KR20100098447A - (ｓ)-1-메톡시-2-프로필아민으로부터의 (ｓ)-2-아미노-1-프로판올 (ｌ-알라닌올)의 제조 방법 - Google Patents

(ｓ)-1-메톡시-2-프로필아민으로부터의 (ｓ)-2-아미노-1-프로판올 (ｌ-알라닌올)의 제조 방법 Download PDF

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올라프 쿠츠키
클라우스 디트리히
미하엘 바르트슈
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바스프 에스이
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton

Abstract

본 발명은 (S)-2-아미노-1-프로판올의 히드로클로라이드 및 후속 후처리를 통해 (S)-1-메톡시-2-프로필아민으로부터 (S)-2-아미노-1-프로판올 (L-알라닌올)을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

(Ｓ)-1-메톡시-2-프로필아민으로부터의 (Ｓ)-2-아미노-1-프로판올 (Ｌ-알라닌올)의 제조 방법 {METHOD FOR PRODUCING (S)-2-AMINO-1-PROPANOL (L-ALANINOL) FROM (S)-1-METHOXY-2-PROPYLAMINE}
본 발명은 (S)-2-아미노-1-프로판올의 히드로클로라이드 및 후속 후처리를 통해 (S)-1-메톡시-2-프로필아민으로부터 (S)-2-아미노-1-프로판올 (L-알라닌올)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
예를 들면 항생제 레보플록사신과 같은 제약학적 활성 구성성분의 중간체로서 매우 중요한 (S)-2-아미노-1-프로판올은 많이 요구되고 있다.
(S)-2-아미노-1-프로판올은 이미 공지되어 있으며, 다양한 공정으로 제조될 수 있다. (S)-2-아미노-1-프로판올의 제1 제조 공정을 위한 출발 물질은 아미노산 L-알라닌의 유도체이다. 예를 들면, 아미노산 L-알라닌의 상응하는 에스테르의 (S)-2-아미노-1-프로판올로의 환원이 문헌 [Karrer et al., Helv. Chim. Acta 1948, 31, 1617] 및 일본 특허 제JP-A 6199747호에 기재되어 있다.
L-알라닌의 티오 에스테르로부터 출발한 추가의 환원은 문헌 [Jeger et al., Helv. Chim. Acta 1946 29, 684]에 기재되어 있다. 상응하는 L-알라닌의 환원은 문헌 [M.K. Ghorai et al., Tetrahedron Lett. 2007, 48, 2471] 및 또한 국제 특허 제WO 2005/077871호에 기재되어 있다. 또한, L-알라닌의 아미드 유도체의 환원은 이미 문헌 [I. Schoen et al., J. Org. Chem. 1983, 48, 1916]에 개시되어 있다. (S)-2-아미노-1-프로판올을 수득하기 위한 알라닌 에스테르의 촉매적 수소화는 문헌 [M. Studer et al., Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 802]에 기재되어 있다.
(S)-2-아미노-1-프로판올의 추가의 제조 선택사항으로서, 국제 특허 제WO-A2 99/07199호 및 국제 특허 제WO-A2 01/73038호에는 2-아미노프로판의 (S)-2-아미노-1-프로판올로의 효소적 전환이 기재되어 있다.
대기압 하의 염산의 사용을 통한 메틸 에테르의 분해는 문헌 [Schreyer et al., J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 4404]에 기재되어 있으며, 또한 증가된 압력 하의 염산의 사용을 통한 메틸 에테르의 분해는 문헌 [Kurihara et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1965, 38, 1327]에 기재되어 있다.
모든 기재된 이들 공정의 단점은, 첫째 개별 아미노산 유도체의 환원을 위해 금속 수소화물이 사용되는데 이것이 매우 고비용이며 또한 추후 제조된 생성물로부터 제거되기 어렵다는 점, 및 둘째 효소적 공정의 경우 반응 시간이 매우 길고 수율이 낮으며 또한 많이 희석되어 후처리가 요구된다 점이다. 알라닌의 에스테르 유도체의 촉매적 수소화의 단점은 요구되는 촉매의 양이 크다는 점이다.
