KR20100103636A - ４-피리디논 화합물 및 암에 대한 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본원에서는 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염을 개시한다. 또한, 증식성 질환, 예컨대 암의 치료에서 상기 화합물을 사용하는 방법 및 적어도 1종의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 개시한다.
<화학식 I>
Figure pct00047

Description

４-피리디논 화합물 및 암에 대한 그의 용도 {4-PYRIDINONE COMPOUNDS AND THEIR USE FOR CANCER}
본 발명은 일반적으로 4-피리디논 화합물 및 그의 염, 암을 포함하는 질환의 치료에서 이러한 화합물을 사용하는 방법, 및 적어도 1종의 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
간세포 성장 인자 수용체 (HGFR)로도 지칭되는 Met는 상피 세포에서 우세하게 발현되지만, 내피 세포, 근육모세포, 조혈 세포 및 운동 뉴런에서도 확인된 바 있다. 간세포 성장 인자의 과발현 및 Met의 활성화는 전이성 질환의 촉진뿐 아니라 다수의 상이한 종양 유형의 발병 및 진행과 연관되어 있다.
미국 공개 특허 출원 US 2005/0245530 A1은 Met와 같은 성장 인자 수용체의 단백질 티로신 키나제 활성을 억제함으로써 항암제로서 유용한 모노시클릭 헤테로사이클 화합물을 개시한다.
인지할 수 있는 바와 같이, Met 활성화된 암을 치료하는 데 유용하며 유리하게는 다른 암 경로에 대한 활성을 갖는 항암 화합물에 대한 요구가 여전히 존재한다.
본 출원인은 Met 활성화에 좌우되는 암에 대한 활성을 갖고, 또한 VEGFR 억제제로서 암에 대한 활성을 갖는, 효능 있는 화합물을 발견하였다. 본 출원인은 또한 보다 가용성인 형태로 화합물을 투여하는 데 유용한 화합물의 전구약물을 발견하였다. 본 발명에 이르러, Met 활성화된 암을 치료하는 현재 공지된 항암 화합물과 비교할 때 상이한 약리학적 프로파일을 갖고, 약물가능성을 보장하는 안정성, 생물학적 이용가능성, 가용성, 치료 지수 및 독성 값을 갖는 화합물을 제공하는 것이 가능해졌다.
본 발명을 이하에 설명된 첨부 도면을 참조하여 예시한다.
도 1은 GTL-16 위 암종 이종이식편에 대한 실시예 1 및 실시예 2의 항종양 활성을 도시한다.
도 2는 U87 교아세포종 이종이식편에 대한, 6.25 mpk (mg/kg), 12.5 mpk 및 25 mpk로 14일 동안 1일 1회 경구 투여된 (화살표는 투여를 나타냄) 실시예 1의 항종양 활성을 도시한다.
도 3은 실시예 1 및 실시예 2의 pH-용해도 프로파일을 도시한다.
발명의 개요
본 발명에서는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 기재한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
식 중, G는 H, -CHX-OP(=O)(OH)2 또는 -CHX-OC(=O)Z이고;
X는 H, 또는 1개 이상의 OH, 할로겐, 시아노 및/또는 -NR1R2에 의해 임의로 치환된 알킬이고;
Z는 1개 이상의 알킬, OH, 할로겐, 시아노 및/또는 -NR3R4에 의해 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클로이고;
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H 및/또는 알킬이다.
본 발명에서는 또한 적어도 1종의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 기재한다.
본 발명에서는 추가로 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에 적어도 1종의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 기재한다.
상세한 설명
본 발명을 기재하는 데 사용된 다양한 용어의 정의를 이하에 열거한다. 이들 정의는 개별적으로 또는 보다 큰 군의 일부로서 (달리 특정한 예로 제한되지 않는 한) 명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어에 적용된다.
용어 "알킬" 및 "알크"는 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알칸 (탄화수소) 라디칼을 가리킨다. 예시적인 "알킬" 및/또는 "알크" 기에는, 이들로 한정되지는 않지만, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 도데실이 포함된다.
용어 "저급 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유하는 "알킬" 및/또는 "알크" 기를 가리킨다. 알킬 또는 다른 기와 관련하여 아래 첨자가 사용된 경우, 그 아래 첨자는 해당 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 가리킨다. 예를 들어, 용어 "C0-C4알킬"에는 결합 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기가 포함되고, 용어 "C1-C4알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 가리킨다. 예시적인 저급 알킬기에는, 이들로 한정되지는 않지만, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 및 이소부틸이 포함된다.
"알킬" 및/또는 "알크" 기는 임의의 이용가능하고 치환가능한 위치에서 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기에는 할로겐 (예를 들어, 단일 할로 치환기 또는 다중 할로 치환기이며, 후자의 경우에는, 예를 들어 -CCl3 또는 -CF3를 지니는 알킬기 또는 퍼플루오로알킬기와 같은 기를 형성함), 히드록실, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2 및 시아노가 포함된다.
용어 "시클로알킬"은 1 내지 4개의 고리 및 고리당 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 완전 포화 탄화수소 기를 가리킨다. 예시적인 시클로알킬기에는, 이들로 한정되지는 않지만, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함된다. 시클로알킬기는 임의의 이용가능하고 치환가능한 부착 지점에서 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기에는 치환된 알킬에 대해 언급된 기들이 포함된다.
용어 "아릴"은, 예를 들어 페닐, 바이페닐 또는 나프틸과 같은, 1 내지 2개의 방향족 고리를 갖는 시클릭 방향족 탄화수소 기를 가리킨다. 아릴기가 2개의 방향족 고리를 함유하는 경우 (예를 들어, 바이시클릭 등), 상기 방향족 고리들은 단일 지점에서 결합되거나 (예를 들어, 바이페닐), 융합될 수 있다 (예를 들어, 나프틸 및 페난트레닐). 아릴기는 임의의 이용가능하고 치환가능한 고리 위치에서, 또는 여기에 융합되거나 부착된 임의 고리 상에서 원자가가 허용하는 경우에, 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기에는 알킬 및 치환된 알킬에 대해 언급된 기들이 포함된다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클로"는 완전 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 방향족 (즉, "헤테로아릴") 또는 비-방향족 시클릭 기를 가리키며, 이는 예를 들어 적어도 1개의 탄소 원자-함유 고리 내에 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 7원 모노시클릭 또는 7원 내지 11원 바이시클릭 고리계이다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클로의 각각의 고리는 N, O 및/또는 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가질 수 있으며, 여기서 N 및/또는 S 헤테로원자(들)는 임의로 산화될 수 있고, N 헤테로원자(들)는 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로사이클, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클로는 고리 또는 고리계의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 헤테로사이클, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클로 기는 알킬 및 치환된 알킬에 대해 언급된 기들로부터 선택된 적어도 1개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의의 이용가능한 부착 지점에서 치환될 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로사이클, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클로에는, 이들로 한정되지는 않지만, 예를 들어 에틸렌 옥사이드; 아제티디닐; 피롤리디닐; 피롤릴; 피라졸릴; 옥세타닐; 피라졸리닐; 이미다졸릴; 이미다졸리닐; 이미다졸리디닐; 옥사졸릴; 옥사졸리디닐; 이속사졸리닐; 이속사졸릴; 티아졸릴; 티아디아졸릴; 티아졸리디닐; 이소티아졸릴; 이소티아졸리디닐; 푸릴; 테트라히드로푸릴; 티에닐; 옥사디아졸릴; 피페리디닐; 피페라지닐; 2-옥소피페라지닐; 2-옥소피페리디닐; 2-옥소피롤로디닐; 2-옥소아제피닐; 아제피닐; 헥사히드로디아제피닐; 4-피페리도닐; 피리딜; 피라지닐; 피리미디닐; 피리다지닐; 트리아지닐; 트리아졸릴; 테트라졸릴; 테트라히드로피라닐; 모르폴리닐; 티아모르폴리닐; 티아모르폴리닐 술폭사이드; 티아모르폴리닐 술폰; 1,3-디옥솔란; 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐이 포함된다.
예시적인 바이시클릭 헤테로사이클, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클로에는, 이들로 한정되지는 않지만, 예를 들어 인돌릴; 이소인돌릴; 벤조티아졸릴; 벤조디옥솔릴; 벤즈옥사졸릴; 벤즈옥사디아졸릴; 벤조티에닐; 퀴누클리디닐; 퀴놀리닐; 테트라히드로이소퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 벤즈이미다졸릴; 벤조피라닐; 인돌리지닐; 벤조푸릴; 벤조푸라자닐; 크로모닐; 쿠마리닐; 벤조피라닐; 신놀리닐; 퀴녹살리닐; 인다졸릴; 피롤로피리딜; 예를 들어 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐 및 푸로[2,3-b]피리디닐과 같은 푸로피리디닐; 디히드로벤조디옥시닐; 디히드로디옥시도벤조티오페닐; 디히드로이소인돌릴; 디히드로인돌릴; 디히드로퀴놀리닐; 예를 들어 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐과 같은 디히드로퀴나졸리닐; 트리아지닐아제피닐; 및 테트라히드로퀴놀리닐이 포함된다.
어구 "치료상 유효한"은 대체 요법과 전형적으로 연관된 부작용을 피하면서 각각의 작용제 그 자체의 치료보다 장애 중증도 및 발병 빈도에서 개선의 목적을 달성할 각각의 작용제의 양을 지칭하고자 하는 것이다. 예를 들어, 유효한 항암제는 환자의 생존가능성을 연장하거나, 신생물과 연관된 빠르게 증식하는 세포 성장을 억제하거나, 신생물의 퇴화를 수행한다.
화학식 I의 화합물은 염을 형성하고, 이것 또한 본 발명의 범위 내에 속한다. 본원에서 사용된 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기로 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이, 예컨대 피리디닐기이지만 이에 한정되지 않는 염기성 부분 및 예컨대 인산이수소기이지만 이에 한정되지 않는 산성 부분 둘 다를 함유하는 경우, 쯔비터이온 ("분자내 염")이 형성될 수 있고, 이는 본원에서 사용된 용어 "염(들)"에 포함된다. 제약상 허용되는 (즉, 비독성의 생리학상 허용되는) 염이 바람직하지만, 다른 염도, 예를 들어 제조 동안 이용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용하다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어, 염을 침전시키는 것과 같은 매질 또는 수성 매질 중에서 화학식 I의 화합물과 소정량, 예컨대 당량의 산 또는 염기를 반응시킨 후 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
본원에서 사용된 어구 "제약상 허용되는 염(들)"에는 달리 언급하지 않는 한, 약리학상 허용되는 음이온 또는 양이온을 함유하는 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 바이술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 메실레이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 술페이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)] 염이 포함된다.
