CN101903331A - 从(s)-1-甲氧基-2-丙基胺制备(s)-2-氨基-1-丙醇(l-丙氨醇)的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种从(S)-1-甲氧基-2-丙基胺经由(S)-2-氨基-1-丙醇的盐酸盐和随后处理而制备(S)-2-氨基-1-丙醇(L-丙氨醇)的方法。
Description
本发明涉及一种从(S)-1-甲氧基-2-丙基胺经由(S)-2-氨基-1-丙醇的盐酸盐和随后处理而制备(S)-2-氨基-1-丙醇(L-丙氨醇)的方法。
十分需要(S)-2-氨基-1-丙醇，它是用于药物活性成分的重要中间体，例如抗菌左氧氟沙星。
(S)-2-氨基-1-丙醇是已知的，可以通过各种方法制备。用于制备(S)-2-氨基-1-丙醇的先前方法的原料是氨基酸L-丙氨酸的衍生物。例如Karrer等在Helv.Chim.Acta 1948，31，1617中和在JP-A 6199747中描述了将氨基酸L-丙氨酸的相应酯还原成(S)-2-氨基-1-丙醇。
其它还原反应是从L-丙氨酸的硫代酯开始的，如Jeger等在Helv.Chim.Acta 194629，684中所述。相应L-丙氨酸的还原如M.K.Ghorai等在TetrahedroN Lett.2007，48，2471中所述，以及参见WO 2005/077871。L-丙氨酸的酰胺衍生物的还原也参见I.等J.Org.Chem.1983，48，1916。M.Studer等在Adv.Synth.Catal.2001，343，802中描述了将丙氨酸酯催化氢化成(S)-2-氨基-1-丙醇。
作为另一种制备(S)-2-氨基-1-丙醇的选择，WO-A299/07199和WO-A201/73038描述了将2-氨基丙烷酶催转化成(S)-2-氨基-1-丙醇。
通过使用盐酸裂解甲基醚的方法如Schreyer等在J.Am.Chem.Soc.1951，73，4404中所述在大气压下进行，如Kurihara等在Bull.Chem.Soc.Jpn.1965，38，1327中所述在升高的压力下进行。
所有这些方法的缺点首先是使用金属氢化物来还原单独的氨基酸衍生物，它们是非常昂贵的，并且也难以从随后制备的产物中除去；第二，在酶催方法的情况下，需要非常长的反应时间，产率低，并且必须进行大幅度稀释。丙氨酸的酯衍生物的催化氢化的一个缺点是需要大量的催化剂。
所以，本发明的目的是提供一种与现有技术相比尽可能成本有效的方法，但是允许获得的(S)-2-氨基-1-丙醇具有与现有技术相似的高ee值并达到相似的良好产率。
此目的通过一种制备(S)-2-氨基-1-丙醇的方法实现，此方法包括以下步骤：
I)(S)-1-甲氧基-2-丙基胺与至少2当量的30-40重量％浓度的盐酸反应，
其中
Ia)反应是在大于80℃的温度在高压釜中在3-45巴的压力下进行1-12小时，并随后冷却到室温并解压高压釜，
或者
Ib)将其在回流中在大气压下加热30-60小时，
II)然后从步骤Ia)或从步骤Ib)蒸馏出含水溶剂，
III)然后使来自步骤II)的反应产物
IIIa)与无机碱混合直到pH大于10，
或者
IIIb)使来自步骤II的产物与较高沸点溶剂和较强碱的混合物反应，
IV)然后，
IVa)来自步骤IIIa的反应产物通过蒸馏脱除水，并且残余物与溶剂混合，然后过滤，
或者
IVb)来自步骤IIIa的反应产物与能形成共沸物的有机溶剂和较高沸点稀释剂的混合物混合，并将水和(S)-2-氨基-1-丙醇与能形成共沸物的有机溶剂一起共沸蒸馏出去，然后合并含有(S)-2-氨基-1-丙醇的蒸馏馏分，
V)将从步骤IVa)获得的滤液或从步骤IVb)获得的滤液合并物或从步骤IIIb)获得的混合物蒸馏。
当在步骤I中使用35-38％浓度的盐酸时，本发明方法是有利的。
当在80-100℃的温度下，步骤Ia)中的反应持续多于9小时并且压力为3-5巴时，本发明方法是有利的。
当在高于100℃的温度下，步骤Ia)中的反应持续小于9小时并且压力为15-45巴时，本发明方法是有利的。
当在130-135℃的温度下，步骤Ia)中的反应持续小于4.5小时并且压力为19-30巴时，本发明方法是有利的。
当根据步骤Ib)，加热在回流下进行45-60小时时，本发明方法是有利的。
当根据步骤Ib)，在15小时后，加入另外1-2当量的30-40重量％浓度盐酸并且加热在回流下进行总共30-50小时时，本发明方法是有利的。
