CN101952260A - 4,5-二氢-唑-2-基胺衍生物 - Google Patents

4,5-二氢-唑-2-基胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I化合物或其药用活性酸加成盐。已经发现本发明化合物具有Asp2(β-分泌酶、BACE 1或Memapsin-2)抑制活性并且因此该化合物可以用于治疗以升高的β-淀粉状蛋白水平或β-淀粉状蛋白沉积物为特征的疾病，特别是阿尔茨海默病。

Description

4,5-二氢-唑-2-基胺衍生物
本发明涉及式I化合物或其药用活性酸加成盐
Figure BPA00001204486900012
其中
R1/R1’彼此独立地是氢、卤素、低级烷氧基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷氧基、-O-(CH2)o-O-低级烷基、-(CH2)p-O-低级烷基、-O-S(O)2-低级烷基、-S(O)2-低级烷基或氰基；
或者如果R1和R1’与它们连接的碳原子一起可以与-(CH2)2O-、-O-CH2-O-或-N(R)-(CH2)2-O-一起形成5-或6-元环；R是氢或低级烷基；
R2是氢、卤素、低级烷基、氰基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、-O-(CH2)p-C3-6-环烷基或(CH2)o-O-低级烷基；
R3彼此独立地是氢、氰基、低级烷氧基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、-CH2-O-低级烷基、-C(O)N-二-低级烷基或卤素；
R4是氢或低级烷基；
X是键、-NH-C(O)-、-NH-或-O-CH2；
Ar是芳基或杂芳基；并且其中-X-Ar-(R3)m在苯环的3或4位；或者X-Ar-(R3)m表示苯并[1，3]间二氧杂环戊烯；
m是0、1或2；
o是2或3；
p是1、2或3。
已经发现本发明化合物具有Asp2(β-分泌酶、BACE 1或Memapsin-2)抑制活性并且因此该化合物可以用于治疗以升高的β-淀粉状蛋白水平或β-淀粉状蛋白沉积物为特征的疾病，特别是阿尔茨海默病。
阿尔茨海默病(AD)是中枢神经系统的神经变性障碍并且引起老年人的进行性痴呆。其临床症状是记忆、认知、暂时和局部定向、判断和推理损伤，但也有严重的情绪失调。现在还没有可以预防疾病或其进程或稳定逆转其临床症状的治疗方法。AD在高预期寿命的社会中已经变为主要的健康问题并且也是其健康体系的显著的经济负担。
AD的特征在于中枢神经系统(CNS)的两种主要的病理学，淀粉状斑块的出现以及神经原纤维缠结(其在生命早期也发展为AD-样症状)(1，2)。这两种病理学还通常在患有唐氏综合征(21三体)的患者中观察到。神经原纤维缠结是微管相关蛋白τ(MAPT)的细胞内聚集。淀粉状斑块出现在细胞外间隙，它们的基本组分是Aβ-肽。后者是一组通过一系列蛋白水解步骤衍生自β-淀粉状蛋白前体蛋白(APP)的蛋白水解片段。已经鉴定出APP的多种形式，其中丰度最高的是具有695、751和770个氨基酸长度的蛋白质。它们均通过差别剪切来自单基因。Aβ-肽衍生自APP的相同结构域，但是它们的N-和C-末端存在差异，主要的种类具有40和42个氨基酸长度。有多种途径的证据证明聚集的Aβ-肽是AD病理学中重要的分子：1)由Aβ-肽形成的淀粉状斑块是AD病理学中不变的部分；2)Aβ-肽对于神经元是有毒的；3)在家族性阿尔茨海默病(FAD)中，疾病基因(APP、PSN1、PSN2)的突变引起Aβ-肽水平的增加和早期的脑淀粉状变性；4)表达该FAD基因的转基因小鼠发展为与人类疾病具有很多相似之处的病理学。
Aβ肽从APP通过2种蛋白水解酶(β-和γ-分泌酶)的依次作用而制备。β-分泌酶首先在APP细胞外结构域中裂解跨膜结构域(TM)外的约28个氨基酸以产生包含TM-和细胞质结构域的APP的C-末端片段(CTFβ)。CTFβ是γ-分泌酶的底物，其在TM内的多个连接位点裂解以产生Aβ肽和细胞质片段。γ-分泌酶是至少4种不同的蛋白质的复合体，其催化亚单位与早老蛋白(PSEN1、PSEN2)非常相似。β-分泌酶(BACE1、Asp2、BACE，对于β-位点APP-裂解酶)是天冬氨酰蛋白酶，其通过跨膜结构域锚定至膜中(3)。其在人机体的多种组织中表达，但是其水平在CNS中特别高。小鼠中BACE1基因的基因缺损已经清楚显示其活性对于APP的加工很重要，APP的加工引起Aβ-肽的产生，在没有BACE1的情况下，没有Aβ-肽产生(4，5)。已经在遗传方面被设计为表达人APP基因并且形成广泛的淀粉状斑块和阿尔茨海默病样病理学的小鼠在成熟的过程中当β-分泌酶活性通过BACE1等位基因中的一种的基因缺损降低时不能进行(6)。因此，推测BACE1活性抑制剂可能是在AD的治疗介入中有用的活性剂。
文献
1.Hardy等人，The amyloid hypothesis of Alzheimer′s disease：progress and problems on the road to therapeutics(阿尔茨海默病的淀粉状蛋白假说：治疗中的进展和问题)，Science.2002 Jul 19；297(5580)：353-6
2.Selkoe，Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer’s disease(淀粉状β-蛋白前体的细胞生物学和阿尔茨海默病的机理)，Annu Rev Cell Biol.1994；10：373-403
3.Vassar等人，Beta-secretase cleavage of Alzheimer’s amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE(阿尔茨海默淀粉状蛋白前体蛋白通过跨膜天冬氨酸蛋白酶BACE的β-分泌酶裂解)，Science.1999 Oct 22；286(5440)：735
4.Luo等人，Mice deficient in BACE1，the Alzheimer’s beta-secretase，have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation(BACE1缺陷小鼠，阿尔茨海默β-分泌酶，具有正常的表型并且消除了β-淀粉状蛋白的产生)，Nat Neurosci.2001 Mar；4(3)：231-2.
5.Roberds等人，BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain：implications for Alzheimer’s disease therapeutics(BACE敲除小鼠尽管在脑中缺少主要的β-分泌酶活性，但仍然是健康的：阿尔茨海默病治疗的推断)，Hum Mol Genet.2001Jun 1；10(12)：1317-24
6.McConlogue等人，Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice (BACE1的部分降低对于APP转基因小鼠的阿尔茨海默斑块和突触病理学具有显著的作用).J Biol Chem.2007Sep 7；282(36)：26326
本发明的目的是新的式I化合物、它们的制备、基于本发明化合物的药物和它们的制备，以及式I化合物在控制或预防疾病、例如阿尔茨海默病中的用途。
应用以下用于本发明描述中的通用术语的定义，无论所述的术语是单独出现还是组合出现。
本文所用的术语“低级烷基”指的是包含1至7个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是具有1至4个碳原子的基团。
术语“被卤素取代的低级烷基”指的是以上定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤素取代，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CF3等。优选的被卤素取代的低级烷基是具有1至4个碳原子的基团。
术语“低级烷氧基”指的是其中烷基残基如上定义并且通过氧原子连接的基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基等。优选的烷氧基是具有1至4个碳原子的基团。
术语“被卤素取代的低级烷氧基”指的是其中烷基残基如以上在“被卤素取代的低级烷基”中定义的并且通过氧原子连接的基团。优选的被卤素取代的低级烷氧基是具有1至4个碳原子的基团。
术语“卤素”指的是氯、碘、氟和溴。
术语“芳基”指的是6至10元芳族碳环，例如苯基或萘基。
术语“杂芳基”指的是6至10元碳环，其中至少一个碳环原子被N、O或S代替并且其中至少一个环在性质上是芳族的，例如吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、苯并[1.3]间二氧杂环戊烯基、异
Figure BPA00001204486900041
唑基或吡唑基。
术语“或者如果R1和R1’与它们连接的碳原子一起可以与-(CH2)2O-、-O-CH2-O-或-N(R)CH2CH2O-一起形成5-或6-元环并且R是氢或低级烷基”指的是以下基团：
Figure BPA00001204486900051
术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸例如甲酸、盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
优选的式I化合物是那些，其中-X-Ar-(R3)m在3-位，X是键并且Ar是苯基，例如以下化合物
(RS)-4-(3’-氯-联苯-3-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900052
唑-2-基胺
(RS)-4-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900053
唑-2-基胺
(RS)-4-(6-氟-3’-甲氧基-联苯-3-基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900054
唑-2-基胺
(RS)-4-(5’-氯-2’-氟-联苯-3-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900055
唑-2-基胺
(RS)-4-(3’-氯-联苯-3-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-唑-2-基胺
(R)-4-(3’-氯-联苯-3-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900057
唑-2-基胺
(RS)-4-(3’-氯-联苯-3-基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900058
唑-2-基胺
(RS)-4-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900059
唑-2-基胺
(RS)-4-(3’-氯-联苯-3-基)-4-(4-乙氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA000012044869000510
唑-2-基胺
(RS)-4-(3’-氯-联苯-3-基)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-(2’-氟-5’-甲氧基-联苯-3-基)-4，5-二氢-
Figure BPA000012044869000512
唑-2-基胺
(RS)-4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4-(6，2’-二氟-5’-甲氧基-联苯-3-基)-4，5-二氢-唑-2-基胺
(RS)-4-(6，2’-二氟-5’-甲氧基-联苯-3-基)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4-(2’-氟-5’-甲氧基-联苯-3-基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900062
唑-2-基胺，或
(RS)-4-(3’-氯-联苯-3-基)-4-(4-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-唑-2-基胺。
优选的式I化合物是进一步的那些，其中-X-Ar-(R3)m在3-位，X是键并且Ar是杂芳基，例如以下化合物
(RS)-4-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-唑-2-基-胺
(RS)-4-(4-氟-3-嘧啶-5-基-苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900065
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-氟-3-吡啶-3-基-苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900066
唑-2-基胺
(RS)-4-[4-氟-3-(6-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900067
唑-2-基胺
(RS)-4-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900068
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900069
唑-2-基胺
(RS)-4-[4-氟-3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA000012044869000610
唑-2-基胺
(RS)-4-[4-氟-3-(5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA000012044869000611
唑-2-基胺
(RS)-4-[4-氟-3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA000012044869000612
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-乙氧基-3-甲基-苯基)-4-(3-嘧啶-5-基-苯基)-4，5-二氢-唑-2-基胺
(RS)-4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
(RS)-4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4-(3-嘧啶-5-基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900071
唑-2-基胺
(RS)-4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900072
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-乙氧基-3-甲基-苯基)-4-[3-(5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900073
唑-2-基胺
(RS)-4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4-[3-(5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900074
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-乙氧基-苯基)-4-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900075
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-(3-嘧啶-5-基-苯基)-4，5-二氢-唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-[3-(5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900077
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900078
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900079
唑-2-基胺
(RS)-4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-4-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
(RS)-4-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-苯基]-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA000012044869000711
唑-2-基胺
(R)-4-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-苯基]-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA000012044869000712
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-(3-吡啶-3-基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA000012044869000713
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-(3-嘧啶-5-基-苯基)-4，5-二氢-唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900081
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-[3-(5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900082
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-[3-(5-甲基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900083
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-[3-(2-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900084
唑-2-基胺
(RS)-4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900085
唑-2-基胺
(RS)-4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4-(4-氟-3-吡啶-3-基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900086
唑-2-基胺
(RS)-4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4-[4-氟-3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900087
唑-2-基胺
(RS)-4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4-[4-氟-3-(5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900088
唑-2-基胺
(RS)-4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4-[4-氟-3-(2-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900089
唑-2-基胺
(RS)-4-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-苯基]-4-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA000012044869000810
唑-2-基胺
(RS)-4-(3-氯-4-二氟甲氧基-苯基)-4-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure BPA000012044869000811
唑-2-基胺
(RS)-4-(3-氯-4-二氟甲氧基-苯基)-4-(3-嘧啶-5-基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA000012044869000812
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-(4-氟-3-吡啶-3-基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA000012044869000813
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-(4-氟-3-嘧啶-5-基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA000012044869000814
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-[4-氟-3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900091
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-[4-氟-3-(5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4-(3-嘧啶-5-基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900093
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4-[3-(2-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900094
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-2-氟-苯基)-4-[3-(5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4-[3-(5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900096
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
(RS)-4-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-苯基]-4-[4-(2-氟-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900098
唑-2-基胺
(RS)-5-{3-[2-氨基-4-(4-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900099
唑-4-基]-苯基}-烟酰腈(nicotinonitrile)
(RS)-4-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-苯基]-4-(4-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA000012044869000910
唑-2-基胺
(RS)-4-[3-(6-氯-吡嗪-2-基)-苯基]-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA000012044869000911
唑-2-基胺
(RS)-5-{3-[2-氨基-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA000012044869000912
唑-4-基]-苯基}-烟酰腈
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-(3-吡嗪-2-基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA000012044869000913
唑-2-基胺，或
(RS)-4-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA000012044869000914
唑-2-基胺。
优选的式I化合物是进一步的那些，其中-X-Ar-(R3)m在3-位，X是-NH-并且Ar是苯基，例如以下化合物
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-[3-乙氧基-5-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900101
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-(3-乙氧基甲基-5-苯基氨基-苯基)-4，5-二氢-唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-[3-乙氧基甲基-5-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900103
唑-2-基胺
(RS)-4-(3-乙氧基甲基-5-苯基氨基-苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900104
唑-2-基胺，或
(RS)-4-[3-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基氨基-苯基]-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900105
唑-2-基胺。
优选的式I化合物是进一步的那些，其中-X-Ar-(R3)m在3-位，X是-NH-并且Ar是杂芳基。
优选的式I化合物是进一步的那些，其中-X-Ar-(R3)m在3-位，X是-NHC(O)-并且Ar是苯基。
优选的式I化合物是进一步的那些，其中-X-Ar-(R3)m在4-位，X是键并且Ar是苯基。
优选的式I化合物是进一步的那些，其中-X-Ar-(R3)m在3-位，X是-O-CH2-并且Ar是苯基。
本发明的一个实施方案是下式化合物及其可药用酸加成盐
Figure BPA00001204486900106
其中
R1彼此独立地是氢、卤素、低级烷氧基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基；
R2是H或卤素；
R3彼此独立地是氢、氰基、低级烷氧基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、-CH2-O-低级烷基或卤素；
X是键、-NHC(O)-、-NH-、NHCH2-、-CH＝CH-或-O-；
Ar是芳基或杂芳基；并且其中-X-Ar-(R3)m在苯环的3或4位；
n是1或2；
m是1或2。
本发明的式I化合物及其可药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如通过以下描述的方法制备，该方法包括
a)将下式化合物
Figure BPA00001204486900111
与式III化合物的硼酸或酯反应
Figure BPA00001204486900112
得到式I化合物
Figure BPA00001204486900113
其中取代基如上描述，hal是卤素，例如Br或I，并且基团-X-Ar-(R3)m在苯基的3或4-位，以及
b)如果需要，将获得的化合物转化为可药用酸加成盐。
本发明化合物具有一个不对称碳原子并且因此能够以旋光异构体的形式存在以及以外消旋或非外消旋混合物的形式存在。本发明包括所有的立体异构体形式，包括式(I)化合物的单独的非对映异构体和对映异构体及其外消旋和非外消旋混合物。
旋光异构体可以根据本领域技术人员通常已知的方法通过拆分外消旋混合物获得。分离旋光异构体的方法包括应用柱色谱，在最佳选择以将对映异构体的分离最大化的手性相上进行。
试验方法
通用
所有的试剂和溶剂是商购获得的。空气和湿度敏感的液体溶液通过注射器转移。反应过程通过薄层色谱(TLC)和/或液相色谱-质谱(LC-MS)控制。
除非另外说明，所有的核磁共振光谱应用安装有PFG ATB宽带探针的Varian Mercury Plus 400MHz光谱仪记录。
5和10分钟LC-MS方法应用安装有Waters Micromass ZQ(ES离子化)和Waters PDA 2996的waters 2795分离模式进行，应用Waters XTerra MS C18 3.5μm 2.1×50mm柱。
梯度应用0.1％甲酸/水和0.1％甲酸/乙腈运行，在所述的运行时间中梯度为5/95至95/5。
制备HLPC应用具有二元梯度模式的Waters 2525泵并且偶联有Waters Micromass ZQ(ES)或Waters 2487 DAD的Waters 2767系统运行，应用Supelco Discovery HS C18 5.0μm 10×21.2mm柱。
所用的柱色谱按照Still，C.；J.Org Chem 43，2923(1978)的方法进行。所有的TLC分析在硅胶(Merck 60 F254)上进行并且通过UV成像在254nm处并且用KMnO4或茚三酮染色显示点。
所有的微波反应在CEM Discover装置中进行。
可选择的是，1H NMR光谱可以在Bruker AC-300光谱仪上在25℃下记录，用TMS(四甲基硅烷)或给定的氘代溶剂的残留的1H作为内标。质谱(MS)可以用离子喷雾正或负(ISP或ISN)方法在Perkin-Elmer SCIEX API 300上或者用电子轰击方法(EI，70eV)在Finnigan MAT SSQ 7000光谱仪上测定。高分辨质谱(HRMS)可以用纳喷雾正(ISP)方法在Finnigan LTQ-FTMS光谱仪(7Tesla)上测定并且报道7次扫描的平均值。旋光度可以用Perkin-Elmer 341旋光计测定。熔点在Büchi 510熔点装置上测定并且未校正。元素分析通过Solvias AG，Basel，Switzerland进行。柱色谱可以在Merck硅胶60(230-400目)上进行。分析薄层色谱可以应用Merck硅胶60 F254预涂层玻璃被板进行并且通过UV、磷钼酸铈(IV)、茚三酮或铂酸碘成像。溶剂和试剂可以从Fluka AG、Merck KGaA、Aldrich
Figure BPA00001204486900131
或AcrosOrganics购买并且应用而无需进一步纯化。
式(I)化合物可以通过多种合成途径制备，例如流程图1、2和3中所述的。
本发明的式I化合物的制备可以在顺序或汇集的合成途径中进行。本发明化合物的合成在以下流程图1、2和3中显示。进行产生的产物的反应和纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。以下方法描述中所用的取代基和引得具有前文给出的意义，除非有相反的说明。
更详细的是，式I化合物可以通过以下给出的方法制备，通过实施例中给出的方法制备或者通过类似的方法制备。适合单个反应步骤的反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不局限于以下流程图中所示的一种，但是，取决于原料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由变换。原料是可商购获得的或者可以通过类似于以下给出的方法制备的，或者通过描述或实施例中引用的参考文献中所述的方法制备的，或者通过本领域已知的方法制备的。
流程图1
Figure BPA00001204486900141
其中取代基如上所述，并且离去基团Br(其代表卤素并且其也可以是I)，并且基团-X-Ar-(R3)m在苯基的3或4-位。另外，基团(R1)n与R1和R1’具有相同的含义。
根据流程图1，甲基三苯基磷
Figure BPA00001204486900142
的形成通过强碱例如丁基锂，在溶剂例如四氢呋喃或甲苯中，在温度为-78℃至0℃下制备，然后加入溴二苯酮IV，得到预期的烯烃V。该烯烃还可以通过Tebbe烯化合成。所用的Tebbe和Wittig方法在Pine，H.S.；Shen，G.S.&Hoang，H.(Synthesis 1991，165-167)中描述。然后烯烃可以与氰酸银和碘的混合物在溶剂例如乙醚或者乙酸乙酯和乙腈的混合物中反应。产生的异氰酸碘VI可以作为粗品与氨在甲醇中反应或者通过其它方法例如在反应溶液中通入氨气而反应。然后可以将产生的物质在水溶液中加热以得到氨基
Figure BPA00001204486900143
唑啉II。氨基唑啉合成的更详细的描述在通用方法1和2中给出。然后可以将产生的芳基溴II与适合的硼酸或酯在Suzuki条件下反应，得到最终的化合物I。条件的更精确的描述通过通用方法3、4和5给出。流程图1中描述的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法分离和纯化，例如但不局限于离子交换色谱、固相萃取、液-液萃取、硅胶色谱、结晶和制备HPLC。
所用的硼酸包括但不限于2-氟吡啶-3-硼酸、3-氟苯基硼酸、3-氯苯基硼酸、2-氟-3-甲氧基苯基硼酸、5-氟吡啶-3-硼酸、2-氟-5-甲氧基苯基硼酸、3-氟吡啶-4-硼酸、3-甲氧基苯基硼酸、3-甲基苯基硼酸、2-氟吡啶-5-硼酸、吡啶-3-硼酸、5-嘧啶基硼酸、5-氯-2-氟苯基硼酸、3-氰基苯基硼酸或5-氰基吡啶-3-硼酸。
式(I)化合物还可以通过多种合成途径制备，其中在流程图2和2a中说明。
流程图2
Figure BPA00001204486900151
其中取代基如上所述，并且离去基团Br代表卤素，其还可以是I。另外，基团(R1)n与R1和R1’具有相同的含义。
流程图2a
