KR20100029846A - Ａｋｔ 단백질 키나제 억제제로서의 피리미딜 시클로펜탄 - Google Patents

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니콜라스 씨. 칼란
이안 에스. 미첼
키스 엘. 스펜서
덩밍 샤오
뤼 쉬
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쥔 량
브라이언 에스. 사피나
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어레이 바이오파마 인크.
제넨테크, 인크.
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Abstract

본 발명은 호변이성질체, 분리된 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 대사물질, 염 및 제약상 허용되는 전구약물을 비롯한 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00064

또한, AKT 단백질 키나제 억제제로서 및 암과 같은 증식성 질환의 치료를 위한, 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다.

Description

ＡＫＴ 단백질 키나제 억제제로서의 피리미딜 시클로펜탄 {PYRIMIDYL CYCLOPENTANES AS AKT PROTEIN KINASE INHIBITORS}
본 발명의 우선권
본 출원은 2007년 7월 5일자로 출원된 미국 가출원 제60/948,147호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 세린/트레오닌 단백질 키나제 (예를 들어 AKT 및 관련 키나제)의 신규 억제제, 상기 억제제를 함유하는 제약 조성물, 및 상기 억제제의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 억제제는 예를 들어 포유동물에서의 과증식 질환, 예컨대 암 및 염증의 치료에 유용하다.
단백질 키나제 (PK)는 ATP로부터의 말단 (감마) 포스페이트 전달에 의해 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기에 있는 히드록시기의 인산화를 촉매하는 효소이다. 이들 효소는 신호 도입 경로를 통해서 세포 성장, 분화 및 증식, 즉, 세포 일생의 실제로 모든 측면을 한가지 방법으로 조정하거나, PK 활성에 의존적인 또다른 방법으로 조정한다 [Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA]. 추가로, 비정상적인 PK 활성은 건선과 같이 상대적으로 생명을 위협하지 않는 질환에서 교아세포종 (뇌암)과 같은 극도의 치명적 질환에 이르는 다수의 장애와 관련이 있었다. 단백질 키나제는 치료적 조정을 위한 중요한 표적 부류이다 [Cohen, P. (2002) Nature Rev. Drug Discovery 1:309].
유의하게, 비-전형적인 단백질 인산화 및/또는 발현은 종종 암에서 비정상적인 세포 증식, 전이 및 세포 생존을 일으키는 원인 중 하나로 보고된다. 특히 Akt, VEGF, ILK, ROCK, p70S6K, Bcl, PKA, PKC, Raf, Src, PDK1, ErbB2, MEK, IKK, Cdk, EGFR, BAD, CHK1, CHK2 및 GSK3을 비롯한 각종 키나제의 비정상적인 조절 및/또는 발현은 암과 특별한 관계가 있다.
단백질 키나제는 단백질 티로신 키나제 (PTK) 및 세린-트레오닌 키나제 (STK)의 2가지 부류를 포함한다. 단백질 키나제 B/Akt 효소는 각종 인간 종양에서 과발현되는 세린/트레오닌 키나제 군이다. PI3K 지질 생성물의 가장 잘 특징규명된 표적 중 하나는 신호 도입 경로에서 PI3K의 하류인 57 KD 세린/트레오닌 단백질 키나제 Akt이다 ([Hemmings, B.A. (1997) Science 275:628], [Hay N. (2005) Cancer Cell 8:179-183]). Akt는 급성 형질전환 레트로바이러스 AKT8의 원종양유전자 v-akt의 인간 동족체이다. Akt는 단백질 키나제 A 및 C와의 서열 상동성이 높아서 단백질 키나제 B (PKB) 및 A 및 C와의 관련물(Related to A and C, RAC)이라 불리기도 한다. Akt는 3가지 이소형, 즉 Akt1, Akt2 및 Akt3이 존재하는 것으로 알려져 있으며, 이것들은 전체 상동성이 80％이다 ([Staal, S.P. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. 84:5034], [Nakatani, K. (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:906], [Li et al (2002) Current Topics in Med. Chem. 2:939-971], WO 2005/113762). Akt 이소형은 N-말단의 플렉스트린 상동성 도메인, 키나제 촉매 도메인, 및 C-말단의 짧은 조절 영역으로 구성된 공통 도메인 조직을 공유한다. 추가로, Akt2와 Akt3 모두가 스플라이스 변이체를 나타낸다. Akt가 PtdInd(3,4,5)P3에 의해 세포막으로 동원되면, 이소형 Akt1 (PKBα), Akt2 (PKBβ) 및 Akt3 (PKBγ)의 경우에는 각각 T308, T309 및 T305에서, 이소형 Akt1, Akt2 및 Akt3의 경우에는 각각 S473, S474 및 S472에서 PDK1에 의해 인산화 (활성화)된다. PDK1 [Balendran, A., (1999) Curr. Biol. 9:393], 자가인산화 [Toker, A. (2000) J. Biol. Chem. 275:8271] 및 인테그린-결합된 키나제 (ILK) [Delcommenne, M. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:11211]가 상기 과정에 연관되어 있지만, 이러한 인산화는 아직 알려지지 않은 키나제 (추정적으로, PDK2라 명명됨)에 의해 발생한다. Akt 활성화에는 C-말단 소수성 모티프의 잔기 Ser 473에서의 인산화가 요구된다 ([Brodbeck et al (1999) J. Biol. Chem. 274:9133-9136], [Coffer et al (1991) Eur. J. Biochem. 201:475-481], [Alessi et al (1997) Curr. Biol. 7:261-269]). Akt의 단일인산화가 상기 키나제를 활성화시키지만, 최대 키나제 활성에는 비스(인산화)가 필요하다.
Akt는 세포자멸을 저해하고 혈관신생과 증식을 둘 다 증진시켜서 암에 대한 효과를 나타낸다고 여겨진다 [Toker et al. (2006) Cancer Res. 66(8):3963-3966]. Akt는 결장 [Zinda et al (2001) Clin. Cancer Res. 7:2475], 난소 [Cheng et al (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:9267], 뇌 [Haas Kogan et al (1998) Curr. Biol. 8:1195], 폐 [Brognard et al (2001) Cancer Res. 61:3986], 췌장 ([Bellacosa et al (1995) Int. J. Cancer 64:280-285], [Cheng et al (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. 93:3636-3641]), 전립선 [Graff et al (2000) J. Biol. Chem. 275:24500] 및 위 [Staal et al (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:5034-5037]의 암종을 포함하나 이에 제한되지 않는 많은 형태의 인간 암에서 과발현된다.
표적화된 소분자 억제 요법과 관련하여 라파마이신 경로의 PI3K/Akt/포유동물 표적 (mTOR)이 조사된 바 있다 ([Georgakis, G. and Younes, A. (2006) Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1):131-140], [Granville et al (2006) Clin. Cancer Res. 12(3):679-689]). PI3K/Akt 신호전달의 억제는 세포자멸을 유도하고 Akt 수준이 상승된 종양 세포의 성장을 억제한다 ([Kim et al (2005) Current Opinion in Investig. Drugs 6(12):1250-1258], [Luo et al (2005) Molecular Cancer Ther. 4(6):977-986]).
비정상적으로 조절되어 궁극적으로는 질환을 야기시키는 경로를 표적으로 하는 키나제 억제제의 개발은 의학 및 약학 분야에서 윤리적 및 상업적으로 매우 흥미롭다. (1) 세포 막으로의 Akt의 동원, (2) PDK1 또는 PDK2에 의한 활성화, (3) 기질 인산화, 또는 (4) Akt의 하류 표적 중 하나를 억제하는 화합물은 단독 요법으로 사용되거나 다른 허용된 절차와 함께 사용되는 유용한 항암제일 수 있다.
미국 특허 출원 공개 2005/0130954는 특히 AKT 억제제로서 작용하는 각종 화합물을 개시한다. 상기 화합물은 암과 같은 과증식 질환의 치료에 유용하다고 여겨진다.
미국 특허 출원 공개 2008/0058327 및 미국 특허 출원 공개 2008/0051399는 특히 AKT 억제제로서 작용하는 각종 화합물을 개시한다.
발명의 요약
본 발명은 AKT 단백질 키나제를 억제하는 신규 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 AKT 단백질 키나제의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환 및 상태에 대한 치료제로서 유용성을 갖는다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 거울상이성질체 및 염을 포함한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
(식 중, A, R1, R1a, R2, R2a 및 R3은 하기에 정의된 바와 같음).
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 포유동물에게 AKT 단백질 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 상태의 치료 또는 예방 유효량의 1종 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에 따라 치료할 수 있는, AKT 단백질 키나제에 의해 매개되는 상태는 염증, 과증식, 심혈관, 신경변성, 부인과 및 피부과 질환 및 장애를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
추가의 측면에서, 본 발명은 포유동물에게 AKT 단백질 키나제 생성 억제 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 AKT 단백질 키나제의 생성을 억제하는 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 AKT 단백질 키나제를 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, AKT 단백질 키나제의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 다른 공지된 치료제와 함께 유리하게 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 제약상 허용되는 염 및 제2 치료제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 AKT 단백질 키나제에 의해 매개되는 상태의 치료시에 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 및 그의 거울상이성질체 및 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면은 요법을 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도이다. 한 실시양태에서, 상기 요법은 AKT 단백질 키나제에 의해 매개되는 상태의 치료를 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 제약상 허용되는 염, 용기, 및 임의로 치료를 표기하고 있는 포장 삽입물 또는 라벨을 포함하는, AKT 단백질 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료용 키트를 추가로 제공한다. 상기 키트는 상기 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용한 제2 약제를 포함하는 제2 화합물 또는 제제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법, 분리 방법 및 정제 방법을 추가로 포함한다.
본 발명의 추가의 이점 및 신규한 특징은 후술하는 설명에 일부 기재할 것이고, 일부는 하기 명세서의 심사시 당업자에게 명백하거나 본 발명을 실시하여 학습될 수 있다. 본 발명의 이점은 특히 첨부하는 청구의 범위에서 구체적으로 지적된 수단, 조합물, 조성물 및 방법에 의해 실현되고 달성될 수 있다.
이하, 본 발명의 특정 실시양태를 상세하게 언급할 것이고, 이의 예를 하기 기재하는 구조식 및 화학식으로 예시한다. 본 발명이 수많은 실시양태와 함께 기재될 것이지만, 본 발명을 이러한 실시양태로 한정하려는 것이 아님을 이해할 것이다. 반대로, 본 발명은 청구의 범위에서 한정된 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함하는 것으로 의도된다. 당업자는 본원에 기재한 것과 유사하거나 등가인 많은 방법 및 물질을 알고 있을 것이며, 이것들이 본 발명의 실시에 이용될 수 있다. 본 발명은 기재된 방법 및 물질에 어떤 방식으로도 제한되지 않는다. 정의된 용어, 용어의 사용, 기재된 기술 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 본원에 포함된 문헌 및 유사 자료 중 하나 이상이 본 출원서와 상이하거나 모순되는 경우에는 본 출원서가 우선한다.