화학식 I의 화합물은 염을 형성하고, 이것은, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 단리 및/또는 정제하는 데 사용될 수 있다. 화학식 I 화합물의 염(들)은, 예를 들어, 형성된 염을, 예를 들어 침전시키거나 동결건조를 통해 단리시키는 것을 가능하게 하는 매질 중에서 화학식 I 화합물과, 예를 들어 당량의 산 또는 염기를 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 무기 및/또는 유기 산과 함께 형성시킬 수 있는 예시적인 산성 염(들)에는, 이들로 한정되지는 않지만, 예를 들어 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 바이술페이트, 바이타르트레이트, 산 시트레이트, 시트레이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 겐티시네이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 글루타메이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 이소니코티네이트, 말레에이트, 메실레이트, 메탄술포네이트, 니트레이트, 판토테네이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 사카레이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, p-톨루엔술포네이트, 락테이트 및 파모에이트 [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)] 염이 포함된다. 이러한 염은 당업자에게 공지된 방법에 따라 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성시킬 수 있는 예시적인 염기성 염(들)에는, 이들로 한정되지는 않지만, 예를 들어 암모늄 염; 예를 들어 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염: 예를 들어 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염; 예를 들어 벤자틴, 디시클로헥실아민, 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (트리스아민 또는 트리스), (예를 들어, N,N-비스(데히드로아비에틸) 에틸렌디아민과 같은) 히드라바민, N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글리카미드 및 t-부틸 아민과 같은 유기 염기로 형성된 염; 예를 들어 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산으로 형성된 염; 및 염기성 질소-함유 기를 4차화시키기 위한, 예를 들어 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드) 및 아랄킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드)와 같은 작용제를 사용함으로써 형성된 염이 포함된다. 이러한 염은 당업자에게 공지된 방법에 따라 형성될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "전구약물"은 대상체에 투여 시, 대사성 또는 화학적 과정에 의해 화학적 전환을 거쳐 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 화합물을 나타낸다. 다양한 형태의 전구약물(들)이 당업계에 익히 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해서는 다음을 참조한다:
a) 문헌 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)] 및 [Methods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309-396, edited by K. Widder et al. (Academic Press, 1985)];
b) 문헌 [A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991)]; 및
c) 문헌 [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)].
본원에서 사용된 어구 "유전자 증폭"은 DNA 단편을 선택적으로 합성하여 Met 유전자 또는 Met를 코딩하는 염색체 단편의 다중 카피를 생성하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 어구 "활성화된 Met 돌연변이"는 Met의 DNA 서열을 선택적으로 변화시켜 본질적으로 (즉, 영구적으로) 인산화된 Met 단백질을 생성하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 어구 "HGF 자극"은 수용체를 활성화시켜 표현형 반응을 생성하는 방식으로 그의 동족 수용체 (Met)를 결합시키는 HGF의 능력을 의미한다. Met의 경우, 이는 세포 증식, 운동성, 분화 및/또는 생존일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "환자"는 인간, 소, 말, 개 및 고양이를 비롯한 모든 포유동물 종을 포괄하고, 바람직하게는 인간이다.
일 실시양태에서는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00002
식 중, G는 H, -CHX-OP(=O)(OH)2 또는 -CHX-OC(=O)Z이고;
X는 H, 또는 1개 이상의 OH, 할로겐, 시아노 및/또는 -NR1R2에 의해 임의로 치환된 알킬이고;
Z는 1개 이상의 알킬, OH, 할로겐, 시아노 및/또는 -NR3R4에 의해 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클로이고;
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H 및/또는 알킬이다.
일 실시양태에서는, G가 H인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. 상기 실시양태의 화합물은 하기 화학식 II로 표시되는 구조를 갖는다.
<화학식 II>
Figure pct00003
화학식 II의 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 에놀 형태로 존재할 수 있다.
<화학식 II-에놀>
Figure pct00004
본원에서 사용된 용어 "화학식 II의 화합물" 및 "G가 H인 화학식 I의 화합물"은 케토 형태, 에놀 형태인 화학식 II의 화합물, 및 케토 및 에놀 형태를 포함하는 임의의 혼합물을 가리킨다.
또 다른 실시양태에서는, 염으로서의 화학식 II의 화합물이 제공된다. 화학식 II의 화합물의 염의 예에는, 이들로 한정되지는 않지만, 트리플루오로아세트산 및 염산 염이 포함된다.
일 실시양태에서는,
G가 -CHX-OP(=O)(OH)2 또는 -CHX-OC(=O)Z이고;
X가 H, 또는 1개 이상의 OH, 할로겐, 시아노 및/또는 -NR1R2에 의해 임의로 치환된 알킬이고;
Z가 1개 이상의 알킬, OH, 할로겐, 시아노 및/또는 -NR3R4에 의해 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클로이고;
R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로 H 및/또는 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
바람직하게는, X는 H 또는 메틸이다. 상기 실시양태의 화합물 또는 그의 염은 화학식 II의 화합물의 전구약물로서 유용하다. 포유동물에 투여 시, 상기 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대사성 또는 화학적 과정에 의해 생체 내에서 화학적 전환을 거쳐 화학식 II의 화합물을 생성한다.
일 실시양태에서는, G가 -CHX-OP(=O)(OH)2이고; X가 H, 또는 1개 이상의 OH, 할로겐, 시아노 및/또는 -NR1R2에 의해 임의로 치환된 C1-C4알킬이고; R1 및 R2가 독립적으로 H 및/또는 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. 상기 실시양태의 화합물은 하기 화학식 III의 구조를 갖는다.
<화학식 III>
Figure pct00005
바람직하게는 X는 H, 메틸, 치환된 메틸, 에틸 또는 치환된 에틸이고, 보다 바람직하게는 X는 H 또는 메틸이고, 가장 바람직하게는 X는 H이다. 화학식 III의 화합물은 제약상 허용되는 염, 예를 들어 에탄올아민, 비스-에탄올아민, 트리스아민, 비스-트리스아민 또는 N-메틸-D-글루카민 염으로 제공될 수도 있다. 화학식 III의 화합물의 예는 하기 화학식 IIIa의 화합물이며, 이것은 염으로 제공될 수도 있다.
<화학식 IIIa>
Figure pct00006
화학식 IIIa의 화합물의 적합한 염에는, 이들로 한정되지는 않지만, 에탄올아민, 비스-에탄올아민, 트리스아민 및 비스-트리스아민 염이 포함된다. 상기 실시양태의 화학식 III의 화합물 또는 그의 염은 화학식 II의 화합물의 전구약물로서 유용하다.
일 실시양태에서는, G가 -CHX-OC(=O)Z이고; X가 H, 또는 1개 이상의 OH, 할로겐, 시아노 및/또는 -NR1R2에 의해 임의로 치환된 알킬이고; Z가 1개 이상의 알킬, OH, 할로겐, 시아노 및/또는 -NR3R4에 의해 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클로이고; R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로 H 및/또는 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 제공된다. 바람직하게는, X는 H, C1-C4알킬 또는 치환된 C1-C4알킬; 보다 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 치환된 메틸 또는 치환된 에틸; 가장 바람직하게는 H 또는 메틸이다. 바람직하게는, Z는 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 치환된 C3-C6시클로알킬, 치환된 페닐, 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클로이다. 보다 바람직하게는, Z는 -NH2에 의해 치환된 C1-C6알킬, 또는 1개의 질소 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클로, 예컨대 피롤리디닐 및 피페리디닐 기이다. 상기 실시양태의 화학식 II의 화합물 또는 그의 염은 화학식 II의 화합물의 전구약물로서 유용하다.
또 다른 실시양태에서는, G가
Figure pct00007
인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
상기 실시양태의 화합물은 염으로 제공될 수도 있다. 상기 실시양태의 화합물 또는 그의 염은 화학식 II의 화합물의 전구약물로서 유용하다.
일 실시양태에서는,
N-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (1);
(3-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)메틸 디히드로겐 포스페이트 (2);
(S)-(3-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)메틸 2-아미노프로파노에이트 (3);
(S)-(3-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)메틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트 (4);
(S)-(3-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)메틸 2-아미노-4-메틸펜타노에이트 (5);
(3-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)메틸 피페리딘-3-카르복실레이트 (6);
(S)-(3-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)메틸 피롤리딘-2-카르복실레이트 (7);
(S)-(3-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 (8);
(3-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)메틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (9);
1-(3-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (10);
(2S)-1-(3-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)에틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트 (11); 또는
(3-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)메틸 1-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 (12)인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염이 제공된다.
시험관 내에서 집락 형성을 붕괴시키는 능력으로 인해 산란 인자 (SF)로도 알려져 있는 간세포 성장 인자 (HGF)는 정상 및 신생물 세포에서 다수의 다면발현성 반응을 유도하는 것으로 알려진 중간엽 유래 사이토킨이다 (문헌 [Sonnenberg et al., J. Cell Biol., 123:223-235 (1993)]; [Matsumato et al., Crit. Rev. Oncog., 3:27-54 (1992)] 및 [Stoker et al., Nature, 327:239-242 (1987)]). 이러한 반응은 상피 및 내피 세포 둘 다에서의 증식, 상피 집락의 개별 세포로의 해리, 상피 세포의 운동성 자극 (모토제네시스(motogenesis)), 세포 생존, 세포 형태발생의 유도 (문헌 [Montesano et al., Cell, 67:901-908 (1991)]), 및 침습의 촉진 (문헌 [Stella et al., Int. J. Biochem. Cell Biol., 12:1357-1362 (1999)] 및 [Stuart et al., Int. J. Exp. Path., 81:17-30 (2000)]), 전이에 기초한 모든 중요한 과정을 포함하는 것으로 알려져 있다. HGF는 또한 혈관신생을 촉진하는 것으로 보고된 바 있다 (문헌 [Bussolino et al., J. Cell Biol., 119:629-641 (1992)]). 또한, HGF는 조직 재생, 상처 치유 및 정상 배아 과정 (이들 모두는 세포 운동성 및 증식 둘 다에 좌우됨)에서 중요한 역할을 수행한다.