Figure BPA00001204486900152
其中取代基如上所述并且离去基团Br代表卤素，其还可以是I。另外，基团(R1)n与R1和R1’具有相同的含义。
根据流程图2和2a，式VIIIa的酮可以与适合的苯基Grignard或苯基锂在惰性非质子溶剂例如乙醚或四氢呋喃中反应。然后可以将该反应的粗产物以及催化量的酸例如对甲苯磺酸在非极性溶剂例如苯或甲苯中，应用Dean-Stark装置加热至回流以除去产生的水。其它适合的条件可以包括应用适合的脱水剂例如分子筛或硫酸镁。可选择的是，该反应可以通过在5∶1乙酸∶硫酸的混合物中加热粗品而进行。然后，可以根据通用方法1或2合成氨基
Figure BPA00001204486900161
唑啉。然后，Suzuki反应可以根据通用方法3、4和5进行或者通过类似方法进行。流程图2和2a中描述的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法分离和纯化，例如但不局限于离子交换色谱、固相萃取、液-液萃取、硅胶色谱、结晶和制备HPLC。
式(I)化合物还可以通过多种合成途径制备，其中在流程图3中说明。
流程图3
Figure BPA00001204486900162
其中取代基如上所述并且离去基团Br代表卤素，其还可以是I。另外，基团(R1)n与R1和R1’具有相同的含义。
在该流程图中，将二溴苯与丁基锂在惰性非质子溶剂例如四氢呋喃或乙醚中反应。然后将产生的锂物质与给定的苯乙酮在相同的容器中反应，得到叔醇。然后将该反应的粗产物以及催化量的酸例如对甲苯磺酸在非极性溶剂例如苯或甲苯中加热至回流。应用这些条件：应用Dean-Stark装置以除去产生的水，得到预期的烯烃。其它适合的条件可以应用适合的脱水剂例如分子筛或硫酸镁。可选择的是，该反应可以通过在5∶1乙酸∶硫酸的混合物中加热粗品而进行。然后，可以根据通用方法1或2合成氨基
Figure BPA00001204486900163
唑啉。
非商购的苯乙酮和二苯酮可以通过途径例如流程图4合成或者通过其它本领域技术人员已知的途径合成。
流程图4
Figure BPA00001204486900171
其中取代基如上所述并且离去基团Br代表卤素，其还可以是I。另外，基团(R1)n与R1和R1’具有相同的含义。
乙酰氯的形成应用试剂例如草酰氯或亚硫酰氯，然后形成Weinreb酰胺，应用标准条件例如三乙胺/二氯甲烷。酰胺可以与有机金属例如甲基Grignard、苯基Grignard或苯基锂在惰性非质子溶剂例如四氢呋喃或乙醚中反应，得到预期的酮。详细的描述在下文中给出。
用于从联苯烯烃合成式II的氨基
Figure BPA00001204486900172
唑啉(结构单元)的通用方法
通用方法1
在室温下，将碘(1当量)的乙醚(1g/5mL)饱和溶液加入(约1.5小时)至烯烃(1当量)和氰酸银(1当量)在乙醚(1g/150mL)中的悬浮液中。将悬浮液在室温下搅拌过夜，然后通过过滤除去碘化银。然后将氨水以大量过量加入至棕色溶液中并且在室温下搅拌4小时。然后将溶剂蒸发，将粗物质悬浮于蒸馏水(20mL)中并且回流1小时。然后将溶液蒸发并且将粗物质溶于二氯甲烷/甲醇(1∶1)中并且置于SCX-柱上。首先将粗物质用二氯甲烷/甲醇1∶1洗涤，然后用在甲醇中的氨(2.0M溶液)洗脱，得到预期的产物。通常回收白色固体，产率为30至40％之间。
通用方法2
在0℃下，将碘(1.1当量)的乙酸乙酯(约25mL/g碘)饱和溶液滴加(约25分钟)至烯烃(1当量)和氰酸银(1.2当量)在2∶1乙腈/乙酸乙酯混合物(约1g/14mL)中的悬浮液中。将悬浮液在室温下搅拌1小时，然后通过过滤除去固体。然后将溶剂蒸发。将粗物质悬浮于大量过量的氨水中，在室温下搅拌约4小时，然后加热至回流达约2小时。然后将混合物冷却至室温并且用二氯甲烷萃取，浓缩并且上样至SCX-柱上。首先将化合物用二氯甲烷/甲醇1∶1洗脱，然后用在甲醇中的氨(2.0M溶液)洗脱进行纯化，得到预期的产物。通常回收白色固体，产率为50至70％之间。
从结构单元II至预期的式I化合物的Suzuki偶联的通用方法
通用方法3
将氨基
Figure BPA00001204486900181
唑啉(1当量)在乙醇/甲苯1∶1中的脱气溶液(对于0.30mmol而言为2mL)加入至微波管中，该管已经装有给定的芳基硼酸或酯(2当量)和碳酸铯(3当量)。然后加入四(三苯膦)钯(0)(0.1当量)，将该管密封并且置于微波反应器中，将其加热至110℃达25分钟(最大能量：150W)。完成后，加入水(对于0.3mmol而言为1mL)并且将混合物搅拌5分钟。然后将有机层除去并且上样至SCX-柱。将二氯甲烷/甲醇1∶1通过柱以除去杂质并且将二芳基氨基
Figure BPA00001204486900182
唑啉用在甲醇中的氨(2.0M溶液)洗脱。将粗产物通过质量触发(mass triggered)的制备HPLC或者通过硅胶色谱纯化(用二氯甲烷/甲醇0-5％洗脱)。
通用方法4(对于氯芳基硼酸或酯)
将氨基
Figure BPA00001204486900183
唑啉(1当量)在乙醇/甲苯1∶1中的脱气溶液(对于0.30mmol而言为2mL)加入至微波管中，该管已经装有给定的芳基硼酸或酯(1.2当量)和碳酸铯(3当量)。然后加入四(三苯膦)钯(0)(0.1当量)，将该管密封并且置于微波反应器中，将其加热至110℃达25分钟(最大能量：150W)。完成后，加入水(对于0.30mmol而言为1mL)并且将混合物搅拌5分钟。然后将有机层除去并且上样至SCX-柱。将二氯甲烷/甲醇1∶1通过柱以除去杂质并且将二芳基氨基唑啉用在甲醇中的氨(2.0M溶液)洗脱。将粗产物通过质量触发的制备HPLC或者通过硅胶色谱纯化(用二氯甲烷/甲醇0-5％洗脱)。
通用方法5
将氨基
Figure BPA00001204486900185
唑啉(1当量)在二甲氧基乙烷的脱气溶液(对于0.30mmol而言为2mL)加入至管中，该管已经装有芳基硼酸或酯(1.2当量)和碳酸钠(1M水溶液，2.3当量)的混合物；然后加入四(三苯膦)钯(0)(0.1当量)；将该管密封并且加热至85℃过夜。完成后，加入水(对于0.30mmol而言为～1mL)并且将混合物搅拌5分钟。然后将有机层除去并且上样至SCX-柱。将二氯甲烷/甲醇1∶1通过柱以除去杂质并且将二芳基氨基唑啉用在甲醇中的氨(2.0M溶液)洗脱。将粗产物通过质量触发的制备HPLC或者通过硅胶色谱纯化(用二氯甲烷/甲醇0-5％洗脱)。
制备结构单元A
(RS)-4-(3-溴苯基)-4-(苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900191
唑-2-基胺
1-溴-3-(1-苯基-乙烯基)-苯[29265-79-0]
Figure BPA00001204486900192
在0℃、N2气氛下，在3-溴二苯酮(2.2g，8.5mmol，1当量)的20mL干燥四氢呋喃溶液中加入Tebbe氏试剂的甲苯溶液(17mL，0.5M溶液，8.5mmol，1当量)并且将混合物温至室温。20分钟后，将反应混合物通过TLC(环己烷/乙酸乙酯2％)检测，显示完全转化为预期产物。加入乙醚(50mL)并且缓慢加入几滴NaOH 0.1M水溶液以将反应猝灭。将混合物经硫酸镁干燥，通过硅藻土垫并且蒸发。将形成的固体用环己烷研磨并且过滤；收集溶液并且减压浓缩。将粗品通过快速色谱纯化，用环己烷洗脱。获得2.02g净产物，为无色液体(产率：91％)。
质量(计算值)C14H11Br[259]MH+未观察到
LC Rt＝3.28，(5分钟方法)91％
1H-NMR(CDCl3)：5.46(d，1H)，5.50(d，1H)，7.21(m，1H)，7.25(m，1H)，7.35(m，5H)，7.45(m，1H)，7.51(m，1H)
(RS)-4-(3-溴苯基)-4-(苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900193
唑-2-基胺
Figure BPA00001204486900194
将碘(2.79g，11mmol，1当量)的20mL乙醚饱和溶液缓慢滴加(约1.5小时)至1-溴-3-(1-苯基-乙烯基)-苯(2.8g；11mmol，1当量)和氰酸银(1.6g；11mmol，1当量)在50mL乙醚中的混合物中。将棕色混合物在室温下搅拌过夜。将形成的碘化银通过过滤除去。然后将氨水(25％溶液，20mL)加入至乙醚溶液中并且将混合物在室温下剧烈搅拌4小时；将反应混合物通过LC-MS检测，其显示脲中间体的形成。将溶剂蒸发并且将粗品悬浮于20mL水中并且回流1小时。将水性混合物蒸发；将粗品溶于二氯甲烷/甲醇1∶1(10mL)中并且通过SCX(20g)柱，用二氯甲烷/甲醇(100mL)混合物洗涤并且将产物回收，用2.0M氨的甲醇溶液(2×50mL)洗脱。得到1.39g产物，为白色固体(产率：40％)。
质量(计算值)C15H13BrN2O[317]；(实测值)[M+H+]＝318
LC Rt＝2.12，(10分钟方法)99％
1H-NMR：(DMSO-d6)：4.64(m，2H)，5.39(brs，2H)，7.16(t，1H)，7.26(m，3H)，7.35(m，1H)，7.39(m，3H)，7.59(t，1H)
制备结构单元B
合成4-(4-氟-3-溴苯基)-4-(苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900201
唑-2-基胺
2-溴-1-氟-4-(1-苯基-乙烯基)-苯
Figure BPA00001204486900202
在0℃、惰性气氛下，将4-氟-3-溴苯乙酮(3.0g，13.8mmol，1当量)的25mL干燥四氢呋喃溶液滴加至苯基溴化镁(15mL，1.0M四氢呋喃溶液，15.2mmol，1.1当量)的40mL干燥四氢呋喃溶液中。将反应搅拌4小时，同时温至室温。然后通过TLC(环己烷/乙酸乙酯2％)检测，其显示原料消耗完全。将溶液用水猝灭，直至气体放出停止，并且加入1N盐酸以达到pH＝5。加入乙醚(20mL)并且将两相分离；将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并且减压蒸发。将粗品(叔醇)和催化量的对甲苯磺酸溶于100mL甲苯中并且将混合物加热至回流达3小时(应用Dean-Stark装置)。将反应混合物通过TLC(环己烷/乙酸乙酯3％)检测，其显示原料消耗完全。将溶剂减压蒸发并且将粗品通过快速色谱纯化，用纯环己烷洗脱。得到2.1g预期产物，为液体(产率：55％)。
质量(计算值)C14H10BrF[277]MH+未观察到
LC Rt＝3.03，94％(5分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：5.43(d，1H)，5.48(d，1H)，7.08(t，1H)，7.25(m，1H)，7.31(m，5H)，7.54(m，1H)
(RS)-4-(4-氟-3-溴苯基)-4-(苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900211
唑-2-基胺
Figure BPA00001204486900212
在0℃下，将碘(2.09g，8.27mmol，1.1当量)的65mL乙酸乙酯溶液滴加(25分钟)至2-溴-1-氟-4-(1-苯基-乙烯基)-苯(2.1g，7.52mmol，1.0当量)和氰酸银(1.35g，9.03mmol，1.2当量)在19mL乙腈和9mL乙酸乙酯的混合物中的悬浮液中。加入后，将反应混合物通过LC-MS检测，其显示原料消耗完全。将混合物过滤并且将溶液减压浓缩。将粗品悬浮于50mL氢氧化铵溶液中并且在室温下搅拌4小时并且在60℃下搅拌过夜。将悬浮液冷却并且将沉淀的产物过滤，用水洗涤并且真空干燥。得到1.9g预期产物，为黄色-苍白色固体(产率：75％)。
质量(计算值)C15H12BrFN2O[335]；(实测值)[M+H+]＝336
LC Rt＝1.30，(10分钟方法)99％
1H-NMR(CDCl3)：4.04(brs，2H)，4.70(d，1H)，4.79(d，1H)，7.03(t，1H)，7.21(m，1H)，7.25(m，1H)，7.31(m，4H)，7.56(dd，1H)
制备结构单元C
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900213
唑-2-基胺
1-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-苯[34564-85-7]
Figure BPA00001204486900214
在室温下，将在乙醚(10mL)中的4-溴茴香醚(2.2mL，0.017mol)加入至镁屑(0.5g，0.02mol)在乙醚(5mL)中的混合物中。将产生的混合物加热至回流达1小时。然后将混合物冷却至室温。然后滴加3-溴苯乙酮(3.4g，0.017mol)的乙醚溶液，引起温和回流。加热至回流3小时后，将反应混合物通过LC-MS检测，其显示完全转化为预期产物。将混合物用1N HCL溶液(20mL)猝灭。加入乙酸乙酯(20mL)并且将水相分离。然后将水相用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩至干燥。然后将粗品溶于甲苯(10mL)中并且加入催化量的对甲苯磺酸(30mg)并且回流3小时。将溶剂除去并且将粗残留物通过柱色谱纯化(环己烷)，得到标题化合物，为无色油状物(3.7g，74％)。
C15H13BrO质量(计算值)[289]；(实测值)[M+H+]＝290/2
LC Rt＝2.98(5分钟方法，215nm)
1H-NMR(CDCl3)：3.83(s，3H)，5.38(d，2H)，6.88(m，2H)，7.18-7.43(m，4H)，7.43-7.51(m，2H)。
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900221
唑-2-基胺
Figure BPA00001204486900222
将碘(3.35g，13.2mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液滴加至在冷却的冰浴中的氰酸银(2.28g，15mmol)、1-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-苯(3.7g，12mmol)在乙腈(30mL)和乙酸乙酯(15mL)中的悬浮液中。将产生的棕色悬浮液在室温下搅拌1小时，在该点处，LC-MS表明原料完全转化；将反应混合物过滤并且真空浓缩。将氨水(25％，80mL)加入至油中。形成黄色的胶状物并且将其在环境温度下搅拌15分钟，然后在105℃下搅拌3小时。将混合物温至室温，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，将有机层干燥并且真空浓缩。将残留物通过捕捉和释放SCX柱纯化；将粗品溶于二氯甲烷/甲醇1∶1(10mL)中并且通过SCX(20g)柱，用二氯甲烷/甲醇(100mL)混合物洗涤。将产物回收，用2.0M氨的甲醇溶液(2×50mL)洗脱，得到标题化合物，为黄色泡沫状物(3.17g，76％)。
C16H15BrN2O2质量(计算值)[347]；(实测值)[M+H+]＝349/50
LC Rt＝1.38(5分钟方法，215nm)
1H-NMR(CDCl3)：3.78(s，3H)，4.69(d，1H)，4.77(d，1H)，6.84(m，2H)，7.14-7.26(m，4H)，7.34(m，1H)，7.50(m，1H)。
制备结构单元D
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(3-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900231
唑-2-基胺
1-(3-溴-苯基)-1-(3-甲氧基-苯基)-乙醇
Figure BPA00001204486900232
将乙醚(40mL)加入至在干燥的包含500mL 3-颈烧瓶、加料漏斗和回流冷凝器的装置中的镁屑(2.9g，120mmol)中。然后加入5mL 3-溴茴香醚(19.6g，105mmol)的乙醚(30mL)溶液，然后加入1滴溴。随即发生放热反应，并且加入溴茴香醚溶液，速率为保持反应混合物温和回流(25分钟)。加入完成后，将淡棕色浑浊Grignard溶液在室温下再搅拌20分钟。然后历经30分钟滴加入3-溴苯乙酮(19.9g，100mmol)的乙醚(30mL)溶液，保持反应混合物温和沸腾。加入完成后，将混合物再回流2.5小时，然后在冰浴中冷却并且用0.5N冷HCl小心猝灭。用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)进一步稀释后，将各层分离并且将水层用乙酸乙酯(100mL)再萃取一次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且减压浓缩，得到黄色油状物(31g，定量产率)，将其应用于下一步。
C15H15BrO2质量(计算值)[306/8]；(实测值)[M-水+H+]＝289/91
LC Rt＝2.37，59％(5分钟方法，215nm)
1H-NMR(d6-DMSO)：3.69(s，3H)，5.84(s，OH)，6.73(dd，1H)，6.92-6.99(m，2H)，7.15-7.25(m，2H)，7.34-7.40(m，2H)，7.57(t，1H)。乙酸乙酯残留物，NMR纯度约85％。
1-溴-3-(1-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基)-苯[28358-69-2]
Figure BPA00001204486900233
将1-(3-溴-苯基)-1-(3-甲氧基-苯基)-乙醇(31g，约100mmol)的甲苯(250mL)溶液在回流下与对甲苯磺酸(200mg)在Dean-Stark装置中加热4小时。TLC显示原料转化完全后，将溶液冷却，减压蒸发并且通过快速色谱纯化(100g硅胶，梯度环己烷100％至4％在环己烷中的乙酸乙酯，洗脱剂约1L，Rf 0.25，4％在环己烷中的乙酸乙酯)，得到黄色油状物(17.8g，62％历经两步)。
C15H13BrO质量(计算值)[288/290]；(实测值)[M+H+]＝289/91
LC Rt＝3.03，64％(5分钟方法，215nm)
1H-NMR(d6-DMSO)：3.73(s，3H)，5.54(s，2H)，6.78-6.81(m，2H)，6.93(m，1H)，7.25-7.35(m，3H)，7.43(t，1H)，7.54(d，1H)。NMR纯度＞95％
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(3-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BPA00001204486900242
历经25分钟，将碘(1.65g，6.7mmol)的乙酸乙酯(25mL)溶液滴加至1-溴-3-(1-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基)-苯(1.75g，6.1mmol)和氰酸银在乙腈(30mL)和乙酸乙酯(15mL)中的混合物中，在冰浴中冷却。加入完成后，将反应悬浮液在室温下再搅拌15分钟，TLC显示原料完全转化。将反应混合物过滤，并且将滤液浓缩，得到深灰色油状物。将25mL氨水(25％)加入至油状物中，并且将混合物搅拌并且温至70℃达30分钟，然后在室温下过夜。在该点处，LC-MS显示中间体脲完全转化为预期的氨基
Figure BPA00001204486900243
唑啉。将反应悬浮液过滤，将固体在甲苯(20mL)中回流10分钟，热过滤(以除去残留物，未溶解的碘化银)，并且将滤液冷却至室温，然后在-10℃下1小时。将淡黄色结晶固体过滤并且在旋转蒸发仪上干燥，得到4-(3-溴-苯基)-4-(3-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900244
唑-2-基胺(1.2g，57％)。
C16H15BrN2O2质量(计算值)[346/8]；(实测值)[M+H+]＝347/9
LC Rt＝1.33，96％(5分钟方法，215nm)
1H-NMR：(d6-DMSO)：3.69(s，3H)，4.63(dd，2H)，6.30(br，2H)，6.74(d，1H)，6.94-6.98(m，2H)，7.17-7.25(m，2H)，7.34-7.42(m，2H)，7.58(t，1H)。
制备结构单元E
(RS)-4-(4-氟-3-溴苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900245
唑-2-基胺
4-[1-(3-溴-4-氟-苯基)-乙烯基]-1-甲氧基-2-甲基-苯
Figure BPA00001204486900251
在惰性气氛下，将8mL 4-溴-2-甲基茴香醚(5.22g，26mmol，1.1当量)的40mL干燥乙醚溶液滴加至镁屑(700mg，28.8mmol，1.2当量)在5mL干燥乙醚中的混合物中。将1滴溴加入以开始反应并且观察到气体放出。加入剩余的4-溴-2-甲基茴香醚溶液(32mL)并且将反应在室温下搅拌4小时。然后将溶液冷却至0℃并且加入4-氟-3-溴苯乙酮的40mL干燥乙醚溶液；将混合物搅拌，同时温至室温达2小时。将溶液通过TLC(环己烷/乙酸乙酯6％)检测，显示原料耗尽。将溶液用水猝灭，直至气体放出停止，然后加入1N HCl以达到pH＝5。将形成的两相分离；将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并且减压蒸发。将粗品(叔醇)和催化量的对甲苯磺酸溶于100mL甲苯中(Dean-Stark装置)并且将混合物加热至回流达3小时。将溶液通过TLC(环己烷/乙酸乙酯6％)检测，显示原料耗尽，但是形成了很多副产物。将溶剂减压蒸发并且将粗残留物通过快速色谱纯化，用梯度(环己烷/乙酸乙酯0-4％)洗脱。得到1.65g产物，为液体(20％)。
质量(计算值)C16H14BrFO[321]M-H+未观察到
LC Rt＝3.15，(5分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：2.21(s，3H)；3.85(s，3H)；5.29(s，1H)，5.38(s，1H)，6.79(m，1H)，6.84(m，1H)，7.09(m，2H)，7.24(m，1H)；7.55(m，1H)90％
(RS)-4-(4-氟-3-溴苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900252
唑-2-基胺
Figure BPA00001204486900253
在0℃下，将碘(1.43g，5.65mmol，1.1当量)的52mL乙酸乙酯溶液滴加(25分钟)至4-[1-(3-溴-4-氟-苯基)-乙烯基]-1-甲氧基-2-甲基-苯(1.65g，5.14mmol，1.0当量)和氰酸银(923mg，6.16mmol，1.2当量)在乙腈/乙酸乙酯(14mL/7mL)中的悬浮液中。加入完成后，将反应通过LC-MS检测，其显示原料耗尽。将混合物过滤并且将产生的溶液减压浓缩。将粗品悬浮于50mL氢氧化铵溶液中并且在室温下搅拌4小时并且在60℃下搅拌过夜。将二氯甲烷加入至悬浮液中并且将两相分离。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将粗残留物通过快速色谱纯化，用梯度二氯甲烷/甲醇0-2％洗脱。得到1.1g预期产物，为类白色固体(产率：57％)。
质量(计算值)C17H16BrFN2O2[379]；(实测值)[M+H+]＝380
LC Rt＝2.17，(10分钟方法)纯度95％UV
1H-NMR(CDCl3)：2.17(s，3H)，3.80(s，3H)，4.64(d，1H)，4.77(d，1H)，6.73(m，1H)，7.03(m，3H)，7.20(m，1H)，7.55(dd，1H)
制备结构单元F
(RS)-4-(4-溴苯基)-4-(苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900261
唑-2-基胺
1-溴-4-(1-苯基-乙烯基)-苯[4333-76-0]
Figure BPA00001204486900262
在室温、惰性气氛下，历经1.5小时，将4-溴苯乙酮(10.0g，50.2mmol)的130mL干燥乙醚溶液加入至苯基锂(30.7mL，1.8M二丁基醚溶液，55.2mmol)的70mL干燥乙醚溶液中。将反应混合物搅拌，同时加热至回流达3小时，然后通过LC-MS检测，其显示原料完全消耗。将反应用水(500mL)猝灭，直至气体放出停止，并且加入1N HCL(31mL)。将有机层分离，经硫酸钠干燥并且减压浓缩。将粗产物应用而无需任何进一步纯化。在安装有Dean-Stark装置的烧瓶中，将粗品(1-(4-溴-苯基)-1-苯基-乙醇)和催化量的对甲苯磺酸的甲苯(100mL)溶液在120℃下加热16小时。将反应混合物通过LC-MS检测，其显示原料完全消耗。将溶剂减压蒸发并且将粗品通过快速色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯(100∶0至98∶2)洗脱，得到11g标题化合物，为无色油状物(产率：84％)
质量(计算值)C14H11Br[259]M-H+未观察到
LC Rt＝3.32，(5分钟方法)；纯度85％
1H-NMR(CDCl3)：7.38(d，2H)，7.25(m，5H)，7.14(d，2H)，5.38(d，2H)
(RS)-4-(4-溴苯基)-4-(苯基)-4，5-二氢-唑-2-基胺(结构单元F)
Figure BPA00001204486900272
将碘(4.89g，19.3mmol)的45mL乙醚饱和溶液缓慢加入(3小时)至1-溴-4-(1-苯基-乙烯基)-苯(5.0g；19.3mmol)和氰酸银(2.89g；19.3mmol)在5mL乙醚中的悬浮液中。将棕色混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤并且将20mL 25％氨水溶液加入至醚溶液中。在室温下剧烈搅拌4小时后，将乙醚减压蒸发并且将剩余的水悬浮液搅拌，同时加热至回流过夜。将反应混合物用二氯甲烷萃取，将收集的有机级分浓缩并且通过SCX纯化，将粗品用1∶1二氯甲烷/甲醇混合物洗涤并且回收产品，用2.0M氨/甲醇溶液洗脱。得到2.44g标题产物，为淡黄色固体(产率：39％)。
将100mg产物进一步通过制备HPLC纯化用于酶分析目的。
质量(计算值)C15H13BrN2O[317]；(实测值)[M+H+]＝318
LC Rt＝1.87，(10分钟方法)；纯度100％
1H-NMR(d6-DMSO)：8.17(s，1H)；7.47(d，2H)，7.37(m，2H)，7.33(d，2H)，7.28(t，2H)，7.18(t，1H)，4.73(s，2H)。
制备结构单元G
(RS)-4-(3-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900273
唑-2-基胺
1-溴-3-[1-(4-氟苯基)-乙烯基]-苯
在-78℃、惰性气氛下，历经20分钟，将正丁基锂(1.6M，在己烷中，21mL，33.5mmol，1.16当量)滴加至1，3-二溴苯(3.8mL，31.8mmol，1.1当量)的30mL干燥四氢呋喃溶液中。将形成的白色悬浮液在-78℃下搅拌30分钟。然后滴加入4’-氟-苯乙酮(3.5mL，28.9mmol，1.0当量)的20mL四氢呋喃溶液并且将反应搅拌1小时。将反应混合物通过LC-MS检测，其显示叔醇完全形成。将溶液用饱和的氯化铵溶液和水猝灭。然后加入2NHCl以达到pH＝5。将两相分离；将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并且减压蒸发。将残留物(叔醇)溶于乙酸/硫酸混合物(10mL乙酸，0.3mL硫酸)中并且将反应混合物在室温下搅拌1小时；然后将其通过LC-MS检测，其显示预期产物完全形成。将溶液用冰猝灭并且加入二氯甲烷(20mL)。形成两相并且分离。将有机层用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。然后将其经无水硫酸镁干燥，过滤并且减压蒸发。将粗品通过快速色谱纯化，用环己烷洗脱。得到预期产物，为液体(5.89g，产率：73％)。
1H-NMR(CDCl3)：7.47(m，2H)；7.27(m，4H)；7.04(m，2H)；5.45(m，2H)。
(RS)-4-(3-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900281
唑-2-基胺(结构单元G)
Figure BPA00001204486900282
在0℃下，将碘(5.93g，23.38mmol，1.1当量)的80mL乙酸乙酯溶液滴加(～20分钟)至1-溴-3-[1-(4-氟苯基)-乙烯基]-苯(5.89g，21.26mmol，1当量)和氰酸银(3.82g，25.51mmol，1.2当量)在57mL乙腈和21mL乙酸乙酯的混合物中的悬浮液中。加入完成后，将反应通过TLC检测，其显示双键耗尽。将混合物过滤并且将溶液减压浓缩。将粗品悬浮于170mL氢氧化铵溶液中，加入70mL水并且将混合物在60℃下搅拌4小时。将二氯甲烷加入至悬浮液中并且将两相分离。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将粗品通过快速色谱纯化，用梯度(二氯甲烷/甲醇0-2％)洗脱。将固体用乙醚洗涤，得到1.24g预期产物，为白色固体(产率：17％)。
质量(计算值)C15H12BrFN2O[335]；(实测值)[M+H+]＝335-337
LC Rt＝1.28分钟(5分钟方法)；纯度89％
1H-NMR(CDCl3)：7.59(t，1H)；7.40(m，4H)；7.25(m，1H)；7.11(m，2H)；6.32(bs，2H)；4.65(m，2H)。
制备结构单元H
(RS)-4-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900291
唑-2-基胺
1-溴-3-[1-(4-氯苯基)-乙烯基)]-苯
Figure BPA00001204486900292
在-78℃、惰性气氛下，历经20分钟，将正丁基锂溶液(1.6M，在己烷中，18.7mL，29.9mmol，1.16当量)加入至1，3-二溴苯(3.4mL，28.4mmol，1.1当量)的30mL干燥四氢呋喃溶液中。形成白色悬浮液并且在-78℃下搅拌30分钟。然后滴加入4’-氯-苯乙酮(3.4mL，25.8mmol，1.0当量)的20mL四氢呋喃溶液并且将反应搅拌1小时。将反应混合物通过LC-MS检测，其显示叔醇完全形成。将溶液用饱和的氯化铵水溶液猝灭，然后加入水。加入2N盐酸以调节pH＝5。将两相分离；将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并且减压蒸发。将粗品溶于乙酸/硫酸混合物(10mL乙酸，0.3mL硫酸)中并且将反应混合物在室温下搅拌1小时；然后将其通过LC-MS检测，其显示预期产物完全形成。将溶液用冰猝灭并且加入二氯甲烷(20mL)。形成两相并且分离。将有机层用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤。然后经无水硫酸镁干燥，过滤并且减压蒸发。将粗品通过快速色谱纯化，用环己烷洗脱。得到预期产物，为淡黄色液体(4.61g，产率：61％)。
1H-NMR(CDCl3)：7.47(m，2H)；7.33(m，2H)；7.23(m，4H)；5.48(m，2H)。
(RS)-4-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900293
唑-2-基胺(结构单元H)
在0℃下，将碘(4.39g，17.30mmol，1.1当量)的80mL乙酸乙酯溶液滴加(～20分钟)至1-溴-3-[1-(4-氯苯基)-乙烯基]-苯(4.61g，15.73mmol，1当量)和氰酸银(2.82g，18.87mmol，1.2当量)在38mL乙腈和18mL乙酸乙酯的混合物中的悬浮液中。加入完成后，将反应通过TLC检测，其显示双键耗尽。将混合物过滤并且将溶液减压浓缩。将粗品悬浮于125mL氢氧化铵溶液中，加入50mL水并且将混合物在60℃下搅拌4小时。将二氯甲烷加入至悬浮液中并且将两相分离，将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将粗品通过快速色谱纯化，用梯度(二氯甲烷/甲醇0-2％)洗脱。将固体用乙醚洗涤，得到1.41g预期产物，为黄色-棕色固体(产率：25％)。
质量(计算值)C15H12BrClN2O[351]；(实测值)[MH+]＝352
LC Rt＝1.38分钟(5分钟方法)；纯度92％
1H-NMR(CDCl3)：7.59(t，1H)；7.38(m，6H)；7.24(m，1H)；6.33(bs，2H)；4.64(m，2H)。
制备结构单元I
(RS)-4-(3-溴苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900301
唑-2-基胺
4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-1-甲氧基-2-甲基-苯
Figure BPA00001204486900302
将四氢呋喃(5mL)加入至在干燥的包含250mL 3-颈烧瓶、加料漏斗和回流冷凝器的装置中的镁屑(330mg，13.56mmol)中。然后加入5mL 4-溴-2-甲基茴香醚(2.5g，12.43mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，然后加入1滴溴。随即发生放热反应，并且加入4-溴-2-甲基茴香醚溶液，速率为保持反应混合物温和回流(25分钟)。加入完成后，将淡棕色浑浊Grignard溶液在40℃下再搅拌2小时。然后将混合物冷却至0℃并且历经30分钟滴加3-溴苯乙酮(1.42mL，11.3mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液。加入完成后，将混合物搅拌过夜，然后在冰浴中冷却并且用0.5N冷HCl小心猝灭。用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)进一步稀释后，将各层分离并且将水层用乙酸乙酯(50mL)再萃取一次。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤并且减压蒸发。将残留物(叔醇)溶于乙酸/硫酸(4mL乙酸，0.12mL硫酸)的混合物中并且将反应混合物在室温下搅拌3小时；然后将其通过LC-MS检测，其显示预期产物完全形成。将溶液用冰猝灭并且加入二氯甲烷(20mL)。形成两相并且分离。将有机层用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。然后经无水硫酸镁干燥，过滤并且减压蒸发。将粗品通过快速色谱纯化，用环己烷洗脱。得到1.9g预期产物，为无色油状物(产率：55％)。
