KR20090125067A - 헬퍼 ｔ 세포의 활성화 방법 및 그를 위한 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, WT1 펩티드를 항원 제시 세포에 첨가하여 헬퍼 T 세포를 활성화하는 공정을 포함하는 헬퍼 T 세포의 활성화 방법으로서, 상기 WT1 펩티드가 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자 중 어느 것에 결합하는 능력을 갖는 것인 방법 및 그를 위한 조성물, 헬퍼 T 세포를 활성화하는 것에 의한 암의 치료 및/또는 예방 방법 및 그를 위한 예방용 의약 조성물 등에 관한 것이다.
헬퍼 T 세포의 활성화 방법, 헬퍼 T 세포, 사이토카인 생산
Description
본 발명은, WT1 펩티드를 항원 제시 세포에 첨가하여 헬퍼 T 세포를 활성화하는 공정을 포함하는 헬퍼 T 세포의 활성화 방법으로서, 상기 WT1 펩티드가 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자 중 어느 것에 결합하는 능력을 갖는 것인 방법 및 그를 위한 조성물, 헬퍼 T 세포를 활성화하는 것에 의한 암의 치료 및/또는 예방용 의약 조성물 등에 관한 것이다.
WT1 유전자(Wilms'tumor 1 gene)는 소아의 신장암인 윌름스 종양의 책임 유전자로서 동정된 유전자이고(비특허 문헌 1 및 2), 징크 핑거(zinc finger) 구조를 갖는 전사 인자이다. 당초에 WT1 유전자는 암 억제 유전자로 알려져 있었지만, 그 후의 연구(비특허 문헌 3, 4, 5 및 6)에 의해 조혈기 종양이나 고형암에서는 오히려 암 유전자로서 기능하는 것이 개시되었다.
WT1 펩티드를 이용하여 말초혈 단핵구를 시험관내에서 자극함으로써, 펩티드 특이적인 세포 상해성 T 세포(CTL)가 유도되고, 이들 CTL은 내인성으로 WT1을 발현하는 조혈기 종양이나 고형암의 암 세포를 상해하는 것이 개시되었다. CTL은 WT1 펩티드를 MHC 클래스 I 분자에 결합한 복합체 형태로 인식하기 때문에, 이러한 WT1 펩티드는 MHC 클래스 I의 서브타입에 따라서 다르다(특허 문헌 1, 비특허 문헌 7, 특허 문헌 2, 3 및 4).
CTL이 효과적으로 유도되기 위해서는, 암 항원에 특이적인 헬퍼 T 세포의 존재가 중요하다(비특허 문헌 8). 헬퍼 T 세포는 항원 제시 세포의 MHC 클래스 II 분자와 항원 펩티드와의 복합체를 인식하여 유도ㆍ활성화된다. 활성화된 헬퍼 T 세포는 IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, 또는 인터페론 등의 사이토카인을 생산하여 B 세포의 증식, 분화, 성숙을 돕는다. 또한, 활성화 헬퍼 T 세포는 T 세포의 다른 서브세트(Tc, TD 세포 등)의 증식, 분화, 성숙을 촉진시키는 기능을 갖는다. 이와 같이, 활성화 헬퍼 T 세포는 B 세포, T 세포의 증식ㆍ활성화를 촉진시킴으로써 면역계를 활성화하는 기능을 갖기 때문에, 암 면역 요법에 있어서 MHC 클래스 II 결합성의 항원 펩티드(헬퍼 펩티드)를 통해 헬퍼 T 세포의 기능을 증강시키고, 암 백신의 효과를 증강시키는 것이 유용하다고 생각되고 있다(비특허 문헌 9). WT1에 대하여 현재 알려져 있는 헬퍼 펩티드는 HLA-DRB1*0401 분자에 결합하는 것(비특허 문헌 10), 및 HLA-DRB1*0405 분자에 결합하는 것 및 HLA-DRB1*1502 분자에 결합하는 것(특허 문헌 5)이고, HLA-DRB1*1501, HLA-DPB1*0901, HLA-DPB1*0501 분자에 결합하는 WT1 펩티드를 발견할 필요가 있었다.