정의
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 1개 내지 12개 탄소 원자의 포화 직쇄 또는 분지쇄의 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 여기서 알킬 라디칼은 독립적으로 하기하는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 알킬기의 예는 메틸 ("Me", -CH3), 에틸 ("Et", -CH2CH3), 1-프로필 ("n-Pr", n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 ("i-Pr", i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 ("n-Bu", n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 ("i-Bu", i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 ("s-Bu", s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 ("t-Bu", t-부틸, tert-부틸, -C(CH3)3), 2,2-디메틸프로필 (CH2C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3), 1-헵틸, 1-옥틸 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "시클로알킬," "카르보사이클," "카르보시클릴" 및 "카르보시클릭 고리"는 구별없이 사용되며, 3개 내지 12개 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 및 폴리시클릭 (예를 들어 바이시클릭 및 트리시클릭) 시클로알킬 구조를 포함하고, 여기서 폴리시클릭 구조는 포화, 부분 불포화 또는 방향족의 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리에 융합된 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬 고리를 임의로 포함한다. 시클로알킬은 독립적으로 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실, 시클로도데실, 바이시클로[2.2.1]헵탄, 바이시클로[2.2.2]옥탄, 및 바이시클로[3.2.2]노난 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭 고리"는 구별없이 사용되며, 3개 내지 8개 고리 원자의 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 라디칼을 지칭하고, 여기서 1개 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C이며, 1개 이상의 고리 원자는 독립적으로 하기 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 상기 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다. 용어 "헤테로사이클"은 헤테로시클로알콕시를 포함한다. "헤테로시클릴"은 또한 헤테로사이클 라디칼이 포화, 부분 불포화 또는 방향족의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 융합된 라디칼도 포함한다. 헤테로시클릴은 C-부착 또는 N-부착되는 것이 가능한 경우 C-부착 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들면, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일 (N-부착) 또는 피롤-3-일 (C-부착)일 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일 (N-부착된) 또는 이미다졸-3-일 (C-부착된)일 수 있다. 2개의 고리 탄소 원자가 옥소 (=O) 잔기로 치환된 헤테로시클릭 기의 예는 이소인돌린-1,3-디오닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이다. 본원에서 헤테로사이클 기는 독립적으로 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
예시적인 헤테로시클릴 기는 옥시라닐, 아지리디닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2-디티에타닐, 1,3-디티에타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 디히드로티에닐, 디히드로피라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 디티아닐, 디티올라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 및 아자비시클로[2.2.2]헥사닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 5원, 6원 또는 7원 고리의 1가 방향족 라디칼을 지칭하고, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5개 내지 10개 원자의 융합된 고리 시스템 (이 중 1개 이상이 방향족임)을 포함한다. 헤테로아릴은 C-부착 또는 N-부착되는 것이 가능한 경우 C-부착 또는 N-부착될 수 있다. 헤테로아릴 기는 독립적으로 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
헤테로아릴기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
용어 "거울상이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 거울상인 화합물의 두 입체이성질체를 지칭한다.
용어 "부분입체이성질체"는 서로 거울상이 아닌 한쌍의 광학 이성질체를 지칭한다.
용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한, 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다
어구 "제약상 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제에 포함된 다른 성분들 및/또는 그것으로 치료받을 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 상용가능한 것을 나타낸다.
어구 "유효량"은 이러한 치료가 요구되는 포유동물에게 투여된 경우에 (i) 1종 이상의 AKT 단백질 키나제, 티로신 키나제, 추가의 세린/트레오닌 키나제 및/또는 이중 특이성 키나제의 활성에 의해 매개되는 특정 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환, 상태 또는 장애의 1개 이상의 증상을 감쇠, 경감 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기재한 특정 질환, 상태 또는 장애의 1개 이상의 증상의 개시를 방지하거나 지연시키는 데 충분한 화합물의 양을 의미한다.
"치료하는"은 1종 이상의 AKT 단백질 키나제, 티로신 키나제, 추가의 세린/트레오닌 키나제 및/또는 이중 특이성 키나제의 활성에 의해 적어도 부분적으로 영향을 받는 인간과 같은 포유동물에서의 질환 상태가 적어도 완화되는 것을 의미하는 것이다. 용어 "치료하다" 및 "치료"는 치유적 치료 및 예방 또는 방지의 수단 둘 다를 지칭하는 것으로, 이의 목적은 원치않는 생리적 변화 또는 장애를 방지하거나 저속화하는 것 (줄이는 것)이다. 본 발명의 목적상, 유익하거나 원하는 임상적 결과는 검출가능하건 검출가능하지 않건 간에 증상의 경감, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된 상태 (즉, 악화되지 않는 상태), 질환 진행의 지연 또는 저속화, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 차도 (부분적 또는 전체적)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. "치료"는 치료를 받지 않을 경우에 예상되는 생존에 비해 생존이 연장된 것을 의미할 수도 있다. 치료가 필요한 경우는 해당 상태 또는 장애를 이미 갖고 있는 경우 뿐만이 아니라 그러한 질환 상태를 가질 소인이 있다고 밝혀졌으나 아직은 그러한 질환 상태가 있다고 진단되지 않은 경우까지도 포함하며, 질환 상태를 조정 및/또는 억제한다. 용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 2가지 방지, 즉 예방적 및 완화적 치료를 모두 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "포유동물"은 본원에 기재한 질환이 있거나 그러한 질환이 발병할 위험이 있는 온혈 동물을 지칭하고, 기니 피그, 개, 고양이, 래트, 마우스, 햄스터, 및 인간을 비롯한 영장류를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "포장 삽입물"은 치료 제품의 시판 포장에 일반적으로 포함되는 지침서를 지칭하는 데 사용되며, 이러한 치료 제품의 사용에 관한 적응증, 용법, 투여량, 투여, 금기사항 및/또는 경고에 관한 정보를 함유한다.
본원에 사용된 바와 같은 단수 형태의 용어 ("a")는 하나 이상을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "본 발명의 화합물", "본 발명의 화합물들" 및 "화학식 I의 화합물"은 화학식 I의 화합물, 및 그의 호변이성질체, 분할된 거울상이성질체, 분할된 부분입체이성질체, 라세미 혼합물, 용매화물, 대사물질, 염 (제약상 허용되는 염을 포함함) 및 제약상 허용되는 전구약물을 포함한다.
2개 이상의 라디칼이 해당 구조물에 부착된 치환기를 정의하기 위해서 연속적으로 사용된 경우에는 처음 명명된 라디칼이 말단이고, 마지막으로 명명된 라디칼이 해당 구조에 부착되는 것으로 간주됨을 이해해야 한다. 따라서, 예를 들어, 아릴알킬 라디칼은 알킬기를 통해 해당 구조에 부착된다.
AKT 억제제
본 발명의 화학식 I의 화합물은 AKT 단백질 키나제를 억제하는 데 유용하다. 화학식 I의 화합물은 AKT의 억제제로서 뿐만이 아니라 티로신 키나제 및 또한 세린 및 트레오닌 키나제의 억제제로서 유용할 수도 있다. 이러한 화합물은 AKT 단백질 키나제 신호전달 경로 및 티로신 및 세린/트레오닌 키나제 수용체 경로를 억제하여 치료될 수 있는 질환에 대한 치료제로서 유용성을 갖는다.
일반적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 분할된 거울상이성질체, 분할된 부분입체이성질체, 및 제약상 허용되는 염을 포함한다:
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
R1 및 R1a는 독립적으로 H, Me, Et, 비닐, CF3, CHF2 또는 CH2F로부터 선택되고;
R2는 H, OH, OMe 또는 F이고;
R2a는 H, Me 또는 F이고;
R3은 H, Me, Et 또는 CF3이고;
A는
Figure pct00003
이고;
G는 1개 내지 4개의 Re 기로 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 5원 내지 6원의 헤테로아릴이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H; OCH3; F, OH, C1-C3 알킬 또는 O(C1-C3 알킬)로 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬; F, OH, C1-C3 알킬, 시클로프로필메틸 또는 C(=O)(C1-C3 알킬)로 임의로 치환된 4원 내지 6원의 헤테로사이클; 또는 OH, 옥소, O(C1-C6-알킬), CN, F, NH2, NH(C1-C6-알킬), N(C1-C6-알킬)2, 시클로프로필, 페닐, 이미다졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 옥세타닐 또는 테트라히드로피라닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6-알킬이거나,
R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께, OH, 할로겐, 옥소, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, O(C1-C3 알킬), C(=O)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(O)2CH3, 시클로프로필메틸 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 4원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rc는 수소이고, Rd 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께, 1개의 질소 원자를 갖는 4원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Ra 및 Rb는 H이거나,
Ra는 H이고, Rb 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께, 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rc 및 Rd는 H 또는 Me이거나,
Rc 및 Rd는 이들이 부착된 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고;
각각의 Re는 독립적으로 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, O-(C1-C6-알킬), CF3, OCF3, S(C1-C6-알킬), CN, OCH2-페닐, NH2, NO2, NH-(C1-C6-알킬), N-(C1-C6-알킬)2, 피페리딘, 피롤리딘, CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2, OH, SO2(C1-C6-알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6-알킬), 또는 C(O)N(C1-C6-알킬)2이고;
m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이되, 단, (m + n)은 2, 3 또는 4이어야 하고;
p는 0 또는 1이다.
일반적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 분할된 거울상이성질체, 분할된 부분입체이성질체, 및 제약상 허용되는 염을 포함한다:
<화학식 I>
Figure pct00004
상기 식에서,
R1 및 R1a는 독립적으로 H, Me, Et, 비닐, CF3, CHF2 또는 CH2F로부터 선택되고;
R2는 H, OH, OMe 또는 F이고;
R2a는 H, Me 또는 F이고;
R3은 H, Me, Et, 또는 CF3이고;
A는
Figure pct00005
이고;
G는 1개 내지 4개의 Re 기로 임의로 치환된 페닐 또는 할로겐으로 임의로 치환된 5원 내지 6원의 헤테로아릴이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H; OCH3; F, OH, C1-C3 알킬 또는 O(C1-C3 알킬)로 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬; F, OH, C1-C3 알킬, 시클로프로필메틸 또는 C(=O)(C1-C3 알킬)로 임의로 치환된 4원 내지 6원의 헤테로사이클; 또는 OH, 옥소, O(C1-C6-알킬), CN, F, NH2, NH(C1-C6-알킬), N(C1-C6-알킬)2, 시클로프로필, 페닐, 이미다졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 옥세타닐 또는 테트라히드로피라닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6-알킬이거나,
R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께, OH, 할로겐, 옥소, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, O(C1-C3 알킬), C(=O)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(O)2CH3, 시클로프로필메틸 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 4원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Ra 및 Rb는 H이거나,
Ra는 H이고, Rb 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께, 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Rc 및 Rd는 H 또는 Me이거나,
Rc 및 Rd는 이들이 부착된 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고;
각각의 Re는 독립적으로 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, O-(C1-C6-알킬), CF3, OCF3, S(C1-C6-알킬), CN, OCH2-페닐, NH2, NO2, NH-(C1-C6-알킬), N-(C1-C6-알킬)2, 피페리딘, 피롤리딘, CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2, OH, SO2(C1-C6-알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6-알킬), 또는 C(O)N(C1-C6-알킬)2이고;
m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이되, 단, (m + n)은 2, 3 또는 4이어야 하고;
p는 0 또는 1이다.
화학식 I의 G 기에서, 예는 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 시클로프로필, CN, CF3, OMe, OEt, OCF3, NO2, SMe 및 OCH2Ph로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 Re 기로 임의로 치환된 페닐 ("Ph")을 포함한다. G의 예시적인 실시양태는 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-이소프로필페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-시아노페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-티오메틸페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-시클로프로필페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-브로모-3-플루오로페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-시아노-3-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-브로모-4-플루오로페닐, 3,5-디플루오로-4-클로로페닐, 2,3-디플루오로-4-클로로페닐, 2,5-디플루오로-4-클로로페닐, 3,5-디플루오로-4-브로모페닐, 2,3-디플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 4-(OCH2Ph)-페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-플루오로-4-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐 4-브로모페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 4-시아노페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-요오도페닐, 4-니트로페닐, 4-tert-부틸페닐, 2-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메톡시페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐 및 4-트리플루오로메톡시페닐을 포함한다.
화학식 I의 G 기에서, 어구 "할로겐으로 임의로 치환된 5원 내지 6원의 헤테로아릴"은 할로겐으로 임의로 치환된 티오펜 및 피리딘을 포함한다. 구체적인 예는 하기 구조를 포함하나 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00006
.
화학식 I의 한 실시양태에서, R3은 H이다.
화학식 I의 다른 실시양태에서, R3은 메틸이고, 여기서 상기 메틸은 임의로 (S) 배위로 존재한다.
화학식 I의 다른 실시양태에서, R3은 에틸이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R1은 메틸이고, 여기서 상기 메틸은 임의로 (R) 배위로 존재한다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R1a는 H이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R1 및 R1a는 둘 다 메틸이다.
화학식 I의 다른 실시양태에서, R1은 H이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R1a는 H이다.
화학식 I의 다른 실시양태에서, R1은 에틸이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R1a는 H이다.
화학식 I의 다른 실시양태에서, R1은 CH=CH2 (비닐)이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R1a는 H이다.
화학식 I의 다른 실시양태에서, R1은 CH2OH이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R1a는 H이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R1a는 H이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R2 및 R2a는 H이다.
화학식 I의 다른 실시양태에서, R2 및 R2a는 F이다.
화학식 I의 다른 실시양태에서, R2는 F이고, R2a는 H이다.
화학식 I의 다른 실시양태에서, R2는 OH이다. 화학식 I의 특정 실시양태에서, R2a는 H이다.