HGF는 그의 동족 수용체, Met 단백질 티로신 키나제 수용체, 확인된 원발암유전자에 대한 높은 친화성의 결합을 통해 상기 생리학적 과정을 개시한다 (문헌 [Park et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:6379-6383 (1987)] 및 [Bottaro et al., Science, 251:802-804 (1991)]). Met의 성숙 형태는 고도로 글리코실화된 외부 α-서브유닛뿐 아니라, 거대 세포외 도메인, 막횡단 세그먼트 및 세포질 티로신 키나제 도메인을 갖는 β-서브유닛으로 이루어진다. 리간드 개입은 Met 이량체화를 유도하여 자가인산화된 활성화 수용체를 생성한다. Met의 활성화는 다수의 이펙터 단백질을 동원할 책임이 있는 중요한 세포질 티로신 잔기의 인산전이에 의해 정의되는 바와 같은 신호 변환 캐스케이드를 촉진시킨다 (문헌 [Furge et al., Oncogene, 19:5582-5589 (2000)]). 여기에는 PI3-키나제의 p85 서브유닛, 포스포리파제 Cγ (문헌 [Gaul et al., Oncogene, 19:1509-1518 (2000)]), Grb2 및 Shc 어댑터 단백질, 단백질 포스파타제 SHP2 및 Gab1이 포함된다. 후자의 어댑터는, 리간드 점유에 반응하여 티로신 인산화되는 주요 하류 도킹 분자로 나타난 바 있다 (문헌 [Schaeper et al., J. Cell Biol., 149:1419-1432 (2000)]; [Bardelli, et al., Oncogene, 18:1139-1146 (1999)] 및 [Sachs et al., J. Cell Biol., 150:1375-1384 (2000)]). 다른 신호전달 분자, 가장 특히 Ras, MAP 키나제, STAT, ERK-1, ERK-2 및 FAK의 활성화가 HGF 자극된 세포에서 보고된 바 있다 (문헌 [Tanimura et al., Oncogene 17:57-65 (1998)]; [Lai et al., J. Biol. Chem., 275:7474-7480 (2000)] 및 [Furge et al., Oncogene, 19:5582-5589 (2000)]). 다수의 이러한 신호전달 분자의 역할은 세포 증식에서 잘 확립되어 있다.
간세포 성장 인자 수용체 (HGFR)로도 지칭되는 Met는 상피 세포에서 우세하게 발현되지만, 내피 세포, 근육모세포, 조혈 세포 및 운동 뉴런에서도 확인된 바 있다. HGF의 과발현 및 Met의 활성화는 전이성 질환의 촉진뿐 아니라 다수의 상이한 종양 유형의 발병 및 진행과 연관되어 있다. Met를 암과 연관시키는 최초의 증거는 개체를 유두상 신장 암종 (PRC) 및 간세포 암종 (HCC)에 걸리기 쉽게 만드는 키나제 도메인 미스센스 돌연변이의 확인에 의해 지지된 바 있다 (문헌 [Lubensky et al., Amer. J. Pathology, 155:517-526 (1999)]). Met의 돌연변이 형태는 또한 난소암, 소아 HCC, 위 암종, 두경부 편평 세포 암종, 비-소세포 폐 암종, 직장결장 전이에서 확인된 바 있다 (문헌 [Christensen et al., Cancer Res., 63:7345-7355 (2003)]; [Lee et al., Oncogene, 19:4947-4953 (2000)] 및 [Direnzo et al., Clin. Cancer Res., 1:147-154 (1995)]). 또한, 암에서의 Met의 역할을 지지하는 추가 증거는 갑상선, 난소 및 췌장 암종을 비롯한 각종 종양에서의 HGF 및 Met 수용체의 과발현에 기초하고 있다. 그것은 또한 직장결장 암종의 간 전이에서 증폭되는 것으로 증명된 바 있다 (문헌 [Rong et al., Cancer Res., 55:1963-1970 (1995)]; [Rong et al., Cancer Res., 53:5355-5360 (1993)]; [Kenworthy et al., Br. J. Cancer, 66:243-247 (1992)] 및 [Scarpino et al., J. Pathology, 189:570-575 (1999)]). TPR-Met (CML에서의 BCR/Abl과 유사한 활성화된 형태)는 인간 위 암종에 대해서 기재 및 확인된 바 있다 (문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:4892-4896 (1991)]). 침습 유방 암종이 있는 환자 및 비-소세포 폐암 환자에서의 최근 연구에서, 수용체 또는 리간드의 발현은 생존 감소를 예고하며, 이는 추가로 Met를 종양 진행과 연관시킨다 (문헌 [Camp et al., Cancer, 86:2259-2265 (1999)] 및 [Masuya et al., Br. J. Cancer, 90:1555-1562 (2004)]). 일반적으로, 중간엽 기원의 대부분의 인간 종양 및 종양 세포주는 HGFR 및/또는 HGF를 부적절하게 발현한다.
다수의 실험 데이터가 궁극적으로는 전이에 이르는 종양 침습, 성장, 생존 및 진행에 있어서 HGF 및 Met의 역할을 지지한다. 전임상적으로, HGF의 트랜스제닉 발현은 전이성 표현형을 생성하고 (문헌 [Takayama et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94:701-706 (1997)]), 증폭된/과발현된 Met는 NIH-3T3 세포를 자발적으로 형질전환시킨다 (문헌 [Cooper et al., EMBO J., 5:2623-2628 (1986)]).
HGF 또는 Met를 표적으로 하는 생물학적 작용제, 예컨대 리보자임, 항체 및 안티센스 RNA는 종양발생을 억제하는 것으로 나타난 바 있다 (문헌 [Stabile et al., Gene Therapy, 11:325-335 (2004)]; [Jiang et al., Clin. Cancer Res, 9:4274-4281 (2003)] 및 [Genentech US 6,214,344 (2001)]). 따라서, Met를 표적으로 하는 선택적 소분자 키나제 조절제는, Met 수용체 활성화가 원발성 종양 및 속발성 전이의 발생 및 진행에서 중요한 역할을 수행하는 암의 치료에서 치료학적 가능성을 가질 것으로 예상된다. HGF는 또한 종양 성장 및 파종에서 중요한 과정인 혈관신생을 조절하는 것으로 알려져 있다. 그러므로, 이러한 부류의 조절제는, 특히 당뇨병성 망막증, 황반 변성, 비만 및 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염을 포함할 수 있는 혈관신생-의존성 질환에도 영향을 줄 가능성이 있다.
화학식 II의 화합물은 암, 예를 들어 Met 활성화에 좌우되는 암의 치료에 유용하다. Met 활성화는 유전자증폭, 활성화된 Met 돌연변이 및/또는 HGF 자극에 의해 조절된다. 따라서, 치료는 환자에게 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다. 화학식 II의 화합물은 공지된 Met 키나제 억제제보다 증가된 효능 때문에 암의 치료에 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 추가로, 화학식 II의 화합물은 VEGFR (혈관 내피 성장 인자 수용체) 억제제, 예컨대 VEGFR-2 억제제로서의 활성을 갖기 때문에 암의 치료에 특히 유용하다.
일 실시양태에서는, 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 실시양태의 방법은 방광암, 유방암, 결장직장암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장/담낭암, 전립선암, 갑상선암, 골육종, 횡문근육종, 악성 섬유 조직구종 (MFH), 섬유육종, 교아세포종/별아교세포종, 흑색종 및 중피종을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 다양한 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 실시양태의 방법은 폐암, 두경부암, 위암 또는 방광암을 치료하는 데 사용된다. 상기 실시양태의 치료 방법에서 투여하기에 적합한 화합물에는 화학식 II의 화합물의 전구약물, 예컨대 G가 -CHX-OP(=O)(OH)2 또는 -CHX-OC(=O)Z이고; X가 H, 또는 1개 이상의 OH, 할로겐, 시아노 및/또는 -NR1R2에 의해 임의로 치환된 알킬이고; Z가 1개 이상의 알킬, OH, 할로겐, 시아노 및/또는 -NR3R4에 의해 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클로이고; R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로 H 및/또는 알킬인 화학식 I의 화합물이 포함된다. 바람직하게는, X는 H, C1-C4알킬 또는 치환된 C1-C4알킬; 보다 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 치환된 메틸 또는 치환된 에틸; 가장 바람직하게는 H 또는 메틸이다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다.
일 실시양태에서는, 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 치료상 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 상기 방법에서 투여될 수 있다. 상기 실시양태의 방법은 방광암, 유방암, 결장직장암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장/담낭암, 전립선암, 갑상선암, 골육종, 횡문근육종, MFH/섬유육종, 흑색종, 중피종 및 교아세포종/별아교세포종을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 다양한 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 실시양태의 방법은 폐암, 두경부암, 위암 또는 방광암을 치료하는 데 사용된다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다.
일 실시양태에서는, 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에 1종 이상의 화학식 II의 화합물의 전구약물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 상기 방법은 치료상 유효량의 1종 이상의 화학식 II의 화합물의 전구약물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 투여하는 데 사용될 수 있다. 포유동물에 대한 투여 후, 1종 이상의 화학식 II의 화합물의 전구약물은 대사성 또는 화학적 과정에 의해 생체 내에서 화학적 전환을 거쳐 화학식 II의 화합물을 생성한다. 1종 이상의 전구약물의 치료상 유효량은 생체 내에서 화학식 II의 화합물의 치료상 유효량을 제공하기 위해 투여되도록 요구되는 전구약물(들)의 양(들)을 가리킨다. 바람직하게는, 1종의 전구약물이 상기 실시양태의 방법에서 투여된다. 보다 바람직하게는, 치료상 유효량의 1종의 전구약물이 상기 실시양태의 방법에서 투여된다. 적합한 전구약물에는 G가 -CHX-OP(=O)(OH)2 또는 -CHX-OC(=O)Z이고; X가 H, 또는 1개 이상의 OH, 할로겐, 시아노 및/또는 -NR1R2에 의해 임의로 치환된 알킬이고; Z가 1개 이상의 알킬, OH, 할로겐, 시아노 및/또는 -NR3R4에 의해 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클로이고; R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로 H 및/또는 알킬인 화학식 I의 화합물이 포함된다. 바람직하게는, X는 H, C1-C4알킬 또는 치환된 C1-C4알킬; 보다 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 치환된 메틸 또는 치환된 에틸; 가장 바람직하게는 H 또는 메틸이다. 상기 실시양태의 방법은 방광암, 유방암, 결장직장암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장/담낭암, 전립선암, 갑상선암, 골육종, 횡문근육종, MFH/섬유육종, 교아세포종/별아교세포종, 흑색종 및 중피종을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 다양한 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 실시양태의 방법은 폐암, 두경부암, 위암 또는 방광암을 치료하는 데 사용된다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다.
일 실시양태에서는, 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다. 화학식 IIIa의 화합물은 화학식 II의 화합물의 전구약물이다. 본 방법에서는, 치료상 허용되는 양의 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여될 수 있다. 화학식 IIIa의 화합물의 치료상 유효량은 생체 내에서 화학식 II의 화합물의 치료상 유효량을 제공하기 위해 투여되도록 요구되는 전구약물의 양을 가리킨다. 상기 실시양태의 방법은 방광암, 유방암, 결장직장암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장/담낭암, 전립선암, 갑상선암, 골육종, 횡문근육종, MFH/섬유육종, 교아세포종/별아교세포종, 흑색종 및 중피종을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 다양한 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 실시양태의 방법은 폐암, 두경부암, 위암 또는 방광암을 치료하는 데 사용된다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 상기 실시양태의 방법에 유용한 화학식 IIIa의 화합물의 제약상 허용되는 염에는 비스-에탄올아민 염 및 비스-트리스아민 염이 포함된다.
