페닐 -3-카 보니트 릴 또는 3'-(5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)- 바이페닐 -3- 카보니트릴 포메이트
(3-시아노페닐)-보론산과 반응시켜 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 3'-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-바이페닐-3-카보니트릴 포메이트를 무정형 황백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 292.3 [M+H]+.
Figure pct00097
실시예 17
[3'-(5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)- 바이페닐 -3-일]- 아세토니트릴 또는 [3'-(5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일)- 바이페닐 -3-일]- 아세토니트릴 포메이트
[3-(시아노메틸)페닐]-보론산과 반응시켜 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 [3'-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-바이페닐-3-일]-아세토니트릴 포메이트를 무정형 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 306.2 [M+H]+.
Figure pct00098
실시예 18
5-(4'- tert -부틸- 바이페닐 -3-일)-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 또는 5-(4'- tert -부틸- 바이페닐 -3-일)-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 포메이트
4-tert-부틸-보론산과 반응시켜 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 5-(4'-tert-부틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 323.4 [M+H]+.
Figure pct00099
실시예 19
5-[3-(2- 클로로 -피리딘-4-일)- 페닐 ]-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 또는 5-[3-(2- 클로로 -피리딘-4-일)- 페닐 ]-5- 메틸 -5,6- 다이하이드 로-2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 포메이트
2-클로로-피리딘-4-보론산과 반응시켜 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 5-[3-(2-클로로-피리딘-4-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트를 자주색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 302.1 [M+H]+.
Figure pct00100
실시예 20
5-[3-(2,5-다이클로로-피리딘-3- 일 )-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 또는 5-[3-(2,5-다이클로로-피리딘-3- 일 )-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트
2,5-다이클로로-피리딘-3-보론산과 반응시켜 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 5-[3-(2,5-다이클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 336.2 [M+H]+.
Figure pct00101
실시예 21
5-[3-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5- 일 )-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 또는 5-[3-(2,2- 다이플루오로 - 벤조[1,3]다이옥솔 -5-일)- 페닐 ]-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 포메이트
2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-보론산과 반응시켜 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 5-[3-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트를 무정형 황백색 물질로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 347.2 [M+H]+.
Figure pct00102
실시예 22
5-(3-벤조[1,3]다이옥솔-5- 일 -페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4] 옥사진 -3-일아민 또는 5-(3-벤조[1,3]다이옥솔-5- 일 -페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트
벤조[1,3]다이옥솔-5-보론산과 반응시켜 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 5-[3-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트를 무정형 황백색 물질로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 347.2 [M+H]+.
Figure pct00103
실시예 23
5- 메틸 -5-[3-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -4-일)- 페닐 ]-5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 또는 5- 메틸 -5-[3-(1- 메틸 -1H- 인다졸 -4-일)- 페닐 ]-5,6- 다이하 이드로-2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 포메이트
1-메틸-1H-인다졸-4-보론산과 반응시켜 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 5-메틸-5-[3-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-페닐]-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트를 무정형 황백색 물질로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 321.3 [M+H]+.
Figure pct00104
실시예 24
5-[3-(6- 클로로 -1H-인돌-2- 일 )-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4] 옥사진 -3-일아민 또는 5-[3-(6- 클로로 -1H-인돌-2- 일 )-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 하이드로클로라이드
a) 1-(tert-부톡시카보닐)-6-클로로-1H-인돌-2-일-보론산과 반응시켜 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 (RS )-2-[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-6-클로로-인돌-1-카복시산 tert-부틸 에스터 포메이트를 무정형 황백색 물질로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 440.3 [M+H]+.
Figure pct00105
b) 다이옥산 중의 2-[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-6-클로로-인돌-1-카복시산 tert-부틸 에스터 포메이트(12mg, 0.02mmol) 및 염산의 혼합물(4M)을 실온에서 7 시간 동안 남겨두었다. 분리정제를 위해, 용액을 감압에서 증발시키고 잔사를 고진공에서 건조시켜, (RS )-5-[3-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드를 무정형 갈색 물질로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 340.1 [M+H]+.
Figure pct00106
실시예 25
5-[3-(1H-인돌-5-일)- 페닐 ]-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일아민 또는 5-[3-(1H-인돌-5-일)- 페닐 ]-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사 진 -3-일아민 포메이트
5-인돌릴-보론산과 반응시켜 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 5-[3-(1H-인돌-5-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트를 무정형 밝은 갈색 물질로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 306.4 [M+H]+.
Figure pct00107
실시예 26
5-(4'- 클로로 -3'- 메틸 - 바이페닐 -3-일)-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 또는 5-(4'- 클로로 -3'- 메틸 - 바이페닐 -3-일)-5- 메틸 -5,6- 다이하 이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트
4-클로로-3-메틸페닐-보론산과 반응시켜 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 (RS )-5-(4'-클로로-3'-메틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트를 무정형 황백색 물질로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 315.0 [M+H]+.
Figure pct00108
실시예 27
5-(2',4'-다이플루오로-바이페닐-3- 일 )-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4] 옥사진 -3- 일아민
1,2-다이메톡시에탄 중의 ( RS )-5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민(중간체 XII-1)의 탈기된 용액(100mg, 0.37mmol)을 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(42.7mg, 0.037mmol)을 사용하여 처리한 다음, 아르곤을 사용하여 15 분 동안 다시 퍼지시켰다. 그 후에, 나트륨 수소카보네이트의 용액(1M, 0.5ml) 및 2,4-다이플루오로-벤젠-보론산(116.5g, 0.74mmol)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 100 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 분리정제를 위해, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite, 등록상표)를 통해 여과시킨 후, 다이클로로메탄(2 x 15ml)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 증발시키고, 잔사를 실리카-아민상 상의 크로마토그래피로 반복하여(3x) 정제하였다. (RS )-5-(2',4'-다이플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 황백색 고체로서 수득하였다(20mg, 이론치의 18%). MS(ISP): m/z = 303.4 [M+H]+.