이에 따라, 본 발명의 목적은 현재까지의 종래 기술에 비해 가능한 비용 효과적이지만 그럼에도 불구하고 (S)-2-아미노-1-프로판올이 종래 기술에 기재된 것과 유사하게 높은 ee 값 및 유사하게 양호한 수율로 수득되게 하는 공정을 제공하는 것이다.
상기 목적은
I) (S)-1-메톡시-2-프로필아민과 2 당량 이상의 30 중량％ 내지 40 중량％ 농도의 염산을, Ia) 오토클레이브에서 3 bar 내지 45 bar 범위의 압력 및 80℃ 초과의 온도에서 1시간 내지 12시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 오토클레이브를 감압시키거나, Ib) 대기압 하에서 30시간 내지 60시간 동안 환류 가열하는 단계,
II) 이어서, 단계 Ia) 또는 단계 Ib)로부터 수성 용매를 증류 제거하는 단계,
III) 이어서, IIIa) 단계 II)로부터의 반응 생성물을 pH 10 초과로 설정될 때까지 무기 염기와 혼합하거나, IIIb) 단계 II)로부터 수득된 생성물을 비교적 비점이 높은 용매 및 비교적 강한 염기의 혼합물과 반응시키는 단계,
IV) 이어서, IVa) 증류에 의해 단계 IIIa)로부터의 반응 생성물로부터 물을 제거하고, 잔여물을 용매와 혼합하고, 이어서 여과하거나, IVb) 단계 IIIa)로부터의 반응 생성물을 공비물 형성 유기 용매 및 비교적 비점이 높은 희석제의 혼합물과 혼합하고, 물 및 (S)-2-아미노프로판-1-올을 공비물 형성 유기 용매와 함께 공비로 증류하고, 이어서 (S)-2-아미노프로판-1-올을 포함하는 증류 분획물들을 합하는 단계, 및
V) 단계 IVa)로부터 수득된 여액 또는 단계 IVb)로부터 수득된 합한 여액 또는 단계 IIIb)로부터 수득된 혼합물을 증류하는 단계
를 포함하는 (S)-2-아미노-1-프로판올의 제조 방법에 의해 달성되었다.
본 발명에 따른 방법은 단계 I)에서 35％ 내지 38％ 농도의 염산이 사용되는 경우에 유리하다.
본 발명에 따른 방법은 80℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서, 단계 Ia)의 반응이 9시간 초과 동안 지속되고, 압력이 3 bar 내지 5 bar인 경우에 유리하다.
본 발명에 따른 방법은 100℃를 초과하는 범위의 온도에서, 단계 Ia)의 반응이 9시간 미만 동안 지속되고, 압력이 15 bar 내지 45 bar인 경우에 유리하다.
본 발명에 따른 방법은 130℃ 내지 135℃ 범위의 온도에서, 단계 Ia)의 반응이 4.5시간 미만 동안 지속되고, 압력이 19 bar 내지 30 bar인 경우에 유리하다.
본 발명에 따른 방법은 단계 Ib)에 따라, 환류 가열이 45시간 내지 60시간 동안 수행되는 경우에 유리하다.
본 발명에 따른 방법은 단계 Ib)에 따라, 15시간 후, 추가 1 당량 내지 2 당량의 30 중량％ 내지 40 중량％ 농도의 염산이 첨가되고, 환류 가열이 총 30시간 내지 50시간 동안 수행되는 경우에 유리하다.
본 발명에 따른 방법은 단계 IIIa)에 사용되는 무기 염기가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 및 탄산수소나트륨의 군으로부터 선택되는 경우에 유리하다.
본 발명에 따른 방법은 단계 IIIa)의 pH가 12 이상인 경우에 유리하다.