质量(计算值)C16H15BrO[303]M-H+未观察到
LC Rt＝3.05分钟(5分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：2.23(s，3H)；3.86(s，3H)；5.35(s，1H)；5.43(s，1H)；6.80(m，1H)；7.13(m，2H)；7.21(m，1H)；7.28(m，1H)；7.46(m，1H)；7.53(m，1H)
(RS)-4-(3-溴苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900311
唑-2-基胺(结构单元I)
Figure BPA00001204486900312
历经25分钟，将碘(1.92g，7.59mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液滴加至4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-1-甲氧基-2-甲基-苯(2.1g，6.9mmol)和氰酸银(1.24g，8.28mmol)在乙腈(19mL)和乙酸乙酯(9mL)中的混合物中，在冰浴中冷却。加入完成后，将反应悬浮液在室温下再搅拌15分钟，TLC显示原料完全消耗。将反应混合物过滤，并且将滤液浓缩，得到深灰色油状物。将50mL氨水(25％)加入至油状物中，并且将混合物搅拌并且温至60℃达4小时。在该点处，LC-MS显示中间体脲完全转化为预期的氨基
Figure BPA00001204486900313
唑啉。将二氯甲烷(40mL)加入至粗品中并且将两相分离。将有机层收集，经无水硫酸镁干燥，过滤并且减压蒸发。将粗品通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(梯度0-2％)洗脱，得到1.0g预期产物，为黄色胶状物(40％)。
质量(计算值)C17H17BrN2O2[361]；(实测值)361、363(M+H)+。
LC Rt＝1.32分钟(5分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：2.17(s，3H)；3.79(s，3H)；4.66(d，1H)；4.76(d，1H)；6.74(m，1H)；7.07(m，2H)；7.15(t，1H)；7.23(m，1H)；7.33(m，1H)；7.51(m，1H)
制备结构单元J
(RS)-4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-(3-溴-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900321
唑-2-基胺
5-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯
在镁屑(440mg，0.01mol，1.2当量)在干燥的四氢呋喃(5mL)中的混合物中加入在干燥的四氢呋喃(10mL)和溴(0.5mL)中的4-溴-1，2(亚甲基二氧基)苯(3.1g，0.01mol，1.1当量)。将产生的溶液回流2小时。然后将混合物在室温下冷却并且滴加3-溴苯乙酮(3.0g，0.01mol，1当量)的干燥四氢呋喃(10mL)溶液并且回流。3小时后，将反应混合物通过LC-MS检测，其显示完全转化为预期产物。将混合物用1M HCl溶液(20mL)猝灭。将水相用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，干燥(硫酸钠)并且将溶剂真空除去。将粗品溶于甲苯(30mL)中并且加入催化量的对甲苯磺酸。将混合物加热至回流达3小时(应用Dean-Stark脱水器)。将溶剂除去并且将残留物通过柱色谱(环己烷)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(3.7g，80％)；
质量(计算值)C15H11BrO2[303]；(实测值)[M+H+]＝303
LC Rt＝2.92分钟(5分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：5.36(d，2H)，5.97(m，2H)，6.82(m，2H)，7.25(m，2H)，7.47(m，2H)
(RS)-4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-(3-溴-苯基)-4，5-二氢-唑-2-基胺(结构单元J)。
Figure BPA00001204486900324
将碘(6.0g，23mol，1.1当量)的乙酸乙酯(77mL)溶液滴加至在冷却的冰浴中的氰酸银(4.0g，26mmol，1.2当量)、5-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(6.7g，22mmol，1当量)在乙腈(55mL)和乙酸乙酯(25mL)中的悬浮液中。将产生的棕色悬浮液在室温下搅拌1小时，在该点处，LC-MS显示原料完全转化。将反应混合物过滤并且真空浓缩。将氨水(25％溶液，50mL)加入至油状物中并且将混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后在80℃下搅拌3小时。将反应冷却至室温并且用二氯甲烷(2×30mL)萃取。将有机层收集，干燥并且真空浓缩。将粗品溶于二氯甲烷/甲醇1∶1(5mL)中并且通过SCX(50g)柱，将物质纯化，首先用二氯甲烷/甲醇(1∶1)洗脱，并且将产物回收，用2.0M氨的甲醇溶液洗脱。得到5.0g产物，为白色固体(产率：62％)。
质量(计算值)C16H13BrN2O3[361]；(实测值)[M+H+]＝363
LC Rt＝1.32分钟(5分钟方法)99％
1H-NMR(CDCl3)：4.58(m，2H)，5.96(s，2H)，6.26(bs，2H)，6.78-6.93(m，3H)，7.22(m，1H)，7.35(m，2H)，7.57(s，1H)
制备结构单元K
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900331
唑-2-基胺
5-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-2，3-二氢-苯并呋喃
在-78℃、氮气下，将1.6M正丁基锂的己烷溶液(22.3mL，35.7mmol，1.16当量)滴加至1，3-二溴苯(8.0g，33.9mmol，1.1当量)的30mL干燥四氢呋喃溶液中，并且将混合物搅拌20分钟。然后，历经10分钟加入1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙酮(5.0g，30.8mmol，1.0当量，如流程图4制备)的20mL干燥四氢呋喃溶液并且将产生的溶液进一步搅拌45分钟。将反应混合物通过LCMS检测，其显示完全转化为预期产物。加入20mL饱和的氯化铵水溶液并且除去冷却浴。将混合物倾倒入100mL 1∶1二异丙基醚/水混合物中。将有机级分经硫酸钠干燥并且浓缩，得到黄色油状物。将油状物溶于10mL乙酸中。加入0.3mL 98％硫酸并且将深色溶液在室温下搅拌。30分钟后，LCMS显示完全转化为预期产物。将碎冰倾倒至反应混合物中，然后用二氯甲烷萃取。将有机级分收集，用水、碳酸氢钠溶液洗涤并且经硫酸钠干燥。将粗产物通过快速色谱纯化，用环己烷洗脱。得到3.5g净产物，为无色液体(产率：38％)
质量(计算值)C16H13BrO[301]；(实测值)[M+H+]＝302
LC Rt＝2.97分钟(5分钟方法)92％
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900341
唑-2-基胺(结构单元K)
Figure BPA00001204486900342
根据通用方法2，将碘的乙酸乙酯溶液加入至5-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-2，3-二氢-苯并呋喃(3.5g，11.6mmol)和氰酸银在乙酸乙酯/乙腈中的混合物中。然后将该反应的粗产物与氨水(30％体积)反应。通过SCX柱纯化，得到1.5g产物(37％)。
质量(计算值)C17H15BrN2O2[359]；(实测值)[M+H+]＝360
LC Rt＝1.33分钟(5分钟方法)85％
1H-NMR(d6-DMSO)：3.09(t，2H)，4.44(t，2H)，4.58(m，2H)，6.20(brs，2H)，6.63(d，1H)，7.08(d，1H)，7.22(m，2H)，7.35(m，2H)，7.56(m，1H)
制备结构单元L
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900343
唑-2-基胺
4-溴-1-异丙氧基-2-甲基-苯
Figure BPA00001204486900344
在3-溴甲酚(7.0g，37.4mmol，1.0当量)的20mL干燥二甲亚砜溶液中加入无水碳酸钾(10.3g，74.8mmol，2.0当量)并且将混合物在室温下搅拌20分钟。然后，加入异丙基碘(7.6g，44.9mmol，1.2当量)并且将产生的化合物在60℃下进一步搅拌16小时。将反应混合物通过LCMS检测，其显示＞90％转化为预期产物。将反应混合物冷却至室温，加入100mL水并且将混合物用二氯甲烷萃取。将有机级分经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化，用环己烷洗脱。得到7.0g净产物，为无色液体(产率：81％)
质量(计算值)C10H13BrO[229]。
LC Rt＝2.83分钟(5分钟方法)98％
Rf＝0.85(环己烷/乙酸乙酯80∶20)
1H-NMR(CDCl3)：1.32(d，6H)，2.17(s，3H)，4.46(sept，1H)，6.69(d，1H)，7.21(m，1H)，7.24(m，1H)。
4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-1-异丙氧基-2-甲基-苯
Figure BPA00001204486900351
在镁屑(811mg，33.38mmol，1.2当量)的5mL干燥四氢呋喃悬浮液中加入0.1mL 1，2-二溴乙烷，然后加入5mL 4-溴-1-异丙氧基-2-甲基-苯的四氢呋喃溶液(7.0g，30.6mmol，1.1当量，在25mL四氢呋喃中)。将产生的混合物温和加热以开始反应。滴加剩余的溴溶液，速率为无外部加热下反应能够回流。加入后，将反应混合物在回流下进一步加热2小时。将混合物冷却至0℃并且滴加入3-溴苯乙酮(5.54g，27.81mmol，1.0当量)的四氢呋喃(30mL)溶液。2小时后，LC-MS显示完全转化为预期产物。加入50mL水，然后加入35mL 1M HCl水溶液。将有机级分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩，得到黄色油状物。将油状物溶于10mL乙酸中。加入0.3mL 98％硫酸并且将深色溶液在室温下搅拌。30分钟后，LCMS显示完全转化为预期产物。将碎冰倾倒入反应混合物中，然后用二氯甲烷萃取。将有机级分收集，用水、NaHCO3水溶液洗涤并且经硫酸钠干燥。将粗产物通过快速色谱纯化，用环己烷洗脱。得到6.8g净产物，为无色液体(产率：66％)。
质量(计算值)C18H19BrO[321]；(实测值)[M+H+]＝322
1H-NMR(CDCl3)：1.34(d，6H)，2.18(s，3H)，4.53(sept，1H)，5.35(d，2H)，6.78(d，1H)，6.83(d，1H)，7.05(m，1H)，7.10(d，1H)，7.11(d，1H)，7.19(t，1H)，7.25(m，1H)，7.42(m，1H)，7.49(m，1H)。
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900361
唑-2-基胺(结构单元L)
根据通用方法2，将碘的乙酸乙酯溶液加入至4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-1-异丙氧基-2-甲基-苯(6.8，20.5mmol)和氰酸银在乙酸乙酯/乙腈中的混合物中。然后将该反应的粗产物与氨水(30％体积)反应。通过SCX柱纯化，得到4.3g产物(55％)。
质量(计算值)C19H21BrN2O2[389]；(实测值)[M+H+]＝390
LC Rt＝1.65分钟(5分钟方法)95％
1H-NMR(d6-DMSO)：1.21(d，6H)，2.18(s，3H)，4.49(sept，1H)，4.60(m，2H)，6.30(brs，2H)，6.81(d，1H)，7.10(dd，1H)，7.14(m，1H)，7.22(t，1H)，7.36(m，2H)，7.56(m，1H)。
结构单元M
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-乙氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900363
唑-2-基胺
4-溴-1-乙氧基-2-甲基-苯[871888-83-4]
Figure BPA00001204486900364
在3-溴甲酚(7.0g，37.4mmol，1.0当量)的20mL干燥二甲亚砜溶液中加入无水碳酸钾(10.3g，74.8mmol，2.0当量)并且将混合物在室温下搅拌20分钟。然后加入碘乙烷(8.6g，44.9mmol，1.2当量)并且将产生的混合物在60℃下进一步搅拌16小时。将反应混合物通过LC-MS检测，其显示＞90％转化为预期产物。将反应混合物冷却至室温，加入100mL水并且将混合物用二氯甲烷萃取。将有机级分经硫酸钠干燥并且将粗产物通过快速色谱纯化，用环己烷洗脱。得到7.8g净产物，为无色液体(产率：81％)
质量(计算值)C9H11BrO[215]未观察到
LC Rt＝2.70分钟(5分钟方法)98％
1H-NMR(CDCl3)：1.40(t，3H)，2.18(s，3H)，4.00(q，2H)，6.66(d，1H)，7.21(m，1H)，7.24(m，1H)。
4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-1-乙氧基-2-甲基-苯
Figure BPA00001204486900371
在镁屑(963mg，39.6mmol，1.2当量)的5mL干燥四氢呋喃悬浮液中加入0.1mL 1，2-二溴乙烷，然后加入5mL 4-溴-1-乙氧基-2-甲基-苯的四氢呋喃溶液(7.8g，36.3mmol，1.1当量，在25mL四氢呋喃中)。将产生的混合物温和加热以开始反应。滴加剩余的溴溶液，速率为无外部加热能够回流。加入后，将反应混合物在回流下进一步加热2小时。将混合物冷却至0℃并且滴加3-溴苯乙酮(6.56g，33.0mmol，1.0当量)的四氢呋喃(30mL)溶液。2小时后，LCMS显示完全转化为预期产物。加入50mL水，然后加入35mL 1M HCl水溶液。将有机级分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩，得到黄色油状物。将油状物溶于10mL乙酸中。加入0.3mL 98％硫酸并且将深色溶液在室温下搅拌。30分钟后，LCMS显示完全转化为预期产物。将碎冰加入至反应混合物中，然后用二氯甲烷萃取。将有机级分收集，用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤并且经硫酸钠干燥。将粗产物通过快速色谱纯化，用环己烷洗脱。得到7.5g净产物，为无色液体(产率：63％)
质量(计算值)C17H17BrO[317]；(实测值)[M+H+]＝318
LC Rt＝1.97分钟(5分钟方法)93％
TLC Rf＝0.8(环己烷/乙酸乙酯80∶20)
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-乙氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900372
唑-2-基胺(结构单元M)
Figure BPA00001204486900381
根据通用方法2，将碘的乙酸乙酯溶液加入至4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-1-乙基-2-甲基-苯(7.5g，23.6mmol)和氰酸银在乙酸乙酯/乙腈中的混合物中。然后将该反应的粗产物与氨水(30％体积)反应。通过SCX柱纯化，得到5.2g预期产物(60％)。
质量(计算值)C18H19BrN2O2[375]；(实测值)[M+H+]＝376
LC Rt＝1.57分钟(5分钟方法)95％
1H-NMR(d6-DMSO)：1.30(t，3H)，2.07(s，3H)，3.95(q，2H)，4.58(s，2H)，6.22(brs，2H)，6.80(d，1H)，7.12(m，2H)，7.21(t，1H)，7.36(m，2H)，7.55(m，1H)。
制备结构单元N
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900382
唑-2-基胺
4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-苯酚
Figure BPA00001204486900383
在-78℃下，将正丁基锂溶液(1.6M己烷溶液，41.6mL，1.1当量)滴加至1，3-二溴苯(7.6mL，1.1当量)的四氢呋喃(30mL)溶液中。在-78℃下搅拌30分钟后，滴加入1-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-苯基]-乙酮(12.6g，57mmol，1当量)的四氢呋喃(25mL)溶液。将混合物温至室温并且搅拌2小时，然后用1N HCl(10mL)处理，用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸钠)并且真空浓缩。将粗品溶于甲苯(40mL)并且加入对甲苯磺酸(50mg)。将混合物在150℃下加热3小时。将溶剂减压除去并且将残留物通过柱色谱(环己烷)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(1.2g，10％)；
质量(计算值)C14H11BrO[275]；(实测值)[M+H+]＝277
LC Rt＝2.52分钟(5分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：5.32(d，2H)，6.73(m，2H)，7.06(m，2H)，7.26-7.53(m，4H)，9.59(s，1H)
1-(3-溴苯基)-1-(-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基)-乙烯
Figure BPA00001204486900391
将4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-苯酚(1.2g，4.0mmol，1当量)、N，N-二甲基甲酰胺(10mL)和碳酸铯(2.8g，8.0mmol，2.0当量)的混合物在室温下搅拌，然后加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(0.5mL，1.0当量)。将混合物加热至50℃过夜，冷却至室温并且用水(100mL)处理。将反应用二氯甲烷萃取，干燥(硫酸钠)并且真空浓缩。将粗品通过快速色谱纯化，用环己烷洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(1.7g，85％)；
质量(计算值)C17H17BrO2[333]MH+未观察到
LC Rt＝2.88分钟(5分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：3.46(s，3H)，3.75(m，2H)，4.14(m，2H)，5.37(d，2H)，6.89(m，2H)，7.21(m，3H)，7.41(m，1H)，7.81(m，1H)8.01(s，1H)
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-唑-2-基胺(结构单元N)。
Figure BPA00001204486900393
将碘(1.4g，5.0mmol，1.1当量)的乙酸乙酯(15mL)溶液滴加至在冷却的冰浴中的氰酸银(0.9g，6.0mmol，1.2当量)、1-(3-溴苯基)-1-(-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基)-乙烯(1.7g，5.0mmol，1当量)在乙腈(15mL)和乙酸乙酯(6mL)中的悬浮液中。将产生的棕色悬浮液在室温下搅拌1小时。将反应通过LC-MS检测，其显示原料完全转化，将反应混合物过滤并且真空浓缩。将氨水(25％溶液，25mL)加入至油状物中并且将混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后在80℃下搅拌3小时。将反应温至室温，用二氯甲烷(2×30mL)萃取，将有机层收集，干燥并且真空浓缩。将粗品溶于二氯甲烷/甲醇1∶1(5mL)中并且通过SCX(20g)柱，用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱并且将产物回收，用2.0M氨的甲醇溶液洗脱。得到1.0g产物，为黄色固体(产率：51％)
质量(计算值)C18H19BrN2O3[391]；(实测值)[M+H+]＝393
LC Rt＝1.40分钟(5分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：3.44(s，3H)，3.76(m，2H)，4.13(m，2H)，5.40(m，2H)，6.90(m，2H)，7.22(m，3H)，7.42(m，2H)，8.01(s，1H)
制备结构单元O
(RS)-4-(3-溴苯基)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900401
唑-2-基胺
4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-2-氯-1-甲氧基-苯
Figure BPA00001204486900402
在-78℃、惰性气氛下，历经20分钟，将正丁基锂溶液(1.6M，在己烷中，19.5mL，31.3mmol，1.16当量)滴加至1，3-二溴苯(3.59mL，29.7mmol，1.1当量)的30mL干燥四氢呋喃溶液中。将形成的白色悬浮液在-78℃下搅拌30分钟。然后滴加3-氯-4-甲氧基苯乙酮(5g，27mmol，1.0当量)的20mL四氢呋喃溶液并且将反应搅拌1小时。将反应混合物通过LC-MS检测，其显示叔醇完全形成。将溶液用饱和的氯化铵溶液和水猝灭。然后加入2N HCl以达到pH＝5。将两相分离；将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并且减压蒸发。将残留物(叔醇)溶于乙酸/硫酸混合物(10mL乙酸，0.3mL硫酸)中并且将反应混合物在室温下搅拌3小时；然后将其通过LC-MS检测，其显示预期产物完全形成。将溶液用冰猝灭并且加入二氯甲烷(20mL)。形成两相并且分离。将有机层用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。然后经无水硫酸镁干燥，过滤并且减压蒸发。将粗品通过快速色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯(梯度0-4％)洗脱。得到预期产物，为黄色油状物(4.36g，产率：50％)。
质量(计算值)C15H12BrClO[323]；(实测值)[M+H+]＝324
LC Rt＝2.48分钟(5分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：3.92(s，3H)；5.41(d，2H)；6.89(m，1H)；7.15(m，1H)；7.22(m，2H)；7.35(m，1H)；7.47(m，2H)
(RS)-4-(3-溴苯基)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900411
唑-2-基胺(结构单元O)
Figure BPA00001204486900412
历经25分钟，将碘(3.76g，14.83mmol)的乙酸乙酯(40mL)溶液滴加至4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-2-氯-1-甲氧基-苯(4.36g，13.49mmol)和氰酸银(2.42g，16.18mmol)在乙腈(38mL)和乙酸乙酯(18mL)中的混合物中，在冰浴中冷却。加入完成后，将反应悬浮液在室温下再搅拌15分钟，TLC显示原料完全消耗。将反应混合物过滤，并且将滤液浓缩，得到深灰色油状物。将80mL氨水(25％)加入至油状物中，并且将混合物搅拌并且温至60℃达4小时。在该点处，LC-MS显示中间体脲完全转化为预期的氨基
Figure BPA00001204486900413
唑啉。将二氯甲烷(40mL)加入至粗品中并且将两相分离；将有机层收集，经无水硫酸镁干燥，过滤并且减压蒸发。将得到的固体用环己烷洗涤，得到2.89g预期产物，为淡黄色固体(56％)
质量(计算值)C16H14BrClN2O2[381]；(实测值)[M+H+]＝382
LC Rt＝2.07分钟(5分钟方法)
1H-NMR(d6-DMSO)：3.78(s，3H)；4.60(dd，2H)；6.31(brs，2H)；7.05(d，1H)；7.24(t，1H)；7.31(m，1H)；7.37(m，2H)；7.42(m，2H)；7.58(m，1H)
制备结构单元P
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900414
唑-2-基胺
4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-2-氟-1-甲氧基-苯
Figure BPA00001204486900421
在镁屑(660mg，0.03mol，1.2当量)在干燥四氢呋喃(5mL)中的混合物中加入部分(1/5)在干燥四氢呋喃(25mL)和1，2-二溴乙烷(0.5mL)中的3-溴-4-氟茴香醚(5.0g，0.02mol，1.1当量)。将产生的溶液回流并且加入其它(4/5)部分的上述溶液并且将产生的溶液回流2小时。在0℃下冷却后，滴加3-溴苯乙酮(3mL，1当量)的干燥四氢呋喃(25mL)溶液并且将反应在室温下搅拌3小时。将混合物用氯化铵饱和溶液(20mL)猝灭。将水相用二氯甲烷(3×20mL)萃取，干燥(硫酸钠)并且将溶剂真空除去。将粗品溶于乙酸(80mL)中并且加入浓硫酸(17mL)。将混合物温至75℃达30分钟，在室温下冷却并且加入1N NaOH至pH＝7。将水相用二氯甲烷(3×10mL)萃取，干燥(硫酸钠)，将溶剂除去并且将残留物通过柱色谱(环己烷)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(3.3g，44％)；
质量(计算值)C15H12BrFO[307](实测值)[M+H+]＝309
LC Rt＝2.97分钟(5分钟方法)95％
1H-NMR(CDCl3)：3.90(s，3H)，5.40(d，2H)，6.90-7.10(m，4H)，7.21(m，2H)，7.45(m，1H)
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900422
唑-2-基胺(结构单元P)。
Figure BPA00001204486900423
将碘(3.0g，0.011mol，1.1当量)的乙酸乙酯(36mL)溶液滴加至在冷却的冰浴中的氰酸银(1.8g，26mmol，1.2当量)、4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-2-氟-1-甲氧基-苯(3.3g，0.012mmol，1当量)在乙腈(25mL)和乙酸乙酯(12mL)中的悬浮液中。将产生的棕色悬浮液在室温下搅拌1小时。将反应通过LC-MS检测，其显示原料完全转化，将反应混合物过滤并且真空浓缩。将氨水(25％溶液，50mL)加入至油状物中并且将混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后在80℃下搅拌3小时。将反应温至室温，用二氯甲烷(2×30mL)萃取，将有机层收集，干燥并且真空浓缩。将粗品溶于二氯甲烷/甲醇1∶1(5mL)并且通过SCX(50g)柱，用二氯甲烷/甲醇混合物洗涤并且将产物回收，用2.0M氨的甲醇溶液洗脱。得到2.4g产物，为黄色固体(产率：66％)
质量(计算值)C16H14BrFN2O2[365]；(实测值)[M+H+]＝367
LC Rt＝1.93分钟(5分钟方法)99％
1H-NMR(d6-DMSO)：3.77(s，3H)，4.61(m，2H)，6.32(bs，2H)，7.05-7.24(m，4H)，7.37(m，2H)，7.59(s，1H)。
制备结构单元Q
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900431
唑-2-基胺
1-溴-4-异丙氧基-苯[6967-88-0]
Figure BPA00001204486900432
将4-溴苯酚(7.0g，40.0mmol，1当量)、二甲亚砜(20mL)和碳酸钾(11.0g，80.0mmol，2.0当量)的混合物在室温下搅拌，然后加入2-碘丙烷(5.2mL，1.3当量)。将混合物加热至60℃过夜，冷却至室温并且用水(200mL)处理。将反应用二氯甲烷萃取，干燥(硫酸钠)并且真空浓缩。将粗品通过快速色谱纯化，用环己烷洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(7.9g，92％)；
质量(计算值)C9H11BrO[215]MH+未观察到
LC Rt＝2.43分钟(5分钟方法)97％
1H-NMR(CDCl3)：1.34(d，6H)，4.97(m，1H)，6.77(m，2H)，7.34(m，2H)
1-溴-3-(1-[4-异丙氧基-苯基]-乙烯基)-苯
Figure BPA00001204486900433
在-78℃下，将正丁基锂(1.6M己烷溶液，12.0mL，0.9当量)滴加至1-溴-4-异丙氧基-苯(4.8g，22mmol，1.0当量)的四氢呋喃(20mL)溶液中。搅拌30分钟后，滴加入在四氢呋喃(20mL)中的3-溴苯乙酮(3.3mL，1.1当量)。将混合物温至室温并且搅拌2小时，然后用1N HCl(10mL)处理，用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸钠)并且真空浓缩。将粗物质溶于乙酸(50mL)和硫酸(10mL)中并且将混合物温至75℃达30分钟，在室温下冷却并且加入1N NaOH至pH＝7。将水相用二氯甲烷(3×10mL)萃取，干燥(硫酸钠)，将溶剂除去并且将残留物通过柱色谱(环己烷)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(1.8g，25％)；
质量(计算值)C17H17BrO[317]；(实测值)[M+H+]＝318
LC Rt＝2.12分钟(10分钟方法)99％
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-异丙氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900441
唑-2-基胺(结构单元Q)。
Figure BPA00001204486900442
将碘(1.6g，6.0mmol，1.1当量)的乙酸乙酯(15mL)溶液滴加至在冷的冰浴中的氰酸银(1.0g，6.6mmol，1.2当量)、1-溴-3-(1-[4-异丙氧基-苯基]-乙烯基)-苯(1.9g，6.0mmol，1当量)在乙腈(14mL)和乙酸乙酯(7mL)中的悬浮液中。将产生的棕色悬浮液在室温下搅拌1小时。将反应通过LC-MS检测，其显示原料完全转化，将反应混合物过滤并且真空浓缩。将氨水(25％溶液，25mL)加入至油状物中并且将混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后在80℃下搅拌3小时。将反应温至室温，用二氯甲烷(2×30mL)萃取，将有机层收集，干燥并且真空浓缩。将粗品溶于二氯甲烷/甲醇1∶1(5mL)并且通过SCX(20g)柱，用二氯甲烷/甲醇混合物洗涤并且将产物回收，用2.0M氨的甲醇溶液洗脱。得到0.7g产物，为黄色固体(产率：31％)
质量(计算值)C18H19BrN2O2[375]；(实测值)[M+H+]＝377
LC Rt＝2.28分钟(5分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：1.20(d，6H)，4.53(m，3H)，6.81(m，2H)，7.24-7.36(m，4H)，7.58(m，1H)，8.15(m，1H)
制备结构单元R
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900451
唑-2-基胺
1-溴-3-(1-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基)-苯
Figure BPA00001204486900452
在-78℃、氮气下，将正丁基锂溶液(16.8mL，1.6M，在己烷中)滴加至1，3-二溴苯6.3g的50mL干燥四氢呋喃溶液中。然后将4-二氟甲氧基苯乙酮(5g)的干燥四氢呋喃(50mL)溶液加入至混合物中，保持温度在-78℃，溶液由白色悬浮液变为黑色溶液。将混合物搅拌过夜，同时温至室温，然后小心用饱和氯化铵溶液猝灭并且用乙酸乙酯(100mL)稀释。将各层分离并且将有机层用盐水洗涤。将溶液经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。然后将粗醇用甲苯100mL稀释并且加入对甲苯磺酸(100mg)。将烧瓶安装Dean-Stark脱水器并且将混合物加热至回流达3小时，通过LC检测原料耗尽。将溶液用乙酸乙酯和饱和碳酸钠溶液稀释。然后，将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并且减压浓缩。将粗品通过快速色谱纯化，用100％环己烷洗脱(Rf0.6)。得到2.9g产物，为黄色油状物(产率：33％)
质量(计算值)C15H11BrF2O[324]；(实测值)[M+H+]＝325、327
LC Rt＝3.02分钟(5分钟方法)80％