화학식 I의 다른 실시양태에서, R2는 OMe이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, G는 1개 내지 4개의 Re 기로 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, G는 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 시클로프로필, CN, CF3, OMe, OEt, OCF3, NO2, SMe 및 OCH2Ph로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환된 페닐이다. G의 예시적인 실시양태는 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-이소프로필페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-시아노페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-티오메틸페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-시클로프로필페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-브로모-3-플루오로페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-시아노-3-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-브로모-4-플루오로페닐, 3,5-디플루오로-4-클로로페닐, 2,3-디플루오로-4-클로로페닐, 2,5-디플루오로-4-클로로페닐, 3,5-디플루오로-4-브로모페닐, 2,3-디플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 4-(OCH2Ph)-페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-플루오로-4-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐 4-브로모페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 4-시아노페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-요오도페닐, 4-니트로페닐, 4-tert-부틸페닐, 2-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메톡시페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐 및 4-트리플루오로메톡시페닐을 포함한다.
화학식 I의 한 실시양태에서, G는 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 4-요오도페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-티오메틸페닐, 3-플루오로-4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐 또는 3,4-디클로로페닐이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, G는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 5원 내지 6원의 모노시클릭 헤테로아릴일 수 있다. 특정 실시양태에서, G는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 티오펜 또는 피리딘일 수 있다. 특정 실시양태에서, G는 1개의 할로겐으로 치환된다. 특정 실시양태는 다음을 포함한다:
Figure pct00007
.
화학식 I의 한 실시양태에서, R5는 H 또는 에틸이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R6은 H 또는 에틸이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, R6은 수소, 에틸 또는 이소프로필이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, Ra 및 Rb는 H이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, Rc 및 Rd는 H이다.
한 실시양태에서, Rc는 수소이고, Rd 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께, 1개의 질소 원자를 갖는 4원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, m은 0이고, Rc는 수소이고, Rd 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께, 1개의 질소 원자를 갖는 4원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성하여, A는 하기 화학식으로 나타내어진다:
Figure pct00008
상기 식에서, q는 1 또는 2이고, n은 1 또는 2이다. 특정 실시양태에서, n은 1이고 q는 1이거나, n은 1이고 q는 2이거나, n은 2이고 q는 2이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이되, 단, (m + n)은 2, 3 또는 4이어야 한다. 특정 실시양태에서, m은 0이고 n은 2이거나, m은 1이고 n은 2이거나, m은 2이고 n은 2이거나, m은 1이고 n은 1이거나, m은 2이고 n은 1이거나, m은 2이고 n은 0이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, m 및 n은 둘 다 1이다.
화학식 I의 다른 실시양태에서, m은 2이고 n은 0이다. 화학식 I의 다른 실시양태에서, n은 2이고 m은 0이다.
화학식 I의 한 실시양태에서, m은 1이고, n은 1이고, p는 0이어서, A가 하기 화학식 1로 나타내어진다:
<화학식 1>
Figure pct00009
상기 식에서, G, R5, R6, Rc 및 Rd는 본원에서 정의한 바와 같다.
화학식 1의 특정 실시양태에서, Rc 및 Rd는 H이다.
화학식 1의 특정 실시양태에서, R5는 H 또는 에틸이다.
화학식 1의 특정 실시양태에서, R6은 H 또는 에틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 1이고, n은 1이고, p는 1이어서, A가 하기 화학식 2로 나타내어진다:
Figure pct00010
상기 식에서, G, R6, R7, 및 R8은 본원에서 정의한 바와 같다.
화학식 2의 특정 실시양태에서, Ra 및 Rb는 H이다.
화학식 2의 특정 실시양태에서, Rc 및 Rd는 H이다.
화학식 2의 특정 실시양태에서, R5는 H 또는 에틸이다.
화학식 2의 특정 실시양태에서, R6은 H 또는 에틸이다.
특정 실시양태에서, A는
Figure pct00011
이다.
추가의 실시양태에서, A는 하기 구조로부터 선택된다:
Figure pct00012
.
특정 실시양태에서, A는
Figure pct00013
이다.
특정 실시양태에서, A는
Figure pct00014
로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, A는
Figure pct00015
이다.
특정 실시양태에서, 염은 달리 언급하지 않는 한은 명시된 화합물의 상응하는 유리 산 또는 염기의 생물학적 효과를 보유하고 생물학적 또는 다른 면에서 바람직하지 못하지 않은 염을 포함하는 "제약상 허용되는 염"이다.
또한, 화학식 I의 화합물은 상기 화합물의 다른 염도 포함하는데, 이는 반드시 제약상 허용되는 염인 것은 아니고 화학식 I의 화합물의 제조 및/또는 정제, 및/또는 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체의 분리에 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 화학 분야에서 공지된 것, 특히 본원에 포함된 기재의 측면에서 공지된 것과 유사한 과정을 포함하는 합성 경로에 따라 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) (미국 미주리주 세인트 루이스 소재), 알파 에이서(Alfa Aesar) (미국 매사추세츠주 워드 힐 소재), 또는 TCI (미국 오리건주 포트랜드 소재)와 같은 시판업체로부터 구입할 수 있고, 또는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 쉽게 제조된다 (예를 들어 문헌 ([Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N. Y. (1967-1999 ed.] 또는 [Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin] 및 그의 부록 (역시 바일스타인 온라인 데이터베이스를 통해 입수 가능)에 일반적으로 기재된 방법으로 제조함).
예시를 위해서, 반응식 1 내지 8은 본 발명의 화합물을 제조하는 일반적인 방법 뿐만 아니라 핵심 중간체를 보여준다. 개개의 반응 단계에 관한 보다 상세한 설명을 위해서는, 하기 실시예 단락을 참조한다. 당업자는 다른 합성 경로를 이용하여 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다는 것을 알 것이다. 구체적인 출발 물질 및 시약이 반응식에 도시되고 하기 논의되어 있지만, 다른 출발 물질 및 시약으로 쉽게 대체하여 각종 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 추가로, 하기한 방법으로 제조된 많은 화합물들이 당업자에게 공지된 통상적인 화학을 이용하여 본 개시내용의 측면에서 추가로 변형될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00016
반응식 1은 p가 1이고; Ra 및 Rb가 H이고; R2, R2a, R1, R1a, R3, R5, R6, Rc, Rd, m 및 n이 본원에 정의된 바와 같고; 및 Pg 및 Pg'가 상호 배타적 제거 조건을 갖는 아민 보호기 (예를 들어 Pg = Boc 및 Pg' = Cbz - 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis by Greene and Wuts, Wiley-Interscience, third edition, Chapter 7] 참고)인 화학식 I의 화합물 9의 제조 방법을 제시한다. 0℃ 내지 50℃에서 NaBH(OAc3)/AcOH와 같은 표준 조건을 이용한 알데히드 1 상에서의 아민 2의 환원성 아미노화로 치환된 아민 3을 수득한다. -20℃ 내지 100℃에서 염기 (예컨대 후니그 염기)의 존재하에서 상기 치환된 아민 3을 치환된 아실피페라진 4로 아실화하여 보호된 피페라진 5을 수득한다. 상기 보호기의 제거 (예를 들어 Cbz 기의 경우, 가수소분해 등)로 피페라진 6을 수득한다. 25℃ 내지 250℃에서 및/또는 고압에서 및/또는 마이크로파 보조하에 상기 피페라진 6을 할로겐화된 피리미딘 7로 처리하여 중간체 8을 수득한다. 아민의 탈보호 (예를 들어, Boc 기의 경우, 0℃ 내지 50℃에서 디옥산 중의 HCl을 사용) 및 아민의 최종 임의적 관능화 (예를 들어 표준 조건하에서 알킬화, 환원성 아미노화 또는 아실화하여 새로운 치환기를 도입)로 최종 화합물 9를 수득한다. 필요하다면, 그 후 상기 유사체들을 분리 기술에 적용시켜 단일 거울상이성질체를 수득할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00017
반응식 2는 R1, R2 및 R2a가 수소이고; R1a가 Me이고; R3, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd, m, n 및 p가 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 20의 제조 방법을 나타낸다. 반응식 2에 따라, (+)-풀레곤 10을 브롬으로 브롬화시켜 디브로마이드 11을 수득한다. 디브로마이드 11을 염기, 예컨대 나트륨 에톡시드로 처리하여 풀레게네이트 12를 수득한다. 예를 들면, 저온에서의 오존분해, 그 후 5℃ 내지 50℃에서의 환원성 후처리 (예를 들어 Zn) 또는 NaIO4/OsO4를 이용한 풀레게네이트 12의 산화성 절단으로 케토 에스테르 13을 수득한다. 에탄올 중의 KOH와 같은 염기의 존재하에 케토 에스테르 13을 티오우레아로 처리한 후, 표준 조건 (예를 들어 암모니아 중의 라니 Ni 촉매) 하에서 메르캅토 기를 환원시켜 히드록시피리미딘 16을 수득한다. 클로로피리미딘을 수득하기 위하여 -20℃ 내지 100℃에서 예를 들어, POCl3 또는 SOCl2를 이용하여 화합물 16을 활성화 (예를 들어 할로겐화)하여 관능화된 피리미딘-시클로펜탄 단위 17을 수득한다. 0℃ 내지 150℃에서 적합한 보호된/치환된 피페리딘 18을 이용하여 이탈기를 치환시켜 피페리딘 19를 수득한다. 아민의 탈보호 (예를 들어, Boc 기의 경우, 0℃ 내지 50℃에서 디옥산 중의 HCl을 사용) 및 아민의 최종 임의적 관능화 (예를 들어 표준 조건하에서 알킬화, 환원성 아미노화 또는 아실화하여 새로운 치환기를 도입)로 최종 화합물 20을 수득한다. 필요하다면, 그 후 상기 유사체들을 분리 기술에 적용시켜 단일 거울상이성질체를 수득할 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00018
반응식 3은 R2가 OH이고, R2a가 H이고, R1, R1a, R3, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, m, n 및 p가 본원에 정의된 화학식 I의 화합물 29의 제조 방법을 나타낸다. 반응식 3에 따라, 에탄올 중의 KOH와 같은 염기의 존재하에 케토 에스테르 21을 티오우레아로 처리한 후, 표준 조건 (예를 들어 암모니아 중의 라니 Ni 촉매) 하에서 메르캅토 기를 환원시켜 히드록시피리미딘 23을 수득한다. 표준 조건 (예를 들어, POCl3) 하에서 히드록시피리미딘 23을 활성화 (예를 들어 할로겐화)시켜 4-할로피리미딘 24를 수득한다. 4-클로로피리미딘 24를 산화제, 예를 들어 m-CPBA, 또는 과산화수소로 산화시켜 N-옥시드 25를 수득한다. N-옥시드 25를 아세트산 무수물로 재배열하여 중간체 26을 수득한다. 이어서, 화합물 26을 가수분해하여 (예를 들어 0℃ 내지 50℃에서 LiOH 또는 NaOH) 알콜 27을 수득한다. 이어서, 반응식 1에 기재된 절차에 따라, 화합물 27을 원하는 치환된 피페라진 18과 반응시켜 화합물 28을 수득한다. 화합물 29가 임의적 관능화를 겪어야 한다면, 알콜 28을 상기 단계에서 보호시켜 (예를 들어 TBS 기) 가능한 문제들을 피할 수 있다. 예를 들어 Boc 기의 경우 산 (예를 들어 -20℃ 내지 50℃에서 TFA)을 이용하여 화합물 28의 보호기 (Pg)를 제거하고, 그 후 유리 아민을 표준 조건 하에서 임의적 관능화하여 (예를 들어 알킬화, 아실화, 환원성 아미노화 등) 완전히 관능화된 화합물 29를 수득한다. 또한, 상기 화합물 29를 분리 기술에 적용시켜, 키랄 분리, 표준 비-키랄 분리 (예를 들어 컬럼 크로마토그래피, HPLC, SFC 등), 재결정화 또는 유도체화 기술에 의하여 단일 부분입체이성질체를 수득할 수도 있다.