일 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 암을 치료하기 위한 의약 제조에서의 용도가 제공된다. 바람직하게는, 본 실시양태에서, 치료 대상 암은 방광암, 유방암, 결장직장암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장/담낭암, 전립선암, 갑상선암, 골육종, 횡문근육종, 흑색종, 교아세포종/별아교세포종, MFH/섬유육종 또는 중피종이다.
일 실시양태에서는, 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암이 Met 활성화에 좌우되고 Met 활성화는 유전자증폭, 활성화된 Met 돌연변이 및/또는 HGF 자극에 의해 조절되는 것인 포유동물에서의 암을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 실시양태의 방법은 방광암, 유방암, 결장직장암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장/담낭암, 전립선암, 갑상선암, 골육종, 횡문근육종, MFH/섬유육종, 흑색종, 중피종 및 교아세포종/별아교세포종을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 다양한 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 실시양태의 방법은 폐암, 두경부암, 위암 또는 방광암을 치료하는 데 사용된다. 상기 실시양태의 치료 방법에서 투여하기에 적합한 화합물에는 화학식 II의 화합물의 전구약물, 예컨대 G가 -CHX-OP(=O)(OH)2 또는 -CHX-OC(=O)Z이고; X가 H, 또는 1개 이상의 OH, 할로겐, 시아노 및/또는 -NR1R2에 의해 임의로 치환된 알킬이고; Z가 1개 이상의 알킬, OH, 할로겐, 시아노 및/또는 -NR3R4에 의해 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클로이고; R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로 H 및/또는 알킬인 화학식 I의 화합물이 포함된다. 바람직하게는, X는 H, C1-C4알킬 또는 치환된 C1-C4알킬; 보다 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 치환된 메틸 또는 치환된 에틸; 가장 바람직하게는 H 또는 메틸이다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 바람직하게는, 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 상기 실시양태의 방법에서 투여된다.
일 실시양태에서는, 환자에게 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 암이 Met 활성화에 좌우되고 Met 활성화는 유전자증폭, 활성화된 Met 돌연변이 및/또는 HGF 자극에 의해 조절되는 것인 포유동물에서의 암을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 실시양태의 방법은 방광암, 유방암, 결장직장암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장/담낭암, 전립선암, 갑상선암, 골육종, 횡문근육종, MFH/섬유육종, 교아세포종/별아교세포종, 흑색종 및 중피종을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 다양한 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 실시양태의 방법은 폐암, 두경부암, 위암 또는 방광암을 치료하는 데 사용된다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 바람직하게는, 치료상 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 상기 실시양태의 방법에서 투여된다.
일 실시양태에서는, 환자에게 1종 이상의 화학식 II의 화합물의 전구약물 또는 상기 전구약물의 염을 투여하는 것을 포함하는, 암이 Met 활성화에 좌우되고 Met 활성화는 유전자증폭, 활성화된 Met 돌연변이 및/또는 HGF 자극에 의해 조절되는 것인 포유동물에서의 암을 치료하는 방법이 제공된다. 포유동물에 대한 투여 후, 1종 이상의 화학식 II의 화합물의 전구약물은 대사성 또는 화학적 과정에 의해 생체 내에서 화학적 전환을 거쳐 화학식 II의 화합물을 생성한다. 1종 이상의 전구약물의 치료상 유효량은 생체 내에서 화학식 II의 화합물의 치료상 유효량을 제공하기 위해 투여되도록 요구되는 전구약물(들)의 양(들)을 가리킨다. 바람직하게는, 1종의 전구약물이 상기 실시양태의 방법에서 치료상 유효량으로 투여된다. 적합한 전구약물에는 G가 -CHX-OP(=O)(OH)2 또는 -CHX-OC(=O)Z이고; X가 H, 또는 1개 이상의 OH, 할로겐, 시아노 및/또는 -NR1R2에 의해 임의로 치환된 알킬이고; Z가 1개 이상의 알킬, OH, 할로겐, 시아노 및/또는 -NR3R4에 의해 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클로이고; R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로 H 및/또는 알킬인 화학식 I의 화합물이 포함된다. 바람직하게는, X는 H, C1-C4알킬 또는 치환된 C1-C4알킬; 보다 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 치환된 메틸 또는 치환된 에틸; 가장 바람직하게는 H 또는 메틸이다. 상기 실시양태의 방법은 방광암, 유방암, 결장직장암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장/담낭암, 전립선암, 갑상선암, 골육종, 횡문근육종, MFH/섬유육종, 교아세포종/별아교세포종, 흑색종 및 중피종을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 다양한 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 실시양태의 방법은 폐암, 두경부암, 위암 또는 방광암을 치료하는 데 사용된다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다.
일 실시양태에서는, 환자에게 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암이 Met 활성화에 좌우되고 Met 활성화는 유전자증폭, 활성화된 Met 돌연변이 및/또는 HGF 자극에 의해 조절되는 것인 포유동물에서의 암을 치료하는 방법이 제공된다. 화학식 IIIa의 화합물은 화학식 II의 화합물의 전구약물이다. 화학식 IIIa의 화합물의 치료상 유효량은 생체 내에서 화학식 II의 화합물의 치료상 유효량을 제공하기 위해 투여되도록 요구되는 전구약물의 양을 가리킨다. 바람직하게는, 치료상 유효량의 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여된다. 상기 실시양태의 방법은 방광암, 유방암, 결장직장암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장/담낭암, 전립선암, 갑상선암, 골육종, 횡문근육종, MFH/섬유육종, 교아세포종/별아교세포종, 흑색종 및 중피종을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 다양한 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 실시양태의 방법은 폐암, 두경부암, 위암 또는 방광암을 치료하는 데 사용된다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다.
암 치료에서는, 화학요법제 및/또는 다른 치료 (예를 들어, 방사선 요법)의 조합이 종종 유리하다. 제2 (제3) 작용제는 1차 치료제와 동일하거나 상이한 작용 기전을 가질 수 있다. 투여된 2종 이상의 약물이 상이한 방식으로 또는 세포 주기의 상이한 단계에서 작용하고/거나 2종 이상의 약물이 중복되지 않는 독성 또는 부작용을 갖고/거나 조합된 약물이 각각 환자에 의해 나타난 특정 질환 상태를 치료하는 데 있어서 증명된 효능을 갖는 세포독성 약물 조합을 이용하는 것이 특히 유용할 수 있다.
일 실시양태에서는, 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하고; 1종 이상의 추가 항암제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다.
어구 "추가 항암제"는 다음 중 임의의 1종 이상으로부터 선택되는 약물을 지칭한다: 알킬화제 (질소 머스타드, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아, 에틸렌이민 유도체 및 트리아젠 포함); 항-혈관신생제 (매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제 포함); 항-대사물질 (아데노신 데아미나제 억제제, 엽산 길항제, 퓨린 유사체 및 피리미딘 유사체 포함); 항생제 또는 항체 (모노클로날 항체, CTLA-4 항체, 안트라사이클린 포함); 아로마타제 억제제; 세포-주기 반응 변형제; 효소; 파네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제; 호르몬제 및 항-호르몬제 및 스테로이드 (합성 유사체, 글루코코르티코이드, 에스트로겐/항-에스트로겐 [예를 들어, SERM], 안드로겐/항-안드로겐, 프로게스틴, 프로게스테론 수용체 효능제, 및 황체형성 호르몬-방출 [LHRH] 효능제 및 길항제 포함); 인슐린-유사 성장 인자 (IGF)/인슐린-유사 성장 인자 수용체 (IGFR) 시스템 조절제 (IGFR1 억제제 포함); 인테그린-신호전달 억제제; 키나제 억제제 (다중-키나제 억제제 및/또는 Src 키나제 또는 Src/abl의 억제제, 사이클린 의존성 키나제 [CDK] 억제제, panHer, Her-1 및 Her-2 항체, VEGF 억제제 (항-VEGF 항체 포함), EGFR 억제제, 미토겐-활성화된 단백질 [MAP] 억제제, MEK 억제제, 오로라 키나제 억제제, PDGF 억제제, 및 다른 티로신 키나제 억제제 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제 포함); 미세소관-붕괴제, 예컨대 엑테이나시딘 또는 그의 유사체 및 유도체; 미세소관-안정화제, 예컨대 탁산, 및 천연-발생 에포틸론 및 그의 합성 및 반-합성 유사체; 미세소관-결합, 불안정화제 (빈카 알칼로이드 포함); 토포이소머라제 억제제; 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제; 백금 배위 착체; 신호 변환 억제제; 및 항암제 및 세포독성제로 사용되는 다른 작용제, 예컨대 생물학적 반응 변형제, 성장 인자, 및 면역 조절제.
따라서, 본 발명의 화합물은 암 또는 다른 증식성 질환의 치료에 유용한 다른 항암 치료와 조합하여 투여될 수 있다. 본원에서 본 발명은 추가로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물의 암을 치료하기 위한 의약 제조에서의 용도를 포함하고/거나 화학식 I의 화합물이 다른 항암제 또는 세포독성제 및 암 치료용 치료제와 조합하여 사용된다는 설명서가 함께 들어 있는 본원에서의 화학식 I의 화합물의 패키지를 포함한다. 본 발명은 추가로, 예를 들어 함께 패키징되거나, 별도 패키지에 넣어져 키트로서 함께 판매되거나, 또는 함께 제제화되도록 패키징된 키트 형태의 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 추가 작용제의 조합을 포함한다.
본 발명의 화합물은 전술한 상태와 관련된 부작용을 다루는 데 있어서 그의 특정한 유용성에 대해 선택된 다른 치료제와 함께 제제화되거나 공동-투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 오심, 과민성 및 위 자극을 예방하는 작용제, 예컨대 항오심제, 및 H1 및 H2 항히스타민제와 함께 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 추가 비대칭 탄소 원자를 함유하므로, 2종 이상의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 그의 모든 가능한 개별 입체이성질체, 개별 호변이성질체 형태를 이들의 혼합물과 함께 포함한다.
부분입체이성질체의 분리는 통상의 기술, 예를 들어 본 발명의 화합물 또는 그의 적합한 염 또는 유도체의 입체이성질체 혼합물의 분별 결정화, 크로마토그래피 또는 H.P.L.C.에 의해 달성될 수 있다. 본 화합물의 개별 거울상이성질체는 또한 적절한 경우, 광학적으로 순수한 상응하는 중간체로부터, 또는 적합한 키랄 지지체를 사용한 상응하는 라세미체의 분할에 의해서, 예컨대 H.P.L.C.에 의해서, 또는 상응하는 라세미체와 적합한 광학 활성 산 또는 염기와의 반응으로 형성된 부분입체이성질체 염의 분별 결정화에 의해서 제조될 수 있다.