1H-NMR(CDCl3)：5.41(s，2H)，6.55(t，1H)，7.07(s，2H)，7.2-7.4(m，5H)，7.45(2，1H)
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900453
唑-2-基胺(结构单元R)
Figure BPA00001204486900454
将碘(2.79g，11mmol，1当量)的20mL乙酸乙酯(80mL)饱和溶液缓慢滴加(约1.5小时)至1-溴-3-(1-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基)-苯(2.9g)和氰酸银(1.47g)在乙腈/乙酸乙酯(30mL/10mL)中的混合物中。将悬浮液在室温下搅拌1小时，在该点处，原料耗尽并且悬浮液是无色的。将形成的碘化银通过过滤除去并且将混合物减压浓缩。然后加入氨水(25％溶液，60mL)(40mL)，将混合物剧烈搅拌，加热至80℃并且加热过夜，在该点处，反应完成。将水性混合物用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，过滤并且减压浓缩。将粗品溶于二氯甲烷/甲醇1∶1(10mL)并且通过SCX(20g)柱，用二氯甲烷/甲醇(100mL)混合物洗涤并且将产物回收，用2.0M氨的甲醇溶液(2×50mL)洗脱。通过快速色谱(二氯甲烷)纯化，得到0.8g产物，为澄清油状物(23％产率)。
质量(计算值)C16H13BrF2N2O2[382]；(实测值)[M+H+]＝383、385
LC Rt＝1.48分钟(5分钟方法)99％
1H-NMR(CDCl3)：4.35(bs，2H)，4.65(ABq，2H)，6.4(t，1H)，7.0(d，2H)，7.1-7.25(m，5H)，7.45(s，1H)
制备结构单元S
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900461
唑-2-基胺
1-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-乙酮[116400-19-2]
Figure BPA00001204486900462
在4-乙酰基甲酚(5.0g，33mmol，1.0当量)的50mL 9∶1 N，N-二甲基甲酰胺/水混合物溶液中加入碳酸铯(14.7g，42mmol，1.3当量)和氯二氟乙酸钠(12.7g，83mmol，2.5当量)。在混合物中鼓入氮气，然后加热至120℃，同时搅拌。24小时后，将反应混合物冷却至室温，用1M NaOH水溶液(20mL)处理并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯(100∶0至90∶10)洗脱。得到3.3g净产物，为无色液体(产率：48％)。
LC Rt＝2.10分钟(5分钟方法)98％
1H-NMR(CDCl3)：2.33(s，3H)；2.57(s，3H)；6.58(t，1H)，7.11(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.84(d，1H)。
4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-1-二氟甲氧基-2-甲基-苯
Figure BPA00001204486900471
将1，3-二溴苯(5.2g，22mmol，1.4当量)的20mL无水四氢呋喃溶液冷却至-78℃并且滴加正丁基锂溶液(1.6M，在己烷中，12.3mL，20mmol，1.2当量)。搅拌30分钟后，将黄色悬浮液通过套管在-78℃下转移至烧瓶中，该烧瓶在-78℃下包含1-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-乙酮(3.3g，16mmol，1.0当量)的四氢呋喃溶液(10mL)。将产生的混合物进一步搅拌1小时，然后加入15mL饱和的氯化铵水溶液。将反应混合物用二异丙醚萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。将粗产物用甲苯(40mL)稀释并且加入少量对甲苯磺酸晶体。将溶液在安装有Dean-Stark装置的烧瓶中加热至回流达2小时。然后，将混合物冷却至室温，浓缩并且将粗品通过快速色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯(100∶0至95∶5)洗脱。得到4.9g净产物，为无色液体(产率：87％)。
质量(计算值)C16H13BrF2O[339]；(实测值)[M+H+]＝340
LC Rt＝2.58分钟(5分钟方法)90％
1H-NMR(CDCl3)：2.27(s，3H)；5.43(d，2H)，6.52(t，1H)，7.03(d，1H)，7.11(dd，1H)，7.20(m，3H)，7.45(t，1H)，7.46(m，1H)。
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-唑-2-基胺(结构单元S)
Figure BPA00001204486900473
根据通用方法2，将碘的乙酸乙酯溶液加入至4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-1-二氟甲氧基-2-甲基-苯(4.9g，14mmol)和氰酸银在乙酸乙酯/乙腈中的混合物中。然后将该反应的粗产物与氨水(30％体积)反应。通过SCX纯化，得到4.8g产物(85％)。
质量(计算值)C17H15BrF2N2O2[397]；(实测值)[M+H+]＝398
LC Rt＝2.25分钟(5分钟方法)95％
1H-NMR(CDCl3)：2.21(s，3H)，4.77(d，1H)，4.81(d，1H)，6.42(t，1H)，6.97(d，1H)，7.04(dd，1H)，7.11(m，1H)，7.16(d，1H)，7.18(m，1H)，7.35(dt，1H)，7.41(t，1H)。
制备结构单元T
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900481
唑-2-基胺
4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-1-三氟甲氧基-苯
在-78℃、惰性气氛下，历经20分钟，将正丁基锂溶液(1.6M，在己烷中，17.8mL，28.4mmol，1.16当量)滴加至1，3-二溴苯(3.26mL，26.95mmol，1.1当量)的25mL干燥四氢呋喃溶液中。将形成的白色悬浮液在-78℃下搅拌30分钟。然后滴加4-(三氟甲氧基)-苯乙酮(5g，24.5mmol，1.0当量)的25mL四氢呋喃溶液并且将反应搅拌1小时。将反应混合物通过LC-MS检测，其显示叔醇完全形成。将溶液用饱和的氯化铵溶液和水猝灭。然后加入2N HCl以达到pH＝5。将两相分离；将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并且减压蒸发。将残留物(叔醇)溶于乙酸/硫酸混合物(10mL乙酸，0.3mL硫酸)中并且将反应混合物在室温下搅拌3小时；然后将其通过LC-MS检测，其显示预期产物完全形成。将溶液用冰猝灭并且加入二氯甲烷(20mL)。形成两相并且分离。将有机层用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。然后经无水硫酸镁干燥，过滤并且减压蒸发。将粗品通过快速色谱纯化，用石油醚洗脱，得到预期产物，为无色液体(3.60g，产率：43％)。
质量(计算值)C15H10BrF3O[343]；[M+H+]未观察到
LC Rt＝3.20分钟(5分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：5.49(s，2H)；7.21(m，4H)；7.34(m，2H)；7.49(m，2H)(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900483
唑-2-基胺(结构单元T)
Figure BPA00001204486900491
历经25分钟，将碘(2.92g，11.5mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液滴加至4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-1-三氟甲氧基-苯(3.6g，10.5mmol)和氰酸银(1.88g，12.6mmol)在乙腈(38mL)和乙酸乙酯(18mL)中的混合物中，在冰浴中冷却。加入完成后，将反应悬浮液在室温下再搅拌15分钟，TLC显示原料完全转化。将反应混合物过滤，并且将滤液浓缩，得到深灰色油状物。将50mL氨水(25％)加入至油状物中，并且将混合物搅拌并且温至60℃达4小时。在该点处，LC-MS显示中间体脲完全转化为预期的氨基
Figure BPA00001204486900492
唑啉。将二氯甲烷(40mL)加入至粗品中并且将两相分离；将有机层收集，经无水硫酸镁干燥，过滤并且减压蒸发。将粗品通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到1.9g预期产物，为无色油状物(45％)
质量(计算值)C16H12BrF3N2O2[401]；[M+H+]＝402
LC Rt＝1.50分钟(5分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：4.73(s，2H)；4.83(brs，2H)；7.15(m，2H)；7.20(m，2H)；7.33(m，2H)；7.37(m，1H)；7.50(m，1H)
制备结构单元U
(RS)-4-(3-溴-4-氟-苯基)-4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900493
唑-2-基胺
4-溴-2-氯-1-甲氧基-苯[50638-47-6]
Figure BPA00001204486900494
将4-溴-2-氯苯酚(7.0g，33.0mmol，1当量)、N，N-二甲基甲酰胺(50mL)和碳酸铯(8.5g，42.0mmol，1.2当量)的混合物在室温下搅拌，然后加入碘甲烷(2.5mL，1.2当量)。将混合物加热至50℃过夜，冷却至室温并且用水(500mL)处理。将反应用二氯甲烷萃取，干燥(硫酸钠)并且真空浓缩。将粗品通过快速色谱纯化，用环己烷洗脱。7.5g净产物(定量产率)。
质量(计算值)C7H6BrClO[221]MH+未观察到
LC Rt＝3.15分钟(5分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：3.88(s，3H)，6.80(d，1H)，7.32(m，1H)，7.50(m，1H)
1-溴-3-[1-(4-甲氧基-3-氯苯基)-乙烯基]-6-氟苯
Figure BPA00001204486900501
在-78℃下，将正丁基锂溶液(1.6M己烷溶液，20mL，1.1当量)滴加至4-溴-2-氯-1-甲氧基-苯(6g，27mmol，1当量)的四氢呋喃(25mL)溶液中。搅拌30分钟后，滴加入在四氢呋喃(25mL)中的3-溴-4-氟苯乙酮(5.8g，27mmol，1当量)。将混合物温至室温并且搅拌2小时，然后用水(10mL)处理，用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸钠)并且真空浓缩。将粗品溶于乙酸(80mL)中并且加入浓硫酸(17mL)。将混合物温至75℃达30分钟，在室温下冷却并且用1N NaOH中和。将水相用二氯甲烷(3×100mL)萃取，干燥(硫酸钠)，将溶剂减压除去。将残留物通过柱色谱(环己烷)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(3.2g，36％)；
质量(计算值)C15H11BrClFO[341]；(实测值)[M+H+]＝342
LC Rt＝3.05分钟(5分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：3.90(s，3H)，5.35(d，2H)，6.88(m，1H)，7.06-7.26(m，4H)，7.50(m，1H)
(RS)-4-(3-溴-4-氟-苯基)-4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-唑-2-基胺(结构单元U)。
将碘(2.6g，10mmol，1.1当量)的乙酸乙酯(34mL)溶液滴加至在冷的冰浴中的氰酸银(1.7g，11mmol，1.2当量)、1-溴-3-[1-(4-甲氧基-3-氯苯基)-乙烯基]-6-氟苯(3.2g，9.0mmol，1当量)在乙腈(23mL)和乙酸乙酯(11mL)中的悬浮液中。将产生的棕色悬浮液在室温下搅拌1小时。将反应通过LC-MS检测，其显示原料完全转化，将反应混合物过滤并且真空浓缩。将氨水(25％溶液，50mL)加入至油状物中并且将混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后在80℃下搅拌3小时。将反应冷却至室温并且用二氯甲烷(2×30mL)萃取。将有机层收集，干燥(硫酸钠)并且真空浓缩。将粗品溶于二氯甲烷/甲醇1∶1(5mL)并且通过SCX(50g)柱，用二氯甲烷/甲醇混合物洗涤并且将产物回收，用2.0M氨的甲醇溶液洗脱。得到1.9g产物，为黄色固体(产率：50％)
质量(计算值)C16H13BrClFN2O2[399]；(实测值)[M+H+]＝398
LC Rt＝2.70分钟(5分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：3.83(s，3H)，4.70(m，2H)，6.80(m，1H)，6.90-7.24(m，4H)，7.45(m，1H)
制备结构单元V
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900511
唑-2-基胺
1-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙酮
Figure BPA00001204486900512
将3-氟-4-羟基-苯乙酮(5.0g，32.5mmol，1当量)、N，N-二甲基甲酰胺(50mL)和碳酸钾(5.38g，38.93mmol，1.2当量)的混合物脱气(氮气)1小时。然后加入氯二氟乙酸钠(6g，38.93mmol，1.2当量)并且将混合物加热至120℃过夜。将混合物冷却至室温并且用水(10mL)处理。将反应用二氯甲烷萃取，干燥(硫酸钠)并且真空浓缩。将粗品通过快速色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱。得到3.7g净产物，为无色油状物(产率：56％)。
质量(计算值)C9H7F3O2[204]MH+未观察到。
LC Rt＝3.48分钟(5分钟方法)90％。
1H-NMR(CDCl3)：2.51(s，1H)，6.57(t，1H)，7.26(t，1H)，7.69(m，2H)。
4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-1-二氟甲氧基-2-氟-苯
Figure BPA00001204486900521
在-78℃、惰性气氛下，历经20分钟，将正丁基锂溶液(1.6M，在己烷中，13.2mL，21.1mmol，1.2当量)加入至1，3-二溴苯(2.35mL，19.4mmol，1.1当量)的30mL干燥四氢呋喃溶液中。形成白色悬浮液并且将其在-78℃下搅拌30分钟。然后滴加入1-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙酮(3.6g，17.6mmol，1.0当量)的20mL四氢呋喃溶液并且将反应搅拌1小时，LC-MS显示叔醇完全形成。将溶液用饱和的氯化铵水溶液猝灭，然后加入水。将2N盐酸加入以调节pH＝5。将两相分离；将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并且减压蒸发。将粗品溶于乙酸/硫酸混合物(10mL乙酸，0.3mL硫酸)中并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过LC-MS检测，其显示预期产物完全形成。将溶液用冰猝灭并且加入二氯甲烷(20mL)。形成两相并且分离。将有机层用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤。然后经无水硫酸镁干燥，过滤并且减压蒸发。将粗品通过快速色谱纯化，用环己烷洗脱。得到预期产物，为淡黄色液体(1.2g，产率：5％历经2步)。
1H-NMR(CDCl3)：5.43(d，2H)，6.51(t，1H)，7.02-7.42(m，7H)。
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900522
唑-2-基胺(结构单元V)
Figure BPA00001204486900523
在0℃下，将碘(0.98g，3.85mmol，1.1当量)的30mL乙酸乙酯溶液滴加(15分钟)至4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-1-二氟甲氧基-2-氟-苯(1.20g，3.50mmol，1.0当量)和氰酸银(0.63g，4.21mmol，1.2当量)在乙腈/乙酸乙酯(10mL/5mL)中的悬浮液中。加入完成后，将反应通过LC-MS检测，其显示原料耗尽。将混合物过滤并且将产生的溶液减压浓缩。将粗品悬浮于50mL氢氧化铵溶液中并且在室温下搅拌4小时并且在60℃下搅拌过夜。将二氯甲烷加入至悬浮液中并且将两相分离。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将粗残留物通过快速色谱纯化，用梯度二氯甲烷/甲醇0-2％洗脱。得到0.8g预期产物，为淡黄色油状物(产率：57％)。
质量(计算值)C16H12BrF3N2O2[401]；(实测值)[M+H+]＝402。
LC Rt＝2.24，(10分钟方法)纯度95％UV。
1H-NMR(CDCl3)：4.73(dd，2H)，6.45(t，1H)，7.02-7.43(m，7H)。
制备结构单元W
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(3-氯-4-二氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900531
唑-2-基胺
1-(3-氯-4-二氟甲氧基-苯基)-乙酮
Figure BPA00001204486900532
将3-氯-4-羟基苯乙酮(10.0g，58.6mmol，1当量)、N，N-二甲基甲酰胺(75mL)、水(9mL)和碳酸铯(24.7g，76.18mmol，1.2当量)的混合物脱气(氮气)1小时，然后加入氯二氟乙酸钠(22.3g，146.5mmol，2.5当量)。将混合物在氮气气氛下加热至120℃过夜。将混合物冷却至室温并且用水(600mL)处理。将反应用正己烷(4×50mL)萃取，将有机层收集，经无水硫酸镁干燥，过滤并且减压蒸发。将粗品通过快速色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯(梯度0-20％)洗脱，得到12g黄色液体(产率：92％)
质量(计算值)C9H7ClF2O2[220]；[M+H+]未观察到
LC Rt＝2.12分钟(5分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：2.57(s，3H)；6.62(m，1H)；7.29(m，1H)；7.85(m，1H)；8.02(m，1H)
4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-2-氯-1-二氟甲氧基-苯
Figure BPA00001204486900533
在-78℃、惰性气氛下，历经20分钟，将正丁基锂溶液(1.6M，在己烷中，16.4mL，26.2mmol，1.16当量)滴加至1，3-二溴苯(3.00mL，24.8mmol，1.1当量)的25mL干燥四氢呋喃溶液中。将形成的白色悬浮液在-78℃下搅拌30分钟。然后滴加1-(3-氯-4-二氟甲氧基-苯基)-乙酮(7g，31.7mmol，1.0当量)的25mL四氢呋喃溶液并且将反应搅拌1小时。将反应混合物通过LC-MS检测，其显示叔醇完全形成。将溶液用饱和氯化铵溶液和水猝灭。然后加入2N HCl以达到pH＝5。将两相分离；将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并且减压蒸发。将粗品(叔醇)和催化量对甲苯磺酸溶于70mL甲苯(Dean-Stark装置)并且将混合物加热至回流达3小时。将溶液通过TLC检测(环己烷)其显示原料耗尽，但是形成很多副产物。将溶剂减压蒸发并且将粗残留物通过快速色谱纯化，用环己烷洗脱。得到预期产物，为黄色油状物(2.2g，产率：27％)。
质量(计算值)C15H10BrClF2O[359]；[M+H+]＝未观察到
LC Rt＝3.13分钟(5分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：5.49(d，2H)；6.56(t，1H)；7.21(m，4H)；7.40(m，1H)；7.46(m，2H)
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(3-氯-4-二氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900541
唑-2-基胺(结构单元W)
Figure BPA00001204486900542
历经25分钟，将碘(1.71g，6.74mmol)的乙酸乙酯(40mL)溶液滴加至4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-2-氯-1-二氟甲氧基-苯(2.2g，6.13mmol)和氰酸银(1.10g，7.35mmol)在乙腈(24mL)和乙酸乙酯(11mL)中的混合物中，在冰浴中冷却。加入完成后，将反应悬浮液在室温下再搅拌15分钟，TLC显示原料完全转化。将反应混合物过滤，并且将滤液浓缩，得到深灰色油状物。将50mL氨水(25％)加入至油状物中，并且将混合物搅拌并且温至60℃达4小时。在该点处，LC-MS显示中间体脲完全转化为预期的氨基
Figure BPA00001204486900543
唑啉。将二氯甲烷(40mL)加入至粗品中并且将两相分离；将有机层收集，经无水硫酸镁干燥，过滤并且减压蒸发。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(梯度：0-6％)洗脱，得到1.02g预期产物，为黄色油状物(40％)
质量(计算值)C16H12BrClF2N2O2[417]；[M+H+]＝418
LC Rt＝1.52分钟(5分钟方法)
1H-NMR：(CDCl3)：4.70(m，2H)；6.50(t，1H)；7.19(m，4H)；7.37(m，1H)；7.44(m，1H)；7.50(m，1H)
制备结构单元X
(RS)-4-(3-溴-4-氟-苯基)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900551
唑-2-基胺
(4-溴-2-甲基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷[179636-73-8]
Figure BPA00001204486900552
在2-甲基-4-溴苯酚(10.0g，0.05mmol，1当量)和二氯甲烷(100mL)的混合物中加入咪唑(5.4g，0.08mmol，1.5当量)和叔丁基二甲基氯硅烷(8.8g，0.06mmol，1.1当量)。在室温下30分钟后，将反应过滤。将滤液用0.5N HCl(2×30mL)洗涤并且将有机相干燥(硫酸钠)并且真空浓缩。将粗品通过硅胶垫并且得到8.2g净产物，为无色油状物(产率：98％)
质量(计算值)C13H21BrOSi[301]MH+未观察到
LC Rt＝3.48分钟(5分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：0.01(s，6H)，0.80(s，9H)，1.92(s，3H)，6.41(m，1H)，6.94(m，1H)，7.04(m，1H)
{4-[1-(3-溴-4-氟-苯基)-乙烯基]-苯氧基}-叔丁基-二甲基-硅烷。
Figure BPA00001204486900553
在镁屑(1.5g，0.06mol，1.2当量)在干燥四氢呋喃(10mL)中的混合物中加入部分(1/5)在干燥四氢呋喃(50mL)和1，2-二溴乙烷(0.5mL)中的(4-溴-2-甲基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(16.0g，0.05mol，1.1当量)。将产生的溶液回流并且加入另外(4/5)部分的上述溶液并且将产生的溶液回流2小时。在0℃下冷却后，滴加3-溴-4-氟苯乙酮(11.5g，0.05mol，1当量)的干燥四氢呋喃(40mL)溶液并且将反应在室温下搅拌3小时。将混合物用饱和氯化铵溶液(20mL)猝灭。将水相用二氯甲烷(3×20mL)萃取，干燥(硫酸钠)并且将溶剂真空除去。将粗品溶于甲苯(200mL)中并且加入催化量(30mg)对甲苯磺酸并且回流3小时。将溶剂除去并且将残留物通过柱色谱(环己烷)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(18.5g，39％)。
质量(计算值)C20H24BrFOSi[407]；(实测值)[M+H+]＝423
LC Rt＝3.44分钟(5分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：0.0(s，6H)，0.80(s，9H)，1.99(s，3H)，5.05(d，1H)，5.16(d，1H)，6.50(m，1H)，6.76(m，1H)，6.86(m，2H)，7.01(m，1H)，7.32(m，1H)
1-[1-(3-溴-4-氟-苯基)-乙烯基]-4-二氟甲氧基-3-甲基苯
Figure BPA00001204486900561
在0℃下，将1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(57mL，1.3当量)加入至在冰浴中冷却的{4-[1-(3-溴-4-氟-苯基)-乙烯基]-苯氧基}-叔丁基-二甲基-硅烷(18.5g，0.04mol，1当量)的干燥四氢呋喃(200mL)溶液中。搅拌2小时后，将溶剂减压除去并且将残留物溶于二氯甲烷中。将有机相用盐水洗涤，干燥并且真空浓缩。将残留物通过硅胶垫过滤，用环己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脱。将溶液减压浓缩并且直接用于下一步而无需进一步纯化。将粗品(6.5g，0.02mmol，1当量)溶于N，N-二甲基甲酰胺(28mL)中，加入水(2.8mL)和碳酸铯(8.1g，0.02mmol，1.2当量)并且将混合物脱气(氮气)1小时，然后加入氯二氟乙酸钠(8.5g，55.7mmol，1.2当量)。将混合物在氮气下加热至120℃过夜。加入另外当量的氯二氟乙酸钠并且将反应在120℃下再搅拌3小时。将混合物冷却至室温并且用水(300mL)稀释。将反应用二氯甲烷萃取，干燥(硫酸钠)并且真空浓缩。将粗品通过快速色谱纯化，用环己烷洗脱。得到2.2g净产物，为无色油状物(产率：30％)
质量(计算值)C16H12BrF3O[357]；MH+未观察到
LC Rt＝3.10分钟(5分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：2.21(s，3H)，5.35(m，2H)，6.46(t，1H)，6.98-7.20(m，6H)，7.44(m，1H)
(RS)-4-(3-溴-4-氟-苯基)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900571
唑-2-基胺(结构单元X)。
将碘(1.5g，0.06mol，1.1当量)的乙酸乙酯(20mL)溶液滴加至在冷的冰浴中的氰酸银(1.1g，0.07mmol，1.2当量)、1-[1-(3-溴-4-氟-苯基)-乙烯基]-4-二氟甲氧基-3-甲基苯(2.2g，0.06mmol，1当量)在乙腈(15mL)和乙酸乙酯(7mL)中的悬浮液中。将产生的棕色悬浮液在室温下搅拌1小时。将反应通过LC-MS检测，其显示原料完全转化，将反应混合物过滤并且真空浓缩。将氨水(25％溶液，50mL)加入至油状物中并且将混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后在80℃下搅拌3小时。将反应冷却至室温，用二氯甲烷(2×30mL)萃取，将有机层收集，干燥并且真空浓缩。将粗品溶于二氯甲烷/甲醇1∶1(5mL)并且通过SCX(50g)柱，用二氯甲烷/甲醇混合物洗涤并且将产物回收，用2.0M氨的甲醇溶液洗脱。得到1.7g产物，为白色固体(产率：67％)
质量(计算值)C17H14BrF3N2O2[415]；(实测值)[M+H+]＝417
LC Rt＝1.63分钟(5分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：2.25(s，3H)，4.72(m，2H)，6.46(t，1H)，6.98-7.02(m，6H)，7.53(m，1H)。
制备结构单元Y
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900573
唑-2-基胺
4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-1-甲氧基-2-三氟甲基-苯
Figure BPA00001204486900581
在镁屑(565mg，23.5mmol，1.2当量)的5mL干燥四氢呋喃悬浮液中加入0.1mL 1，2-二溴乙烷，然后加入5mL 5-溴-2-甲氧基-苯并三氟化物的四氢呋喃溶液(5.0g，19.6mmol，1.0当量，在30mL四氢呋喃中)。将产生的混合物温和加热以开始反应。滴加剩余的溴溶液，速率为无外部加热能够回流。加入后，将反应混合物在回流下再加热2小时。将混合物冷却至0℃并且滴加3-溴苯乙酮(3.9g，19.6mmol，1.0当量)的四氢呋喃(30mL)溶液。2小时后，LC-MS显示完全转化为预期产物。加入50mL水，然后加入25mL 1M HCl水溶液。将有机级分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩，得到黄色油状物。将油状物溶于甲苯(50mL)并且加入少量对甲苯磺酸晶体。将溶液在安装有Dean-Stark装置的烧瓶中加热至回流达2小时。然后，将混合物冷却至室温，浓缩并且将粗品通过快速色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯(100∶0至95∶5)洗脱。得到5.1g净产物，为无色液体(产率：73％)。
质量(计算值)C16H12BrF3O[357]；(实测值)[M+H+]＝358
LC Rt＝3.10分钟(5分钟方法)98％
1H-NMR(CDCl3)：3.92(s，3H)；5.44(d，2H)，6.56(d，1H)，7.23(m，2H)，7.39(dd，1H)，7.47(m，2H)，7.55(d，1H)
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900582
唑-2-基胺(结构单元Y)
根据通用方法2，将碘的乙酸乙酯溶液加入至4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-1-甲氧基-2-三氟甲基-苯(5.1g，14mmol)和氰酸银在乙酸乙酯/乙腈中的混合物中。然后将该反应的粗产物与氨水(30％体积)反应。通过SCX纯化，得到4.6g产物(67％)。
质量(计算值)C17H14BrF3N2O2[415]；(实测值)[M+H+]＝416
LC Rt＝1.52分钟(5分钟方法)95％
制备结构单元Z
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900591
唑-2-基胺
1-(4-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-乙酮
Figure BPA00001204486900592
将4-羟基-2-甲基-苯乙酮(7.0g，46.0mmol，1当量)、N，N-二甲基甲酰胺(25mL)、水(2.5mL)和碳酸铯(18.0g，55.2mmol，1.2当量)的混合物脱气(氮气)1小时，然后加入氯二氟乙酸钠(8.5g，55.7mmol，1.2当量)。将混合物在氮气气氛下加热至120℃过夜。将混合物冷却至室温并且用水(10mL)处理。将反应用二氯甲烷萃取，干燥(硫酸钠)并且真空浓缩。将粗品通过快速色谱纯化，用环己烷洗脱。得到6.5g净产物，为无色油状物(产率：70％)
质量(计算值)C10H10F2O2[200](实测值)[M+H+]＝201
LC Rt＝2.12分钟(5分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：2.52(s，3H)，2.55(s，3H)，6.55(t，1H)，6.96(m，2H)，7.74(m，1H)。
1-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-4-二氟甲氧基-2-甲基苯。
Figure BPA00001204486900593
在-78℃、N2气氛下，在1，3-二溴苯(7.6g，32.2mmol，1当量)的64mL干燥四氢呋喃溶液中滴加入正丁基锂(1.6N，在己烷中，20mL，1.1当量)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后在-78℃下通过套管加入至1-(4-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-乙酮(6.5g，32.2mmol，1当量)的干燥四氢呋喃溶液中。将混合物温至室温。1小时后，将反应混合物通过TLC(环己烷/乙酸乙酯9∶1)检测，其显示完全转化为预期产物。加入饱和的氯化铵水溶液(30mL)，将四氢呋喃层分离，将水相用二氯甲烷(30mL)萃取。将有机级分收集，经硫酸钠干燥并且蒸发。将粗品溶于乙酸(65mL)中并且加入浓硫酸(13mL)并且将混合物在室温下搅拌2小时。将15％NaOH溶液加入至混合物中直至pH 6-5，然后用二氯甲烷(50mL)萃取。将有机相收集，干燥并且蒸发。将粗品通过快速色谱纯化，用环己烷洗脱。得到6.10g净产物，为无色油状物(产率：55％)。
质量(计算值)C16H13BrF2O[307]MH+未观察到