본 발명에 따른 방법은 단계 IIIb)에 사용되는 비교적 비점이 높은 용매가 탄소 원자수 2 내지 8의 글리콜, 예컨대 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 및 트리에틸렌 글리콜; 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대 상표명 플루리올(Pluriol) E 및 P(등록상표) (바스프 아게(BASF AG) 제조의 에틸렌 옥사이드 또는 프로필렌 옥사이드의 알콕실레이트), 특히 플루리올(등록상표) P600 (20℃에서 동점도(kinematic viscosity)가 대략 130 mm2/s인 바스프 아게 제조의 폴리프로필렌 옥사이드) 제품, 또는 상표명 루트론(Lutron, 등록상표) (바스프 아게 제조의 개질된 폴리글리콜 에테르), 특히 루트론(등록상표) HF1 (23℃에서 동점도가 220 mm2/s 내지 280 mm2/s인 개질된 폴리글리콜 에테르) 제품; 아미노 알코올, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민; 이들 용매의 혼합물; 및 또한 이들과 물의 혼합물의 군으로부터 선택되는 경우에 유리하다.
본 발명에 따른 방법은 단계 IIIb)에 사용되는 비교적 강한 염기가 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨; 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 수산화칼슘; 알칼리 금속 알코올레이트, 예컨대 나트륨 메탄올레이트, 나트륨 에탄올레이트, 칼륨 에탄올레이트, 나트륨 tert-부탄올레이트 및 칼륨 tert-부탄올레이트; 및 디아자비시클로옥탄 (DABCO), 디아자비시클로노난 (DBN), 디아자비시클로운데칸 (DBU) 및 트리-n-옥틸아민의 군으로부터 선택되는 경우에 유리하다.
본 발명에 따른 방법은 단계 IVa)에 사용되는 용매가 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 2-부탄올 (sec-부탄올), 2-메틸-1-프로판올 (이소부탄올), 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 및 디클로로메탄의 군으로부터 선택되는 경우에 유리하다. 메탄올이 매우 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법은 단계 IVb)의 공비물 형성 유기 용매가 톨루엔, o-, m- 및 p-크실렌 및 또한 에틸벤젠 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 o-, m- 및 p-크실렌 및 25 중량％ 이하의 에틸벤젠을 포함할 수 있는 이들의 공업용 등급의 혼합물의 군으로부터 선택되는 경우에 유리하다.
본 발명에 따른 방법은 단계 V)의 증류가 2 mbar 내지 6 mbar의 압력 하에서 수행되는 경우에 유리하다.
본 발명에 따른 방법을 위해, 하기 반응에 따라, (S)-1-메톡시-2-프로필아민을 염산과 반응시켜, (S)-2-아미노-1-프로판올 히드로클로라이드를 수득하고, 이어서 적절한 후처리에 의해 (S)-2-아미노-1-프로판올을 분리한다.
Figure pct00001
(S)-2-아미노-1-프로판올 히드로클로라이드의 형성을 위해, (S)-1-메톡시-2 프로필아민을 2 당량 이상의 30 중량％ 내지 40 중량％ 농도의 염산 용액, 특히 바람직하게는 35 중량％ 내지 38 중량％ 농도의 염산 용액, 매우 특히 바람직하게는 37 중량％ 농도의 염산 용액과 반응시킨다. 바람직하게는, 2 당량 내지 5 당량의 30 중량％ 내지 40 중량％ 농도의 염산을 첨가한다.
염산과의 반응은 2가지 상이한 방식으로 수행될 수 있으며, 이들 둘 다 (S)-2-아미노-1-프로판올의 히드로클로라이드를 초래한다.
한 변형에서는, 염산을 완전히 첨가한 다음, 수득한 혼합물을 오토클레이브에 넣는다. 이어서, 80℃ 초과, 바람직하게는 90℃ 이상, 매우 특히 바람직하게는 135℃ 내지 140℃ 범위의 온도, 및 3 bar 내지 45 bar, 바람직하게는 19 bar 내지 30 bar의 압력 하에서 1시간 내지 12시간, 바람직하게는 10시간 이하, 매우 바람직하게는 4시간 이하 동안 교반한다. 오토클레이브에서 반응을 수행한 후, 오토클레이브를 실온으로 냉각시키고, 이어서 감압시킨다.
다른 반응 절차에서는, (S)-1-메톡시-2-프로필아민을 염산에 첨가한 다음, 이어서 생성된 혼합물을 30시간 내지 60시간, 바람직하게는 45시간 내지 50시간 동안 환류 가열하며, 각 경우에 추가 0 당량 내지 2 당량의 30 중량％ 내지 40 중량％ 농도의 염산을 10시간 내지 20시간의 시간 간격으로 첨가한다.