当在步骤IIIa)中使用的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸氢钠时，本发明方法是有利的。
当在步骤IIIa中的pH大于或等于12时，本发明方法是有利的。
当在步骤IIIb中使用的较高沸点溶剂是选自以下时，本发明方法是有利的：具有2-8个碳原子的二醇，例如乙二醇、二甘醇和三甘醇；或多亚烷基二醇，例如商业产品Pluriol E和
(环氧乙烷或环氧丙烷的烷氧基化物，来自BASF AG)，尤其是
P600(聚氧化丙烯，来自BASF AG，在20℃下的动态粘度为约130mm2/s)，或产品
(改性聚二醇醚，来自BASF AG)，尤其是
HF1(改性聚二醇醚，来自BASF AG，在23℃下的动态粘度为220-280mm2/s)，或氨基醇，例如乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺，或这些溶剂的混合物，以及它们与水的混合物。
当在步骤IIIb中使用的较强碱选自以下时，本发明方法是有利的：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾；或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙；或碱金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾，或二氮杂双环辛烷(DABCO)、二氮杂双环壬烷(DBN)、二氮杂双环十一烷(DBU)和三正辛胺。
当在步骤IVa)中使用的溶剂选自以下时，本发明方法是有利的：甲醇、乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，2-丁醇(仲丁醇)，2-甲基-1-丙醇(异丁醇)，乙酸乙酯，乙酸甲酯或二氯甲烷。非常特别优选甲醇。
当在步骤IVb)中使用的能形成共沸物的有机溶剂选自以下时，本发明方法是有利的：甲苯，邻-、间-和对-二甲苯，以及乙苯和它们的混合物，优选邻-、间-和对-二甲苯以及它们的工业级混合物，所述工业级混合物可以含有最多25重量％的乙苯。
当在步骤V中的蒸馏是在2-6毫巴的压力下进行时，本发明方法是有利的。
对于本发明方法，(S)-1-甲氧基-2-丙基胺与盐酸反应得到(S)-2-氨基-1-丙醇盐酸盐，然后通过合适的处理根据以下反应释放出(S)-2-氨基-1-丙醇：
为了形成(S)-2-氨基-1-丙醇盐酸盐，(S)-1-甲氧基-2-丙基胺与至少2当量的30-40重量％浓度的盐酸溶液反应，特别优选35-38重量％浓度的盐酸溶液，非常特别优选37重量％浓度的盐酸溶液。优选加入2-5当量的30-40重量％浓度的盐酸溶液。
与盐酸的反应可以按照两种不同的方式发生，但是这两种方式都获得(S)-2-氨基-1-丙醇的盐酸盐。
在一个变体中，在完全添加盐酸后，将所得混合物放入高压釜中。然后在高于80℃的温度进行搅拌，优选≥90℃，非常优选在135-140℃的范围内；压力为3-45巴，优选19-30巴，反应进行1-12小时，优选≤10小时，非常优选≤4小时。在反应已在高压釜中发生之后，将高压釜冷却到室温，然后解压。
在另一个反应工序中，在向盐酸添加(S)-1-甲氧基-2-丙基胺之后，然后将所得混合物在回流下加热30-60小时，优选45-50小时，其中按照10-20小时的时间间隔，在每种情况下加入另外0-2当量的30-40重量％浓度的盐酸。
为了制备(S)-2-氨基-1-丙醇的盐酸盐，在高压釜中的反应优选在回流下加热。
在高压釜中的反应之后获得的产物或在回流下加热后获得的产物然后通过蒸馏脱除水。
以此方式制备的(S)-2-氨基-1-丙醇的盐酸盐然后在低于60℃的温度冷却，优选10-40℃。无机碱的水溶液然后在搅拌下滴加到这种冷却的溶液中，直到溶液具有大于10的pH，优选大于12，非常特别优选大于14。在这里，无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸氢钠。特别优选使用氢氧化钠或氢氧化钾。无机碱优选作为浓度为10-50重量％的水溶液使用。