실시예 28 내지 30
실시예 27에 기재된 절차와 매우 유사하게, 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 28
5-(3',5'-다이플루오로-바이페닐-3- 일 )-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4] 옥사진 -3- 일아민
3,5-다이플루오로-벤젠-보론산과 반응시켜 5-(3',5'-다이플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 황백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 303.0 [M+H]+.
실시예 29
5-(2'- 클로로 - 바이페닐 -3-일)-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일 아 민
2-클로로-벤젠-보론산과 반응시켜 5-(2'-클로로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 황백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 301.4 [M+H]+.
실시예 30
5-(3'- 에톡시 -바이페닐-3- 일 )-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4] 옥사진 -3- 일아민
3-에톡시-벤젠-보론산과 반응시켜 (RS )-5-(3'-에톡시-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 황백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 311 [M+H]+.
실시예 31
5-(3',5'-다이클로로-6-플루오로-바이페닐-3- 일 )-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 또는 5-(3',5'-다이클로로-6-플루오로-바이페닐-3- 일 )-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트
실시예 1에 기재된 절차와 매우 유사하게, (RS )-5-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민(중간체 XII-3)의 3,5-다이클로로-페닐-보론산과의 팔라듐-촉매 커플링은 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 5-(3',5'-다이클로로-6-플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트를 황백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 301.4 [M+H]+.
Figure pct00109
실시예 32(방법 B)
5-(3',5'- 다이클로로 - 바이페닐 -3-일)-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민
Figure pct00110
a) ( RS )-3-(3',5'-다이클로로-바이페닐-3-일)-5-메톡시-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진
1,2-다이메톡시에탄(3ml) 중의 ( RS)-3-(3-브로모-페닐)-5-메톡시-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H [1,4]옥사진(중간체 XI-1)의 탈기된 용액(200mg, 0.7mmol) 및 2-(3,5-다이클로로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란(288mg, 1,1mmol)을 나트륨 카보네이트(2M, 0.6ml), 트라이페닐포스핀(38mg, 0.1mmol), 및 팔라듐(II)아세테이트(16mg, 0.1mmol)의 용액으로 연속하여 처리하였다. 혼합물을 105 ℃의 밀봉된 튜브 내에서 밤새 가열하였다. 분리정제를 위해, 반응 혼합물을 감압에서 증발시키고, 잔사를 용리제로서 헵탄/에틸아세테이트 = 100/0 내지 60/10의 구배를 사용하여 실리카-아민상 상의 크로마토그래피로 즉시 정제시켰다. (RS )-3-(3',5'-다이클로로-바이페닐-3-일)-5-메톡시-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진을 무색 오일로서 수득하였다(160mg, 이론치의 65%). MS(ISP): m/z = 350.2 [M+H]+.
b) (RS )-5-(3',5'-다이클로로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
중간체 XII-1의 제조에 대해 기재된 것와 유사한 방식으로, (RS )-3-(3',5'-다이클로로-바이페닐-3-일)-5-메톡시-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진을 암모늄 클로라이드과 100 ℃의 메탄올 중에서 밤새 반응시켜 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 302.2 [M+H]+.
실시예 33 내지 35
실시예 32(방법 B)에 기재된 반응 순서와 매우 유사하게, (RS )-3-(3-브로모-페닐)-5-메톡시-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H [1,4]옥사진(중간체 XI-1)의 보론산 유도체와의 팔라듐-촉매 커플링 후, 암모늄 클로라이드로 상응하는 이미노-에터의 처치에 의해 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 33
5-[3-(5- 클로로 -피리딘-2-일)- 페닐 ]-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민
5-클로로-피리딘-2-보론산과 반응시켜 5-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 백색 포말로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 302.2 [M+H]+.
실시예 34
5-[3-(5- 클로로 -피리딘-3- 일 )-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4] 옥사진 -3- 일아민
5-클로로-피리딘-3-보론산과 반응시켜 5-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 백색 포말로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 302.2 [M+H]+.
실시예 35
5-메틸-5-(3-피리미딘-5- 일 -페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4] 옥사진 -3- 일아민
피리미딘-5-보론산과 반응시켜 5-메틸-5-(3-피리미딘-5-일-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 백색 포말로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 269.3 [M+H]+.
실시예 36
5-(2-플루오로-5-피리미딘-5- 일 -페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4] 옥사진 -3- 일아민
실시예 32(방법 B)에 기재된 반응 순서와 매우 유사하게, (RS )-3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-메톡시-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진(중간체 XI-2)의 피리미딘-5-보론산과의 팔라듐-촉매 커플링 후, 암모늄 클로라이드로 상응하는 이미노-에터의 처치에 의해 5-(2-플루오로-5-피리미딘-5-일-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 백색 포말로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 302.2 [M+H]+.
실시예 37
(R)-5-(3',5'-다이클로로-4-플루오로-바이페닐-3- 일 )-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 또는(R)-5-(3',5'- 다이클로로 -4- 플루오로 - 바이페닐 -3-일)-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 포메이트
실시예 1(방법 A)에 기재된 절차와 유사하게, N,N-다이메틸아세트아미드 및 물의 2:1-혼합물 중에서 촉매로서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)을 사용한 (R)-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민(중간체 XII-4)의 3,5-다이클로로-페닐-보론산과의 팔라듐-촉매 커플링은 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 (R)-5-(3',5'-다이클로로-4-플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트를 백색 고체로서 수득한다. MS(ISP): m/z = 353.1 [M+H]+.