또한 본 발명에 포함되는 것은, 1종 이상의 비독성의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제 (집합적으로 본원에서 "담체" 물질로 지칭됨), 및 원하는 경우 다른 활성 성분과 함께 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물을 포함하는 제약 조성물의 부류이다. 화학식 I의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합한 제약 조성물의 형태로, 그리고 의도된 치료에 유효한 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은, 예를 들어 통상의 제약상 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로서, 경구로, 점막으로, 또는 혈관내, 정맥내, 복막내, 피하, 근육내, 흉골내 및 주입 기술을 포함하는 비경구로 투여될 수 있다. 예를 들어, 제약 담체는 만니톨 또는 락토스 및 미세결정성 셀룰로스의 혼합물을 함유할 수 있다. 상기 혼합물은 추가 성분, 예컨대 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 및 크로스포비돈과 같은 붕해제를 함유할 수 있다. 담체 혼합물을 젤라틴 캡슐 내로 충전하거나 정제로서 압착할 수도 있다.
본 발명의 제약 활성 화합물을 제약학의 통상의 방법에 따라 처리하여 인간 및 다른 포유동물을 포함하는 환자에게 투여하기 위한 약제를 생성할 수 있다.
경구 투여의 경우, 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위 형태로 제조된다. 이러한 투여 단위의 예는 정제 또는 캡슐이다. 예를 들어, 이들은 약 1 내지 2000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 500 mg, 보다 바람직하게는 약 5 내지 150 mg인 양의 활성 성분을 함유할 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물에 적합한 1일 용량은 환자의 상태 및 다른 요인에 따라 매우 다양할 수 있지만, 다시 한 번 통상의 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질환 상태를 치료하기 위한 투여 계획 및 화합물의 투여량은 대상체의 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태, 질환의 유형, 질환의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용된 특정 화합물을 비롯한 다양한 요인에 좌우된다. 따라서, 투여 계획은 매우 다양할 수 있지만, 표준 방법을 사용하여 통상적으로 결정될 수 있다. 약 0.01 내지 1500 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 50 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 20 mg/kg 체중의 1일 용량이 적절할 수 있다. 1일 용량은 1일당 1 내지 4회로 투여될 수 있다.
치료 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물은 통상적으로, 지시된 투여 경로에 적절한 1종 이상의 보조제와 조합된다. 경구 투여되는 경우에는, 화합물을 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알코올과 혼합한 다음, 편리한 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화할 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중 활성 화합물의 분산액으로 제공될 수도 있는 바와 같이 제어-방출 제제를 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 포함하는 에멀젼의 오일상은 공지된 성분들로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 오일상은 유화제만을 포함할 수도 있지만, 적어도 1종의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함할 수도 있다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 또한 바람직하다. 이와 함께, 안정화제(들)를 포함하거나 포함하지 않는 유화제(들)는 소위 이멀시파잉 왁스를 구성하고, 상기 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림 제제의 오일성 분산상을 형성하는 소위 이멀시파잉 연고 베이스를 구성한다. 본 발명의 제제에서 사용하기 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제에는 트윈(Tween) 60, 스판(Span) 80, 세토스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 글리세릴 디스테아레이트가 단독으로, 또는 왁스 또는 당업계에 익히 공지된 다른 물질과 함께 포함된다.
제약 에멀젼 제제에서 사용될 대부분의 오일에서 활성 화합물의 용해도는 매우 낮기 때문에, 제제에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 목적한 미용 특성의 달성에 기초한다. 따라서, 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터의 누출을 피하기에 적합한 점성을 갖는 기름기 없는 비-착색의 세척가능 제품이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄의 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예컨대 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트, 또는 분지쇄 에스테르의 배합물을 사용할 수 있다. 이들은 요구되는 특성에 따라 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 별법으로, 고융점 지질, 예컨대 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 광유를 사용할 수 있다.
비경구 투여용 제제는 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여용 제제에서의 사용에 대해 언급된 1종 이상의 담체 또는 희석제를 사용하거나, 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 벤질 알코올, 염화나트륨, 트래거캔스검 및/또는 다양한 완충액에 용해될 수 있다. 다른 보조제 및 투여 방식은 제약 업계에 익히 그리고 널리 공지되어 있다. 활성 성분은 또한 식염수, 덱스트로스 또는 물을 비롯한 적합한 담체, 또는 시클로덱스트린 (즉, 캡티솔(CAPTISOL)®), 공용매 가용화제 (즉, 프로필렌 글리콜) 또는 미셀 가용화제 (즉, 트윈 80)를 포함하는 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매로는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 상기 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 비롯한 임의의 배합 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사가능한 제제에서 사용된다.
제약 조성물은 통상의 제약 작업, 예컨대 멸균화를 거칠 수 있고/거나 통상의 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충액 등을 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 추가적으로 장용 코팅을 갖도록 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물; 및 임의로 키나제 억제제 (소분자, 폴리펩티드, 항체 등), 면역억제제, 항암제, 항바이러스제, 소염제, 항진균제, 항생제 또는 항혈관 과증식 화합물로부터 선택되는 추가 작용제; 및 임의의 제약상 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함한다. 본 발명의 다른 조성물은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함한다. 이러한 조성물은, 예를 들어 키나제 억제제 (소분자, 폴리펩티드, 항체 등), 면역억제제, 항암제, 항바이러스제, 소염제, 항진균제, 항생제 또는 항혈관 과증식 화합물을 비롯한 1종 이상의 추가 치료제를 임의로 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에서 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 보조제 및 비히클에는, 이들로 한정되지는 않지만, 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자가-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS), 예컨대 d-알파-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여형에서 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈, 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르빈산, 소르빈산칼륨, 식물성 포화 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 및 양모지가 포함된다. 시클로덱스트린, 예컨대 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 개질된 유도체, 예컨대 히드록시알킬시클로덱스트린 (2- 및 3-히드록시프로필-시클로덱스트린 포함), 또는 다른 가용화된 유도체 또한 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 향상시키는 데 유리하게 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1 내지 4에 따라 제조될 수 있다. 화합물은 당업자에게 공지된 합성 방법을 사용하여 용이하게 합성된다. 기재된 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물 및 염) 또한 본 발명의 범위 내에 속한다. 용매화 및 염 형성의 방법은 당업계에 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 예는 유리 형태 또는 수화물 형태로 존재할 수도 있고, 하기 반응식에 예시된 방법에 의해 수득할 수도 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 반응식 1에 개략적으로 나타낸 합성 경로를 사용하여 용이하게 제조할 수 있다. 촉매량의 팔라듐 (II) 아세테이트, 라세미체-BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸렌) 및 탄산세슘의 존재 하에 THF 중에서 2,3-디클로로피리딘 (2)와 디페닐메탄이민 (3)을 반응시켜 벤조페논 이민 4를 제공할 수 있다. 반응식 1에 나타낸 바와 같은 중간체 4의 금속화-보릴화-산화는 3-클로로-2-(디페닐메틸렌아미노) 피리딘-4(1H)-온 (5)를 제공할 수 있고, 그 다음 이것을 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 및 염기, 예컨대 탄산세슘으로 즉시 처리하여 중간체 6을 수득할 수 있다. 예를 들어 이소프로판올 중 황화암모늄에 의한, 중간체 6의 니트로 치환기의 화학선택적 환원은 아민 7을 제공할 수 있다. 그 다음, 표준 펩티드 커플링 시약, 예컨대 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)를 사용하여 중간체 7을 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실산 (8)에 커플링시킴으로써 중간체 9를 수득할 수 있다. 그 다음, 이민 9의 산-촉매화 가수분해는 목적한 화합물 (II)를 제공할 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00008
중간체인 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실산 (8)은 하기 반응식 2에 기재된 화학을 사용하여 수득할 수 있다. 이에 따라, 2-(4-플루오로페닐)아세틸 클로라이드 (10)을 피리딘의 존재 하에 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (멜드럼 산(Meldrum's acid))으로 처리할 수 있고, 생성된 부가물을 에탄올 중에서 환류시켜 에틸 4-(4-플루오로페닐)-3-옥소부타노에이트 (12)를 수득할 수 있다. 에탄올 중 트리아진 및 나트륨 에톡사이드에 의한 중간체 12의 처리는 필요한 에스테르 중간체를 제공할 수 있고, 이것을 수산화나트륨의 존재 하에 승온에서 용이하게 가수분해하여 중간체 8을 제공할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00009
자가-절단성 히드록시메틸 링커를 통해 포스페이트 기를 화합물 (II)의 피리디논 질소에 속박시키는 것을 수반하는 포스페이트 전구약물인 화합물 (IIIa)는 하기 반응식 3에 기재된 합성 경로를 사용하여 제조할 수 있다. 염기, 예컨대 탄산칼륨 존재 하에 DMF 중에서 중간체 9를 디-tert-부틸 클로로메틸 포스페이트 (13, PCT WO 2005/090367 참조)로 처리하여 보호된 중간체 14를 제공할 수 있다. 산 조건 하에 에탄올 중에서 14를 포괄적 탈보호시켜 목적한 포스페이트 전구약물인 화합물 (IIIa)를 제공할 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00010
하기 반응식 4에 도시된 합성 경로를 사용하여 앞서 기재된 것과 유사한 방식으로, 히드록시메틸 링커를 통해 아미노산을 또한 화합물 (II)에 속박시킬 수 있다. 상응하는 N-보호된 아미노산으로부터 (문헌 [Synth. Commun., 14:857-864 (1984)] 및 [Synth. Commun., 24:767-772 (1994)]에 기재된 절차를 사용하여) 유도시킨 클로로메틸 에스테르 16을 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 화합물 (II)와 반응시켜 중간체 17을 수득할 수 있다. 질소 보호기, 이 경우에는 Boc (t-부틸 카르바메이트) 기를 산 조건 하에 제거하여 목적한 아미노산 에스테르 전구약물 18을 제공할 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00011
실시예
본 발명을 하기 실시예에서 추가로 한정한다. 실시예는 단지 예시의 방식으로 주어진 것임을 이해해야 한다. 상기 논의 및 실시예로부터, 당업자는 본 발명의 필수적인 특징을 확인할 수 있으며, 본 발명의 취지 및 범위에서 벗어나지 않는 한, 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적합하도록 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있다. 그 결과, 본 발명은 본원에서 이하에 설명된 예시적인 실시예에 의해 제한되는 것이 아니라 본원에 첨부된 특허청구범위에 의해 한정된다.