以此方式制备的溶液可以然后按各种方式处理。在一个变体中，水在减压下蒸馏出去。这留下被吸收在溶剂中的残余物。在这里，溶剂选自：甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，2-丁醇(仲丁醇)，2-甲基-1-丙醇(异丁醇)，二氯甲烷，乙酸甲酯，乙酸乙酯。此溶液然后进行过滤。
在处理的另一个方案中，将来自步骤IIIa的碱性水溶液与能形成共沸物的有机溶剂和较高沸点稀释剂的混合物混合。在这里，能形成共沸物的有机溶剂选自：甲苯，邻-、间-和对-二甲苯，以及乙苯和它们的混合物；优选邻-、间-和对-二甲苯以及它们的工业级混合物，所述工业级混合物可以含有最多25重量％的乙苯。
较高沸点稀释剂理解为表示具有高于190℃沸点的稀释剂(1013毫巴)以及相应稀释剂的混合物，以及它们与水的混合物。在这里，较高沸点稀释剂选自：多亚烷基二醇，例如商业产品Pluriol E和
(环氧乙烷或环氧丙烷的烷氧基化物，来自BASF AG)，尤其是
P600(聚氧化丙烯，来自BASF AG，在20℃下的动态粘度为约130mm2/s)，或产品
(改性聚二醇醚，来自BASF AG)，尤其是
HF1(改性聚二醇醚，来自BASF AG，在23℃下的动态粘度为220-280mm2/s)，或选自硅油，例如产品
M(聚二甲基硅氧烷，来自Momentive PerformanceMaterials)，尤其是
M200(聚二甲基硅氧烷，来自MomentivePerformance Materials，在20℃下的动态粘度为200mm2/s)，或石蜡油。能形成共沸物的有机溶剂和较高沸点稀释剂之间的混合比优选是1∶1至1∶6，特别优选是1∶1。
然后，从此混合物蒸馏出水、(S)-2-氨基-1-丙醇和这两种化合物的共沸混合物以及能形成共沸物的有机溶剂。含有(S)-2-氨基-1-丙醇的馏分然后再次合并。
然后，来自反应步骤IVa)的滤液或来自步骤IVb)的含有(S)-2-氨基-1-丙醇的馏分进行蒸馏。
作为另一种处理方式，来自步骤II的产物也可以与较高沸点溶剂和较强碱的混合物反应，其中游离的(S)-2-氨基-1-丙醇然后通过蒸馏除去。沸点高于190℃(1013毫巴)的溶剂可以用做较高沸点溶剂。优选的较高沸点溶剂是：具有2-8个碳原子的二醇，例如乙二醇、二甘醇和三甘醇；或多亚烷基二醇，例如商业产品Pluriol E和(环氧乙烷或环氧丙烷的烷氧基化物，来自BASF AG)，尤其是
P600(聚氧化丙烯，来自BASFAG，在20℃下的动态粘度为约130mm2/s)，或产品
(改性聚二醇醚，来自BASF AG)，尤其是
HF1(改性聚二醇醚，来自BASF AG，在23℃下的动态粘度为约220-280mm2/s)，或氨基醇，例如乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺，或这些溶剂的混合物，以及它们与水的混合物。
较强碱理解为表示选自以下的那些：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾；或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙；或碱金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾，或二氮杂双环辛烷(DABCO)、二氮杂双环壬烷(DBN)、二氮杂双环十一烷(DBU)和三正辛胺。
通过本发明方法制备的(S)-2-氨基-1-丙醇具有与所用(S)-1-甲氧基-2-丙基胺的ee值对应的ee值，并可以大于50％的产率获得。
实施例
反应工序1(根据本发明)：
将(S)-1-甲氧基-2-丙基胺(53.5g，0.6mol，ee＞99％)加入148g(1.5mol)的37重量％浓度的盐酸水溶液中，此添加缓慢地进行以使温度保持低于30℃。然后将反应混合物在135℃的温度在用氮气惰化的高压釜中在19-30巴的自生压力下搅拌4小时。在反应后，将混合物冷却到室温，并小心地解压。蒸馏出水，获得(S)-2-氨基-1-丙醇盐酸盐的非常粘的油状液体(根据NMR和GC，完全转化)。
反应工序2(根据本发明)：
将(S)-1-甲氧基-2-丙基胺(53.5g，0.6mol，ee＞99％)加入148g(1.5mol)的37重量％浓度的盐酸水溶液中，此添加缓慢地进行以使温度保持低于30℃。然后将反应混合物在90℃的温度在用氮气惰化的高压釜中在最大5巴的压力(此压力总是在达到5巴时解压到3巴)下搅拌10小时。在反应后，将混合物冷却到室温，并小心地解压。蒸馏出水，获得(S)-2-氨基-1-丙醇盐酸盐的非常粘的油状液体(根据NMR和GC，完全转化)。