Figure pct00111
실시예 38(방법 C)
5-(3-(5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-1,4-옥사진-3-일) 페닐 ) 니코티노니트릴 또는 5-(3-(5-아미노-3- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-1,4-옥사진-3-일)페닐) 니코티노니트릴 트라이플루오로아세테이트
Figure pct00112
a) (RS )-{5-[3-(5-시아노-피리딘-3-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스터
실시예 1의 제조에 대해 기재된 것와 유사한 방식으로, 촉매로서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로-팔라듐(II)을 사용한 (RS )-[5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스터(중간체 XIII-1)의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-니코티노니트릴과의 팔라듐-촉매 커플링은 표제 화합물을 백색 반고체로서 수득한다. MS(ISP): m/z = 393.2 [M+H]+.
b) 5-[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-페닐]-니코티노니트릴 트라이플루오로아세테이트
다이클로로메탄(1.5ml) 중의 ( RS )-{5-[3-(5-시아노-피리딘-3-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스터의 용액(49mg, 0.13mmol)을 트라이플루오로아세트산(1.03ml, 13.3mmol)으로 처치하였다. 오렌지색 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 분리정제를 위해, 용액을 고진공에서 증발시켰다. 헵탄을 기름같은 잔사에 첨가하고, 수득된 현탁액을 감압에서 증발시켰다. 건조시킨 후, 고진공에서 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(49mg, 이론치의 98%). MS(ISP): m/z = 293.1[M+H]+.
실시예 39 내지 41
실시예 38(방법 C)에 기재된 반응 순서와 매우 유사하게, (RS )-[5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스터(중간체 XIII-1)의 보론산 유도체와의 팔라듐-촉매 커플링 후, 트라이플루오로아세트산을 사용한 N-보호기의 절단에 의해 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 39
5-(3-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 )-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-1,4-옥사진-3-아민 또는 5-(3-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 )-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-1,4-옥사진-3-아민 트라이플루오로아세테이트
중간체 (RS )-{5-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스터{MS(ISP): m/z = 386.2 [M+H]+}를 통해 2-플루오로-피리딘-3-보론산과 반응시켜 5-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 트라이플루오로아세테이트를 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 286.1 [M+H]+.
Figure pct00113
실시예 40
5-(3-(2,6- 다이플루오로피리딘 -3-일) 페닐 )-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-1,4-옥사진-3-아민 또는 5-(3-(2,6- 다이플루오로피리딘 -3-일) 페닐 )-5- 메틸 -5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민 트라이플루오로아세테이트
중간체 (RS )-{5-[3-(2,6-다이플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스터{MS(ISP): m/z = 404.4 [M+H]+}를 통해 2,6-다이플루오로-피리딘-3-보론산과 반응시켜 5-[3-(2,6-다이플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 트라이플루오로아세테이트를 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 304.1 [M+H]+.
Figure pct00114
실시예 41
5-(3'-아미노- 바이페닐 -3-일)-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3-일 아 민
다이메틸포름아미드 중에서 3-아미노-벤젠-보론산, 촉매로서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(실시예 27 참조) 및 염기로서 칼륨 카보네이트와 반응시켜, 중간체 (RS )-[5-(3'-아미노-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스터 및, (RS )-5-(3'-아미노-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 황백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 282.5 [M+H]+.
실시예 42(방법 D)
5-[3-(3-메톡시-프로프-1- 인일 )-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4] 옥사진 -3- 일아민
아르곤 대기 하에서 다이메틸포름아미드(3ml) 중의 ( RS )-5-(3-요오도-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민(중간체 XII-2)(103mg, 0.3mmol) 및 3-메톡시-프로핀(86μl, 1mmol)의 용액을 제조하였다(용액 1). 마찬가지로, 다이메틸포름아미드(3ml) 중의 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(14mg, 0.02mmol), 트라이페닐포스핀(5mg, 0.02mmol), 구리(I)요오다이드(1mg, 0.005mmol) 및 트라이에틸아민(0.23ml, 1.6mmol)의 용액을 제조하였다(용액 2). 용액 2를 40 ℃까지 가온한 다음, 용액 1을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃까지 가열하였다. 반응의 진행을 질량 분석기로 확인하고, 45 분 후에 다량의 출발 물질이 남았다. 추가의 3-메톡시-프로핀(86μl, 1mmol)을 첨가하고, 30 분 후에 반응이 거의 완결되었다. 분리정제를 위해, 용매를 감압에서 증발시키고, 잔사를 용리제로서 다이클로로메탄을 사용한 실리카-아민 컬럼 상의 크로마토그래피로 즉시 정제하였다. 5-[3-(3-메톡시-프로프-1-인일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 담황색 포말로서 수득하였다(61mg, 이론치의 73%). MS(ISP): m/z = 259.3 [M+H]+.
실시예 43
5-[3-(5- 클로로 -피리딘-2- 일에틴일 )- 페닐 ]-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민
실시예 42에 기재된 것와 유사한 방식으로, (RS )-5-(3-요오도-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민(중간체 XII-2)의 5-클로로-2-트라이메틸실라닐에틴일-피리딘(EP385210)과의 반응을 수행시켰다. 또한, 용액 1 및 2의 조합 후에, 테트라하이드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액(1M, 0.47ml)을 첨가하였다. 5-[3-(5-클로로-피리딘-2-일에틴일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 백색 포말로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 326.3 [M+H]+.