모든 반응은 건조 질소 또는 아르곤 분위기 하에 연속적으로 자기 교반하면서 수행되었다. 모든 증발 및 농축은 감압 하에 회전 증발기 상에서 수행되었다. 시판되는 시약을 추가 정제 없이 입수한 대로 사용하였다. 용매는 시판용 무수 등급이었고, 추가 건조 또는 정제 없이 사용하였다. 플래쉬 크로마토그래피는 실리카겔 (이머크 키젤겔(EMerck Kieselgel) 60, 0.040-0.060 mm)을 사용하여 수행하였다.
분석용 역상 (RP) HPLC는 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 S5 4.6 mm × 50 mm 칼럼 또는 YMC S5 ODS 4.6 × 50 mm 칼럼을 사용하여 수행하였다. 각각의 경우에, 하기 이동상 시스템으로 4분 선형 구배 (100％ A:0％ B → 0％ A:100％ B)를 사용하였다: A = 90％ H2O/MeOH + 0.2％ H3PO4; B = 90％ MeOH/H2O + 0.2％ H3PO4, 유속 = 4 ml/분, 및 220 nm에서의 검출.
분취용 역상 (RP) HPLC는 하기 칼럼 중 하나에서 10％ 메탄올, 90％ 물, 0.1％ TFA (용매 A) 및 90％ 메탄올, 10％ 물, 0.1％ TFA (용매 B)를 사용한 선형 구배 용출 및 220 nm에서의 검출로 수행하였다: A - 유속 20 ml/분의 시마주(Shimadzu) S5 ODS-VP 20 × 100 mm 칼럼; B - 유속 20 ml/분의 YMC S5 ODS 30 × 100 mm 칼럼; C - 유속 10 ml/분의 페노메넥스 30 × 250 mm 칼럼; D - 유속 10 ml/분의 YMC S5 ODS 20 × 250 mm 칼럼; E - 유속 50 ml/분의 YMC S10 ODS 50 × 500 mm 칼럼; 또는 F - 유속 20 ml/분의 YMC S10 ODS 30 × 500 mm 칼럼.
최종 생성물은 1H NMR, RP HPLC, 전자분무 이온화 (ESI MS) 또는 대기압 이온화 (API MS) 질량 분석법에 의해 특성화하였다. 1H NMR 스펙트럼은 400 MHz 브루커(Bruker) 또는 500 MHz 제올(JEOL) 기구 상에서 얻었다. 전계 강도는 용매 피크에 대한 δ의 단위 (백만분율, ppm)로 표현하고, 피크 다양성은 하기와 같이 지정하였다: s, 단일선; d, 2중선; dd, 2중선의 2중선; dm, 다중선의 2중선; t, 3중선; q, 4중선; br s, 광대역 단일선; m, 다중선.
통상적으로 사용된 시약에 대해 하기 약어를 사용하였다: Boc 또는 BOC: t-부틸 카르바메이트; Fmoc: 9H-플루오레닐메틸 카르바메이트; TEA: 트리에틸아민; NMM: N-메틸모르폴린; Ms: 메탄술포닐; DIEA 또는 DIPEA: 디이소프로필에틸아민 또는 후니그 염기(Hunig's base); NMP: N-메틸피롤리디논; BOP 시약: 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(트리메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트; DCC: 1,3-디시클로헥실카르보디이미드; EDCI: 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드; RT 또는 rt: 실온; tR: 체류 시간; h: 시간; min: 분; PyBroP: 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트; HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; TBTU: O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트; DMAP: 4-N,N-디메틸아미노피리딘; HOBt 또는 HOBT: 히드록시벤조트리아졸; Na(OAc)3BH: 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드; HOAc: 아세트산; TFA: 트리플루오로아세트산; LiHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드; DMSO: 디메틸 술폭사이드; MeCN: 아세토니트릴; MeOH: 메탄올; EtOAc: 에틸 아세테이트; DMF: 디메틸 포름아미드; THF: 테트라히드로푸란; DCE: 1,2-디클로로에탄; Et2O: 디에틸 에테르; DCM: 디클로로메탄 또는 염화메틸렌; m-CPBA: 4-클로로퍼옥시벤조산; 라세미체-BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸렌.
실시예 1
N-(4-(2-아미노-3- 클로로피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-5-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,4- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미드
Figure pct00012
제조법 1A: 3- 클로로 -N-( 디페닐메틸렌 )피리딘-2-아민
Figure pct00013
2,3-디클로로피리딘 (105.00 g, 710 mmol), Pd(OAc)2 (3.98 g, 17.74 mmol), rac-BINAP (16.57 g, 26.61 mmol), 탄산세슘 (346.76 g, 1065 mmol), THF (1.05 L) 및 벤조페논 이민 (124.67 mL, 745 mmol)을 기계적 교반기 및 환류 응축기가 장치된 2 L 켐글래스(CHEMGLASS)® 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하면서 가열 환류시켰다. 물질을 여과하고, THF (100 mL)로 세척하였다. 생성된 여과액을 진공 하에 1/3 부피로 농축시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00014
제조법 1B: 3- 클로로 -2-( 디페닐메틸렌아미노 )피리딘-4(1H)-온
Figure pct00015
4-L 켐글래스® 반응기 (적하 깔때기, 질소 블랭킷이 장치됨)에 조 3-클로로-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민 및 트리이소프로필 보레이트 (196.38 mL, 852 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 별도의 반응기에 디이소프로필아민 (169.78 mL, 1207 mmol) 및 THF (1.05 L)를 첨가하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, n-부틸 리튬 (683.22 mL, 923 mmol)을 서서히 첨가하였다. 0℃에서 교반한 후, 상기 용액을 첫 번째 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각 조 없이 30분 동안 교반하였다 (HPLC는 출발 물질의 소진을 나타냄). 물 (1.05 L)을 혼합물에 첨가한 데 이어, 과탄산나트륨 (336.34 g, 1065 mmol)을 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. NaHSO3 (~1 L)의 포화 용액을 서서히 첨가하였다. 수성층을 제거하고, DMF (840.00 mL)를 유기층에 첨가하고, THF를 증류시켰다 (용매를 THF에서 DMF로 교체함). DMF를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00016
제조법 1C: 3- 클로로 -N-( 디페닐메틸렌 )-4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 ) 피리딘-2-아민
Figure pct00017
2-L 켐글래스® 반응기에 조 3-클로로-2-(디페닐메틸렌아미노)피리딘-4(1H)-온 (상기의 것, 이제는 DMF 중) 및 탄산세슘 (300.52 g, 923 mmol)을 첨가한 데 이어, 3,4-디플루오로니트로벤젠 (118.15 mL, 1065 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 대략 90℃로 가열하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하면서 25℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 물 (1 L)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (1 L)로 추출하고, 수성상을 버렸다. 유기물을 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일을 EtOH (200 mL)에 용해시켰다 (때로는 가열이 요구됨). 용액을 25℃에서 4시간 동안 방치한 후, 고체를 여과에 의해 수집하여 3-클로로-N-(디페닐메틸렌)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-아민 (104.00 g; 32.73％ 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00018
제조법 1D: 4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )-3- 클로로 -N-( 디페닐메틸렌 ) 피리딘-2-아민
Figure pct00019
하기 물질을 2-L 켐글래스® 반응기에 첨가하였다: 3-클로로-N-(디페닐메틸렌)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-아민 (110.00 g, 221 mmol), 이소프로필 알코올 (990.00 mL), 황화암모늄 (물 중 ~40％, 297.00 mL, 2324 mmol). 혼합물을 20℃에서 3-4시간 동안 교반하였다. 3-클로로-N-(디페닐메틸렌)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-아민이 HPLC 분석에 의해 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 3-4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 물 (14 mL/gㆍLR)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 20℃ (반응 온도)로 냉각시켰다. 냉각으로 고체를 침전시켜 여과하고, 물 (12.5 mL/gㆍLR)에 이어 헵탄:MTBE (4:1; 5 mL/gㆍLR)로 세척하였다. LOD (~25％) 후, 95.3 g의 조 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-3-클로로-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민 (90AP)을 수득하였다. 조 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-3-클로로-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민을 대략 85℃로 가열함으로써 n-BuOAc (7 mL/gㆍLR)에 용해시켰다. 85℃에서, 용액이 흐려질 때까지 헵탄 (7 mL/gㆍLR)을 적가하였다. 그 다음, 용액을 교반하면서 20℃로 냉각시켰다. 20℃가 되면, 슬러리를 8시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과하고, 헵탄 (5 mL/gㆍLR)으로 세척한 다음, 하룻밤 동안 진공 오븐 내에서 60℃로 건조시켜, 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-3-클로로-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민 (62.53 g; 67.69％ 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00020
제조법 1E: 에틸 4-(4- 플루오로페닐 )-3- 옥소부타노에이트
Figure pct00021
0℃에서 질소 분위기 하에 무수 염화메틸렌 (100 mL) 및 피리딘 (11 mL)에 용해시킨 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (멜드럼 산, 8.0 g, 56 mmol)의 용액에, 2-(4-플루오로페닐)아세틸 클로라이드 (7.6 mL, 9.6 g, 56 mmol)를 서서히 첨가하였다. 적색 용액을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl (13 mL)로 처리하고, 염화메틸렌 (200 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 5-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온을 수득하였다. 조 중간체를 무수 에탄올 (150 mL)에 현탁시키고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 그 다음, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 230-400 메쉬, 8:1 헥산-에틸 아세테이트 구배 용출)에 의해 정제하여 목적한 생성물 (4.6 g, 37％)을 수득하였다.
Figure pct00022
제조법 1F: 5-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,4- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산
Figure pct00023
무수 에탄올 (45 mL) 중 에틸 4-(4-플루오로페닐)-3-옥소부타노에이트 (4.6 g, 21 mmol)의 용액에 NaOEt 용액 (EtOH 중 21％ NaOEt 용액, 7.7 mL) 및 트리아진 (1.67 g, 21 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 85℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 트리아진 (0.08 g, 1 mmol) 및 NaOEt 용액 (EtOH 중 21％ NaOEt 용액, 0.4 mL)의 추가 부분으로 처리하였다. 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 가열하고, 진공 하에 농축시켰다. 반응물의 pH가 약 2가 될 때까지 잔류물을 1 N HCl로 처리하였다. 침전물을 수집하여, 목적한 에스테르 중간체인 에틸 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (4.5 g, 83％)를 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+) m/z 262 (M+H)+.
상기 에스테르 (1.0 g, 3.8 mmol)를 2 N NaOH (20 mL)에 용해시키고, 2시간 동안 65℃로 가열하였다. 생성된 투명 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 그 다음, 1 N HCl을 사용하여 여과액을 pH = 1로 산성화시키고, 생성된 황색 침전물을 목적한 생성물 (0.73 g, 82％)로서 수집하였다.