反应工序3(根据本发明)：
将(S)-1-甲氧基-2-丙基胺(53.5g，0.6mol，ee＞99％)加入148g(1.5mol)的37重量％浓度的盐酸水溶液中，在此期间温度保持低于30℃。然后将反应混合物在回流(温度：100℃)下沸腾48小时。然后，将混合物冷却到室温。蒸馏出水，获得(S)-2-氨基-1-丙醇盐酸盐的非常粘的油状液体(根据NMR和GC，完全转化)。
反应工序4(根据本发明)：
将(S)-1-甲氧基-2-丙基胺(53.5g，0.6mol，ee＞99％)加入148g(1.5mol)的37重量％浓度的盐酸水溶液中，在此期间温度保持低于30℃。然后将反应混合物在回流(温度：100℃)下沸腾15小时，然后与另外70f(0.71mol)的37重量％浓度的盐酸水溶液混合并在回流(温度：100℃)下再沸腾20小时。然后，将混合物冷却到室温。蒸馏出水，获得(S)-2-氨基-1-丙醇盐酸盐的非常粘的油状液体(根据GC，完全转化)。
分析数据((S)-2-氨基-1-丙醇盐酸盐)：
1H-NMR(MeOD，500MHz)：δ＝1.35(d，3H)，3.41(m，1H)，3.60(m，1H)，3.77(m，1H).
13C-NMR(MeOD，125MHz)：δ＝15(s)，51(m)，64(s).
实验实施例：
| No. | 反应时间[h] | 温度[℃] | 压力[巴] | 转化率[GC面积％] | 产率[GC面积％] | 反应工序 |
| 1 | 2 | 135 | 19 | 100 | 88.1 | 1 |
| 2 | 2 | 135 | 23 | 100 | 77.7 | 1 |
| 3 | 2 | 135 | 42 | 91.6 | 91.6 | 1 |
| 4 | 2 | 135 | 30 | 100 | 100 | 1 |
| 5 | 2 | 135 | 28 | 99.5 | 99.5 | 1 |
| 6 | 4 | 135 | 28 | 100 | 99.3 | 1 |
| 7 | 4 | 90 | 18 | 99.1 | 98.3 | 1 |
| 8 | 10 | 90 | 5 | 100 | 100 | 2 |
| 9 | 48 | 100 | 1 | 100 | 90 | 3 |
| 10 | 35 | 100 | 1 | 100 | 90 | 4 |
从盐酸盐释放游离胺：
处理1(根据本发明)：
(S)-2-氨基-1-丙醇盐酸盐(来自反应工序1、2、3或4)与100ml水(pH＝0.76)混合。在搅拌和冷却下，约30ml的50重量％浓度的NaOH水溶液用于将pH调节到约12。在蒸馏出(5毫巴)水之后保留的浆液状残余物(NaCl沉淀出去)与100ml的甲醇混合，并过滤。滤液然后通过蒸馏脱除甲醇，得到26.4g(0.35mol)的(S)-2-氨基-1-丙醇(通过NMR+GC确认)(ee＞99％)。
处理2(根据本发明)：
(S)-2-氨基-1-丙醇盐酸盐(来自反应工序1、2、3或4)与50ml水混合。在搅拌和冷却下，约25ml的50重量％浓度的NaOH水溶液用于将pH调节到约14。在加入50g的
HF1(改性聚二醇醚，来自BASFAG，在23℃下的动态粘度为220-280mm2/s)和50ml二甲苯后，在与水/二甲苯的混合物中蒸馏出(S)-2-氨基-1-丙醇。将含产物的馏分合并，并蒸馏(5毫巴)除去水/二甲苯，得到22.89g(0.30mol)的(S)-2-氨基-1-丙醇(通过NMR+GC确认)(ee＞99％)。
处理3(根据本发明)：
将(S)-2-氨基-1-丙醇盐酸盐(来自反应工序1、2、3或4)与50g的
P600(聚氧丙烯，来自BASF AG，在20℃下的动态粘度为130mm2/s)混合。在搅拌下，将此混合物与0.6mol(1当量)的甲基化钠(30重量％在甲醇中)混合，并蒸馏(2毫巴)。这得到24.04g(0.32mol)的(S)-2-氨基-1-丙醇(通过GC确认)。
分析(游离碱)：
1H-NMR(MeOD，500MHz)：δ＝1.02(d，3H)，2.90(m，1H)，3.26(m，1H)，3.45(m，1H).