LC Rt＝3.07分钟(5分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：2.05(s，3H)，5.23(s，1H)，5.77(s，1H)，6.54(t，1H)，6.96(m，2H)，7.15(m，4H)，7.40(m，1H)
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900601
唑-2-基胺(结构单元Z)
Figure BPA00001204486900602
将碘(5.0g，19.7mol，1.1当量)的乙酸乙酯(56mL)溶液滴加至在冷的冰浴中的氰酸银(3.2g，21.3mmol，1.2当量)、1-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-4-二氟甲氧基-2-甲基苯(6.1g，18.0mmol，1当量)在乙腈(42mL)和乙酸乙酯(20mL)中的悬浮液中。将产生的棕色悬浮液在室温下搅拌1小时。将反应通过LC-MS检测，其显示原料完全转化，将反应混合物过滤并且真空浓缩。将氨水(25％溶液，50mL)加入至油状物中并且将混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后在105℃下搅拌3小时。将反应温至室温，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层收集，干燥并且真空浓缩。将粗品溶于二氯甲烷/甲醇1∶1(10mL)并且通过SCX(50g)柱，用二氯甲烷/甲醇(100mL)混合物洗涤并且将产物回收，用2.0M氨的甲醇溶液(2×50mL)洗脱。得到4.0g产物，为白色固体(产率：59％)
质量(计算值)C17H15BrF2N2O2[397]；(实测值)[M+H+]＝399
LC Rt＝1.69分钟(5分钟方法)
1H-NMR(CDCl3)：1.90(s，3H)，4.44(d，1H)，5.08(d，1H)，6.52(t，1H)，6.90-7.33(m，6H)，7.80(d，1H)
合成结构单元AA
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-[4-(2-氟-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900611
唑-2-基胺
{4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-苯氧基}-叔丁基-二甲基-硅烷
Figure BPA00001204486900612
在安装有冷凝器和滴液漏斗的烧瓶中，将镁屑(1.12g，46.2mmol，1.2当量)悬浮于干燥的四氢呋喃(40mL)中并且加入1，2-二溴乙烷(0.1mL，1.16mmol，0.03当量)。将混合物加热以活化镁，然后缓慢滴加在干燥四氢呋喃(40mL)中的商购可获得的(4-溴苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷[67963-68-2](11.6g，40.4mmol，1.05当量)。将产生的混合物在78℃下搅拌2小时，然后冷却至室温并且加入在干燥四氢呋喃(20mL)中的3-溴苯乙酮(7.66g，38.5mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后通过TLC(环己烷/乙酸乙酯＝9/1)检测，显示完全转化。加入0.5M HCl(100mL)并且将水相用二氯甲烷(2×)萃取。将收集的有机相经硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发，得到16.4g叔醇中间体，将其溶于140mL甲苯中。加入对甲苯磺酸一水合物(160mg，1.0mmol，0.02当量)并且将混合物在安装有Dean-Stark装置的烧瓶中加热至回流。3小时后，将甲苯减压除去并且将粗烯烃通过快速色谱纯化(洗脱∶环己烷)，得到11.0(产率74％)预期产物。
质量(计算值)C20H25BrOSi[389]MH+未观察到
LC Rt＝3.68分钟(5分钟方法)91％
1H-NMR(CDCl3)：0.21(s，6H)，0.97(s，9H)，5.34(s，1H)，5.42(s，1H)，6.80(d，2H)，7.21(m，4H)，7.42(m，1H)，7.51(m，1H)
4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-苯酚
Figure BPA00001204486900621
将1.0M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵(36.9mL，36.9mmol，1.3当量)加入至{4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-苯氧基}-叔丁基-二甲基-硅烷(11.0g，28.4mmol，1.0当量)的四氢呋喃(140mL)溶液中。在室温下1小时后，将溶剂减压除去并且加入二氯甲烷(100mL)。将有机相用饱和的碳酸钠(2×)洗涤并且经硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，得到粗苯酚，将其通过硅胶柱纯化(洗脱∶环己烷/乙酸乙酯＝95∶5，然后1∶1)，得到5.88g(产率75％)预期产物。
质量(计算值)C14H11BrO[275]；(实测值)[M+H+]＝276
LC Rt＝2.57分钟(5分钟方法)92％
1H-NMR：(CDCl3)：2.63(brs，1H)，5.33(d，1H)，5.41(d，1H)，6.81(d，2H)，7.19(m，3H)，7.25(m，1H)，7.44(m，1H)，7.49(m，1H)
1-溴-3-(1-[4-{2-氟-乙氧基}苯基]-乙烯基)-苯
Figure BPA00001204486900622
将碳酸铯(2.18g，6.67mmol，1.2当量)和1-氟-2-碘乙烷(1.1g，6.4mmol，1.2当量)加入至4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-苯酚(1.5g，5.3mmol，1.0当量)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中。将混合物在55℃下搅拌过夜；然后加入二氯甲烷(100mL)和水(50mL)。将有机相用水(3×)洗涤并且经硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，得到粗醚，将其通过快速色谱纯化(洗脱∶环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)，得到931mg(产率54％)预期产物，为黄色油状物。
质量(计算值)C16H14BrFO[321]；(实测值)[M+H+]＝322
LC Rt＝1.68分钟(3分钟方法)87％
1H-NMR(CDCl3)：4.21(m，1H)，4.29(m，1H)，4.72(m，1H)，4.85(m，1H)，5.38(d，1H)，5.44(d，1H)，6.92(d，2H)，7.21(t，1H)，7.27(d，2H)，7.32(m，1H)，7.46(m，1H)，7.50(t，1H)
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-[4-(2-氟-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900631
唑-2-基胺(结构单元AA)
Figure BPA00001204486900632
将饱和的碘(810mg，3.2mmol，1.1当量)的15mL乙酸乙酯溶液缓慢滴加(约30分钟)至1-溴-3-(1-[4-{2-氟-乙氧基}苯基]-乙烯基)-苯(931mg；2.9mmol，1当量)和氰酸银(525mg；3.5mmol，1.2当量)在10mL乙酸乙酯和10mL乙腈中的混合物中，在0℃下搅拌。将棕色混合物在室温下搅拌3小时。将形成的碘化银通过过滤除去并且将溶剂减压蒸发，得到氰酸碘，为棕色粘稠油状物。然后加入1，4-二
Figure BPA00001204486900633
烷(5mL)和氨水(25％溶液，25mL)并且将混合物在室温下剧烈搅拌12小时，然后在105℃下剧烈搅拌1小时。将反应混合物通过LC-MS检测，其显示形成氨基唑啉。将混合物用二氯甲烷(3×)萃取并且将收集的有机相经硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并且通过SCX柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(70mL)混合物洗涤并且回收产物，用2.0M氨的甲醇溶液(2×25mL)洗脱，得到832mg(产率76％)纯氨基
Figure BPA00001204486900635
唑啉，为黄色油状物。
质量(计算值)C17H16BrFN2O2[379]；(实测值)[M+H+]＝380
LC Rt＝1.02分钟(3分钟方法)85％
1H-NMR(CDCl3)：4.16(m，1H)，4.23(m，1H)，4.50(brs，2H)，4.73(m，4H)，6.87(d，2H)，7.16(t，1H)，7.23(m，3H)，7.35(m，1H)，7.51(t，1H)
制备结构单元AB
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-二氟甲氧基-2-氟-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900636
唑-2-基胺
1-(4-二氟甲氧基-2-氟-苯基)-乙酮
Figure BPA00001204486900637
在2-氟-4-羟基苯乙酮(10.0g，65mmol，1.0当量)在95mL 9∶1 N，N-二甲基甲酰胺/水混合物中的溶液中加入碳酸铯(28.6g，81mmol，1.3当量)和氯二氟乙酸钠(24.7g，162mmol，2.5当量)。在混合物中鼓入氮气，然后加热至120℃，同时搅拌。2.5小时后，将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)处理并且用二异丙基醚萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯(100∶0至95∶5)洗脱，得到8.25g净产物，为无色液体(产率：65％)。
质量(计算值)C9H7F3O2[204](实测值)[M+H+]＝205
LC Rt＝2.07分钟(5分钟方法)95％
TLC Rf＝0.8(环己烷/乙酸乙酯95∶5)
1-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-4-二氟甲氧基-2-氟-苯
Figure BPA00001204486900641
将1，3-二溴苯(10.5g，44.4mmol，1.1当量)的30mL无水四氢呋喃溶液冷却至-78℃并且滴加正丁基锂溶液(1.6M，在己烷中，27.8mL，44.4mmol，1.1当量)。搅拌30分钟后，将黄色悬浮液在-78℃下通过套管转移至包含1-(4-二氟甲氧基-2-氟-苯基)-乙酮(8.25g，40.4mmol，1.0当量)的四氢呋喃溶液(38mL)的烧瓶中。将冷却浴除去并且将混合物温至室温。然后加入30mL饱和的氯化铵水溶液。将反应混合物用二异丙基醚萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。将粗产物用甲苯(50mL)稀释并且加入少量的对甲苯磺酸晶体。将溶液在安装有Dean-Stark装置的烧瓶中加热至回流达2小时。然后将混合物冷却至室温，浓缩并且将粗品通过快速色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯(100∶0至98∶2)洗脱。得到10.6g净产物，为无色液体(产率：75％)。
质量(计算值)C15H10BrF3O[343]；(实测值)[M+H+]＝344
LC Rt＝2.93分钟(5分钟方法)95％
1H-NMR(CDCl3)：5.50(d，2H)，6.48(t，1H)，6.82(dd，1H)，6.86(dd，1H)，7.14(m，2H)，7.18(t，1H)，7.37(m，2H)。
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-二氟甲氧基-2-氟-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900642
唑-2-基胺(结构单元AB)
Figure BPA00001204486900651
根据通用方法2，将碘的乙酸乙酯溶液加入至4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-1-二氟甲氧基-3-氟-苯(4.9g，14mmol)和氰酸银在乙酸乙酯/乙腈中的混合物中。然后将该反应的粗产物与氨水(30％体积)反应。通过SCX纯化，产率2.0g产物(35％)。
质量(计算值)C16H12BrF3N2O2[401]；(实测值)[M+H+]＝402
LC Rt＝1.57分钟(5分钟方法)95％
1H-NMR(CDCl3)：5.00(d，1H)，5.02(d，1H)，6.50(t，1H)，6.83(d，1H)，6.93(d，1H)，7.16(m，2H)，7.33(m，1H)，7.43(m，1H)，7.76(t，1H)。
结构单元AC
甲磺酸4-[(RS)-2-氨基-4-(3-溴-4-氟-苯基)-4，5-二氢-唑-4-基]-2-甲基-苯基酯
甲磺酸4-[1-(3-溴-4-氟-苯基)-乙烯基]-2-甲基-苯基酯
Figure BPA00001204486900653
根据结构单元X和AA从{4-[1-(3-溴-4-氟-苯基)-乙烯基]-苯氧基}-叔丁基-二甲基-硅烷制备4-[1-(4-氟-3-溴-苯基)-乙烯基]-苯酚。在4-[1-(4-氟-3-溴-苯基)-乙烯基]-苯酚(1.5g，4.88mmol，1.0当量)的DCM(15mL)溶液中加入三乙胺(2.0mL，14.65mmol，3.0当量)并且将反应混合物冷却至0℃。然后滴加甲磺酰氯(0.416mL，5.37mmol，1.1当量)并且将混合物温至室温并且搅拌16小时。将反应通过TLC检测，(乙酸乙酯/环己烷20％)，其显示完全转化为预期产物。过夜后，加入水并且将有机相和水相分离。将有机溶液经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将粗品通过快速色谱纯化，用环己烷洗脱，然后用乙酸乙酯/环己烷20％洗脱。得到1.4g净产物，为无色液体(产率：75％)
质量(计算值)C16H14BrFO3S[385]MH+未观察到
1H-NMR(CDCl3)：1.15(s，3H)，2.91(s，3H)，5.22(d，2H)，6.95(s，1H)，7.0(d，2H)，7.08(d，2H)，7.20(m，1H)
TLC(环己烷/乙酸乙酯，8∶2)Rf：0.3。
甲磺酸4-[(RS)-2-氨基-4-(3-溴-4-氟-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900661
唑-4-基]-2-甲基-苯基酯(结构单元AC)
Figure BPA00001204486900662
根据通用方法2，将碘的乙酸乙酯溶液加入至甲磺酸4-[1-(3-溴-4-氟-苯基)-乙烯基]-2-甲基-苯基酯(1400mg，3.6mmol)和氰酸银1.1当量在乙酸乙酯/乙腈中的混合物中。然后将该反应的粗产物与氨水(30％体积)反应。通过SCX纯化，然后用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇，95∶5)，产率650mg产物(40％)。
质量(计算值)C17H16BrFN2O4S[443]实测值(444)MH+，
LC Rt：2.12(10分钟方法)93％
1H-NMR(d6-DMSO)：2.23(s，3H)，3.39(s，3H)，4.64(m，2H)，6.32(m，2H)，7.23(t，1H)，7.29(m，2H)，7.40(d，1H)，7.44(m，1H)，7.73(dd，1H)。
结构单元AD
甲磺酸4-[(RS)-2-氨基-4-(3-溴-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900663
唑-4-基]-苯基酯
甲磺酸4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-苯基酯
Figure BPA00001204486900664
在4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-苯酚(1.5g，5.45mmol，1.0当量)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入三乙胺(2.26mL，16.35mmol，3.0当量)并且将反应混合物冷却至0℃。然后滴加甲磺酰氯(0.465mL，6.0mmol，1.1当量)并且将混合物温至室温并且搅拌16小时。将反应通过TLC检测(乙酸乙酯/环己烷20％)，其显示完全转化为预期产物。过夜后，加入水并且将有机相和水相分离。将有机溶液经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将粗品通过快速色谱纯化，用环己烷洗脱，然后用乙酸乙酯/环己烷20％洗脱。得到1.6g净产物，为无色液体(产率：65％)。
质量(计算值)C15H13BrO3S[353]MH+未观察到。
1H-NMR(CDCl3)：3.13(s，3H)，5.34(d，2H)，6.99(t，1H)，7.04(m，1H)，7.09(m，2H)，7.12(m，1H)，7.16(m，2H)，7.42(dd，1H)。TLC(环己烷/乙酸乙酯，8∶2)Rf：0.3。
甲磺酸4-[(RS)-2-氨基-4-(3-溴-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900671
唑-4-基]-苯基酯(结构单元AD)
Figure BPA00001204486900672
根据通用方法2，将碘的乙酸乙酯溶液加入至甲磺酸4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-苯基酯(1600mg，4.53mmol)和氰酸银(1.1当量)在乙酸乙酯/乙腈中的混合物中。然后将该反应的粗产物与氨水(30％体积)反应。通过SCX纯化，然后通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇，95∶5)，得到480mg产物(35％)。
质量(计算值)C16H15BrN2O4S[411]实测值(412)MH+，
LC Rt＝1.83分钟(10分钟方法)94％
1H-NMR(d6-DMSO)：3.13(s，3H)，4.73(m，2H)，7.18(t，1H)，7.25(m，3H)，7.37(m，3H)，7.53(m，1H)。
制备结构单元AE
(RS)-2-{4-[2-氨基-4-(3-溴-苯基)-4，5-二氢-唑-4-基]-苯氧基}-乙醇
2-(2-{4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-苯氧基}-乙氧基)-四氢-吡喃
Figure BPA00001204486900681
将碳酸铯(4.36g，13.4mmol，1.2当量)和2-(2-溴乙氧基)-四氢-2H-吡喃(1.94mL，12.8mmol，1.2当量)加入至4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-苯酚(2.9g，10.7mmol，1.0当量)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(35mL)溶液中。将混合物在55℃下搅拌过夜。然后加入二氯甲烷(100mL)和水(50mL)。将有机相用水(3×)洗涤并且经硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并且通过快速色谱纯化(洗脱∶环己烷/乙酸乙酯＝9∶1，然后8∶2)，得到2.0g预期产物，为黄色油状物(产率47％)。
质量(计算值)C21H23BrO3[403]；(实测值)[M+H+]＝404
LC Rt＝3.15分钟(5分钟方法)80％
(RS)-2-{4-[2-氨基-4-(3-溴-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900682
唑-4-基]-苯氧基}-乙醇(结构单元AE)
Figure BPA00001204486900683
将碘(1.42g，5.6mmol，1.1当量)的10mL乙酸乙酯饱和溶液缓慢滴加(约30分钟)至2-(2-{4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-苯氧基}-乙氧基)-四氢-吡喃(2.0g，5.1mmol，1当量)和氰酸银(0.92g，6.1mmol，1.2当量)在25mL乙酸乙酯和15mL乙腈中的混合物中，在0℃下搅拌。将棕色混合物在室温下搅拌2小时。将形成的碘化银通过过滤除去并且将溶剂减压蒸发，得到氰酸碘，为棕色粘稠油状物。然后加入1，4-二
Figure BPA00001204486900684
烷(8mL)和氨水(25％溶液，40mL)并且将混合物在室温下剧烈搅拌1小时，然后在105℃下剧烈搅拌2小时。将反应混合物通过LC-MS检测，其显示形成四氢吡喃保护的氨基
Figure BPA00001204486900685
唑啉。将混合物用二氯甲烷(3×)萃取并且将收集的有机相经硫酸钠干燥。将溶剂蒸发并且通过SCX柱纯化，用二氯甲烷/甲醇(100mL)混合物洗涤并且回收产物，用2.0M氨的甲醇溶液洗脱(2×50mL)，得到1.51g(产率78％)纯氨基
Figure BPA00001204486900691
唑啉，无THP-醚保护，为白色固体。
质量(计算值)C17H17BrN2O3[377]；(实测值)[M+H+]＝378
LC Rt＝1.22分钟(5分钟方法)78％
1H-NMR(d6-DMSO)：3.68(q，2H)，3.93(t，2H)，4.61(s，2H)，4.84(t，1H)，6.26(brs，2H)，6.84(d，2H)，7.24(t，1H)，7.28(d，2H)，7.37(m，2H)，7.58(t，1H)
制备结构单元AF
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-乙氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900692
唑-2-基胺
1-溴-3-(1-[4-{乙氧基}苯基]-乙烯基)-苯
Figure BPA00001204486900693
在-78℃下，在商购可获得的1-溴-4-乙氧基-苯[588-96-5](0.1g，25mmol，1.0当量)的四氢呋喃(20mL)溶液中滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液，14.0mL，0.9当量)。在-78℃下搅拌30分钟后，滴加在四氢呋喃(20mL)中的3-溴苯乙酮(3.7mL，1.1当量)。将混合物温至室温并且搅拌2小时，然后用1N HCl(10mL)处理，用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸钠)并且真空浓缩。将粗品溶于乙酸(50mL)和硫酸(10mL)中并且将混合物温至75℃达30分钟，冷却至室温并且加入1N NaOH至pH＝7。将水相用二氯甲烷(3×10mL)萃取，干燥(硫酸钠)。将溶剂除去并且将残留物通过柱色谱(环己烷)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(2.3g，30％)；
质量(计算值)C16H15BrO[303]；MH+未观察到。
LC Rt＝2.43分钟(5分钟方法)
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-乙氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900694
唑-2-基胺(结构单元AF)。
Figure BPA00001204486900701
将碘(2.1g，8.0mmol，1.1当量)的乙酸乙酯(20mL)溶液滴加至冷的(冰浴)氰酸银(1.4g，9.0mmol，1.2当量)、1-溴-3-(1-[4-乙氧基-苯基]-乙烯基)-苯(2.3g，7.0mmol，1当量)在乙腈(18mL)和乙酸乙酯(9mL)中的悬浮液中。将产生的棕色溶液在室温下搅拌1小时。将反应通过LC-MS检测，其显示原料完全转化，将反应混合物过滤并且真空浓缩。将氨水(25％溶液，25mL)加入至油状物中并且将混合物在室温下搅拌15分钟，然后在80℃下搅拌3小时。将反应冷却至室温，用二氯甲烷(2×30mL)萃取，将有机层收集，干燥并且真空浓缩。将粗物质溶于二氯甲烷/甲醇1∶1(5mL)中并且通过SCX(20g)柱，用二氯甲烷/甲醇混合物洗涤并且将产物回收，用2.0M氨的甲醇溶液洗脱。得到0.67g产物，为黄色固体(产率：26％)
质量(计算值)C17H17BrN2O2[361]；(实测值)[M+H+]＝362
LC Rt＝2.25分钟(10分钟方法)99％
1H-NMR(CDCl3)：1.39(t，3H)，3.99(q，2H)，4.70(m，2H)，6.84(m，2H)，7.26(m，4H)，7.36(m，1H)，7.48(s，1H)
制备结构单元AG
(RS)-4-(3-溴-2-氟-苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900702
唑-2-基胺
3-溴-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺[680610-73-5]
Figure BPA00001204486900703
历经30分钟，将羰基二咪唑(7.76g)分批加入至在二氯甲烷(100mL)中的可商购获得的3-溴-2-氟苯甲酸[161957-56-8](9.53g)中。然后将混合物在回流下加热30分钟(直至气体放出停止)。然后将反应冷却至室温并且加入三乙胺(6.37mL)，然后加入N，O-二甲基盐酸羟胺(4.7g)。将反应在室温下搅拌16小时，然后用10％柠檬酸(2×100mL)和饱和NaHCO3(2×100mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥。将溶剂通过蒸发除去，得到产物，为棕色油状物(10.89g，95％)。
1H NMR(CDCl3)：3.20-3.80(6H，m，ArCONCH3OCH3)，7.10(1H，t，Ar)，7.35(1H，td，Ar)，7.60(1H，dt，Ar)。
1-(3-溴-2-氟苯基)-乙酮[161957-61-5]
Figure BPA00001204486900711
在-78℃下，将甲基溴化镁(3M，在乙醚中，21mL)加入至在四氢呋喃(100mL)中的3-溴-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(10.89g)中。将其温至室温并且搅拌16小时。然后将反应冷却至0℃并且小心用2M HCl猝灭直至pH＝1。将溶剂通过蒸发除去并且将产物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥并且将溶剂蒸发除去，得到产物，为淡棕色固体。将其溶于二氯甲烷(200mL)中并且用饱和NaHCO3(200mL)洗涤。将二氯甲烷层经硫酸钠干燥并且将溶剂通过蒸发除去，得到1-(3-溴-2-氟苯基)-乙酮，为黄色油状物(8.8g，97％)。
1H NMR(CDCl3)：2.67(3H，d，ArCOCH3)，7.11(1H，t，Ar)，7.69-7.81(2H，m，Ar)。
(RS)-1-(3-溴-2-氟苯基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙醇
Figure BPA00001204486900712
在室温下，将镁屑(981mg)和碘晶体悬浮于四氢呋喃(10mL)中。在其中加入～5mL 4-溴-2-甲基茴香醚(7.1g)的四氢呋喃(100mL)溶液。然后将混合物在回流下加热直至开始(颜色从棕色变为无色～15-30分钟)，然后将加热除去。滴加剩余的4-溴-2-甲基茴香醚以保持温和回流，然后将产生的混合物在回流下加热2小时。冷却至室温后，滴加1-(3-溴-2-氟苯基)-乙酮(7.3g)的四氢呋喃(100mL)溶液，再次保持温和回流，然后在回流下加热2小时，然后冷却至室温。然后将混合物倾倒至冰水(400mL)上并且将溶剂通过蒸发除去。将产物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，经硫酸钠干燥并且将溶剂通过蒸发除去，得到黄色油状物。通过快速硅胶色谱纯化(20∶1-5∶1己烷/乙酸乙酯)，得到(R，S)-1-(3-溴-2-氟苯基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙醇，为黄色油状物(6.37g，56％)。
1H NMR(CDCl3)：1.94(3H，s，ArCH3)，2.17(3H，s，ArCH3)，3.80(3H，s，ArOCH3)，6.75(1H，d，Ar)，7.00-7.16(3H，m，Ar)，7.47(1H，t，Ar)，7.63(1H，t，Ar)。
1-溴-2-氟-3-[1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙烯基]-苯
Figure BPA00001204486900721
将浓硫酸(1mL)加入至在甲醇(100mL)中的(R，S)-1-(3-溴-2-氟苯基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙醇(6.37g)中并且将反应在回流下加热。4小时后，将反应冷却至室温并且将溶剂通过蒸发除去。然后将反应用水猝灭并且将产物用己烷(3×100mL)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥并且将溶剂通过蒸发除去，得到黄色油状物。通过干燥快速硅胶色谱纯化(己烷)，得到标题化合物，为淡黄色油状物(3.73g，62％)。
1H NMR(CDCl3)：2.20(3H，s，ArCH3)，3.83(3H，s，ArOCH3)，5.27和5.67(每个为1H，s，Ar2C＝CH2)，6.77(1H，d，Ar)，7.01-7.10(2H，m，Ar)，7.25(1H，dt，Ar)，7.52(1H，dt，Ar)。
(RS)-4-(3-溴-2-氟-苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900722
唑-2-基胺(结构单元AG)
Figure BPA00001204486900723
以制备结构单元C中描述的类似方法，将1-溴-2-氟-3-[1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-乙烯基]-苯连续用碘和氰酸银处理，然后用氢氧化铵溶液处理，得到标题化合物(产率：68％)，为橙色胶状物。[M+H]+＝381.0。
制备结构单元AH
(RS)-4-(3-溴-5-氟-苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900731
唑-2-基胺
1-(3-溴-5-氟苯基)-乙酮
Figure BPA00001204486900732
在-78℃下，将甲基锂(1.3M，在乙醚中，35mL)滴加至在乙醚中的3-溴-5-氟苯甲酸(5g)中，保持温度低于-60℃。然后将反应温至-10℃并且搅拌1小时，然后小心用饱和氯化铵(100mL)猝灭直至pH＝3。将产物用乙醚(2×100mL)萃取，经硫酸钠干燥并且将溶剂通过蒸发除去，得到1-(3-溴-5-氟苯基)乙酮，为类白色固体(4.67g，94％)。
1H NMR(CDCl3)：2.59(3H，s，ArCOCH3)，7.44(1H，dd，Ar)，7.59(1H，dd，Ar)，7.87(1H，s，Ar)。
(RS)-1-(3-溴-5-氟苯基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-乙醇
Figure BPA00001204486900733
在室温下，将镁屑(627mg)和碘晶体悬浮于四氢呋喃(10mL)中。在其中加入～5mL 4-溴-2-甲基茴香醚(4.54g)的四氢呋喃(50mL)溶液。然后将混合物加热至回流直至开始(颜色从棕色变为无色，～15-30分钟)，然后将加热除去。滴加剩余的4-溴-2-甲基茴香醚溶液以保持温和回流，然后在回流下加热2小时。冷却至室温后，滴加1-(3-溴-5-氟苯基)-乙酮(4.67g)的四氢呋喃(50mL)溶液，再次保持温和回流。然后在回流下加热2小时，然后冷却至室温，倾倒在冰水(400mL)上，并且将溶剂通过蒸发除去。将产物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，经硫酸钠干燥并且将溶剂通过蒸发除去，得到黄色油状物。通过快速硅胶色谱纯化(20∶1-5∶1己烷/乙酸乙酯)，得到醇，为黄色油状物(4.4g，60％)。
1H NMR(CDCl3)：1.88(3H，s，ArCH3)，2.19(3H，s，ArCH3)，3.81(3H，s，ArOCH3)，6.76(1H，d，Ar)，7.00-7.20(4H，m，Ar)，7.34(1H，t，Ar)。
4-[1-(3-溴-5-氟苯基)乙烯基]-1-甲氧基-2-甲基-苯
Figure BPA00001204486900741
将浓硫酸(1mL)加入至在甲醇(100mL)中的(R，S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-乙醇(4.4g)中并且将反应在回流下加热。4小时后，将反应冷却至室温并且将溶剂通过蒸发除去。将反应用水猝灭并且将产物用己烷(3×100mL)萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥并且将溶剂通过蒸发除去，得到黄色油状物。通过干燥快速色谱纯化，用己烷洗脱，得到产物，为淡黄色油状物(3g，72％)。
1H NMR(CDCl3)：2.21(3H，s，ArCH3)，3.85(3H，s，ArOCH3)，5.34和5.42(每个为1H，s，Ar2C＝CH2)，6.80(1H，d，Ar)，6.97(1H，d，Ar)，7.00-7.10(2H，m，Ar)，7.19(1H，dt，Ar)，7.28(1H，d，Ar)。