<반응식 4>
Figure pct00019
반응식 4는 R2 및 R2a가 H이고, R1, R1a, R3, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, m, n 및 p가 본원에 정의된 화학식 I의 화합물 32의 별법의 제조 방법을 나타낸다. 반응식 4에 따라, 암모니아 합성단위체를 이용한 케토 에스테르 21의 아미노화로 화합물 30을 수득한다. 50℃ 내지 250℃에서 및/또는 고압에서 및/또는 마이크로파 보조하에 포름아미드의 존재하에, 예컨대 암모늄 포르메이트를 이용하여 피리미딘을 형성하여 바이시클릭 단위 23을 수득한다. 예를 들어, POCl3 또는 SOCl2를 이용하여 화합물을 활성화시켜 활성화된 피리미딘을 수득하고, 0℃ 내지 150℃에서 적합한 보호된/치환된 피페리딘 18을 이용하여 상기 이탈기를 치환시켜 피페리딘 31을 수득한다. 아민의 탈보호 (예를 들어, Boc 기의 경우, 0℃ 내지 50℃에서 디옥산 중의 HCl을 사용) 및 아민의 최종 임의적 관능화 (예를 들어 알킬화, 환원성 아미노화 또는 아실화하여 새로운 치환기를 도입)로 최종 화합물 32를 수득한다. 필요하다면, 그 후 상기 유사체들을 분리 기술에 적용시켜 단일 거울상이성질체를 수득할 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00020
반응식 5는 R2가 불소이고, R2a가 수소이고, R1, R1a, R3, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, m, n 및 p가 본원에 정의된 화학식 I의 화합물 35의 제조 방법을 나타낸다. 반응식 5에 따라, 알콜 33을 -78℃ 내지 100℃에서 불소화제, 예를 들어 DAST로 처리하여 플루오로 유도체 34를 수득한다. 아민의 탈보호 (예를 들어, Boc 기의 경우, 0℃ 내지 50℃에서 디옥산 중의 HCl을 사용) 및 아민의 최종 임의적 관능화 (예를 들어 알킬화, 환원성 아미노화 또는 아실화하여 새로운 치환기를 도입)로 최종 화합물 35를 수득한다. 필요하다면, 그 후 상기 유사체들을 분리 기술에 적용시켜 단일 거울상이성질체를 수득할 수 있다.
<반응식 6>
Figure pct00021
반응식 6은 p가 0이고; NR5R6은 아민이 화합물 4에 의해 더이상 아실화될 수 없도록 된 것이고; R2, R2a, R1, R1a, R3, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, m 및 n이 본원에 정의된 화학식 I의 화합물 39의 제조 방법을 나타낸다. -20℃ 내지 100℃에서 염기 (예컨대 후니그 염기)의 존재하에 치환된 아민 36을 치환된 아실피페라진 4로 아실화하여 보호된 피페라진 37을 수득한다 (Pg = 보호기). 상기 보호기의 제거 (예를 들어 Boc 기의 경우, 디옥산 중의 HCl, 또는 Cbz 기의 경우, 수소화 등)로 피페라진 38을 수득한다. 50℃ 내지 250℃에서 및/또는 고압에서 및/또는 마이크로파 보조하에 상기 피페라진 38을 할로겐화된 피리미딘 7로 처리하여 생성물 39를 수득한다. 필요하다면, 그 후 상기 유사체들을 분리 기술에 적용시켜 단일 거울상이성질체를 수득할 수 있다.
<반응식 7>
Figure pct00022
반응식 7은 상호 배타적인 제거 조건에서 (예를 들어 Boc 및 Cbz 기) R2, R2a, R1, R1a, R3, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, m, p 및 n이 본원에 정의되고, Pg 및 Pg1이 보호기인 화학식 I의 (44)를 형성하는 별법을 설명한다. -20℃ 내지 100℃에서 염기 (예컨대 후니그 염기)의 존재하에 치환된 아민 40을 치환된 아실피페라진 4로 아실화하여 보호된 피페라진 41을 수득한다 (Pg = 보호기). 상기 보호기의 제거 (예를 들어 Boc 기의 경우, 디옥산 중의 HCl, 또는 Cbz 기의 경우, 수소화 등)로 피페라진 42를 수득한다. 50℃ 내지 250℃에서 및/또는 고압에서 및/또는 마이크로파 보조하에 상기 피페라진 42를 할로겐화된 피리미딘 7로 처리하여 중간체 43을 수득한다. 아민 보호기의 제거 (예를 들어, Boc 기의 경우, 0℃ 내지 50℃에서 디옥산 중의 HCl 등) 및 그 후의 임의적 관능화 (예를 들어 알킬화, 환원성 아미노화 또는 아실화하여 새로운 치환기를 도입)로 최종 화합물 44를 수득한다. 필요하다면, 그 후 상기 유사체들을 분리 기술에 적용시켜 단일 거울상이성질체를 수득할 수 있다.
<반응식 8>
Figure pct00023
반응식 8은 상호 배타적인 제거 조건에서 (예를 들어 Boc 및 TBS 기 - 예를 들어 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis' by Greene and Wuts, Wiley-Interscience] 참조) R2가 OH이고; R2a가 H이고; R1, R1a, R3, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, m, p 및 n이 본원에 정의되고, Pg 및 Pg' 이 보호기인 화학식 I의 화합물 29를 제조할 수 있는 별법을 나타낸다. 반응식 8에 따르면, 화합물 45를 반응식 1에 기재된 절차에 따라 원하는 치환된 피페라진 46과 반응시켜 화합물 47을 수득한다. 상기 알콜 47을 보호하여 (예를 들어 TBS 기의 경우, 아민 염기, 예를 들어 후니그 염기의 존재하에 TBSOTf를 이용함) 화합물 48을 수득한다. 아민 보호기 [예를 들어, Boc 기의 경우, 산 (예를 들어 -20℃ 내지 50℃에서 TFA)을 사용]를 제거하여 유리 아민 49를 수득한다. 화합물 49를 포스겐 등가물 (예를 들어 트리포스겐)로 처리하여 활성화된 중간체 50을 수득하고, 그 후 염기 (예를 들어 -50℃ 내지 100℃에서 후니그 염기)의 존재하에 아민 51로 처리하여 우레아 52를 수득한다. 히드록실 보호기 (Pg')에 영향을 주지 않는다고 알려진 조건을 이용하여 (예를 들어 Boc 기의 경우 -50℃ 내지 30℃에서 TFA) 화합물 52에서 새롭게 도입된 아민 보호기 (Pg)를 제거하고, 그 후 표준 조건 하에서 유리 아민을 임의로 관능화시켜 (예를 들어 알킬화, 아실화, 환원성 아미노화 등) 완전히 관능화된 화합물 53을 수득한다. 마지막으로, 알콜 보호기 (예를 들어 -50℃ 내지 +50℃에서 TBS 기의 경우 TBAF와 같은 불소 공급원)를 제거하여 최종 화합물 54를 수득한다. 상기 화합물 54를 또한 분리 기술에 적용시켜, 키랄 분리, 표준 비-키랄 분리 (예를 들어 컬럼 크로마토그래피, HPLC, SFC 등), 재결정화 또는 유도체화 기술에 의하여 단일 부분입체이성질체를 수득할 수 있다.
또한, R2가 OH 대신에 H 또는 F인 화합물에 대해서, (알콜 보호/탈보호 단계 없이) 유사한 방법을 고려할 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 측면은
(a) 화학식
Figure pct00024
의 화합물 (여기서 R1, R1a, R2 및 R2a는 본원에 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐임)을
화학식
Figure pct00025
의 화합물 (여기서 G, R3, Rc, Rd, n, m 및 p는 본원에 정의된 바와 같고, Pg는 본원에 정의된 바와 같은 보호기임)과 반응시킨 후 탈보호하고 임의로 관능화하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계, 또는
(b) 화학식
Figure pct00026
의 화합물 (여기서 R1 및 R1a은 본원에 정의된 바와 같음)을 POCl3 또는 SOCl2로 활성화시킨 후
화학식
Figure pct00027
의 화합물 (여기서 G, R3, Rc, Rd, n 및 m은 본원에 정의된 바와 같고, Pg는 본원에 정의된 바와 같은 보호기임)로 치환시킨 후 탈보호하고 임의로 관능화하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계, 또는
(c) 화학식
Figure pct00028
의 화합물 (여기서 R1, R1a 및 R3은 본원에 정의된 바와 같고, Pg'는 보호기임)을
화학식
Figure pct00029
의 화합물 (여기서 G, Ra, Rb, Rc, Rd, n, m 및 p는 본원에 정의된 바와 같고, Pg는 본원에 정의된 바와 같은 보호기임)과 반응시킨 후 탈보호하고 임의로 관능화하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물을 제조할 때, 중간체의 멀리 있는 관능기 (예를 들어 1급 또는 2급 아민 등)를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 보호의 필요성은 멀리 있는 관능기의 특성 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적합한 아미노-보호기 (NH-Pg)는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)을 포함한다. 이러한 보호의 필요성은 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 보호기 및 이들의 사용에 관한 일반적인 설명에 관해서는, 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, New York, 1991]을 참조한다.
분리 방법
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 보유할 수 있으므로, 상기 화합물은 개별 (R)- 또는 (S)-입체이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 제조할 수 있다. 달리 기재하지 않는 한, 본 명세서 및 청구항에서의 특정 화합물의 기재 또는 명명은 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 둘 다, 및 라세미든 다르게든 그의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물, 순수 부분입체이성질체 및 순수 거울상이성질체를 비롯한 상기 모든 이성질체를 포함한다. 부분입체이성질체는 상이한 물성, 예를 들어, 융점, 비점, 스펙트럼 성질 및 반응성을 갖는다.
반응 생성물을 서로 및/또는 출발 물질로부터 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계의 원하는 생성물은 당업계 통상의 기술에 의해 원하는 정도의 균질성을 갖도록 분리하고/하거나 정제된다 (이하 분리). 전형적으로, 이러한 분리는 다단계 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 수반한다. 크로마토그래피는 예를 들어 역상 및 정상 상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중압 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 기기; 소규모 분석용; 모사 이동층(Simulated Moving Bed, SMB) 및 정제용 박층 또는 후층 크로마토그래피, 및 또한 소규모 박층 및 플래시(flash) 크로마토그래피 기술을 비롯한 다수의 방법을 포함할 수 있다. 당업자는 원하는 분리를 달성할 가능성이 가장 큰 기술을 적용할 것이다.
부분입체이성질체 혼합물은 이들의 개개의 부분입체이성질체들의 물리 화학적 차이를 기초로 하여 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이러한 개개의 부분입체이성질체들로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher's) 산 염화물)과의 반응으로 부분입체이성질체 혼합물로 전환하고, 부분입체이성질체를 분리하며, 개개의 부분입체이성질체들을 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어 가수분해)하여 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리될 수도 있다.
다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 단일 입체이성질체, 예를 들어 거울상이성질체는 광학 활성 분할제를 사용한 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법을 이용하여 라세미 혼합물을 분할하여 수득될 수 있다 ([Eliel, E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley ＆ Sons, Inc., New York, 1994], [Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., (1975) 113(3):283-302]). 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 (1) 키랄 화합물을 사용한 이온성 부분입체이성질체 염의 형성, 및 분별 결정화 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화 시약을 사용한 부분입체이성질체 화합물의 형성, 부분입체이성질체의 분리, 및 순수한 입체이성질체로의 전환, 및 (3) 키랄 조건 하에서 직접적으로 실질적으로 순수하거나 풍부한(enriched) 입체이성질체의 분리를 포함하는 임의의 적합한 방법으로 분리되고 단리될 수 있다. 문헌 ["Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology," Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)]을 참조한다.
방법 (1)에서, 부분입체이성질체 염은 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 염기, 예컨대 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, α-메틸-β-페닐에틸아민 (암페타민) 등을 카르복실산 및 술폰산과 같은 산성 관능기를 보유하는 비대칭 화합물과 반응시켜 형성될 수 있다. 부분입체이성질체 염이 분별 결정화 또는 이온성 크로마토그래피에 의해 분리되도록 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체를 분리하기 위해, 키랄 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 캄포르술폰산, 타르타르산, 만델산 또는 락트산을 첨가하여 부분입체이성질체 염이 형성되도록 할 수 있다.
별법으로, 방법 (2)에서, 분할될 물질을 키랄 화합물의 한 거울상이성질체와 반응시켜 부분입체이성질체 쌍이 형성되도록 한다 [E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley ＆ Sons, Inc., 1994, p. 322]. 비대칭 화합물을 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 유도체화 시약, 예컨대 멘틸 유도체와 반응시킨 후에 부분입체이성질체를 분리하고 가수분해하여 순수하거나 풍부한 거울상이성질체를 수득함으로써, 부분입체이성질체 화합물을 형성할 수 있다. 광학 순도를 결정하는 방법은 라세미 혼합물의 키랄 에스테르, 예컨대 멘틸 에스테르, 예를 들어 염기 존재 하의 (-) 멘틸 클로로포르메이트, 또는 모셔 에스테르, α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트 [Jacob III. J. Org. Chem., (1982) 47:4165]를 제조하고, 2종의 회전장애이성질체형 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 존재에 대하여 1H NMR 스펙트럼을 분석하는 것을 포함한다. 회전장애이성질체 화합물의 안정적인 부분입체이성질체는 정상 상 및 역상 크로마토그래피 및 이후 회전장애이성질체 나프틸-이소퀴놀린의 분리 방법을 행하여 분리되고 단리될 수 있다 (WO 96/15111).