실시예 44 내지 46
실시예 27에 기재된 것와 유사한 방식으로, 75 ℃에서 2 시간 동안 (RS )-5-(3-브로모-페닐)-5-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민(중간체 XII-5)의 보론산 유도체, 촉매로서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 염기로서 세슘 카보네이트와의 교차-커플링 반응에 의해 하기 화합물을 수득하였다. 분리정제를 위해, 반응 혼합물을 SCX-카트리지 상에 로딩하였다. 다이클로로메탄 및 메탄올의 1:1-혼합물을 컬럼에 통과시켜 불순물을 제거하고, 생성물_을 메탄올 중의 암모니아 용액(2.0M)으로 용출시켰다. 조생성물을 질량 유발(triggered) 분취용 HPLC로 정제하고, 염산으로 처리하고, 증발시켰다:
실시예 44
5-(4- 다이플루오로메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-5-(3-피리딘-3-일- 페닐 )-5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 또는 5-(4- 다이플루오로메톡시 -3- 메틸 - 페 닐)-5-(3-피리딘-3-일- 페닐 )-5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 하이드로클로라이드
피리딘-3-보론산과 반응시켜 5-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-5-(3-피리딘-3-일-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드를 수득하였다(이론치의 32%). MS(ISP): m/z = 411 [M+H]+.
Figure pct00115
실시예 45
5-[3-(6- 클로로 -피리딘-3- 일 )-페닐]-5-(4-다이플루오로 메톡시 -3-메틸-페닐)-5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 또는 5-[3-(6- 클로로 -피리딘-3-일)- 페닐 ]-5-(4- 다이플루오로메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 하이드로클로라이드
6-클로로-피리딘-3-보론산과 반응시켜 5-[3-(6-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드를 수득하였다(이론치의 4%). MS(ISP): m/z = 444 [M+H]+.
Figure pct00116
실시예 46
5-[3-(5- 클로로 -피리딘-3-일)- 페닐 ]-5-(4- 다이플루오로메톡시 -3- 메틸 - 페 닐)-5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 또는 5-[3-(5- 클로로 -피리딘-3-일)- 페닐 ]-5-(4- 다이플루오로메톡시 -3- 메틸 - 페닐 )-5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 하이드로클로라이드
5-클로로-피리딘-3-보론산과 반응시켜 5-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드를 수득하였다(이론치의 16%). MS(ISP): m/z = 444 [M+H]+.
Figure pct00117
실시예 47 내지 48
실시예 44 내지 46에 기재된 것와 유사한 방식으로, (RS )-5-(3-브로모-페닐)-5-(6-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민(XII-6)의 팔라듐-촉매 교차-커플링 반응에 의해 하기 화합물을 수득하였다:
실시예 47
5-[3-(5- 클로로 -피리딘-3- 일 )-페닐]-5-(6-다이플루오로 메톡시 -피리딘-3-일)-5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 또는 5-[3-(5- 클로로 -피리딘-3-일)- 페닐 ]-5-(6- 다이플루오로메톡시 -피리딘-3-일)-5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 하이드로클로라이드
5-클로로-피리딘-3-보론산과 반응시켜 5-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-(6-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드를 수득하였다(이론치의 44%). MS(ISP): m/z = 431 [M+H]+.
Figure pct00118
실시예 48
5-(6-다이플루오로 메톡시 -피리딘-3- 일 )-5-[3-(5-메톡시-피리딘-3- 일 )-페닐]-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 또는 5-(6-다이플루오로메톡시-피리딘-3- 일 )-5-[3-(5-메톡시-피리딘-3- 일 )-페닐]-5,6-다이하이드로-2H-[1,4] 옥사진 -3-일아민 하이드로클로라이드
5-메톡시-피리딘-3-보론산과 반응시켜 5-(6-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-5-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드를 수득하였다(이론치의 18%). MS(ISP): m/z = 427 [M+H]+.
Figure pct00119
실시예 49(방법 E)
5-[3-(6- 클로로 -벤조옥사졸-2- 일 )-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 또는 5-[3-(6- 클로로 -벤조옥사졸-2- 일 )-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드
Figure pct00120
a) 5-[3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-페닐]-5-메틸-모르폴린-3-온
Figure pct00121
폴리인산(1 g) 중의 3-(( RS )-3-메틸-5-옥소-모르폴린-3-일)-벤조산(중간체 XXVI-1)(250mg, 1.1mmol) 및 2-아미노-5-클로로-페놀(230mg, 1.6mmol)의 혼합물을 교반 하에 130 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 분리정제를 위해, 반응 혼합물을 냉각하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 수산화나트륨 수용액(10%)으로 중화시킨 다음, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 증발시켜, 추가의 정제 없이 다음 단계에 관련된 적합한 품질을 갖는 (RS )-5-[3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-페닐]-5-메틸-모르폴린-3-온을 수득하였다(316mg, 이론치의 87%). MS(ISP): m/z = 343 [M+H]+.
b) 5-[3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-페닐]-5-메틸-모르폴린-3-티온
Figure pct00122
중간체 XVIII-1의 제조에 대해 기재된 절차와 매우 유사하게, (RS )-5-[3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-페닐]-5-메틸-모르폴린-3-온의 로손 시약과의 반응으로 표제 화합물을 수득하였다(이론치의 79%). MS(ISP): m/z = 359.1 [M+H]+.
c) 5-[3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드
튜브 내에서, (RS )-5-[3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-페닐]-5-메틸-모르폴린-3-티온(260mg, 0.7mmol)을 메탄올 중의 암모니아 용액(7M)으로 처리하였다. 봉인된 튜브를 100 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 분리정제를 위해, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 증발시켰다. 정제를 위해, 조생성물을 SCX 컬럼 상에 통과시킨 다음, 분취용 HPLC로 추가로 정제하였다. 마지막으로, 염산으로 처리 후, 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였다(23mg, 이론치의 9%). MS(ISP): m/z = 342 [M+H]+.