Figure pct00024
제조법 1G: N-(4-(3- 클로로 -2-( 디페닐메틸렌아미노 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-5-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,4- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미드
Figure pct00025
실온에서 DMF (10 mL) 중 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-3-클로로-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민 (836 mg, 2.0 mmol) 및 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실산 (490 mg, 2.0 mmol)의 용액에 HATU (913 mg, 2.4 mmol) 및 DIPEA (1.05 ml, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 냉수 (50 mL)를 첨가하여 켄칭시켰다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 및 에테르로 세척하였다. 고체를 DCM에 용해시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM → DCM 중 10％ MeOH)에 의해 정제하여, 목적한 생성물 (987 mg, 78％)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+) m/z 633 (M + H)+.
실시예 1
실온에서 THF (10 mL) 중 N-(4-(3-클로로-2-(디페닐메틸렌아미노)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (410 mg, 0.65 mmol)의 용액에 수성 HCl (2 M, 0.81 mL, 1.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 그 다음, 냉각한 5％ 수성 NaHCO3 (5 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물에 이어 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 목적한 생성물 (275 mg, 90％)을 수득하였다.
Figure pct00026
N-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미드 , 히드로클로라이드 염
THF 중 N-(4-(3-클로로-2-(디페닐메틸렌아미노)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (제조법 1G)의 용액을 과량의 수성 HCl로 실온에서 처리함으로써, N-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 1)의 HCl 염을 수득하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 목적한 화합물을 제공하였다.
실시예 2
(3-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모일)-5-(4-플 루오로페 닐)-4- 옥소피리딘 -1(4H)-일) 메틸 디히드로겐 포스페이트
Figure pct00027
실온에서 DMF (50 mL) 중 N-(4-(3-클로로-2-(디페닐메틸렌아미노)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (5.0 g, 7.90 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (7.64 g, 55.3 mmol) 및 디-tert-부틸 클로로메틸 포스페이트 (9.19 g, 35.5 mmol, PCT WO 2005/090367 참조)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 EtOAc (250 mL)로 희석하고, 물 (200 mL), 수성 10％ LiCl (3 × 250 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 EtOH (160 mL)에 용해시켰다. 상기 교반 용액에 물 (60 mL)을 첨가한 데 이어, 농축 HCl (40 mL)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 하룻밤 동안 방치하였다. HPLC 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 50％ EtOH/H2O (5×), 물, EtOH 및 EtOAc로 세정하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (4.3 g, 93％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00028
실시예 3 내지 11
실시예 3 내지 11을 하기 일반적인 절차를 사용하여 제조하였다: DMF (1 mL) 중 N-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 1, 0.1 mmol) 및 탄산칼륨 (0.4 mmol)의 혼합물에 상응하는 클로로메틸 에스테르 유도체 (0.3 mmol, 제조에 대해서는 문헌 [Synth. Commun., 14:857-864 (1984)] 참조)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1-3시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 수성 KH2PO4 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, N-Boc-보호된 중간체를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/EtOAc 구배 용출 사용)에 의해 정제하였다.
그 다음, N-Boc-보호된 중간체를 30％ TFA/DCM (2 mL)으로 1시간 동안 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
실시예 12
(3-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모일)-5-(4-플 루오로페 닐)-4- 옥소피리딘 -1(4H)-일) 메틸 1- 메틸피페리딘 -4- 카르복실레이트
Figure pct00034
제조법 12A: N-(4-(2-( 벤즈히드릴아미노 )-3- 클로로피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-5-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,4- 디히드로피리딘 -3- 카르복스아미드
Figure pct00035
0℃에서 EtOH (5 mL) 및 THF (5 mL) 중 N-(4-(3-클로로-2-(디페닐메틸렌아미노)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (제조법 1G, 127 mg, 0.2 mmol)의 용액에 NaBH4 (300 mg, 7.93 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, DCM으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 진공 하에 농축시킨 후, 120 mg의 목적한 물질을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+) m/z 635 (M + H)+.
제조법 12B: 4-(3-(4-(2-( 벤즈히드릴아미노 )-3- 클로로피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐카르바모일 )-5-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소피리딘 -1(4H)-일) 메틸 1- tert -부틸 피페리딘-1,4- 디카르복실레이트
Figure pct00036
DMF (2 mL) 중 N-(4-(2-(벤즈히드릴아미노)-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (120 mg, 0.189 mmol), K2CO3 (104 mg, 0.756 mmol) 및 1-tert-부틸 4-클로로메틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (157 mg, 0.567 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 형성된 고체를 여과하였다. 잔류물을 포화 수성 KH2PO4 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 목적한 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/EtOAc 구배로 용출)에 의해 정제하여, 목적한 화합물 (145 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+) m/z 876 (M + H)+.
제조법 12C: (3-(4-(2-( 벤즈히드릴아미노 )-3- 클로로피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐카르바모일 )-5-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소피리딘 -1(4H)-일) 메틸 피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00037
실온에서 DCM (5 mL) 중 4-(3-(4-(2-(벤즈히드릴아미노)-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)메틸 1-tert-부틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (135 mg, 0.154 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4 N, 1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 목적한 생성물 (128 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+) m/z 776 (M + H)+.
제조법 12D: (3-(4-(2-( 벤즈히드릴아미노 )-3- 클로로피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐카르바모일 )-5-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소피리딘 -1(4H)-일) 메틸 1- 메틸피페 리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00038
실온에서 아세토니트릴 (2 mL) 중 (3-(4-(2-(벤즈히드릴아미노)-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)메틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (60 mg, 0.077 mmol), 포름알데히드 (물 중 37％, 0.08 mL, 0.077 mmol) 및 아세트산 (0.03 mL, 0.077)의 혼합물에 NaCNBH3 (50 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물 잔류물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
실시예 12
제조물 (12E) (0.077 mmol)을 실온에서 30분 동안 TFA (3 mL)로 처리하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 (32 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00039
실시예 13
(3-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)메틸 디히드로겐 포스페이트, 비스-에탄올아민 염
Figure pct00040
제조법 13A: 디- tert -부틸 (3-(4-(3- 클로로 -2-( 디페닐메틸렌아미노 )피리딘-4-일 옥 시)-3- 플루오로페닐카르바모일 )-5-(4- 플루오로페닐 )-4- 옥소피리딘 -1(4H)-일)메틸 포스페이트
Figure pct00041
실온에서 DMF (10 mL) 중 N-(4-(3-클로로-2-(디페닐메틸렌아미노)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (1.0 g, 1.58 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (1.3 g, 3.95 mmol), 요오드화칼륨 (525 mg, 3.16 mmol)에 이어 디-tert-부틸 클로로메틸 포스페이트 (1.2 mL, 1.90 mmol, DMF 중 2.0 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 26시간 동안 교반한 후에 이소프로필 아세테이트 (10 mL) 및 냉수 (50 mL)를 첨가하여 켄칭시켰다. 유기물을 분리하고 물 (50 mL)로 세척하였다. 86℃에서의 연속 증류에 의해 용매를 이소프로판올 (10 mL)로 교체하였다. 용액을 20℃로 냉각시키고, 고체를 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 60℃에서 12시간 동안 건조시켜, 목적한 생성물 (0.98 g, 72％)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+) m/z 856 (M + H)+.
실시예 13
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 디-tert-부틸 (3-(4-(3-클로로-2-(디페닐메틸렌아미노)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)메틸 포스페이트 (4 g, 4.68 mmol) 및 CH2Cl2 (4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 트리플루오로아세트산 (4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃로 가온시켰다. HPLC는 디-tert-부틸포스페이트가 산으로 가수분해되었음을 나타냈다. 물 (0.4 mL)을 20℃에서 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 5-6시간 동안 교반하였다. 혼합물은 진한 슬러리가 되었다. 톨루엔 (20 mL)을 첨가한 다음, 대략 5 mL로 농축시켜 과량의 트리플루오로아세트산, CH2Cl2 및 물을 제거하였다. 이를 2회 반복하였다. 현탁액을 EtOH (120 mL, 100％)로 희석하였다. 20℃에서 대략 8.1의 pH가 얻어질 때까지 상기 현탁액에 에탄올아민을 첨가하였다. 현탁액은 첨가 동안 투명해졌다. 첨가 후, 용액을 75℃로 가열하였고, 정사각형 판 형태의 결정 형성이 관찰되었다. 혼합물을 20℃로 냉각시킨 다음, 24시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, EtOH (100％)로 세척하여, 비스-에탄올아민 염을 정사각형 판 형태의 결정으로서 수득하였다. 고체를 75℃에서 EtOH (120 mL, 100％) 및 에탄올아민 (~0.1 g)으로 재슬러리화시켰다. 막대형 침상 결정을 현탁액에 첨가하고, 75℃에서 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 비스-에탄올아민 염을 큰 막대형 결정으로서 수득하였다. 결정을 55℃에서 14시간 동안 건조시켰다.
실시예 14
(3-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)메틸 디히드로겐 포스페이트, 비스-트리스아민 염
Figure pct00042
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 디-tert-부틸 (3-(4-(3-클로로-2-(디페닐메틸렌아미노)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)메틸 포스페이트 (1 g, 1.17 mmol) 및 CH2Cl2 (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃로 가온시켰다. HPLC는 디-tert-부틸포스페이트가 산으로 가수분해되었음을 나타냈다. 물 (0.1 mL)을 20℃에서 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물 진한 슬러리가 되었다. 톨루엔 (5 mL)을 첨가한 다음, 대략 1 mL로 농축시켜 과량의 트리플루오로아세트산, CH2Cl2 및 물을 제거하였다. 이를 2회 반복하였다. EtOH (30 mL, 100％)를 첨가하여 흐린 현탁액을 생성시켰다. 현탁액을 75℃로 가열하고, 농축시키고, 수성 트리스아민 용액 (2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올)을 첨가하여 pH ~7.3을 생성시켰다. 그 다음, 용액은 투명해졌고, 비스-트리스아민 시드를 75℃에서 첨가하고, 현탁액을 4시간 동안 75℃에서 숙성시켰다. 현탁액을 20℃로 냉각시키고, 2시간 동안 숙성시켰다. 결정성 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 55℃에서 건조시켜 비스-트리스아민 염을 수득하였다.
분석
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 다수의 약리학적 분석으로 확인할 수 있다. 하기 예시된 약리학적 분석을 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그의 염 및/또는 전구약물에 대해 수행하였다.