(S)-2-아미노-1-프로판올 히드로클로라이드의 제조를 위해, 오토클레이브에서의 반응이 환류 가열보다 바람직하다.
이어서, 증류에 의해, 오토클레이브에서 반응시킨 다음 수득된 생성물 또는 환류 가열 후 수득된 생성물로부터 물을 제거한다.
이어서, 이러한 방식으로 제조된 (S)-2-아미노-1-프로판올의 히드로클로라이드를 60℃ 미만, 바람직하게는 10℃ 내지 40℃ 범위의 온도로 냉각시킨다. 이어서, 교반하면서 용액의 pH가 10 초과, 바람직하게는 12 초과, 매우 특히 바람직하게는 14 초과가 될 때까지 상기 냉각된 용액에 무기 염기의 수용액을 적가한다. 여기서, 무기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 및 탄산수소나트륨의 군으로부터 선택된다. 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 무기 염기는 바람직하게는 10 중량％ 내지 50 중량％ 농도의 수용액으로서 사용된다.
이어서, 이러한 방식으로 제조된 용액을 다양한 방식으로 후처리할 수 있다. 한 변형에서는, 감압 하에서 물을 증류 제거한다. 이로써 용매에 취해진 잔여물이 남게 된다. 여기서, 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 2-부탄올 (sec-부탄올), 2-메틸-1-프로판올 (이소부탄올), 디클로로메탄, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트의 군으로부터 선택된다. 이어서, 상기 용액을 여과한다.
후처리의 또다른 변형에서는, 단계 IIIa)로부터의 알칼리 수용액을 공비물 형성 유기 용매 및 비교적 비점이 높은 희석제의 혼합물과 혼합한다. 여기서, 공비물 형성 유기 용매는 톨루엔, o-, m- 및 p-크실렌 및 또한 에틸벤젠 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 o-, m- 및 p-크실렌 및 25 중량％ 이하의 에틸벤젠을 포함할 수 있는 이들의 공업용 등급의 혼합물의 군으로부터 선택된다.
비교적 비점이 높은 희석제는, (1013 mbar에서) 비점이 190℃ 초과인 희석제, 및 또한 상응하는 희석제들의 혼합물, 및 이와 물의 혼합물을 의미하는 것으로 해석되어야 한다. 여기서, 비교적 비점이 높은 희석제는 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대 상표명 플루리올 E 및 P(등록상표) (바스프 아게 제조의 에틸렌 옥사이드 또는 프로필렌 옥사이드의 알콕실레이트), 특히 플루리올(등록상표) P600 (20℃에서 동점도가 대략 130 mm2/s인 바스프 아게 제조의 폴리프로필렌 옥사이드) 제품, 또는 상품명 루트론(등록상표) (바스프 아게 제조의 개질된 폴리글리콜 에테르), 특히 루트론(등록상표) HF1 (23℃에서 동점도가 220 mm2/s 내지 280 mm2/s인 바스프 아게 제조의 개질된 폴리글리콜 에테르) 제품의 군; 또는 실리콘 오일, 예컨대 상품명 바이실론(Baysilone, 등록상표) M (모멘티브 퍼포먼스 머티리얼스(Momentive Performance Materials) 제조의 폴리디메틸실록산), 특히 바이실론(등록상표) M200 (20℃에서 동점도가 200 mm2/s인 모멘티브 퍼포먼스 머티리얼스 제조의 폴리디메틸실록산) 제품, 및 파라핀 오일의 군으로부터 선택된다. 공비물 형성 유기 용매 대 비교적 비점이 높은 희석제의 혼합 비율은 바람직하게는 1:1 내지 1:6, 특히 바람직하게는 1:1 범위이다.
이어서, 상기 혼합물로부터, 물, (S)-2-아미노-1-프로판올 및 이들 두 화합물의 공비 혼합물을 공비물 형성 유기 용매와 함께 증류한다. 이어서, (S)-2-아미노-1-프로판올을 포함하는 분획물들을 다시 합한다.