실시예 50
5-[3-(5- 클로로 -1H- 벤조이미다졸 -2-일)- 페닐 ]-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민
a) 5-[3-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-메틸-모르폴린-3-온
Figure pct00123
다이클로로메탄 및 N,N-다이메틸포름아미드의 3:1-혼합물 중의 3-(( RS )-3-메틸-5-옥소-모르폴린-3-일)-벤조산(중간체 XXVI-1)(200mg, 0.89mmol), 트라이에틸아민(0.13ml, 0.93mmol) 및 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(285mg, 0.89mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후에, 4-클로로-벤젠-1,2-다이아민(151mg, 1.06mmol)을 첨가하고, 실온에서 계속 교반하였다. 이어서, HPLC을 하였다. 산을 완전히 소비한 후, 반응 혼합물을 물로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 감압에서 농축시켰다. 용액을 용리제로서 다이클로로메탄 및 메탄올의 혼합물을 사용한 실리카-NH2 카트리지를 통해 통과시켰다. 또한, 조생성물을 용리제로서 다이클로로메탄/메탄올 = 100/0 내지 94/6의 구배를 이용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 중간체 (RS )-N-(2-아미노-4(5)-클로로-페닐)-3-(3-메틸-5-옥소-모르폴린-3-일)-벤즈아미드(287mg, 이론치의 90%)를 수득하였다. 고리 닫힘을 완결시키기 위해, 중간체 벤즈아미드를 아세트산(2ml) 중에 용해시키고, 80 ℃에서 가열하였다. 분리정제를 위해, 용액을 감압에서 증발시키고, 잔사를 SCX 컬럼 상에 통과시키고, 이를 다이클로로메탄 및 메탄올의 1:1-혼합물로, 그 다음 메탄올 중의 암모니아 용액(3M)으로 용출시켜, 표제 화합물을 회수하였다. 증발시킨 후, 202mg의 5-[3-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-메틸-모르폴린-3-온을 수득하였다.
b) 5-[3-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-메틸-모르폴린-3-티온
Figure pct00124
중간체 XVIII-1의 제조에 대해 기재된 절차와 매우 유사하게, 5-[3-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-메틸-모르폴린-3-온(202mg, 0.6mmol)의 로손 시약과의 반응으로 표제 화합물을 수득하였다(210mg, 이론치의 98%).
c) 5-[3-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
중간체 XII-3의 제조에 대해 기재된 것와 유사한 방식으로, (RS )-5-[3-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-메틸-모르폴린-3-티온(210mg, 0.6mmol)의 가암모니아 분해로 표제 화합물을 수득하였다(34mg, 이론치의 17%).
실시예 51 내지 52
실시예 1에 기재된 절차(방법 A)와 매우 유사하게, 촉매로서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)을 사용한 (RS )-5-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-5-다이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민(CAS 1262859-04-0; 국제특허출원공개 제2011009943호)의 보론산 유도체와의 팔라듐-촉매 커플링에 의해 하기 화합물을 수득하였다. 하기 실시예에서, 용매로서 테트라하이드로푸란 및 물의 혼합물 대신 N,N-다이메틸아세트아미드 및 물의 3:1-혼합물을 사용하였고, 반응 시간은 15 분이었다.
실시예 51
5- 다이플루오로메틸 -5-(2- 플루오로 -5-피리미딘-5-일- 페닐 )-5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민
Figure pct00125
피리미딘-5-보론산과 반응시켜 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 (RS )-5-다이플루오로메틸-5-(2-플루오로-5-피리미딘-5-일-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 323.2 [M+H]+.
실시예 52
5-[5-(5- 클로로 -피리딘-3-일)-2- 플루오로 - 페닐 ]-5- 다이플루오로메틸 -5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3- 일아민
Figure pct00126
5-클로로-피리딘-3-보론산과 반응시켜 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 (RS )-5-[5-(5-클로로-피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-5-다이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 356.0 [M+H]+.
실시예 53
5-[3-(5- 클로로 - 벤조옥사졸 -2-일)- 페닐 ]-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 또는 ( RS ) -5-[3-(5- 클로로 - 벤조옥사졸 -2-일)- 페닐 ]-5- 메틸 -5,6-다 이하이 드로-2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 하이드로클로라이드
Figure pct00127
실시예 49의 제조에 대해 기재된 것(방법 E)과 유사한 반응 순서에서, 표제 화합물을 하기와 같이 수득하였다:
a) (RS )-5-[3-(5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-페닐]-5-메틸-모르폴린-3-온
폴리인산을 사용하여 130 ℃에서 3 시간 동안 3-(( RS )-3-메틸-5-옥소-모르폴린-3-일)-벤조산(중간체 XXVI-1) 및 2-아미노-4-클로로-페놀을 축합시켜 표제 화합물을 수득하였다.
b) (RS )-5-[3-(5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-페닐]-5-메틸-모르폴린-3-티온
중간체 XVIII-1의 제조에 대해 기재된 절차와 매우 유사하게, (RS )-5-[3-(5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-페닐]-5-메틸-모르폴린-3-온의 로손 시약과의 반응으로 표제 화합물을 수득하였다(이론치의 57%). MS(ISP): m/z = 359.1 [M+H]+.
c) 5-[3-(5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드
100 ℃의 봉인된 튜브 내에서 3 시간 동안 (RS )-5-[3-(5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-페닐]-5-메틸-모르폴린-3-티온의 메탄올 중의 암모니아 용액과의 반응 후, 분취용 HPLC로 정제하고, 마지막으로, 염산으로 처리하여, 표제 화합물을 수득하였다(이론치의 9%). MS(ISP): m/z = 343 [M+H]+.