(RS)-4-(3-溴-5-氟-苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-唑-2-基胺(结构单元AH)
以制备结构单元C中描述的类似方法，将1-溴-3-氟-5-[1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-乙烯基]-苯连续用碘和氰酸银处理，然后用氢氧化铵溶液处理，得到标题化合物(产率：23％)，为类白色固体。[M+H]+＝379.2。
制备结构单元AM
(RS)-4-(3-溴-4-氯-苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900744
唑-2-基胺
3-溴-4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺[203179-00-4]
将羰基二咪唑(7.2g，0.045mol)分批加入至搅拌的3-溴-4-氯苯甲酸(10.0g，0.042mol)的二氯甲烷(120mL)悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在回流下搅拌30分钟。加入三乙胺(6.3mL，0.045mol)和N，O-二甲基盐酸羟胺(4.2g，0.043mol)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水(75mL)稀释并且将各层分离。将水级分用二氯甲烷(2×50mL)萃取并且将合并的有机萃取物用柠檬酸(10％；2×50mL)、NaHCO3(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并且浓缩，得到3-溴-4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，为无色油状物(9.3g，79％)。
1H NMR(300MHz；DMSO-d6)7.98(1H，s，Ar)，7.60(1H，d，J 7.2，Ar)，7.48(1H，d，J 7.2，Ar)，3.54(3H，s，Me)，3.36(3H，s，Me)。
1-(3-溴-4-氯苯基)-乙酮[54826-14-1]
Figure BPA00001204486900752
在-78℃下，将甲基溴化镁(3M，在乙醚中，16.7mL)加入至在四氢呋喃(100mL)中的3-溴-4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(9.3g)中。然后温至室温并且搅拌16小时。然后将反应冷却至0℃并且小心用2M HCl猝灭直至pH＝1。将溶剂通过蒸发除去并且将产物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥并且将溶剂通过蒸发除去，得到产物，为淡棕色固体。将其溶于二氯甲烷(200mL)中并且用饱和NaHCO3(200mL)洗涤。将二氯甲烷层经硫酸钠干燥并且将溶剂通过蒸发除去，得到1-(3-溴-4-氯苯基)-乙酮，为淡棕色固体(7.14g，92％)。
1H NMR(CDCl3)：2.58(3H，d，ArCOCH3)，7.54(1H，d，Ar)，7.80(1H，dd Ar)，8.19(1H，s，Ar)。
(RS)-1-(3-溴-4-氯苯基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-乙醇
Figure BPA00001204486900761
将5-溴-2-甲氧基甲苯(6.4g，0.032mol)溶于四氢呋喃(100mL)中并且将5mL溶液加入至搅拌的镁屑(0.90g，0.037mol)和碘(催化量)在四氢呋喃(10mL)中的混合物中。将混合物加热以剧烈回流直至某些碘颜色消失。将烧瓶从加热上除去并且加入剩余的溴化物以保持温和回流。然后将烧瓶再次加热并且在回流下搅拌2小时。将烧瓶从加热上除去并且加入1-(3-溴-4-氯苯基)-乙酮(7.1g，0.030mol)的四氢呋喃(100mL)溶液以保持温和回流。将反应混合物再次加热并且在回流下搅拌3小时，然后冷却至室温并且倾倒在冰水(300mL)上。将混合物搅拌5分钟，然后浓缩以除去四氢呋喃。将水性残留物用氯化铵水溶液(100mL)稀释，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取并且将合并的有机萃取物用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并且浓缩，得到粗产物，为红色油状物，将其通过快速色谱纯化(5至10％乙酸乙酯/己烷)，得到预期醇，为亮黄色油状物(6.7g，71％)。
1H NMR(300MHz；CDCl3)7.72(1H，d，J 2.1，Ar)，7.35(1H，d，J 8.5，Ar)，7.23-7.13(3H，m，Ar)，6.76(1H，d，J 8.5，Ar)，3.82(3H，s，OMe)，2.19(3H，s，Me)，2.11(1H，s，OH)，1.88(3H，s，Me)。
2-溴-1-氯-4-[1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-乙烯基]-苯
Figure BPA00001204486900762
将浓硫酸(1.5mL)小心加入至搅拌的1-(3-溴-4-氯苯基)-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-乙醇(6.7g，0.019mol)的甲醇(200mL)溶液中。将反应混合物在回流下搅拌90分钟，然后浓缩以除去甲醇。将残留物在己烷(100mL)和水(150mL)之间分配并且将各层分离。将水级分用己烷(2×75mL)萃取并且将合并的有机萃取物用盐水(75mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并且浓缩，得到粗产物，为黄色油状物，将其通过干燥快速色谱纯化(0至1％乙酸乙酯/己烷)，得到烯，为缓慢结晶的无色油状物(4.5g，70％)，mp 79-81℃。
1H NMR(300MHz；CDCl3)7.61(1H，d，J 2.1，Ar)，7.39(1H，d J 8.3，Ar)，7.21(1H，dd J 8.3&2.1，Ar)，7.09-7.06(2H，m，Ar)，6.79(1H，d，J 8.3，Ar)，5.41(1H，s，烯)，5.33(1H，s，烯)，3.85(3H，s，OMe)，2.21(3H，s，Me)。
(RS)-4-(3-溴-4-氯-苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900771
唑-2-基胺(结构单元AM)
Figure BPA00001204486900772
以制备结构单元C中描述的类似方法，将2-溴-1-氯-4-[1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-乙烯基]-苯连续用碘和氰酸银处理，然后用氢氧化铵溶液处理，得到标题化合物(产率：36％)，为橙色胶状物。[M+H]+＝397.0。
制备结构单元AN
(RS)-4-(3-溴-4-甲基-苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900773
唑-2-基胺
2-溴-4-[1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-乙烯基]-1-甲基-苯
Figure BPA00001204486900774
在室温下，将镁屑(342mg)和碘晶体悬浮于四氢呋喃(5mL)中。在其中加入～5mL 4-溴-2-甲基茴香醚(2.48g)的四氢呋喃(25mL)溶液。然后将混合物加热至回流直至开始(颜色由棕色变为无色，～15-30分钟)，然后将加热除去。滴加剩余的4-溴-2-甲基茴香醚溶液以保持温和回流，然后将混合物加热至回流达2小时。冷却至室温，滴加4-甲基-3-溴苯乙酮(2.5g)的四氢呋喃(25mL)溶液，再次保持温和回流。然后加热至回流达2小时，然后冷却至室温并且将溶剂真空除去。将反应用2M HCl(20mL)猝灭并且将产物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥并且将溶剂真空除去，得到黄色油状物。通过干燥快速色谱纯化(己烷)，得到2-溴-4-[1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-乙烯基]-1-甲基-苯，为无色油状物，将其静置固化(2.19g，59％)，mp 48-51℃。
1H NMR(CDCl3)：2.20(3H，s，ArCH3)，2.41(3H，s，ArCH3)，3.85(3H，s，ArOCH3)，5.30和5.35(每个为1H，s，Ar2C＝CH2)，6.79(1H，d，Ar)，7.09-7.17(4H，m，Ar)，7.53(1H，s，Ar)
(RS)-4-(3-溴-4-甲基-苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900781
唑-2-基胺(结构单元AN)
Figure BPA00001204486900782
以制备结构单元C中描述的类似方法，将1-溴-2-甲基-5-[1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-乙烯基]-苯连续用碘和氰酸银处理，然后用氢氧化铵溶液处理，得到标题化合物(产率：29％)，为橙色胶状物。[M+H]+＝375.1
制备结构单元AO
(R)-(-)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900783
唑-2-基胺
Figure BPA00001204486900784
将1.95g(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900785
唑-2-基胺(结构单元S)的二氯甲烷溶液分为200mg等份，将其在手性HPLC(Chiralpak AD)上分离，应用92∶8-己烷和异丙醇混合物作为洗脱剂。将级分显示e.e.值的范围为99.7％至98.4％的首先洗脱的对映异构体合并，得到994mg(S)-(+)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900786
唑-2-基胺，为无色油状物，将其静置结晶。将后来洗脱的对映异构体(R)-(-)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900787
唑-2-基胺分离，得到628mg(96.8％e.e.)，为无色油状物，将其静置结晶。另外，还获得了包含两种异构体的级分(137mg)。
制备结构单元AP
(4RS，5RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-4，5-二氢-唑-2-基胺
(E/Z)-1-[1-(3-溴-苯基)-丙烯基]-4-甲氧基-苯
Figure BPA00001204486900792
和
以结构单元C中描述的类似反应顺序，将3-溴苯丙酮与4-甲氧基苯基溴化镁反应，得到1-(3-溴-苯基)-1-(4-甲氧基-苯基)-丙-1-醇，其在随后的与催化量的对甲苯磺酸的消除反应中用作粗物质，得到1-[1-(3-溴-苯基)-丙烯基]-4-甲氧基-苯的(E/Z)-混合物。
(4RS，5RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900794
唑-2-基胺(结构单元AP)
Figure BPA00001204486900795
以制备结构单元C中描述的类似方法，将(E/Z)-1-[1-(3-溴-苯基)-丙烯基]-4-甲氧基-苯连续用碘和氰酸银处理，然后用氢氧化铵溶液处理。进行硅胶色谱，应用梯度二氯甲烷/甲醇＝100/0至95/5作为洗脱剂后，得到(4RS，5RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900796
唑-2-基胺，为淡黄色固体(产率：13％)。质量(计算值)C17H17BrN2O2[360]；(实测值)[M+H]+＝361、363。
制备结构单元AQ
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(3-二氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900797
唑-2-基胺
1-溴-3-[1-(3-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯
Figure BPA00001204486900798
以结构单元C中描述的类似反应顺序，将1-(3-二氟甲氧基-苯基)-乙酮与3-溴苯基锂反应，得到(3-溴-苯基)-(3-二氟甲氧基-苯基)-甲醇，其在随后的与催化量的对甲苯磺酸的消除反应中用作粗物质，得到1-溴-3-[1-(3-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯(产率：68％理论值)，为淡黄色油状物。TLC：Rf：0.66(硅胶；庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1，UV，254nm)。
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(3-二氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900801
唑-2-基胺(结构单元AQ)
Figure BPA00001204486900802
以制备结构单元C中描述的类似方法，将1-溴-3-[1-(3-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯连续用碘和氰酸银处理，然后用氢氧化铵溶液处理，得到标题化合物(产率：13％)，为无色油状物。质量(计算值)C16H13BrF2N2O2[382]；(实测值)[M+H]+＝383、385。
制备结构单元AR
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900804
唑-2-基胺
6-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BPA00001204486900805
嗪
Figure BPA00001204486900806
以结构单元C中描述的类似反应顺序，将6-溴-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BPA00001204486900807
嗪[Tetrahedron Letters(2006)，47(44)，7823-7826]转化为相应的Grignard试剂并且与3-溴-苯乙酮反应，得到(RS)-1-(3-溴-苯基)-1-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-乙醇，其在随后的与催化量的对甲苯磺酸的消除反应中用作粗物质，得到标题化合物(产率：87％理论值)，为淡黄色油状物。TLC：Rf：0.52(硅胶；庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1，UV，254nm)。
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-4，5-二氢-唑-2-基胺(结构单元AR)
Figure BPA00001204486900811
以制备结构单元C中描述的类似方法，将6-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪连续用碘和氰酸银处理，然后用氢氧化铵溶液处理，得到标题化合物(产率：37％)，为淡棕色泡沫状物。质量(计算值)C18H18BrN3O2[387]；(实测值)[M+H]+＝388、390。
制备结构单元AS
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-间-甲苯基-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900813
唑-2-基胺
1-溴-3-[1-(3-甲基-苯基)-乙烯基]-苯
以结构单元C中描述的类似反应顺序，将3-甲基苯基溴化镁与3-溴苯乙酮反应，得到1-(3-溴-苯基)-1-间-甲苯基-乙醇，其在随后的与催化量的对甲苯磺酸的消除反应中用作粗物质，得到标题化合物(产率：66％理论值)，为无色油状物。TLC：Rf：0.83(硅胶；庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1，UV，254nm)。
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-间-甲苯基-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900815
唑-2-基胺(结构单元AS)
Figure BPA00001204486900816
以制备结构单元C中描述的类似方法，将1-溴-3-[1-(3-甲基-苯基)-乙烯基]-苯连续用碘和氰酸银处理，然后用氢氧化铵溶液处理，得到标题化合物(产率：48％)，为白色固体。质量(计算值)C16H15BrN2O[330]；(实测值)[M+H]+＝331、333。
制备结构单元AT
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900817
唑-2-基胺
4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-1-氟-2-甲氧基-苯
Figure BPA00001204486900821
以结构单元C中描述的类似反应顺序，将4-氟-3-甲氧基苯乙酮与3-溴苯基锂反应，得到(RS)-1-(3-溴-苯基)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-乙醇，其在随后的与催化量的对甲苯磺酸的消除反应中用作粗物质，得到标题化合物(产率：91％理论值)，为淡黄色油状物。TLC：Rf：0.69(硅胶；庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1，UV，254nm)。
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900822
唑-2-基胺(结构单元AT)
Figure BPA00001204486900823
以制备结构单元C中描述的类似方法，将4-[1-(3-溴-苯基)-乙烯基]-1-氟-2-甲氧基-苯连续用碘和氰酸银处理，然后用氢氧化铵溶液处理，得到标题化合物(产率：62％)，为白色固体。质量(计算值)C16H14BrFN2O2[364]；(实测值)[M+H]+＝365、367。
制备结构单元AU
(RS)-4-(3-溴-5-乙氧基-苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900824
唑-2-基胺
3-溴-5-乙氧基-苄腈
Figure BPA00001204486900825
以类似于WO2007060448中描述的方法，将3-溴-5-氟苄腈与乙醇反应，应用二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠作为碱，得到标题化合物，为淡棕色油状物(产率：44％理论值)。
3-溴-5-乙氧基-苯甲酸[855198-27-5]
Figure BPA00001204486900831
将3-溴-5-乙氧基-苄腈(529mg，2.3mmol)在乙醇(8mL)和水(1mL)的混合物中的溶液用氢氧化钠溶液(47％，0.66mL)处理并且将混合物在回流下加热1小时。对于后处理，将混合物减压蒸发并且将油状残留物溶于叔丁基甲基醚(60mL)和水(30mL)中。将有机层分离并且蒸发，然后用叔丁基甲基醚(120mL)和1N盐酸(60mL)再次处理。将有机层分离并且用叔丁基甲基醚(2×60mL)反萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且减压蒸发。以定量产率得到标题化合物，并且将其用于下一步而无需进一步纯化。质量(计算值)C9H9BrO3[244]；(实测值)[M-H]+＝243、245。
3-溴-5-乙氧基-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
Figure BPA00001204486900832
标题化合物通过将3-溴-5-乙氧基-苯甲酸和N，O-二甲基盐酸羟胺进行标准缩合而获得，为无色油状物。质量(计算值)C11H14BrNO3[287]；(实测值)[M+H]+＝288、290。
(3-溴-5-乙氧基-苯基)-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001204486900833
在室温下，将4-溴-2-甲基茴香醚(0.984g，4.9mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液滴加至在四氢呋喃(1mL)中的镁粉(0.127g，5.2mmol)中。在外部加热下，使反应混合物回流。加入完成后，将回流保持1小时。然后，将混合物冷却至15℃，然后用四氢呋喃(1mL)稀释，然后滴加3-溴-5-乙氧基-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(1.238g，4.3mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液。加入完成后，将混合物加热至回流达1.5小时。对于后处理，将其冷却至5℃并且用饱和的氯化铵溶液(25mL)水解。将水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取两次，然后，将有机层合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且减压蒸发。将粗产物进行硅胶色谱，应用梯度庚烷/乙酸乙酯＝100/0至6/1作为洗脱剂。得到1.16g(77％理论值)标题化合物，为无色油状物。质量(计算值)C17H17BrO3[348]；(实测值)[M+H]+＝349、351。
1-溴-3-(乙氧基)-5-(1-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙烯基-苯
Figure BPA00001204486900841
将(3-溴-5-乙氧基-苯基)-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-甲酮(1.12g，3.2mmol)和甲基三苯基溴化磷
Figure BPA00001204486900842
(2.92g，8.2mmol)的四氢呋喃(60mL)悬浮液冷却至-15℃并且用叔丁酸钾(0.916g，8.2mmol)处理。在-15℃下10分钟后，将黄色悬浮液温至室温。15小时后，加入乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)。将有机层分离，经硫酸钠干燥并且减压蒸发。将残留物进行硅胶色谱，应用梯度庚烷/乙酸乙酯＝100/0至6/1作为洗脱剂。得到1.00g(90％理论值)标题化合物，为淡黄色油状物。质量(计算值)C18H19BrO2[346]；(实测值)[M+H]+＝347、349。
(RS)-4-(3-溴-5-乙氧基-苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900843
唑-2-基胺(结构单元AU)
Figure BPA00001204486900844
以制备结构单元C中描述的类似方法，将1-溴-3-(乙氧基)-5-[1-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙烯基]-苯连续用碘和氰酸银处理，然后用氢氧化铵溶液处理，得到标题化合物(产率：69％)，为无色油状物。质量(计算值)C19H21BrN2O3[404]；(实测值)[M+H]+＝405、407。
制备结构单元AV
(RS)-4-(3-溴-5-乙氧基-苯基)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900851
唑-2-基胺
1，3-二溴-5-乙氧基-苯
Figure BPA00001204486900852
将3，5-二溴苯酚(0.398g，1.6mmol)和碳酸钾(0.437g，3.2mmol)在2-丁酮(4mL)中的分散液用硫酸二乙酯(0.246g，1.6mmol)处理并且将反应混合物在90℃下加热15小时。将产生的稠悬浮液冷却至室温，用二氯甲烷稀释并且用水萃取。将有机层分离，经硫酸钠干燥并且减压蒸发。得到标题化合物，为淡棕色油状物(0.38g，86％理论值)，将其用于下一步而无需进一步纯化。
1-溴-3-(乙氧基)-5-[1-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-乙烯基]-苯
以结构单元C中描述的类似反应顺序，将1-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-乙酮用1，3-二溴-5-乙氧基甲基-苯处理(预先转化为相应的Grignard试剂)，得到(RS)-1-(3-溴-5-乙氧基-苯基)-1-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-乙醇其在随后的与催化量的对甲苯磺酸的消除反应中用作粗物质，得到标题化合物(产率：67％理论值)，为无色油状物。TLC：Rf：0.71(硅胶；庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1，UV，254nm)。
(RS)-4-(3-溴-5-乙氧基-苯基)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900861
唑-2-基胺(结构单元AV)
Figure BPA00001204486900862
以制备结构单元C中描述的类似方法，将1-溴-3-(乙氧基)-5-[1-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-乙烯基]-苯连续用碘和氰酸银处理，然后用氢氧化铵溶液处理，得到标题化合物(产率：71％)，为无色油状物。质量(计算值)C19H19BrF2N2O3[440]；(实测值)[M+H]+＝441、443。
制备结构单元AW
(RS)-4-(3-溴-5-乙氧基甲基-苯基)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900863
唑-2-基胺
1，3-二溴-5-乙氧基甲基-苯
Figure BPA00001204486900864
将3，5-二溴苄基醇(2.0h，8mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液冷却至5℃并且用氢化钠(在油中的分散物，55％；316mg，8mmol)处理。将混合物温至室温并且搅拌15分钟。加入碘乙烷(2.35g，15mmol)并且将混合物搅拌5小时。对于后处理，将反应混合物蒸发，然后用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液的混合物萃取。将水层用乙酸乙酯反萃取两次后，将有机层合并，经硫酸钠干燥，并且减压蒸发。得到1.15g标题化合物(产率：52％)，为黄色油状物，其足够纯以进行下一步而无需进一步纯化。
1-溴-3-(乙氧基甲基)-5-[1-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-乙烯基]-苯
Figure BPA00001204486900871
以结构单元C中描述的类似反应顺序，将1-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-乙酮用1，3-二溴-5-乙氧基甲基-苯处理(预先与正丁基锂反应)，得到(RS)-1-(3-溴-5-乙氧基甲基-苯基)-1-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-乙醇，其在随后的与催化量的对甲苯磺酸的消除反应中用作粗物质，得到标题化合物(产率：47％理论值)，为淡黄色油状物。质量(计算值)C19H19BrF2O2[396]；(实测值)[M]+＝396、398。
(RS)-4-(3-溴-5-乙氧基甲基-苯基)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900872
唑-2-基胺(结构单元AW)
Figure BPA00001204486900873
以制备结构单元C中描述的类似方法，将1-溴-3-(乙氧基甲基)-5-[1-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-乙烯基]-苯连续用碘和氰酸银处理，然后用氢氧化铵溶液处理，得到标题化合物(产率：25％)，为白色固体。质量(计算值)C20H21BrF2N2O3[454]；(实测值)[M]+＝455、457。
制备结构单元AX
(RS)-4-(3-溴-5-乙氧基甲基-苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900874
唑-2-基胺
1-溴-3-(乙氧基甲基)-5-[1-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙烯基]-苯
Figure BPA00001204486900881
以结构单元C中描述的类似反应顺序，将1-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙酮用1，3-二溴-5-乙氧基甲基-苯处理(预先与正丁基锂反应)，得到(RS)-1-(3-溴-5-乙氧基甲基-苯基)-1-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙醇，其在随后的与催化量的对甲苯磺酸的消除反应中用作粗物质，得到标题化合物(产率：86％理论值)，为无色油状物。质量(计算值)C19H21BrO2[360]；(实测值)[M+H]+＝361、363。
(RS)-4-(3-溴-5-乙氧基甲基-苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900882
唑-2-基胺(结构单元AX)
Figure BPA00001204486900883
以制备结构单元C中描述的类似方法，将1-溴-3-(乙氧基甲基)-5-[1-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙烯基]-苯连续用碘和氰酸银处理，然后用氢氧化铵溶液处理，得到标题化合物(产率：42％)，为白色泡沫状物。质量(计算值)C20H23BrN2O3[418]；(实测值)[M+H]+＝419、421。
制备结构单元AY
(RS)-4-[3-溴-5-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900884
唑-2-基胺
2-(3，5-二溴-苯基)-乙醇[75894-93-8]
将(3，5-二溴-苯基)乙酸(1.543g，5.2mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液冷却至0℃。在30分钟内，加入硼烷四氢呋喃络合物(1M，9.19mL)。加入完成后，将冰浴除去并且在25分钟内将反应混合物温至室温。3小时后，将混合物冷却至-2℃，通过加入甲醇(10mL)猝灭并且减压蒸发。将残留物溶于二氯甲烷中，将产生的溶液用盐酸(1N，50mL)、饱和的碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并且减压蒸发并且回收。将残留物进行硅胶色谱，应用梯度庚烷/乙酸乙酯＝100/0至2/1作为洗脱剂。得到1.29g(88％理论值)标题化合物，为淡黄色油状物。质量(计算值)C8H8Br2O[278]；(实测值)[M]+＝278、280。
1，3-二溴-5-(2-甲氧基-乙基)-苯
Figure BPA00001204486900891
以结构单元AW中描述的类似方法，将2-(3，5-二溴-苯基)-乙醇用碘甲烷进行烷基化，应用氢化钠作为碱，得到标题化合物，86％产率，为淡黄色油状物。
[3-溴-5-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001204486900892
以制备结构单元AU中描述的类似方法，将4，N-二甲氧基-3，N-二甲基-苯甲酰胺(预先通过将4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸和N，O-二甲基盐酸羟胺进行标准缩合而制备)与1，3-二溴-5-(2-甲氧基-乙基)-苯(预先与正丁基锂反应)反应，得到标题化合物，为无色油状物(产率：53％理论值)。质量(计算值)C18H19BrO3[362]；(实测值)[M+H]+＝363、365。
1-溴-3-(2-甲氧基乙基)-5-[1-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙烯基]-苯
以制备结构单元AU中描述的类似方法，将[3-溴-5-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-甲酮与甲基三苯基溴化磷进行Wittig烯化，得到标题化合物，为无色油状物(产率：79％理论值)。TLC：Rf：0.59(硅胶；庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1，UV，254nm)。
(RS)-4-[3-溴-5-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900903
唑-2-基胺(结构单元AY)
Figure BPA00001204486900904
以制备结构单元C中描述的类似方法，将1-溴-3-(2-甲氧基乙基)-5-[1-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙烯基]-苯连续用碘和氰酸银处理，然后用氢氧化铵溶液处理，得到标题化合物(产率：58％)，为白色泡沫状物。质量(计算值)C20H23BrN2O3[418]；(实测值)[M]+＝419、421。
制备结构单元AZ
(RS)-4-[3-溴-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900905
唑-2-基胺