Met 키나제 분석
Met 키나제 분석에 이용된 인큐베이션 혼합물은 배큘로바이러스에서 발현된 GST-Met 키나제, 합성 기질 polyGlu:Tyr (4:1), ATP, ATP-γ-33P, 및 Mn++, DTT, BSA 및 트리스 함유 완충액을 함유한다. 반응을 30℃에서 60분 동안 인큐베이션시키고, 냉각한 트리클로로아세트산 (TCA)을 최종 농도 8％로 첨가하여 중지시켰다. TCA 침전물을 GF/C 유니필터(UniFilter) 플레이트 (미국 코네티컷주 메리덴 소재의 팩커드 인스트루먼트 컴퍼니(Packard Instrument Co.)) 상에서 필터메이트 유니버설 하베스터(FILTERMATE® universal harvester) (팩커드 인스트루먼트 컴퍼니)를 사용하여 수집하고, 상기 필터를 탑카운트(TopCount) 96/384-웰 액체 섬광 계수기 (미국 코네티컷주 메리덴 소재의 팩커드 인스트루먼트 컴퍼니)를 사용하여 정량화하였다. 용량 반응 곡선을 제작하여 키나제 활성의 50％를 억제하는 데 필요한 농도 (IC50)를 측정하였다. 화합물을 디메틸 술폭사이드 (DMSO)에 10 mM로 용해시키고, 10가지 농도에서 각각 2중으로 평가하였다. 상기 분석에서 DMSO의 최종 농도는 1.7％이다. IC50 값은 비-선형 회귀에 의해 유도되었다.
시약 기질 혼합물 최종 농도
원액
트리스-HCl (1 M, pH 7.4) 20 mM
MnCl2 (1 M) 1 mM
DTT (1 M) 1 mM
BSA (100 mg/ml) 0.1 mg/ml
polyGlu4/tyr (10 mg/ml) 0.1 mg/ml
ATP (1 mM) 1 μM
γ-ATP (10 μCi/㎕) 0.2 μCi/ml
완충액 효소 혼합물
20 ㎕ 1 M DTT 4 ㎕ GST/Met 효소(3.2 mg/ml) = 10 ng/rxn
200 ㎕ 1 M 트리스-HCL, pH 7.4 충분량의 12 ml 완충액
20 ㎕ 100 mg/ml BSA
충분량의 20 ml H20
GTL -16 위 암종 증식 분석
GTL-16 세포 성장의 억제를 프로메가(Promega)로부터의 셀타이터(CELLTITER) 96® 수성 비-방사성 증식 분석 키트를 사용하여 MTS 분석에 의해 평가하였다. 상기 키트는 신규한 테트라졸륨 화합물 (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-술포페닐)-2H-테트라졸륨, 분자내 염; MTS) 및 전자 커플링 시약 (페나진 메토술페이트, PMS)의 용액으로 구성된다. 본 비색 분석에서는, MTS의 수성 가용성 포르마잔으로의 전환이 대사 활성 세포에서 발견되는 데히드로게나제 효소에 의해 달성된다. 490 nm에서의 그의 흡광도에 의해 측정되는 바와 같은 포르마잔 생성물의 양은 배양액 중 살아있는 세포의 수에 직접적으로 비례한다.
GTL-16 세포를 96 웰 미세적정 플레이트에서 0.5％ 우태 혈청에 접종하고, 화합물 첨가 전 24시간 동안 37℃, 5％ CO2, 95％ 공기 및 100％ 상대 습도에서 인큐베이션시켰다. 약물 처치 시, 세포주의 한 플레이트는 약물 첨가 시 세포 집단의 측정값을 나타내도록 상기 키트를 사용하여 처리하였다. 약물 처치 후, 플레이트를 처리 전 추가 72시간 동안 인큐베이션시키고, 세포 집단을 측정하였다. 각각의 화합물을 8가지 상이한 농도에서 3중으로 시험하고, 미-처치 대조군 샘플에서도 그렇게 하였다. 50％의 성장 억제 (IC50)를, 레벤버그 마쿼트(Levenburg Marquardt) 알고리즘을 사용하여 최적화시킨 데이터와 4개 매개변수 로지스틱 방정식을 사용하는 엑셀에서의 데이터 분석에 의해 계산하였다.
VEGFR -2 키나제 분석
시약 최종 농도
원액 VEGFR-2
트리스 pH 7.0 20 mM
BSA 10 mg/ml 25 ㎍/ml
MnCl2 (1 M) 1.5 mM
DTT (1 M) 0.5 mM
10％ 글리세롤 중 효소 원액 (1 mg/ml) 7.5 ng/rxn
Poly glu/tyr (10 mg/ml) 75 ㎍/ml
ATP (1 mM) 2.5 μM
γ-ATP (10 μCi/㎕) 0.5 μCi/ml
VEGFR-2 분석에 이용된 인큐베이션 혼합물은 Poly glu/tyr (4:1), ATP, ATP-γ-33P, 및 Mn+2, DTT, BSA 및 트리스 함유 완충액을 함유한다. 효소를 첨가하여 반응을 개시하고, 실온에서 60분 후, 30％ TCA를 15％ TCA의 최종 농도로 첨가함으로써 반응을 종결시켰다. 억제제는 100％ DMSO 중 10 mM이 되도록 하였다. 분석은 96 웰 포맷에 4중으로 준비하였다. 화합물을 100％ DMSO에 1:500으로 희석한 다음, 10％의 최종 DMSO 농도를 위해 물에 1:10으로 희석하였다. 분취량 (10 ㎕)을 10％ DMSO의 96 웰 포맷의 B-H 열에 첨가하였다. 화합물 (20 ㎕)을 실행 조건보다 5배 높은 농도로 A 열에 첨가하였다. 분취량 (10 ㎕)을 각각의 열로 이동시킨 후, 혼합하면서 6개 계열 희석을 수행하고, F 열에서 10 ㎕를 버렸다. G 열은 화합물을 포함하지 않는 대조군이고, H 열은 화합물 및 효소를 포함하지 않는 대조군이다. 효소 및 기질은 탐텍 쿼드라(Tomtec Quadra) 스테이션을 사용하여 전달하였다.
플레이트를 점착성 플레이트 덮개로 덮고, 27℃에서 60분 동안 인큐베이션시킨 다음, 얼음 위에서 20분 동안 TCA로 산 침전시켰다. 침전물을 탐텍 또는 팩커드 필터메이트® 하베스터를 사용하여 유니필터-96, GF/C 마이크로플레이트로 이동시켰다. 유니필터 마이크로플레이트의 각 건조 웰에 마이크로신트(Microscint)-20 칵테일을 첨가한 후, 팩커드 탑카운트 마이크로플레이트 섬광 계수기를 사용하여 혼입된 방사성을 정량화함으로써 활성을 측정하였다.
하기 표 4는 MET 키나제 분석, VEGFR-2 분석 및/또는 GTL-16 분석에서의 실시예 1 및 화합물 A 및 B의 활성을 나타낸다. 화합물 A 및 B의 제조법은 미국 특허 공개공보 2005/0245530의 실시예 56 및 101에 각각 개시되어 있다.
Figure pct00043
MET 키나제
IC50 (nM)		 GTL-16
IC50 (nM)		 VEGFR-2
IC50 (nM)
실시예 1 1.7 39 15
화합물 A 160 5400 -
화합물 B 4.8 170 40
화합물 A: N-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-벤질-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염.
화합물 B: N-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 히드로클로라이드 염.
생체 내 효능 측정
N-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 1) 및 (3-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)메틸 디히드로겐 포스페이트 (실시예 2)를 GTL-16 인간 위 종양 이종이식편 모델에 대한 생체 내 효능에 대해 평가하였다. 실시예 2는 실시예 1의 전구약물이다. 도 1에 도시된 바와 같이, 실시예 1 및 실시예 2는 GTL-16 위 암종 모델에서 적어도 하나의 종양 배가 시간에 대한 50％ 초과의 종양 성장 억제율 (TGI)에 의해 정의되는 바와 같이 활성이었다. 14일의 지속기간 동안 1일 1회 투여 시, 상기 용량 중 어느 것에서도 명백한 독성은 관찰되지 않았다. 이 연구에서, 등몰 농도의 실시예 1 (25 mg/kg의 실시예 1 및 31.2 mg/kg의 실시예 2)은 완전한 종양 정지를 발생시켰다.
실시예 1을 또한 Met 활성화의 HGF 자가분비 기전에 기초한 Met 유발 종양인 U87 교아세포종 모델에서 시험하였다. 도 2에 증명되어 있는 바와 같이, GTL-16 종양 이종이식편에 대해 관찰된 활성과 유사하게, 25 mg/kg에서 완전한 종양 정지가 관찰되었다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00044

    식 중, G는 H, -CHX-OP(=O)(OH)2 또는 -CHX-OC(=O)Z이고;
    X는 H, 또는 1개 이상의 OH, 할로겐, 시아노 및/또는 -NR1R2에 의해 임의로 치환된 알킬이고;
    Z는 1개 이상의 알킬, OH, 할로겐, 시아노 및/또는 -NR3R4에 의해 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클로이고;
    R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H 및/또는 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, G가 H인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    G가 -CHX-OP(=O)(OH)2이고;
    X가 H, 또는 1개 이상의 OH, 할로겐, 시아노 및/또는 -NR1R2에 의해 임의로 치환된 C1-C2알킬인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제3항에 있어서, X가 H 또는 메틸인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제4항에 있어서, X가 H인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    G가 -CHX-OC(=O)Z이고;
    X가 H, 또는 1개 이상의 OH, 할로겐, 시아노 및/또는 -NR1R2에 의해 임의로 치환된 C1-C2알킬이고;
    Z가 1개 이상의 알킬, OH, 할로겐, 시아노 및/또는 -NR3R4에 의해 임의로 치환된, C1-C6알킬 또는 1개의 질소 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로시클로이고;
    R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로 H 및/또는 C1-C4알킬인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제6항에 있어서, X가 H 또는 메틸인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제7항에 있어서, G가
    Figure pct00045
    인 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항에 있어서,
    N-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (1);
    (3-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)메틸 디히드로겐 포스페이트 (2);
    (S)-(3-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)메틸 2-아미노프로파노에이트 (3);
    (S)-(3-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)메틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트 (4);
    (S)-(3-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)메틸 2-아미노-4-메틸펜타노에이트 (5);
    (3-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)메틸 피페리딘-3-카르복실레이트 (6);
    (S)-(3-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)메틸 피롤리딘-2-카르복실레이트 (7);
    (S)-(3-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 (8);
    (3-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)메틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (9);
    1-(3-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)에틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (10);
    (2S)-1-(3-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)에틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트 (11); 또는
    (3-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐카르바모일)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소피리딘-1(4H)-일)메틸 1-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 (12)인 화합물 또는 그의 염.
  10. 적어도 1종의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 적어도 1종의 화합물이
    Figure pct00046
    또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  12. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의, 암을 치료하기 위한 의약 제조에서의 용도.
  13. 제12항에 있어서, 상기 암이 방광암, 유방암, 결장직장암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장/담낭암, 전립선암, 갑상선암, 골육종, 횡문근육종, 흑색종, 교아세포종/별아교세포종, MFH/섬유육종 또는 중피종인 용도.
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