실시예 54 내지 55
실시예 42에 기재된 것과 유사한 방식으로, (RS )-5-(3-요오도-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민(중간체 XII-2)의 에틴일 유도체와의 반응을 수행시켰다. 실릴화 에틴일 유도체의 경우, 용액 1 및 2의 조합 후, 테트라하이드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액(1M)을 첨가하였다.
실시예 54
5-메틸-5-(3-페닐에틴일-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4] 옥사진 -3- 일아민
Figure pct00128
1-페닐-2-(트라이메틸실릴)-아세틸렌과의 반응으로 표제 화합물을 황색 포말로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 291.3 [M+H]+.
실시예 55
5-메틸-5-(3-티오펜-3- 일에틴일 -페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4] 옥사진 -3- 일아민
Figure pct00129
3-에틴일티오펜과의 반응으로 표제 화합물을 담갈색 포말로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 297.4 [M+H]+.
실시예 56 내지 59
실시예 1에 기재된 절차(방법 A)와 매우 유사하게, 촉매로서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)을 사용한 (RS )-5-(3-브로모-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민(중간체 XII-1)의 보론산 유도체와의 팔라듐-촉매 커플링에 의해 하기 화합물을 수득하였다. 하기 실시예에서, 용매로서 테트라하이드로푸란 및 물의 혼합물 대신에 N,N-다이메틸아세트아미드 및 물의 2:1-혼합물을 사용하였고, 반응 시간은 10 분 내지 5 시간이었다.
실시예 56
5-(4',5'-다이플루오로-3'-메톡시-바이페닐-3- 일 )-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트
Figure pct00130
3,4-다이플루오로-5-메톡시페닐보론산과 반응시켜 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 333.4 [M+H]+.
실시예 57
5-(3',5'-비스-트라이플루오로 메틸 -바이페닐-3- 일 )-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트
Figure pct00131
3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤젠보론산과 반응시켜 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 표제 화합물을 무정형 황백색 물질로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 403.3 [M+H]+.
실시예 58
5-[4'- 플루오로 -3'-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )- 바이페닐 -3-일]-5- 메틸 -5,6- 다이하이드로 -2H-[1,4]옥사진-3- 일아민 포메이트
Figure pct00132
4-플루오로-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페닐보론산과 반응시켜 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 표제 화합물을 무정형 황백색 물질로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 383.3 [M+H]+.
실시예 59
5-[3-(7-메톡시-나프탈렌-2- 일 )-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트
Figure pct00133
2-(7-메톡시나프탈렌-2-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(CAS 627526-31-2)과 반응시켜 분취용 HPLC에 의해 정제한 후 표제 화합물을 무정형 담갈색 물질로서 수득하였다. MS(ISP): m/z = 347.2 [M+H]+.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure pct00134

    상기 식에서,
    R1은
    i) 수소,
    ii) 할로겐, 및
    iii) C1 -6-알킬
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는
    i) 수소,
    ii) C1 -6-알킬,
    iii) 헤테로아릴,
    iv) 독립적으로 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬 및 C1 -6-알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴,
    v) 아릴, 및
    vi) 독립적으로 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬 및 C1 -6-알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께
    i) 아릴,
    ii) 독립적으로 아세트아미딜, 아미노, 아미도, -C(O)-헤테로사이클릴, 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬 및 C1 -6-알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴,
    iii) 헤테로아릴,
    iv) 독립적으로 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬 및 C1 -6-알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴,
    v) C2 -6-알킨일,
    vi) 독립적으로 아릴, 시아노, 할로겐-아릴, 할로겐, 할로겐-헤테로아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-아릴, C1 -6-알킬-헤테로아릴 및 C1 -6-알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C2 -6-알킨일,
    vii) C3 -6-사이클로알킬,
    viii) 독립적으로 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, 하이드록시, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬 및 C1 -6-알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 C3 -6-사이클로알킬,
    ix) 헤테로사이클릴, 및
    x) 독립적으로 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, 하이드록시, C1 -6-알콕시, C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬 및 C1 -6-알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴
    로 구성된 군으로부터 선택된 기를 형성하고;
    R5는
    i) 수소,
    ii) 할로겐, 및
    iii) C1 -6-알킬
    로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이
    i) 수소, 및
    ii) 할로겐
    으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2는
    i) C1 -6-알킬,
    ii) 할로겐-C1 -6-알콕시로 치환된 헤테로아릴, 및
    iii) 독립적으로 할로겐-C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 아릴
    로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 이들이 부착된 C와 함께
    i) 독립적으로 아세트아미딜, 아미노, -C(O)-헤테로사이클릴, 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴,
    ii) 헤테로아릴,
    iii) 독립적으로 시아노, 할로겐, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴, 및
    iv) 할로겐-헤테로아릴 및 C1 -6-알콕시로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C2 -6-알킨일
    로 구성된 군으로부터 선택된 기를 형성하고;
    R5는
    i) 수소, 및
    ii) 할로겐
    으로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 할로겐인, 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 F인, 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 C1 -6-알킬, 할로겐-C1 -6-알콕시로 치환된 헤테로아릴, 및 독립적으로 할로겐-C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐, 6-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일 및 메틸로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 이들이 부착된 C와 함께
    i) 독립적으로 아세트아미딜, 아미노, -C(O)-헤테로사이클릴, 시아노, 시아노-C1 -6-알킬, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알콕시, 할로겐-C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴,
    ii) 헤테로아릴,
    iii) 독립적으로 시아노, 할로겐, C1 -6-알콕시 및 C1 -6-알킬로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 헤테로아릴, 및
    iv) 할로겐-헤테로아릴 및 C1 -6-알콕시로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C2 -6-알킨일
    로 구성된 군으로부터 선택된 기를 형성하는, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 이들이 부착된 C와 함께, 5-메톡시-피리딘-3-일, 2,6-다이플루오로피리딘-3-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 3,5-다이클로로-페닐, 피리딘-3-일, 5-클로로-피리딘-2-일에틴일, 5-클로로-피리딘-3-일, 5-시아노-피리딘-3-일 및 6-클로로-벤조옥사졸-2-일로 구성된 군으로부터 선택된 기를 형성하는, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 할로겐인, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 F인, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소인, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    5-(6-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-5-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    (R)-5-(3',5'-다이클로로-4-플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    [3'-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-클로로-바이페닐-3-일]-모르폴린-4-일-메탄온,
    [3'-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-바이페닐-3-일]-아세토니트릴,
    3'-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-클로로-바이페닐-3-카복시산 아미드,