방법 (3)에서, 2종의 거울상이성질체들의 라세미 혼합물은 키랄 정지 상을 이용한 크로마토그래피로 분리될 수 있다 (["Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York], [Okamoto, J. of Chromatogr., (1990) 513:375-378]). 풍부한 또는 정제된 거울상이성질체는 비대칭 탄소 원자를 갖는 다른 키랄 분자를 구별하는 데 사용되는 방법, 예를 들어 광학 회전 및 원평광 이색성으로 구별할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이러한 모든 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 예를 들어, 양자 호변이성질체 (양성자성(prototropic) 호변이성질체라고도 공지됨)는 양자의 이동을 통한 상호전환, 예를 들어 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가(valence) 호변이성질체는 결합 전자 중 몇몇의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다.
본원에 나타낸 구조에서, 임의의 키랄 원자의 입체화학을 특정하지 않은 경우, 모든 입체이성질체가 고려되고 본 발명의 화합물에 포함된다. 입체화학이 특정 배위를 나타내는 굵은 쐐기모양 또는 파선으로 특정된 경우, 그 입체이성질체는 그와 같이 특정되고 규정된 것이다.
투여 및 제약 제제
본 발명의 화합물은 치료할 상태에 적절한 임의의 경로로 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 피내, 경막내 및 경막외를 포함함), 경피, 직장, 비측(鼻側), 국소 (협측 및 설하를 포함함), 질, 복강내, 폐내 및 비강내를 포함한다.
상기 화합물은 임의의 통상적인 투여형, 예를 들어 정제, 산제, 캡슐제, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 겔, 에멀션, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 제약 제제에 통상적인 성분들, 예를 들어 희석제, 담체, pH 조절제, 감미제, 벌크화제, 및 추가의 활성제를 함유할 수 있다. 비경구 투여를 원하는 경우, 조성물은 멸균되어, 주사 또는 주입에 적합한 용액 또는 현탁액 형태로 존재할 수 있다.
전형적인 제제는 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 익히 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌 [Howard C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, (8th Ed. 2004)]; [Alfonso R. Gennaro et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20th Ed. 2000)]; 및 [Raymond C. Rowe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, (5th Ed. 2005)]에 상세히 기재되어 있다. 상기 제제는 또한 1개 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 향료, 향미제, 희석제, 및 약물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물)의 멋진 외양을 제공하거나 제약 제품 (즉, 약제)의 제조에 도움이 되는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물을 사용한 치료 방법
본 발명의 화합물은 AKT 단백질 키나제, 티로신 키나제, 추가의 세린/트레오닌 키나제 및/또는 이중 특이성 키나제의 조정 또는 조절로 매개되는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 예방제 또는 치료제로 사용될 수 있다. 본 발명의 방법으로 치료될 수 있는 AKT 단백질 키나제에 의해 매개되는 상태는 염증, 과증식 심혈관, 신경변성, 부인과 및 피부과 질환 및 장애를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
한 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 다른 종류의 과증식 장애 중에서도 하기 카테고리의 암을 비롯한 과증식 장애를 치료하기 위한 것이다: (1) 심장: 육종 (맥관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; (2) 폐: 기관지원성 암종 (편평 세포, 미분화 소세포(small cell), 미분화 대세포(large cell), 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종, 비-소세포 폐, 소세포 폐; (3) 위장: 식도 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (도관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, VIP종(vipoma)), 소장 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종); (4) 요생식로: 신장 (선암종, 빌름스 종양 [신장모세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 태생기 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종); (5) 간: 간암 (간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 맥관육종, 간세포 선종, 혈관종; (6) 뼈: 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종(osteochronfroma) (골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골아세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; (7) 신경계: 두개 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 뇌척수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수아세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 [송과체종], 다형성 신경교아종, 희돌기교종, 신경초종, 망막아세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); (8) 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 전-종양(pre-tumor) 경부 이형성), 난소 (난소 암종 [장액 낭선암종, 점액 낭선암종, 미분류 암종], 과립막-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음문 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (명세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 (배아 횡문근육종), 난관 (암종); (9) 혈액계: 혈액 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식 질환, 다발성 골수종, 골수형성이상 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종 [악성 림프종]; (10) 피부: 진행성 흑색종, 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 이형성 모반(moles dysplastic nevi), 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; (11) 부신: 신경아세포종; (12) 유방: 전이성 유방; 유방 선암종; (13) 결장; (14) 구강; (15) 모발 세포 백혈병; (16) 두부 및 경부; 및 (17) 기타, 예를 들어 무반응성 전이성 질환; 카포시 육종; 바나얀-조나나 증후군; 및 코우덴병 또는 레미트-두클로스병.
본 발명의 화합물 및 방법은 또한 류마티스성 관절염, 골관절염, 크론병, 혈관섬유종, 안구 질환 (예를 들어 망막 혈관형성, 당뇨병성 망막증, 노화-관련 황반 변성, 황반 변성 등), 다발성 경화증, 비만, 알쯔하이머병, 재발협착증, 자가면역 질환, 알러지, 천식, 자궁내막증, 아테롬성 동맥경화증, 정맥 이식 협착증, 문합주위 보철 이식(peri-anastomatic prothetic graft) 협착증, 전립선 비대증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 건선, 조직 복구로 인한 신경 손상의 억제, 반흔 조직 형성 (또한, 창상 치유를 도울 수도 있음), 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 감염, 특히 박테리아, 바이러스, 레트로바이러스 또는 기생충 감염 (세포자멸을 증가시켜 작용함), 폐 질환, 신생물, 파킨슨병, 이식 거부 (면역억제제로서 작용함), 패혈성 쇼크 등과 같은 질환 및 상태를 치료하는 데 사용될 수도 있다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면은 포유동물에게 AKT 단백질 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 상태의 치료 또는 예방 유효량의 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
암의 경우에, 유효량의 약물에 의해 암 세포 수의 감소, 종양 크기의 감소, 말초 장기로의 암 세포 침윤 억제 (즉, 어느 정도로 저속화하거나 바람직하게는 정지시킴), 종양 전이의 억제 (즉, 어느 정도로 저속화하거나 바람직하게는 정지시킴), 종양 성장의 어느 정도로의 억제, 및/또는 암과 관련이 있는 하나 이상의 증상의 어느 정도로의 경감이 가능하다. 약물이 어느 정도까지 기존의 암 세포의 성장을 방지하고/하거나 암 세포를 사멸시키기 위해서, 이것은 세포증식 억제성이고/이거나 세포독성일 수 있다. 암 요법의 경우, 예를 들어 질환 진행까지의 시간 (TTP)을 평가하고/하거나 반응률 (RR)을 결정함으로써 효능을 결정할 수 있다.
이러한 양에 상응하는 화학식 I의 화합물의 양은 특정 화합물, 질환 증상 및 그의 중증도, 치료가 요구되는 포유동물의 정체성 (예컨대 체중)과 같은 인자에 따라 달라지겠지만, 그럼에도 불구하고 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
본 발명은 또한 AKT 단백질 키나제에 의해 매개되는 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면은 예를 들어 AKT 단백질 키나제에 의해 매개되는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 요법용 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도이다.
조합 요법
본 발명의 화합물 및 그의 입체이성질체 및 제약상 허용되는 염은 단독으로, 또는 다른 치료용 치료제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 1개 이상의 추가 약물, 예를 들어 상이한 작용 메카니즘으로 작동하는 항염증 화합물과 함께 사용될 수 있다. 제약 조합 제제 또는 투약법의 제2 화합물은 본 발명의 화합물에 대해 상보적인 활성을 가져서, 이것들이 서로 해로운 영향을 주지 않도록 하는 것이 바람직하다. 이러한 약물은 의도한 목적에 효과적인 양으로 조합되어 적합하게 존재한다. 상기 화합물은 단일 제약 조성물에 함께 또는 별개로 투여될 수 있고, 별개로 투여되는 경우 이는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 이러한 순차적 투여는 시간상 근접하거나 또는 시간상 떨어져 있을 수 있다.
화학요법제의 예는 에를로티닙 (타르세바(TARCEVA)®, 제넨테크, 인크.(Genentech, Inc.)/OSI 파마슈티칼스(OSI Pharm.)), 트라스투주맙 (헤르셉틴(HERCEPTIN)®, 제넨테크, 인크.), 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN)®, 제넨테크, 인크.), 리툭시맙 (리툭산(RITUXAN)®, 제넨테크, 인크./바이오젠 인데크, 인크.(Biogen Idec, Inc.)), 보르테조밉 (벨카데(VELCADE)®, 밀레니엄 파마슈티칼스(Millennium Pharm.)), 풀베스트란트 (파슬로덱스(FASLODEX)®, 아스트라제네카(AstraZeneca)), 수텐트 (SU11248, 화이자(Pfizer)), 레트로졸 (페마라(FEMARA)®, 노파르티스(Novartis)), 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC)®, 노파르티스), PTK787/ZK 222584 (노파르티스), 옥살리플라틴 (엘록사틴(Eloxatin)®, 사노피(Sanofi)), 5-FU (5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신 (시롤리무스, 라파뮨(RAPAMUNE)®, 와이어쓰(Wyeth)), 라파티닙 (GSK572016, 글락소 스미쓰 클라인(Glaxo Smith Kline)), 로나파르닙 (SCH 66336), 소라페닙 (BAY43-9006, 바이엘 랩스(Bayer Labs)) 및 게피티닙 (이레사(IRESSA)®, 아스트라제네카), AG1478, AG1571 (SU 5271, 수겐 (Sugen)), 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시톡산(CYTOXAN)® 시클로스포스파미드, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)® (독소루비신), 탁솔(TAXOL)® (파클리탁셀, 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb), 미국 뉴저지주 프린스톤), 아브락산(ABRAXANE)™ (크레모포르(Cremophor)-무함유) 및 탁소테레(TAXOTERE)® (독세탁셀; 론-포울렌크 로러(Rhone-Poulenc Rorer), 프랑스 안토니)를 포함한다.
제조 용품
본 발명의 또다른 실시양태에서, 상기한 장애의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제조 용품 또는 "키트"가 제공된다. 한 실시양태에서, 키트는 본 발명의 화합물을 포함하는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 예를 들어 병, 바이알, 시린지, 블리스터 팩 등을 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로 형성될 수 있다. 용기는 상태 치료에 효과적인 본 발명의 화합물 또는 그의 제제를 보유할 수 있고, 멸균된 입구를 가질 수 있다 (예를 들어, 상기 용기는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 가진 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있음).
키트는 용기에 존재하거나 또는 용기에 부착된 라벨 또는 포장 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 라벨 또는 포장 삽입물은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물이 예를 들어 AKT 키나제에 의해 매개되는 장애를 치료하는 데 사용될 수 있음을 나타낼 수 있다. 라벨 또는 포장 삽입물은 또한 상기 조성물이 다른 장애를 치료하는 데 사용될 수 있음을 나타낼 수도 있다.
특정 실시양태에서, 키트는 정제 또는 캡슐제와 같은 본 발명의 화합물의 고체 경구 형태를 전달하는 데 적합하다. 이러한 키트는 수많은 단위 투여량을 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 키트는 투여량이 그의 의도된 사용 순서에 따라 배치된 카드를 포함할 수 있다. 이러한 키트의 예는 "블리스터 팩"이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 공지되어 있으며, 제약 단위 투여량 형태를 포장하는 데 널리 사용된다. 원한다면, 예를 들어 숫자, 문자 또는 다른 표시 형태이거나 투여량이 투여될 수 있는 치료 스케쥴로 날짜를 표시하는 달력 삽입물이 있는 기억 보조물이 제공될 수 있다.