이어서, 반응 단계 IVa)로부터의 여액 또는 단계 IVb)로부터의 (S)-2-아미노-1-프로판올을 포함하는 분획물을 증류한다.
별법의 후처리로서, 단계 II)로부터 수득된 생성물을 또한 비교적 비점이 높은 용매 및 비교적 강한 염기의 혼합물과 반응시킬 수 있고, 이어서 증류에 의해 유리 (S)-2-아미노-1-프로판올을 제거한다. (1013 mbar에서) 비점이 190℃ 초과인 용매가 비교적 비점이 높은 용매로서 사용될 수 있다. 비교적 비점이 높은 바람직한 용매는 탄소 원자수 2 내지 8의 글리콜, 예컨대 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 및 트리에틸렌 글리콜; 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대 상품명 플루리올 E 및 P(등록상표) (바스프 아게 제조의 에틸렌 옥사이드 또는 프로필렌 옥사이드의 알콕실레이트), 특히 플루리올(등록상표) P600 (20℃에서 동점도가 대략 130 mm2/s인 바스프 아게 제조의 폴리프로필렌 옥사이드) 제품, 또는 상품명 루트론(등록상표) (바스프 아게 제조의 개질된 폴리글리콜 에테르), 특히 루트론(등록상표) HF1 (23℃에서 동점도가 220 mm2/s 내지 280 mm2/s인 바스프 아게 제조의 개질된 폴리글리콜 에테르) 제품; 아미노 알코올, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민; 이들 용매의 혼합물; 또는 이들과 물의 혼합물이다.
비교적 강한 염기는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨; 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 수산화칼슘; 알칼리 금속 알코올레이트, 예컨대 나트륨 메탄올레이트, 나트륨 에탄올레이트, 칼륨 에탄올레이트, 나트륨 tert-부탄올레이트 및 칼륨 tert-부탄올레이트; 및 디아자비시클로옥탄 (DABCO), 디아자비시클로노난 (DBN), 디아자비시클로운데칸 (DBU) 및 트리-n-옥틸아민의 군으로부터 선택되는 것을 의미하는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명에 따른 방법으로 제조되는 (S)-2-아미노-1-프로판올은 ee 값이 사용된 (S)-1-메톡시-2-프로필아민의 ee 값에 상응하며, 50％를 초과하는 수율로 수득될 수 있다.
<실시예>
반응 절차 1 (본 발명에 따름):
37 중량％ 농도의 수성 염산 148 g (1.5 mol)에 (S)-1-메톡시-2-프로필아민 (53.5 g, 0.6 mol, ee > 99％)을 온도가 30℃ 미만으로 유지되도록 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 19 bar 내지 30 bar의 자생 압력 하에서 질소로 불활성화된 오토클레이브에서 135℃의 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 조심스럽게 감압시켰다. 물을 증류 제거하여, (S)-2-아미노프로판-1-올 히드로클로라이드의 매우 점성인 오일상 액체를 수득하였다 (NMR 및 GC에 따라 완전히 전환되었음).
반응 절차 2 (본 발명에 따름):
37 중량％ 농도의 수성 염산 148 g (1.5 mol)에 (S)-1-메톡시-2-프로필아민 (53.5 g, 0.6 mol, ee > 99％)을 온도가 30℃ 미만으로 유지되도록 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 최대 5 bar (5 bar에 도달하였을 때 압력을 항상 3 bar로 감압시켰음) 하에서 질소로 불활성화된 오토클레이브에서 90℃의 온도에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 조심스럽게 감압시켰다. 물을 증류 제거하여, (S)-2-아미노프로판-1-올 히드로클로라이드의 매우 점성인 오일상 액체를 수득하였다 (NMR 및 GC에 따라 완전히 전환되었음).
반응 절차 3 (본 발명에 따름):
온도를 30℃ 미만으로 유지하면서, 37 중량％ 농도의 수성 염산 148 g (1.5 mol)에 (S)-1-메톡시-2-프로필아민 (53.5 g, 0.6 mol, ee > 99％)을 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 48시간 동안 환류 비등시켰다 (온도: 100℃). 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 증류 제거하여, (S)-2-아미노프로판-1-올 히드로클로라이드의 매우 점성인 오일상 액체를 수득하였다 (NMR 및 GC에 따라 완전히 전환되었음).