    3'-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-바이페닐-3-카보니트릴,
    5-(2',4'-다이플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(2',5'-다이클로로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(2'-클로로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(2-플루오로-5-피리미딘-5-일-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(3-(2,6-다이플루오로피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민,
    5-(3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민,
    5-(3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일)페닐)니코티노니트릴,
    5-(3',5'-다이클로로-6-플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(3',5'-다이클로로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(3',5'-다이플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(3'-아미노-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(3'-클로로-4'-플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(3'-클로로-5'-메톡시-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(3'-클로로-5'-메틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(3'-다이플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(3'-에톡시-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(4'-클로로-3'-메틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-5-(3-피리딘-3-일-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(4'-플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(4'-tert-부틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(5'-클로로-2'-플루오로-3'-메틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민; 폼산 화합물,
    5-(5'-클로로-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[3-(1H-인돌-5-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[3-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[3-(2,5-다이클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[3-(2-클로로-피리딘-4-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[3-(3-메톡시-프로프-1-인일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[3-(5-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[3-(5-클로로-피리딘-2-일에틴일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-(6-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[3-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[3-(6-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-메틸-5-(2',3',5'-트라이클로로-바이페닐-3-일)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-메틸-5-(3-피리미딘-5-일-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-메틸-5-(3-티오펜-3-일-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-메틸-5-(3'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-메틸-5-[3-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-페닐]-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-다이플루오로메틸-5-(2-플루오로-5-피리미딘-5-일-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[5-(5-클로로-피리딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-5-다이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[3-(5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    ( RS )-5-[3-(5-클로로-벤조옥사졸-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드,
    5-메틸-5-(3-페닐에틴일-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-메틸-5-(3-티오펜-3-일에틴일-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(4',5'-다이플루오로-3'-메톡시-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트,
    5-(3',5'-비스-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트,
    5-[4'-플루오로-3'-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-바이페닐-3-일]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트, 및
    5-[3-(7-메톡시-나프탈렌-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트
    로 구성된 군으로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    5-(6-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-5-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    (R)-5-(3',5'-다이클로로-4-플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    [3'-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-클로로-바이페닐-3-일]-모르폴린-4-일-메탄온,
    [3'-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-바이페닐-3-일]-아세토니트릴,
    3'-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-5-클로로-바이페닐-3-카복시산 아미드,
    3'-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-바이페닐-3-카보니트릴,
    5-(2',4'-다이플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(2',5'-다이클로로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(2'-클로로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(2-플루오로-5-피리미딘-5-일-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(3-(2,6-다이플루오로피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민,
    5-(3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민,
    5-(3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일)페닐)니코티노니트릴,
    5-(3',5'-다이클로로-6-플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(3',5'-다이클로로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(3',5'-다이플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(3'-아미노-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(3-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(3'-클로로-4'-플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(3'-클로로-5'-메톡시-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(3'-클로로-5'-메틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(3'-다이플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(3'-에톡시-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(4'-클로로-3'-메틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-5-(3-피리딘-3-일-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(4'-플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(4'-tert-부틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-(5'-클로로-2'-플루오로-3'-메틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트,
    5-(5'-클로로-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[3-(1H-인돌-5-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[3-(2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[3-(2,5-다이클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[3-(2-클로로-피리딘-4-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[3-(3-메톡시-프로프-1-인일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[3-(5-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[3-(5-클로로-피리딘-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[3-(5-클로로-피리딘-2-일에틴일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-(6-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[3-(6-클로로-1H-인돌-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[3-(6-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-메틸-5-(2',3',5'-트라이클로로-바이페닐-3-일)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-메틸-5-(3-피리미딘-5-일-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-메틸-5-(3-티오펜-3-일-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-메틸-5-(3'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민, 및