또다른 실시양태에 따라서, 키트는 (a) 본 발명의 화합물이 함유된 제1 용기, 및 (b) 제2 제약 제제가 함유된 제2 용기를 포함할 수 있고, 여기서 제2 제약 제제는 AKT 키나제에 의해 매개되는 장애를 치료하는 데 유용한 제2 화합물을 포함한다. 별법으로 또는 추가로, 키트는 제약상 허용되는 완충제, 예컨대 주사용 정균수 (BWFI), 인산염 완충 염수, 링거 용액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제3 용기를 추가로 포함할 수 있다. 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘 및 시린지를 비롯하여, 상업적으로 사용자 입장에서 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.
키트는 본 발명의 화합물 및 제2 제약 제제가 존재하는 경우에는 이러한 제2 제약 제제를 투여하기 위한 설명서를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트가 본 발명의 화합물을 포함하는 제1 조성물 및 제2 제약 제제를 포함하는 경우, 상기 키트는 상기 제1 및 제2 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 동시에, 순차적으로, 또는 별도로 투여하기 위한 설명서를 추가로 포함할 수 있다.
키트가 본 발명의 조성물 및 제2 치료제를 포함하는 특정 다른 실시양태에서, 키트는 분할된 병 또는 분할된 포일 패킷과 같이 별개의 조성물을 함유하기 위한 용기를 포함할 수 있지만, 상기 별개의 조성물은 단일의 미분할 용기에 함유되어 있을 수도 있다. 특정 실시양태에서, 키트는 별개의 성분들을 투여하기 위한 설명서를 포함한다. 키트 형태는 별개의 성분들이 상이한 투여 형태 (예를 들어, 경구 및 비경구)로 투여되는 것이 바람직하거나, 상이한 투여 간격으로 투여되거나, 또는 처방한 의사가 조합물의 개개의 성분들의 적정을 원하는 경우에 특히 유리하다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면은 Akt 키나제에 의해 매개되는 장애 또는 질환을 치료하기 위한 키트를 제공하며, 여기서 상기 키트는 (a) 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제1 제약 조성물, 및 (b) 사용을 위한 지침서를 포함한다.
특정 실시양태에서, 키트는 (c) Akt 키나제에 의해 매개되는 장애 또는 질환을 치료하는 데 적합한 제2 화합물을 포함하는 제2 제약 조성물을 추가로 포함한다. 제2 제약 조성물을 포함하는 특정 실시양태에서, 키트는 상기 제1 및 제2 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하기 위한 지침서를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기한 제1 및 제2 제약 조성물은 별개의 용기에 함유된다. 다른 실시양태에서, 상기한 제1 및 제2 제약 조성물은 동일 용기에 함유된다.
화학식 I의 화합물이 주로 포유동물에서 사용하기 위한 치료제로서 가치가 있지만, 이것들은 AKT 단백질 키나제, 티로신 키나제, 추가의 세린/트레오닌 키나제 및/또는 이중 특이성 키나제를 제어할 필요가 있는 어떠한 경우라도 유용하다. 따라서, 이것들은 새로운 생물 시험을 개발하고 새로운 약리 작용제를 조사하는 데 사용하기 위한 약리 표준물로서 유용하다.
본 발명의 화합물의 활성은 AKT 단백질 키나제, 티로신 키나제, 추가의 세린/트레오닌 키나제 및/또는 이중 특이성 키나제에 대하여 시험관내, 생체내 또는 세포주 내에서 검정될 수 있다. 시험관내 검정은 키나제 활성의 억제를 결정하는 검정을 포함한다. 별법의 시험관내 검정은 상기 억제제가 키나제에 결합하는 능력을 정량하고, 결합 전에 억제제를 방사성표지하고, 억제제/키나제 복합체를 단리하고, 결합된 방사성표지의 양을 결정하거나, 또는 신규 억제제를 공지의 방사성리간드와 인큐베이션하는 경쟁 실험을 수행하여 결정될 수 있다. 이들 및 다른 유용한 시험관내 및 세포 배양 검정은 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명을 어느 정도 상세하게 기재하고 예시하였지만, 본 개시내용은 오직 예시를 위한 것이며, 당업자는 본원에서 청구되는 본 발명의 취지와 범위에서 벗어나지 않는 한, 일부의 조합 및 배열에 있어서 수많은 변화를 가할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
생물학적 실시예
AKT-1 키나제 검정
본 발명에 기재된 화합물의 활성은 하기 키나제 검정법으로 결정할 수 있고, 이 검정법은 시판되는 IMAP 키트를 이용한 형광 편광을 통해서 전장 인간 재조합 활성 AKT-1에 의한 형광-표지된 펩티드의 인산화를 측정한다.
검정 물질은 몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices) (미국 캘리포니아주 서니베일)로부터 입수한 IMAP AKT 검정 벌크 키트(Assay Bulk Kit), 제품 #R8059였다. 키트 물질은 IMAP 반응 완충제 (5x)를 포함하였다. 희석된 1x IMAP 반응 완충제는 10 mM Tris-HCl, pH 7.2, 10 mM MgCl2, 0.1％ BSA, 0.05％ NaN3을 함유하였다. 관례적으로, DTT는 사용 직전에 1 mM의 최종 농도로 첨가되었다. 또한, IMAP 결합 완충제 (5x) 및 IMAP 결합 시약도 포함하였다. 결합 용액은 IMAP 결합 시약을 1x IMAP 결합 완충제 중에 1:400 희석물로 제조하였다.
플루오레세인-표지된 AKT 기질 (크로스타이드(Crosstide))은 서열 (Fl)-GRPRTSSFAEG를 갖는다. 1x IMAP 반응 완충제 중에서 20 μM의 스톡(stock) 용액을 제조하였다.
사용된 플레이트는 화합물 희석 및 화합물-ATP 혼합물 제조를 위해 사용된 코스타(Costar) 3657 (폴리프로필렌으로 제조되고, 백색 v-바닥을 갖는 382-웰)을 포함하였다. 검정 플레이트는 팩커드(Packard) 프록시플레이트(ProxyPlate)TM-384 F였다.
사용된 AKT-1은 PDK1 및 MAP 키나제 2로 활성화되는 전장 인간 재조합 AKT-1로부터 제조하였다.
검정을 수행하기 위해서, DMSO 중 10 mM의 화합물 스톡 용액을 제조하였다. 스톡 용액 및 대조군 화합물을 DMSO (화합물 10 ㎕ + DMSO 10 ㎕)에 1:2로 9회 계열 희석하여, 원하는 투여량 범위에 걸쳐 50배 희석 계열을 수득하였다. 이어서, DMSO 중 화합물의 2.1 ㎕ 분취액을, 1 mM DTT를 함유하는 1x IMAP 반응 완충액 중 10.4 μM ATP 50 ㎕를 함유하는 코스타 3657 플레이트로 옮겼다. 철저한 혼합 후, 2.5 ㎕ 분취액을 프록시플레이트TM-384 F 플레이트로 옮겼다.
검정은, 200 nM 형광-표지된 펩티드 기질 및 4 nM AKT-1을 함유하는 용액의 2.5 ㎕ 분취액을 첨가하여 개시하였다. 플레이트를 1분 동안 1000 g에서 원심분리하고, 주위 온도에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 결합 용액 15 ㎕를 첨가하여 반응을 켄칭하고, 다시 원심분리하여 주위 온도에서 30분 더 인큐베이션한 후에, 형광 편광을 측정하도록 구성된 빅터(Victor) 1420 멀티라벨(Multilabel) HTS 계수기에서 판독하였다.
실시예 1 내지 20의 화합물을 상기 검정에서 시험하였고, 이것들은 1 μM 미만의 IC50을 갖는 것으로 밝혀졌다.
제조 실시예
본 발명을 설명하기 위해서, 하기 실시예를 포함시켰다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니고, 본 발명의 실시 방법에 대한 제안을 의미하는 것에 불과함을 이해해야 한다. 당업자는 기재된 화학 반응이 수많은 다른 본 발명의 화합물의 제조를 위해 쉽게 채택될 수 있고, 본 발명의 화합물을 제조하는 별법의 방법도 본 발명의 범위 내에 속한다는 것을 알 것이다. 예를 들어, 본 발명의 예시되지 않은 화합물의 합성은 예를 들어 간섭기의 적절한 보호, 기재된 것 이외에 당업계 공지의 다른 적합한 시약의 사용, 및/또는 반응 조건의 통상적 변형에 의해서 당업자에게 명백한 변형을 통해 성공적으로 수행될 수 있다. 별법으로, 본원에 개시하거나 당업계에 공지된 다른 반응이 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위해 적용될 수 있는 것으로 인식된다.
달리 언급하지 않는 한은, 하기 실시예에서의 모든 온도는 섭씨로 기재하였다. 시약은 상업적 공급업체, 예를 들어 시그마-알드리치, 알파 에이서 또는 TCI로부터 구입하였고, 달리 언급하지 않는 한은 추가의 정제 없이 사용하였다. 테트라히드로푸란 ("THF"), 디클로로메탄 ("DCM"), 톨루엔 및 디옥산은 알드리치로부터 슈어(Sure) 밀폐 병으로 구입하였고, 입수한 그대로 사용하였다.
하기 기재된 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 양압 하에 또는 (달리 언급하지 않는다면) 무수 용매 중 건조 튜브로 수행하였고, 전형적으로, 반응 플라스크에는 시린지를 통해 기질 및 시약을 도입하기 위한 고무 격막이 장착되어 있었다. 유리 제품은 오븐 건조시키고/시키거나 가열 건조시켰다.
1H-NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 배리안(Varian) 기기로 기록하였다. 1H-NMR 스펙트럼은 참조용 표준물로서 테트라메틸실란 (0.00 ppm) 또는 잔류 용매 (CDCl3: 7.25 ppm; CD3OD: 3.31 ppm; D2O: 4.79 ppm; d6-DMSO: 2.50 ppm)를 사용하여 CDCl3, CD3OD, D2O 또는 d6-DMSO 용액 (ppm 단위로 보고함)으로서 수득하였다. 피크 다중도를 보고할 때, 하기 약어를 사용하였다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), m (다중선), br (광폭선(broadened)), dd (이중선의 이중선), dt (삼중선의 이중선). 커플링 상수가 주어지는 경우, 이것은 헤르쯔 (Hz) 단위로 보고하였다.
실시예 1
Figure pct00030
(R)-N-(2-아미노에틸)-N-(4-클로로벤질)-4-(5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복스아미드
단계 1: 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (3.3 g, 15.4 mmol, 1.1 당량)를 실온에서 디클로로에탄 (20 mL) 중 4-클로로벤즈알데히드 (2 g, 14 mmol), tert-부틸 2-아미노에틸카르바메이트 (4.5 mL, 28.5 mmol, 1.2 당량) 및 아세트산 (2.5 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 0.5M HCl (30 mL)로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 1회 추출한 후, 염수를 첨가하였다. 침전물을 여과하고 건조하여 tert-부틸 2-(4-클로로벤질아미노)에틸카르바메이트 (3.58 g, 90％)를 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 285.
단계 2: 벤질 4-(클로로카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (233 mg, 0.83 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 (1.6 mL) 중 tert-부틸 2-(4-클로로벤질아미노)에틸카르바메이트 (235 mg, 0.83 mmol) 및 후니그 염기 (0.2 mL, 1.2 mmol, 1.5 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 조 생성물로 농축하고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질 4-((2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)(4-클로로벤질)카르바모일)피페라진-1-카르복실레이트를 폼(foam) (167 mg, 38％)으로서 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 531.
단계 3: KOH/MeOH/H2O (10 mL; 10 g KOH, 50 mL MeOH 및 25 mL H2O를 사용하여 스톡 용액으로서 제조함) 용액 중 벤질 4-((2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)(4-클로로벤질)카르바모일)피페라진-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.38 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 추출하고, NaSO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 tert-부틸 2-(N-(4-클로로벤질)피페라진-1-카르복스아미도)에틸카르바메이트 (132 mg, 89％)를 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 397.
단계 4: (R)-(+)-풀레곤 (76.12 g, 0.5 mmol), 무수 NaHCO3 (12.5 g) 및 무수 에테르 (500 mL)를 1 L 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 빙조로 냉각시켰다. 브롬 (25.62 mL, 0.5 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 여과하고, 빙냉조에서 NaOEt (21％, 412 mL, 1.11 mmol)에 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 5％ HCl (1 L) 및 에테르 (300 mL)를 첨가하였다. 수상을 에테르 (2 X 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 건조하고 농축하였다. 잔류물을 물 (300 mL) 중 세미카르바지드 히드로클로라이드 (37.5 g) 및 NaOAc (37.5 g)의 가온 용액에 첨가하였다. 이어서, 비등 에탄올 (300 mL)을 첨가하여 맑은 용액을 수득하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (1 L) 및 에테르 (300 mL)로 처리하였다. 수상을 에테르 (2 X 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 건조하고 농축하였다. 잔류물을 진공 증류 (0.8 mm Hg에서 73-76℃)로 정제하여 (2R)-에틸 2-메틸-5-(프로판-2-일리덴)시클로펜탄카르복실레이트 (63 g, 64％)를 수득하였다.