반응 절차 4 (본 발명에 따름):
온도를 30℃ 미만으로 유지하면서, 37 중량％ 농도의 수성 염산 148 g (1.5 mol)에 (S)-1-메톡시-2-프로필아민 (53.5 g, 0.6 mol, ee > 99％)을 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 15시간 동안 환류 비등시킨 후 (온도: 100℃), 37 중량％ 농도의 수성 염산 추가 70 g (0.71 mol)을 첨가하고, 추가 20시간 동안 환류 비등시켰다 (온도: 100℃). 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 증류 제거하여, (S)-2-아미노프로판-1-올 히드로클로라이드의 매우 점성인 오일상 액체를 수득하였다 (GC에 따라 완전히 전환되었음).
분석 ((S)-2-아미노프로판-1-올 히드로클로라이드 ):
Figure pct00002
실험예 :
Figure pct00003
히드로클로라이드로부터의 유리 아민의 분리:
후처리 1 (본 발명에 따름):
(반응 절차 1, 2, 3 또는 4로부터의) (S)-2-아미노프로판-1-올 히드로클로라이드를 물 100 ml와 혼합하였다 (pH=0.76). 교반 및 냉각시키면서, 50 중량％ 농도의 NaOH 수용액 대략 30 ml를 사용하여, pH를 대략 12로 조정하였다. 물을 증류 제거 (5 mbar)한 후 남아 있는 슬러리상 잔여물 (NaCl가 침전됨)을 메탄올 100 ml와 혼합하고, 여과하였다. 이어서, 증류에 의해 여액으로부터 메탄올을 제거하여, (S)-2-아미노프로판-1-올 26.4 g (0.35 mol) (ee > 99％)을 수득하였다 (NMR 및 GC로 확인하였음).
후처리 2 (본 발명에 따름):
(반응 절차 1, 2, 3 또는 4로부터의) (S)-2-아미노프로판-1-올 히드로클로라이드를 물 50 ml와 혼합하였다. 교반 및 냉각시키면서, 50 중량％ 농도의 NaOH 수용액 대략 25 ml를 사용하여, pH를 대략 14로 조정하였다. 루트론(등록상표) HF1 (23℃에서 동점도가 220 mm2/s 내지 280 mm2/s인 바스프 아게 제조의 개질된 폴리글리콜 에테르) 50 g 및 크실렌 50 ml를 첨가한 후, 물/크실렌과의 혼합물 중에서 (S)-2-아미노프로판-1-올을 증류하였다. 생성물을 포함하는 분획물들을 합하고, 물/크실렌을 증류 제거 (5 mbar)하여, (S)-2-아미노프로판-1-올 22.89 g (0.30 mol) (ee > 99％)을 수득하였다 (NMR 및 GC로 확인하였음).
후처리 3 (본 발명에 따름):
(반응 절차 1, 2, 3 또는 4로부터의) (S)-2-아미노프로판-1-올 히드로클로라이드를 플루리올(등록상표) P600 (20℃에서 동점도가 대략 130 mm2/s인 바스프 아게 제조의 폴리프로필렌 옥사이드) 50 g과 혼합하였다. 교반하면서, 혼합물을 나트륨 메틸레이트 (메탄올 중 30 중량％) 0.6 mol (1 당량)과 혼합하고, 증류하였다 (2 mbar). 이로써 (S)-2-아미노프로판-1-올 24.04 g (0.32 mol)을 수득하였다 (GC로 확인하였음).