13C-NMR(MeOD，125MHz)：δ＝19(s)，49(m)，69(s).
Claims (14)
1.一种制备(S)-2-氨基-1-丙醇的方法，此方法包括以下步骤：
I)(S)-1-甲氧基-2-丙基胺与至少2当量的30-40重量％浓度的盐酸反应，
其中
Ia)反应是在大于80℃的温度在高压釜中在3-45巴的压力下进行1-12小时，并随后冷却到室温并解压高压釜，
或者
Ib)将其在回流中在大气压下加热30-60小时，
II)然后从步骤Ia)或从步骤Ib)蒸馏出含水溶剂，
III)然后使来自步骤II)的反应产物
IIIa)与无机碱混合直到pH大于10，
或者
IIIb)使来自步骤II的产物与较高沸点溶剂和较强碱的混合物反应，
IV)然后，
IVa)来自步骤IIIa的反应产物通过蒸馏脱除水，并且残余物与溶剂混合，然后过滤，
或者
IVb)来自步骤IIIa的反应产物与能形成共沸物的有机溶剂和较高沸点稀释剂的混合物混合，并将水和(S)-2-氨基-1-丙醇与能形成共沸物的有机溶剂一起共沸蒸馏出去，然后合并含有(S)-2-氨基-1-丙醇的蒸馏馏分，
V)将从步骤IVa)获得的滤液或从步骤IVb)获得的滤液合并物或从步骤IIIb)获得的混合物蒸馏。
2.权利要求1的方法，其中在步骤I中使用35-38％浓度的盐酸。
3.权利要求1或2的方法，其中在80-100℃的温度下，步骤Ia)中的反应持续多于9小时并且压力为3-5巴。
4.权利要求1或2的方法，其中在高于100℃的温度下，步骤Ia)中的反应持续小于9小时并且压力为15-45巴。
5.权利要求1或2的方法，其中在130-135℃的温度下，步骤Ia)中的反应持续小于4.5小时并且压力为19-30巴。
6.权利要求1或2的方法，其中根据步骤Ib)，加热在回流下进行45-60小时。
7.权利要求1或2的方法，其中根据步骤Ib)，在15小时后，加入另外1-2当量的30-40重量％浓度盐酸并且加热在回流下进行总共30-50小时。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中在步骤IIIa)中使用的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸氢钠。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中在步骤IIIa中的pH是大于或等于12。
10.权利要求1-7中任一项的方法，其中在步骤IIIb中使用的较高沸点溶剂是选自以下：具有2-8个碳原子的二醇，例如乙二醇、二甘醇和三甘醇；或多亚烷基二醇，或氨基醇，例如乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺，或这些溶剂的混合物，以及它们与水的混合物。
11.权利要求1-7和10中任一项的方法，其中在步骤IIIb中使用的较强碱选自以下：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾；或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙；或碱金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾，或二氮杂双环辛烷(DABCO)、二氮杂双环壬烷(DBN)、二氮杂双环十一烷(DBU)和三正辛胺。
12.权利要求1-9中任一项的方法，其中在步骤IVa)中使用的溶剂选自以下：甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，2-丁醇(仲丁醇)，2-甲基-1-丙醇(异丁醇)，二氯甲烷，乙酸甲酯，乙酸乙酯。
13.权利要求1-9中任一项的方法，其中在步骤IVb)中使用的能形成共沸物的有机溶剂选自以下：甲苯，邻-、间-和对-二甲苯，以及乙苯和它们的混合物；优选邻-、间-和对-二甲苯以及它们的工业级混合物，所述工业级混合物可以含有最多25重量％的乙苯。
14.权利要求1-13中任一项的方法，其中在步骤V中的蒸馏是在2-6毫巴的压力下进行。
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| R. C. SCHREYFR: "Synthesis of 3-amino-1,2-propanediol and 2,3-Diamino-1-propanol", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 * |
| 龚大春等: "手性氨基醇的绿色催化工艺研究", 《现代化工》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106680392A (zh) * | 2016-12-27 | 2017-05-17 | 中蓝连海设计研究院 | 一种采用气相色谱法测定三正辛胺纯度的方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20101201 |