Figure pct00031
단계 5: 에틸 아세테이트 (100 mL) 중의 (2R)-에틸 2-메틸-5-(프로판-2-일리덴)시클로펜탄카르복실레이트 (24 g, 0.122 mol)를 드라이아이스/이소프로판올로 -68℃로 냉각시켰다. 오존화된 산소 (O2 5-7 ft3h-1)를 3.5시간 동안 상기 용액을 통해 버블링하였다. 반응 혼합물을 색이 사라질 때까지 실온에서 질소로 플러싱하였다. 에틸 아세테이트를 진공하에 제거하고, 잔류물을 아세트산 (150 mL) 중에 용해시키고, 빙수로 냉각시켰다. 이어서, 아연 분말 (45 g)을 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반한 후, 여과하였다. 여액을 2N NaOH (1.3 L) 및 NaHCO3으로 중화시켰다. 수상을 에테르 (3 X 200 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물로 세척하고, 건조하고 농축하여 (2R)-에틸 2-메틸-5-옥소시클로펜탄카르복실레이트 (20 g, 96％)를 수득하였다.
Figure pct00032
단계 6: 물 (60 mL) 중의 KOH (8.3 g, 147.9 mmol)를 에탄올 (100 mL) 중 (2R)-에틸 2-메틸-5-옥소시클로펜탄카르복실레이트 (20 g, 117.5 mmol) 및 티오우레아 (9.2 g, 120.9 mmol)의 혼합물의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 0℃에서 진한 HCl (12 mL)으로 중화시켰다. 이어서, 혼합물을 DCM (3 X 150 mL)으로 추출하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (2:1)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2-메르캅토-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (12 g, 56％)을 수득하였다. MS (APCI+) [M+H]+ 183.
단계 7: 라니 니켈 (15 g) 및 NH4OH (20 mL)를 증류수 (100 mL) 중 (R)-2-메르캅토-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (12 g, 65.8 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후, 여과하였다. 여액을 농축하여 (R)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (9.89 g, 99％)을 수득하였다. MS (APCI+) [M+H]+ 151.
단계 8: POCl3 (20 mL) 중 (R)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (5.8 g, 38.62 mmol)의 혼합물을 5분 동안 환류시켰다. 잉여 POCl3을 진공하에 제거하고, 잔류물을 DCM (50 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 포화 NaHCO3 (200 mL)에 첨가하였다. 수상을 DCM (3 X 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기상을 건조하고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (3.18 g, 49％)을 수득하였다.
Figure pct00033
단계 9: (R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (46 mg, 0.27 mmol, 1.1 당량)을 아세토니트릴 (3 mL) 중 tert-부틸 2-(N-(4-클로로벤질)피페라진-1-카르복스아미도)에틸카르바메이트 (100 mg, 0.25 mmol) 및 후니그 염기 (0.1 mL, 0.75 mmol, 3 당량)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, DCM으로 추출하고, 건조하고 농축하여 (R)-tert-부틸 2-(N-(4-클로로벤질)-4-(5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복스아미도)에틸카르바메이트 (40 mg, 30％)를 수득하였다. MS (ESI) m/e (M+H+) 529.
단계 10: HCl/디옥산 용액을 0℃에서 MeOH (1 mL) 중의 (R)-tert-부틸 2-(N-(4-클로로벤질)-4-(5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복스아미도)에틸카르바메이트 (40 mg, 0.075 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 (R)-N-(2-아미노에틸)-N-(4-클로로벤질)-4-(5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복스아미드 (32 mg, 90％)를 수득하였다.
Figure pct00034
실시예 2
Figure pct00035
(R)-N-(4-클로로페닐)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-4-(5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복스아미드
단계 1: EtOAc (900 mL) 중의 에틸 풀레게네이트 (130 g, 662 mmol)를 드라이아이스-이소프로판올 조를 이용하여 -78℃로 냉각시켰다. 반응물의 색이 자주색으로 변할 때까지 상기 혼합물을 오존분해시켰다. 이 시점에, 오존 발생을 중지시키고, 반응물을 드라이아이스 조에서 꺼내었다. 황색이 될 때까지 반응 혼합물을 통해 산소를 버블링하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 빙초산 (400 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각하고, Zn 더스트 (65 g, 993 mmol)를 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응물을 2시간 동안 교반하고, 이 시점에 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 아연 더스트를 제거하였다. 아세트산을 수성 NaOH 및 NaHCO3으로 pH 7로 중화시키고, 에테르 (3 X 800 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수, MgSO4로 건조하고 농축시켜 (2R)-에틸 2-메틸-5-옥소시클로펜탄카르복실레이트를 액체 (107 g, 95％)로서 수득하였다.
단계 2: 암모늄 아세테이트 (240.03 g, 3113.9 mmol)를 MeOH (1.2 L) 중 (R)-에틸 2-메틸-5-옥소시클로펜탄카르복실레이트 (106.0 g, 622.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 20시간 동안 교반하고, 그 후 TLC 및 HPLC로 판단했을 때 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 생성된 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, H2O로 2회, 염수로 1회 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여 (R)-에틸 2-아미노-5-메틸시클로펜트-1-엔카르복실레이트 (102 g, 97％ 수율)를 오일로서 수득하였다. LC/MS (APCI+) m/z 170 [M+H]+.
단계 3: 포름아미드 (303.456 ml, 7640.19 mmol) 중 (R)-에틸 2-아미노-5-메틸시클로펜트-1-엔카르복실레이트 (161.61 g, 955.024 mmol) 및 암모늄 포르메이트 (90.3298 g, 1432.54 mmol)를 함유하는 용액을 150℃의 내부 온도로 가열하고, 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 2L 단일 추출 플라스크로 옮겼다. 이어서, 잉여 포름아미딘을 고 진공 증류로 제거하였다. 포름아미딘 배출(coming over)이 멈추면, 스틸 포트에 남아있는 오일을 DCM 중에 용해시키고, 염수 (3 X 200 mL)로 세척하였다. 합한 수성 세척액을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 생성된 갈색 오일을 최소의 DCM 중에 용해시키고, 상기 용액을 분별 깔대기를 이용하여 에테르의 교반 용액 (DCM 용액에 대해 에테르 약 5 부피)에 첨가하여, 몇몇 갈색 침전물이 형성되게 하였다. 상기 갈색 침전물을 중간 프릿 깔대기를 통한 여과에 의해 제거하고, 이를 에테르로 세정하고 배치하였다. 여액을 농축하고, 에테르로부터의 분쇄를 2회 더 반복한 후, 고 진공 라인에서 건조시켜 (R)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (93.225 g, 65.00％ 수율)을 페이스트 같은 고체로서 수득하였다. LC/MS (APCI-) m/z 149.2.
단계 4: 무용매(neat) POCl3 (463.9 ml, 5067 mmol)을 첨가 깔대기로 DCE (1.2 L) 중 (R)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (152.2 g, 1013 mmol)의 0℃ 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 환류 가열하고 70분 동안 교반하였다. HPLC로 측정했을 때 반응은 완료되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 잉여 POCl3을 다음과 같이 4 부분으로 켄칭하였다: 반응 혼합물을 분별 깔대기로 옮기고, 빙조에서 냉각된 포화 NaHCO3 용액 및 얼음을 함유하는 비커에 적하하였다. 각 부분의 반응 혼합물의 첨가가 완료되면, 켄칭된 혼합물을 30분 동안 교반하여, 분별 깔대기로 옮기기 전 POCl3의 완전한 소모를 확인하였다. 혼합물을 분별 깔대기로 옮기고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 추출액을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 조물질을 하기와 같이 실리카 겔 상에서 정제하였다: 실리카 겔 (1 kg)을, 실리카가 진공하에 침강되고 모래로 토핑된 3L 프릿화 깔대기에서 9:1 헥산:에틸 아세테이트 중에서 슬러리화하였다. 조물질을 DCM/헥산 혼합물로 로딩하고, 화합물을 진공하에 1L 가지달린(sidearm) 플라스크를 이용하여 용리하였다. 고 Rf 부산물이 처음으로 용리된 후, (R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (104.4 g, 61.09％ 수율)이 오일로서 용리되었다.
단계 5: 4-클로로-아닐린 (0.5 g, 3.9 mmol)을 톨루엔 (7.8 mL) 중 2-브로모-N,N-디에틸에틸아민 히드로브로마이드 (1.12 g, 4.3 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2 mL, 11.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (30 mL) 및 포화 NaHCO3 (20 mL)으로 희석하였다. 유기층을 H2O (1 X 20 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 4-클로로-N-(2-(디에틸아미노)에틸)벤젠아민을 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. MS (APCI+) [M+H]+ 227.3.
단계 6: tert-부틸 4-클로로카르보닐-피페라진-1-카르복실레이트 (0.97 g, 3.9 mmol)를 DCM (8 mL) 중 4-클로로-N-(2-(디에틸아미노)에틸)벤젠아민 (884 mg, 3.9 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.9 mL, 11.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고, DCM (2 X 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-(N-(4-클로로페닐)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)카르바모일)피페라진-1-카르복실레이트 (311 mg, 18％)를 수득하였다.
Figure pct00036
단계 7: 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 DCM (5 mL) 중 tert-부틸 4-(N-(4-클로로페닐)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)카르바모일)피페라진-1-카르복실레이트 (311 mg, 0.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 n-부탄올 (2 mL) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.5 mL, 3.6 mmol), 이어서 (R)-4-클로로-6,7-디히드로-5-메틸-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (113 mg, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 H2O로 희석하고, DCM (2 X 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 N-(4-클로로페닐)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-4-((R)-6,7-디히드로-5-메틸-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복스아미드 (39.9 mg, 12％)를 수득하였다.
Figure pct00037
실시예 3
Figure pct00038
N-(4-클로로벤질)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-4-((5R)-7-히드록시-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복스아미드
단계 1: (R)-(+)-풀레곤 (76.12 g, 0.5 mmol), 무수 NaHCO3 (12.5 g) 및 무수 에테르 (500 mL)를 1 L 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 빙조로 냉각시켰다. 브롬 (25.62 mL, 0.5 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 여과하고, 빙냉조에서 NaOEt (21％, 412 mL, 1.11 mmol)로 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 5％ HCl (1 L) 및 에테르 (300 mL)를 첨가하였다. 수상을 에테르 (2 X 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 건조하고 농축하였다. 잔류물을 물 (300 mL) 중 세미카르바지드 히드로클로라이드 (37.5 g) 및 NaOAc (37.5 g)의 가온 용액에 첨가한 후, 비등 에탄올 (300 mL)을 첨가하여 맑은 용액을 수득하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (1 L) 및 에테르 (300 mL)로 처리하였다. 수상을 에테르 (2 X 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 건조하고 농축하였다. 잔류물을 진공 증류 (0.8 mm Hg에서 73-76℃)로 정제하여 (2R)-에틸 2-메틸-5-(프로판-2-일리덴)시클로펜탄카르복실레이트 (63 g, 64％)를 수득하였다.
Figure pct00039
단계 2: 에틸 아세테이트 (100 mL) 중의 (2R)-에틸 2-메틸-5-(프로판-2-일리덴)시클로펜탄카르복실레이트 (24 g, 0.122 mol)를 드라이아이스/이소프로판올로 -68℃로 냉각시켰다. 오존화된 산소 (O2 5-7 ft3h-1)를 3.5시간 동안 상기 용액을 통해 버블링하였다. 반응 혼합물을 색이 사라질 때까지 실온에서 질소로 플러싱하였다. 에틸 아세테이트를 진공하에 제거하고, 잔류물을 아세트산 (150 mL) 중에 용해시키고, 빙수로 냉각시켰다. 이어서, 아연 분말 (45 g)을 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반한 후, 여과하였다. 여액을 2N NaOH (1.3 L) 및 NaHCO3으로 중화시켰다. 수상을 에테르 (3 X 200 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물로 세척하고, 건조하고 농축하여 (2R)-에틸 2-메틸-5-옥소시클로펜탄카르복실레이트 (20 g, 96％)를 수득하였다.