3-溴-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄腈
Figure BPA00001204486900906
以类似于WO2007060448中描述的方法，将3-溴-5-氟苄腈与2，2，2-三氟-乙醇反应，应用二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠作为碱，得到标题化合物，为白色固体(产率：77％理论值)。
3-溴-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸
Figure BPA00001204486900911
以合成结构单元AU中描述的类似方法，将3-溴-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄腈进行皂化，得到标题化合物，为白色固体(产率：91％理论值)。质量(计算值)C9H6BrF3O3[298]；(实测值)[M-H]+＝297、299。
3-溴-N-甲氧基-N-甲基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰胺
Figure BPA00001204486900912
标题化合物通过3-溴-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸和N，O-二甲基盐酸羟胺的标准缩合得到，为白色固体。质量(计算值)C11H11BrF3NO3[341]；(实测值)[M+H]+＝342、344。
[3-溴-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001204486900913
以制备结构单元AU中描述的类似方法，将3-溴-N-甲氧基-N-甲基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰胺与4-溴-1-甲氧基-2-甲基-苯(预先转化为Grignard试剂)反应，得到标题化合物，为白色固体(产率：75％理论值)。质量(计算值)C17H14BrF3O3[402]；(实测值)[M]+＝403、405。
1-溴-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-5-[1-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙烯基]-苯
以制备结构单元AU中描述的类似方法，将[3-溴-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-甲酮与甲基三苯基溴化磷
Figure BPA00001204486900921
进行Wittig烯化，得到标题化合物，为无色油状物(产率：81％理论值)。TLC：Rf：0.62(硅胶；庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1，UV，254nm)。
(RS)-4-[3-溴-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900922
唑-2-基胺(结构单元AZ)
Figure BPA00001204486900923
以制备结构单元C中描述的类似方法，将1-溴-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-5-[1-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙烯基]-苯连续用碘和氰酸银处理，然后用氢氧化铵溶液处理，得到标题化合物(产率：49％)，为白色泡沫状物。质量(计算值)C19H18BrF3N2O3[458]；(实测值)[M+H]+＝459、461。
制备结构单元BA
(RS)-4-(3-溴-5-环丙基甲氧基-苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-唑-2-基胺
3-溴-5-环丙基甲氧基-苄腈
Figure BPA00001204486900925
以类似于WO2007060448中描述的方法，将3-溴-5-氟苄腈与羟基甲基环丙烷反应，应用二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠作为碱，得到标题化合物，为白色固体(产率：84％理论值)。TLC：Rf：0.55(硅胶；庚烷∶乙酸乙酯＝6∶1，UV，254nm)。
3-溴-5-环丙基甲氧基-苯甲酸
Figure BPA00001204486900931
以合成结构单元AU中描述的类似方法，将3-溴-5-(环丙基甲氧基)-苄腈皂化，得到标题化合物，为白色固体(产率：97％理论值)。质量(计算值)C11H11BrO3[270]；(实测值)[M-H]+＝269、271。
3-溴-5-环丙基甲氧基-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
Figure BPA00001204486900932
标题化合物通过3-溴-5-环丙基甲氧基-苯甲酸和N，O-二甲基盐酸羟胺的标准缩合得到，为无色油状物。质量(计算值)C13H16BrNO3[313]；(实测值)[M+H]+＝314、316。
(3-溴-5-环丙基甲氧基-苯基)-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)甲酮
Figure BPA00001204486900933
以制备结构单元AU中描述的类似方法，将3-溴-5-环丙基甲氧基-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺与4-溴-1-甲氧基-2-甲基-苯(预先转化为Grignard试剂)反应，得到标题化合物，为无色油状物(产率：76％理论值)。质量(计算值)C19H19BrO3[374]；(实测值)[M+H]+＝375、377。
1-溴-3-(环丙基甲氧基)-5-[1-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙烯基]-苯
以制备结构单元AU中描述的类似方法，将(3-溴-5-环丙基甲氧基-苯基)-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)甲酮与甲基三苯基溴化磷
Figure BPA00001204486900935
进行Wittig烯化，得到标题化合物，为无色油状物(产率：90％理论值)。TLC：Rf：0.63(硅胶；庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1，UV，254nm)。
(RS)-4-(3-溴-5-环丙基甲氧基-苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900941
唑-2-基胺(结构单元BA)
以制备结构单元C中描述的类似方法，将1-溴-3-(环丙基甲氧基)-5-[1-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙烯基]-苯连续用碘和氰酸银处理，然后用氢氧化铵溶液处理，得到标题化合物(产率：49％)，为白色泡沫状物。质量(计算值)C21H23BrN2O3[430]；(实测值)[M+H]+＝431、433。
制备结构单元BB
(R)-4-(3-溴-4-氟-苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900943
唑-2-基胺
Figure BPA00001204486900944
将0.90g(RS)-4-(3-溴-4-氟-苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900945
唑-2-基胺(结构单元E)的二氯甲烷溶液分为200mg等份，将其在手性HPLC(Chiralpak AD)上分离，应用90∶10-庚烷和乙醇混合物作为洗脱剂。将首先洗脱的对映异构体级分合并，得到406mg(S)-(+)-4-(3-溴-4-氟-苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900946
唑-2-基胺，为白色固体。将后洗脱的对映异构体(R)-4-(3-溴-4-氟-苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-唑-2-基胺分离，得到381mg，为白色固体。
制备结构单元BD
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900948
唑-2-基胺
1-溴-3-(1-[4-甲基硫烷基-苯基]-乙烯基)-苯
Figure BPA00001204486900951
在-78℃、惰性气氛下，历经20分钟，将正丁基锂溶液(1.6M，在己烷中，4.50mL，7.20mmol，1.2当量)加入至1，3-二溴苯(0.80mL，6.61mmol，1.1当量)的15mL干燥四氢呋喃溶液中。形成白色悬浮液并且在-78℃下搅拌30分钟。然后滴加1-(4-甲基硫烷基-苯基)-乙酮(1g，6.01mmol，1.0当量)的10mL四氢呋喃溶液并且将反应搅拌1小时。将反应混合物通过LC-MS检测，其显示叔醇完全形成。将溶液用饱和氯化铵水溶液猝灭，然后加入水。加入2N盐酸以调节pH＝5。将两相分离；将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并且减压蒸发。将粗品溶于乙酸/硫酸混合物(10mL乙酸，0.3mL硫酸)中并且将混合物在室温下搅拌1小时；然后将其通过LC-MS检测，其显示预期产物完全形成。将溶液用冰猝灭并且加入二氯甲烷(20mL)。形成两相并且分离。将有机层用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤。然后经无水硫酸镁干燥，过滤并且减压蒸发。将粗品通过快速色谱纯化，用环己烷洗脱。得到预期产物，为橙色液体(1.61g，产率：88％历经两步)。
1H-NMR(CDCl3)：2.50(s，3H)，5.44(d，2H)，7.11(t，1H)，7.20-7.93(m，7H)。
1-溴-3-(1-[4-甲磺酰基-苯基]-乙烯基)-苯
Figure BPA00001204486900952
历经5分钟，在1-溴-3-(1-[4-甲基硫烷基-苯基]-乙烯基)-苯(0.5g，0.16mmol，1当量)的甲醇(15mL)溶液中加入溶于水(15mL)中的Oxone
Figure BPA00001204486900953
(2.0g，0.32mmol，2.0当量)。在25℃下搅拌2小时后，将反应混合物用水(40mL)稀释并且用二氯甲烷(3×40mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤并且在硫酸镁上干燥。过滤并且浓缩后，将粗物质进行色谱(硅胶∶环己烷/乙酸乙酯，4∶1)，得到油状物(0.3g，56％产率)。
1H-NMR(CDCl3)：3.09(s，3H)，5.60(d，2H)，7.11(t，1H)，7.22-7.93(m，7H)。
(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900961
唑-2-基胺(结构单元BD)
Figure BPA00001204486900962
在0℃下，将碘(0.23g，0.9mmol，1.1当量)的30mL乙酸乙酯溶液滴加(15分钟)至1-溴-3-(1-[4-甲磺酰基-苯基]-乙烯基)-苯(0.3g，0.83mmol，1.0当量)和氰酸银(0.15g，1.03mmol，1.2当量)在乙腈/乙酸乙酯(10mL/5mL)中的悬浮液中。加入完成后，将反应通过LC-MS检测，其显示原料耗尽。将混合物过滤并且将产生的溶液减压浓缩。将粗品悬浮于50mL氢氧化铵溶液中并且在室温下搅拌4小时并且在60℃下搅拌过夜。将二氯甲烷加入至悬浮液中并且将两相分离。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将粗残留物通过快速色谱纯化，用梯度二氯甲烷/甲醇0-2％洗脱。得到0.15g预期产物，为淡黄色油状物(产率：25％)。
质量(计算值)C16H15BrN2O3S[395]；(实测值)[M+2H+]＝397
LC Rt＝1.52分钟(10分钟方法)纯度95％UV
1H-NMR：(DMSO-d6)：3.15(s，3H)，4.70(s，2H)，6.38(br s，2H)，7.25(t，1H)，7.36-7.44(m，2H)，7.65(t，1H)，7.68-7.84(dd，4H)。
制备结构单元BE
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486900963
唑-2-基胺
将4-(3-溴-苯基)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-唑-2-基胺(结构单元S，1.0g，2.5mmol，1.0当量)的二甲亚砜(8mL)脱气溶液加入至管中，该管已经装有二(频哪醇)二硼(0.83g，3.2mmol，1.1当量)、乙酸钾(0.73g，7.5mmol，3.0当量)的混合物，然后加入[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(37mg，0.05mmol，0.03当量)；将管密封并且加热至85℃达3小时。完成后，加入水(80mL)，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，干燥(硫酸钠)并且真空浓缩。将粗产物通过质量触发的制备HPLC纯化，得到白色固体(20％)。
质量(计算值)C23H27BF2N2O4[444]；(实测值)[M+H+]＝445
LC Rt＝1.75分钟(5分钟方法)
表1：式II中间体列表
Figure BPA00001204486900973
Figure BPA00001204486900991
Figure BPA00001204486901001
Figure BPA00001204486901011
Figure BPA00001204486901021
表2：合成实施例1-207的试验方法。
表2显示合成的化合物，其根据表最后一列所示的方法制备并且在以上描述中详细讨论。
除了实施例31、32、33、39A、85、87、94A、158、159、168、169、170、171和175，所有其它实施例根据通用方法1至5制备。合成实施例31、32、33、39A、85、87、94A、158、159、168、169、170、171和175在表2后描述。
Figure BPA00001204486901031
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Figure BPA00001204486901621
根据下文给出的试验研究化合物
实施例31
(RS)-4-(4-甲氧基-苯基)-4-[3-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486901622
唑-2-基胺
Figure BPA00001204486901623
在微波管中装入(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486901624
唑-2-基胺(结构单元C，100mg，0.288mmol)、叔丁醇钠(55mg，0.58mmol)、2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三-异丙基-1，1’联苯(11mg，0.028mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(7mg，0.008mmol)和3-甲氧基苯胺(71mg，0.576mmol)。三次真空-氮气循环后，引入甲苯(0.7mL)，将管密封并且在100℃下搅拌16小时。冷却至室温后，加入水(1mL)和乙酸乙酯(1mL)。将反应混合物的有机级分置于SCX柱上。然后用二氯甲烷/甲醇洗涤。通过用2M在甲醇中的氨洗脱得到预期产物。将包含化合物的级分合并并且将产物进一步应用制备HPLC纯化，得到35mg(31％产率)标题化合物，为白色固体。
C22H21N3O2质量(计算值)[389]]；(实测值)[M+H+]＝390
LC Rt＝2.28，95％(10分钟方法)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.16(s，1H)；8.15(bs，1H)；7.28(m，2H)；7.10(m，3H)；6.84(m，4H)；6.54(m，2H)；6，34(m，1H)；4.69(d，1H)；4.60(d，1H)；3.70(s，3H)；3.68(s，3H)。
实施例32
(RS)-4-[3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基)-苯基]-4-苯基-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486901631
唑-2-基胺
Figure BPA00001204486901632
在烘箱干燥的压力管中装入(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-苯基-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486901633
唑-2-基胺(结构单元A，100mg，0.315mmol)、叔丁醇钠(61mg，0.63mmol)、2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三-异丙基-1，1’联苯(12mg，0.028mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(7mg，0.008mmol)和3，4-(亚甲基二氧基)-苯胺(86mg，0.631mmol)。三次真空-氮气循环后，引入甲苯(0.7mL)，将管密封并且在100℃下搅拌16小时。冷却至室温后，加入水(1mL)和乙酸乙酯(1mL)。将反应混合物的有机级分置于SCX柱上。然后用二氯甲烷/甲醇洗涤。通过用2M在甲醇中的氨洗脱得到预期产物。将包含化合物的级分合并并且将产物进一步应用制备HPLC纯化，得到32mg(26％产率)标题化合物，为白色固体。
C22H19N3O3质量(计算值)[373]；(实测值)[M+H+]＝374
LC Rt＝2.27，95％(10分钟方法)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.14(s，1H)；7.89(bs，1H)；7.37(m，2H)；7.26(m，2H)；7.16(m，1H)；7.06(m，1H)；7.01(m，1H)；6.73(m，3H)；6.58(m，1H)；6.45(m，1H)；5.92(s，2H)；4.68(d，1H)；4.59(d，1H)。
实施例33
(RS)-N-[3-(2-氨基-4-苯基-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486901641
唑-4-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BPA00001204486901642
在烘箱干燥的压力管中装入(RS)-1-溴-3-(1-苯基-乙烯基)-苯(结构单元C，300mg，1.16mmol)、碳酸铯(567mg，1.74mmol)、4，5-二(二苯基-膦基)-9，9-二甲基呫吨(40mg，0.07mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(17mg，0.023mmol)和3-(甲氧基)-苯甲酰胺(95mg，0.631mmol)。三次真空-氮气循环后，引入二
Figure BPA00001204486901643
烷(2.3mL)，将管密封并且在100℃下搅拌16小时。冷却至室温后，加入水(1mL)和乙酸乙酯(1mL)。将反应混合物的有机级分在硅胶填料上过滤，浓缩并且在硅胶柱上纯化(环己烷/乙酸乙酯100∶0至90∶10，TLC Rf＝0.6，用环己烷/乙酸乙酯90∶10洗脱)，得到3-甲氧基-N-[3-(1-苯基-乙烯基)-苯基]-苯甲酰胺，为白色粉末(250mg，65％，LC Rt＝1.53，100％5分钟方法，C22H19NO2质量(计算值)[329]；(实测值)[M+H+]＝330)。将其溶于2∶1乙腈/乙酸乙酯混合物(4.5mL)中并且加入氰酸银(173mg，1.16mmol)。将产生的悬浮液冷却至0℃并且滴加(5分钟)I2(295mg，1.66mmol，1.1当量)的乙酸乙酯(5mL)溶液。滴加结束后，将反应通过LC-MS检测，其显示双键耗尽。将混合物过滤并且将溶液减压浓缩。将粗品悬浮于10mL氢氧化铵溶液中并且在室温下搅拌4小时并且在70℃下搅拌过夜。将沉淀过滤，用水洗涤并且进一步应用制备HPLC纯化，得到56mg(12％产率历经2步)标题化合物，为白色固体。
C23H21N3O3质量(计算值)[387]；(实测值)[M+H+]＝388
LC Rt＝1.97，100％(10分钟方法)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：10.18(s，1H)；8.14(s，1H)；7.81(m，1H)；7.61(m，1H)；7.47(m，1H)；7.45(m，1H)；7.40(m，3H)；7.27(m，3H)；7.10(m，3H)；4.70(d，1H)；4.66(d，1H)；3.81(s，3H)。
实施例39A
(R)-4-(3’-氯-联苯-3-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486901651
唑-2-基胺
将(RS)-4-(3’-氯-联苯-3-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486901653
唑-2-基胺(实施例39)的外消旋混合物通过手性LC在chiralpak AD上分离，用EtOH-庚烷15∶85，得到，标题化合物，ee＝82.9％。
实施例85
4-(4-乙氧基-3-甲基-苯基)-4-[3-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486901654
唑-2-基胺
Figure BPA00001204486901655
在微波管中装入4-(3-溴-苯基)-4-(4-乙氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486901656
唑-2-基胺(结构单元M，175mg，0.467mmol，1.0当量)、叔丁醇钠(89mg，0.933mmol，2.0当量)、2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三-异丙基-1，1’联苯(18mg，0.042mmol，0.042当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(10mg，0.012mmol，0.025当量)和3-甲氧基苯胺(115mg，0.933mmol，2.0当量)。三次真空-氮气循环后，引入甲苯(1mL)，将管密封并且在100℃下搅拌16小时。冷却至室温后，加入水(1mL)和乙酸乙酯(1mL)。将反应混合物的有机级分置于SCX柱上。然后用二氯甲烷/甲醇洗涤。通过用2M在甲醇中的氨洗脱得到预期产物。将包含化合物的级分合并并且将产物进一步应用制备HPLC纯化，得到95mg(30％产率)标题化合物，为白色固体。
实施例87
4-(4-氟-苯基)-4-[3-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486901661
唑-2-基胺
Figure BPA00001204486901662
在微波管中装入4-(3-溴-苯基)-4-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486901663
唑-2-基胺(结构单元G，156mg，0.467mmol，1.0当量)、叔丁醇钠(89mg，0.933mmol，2.0当量)、2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三-异丙基-1，1’联苯(18mg，0.042mmol，0.042当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(10mg，0.012mmol，0.025当量)和3-甲氧基苯胺(115mg，0.933mmol，2.0当量)。三次真空-氮气循环后，引入甲苯(1mL)，将管密封并且在100℃下搅拌16小时。冷却至室温后，加入水(1mL)和乙酸乙酯(1mL)。将反应混合物的有机级分置于SCX柱上。然后用二氯甲烷/甲醇洗涤。通过用2M在甲醇中的氨洗脱得到预期产物。将包含化合物的级分合并并且将产物进一步应用制备HPLC纯化，得到68mg(40％产率)标题化合物，为白色固体。
实施例94A
(R)-4-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-苯基]-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486901664
唑-2-基胺
Figure BPA00001204486901665
在干燥的压力管中装入(R)-(-)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486901666
唑-2-基胺(结构单元AO，520mg，1.3mmol)、3-氯苯基硼酸(309mg，2.0mmol)、三苯膦(71mg，0.3mmol)、2N碳酸钠溶液(2mL)和1，2-二甲氧基乙烷(10mL)。在混合物中鼓入氮气，然后加入乙酸钯(II)(29mg，0.1mmol)。将密封管在100℃下加热15小时。对于后处理，将反应混合物冷却并且减压蒸发。将残留物直接进行硅胶色谱，应用梯度二氯甲烷/甲醇＝100/0至95/5作为洗脱剂。得到220mg(39％理论值)(R)-4-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-苯基]-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486901671
唑-2-基胺，为类白色固体；质量(计算值)C22H18ClF2N3O2[429]；(实测值)[M+H]+＝430。
实施例158
4-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4-[3-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
Figure BPA00001204486901673
在微波管中装入4-(3-溴-苯基)-4-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486901674
唑-2-基胺(结构单元K，167mg，0.467mmol，1.0当量)、叔丁醇钠(89mg，0.933mmol，2.0当量)、2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三-异丙基-1，1’联苯(18mg，0.042mmol，0.042当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(10mg，0.012mmol，0.025当量)和3-甲氧基苯胺(115mg，0.933mmol，2.0当量)。三次真空-氮气循环后，引入甲苯(1mL)，将管密封并且在100℃下搅拌16小时。冷却至室温后，加入水(1mL)和乙酸乙酯(1mL)。将反应混合物的有机级分置于SCX柱上。然后用二氯甲烷/甲醇洗涤。通过用2M在甲醇中的氨洗脱得到预期产物。将包含化合物的级分合并并且将产物进一步应用制备HPLC纯化，得到53mg(30％产率)标题化合物，为白色固体。
实施例159
4-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-4-[3-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486901675
唑-2-基胺
Figure BPA00001204486901681
在微波管中装入4-(3-溴-苯基)-4-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486901682
唑-2-基胺(结构单元L，181mg，0.467mmol，1.0当量)、叔丁醇钠(89mg，0.933mmol，2.0当量)、2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三-异丙基-1，1’联苯(18mg，0.042mmol，0.042当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(10mg，0.012mmol，0.025当量)和3-甲氧基苯胺(115mg，0.933mmol，2.0当量)。三次真空-氮气循环后，引入甲苯(1mL)，将管密封并且在100℃下搅拌16小时。冷却至室温后，加入水(1mL)和乙酸乙酯(1mL)。将反应混合物的有机级分置于SCX柱上。然后用二氯甲烷/甲醇洗涤。通过用2M在甲醇中的氨洗脱得到预期产物。将包含化合物的级分合并并且将产物进一步应用制备HPLC纯化，得到99mg(31％产率)标题化合物，为白色固体。
实施例168
(RS)-4-[3-(3-甲氧基-苄基氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486901683
唑-2-基胺
叔丁基-{3-[1-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙烯基]-苯氧基}-二甲基-硅烷
Figure BPA00001204486901684
在镁屑(828mg，34.8mmol，1.2当量)的5mL干燥四氢呋喃悬浮液中加入0.1mL 1，2-二溴乙烷，然后加入5mL 4-溴-2-甲基茴香醚的四氢呋喃溶液(5.7g，28.4mmol，1.0当量，在25mL四氢呋喃中)。将产生的混合物温和加热以开始反应。滴加剩余的溴溶液，速率为无外部加热能够回流。加入后，将反应混合物在回流下再加热2小时。将混合物冷却至0℃并且滴加1-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-乙酮(7.1g，28.4mmol，1.0当量)的四氢呋喃(30mL)溶液。2小时后，LC-MS显示完全转化为预期产物。加入50mL水，然后加入35mL 1M HCl水溶液。将有机级分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩，得到黄色油状物。将油状物溶于10mL乙酸中并且加入0.3mL 98％硫酸并且将深色溶液在室温下搅拌。30分钟后，LCMS显示完全转化为预期产物。将碎冰倾倒至反应混合物中，然后用DCM萃取。将有机级分收集，用水、NaHCO3水溶液洗涤并且经硫酸钠干燥。将粗产物通过快速色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯(100∶0至98∶2)洗脱。得到7.2g净产物，为无色液体(产率：70％)
质量(计算值)C22H30O2Si[354]；(实测值)[M+H+]＝355
Rf＝0.85(环己烷/乙酸乙酯80∶20)。
3-[1-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙烯基]-苯酚
将叔丁基-{3-[1-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙烯基]-苯氧基}-二甲基-硅烷(7.1g，19.8mmol，1.0当量)溶于50mL干燥四氢呋喃中，将溶液冷却至0℃。加入21.8mL四丁基氟化铵溶液(1M四氢呋喃，21.8mmol，1.1当量)并且将混合物温至室温。1小时后，LCMS显示完全转化为预期产物。将水加入至反应混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。将有机级分收集并且经硫酸钠干燥。将粗产物通过快速色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯(100∶0至90∶10)洗脱。得到5.3g净产物，为无色液体(产率：95％)
质量(计算值)C16H16O2[240]；(实测值)[M-H-]＝239
Rf＝0.75(环己烷/乙酸乙酯90∶10)
1H-NMR(CDCl3)：2.19(s，3H)；3.83(s，3H)；5.33(d，2H)，6.79(m，1H)，6.91(m，1H)，7.10(m，3H)，7.16(m，2H)。
1-甲氧基-4-{1-[3-(3-甲氧基-苄基氧基)-苯基]-乙烯基}-2-甲基-苯
Figure BPA00001204486901701
在3-[1-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙烯基]-苯酚(400mg，1.67mmol，1.0当量)的3mL干燥N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入无水碳酸铯(1.08g，3.33mmol，2.0当量)并且将混合物在室温下搅拌20分钟。然后，加入3-甲氧基苄基溴(167mg，0.832mmol，1.2当量)并且将产生的混合物在50℃下进一步搅拌16小时。将反应混合物通过LC-MS检测，其显示＞90％转化为预期产物。将反应混合物冷却至室温，加入10mL水并且将混合物用DCM萃取。将有机级分经硫酸钠干燥并且将粗产物通过快速色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯(100∶0至90∶10)洗脱。得到408mg净产物，为无色液体(产率：95％)
质量(计算值)C24H24O3[360]；(实测值)[M+H+]＝361
1H-NMR(CDCl3)：2.20(s，3H)；3.81(s，3H)；3.85(s，3H)；5.10(s，2H)，5.35(d，2H)，6.79(d，1H)，6.85(dd，1H)，6.90(m，5H)，7.10(m，1H)，7.12(m，2H)，7.31(m，2H)。
4-[3-(3-甲氧基-苄基氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-唑-2-基胺(实施例168)
Figure BPA00001204486901703