분석 (유리 염기):
Figure pct00004

Claims (14)

  1. I) (S)-1-메톡시-2-프로필아민과 2 당량 이상의 30 중량％ 내지 40 중량％ 농도의 염산을, Ia) 오토클레이브에서 3 bar 내지 45 bar 범위의 압력 및 80℃ 초과의 온도에서 1시간 내지 12시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 오토클레이브를 감압시키거나, Ib) 대기압 하에서 30시간 내지 60시간 동안 환류 가열하는 단계,
    II) 이어서, 단계 Ia) 또는 단계 Ib)로부터 수성 용매를 증류 제거하는 단계,
    III) 이어서, IIIa) 단계 II)로부터의 반응 생성물을 pH 10 초과로 설정될 때까지 무기 염기와 혼합하거나, IIIb) 단계 II)로부터 수득된 생성물을 비교적 비점이 높은 용매 및 비교적 강한 염기의 혼합물과 반응시키는 단계,
    IV) 이어서, IVa) 증류에 의해 단계 IIIa)로부터의 반응 생성물로부터 물을 제거하고, 잔여물을 용매와 혼합하고, 이어서 여과하거나, IVb) 단계 IIIa)로부터의 반응 생성물을 공비물 형성 유기 용매 및 비교적 비점이 높은 희석제의 혼합물과 혼합하고, 물 및 (S)-2-아미노프로판-1-올을 공비물 형성 유기 용매와 함께 공비로 증류하고, 이어서 (S)-2-아미노프로판-1-올을 포함하는 증류 분획물들을 합하는 단계, 및
    V) 단계 IVa)로부터 수득된 여액 또는 단계 IVb)로부터 수득된 합한 여액 또는 단계 IIIb)로부터 수득된 혼합물을 증류하는 단계
    를 포함하는 (S)-2-아미노-1-프로판올의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 단계 I)에서 35％ 내지 38％ 농도의 염산이 사용되는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 80℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서, 단계 Ia)의 반응이 9시간 초과 동안 지속되고, 압력이 3 bar 내지 5 bar인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 100℃를 초과하는 범위의 온도에서, 단계 Ia)의 반응이 9시간 미만 동안 지속되고, 압력이 15 bar 내지 45 bar인 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 130℃ 내지 135℃ 범위의 온도에서, 단계 Ia)의 반응이 4.5시간 미만 동안 지속되고, 압력이 19 bar 내지 30 bar인 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 Ib)에 따라, 환류 가열이 45시간 내지 60시간 동안 수행되는 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 Ib)에 따라, 15시간 후, 추가 1 당량 내지 2 당량의 30 중량％ 내지 40 중량％ 농도의 염산이 첨가되고, 환류 가열이 총 30시간 내지 50시간 동안 수행되는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 IIIa)에 사용되는 무기 염기가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 및 탄산수소나트륨의 군으로부터 선택되는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 IIIa)의 pH가 12 이상인 방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 IIIb)에 사용되는 비교적 비점이 높은 용매가 탄소 원자수 2 내지 8의 글리콜, 예컨대 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 및 트리에틸렌 글리콜; 폴리알킬렌 글리콜; 아미노 알코올, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민; 이들 용매의 혼합물; 및 또한 이들과 물의 혼합물의 군으로부터 선택되는 방법.
  11. 제1항 내지 제7항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 IIIb)에 사용되는 비교적 강한 염기가 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨; 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 수산화칼슘; 알칼리 금속 알코올레이트, 예컨대 나트륨 메탄올레이트, 나트륨 에탄올레이트, 칼륨 에탄올레이트, 나트륨 tert-부탄올레이트 및 칼륨 tert-부탄올레이트; 및 디아자비시클로옥탄 (DABCO), 디아자비시클로노난 (DBN), 디아자비시클로운데칸 (DBU) 및 트리-n-옥틸아민의 군으로부터 선택되는 방법.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 IVa)에 사용되는 용매가 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 2-부탄올 (sec-부탄올), 2-메틸-1-프로판올 (이소부탄올), 디클로로메탄, 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트의 군으로부터 선택되는 방법.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 IVb)의 공비물 형성 유기 용매가 톨루엔, o-, m- 및 p-크실렌 및 또한 에틸벤젠 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 o-, m- 및 p-크실렌 및 25 중량％ 이하의 에틸벤젠을 포함할 수 있는 이들의 공업용 등급의 혼합물의 군으로부터 선택되는 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 V)의 증류가 2 mbar 내지 6 mbar의 압력 하에서 수행되는 방법.
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