단계 3: 물 (60 mL) 중의 KOH (8.3 g, 147.9 mmol)를 에탄올 (100 mL) 중 (2R)-에틸 2-메틸-5-옥소시클로펜탄카르복실레이트 (20 g, 117.5 mmol) 및 티오우레아 (9.2 g, 120.9 mmol)의 혼합물의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 0℃에서 진한 HCl (12 mL)으로 중화시켰다. 이어서, 혼합물을 DCM (3 X 150 mL)으로 추출하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (2:1)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2-메르캅토-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (12 g, 56％)을 수득하였다. MS (APCI+) [M+H]+ 183.
단계 4: 라니 니켈 (15 g) 및 NH4OH (20 mL)를 증류수 (100 mL) 중 (R)-2-메르캅토-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (12 g, 65.8 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후, 여과하였다. 여액을 농축하여 (R)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (9.89 g, 99％)을 수득하였다. MS (APCI+) [M+H]+ 151.
단계 5: POCl3 (20 mL) 중 (R)-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-올 (5.8 g, 38.62 mmol)의 혼합물을 5분 동안 환류시켰다. 잉여 POCl3을 진공하에 제거하고, 잔류물을 DCM (50 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 포화 NaHCO3 (200 mL)에 첨가하였다. 수상을 DCM (3 X 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기상을 건조하고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (3.18 g, 49％)을 수득하였다.
Figure pct00041
단계 6: m-CPBA (8.30 g, 37.0 mmol)를 CHCl3 (60 mL) 중 (R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (2.5 g, 14.8 mmol)의 용액에 3번에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물 (60 mL) 중의 Na2S2O3 (10 g)을 적가하였다. 이어서, 물 (20 mL) 중의 Na2CO3 (6 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 수상을 CHCl3 (2 X 200 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 저온에서 (<25 ℃) 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-DCM/MeOH (20:1)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-옥시드 (1.45 g, 53％)를 수득하였다.
Figure pct00042
단계 7: 아세트산 무수물 (20 mL) 중 (R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-옥시드 (1.45 g, 7.85 mmol)의 용액을 110℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 잉여 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (3:1)로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (5R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-일 아세테이트 (1.25 g, 70％)를 수득하였다.
Figure pct00043
단계 8: (5R)-4-클로로-5-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-일 아세테이트를 H2O/THF 중의 LiOH로 처리하고, 이어서 산성 후처리 (물 중의 2N HCl)하여 아세테이트 기를 제거함으로써 (5R)-4-클로로-6,7-디히드로-5-메틸-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-올로 전환시켰다.
단계 9: 4-클로로벤질아민 (1.0 mL, 8.2 mmol)을 디클로로메탄 (16 mL) 중 2-브로모-N,N-디에틸에틸아민 히드로브로마이드 (2.4 g, 9.0 mmol) 및 트리에틸아민 (3.4 mL, 25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하여 N1-(4-클로로벤질)-N2,N2-디에틸에탄-1,2-디아민을 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 10: tert-부틸 4-클로로카르보닐-피페라진-1-카르복실레이트 (245 mg, 0.99 mmol)를 DCM (2 mL) 중 N1-(4-클로로벤질)-N2,N2-디에틸에탄-1,2-디아민 (235 mg, 0.98 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.54 mL, 2.94 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (2 mL)로 켄칭하고, DCM (2 X 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-(N-(4-클로로벤질)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)카르바모일)피페라진-1-카르복실레이트 (200 mg, 45％)를 수득하였다.
Figure pct00044
단계 11: 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 DCM (1 mL) 중 tert-부틸 4-(N-(4-클로로벤질)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)카르바모일)피페라진-1-카르복실레이트 (88 mg, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 n-부탄올 (1 mL) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 0.6 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 이어서, (5R)-4-클로로-6,7-디히드로-5-메틸-5H-시클로펜타[d]피리미딘-7-올 (37 mg, 0.20 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 H2O (1 mL)로 희석하고, DCM (2 X 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 N-(4-클로로벤질)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-4-((5R)-6,7-디히드로-7-히드록시-5-메틸-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카르복스아미드 (19.9 mg, 21％)를 수득하였다.
Figure pct00045
표 1에 나타낸 실시예 4-14는 또한 상기 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
본 발명을 상기 열거한 실시양태와 관련하여 기재하였지만, 이는 본 발명을 상기 실시양태로 한정하려는 것이 아님을 이해할 것이다. 반대로, 본 발명은 청구의 범위에서 한정된 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 상기 기재는 본 발명의 원리를 단지 예시하는 것이라고 여겨진다.
용어 "포함하다", "포함하는", "포함되다", "비롯한" 및 "포함하여"가 본 명세서 및 하기 청구항에서 사용된 경우, 이것들은 언급한 특징, 정수, 성분 또는 단계의 존재를 명시하기 위한 것이지만, 하나 이상의 다른 특징, 정수, 성분, 단계 또는 기의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다.

Claims (45)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 거울상이성질체 및 염:
    <화학식 I>
    Figure pct00050

    상기 식에서,
    R1 및 R1a는 독립적으로 H, Me, Et, 비닐, CF3, CHF2 또는 CH2F로부터 선택되고;
    R2는 H, OH, OMe 또는 F이고;
    R2a는 H, Me 또는 F이고;
    R3은 H, Me, Et, 또는 CF3이고;
    A는
    Figure pct00051
    이고;
    G는 1개 내지 4개의 Re 기로 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 5원 내지 6원의 헤테로아릴이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H; OCH3; F, OH, C1-C3 알킬 또는 O(C1-C3 알킬)로 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬; F, OH, C1-C3 알킬, 시클로프로필메틸 또는 C(=O)(C1-C3 알킬)로 임의로 치환된 4원 내지 6원의 헤테로사이클; 또는 OH, 옥소, O(C1-C6-알킬), CN, F, NH2, NH(C1-C6-알킬), N(C1-C6-알킬)2, 시클로프로필, 페닐, 이미다졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 옥세타닐 또는 테트라히드로피라닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6-알킬이거나,
    R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께, OH, 할로겐, 옥소, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, O(C1-C3 알킬), C(=O)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(O)2CH3, 시클로프로필메틸 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 4원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rc는 수소이고, Rd 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께, 1개의 질소 원자를 갖는 4원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Ra 및 Rb는 H이거나,
    Ra는 H이고, Rb 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께, 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rc 및 Rd는 H 또는 Me이거나,
    Rc 및 Rd는 이들이 부착된 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고;
    각각의 Re는 독립적으로 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, O-(C1-C6-알킬), CF3, OCF3, S(C1-C6-알킬), CN, OCH2-페닐, NH2, NO2, NH-(C1-C6-알킬), N-(C1-C6-알킬)2, 피페리딘, 피롤리딘, CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2, OH, SO2(C1-C6-알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6-알킬), 또는 C(O)N(C1-C6-알킬)2이고;
    m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이되, 단, (m + n)은 2, 3 또는 4이어야 하고;
    p는 0 또는 1이다.
  2. 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 거울상이성질체 및 염:
    <화학식 I>
    Figure pct00052

    상기 식에서,
    R1 및 R1a는 독립적으로 H, Me, Et, 비닐, CF3, CHF2 또는 CH2F로부터 선택되고;
    R2는 H, OH, OMe 또는 F이고;
    R2a는 H, Me 또는 F이고;
    R3은 H, Me, Et, 또는 CF3이고;
    A는
    Figure pct00053
    이고;
    G는 1개 내지 4개의 Re 기로 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 5원 내지 6원의 헤테로아릴이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H; OCH3; F, OH, C1-C3 알킬 또는 O(C1-C3 알킬)로 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬; F, OH, C1-C3 알킬, 시클로프로필메틸 또는 C(=O)(C1-C3 알킬)로 임의로 치환된 4원 내지 6원의 헤테로사이클; 또는 OH, 옥소, O(C1-C6-알킬), CN, F, NH2, NH(C1-C6-알킬), N(C1-C6-알킬)2, 시클로프로필, 페닐, 이미다졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 옥세타닐 또는 테트라히드로피라닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6-알킬이거나,
    R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께, OH, 할로겐, 옥소, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, O(C1-C3 알킬), C(=O)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(O)2CH3, 시클로프로필메틸 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 4원 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Ra 및 Rb는 H이거나,
    Ra는 H이고, Rb 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께, 1개 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    Rc 및 Rd는 H 또는 Me이거나,
    Rc 및 Rd는 이들이 부착된 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고;
    각각의 Re는 독립적으로 할로겐, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, O-(C1-C6-알킬), CF3, OCF3, S(C1-C6-알킬), CN, OCH2-페닐, NH2, NO2, NH-(C1-C6-알킬), N-(C1-C6-알킬)2, 피페리딘, 피롤리딘, CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2, OH, SO2(C1-C6-알킬), C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6-알킬), 또는 C(O)N(C1-C6-알킬)2이고;
    m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이되, 단, (m + n)은 2, 3 또는 4이어야 하고;
    p는 0 또는 1이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 메틸인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 메틸이 임의로 (S) 배위로 존재하는 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 에틸인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 메틸이 임의로 (R) 배위로 존재하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1a가 수소인 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1a가 메틸인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 F인 화합물.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 OH인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 H인 화합물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 F인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, G가 1개 내지 4개의 Re 기로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, G가 F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 시클로프로필, CN, CF3, OMe, OEt, OCF3, NO2, SMe 및 OCH2Ph로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 기로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, G가 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 4-요오도페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-티오메틸페닐, 3-플루오로-4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐 또는 3,4-디클로로페닐인 화합물.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, G가 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 5원 내지 6원의 모노시클릭 헤테로아릴인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, G가
    Figure pct00054

    인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Ra가 H인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, Rb가 H인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, Rc가 H인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Rd가 H인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H 또는 에틸인 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H 또는 에틸인 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1이고 n이 1인 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, p가 0인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, A가
    Figure pct00055

    인 화합물.
  31. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, A가
    Figure pct00056

    인 화합물.
  33. 제31항에 있어서, A가
    Figure pct00057

    인 화합물.
  34. 제1항에 있어서, m이 0이고, Rc가 수소이고, Rd 및 R6이 이들이 부착된 원자와 함께, 1개의 질소 원자를 갖는 4원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물.
  35. 제34항에 있어서, n이 1이고 q가 1이거나, n이 1이고 q가 2이거나, 또는 n이 2이고 q가 2인 화합물.
  36. 제1항에 있어서, 실시예 1 내지 20에 명명된 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  38. 포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 AKT에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 염증, 과증식, 심혈관, 신경변성, 부인과 또는 피부과 질환인 방법.
  40. 포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 AKT 단백질 키나제의 생성을 억제하는 방법.
  41. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, AKT 단백질 키나제에 의해 매개되는 상태의 치료시에 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  42. AKT 단백질 키나제에 의해 매개되는 상태의 치료용 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  43. a) 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제1 제약 조성물, 및
    b) 사용 지침서
    를 포함하는, AKT 단백질 키나제에 의해 매개되는 상태를 치료하기 위한 키트.
  44. 제43항에 있어서, c) AKT 단백질 키나제 억제제인 제2 화합물을 포함하는 제2 제약 조성물을 추가로 포함하는 키트.
  45. (a) 화학식
    Figure pct00058
    의 화합물 (여기서 Hal은 할로겐)을
    화학식
    Figure pct00059
    의 화합물 (여기서 Pg는 보호기)과 반응시킨 후 탈보호하고 임의로 관능화하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계, 또는
    (b) 화학식
    Figure pct00060
    의 화합물을 POCl3 또는 SOCl2로 활성화시킨 후
    화학식
    Figure pct00061
    의 화합물 (여기서 Pg는 보호기)로 치환시킨 후 탈보호하고 임의로 관능화하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계, 또는
    (c) 화학식
    Figure pct00062
    의 화합물 (여기서 Pg'는 보호기)을
    화학식
    Figure pct00063
    의 화합물 (여기서 Pg는 보호기)과 반응시킨 후 탈보호하고 임의로 관능화하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는, 제1항 또는 제2항의 화합물의 제조 방법.
KR1020107002547A 2007-07-05 2008-07-03 Ａｋｔ 단백질 키나제 억제제로서의 피리미딜 시클로펜탄 KR101624361B1 (ko)

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