根据通用方法2，将碘的乙酸乙酯溶液加入至1-甲氧基-4-{1-[3-(3-甲氧基-苄基氧基)-苯基]-乙烯基}-2-甲基-苯(400mg，1.11mmol)和氰酸银在乙酸乙酯/乙腈中的混合物中。然后将该反应的粗产物与氨水(30％体积)反应。通过制备HPLC纯化，得到181mg产物(39％)。
实施例169和170
(4RS，5RS)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-4-(3-嘧啶-5-基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486901711
唑-2-基胺
Figure BPA00001204486901712
在干燥压力管中装入(4RS，5RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486901713
唑-2-基胺(结构单元AP，(64mg，0.2mmol)、嘧啶-5-硼酸(25mg，0.2mmol)、三苯膦(10mg，0.04mmol)、2N碳酸钠溶液(0.4mL)和1，2-二甲氧基乙烷(2mL)。在混合物中鼓入氩气，然后加入乙酸钯(II)(4mg，0.018mmol)。将密封的压力管在100℃下加热60小时。停止不完全的反应，将反应混合物冷却并且减压蒸发。将残留物直接进行硅胶色谱，应用梯度二氯甲烷/甲醇＝100/0至85/15作为洗脱剂。将非对映异构体外消旋物混合物在制备硅胶LC板上进行色谱，应用9∶1-二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂。得到2种预期产物的级分：5mg 9∶1-非对映异构体外消旋物混合物(实施例169)[质量(计算值)C21H20N4O2[360]；(实测值)[M+H]+＝361和3mg 6∶4-非对映异构体外消旋物混合物(实施例170)[质量(计算值)C21H20N4O2[360]；(实测值)[M+H]+＝361
实施例171
(RS)-4-(3’-二氟甲氧基-联苯-3-基)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486901714
唑-2-基胺
Figure BPA00001204486901715
在干燥压力管中装入(RS)-4-(3-溴-苯基)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486901716
唑-2-基胺(结构单元S)(131mg，0.3mmol)、3-(二氟甲氧基)-苯硼酸(93mg，0.5mmol)、三苯膦(18mg，0.1mmol)、2N碳酸钠溶液(0.5mL)和1，2-二甲氧基乙烷(3mL)。在混合物中鼓入氮气，然后加入乙酸钯(II)(7mg，0.03mmol)。将密封的压力管在100℃下加热15小时。对于后处理，将反应混合物冷却并且减压蒸发。将残留物直接进行硅胶色谱，应用梯度二氯甲烷/甲醇＝100/0至95/5作为洗脱剂。得到43mg(28％理论值)(RS)-4-(3’-二氟甲氧基-联苯-3-基)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486901721
唑-2-基胺，为淡黄色固体。质量(计算值)C24H20F4N2O3[460]；(实测值)[M+H]+＝461。
实施例175
(RS)-4-(3-氟-5-苯基氨基-苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486901722
唑-2-基胺
在干燥压力管中连续装入(RS)-4-(3-溴-5-氟-苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486901724
唑-2-基胺(结构单元AH，100mg，0.3mmol)、甲苯(1.5mL)、叔丁酸钠(52mg，0.5mmol)和叔丁基x-磷酸盐[二-叔丁基(2’，4’，6’-三异丙基联苯-2-基)膦](12mg，0.03mmol)。在混合物中鼓入氩气，然后加入[三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿络合物](8mg，0.008mmol)和苯胺(49mg，0.5mmol)。将密封管在105℃下加热15小时。对于后处理，将反应混合物冷却并且减压蒸发。将残留物直接在Isolute Flash NH2柱上进行色谱，应用梯度庚烷/乙酸乙酯＝100/0至100/0作为洗脱剂。得到49mg(47％理论值)(RS)-4-(3-氟-5-苯基氨基-苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure BPA00001204486901725
唑-2-基胺，为白色泡沫状物；质量(计算值)C23H22FN3O2[391]；(实测值)[M+H]+＝392。
溶液和材料
试验板：384孔微量滴定板，Corning clear，平底，非结合表面
试验缓冲液：100mM乙酸钠pH 4.0，20mM EDTA，0.05％BSA
BACE-1：来自SF9细胞的6his-标记的全长BACE 1
底物肽：WSEVNLDAEFRC-MR121
BACE1 MR121蛋白酶试验
将39μL 38nM 6his-BACE-1在试验缓冲液中的溶液(在试验中的终浓度：30nM)吸量至试验板中。将1μL一定浓度的在二甲亚砜中的潜在抑制剂加入至酶中并且温育10分钟。最后，加入10μL 1.5μM底物在试验缓冲液中的溶液(在试验中的终浓度：300nM)以开始酶反应。强烈混合2分钟后，酶反应后，在适合的荧光读板器上每两分钟测定荧光强度达15分钟。底物肽的裂解引起荧光强度的增加。从动态的线性部分计算斜率作为BACE-1活性的测定。应用一定浓度范围的潜在抑制剂以产生计算引起50％作用的抑制剂浓度的数据(例如IC50，抑制BACE-1活性50％的化合物的浓度)。
β-分泌酶抑制剂的基于SPR的直接结合试验
直接结合试验在Biacore S51或Biacore A100装置上进行。通过标准胺偶联化学将野生型β-分泌酶固定(～12000RU)在不同的CM-5传感片通道上。结合试验应用乙酸盐缓冲液1(50mM pH 4.6、150mM NaCl、3mM EDTA、0.01％P20、4％二甲亚砜)作为运行缓冲液以及乙酸盐缓冲液2(10mM，pH 4.6)作为偶联缓冲液进行。将相同的固定条件应用于固定D93A突变的β-分泌酶，作为在平行通道中的参考蛋白。
首先，将试验化合物溶于二甲亚砜(10mM)中，然后稀释在乙酸盐缓冲液中，稀释比例为达到试验化合物的终浓度和目标二甲亚砜含量(4％)。浓度系列通过用运行缓冲液稀释该储备水溶液而产生。
在与试验化合物的结合试验中，将乙酸盐缓冲液1用作运行缓冲液。在典型的结合试验中，将固定的蛋白与试验溶液接触1分钟。具有野生型和突变蛋白的通道的响应在注射期末确定。通过用运行缓冲液洗涤表面实现表面的再生。
将装置用于表征化合物在单个试验中的结合的亲和力和位点特异性。当具有wt-蛋白的通道测定的响应超过3倍阴性对照的标准差(约5RU)时，将其作为结合的正指示。KD’s通过浓度依赖方法测定，将测定的响应与S型剂量响应曲线进行拟合(响应对logC)。位点特异性通过在具有wt-蛋白的通道和具有突变蛋白的通道测定的响应的比值来表示(Rwt/Rmu＞1.2)。
基于SPR的竞争试验
结合的位点特异性进一步通过竞争试验检测。在该试验中，将已知的高亲和力(KD＜100nM)的活性位点结合剂用作竞争化合物。应用与上述相同的方法将wt β-分泌酶固定。在典型的系列中，首先将蛋白与试验化合物(C＝50μM)接触，然后注入竞争化合物(C＞50*KD)并且最后注入包含两种化合物(试验和竞争)的混合物，这两种化合物与前述溶液具有相同的浓度。三种溶液测定的响应清楚地显示了竞争或非竞争行为。当混合物观察的信号(R混合物)相应于单独的竞争化合物观察到的信号(R化合物)时，表明具有清楚的竞争(与相同位点结合)。当混合物的响应(R混合物)相应于单独响应的和(R试验+R化合物)时，表明没有竞争。如果混合物具有R化合物和(R化合物+R试验)之间的值的信号，那么仅发生了部分抑制。在该种情况中，结合仅具有部分位点特异性。
优选的化合物显示IC50值＜1μM，如下表所示。
  实施例  IC50(μM)   实施例  IC50(μM)   实施例  IC50(μM)
  14   0.81   88   0.37   121   0.05
  15   0.82   89   0.35   122   0.15
  17   0.91   90   0.15   123   0.20
  19   0.531   92   0.75   129   0.50
  21   0.794   94   0.06   130   0.49
  22   0.831   94A   0.04   131   0.46
  24   0.290   97   0.12   142   0.84
  25   0.945   98   0.15   145   0.72
  39   0.81   99   0.17   146   0.20
  39A   0.44   100   0.12   149   0.96
  41   0.80   101   0.06   150   0.33
  42   0.80   102   0.21   192   0.66
  43   0.68   103   0.32   193   0.08
  47   0.40   104   0.13   194   0.14
  51   0.12   105   0.13   195   0.96
  52   0.19   108   0.29   197   0.53
  57   0.41   109   0.77   200   0.38
  66   0.74   111   0.16   201   0.16
  67   0.89   112   0.64   202   0.44
  72   0.74   113   0.73   203   0.11
  73   0.84   114   0.66   204   0.16
  74   0.13   115   0.24   205   0.09
  75   0.44   117   0.08
  78   0.64   118   0.20
  83   0.97   119   0.13
  86   0.41   120   0.09
式I化合物以及式I化合物的可药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式。但是，也可以直肠施用，例如以栓剂的形式，或者非肠道施用，例如以注射溶液剂的形式。
式I化合物可以与用于制备药物制剂的药用惰性、无机或有机载体一起加工。可以应用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等，例如作为用于片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊剂的载体。适合用于软明胶胶囊剂的载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。但是，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊剂的情况中通常不需要载体。适合用于制备溶液剂和糖浆剂的载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。适合用于栓剂的载体是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
另外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其它有治疗价值的物质。
包含式I化合物或其可药用盐和治疗惰性载体的药物以及它们的制备方法也是本发明的目的，其包括将一种或多种式I化合物和/或可药用酸加成盐和(如果需要)一种或多种其它有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起引入盖伦施用形式。
根据本发明，最优选的适应证包括睡眠障碍包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征、昼夜节律降碍、多动腿综合征、精神病障碍、神经障碍和神经变性障碍包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫性障碍、情感性神经症、抑郁性神经症、焦虑性神经症、情感障碍、谵妄、惊恐发作障碍、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、智力低下、运动失调例如亨廷顿病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的渴望、癫痫发作障碍、癫痫、代谢疾病例如肥胖、糖尿病、饮食障碍包括厌食和食欲亢进、哮喘、偏头痛、疼痛、神经性疼痛、与精神病障碍、神经障碍和神经变性障碍相关的睡眠障碍、神经性疼痛、对疼痛的敏感性增强或夸大例如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性疼痛、烧伤疼痛、后背疼痛、复杂区域性疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、脑卒中后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛、肠易激惹综合征和与通常的食欲系统功能障碍有关的其它疾病。
剂量可以在宽限制内不同并且将当然需要根据在每种特别情况中的个体需要而调节。在口服施用的情况中，成人的剂量可以从每天约0.01mg至约1000mg通式I化合物或相应量的其可药用盐而不同。日剂量可以作为单一剂量施用或者以分剂量施用，并且另外当发现需要时也可以超过上限。
片剂制剂(湿法制粒)
Figure BPA00001204486901761
制备方法
1.将项目1、2、3和4混合并且用纯水制粒。
2.将颗粒在50℃下干燥。
3.将颗粒通过适合的粉碎(milling)装置。
4.加入项目5并且混合3分钟；在适合的压片机上压制。
胶囊制剂
Figure BPA00001204486901771
制备方法
1.将项目1、2和3在适合的混合器中混合30分钟。
2.加入项目4和5并且混合3分钟。
3.填充至适合的胶囊中。

Claims (17)

1.下式化合物或其药用活性酸加成盐
其中
R1/R1’彼此独立地是氢、卤素、低级烷氧基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷氧基、-O-(CH2)o-O-低级烷基、-(CH2)p-O-低级烷基、-O-S(O)2-低级烷基、-S(O)2-低级烷基或氰基；
或者如果R1和R1’与它们连接的碳原子一起可以与-(CH2)2O-、-O-CH2-O-或-N(R)-(CH2)2-O-一起形成5-或6-元环；R是氢或低级烷基；
R2是氢、卤素、低级烷基、氰基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、-O-(CH2)p-C3-6-环烷基或(CH2)o-O-低级烷基；
R3彼此独立地是氢、氰基、低级烷氧基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、-CH2-O-低级烷基、-C(O)N-二-低级烷基或卤素；
R4是氢或低级烷基；
X是键、-NH-C(O)-、-NH-或-O-CH2；
Ar是芳基或杂芳基；并且其中-X-Ar-(R3)m在苯环的3或4位；或者X-Ar-(R3)m表示苯并[1，3]间二氧杂环戊烯；
m是0、1或2；
o是2或3；
p是1、2或3。
2.权利要求1的式I化合物，其中-X-Ar-(R3)m在3位，X是键并且Ar是苯基。
3.权利要求2的式I化合物，其中化合物是
(RS)-4-(3’-氯-联苯-3-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800021
唑-2-基胺
(RS)-4-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800022
唑-2-基胺
(RS)-4-(6-氟-3’-甲氧基-联苯-3-基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800023
唑-2-基胺
(RS)-4-(5’-氯-2’-氟-联苯-3-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-唑-2-基胺
(RS)-4-(3’-氯-联苯-3-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800025
唑-2-基胺
(R)-4-(3’-氯-联苯-3-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800026
唑-2-基胺
(RS)-4-(3’-氯-联苯-3-基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800027
唑-2-基胺
(RS)-4-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800028
唑-2-基胺
(RS)-4-(3’-氯-联苯-3-基)-4-(4-乙氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-唑-2-基胺
(RS)-4-(3’-氯-联苯-3-基)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA000012044868000210
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-(2’-氟-5’-甲氧基-联苯-3-基)-4，5-二氢-
Figure FPA000012044868000211
唑-2-基胺
(RS)-4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4-(6，2’-二氟-5’-甲氧基-联苯-3-基)-4，5-二氢-
Figure FPA000012044868000212
唑-2-基胺
(RS)-4-(6，2’-二氟-5’-甲氧基-联苯-3-基)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA000012044868000213
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4-(2’-氟-5’-甲氧基-联苯-3-基)-4，5-二氢-唑-2-基胺，或
(RS)-4-(3’-氯-联苯-3-基)-4-(4-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA000012044868000215
唑-2-基胺。
4.权利要求1的式I化合物，其中-X-Ar-(R3)m在3位，X是键并且Ar是杂芳基。
5.权利要求4的式I化合物，其中化合物是
4-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800031
唑-2-基-胺
4-(4-氟-3-嘧啶-5-基-苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800032
唑-2-基胺
4-(4-氟-3-吡啶-3-基-苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800033
唑-2-基胺
4-[4-氟-3-(6-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800034
唑-2-基胺
(RS)-4-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800035
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800036
唑-2-基胺
(RS)-4-[4-氟-3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-唑-2-基胺
(RS)-4-[4-氟-3-(5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800038
唑-2-基胺
(RS)-4-[4-氟-3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800039
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-乙氧基-3-甲基-苯基)-4-(3-嘧啶-5-基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA000012044868000310
唑-2-基胺
(RS)-4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure FPA000012044868000311
唑-2-基胺
(RS)-4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4-(3-嘧啶-5-基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA000012044868000312
唑-2-基胺
(RS)-4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
(RS)-4-(4-乙氧基-3-甲基-苯基)-4-[3-(5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure FPA000012044868000314
唑-2-基胺
(RS)-4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4-[3-(5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800041
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-乙氧基-苯基)-4-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800042
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-(3-嘧啶-5-基-苯基)-4，5-二氢-唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-[3-(5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800044
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800045
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800046
唑-2-基胺
(RS)-4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-4-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800047
唑-2-基胺
(RS)-4-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-苯基]-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800048
唑-2-基胺
(R)-4-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-苯基]-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800049
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-(3-吡啶-3-基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA000012044868000410
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-(3-嘧啶-5-基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA000012044868000412
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure FPA000012044868000413
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-[3-(5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure FPA000012044868000414
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-[3-(5-甲基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-[3-(2-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800052
唑-2-基胺
(RS)-4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800053
唑-2-基胺
(RS)-4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4-(4-氟-3-吡啶-3-基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800054
唑-2-基胺
(RS)-4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4-[4-氟-3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800055
唑-2-基胺
(RS)-4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4-[4-氟-3-(5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800056
唑-2-基胺
(RS)-4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4-[4-氟-3-(2-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800057
唑-2-基胺
(RS)-4-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-苯基]-4-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-4，5-二氢-唑-2-基胺
(RS)-4-(3-氯-4-二氟甲氧基-苯基)-4-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800059
唑-2-基胺
(RS)-4-(3-氯-4-二氟甲氧基-苯基)-4-(3-嘧啶-5-基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA000012044868000510
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-(4-氟-3-吡啶-3-基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA000012044868000511
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-(4-氟-3-嘧啶-5-基-苯基)-4，5-二氢-唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-[4-氟-3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure FPA000012044868000513
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-[4-氟-3-(5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure FPA000012044868000514
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4-(3-嘧啶-5-基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA000012044868000515
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4-[3-(2-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800061
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-2-氟-苯基)-4-[3-(5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800062
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4-[3-(5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800063
唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
(RS)-4-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-苯基]-4-[4-(2-氟-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
(RS)-5-{3-[2-氨基-4-(4-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-唑-4-基]-苯基}-烟酰腈
(RS)-4-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-苯基]-4-(4-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800067
唑-2-基胺
(RS)-4-[3-(6-氯-吡嗪-2-基)-苯基]-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-唑-2-基胺
(RS)-5-{3-[2-氨基-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800069
唑-4-基]-苯基}-烟酰腈
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-(3-吡嗪-2-基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA000012044868000610
唑-2-基胺，或
(RS)-4-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA000012044868000611
唑-2-基胺。
6.权利要求1的式I化合物，其中-X-Ar-(R3)m在3位，X是-NH-并且Ar是苯基。
7.权利要求6的式I化合物，其中化合物是
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-[3-乙氧基-5-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-(3-乙氧基甲基-5-苯基氨基-苯基)-4，5-二氢-唑-2-基胺
(RS)-4-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-[3-乙氧基甲基-5-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-4，5-二氢-唑-2-基胺
(RS)-4-(3-乙氧基甲基-5-苯基氨基-苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800072
唑-2-基胺，或
(RS)-4-[3-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基氨基-苯基]-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-
Figure FPA00001204486800073
唑-2-基胺。
8.权利要求1的式I化合物，其中-X-Ar-(R3)m在3位，X是-NH-并且Ar是杂芳基。
9.权利要求1的式I化合物，其中-X-Ar-(R3)m在3位，X是-NHC(O)-并且Ar是苯基。
10.权利要求1的式I化合物，其中-X-Ar-(R3)m在4位，X是键并且Ar是苯基。
11.权利要求1的式I化合物，其中-X-Ar-(R3)m在3位，X是-O-CH2-并且Ar是苯基。
12.制备式I化合物的方法，该方法包括
a)将式II化合物
与式III化合物的硼酸或酯反应
Figure FPA00001204486800075
得到式I化合物
Figure FPA00001204486800081
其中取代基如上定义，hal是卤素，选自Br或I，并且其中hal和基团-X-Ar-(R3)m在苯基的3或4-位，以及
b)如果需要，将获得的化合物转化为可药用酸加成盐。
13.权利要求1的式I化合物，随时通过权利要求12的方法制备或者通过相当的方法制备。
14.包含一种或多种式I化合物和可药用赋形剂的药物。
15.权利要求14的药物，其用于治疗阿尔茨海默病。
16.权利要求1的式I化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
17.如前所述的本发明。
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