    5-메틸-5-[3-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-페닐]-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
    으로 구성된 군으로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    5-(6-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-5-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드,
    (R)-5-(3',5'-다이클로로-4-플루오로-바이페닐-3-일)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 포메이트,
    5-(3-(2,6-다이플루오로피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민 트라이플루오로아세테이트,
    5-(3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민 트라이플루오로아세테이트,
    5-(3-(5-아미노-3-메틸-3,6-다이하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일)페닐)니코티노니트릴 트라이플루오로아세테이트,
    5-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-5-(3-피리딘-3-일-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드,
    5-[3-(5-클로로-피리딘-2-일에틴일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민,
    5-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-(4-다이플루오로메톡시-3-메틸-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드,
    5-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-(6-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드,
    5-[3-(5-클로로-피리딘-3-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민, 및
    5-[3-(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-페닐]-5-메틸-5,6-다이하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 하이드로클로라이드
    로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  16. 하기 화학식 XII의 화합물을 화학식 I의 화합물로 반응시키는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00135

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  17. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 16 항에 정의된 방법으로 제조된, 화학식 I의 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상승된 β-아밀로이드 수준 및/또는 β-아밀로이드 올리고머 및/또는 β-아밀로이드 플라크 및 추가의 침적물을 특징으로 하는 질병 및 장애, 특히 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    당뇨병, 특히 제2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    근위축성측색경화증(ALS), 동맥혈전, 자가면역성/염증성 질병, 암, 예컨대 유방암, 심혈관계 질병, 예컨대 심근경색증 및 뇌졸중, 피부근염, 다운 증후근, 위장 질병, 다형성교모세포종, 그레이브스병, 헌팅턴병, 봉입체 근육염(IBM), 염증성 반응, 카포시 육종, 코스트만병, 홍반성 루프스, 대식세포성 근막염, 소아 특발성 관절염, 육아종성 관절염, 악성 흑색종, 다발성 골수종, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 척수소뇌성 실조증 유형 1, 척수소뇌성 실조증 유형 7, 휘플병 또는 윌슨병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 약학적으로 허용가능한 보조 물질을 포함하는 약학적 조성물.
  23. 알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 약제의 생산을 위한, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  24. 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치용 약제의 생산을 위한, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  25. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    알츠하이머병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병, 당뇨병 또는 제2형 당뇨병의 치료적 및/또는 예방적 처치에 사용하는 방법.
  28. 본원에 전술된 발명.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2597087B1 (en) 2005-10-25 2016-03-30 Shionogi&Co., Ltd. Dihydrooxazine and tetrahydropyrimidine derivatives as BACE 1 inhibitors
US8653067B2 (en) 2007-04-24 2014-02-18 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating Alzheimer's disease
JP5383484B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 環式基で置換されたアミノジヒドロチアジン誘導体
NZ589590A (en) 2008-06-13 2012-05-25 Shionogi & Co Sulfur-containing heterocyclic derivative having beta-secretase-inhibiting activity
US8703785B2 (en) 2008-10-22 2014-04-22 Shionogi & Co., Ltd. 2-aminopyrimidin-4-one and 2-aminopyridine derivatives both having BACE1-inhibiting activity
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
EP2485590B1 (en) 2009-10-08 2015-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
EP2485920B1 (en) 2009-10-08 2016-04-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
WO2011044187A1 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Schering Corporation Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
TWI488852B (zh) 2009-12-11 2015-06-21 Shionogi & Co 衍生物
CN103261199A (zh) 2010-10-29 2013-08-21 盐野义制药株式会社 萘啶衍生物
EP2634188A4 (en) 2010-10-29 2014-05-07 Shionogi & Co FUSIONED AMINODIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVE
US9221839B2 (en) 2011-04-07 2015-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-C6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions, and their use
WO2012138590A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
CN103608345A (zh) 2011-04-26 2014-02-26 盐野义制药株式会社 噁嗪衍生物和含有该噁嗪衍生物的bace1抑制剂
BR112014004181A2 (pt) 2011-08-22 2017-06-13 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento, prevenção, e / ou retardo do início de uma doença ou patologia
IN2014DN03206A (ko) 2011-10-13 2015-05-22 Novartis Ag
WO2013161929A1 (ja) * 2012-04-26 2013-10-31 塩野義製薬株式会社 ピリジニルモルホリノン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
EP2912035A4 (en) 2012-10-24 2016-06-15 Shionogi & Co DERIVATIVES OF DIHYDROOXAZINE OR OXAZEPINE HAVING BACE1 INHIBITING ACTIVITY
CN104130204B (zh) * 2014-07-03 2016-04-27 浙江大学 一种制备n-磺酰基-1,4-噁嗪类衍生物的方法
RU2712272C2 (ru) 2015-03-20 2020-01-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Ингибиторы бета-секретазы

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006041404A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-20 Astrazeneca Ab Substituted amino-compounds and uses thereof
EP2597087B1 (en) * 2005-10-25 2016-03-30 Shionogi&Co., Ltd. Dihydrooxazine and tetrahydropyrimidine derivatives as BACE 1 inhibitors
MX2010008347A (es) 2008-02-18 2010-11-12 Hoffmann La Roche Derivados de 4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina.
AR077328A1 (es) 2009-07-24 2011-08-17 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos
MX339640B (es) * 2010-06-09 2016-06-01 Janssen Pharmaceutica Nv * Derivados de 5, 6-dihidro-2h-[1, 4] oxazin-3-il-amina utiles como inhibidores de la beta-secretasa (bace).
US8785436B2 (en) * 2011-05-16 2014-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. 1,3-oxazines as BACE 1 and/or BACE2 inhibitors

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