또한, 헬퍼 펩티드에는, 복수개의 MHC 클래스 II 분자에 결합하여 헬퍼 T 세포를 유도할 수 있는 혼성 헬퍼 펩티드(promiscuous helper peptide)가 존재하는 것이 개시되어 있다(비특허 문헌 11 및 12). 그러나, 3종류 이상의 MHC 클래스 II 분자에 결합하여 충분한 효과를 나타내는 혼성 헬퍼 펩티드를 동정하는 것은 대단히 곤란하였다.
특허 문헌 1: 국제 공개 2003/106682호 공보
특허 문헌 2: 국제 공개 2005/095598호 공보
특허 문헌 3: 국제 공개2007/097358호 공보
특허 문헌 4: 국제 출원 PCT/JP2007/074146
특허 문헌 5: 국제 공개 2005/045027호 공보
비특허 문헌 1: Daniel A. Haber et al., Cell. 1990 Jun 29;61(7): 1257-69.
비특허 문헌 2: Call KM et al., Cell. 1990 Feb 9;60(3):509-20.
비특허 문헌 3: Menke AL et al., Int Rev Cytol. 1998;181 :151-212. Review.
비특허 문헌 4: Yamagami T et al., Blood. 1996 Apr 1;87(7):2878-84.
비특허 문헌 5: Inoue K et al., Blood. 1998 Apr 15;91(8):2969-76.
비특허 문헌 6: Tsuboi A et al., Leuk Res. 1999 May:23(5):499-505.
비특허 문헌 7: Oka Y et al., Immunogenetics. 2000 Feb;51(2):99-107.
비특허 문헌 8: Gao FG et al., Cancer Res. 2002 Nov 15;62(22):6438-41.
비특허 문헌 9: Zeng G, J Immunother. 2001 May;24(3):195-204
비특허 문헌 10: Knights AJ et al., Cancer Immunol Immunother. 2002 Jul;51(5):271-81.
비특허 문헌 11: Sotiriadou R et al., Br J Cancer. 2001 Nov 16;85(10):1527-34.
비특허 문헌 12: Hural JA et al., J Immunol. 2002 Jul 1;169(1):557-65.
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
본 발명의 해결 과제는 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자에 결합하는 능력을 갖는 WT1 펩티드를 이용하여 헬퍼 T 세포를 활성화하는 방법 및 그를 위한 조성물, 및 헬퍼 T 세포를 활성화하는 것에 의한 암의 치료 및/또는 예방용 의약 조성물 등을 제공하는 것에 있다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
본 발명자는 상기 사정을 감안하여 예의 연구를 거듭한 결과, HLA-DRB1*0405 분자 및 HLA-DRB1*1502 분자에 결합하는 WT1 펩티드 중, 아미노산 서열: Lys Arg Tyr Phe Lys Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His를 갖는 WT1 펩티드가 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 및 HLA-DPB1*0501 분자에도 결합하는 것을발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은
(1) WT1 펩티드를 항원 제시 세포에 첨가하여 헬퍼 T 세포를 활성화하는 공정을 포함하는 헬퍼 T 세포의 활성화 방법으로서, 상기 WT1 펩티드가 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자 중 어느 것에 결합하는 능력을 갖는 것인 방법,
(2) WT1 펩티드가 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 및 HLA-DPB1*0501 분자 중의 2개 이상에 결합하는 능력을 갖는 것인 (1)에 기재된 방법,
(3) WT1 펩티드가 또한 HLA-DRB1*0405 분자 및/또는 HLA-DRB1*1502 분자에 결합하는 능력을 갖는 것인 (1) 또는 (2)에 기재된 방법,
(4) WT1 펩티드가 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자, HLA-DPB1*0501 분자, HLA-DRB1*0405 분자 및 HLA-DRB1*1502 분자에 결합하는 능력을 갖는 것인 (1) 내지 (3) 중 어느 것에 기재된 방법,
(5) WT1 펩티드가 아미노산 서열: Lys Arg Tyr Phe Lys Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His(서열 번호: 2)를 포함하는 펩티드인 (1) 내지 (4) 중 어느 것에 기재된 방법,
(6) WT1 펩티드의 항원 제시 세포에의 첨가가 WT1 펩티드의 첨가, WT1 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터의 첨가, 또는 상기 발현 벡터를 포함하는 세포의 첨가에 의해 행해지는, (1) 내지 (5) 중 어느 것에 기재된 방법,
(7) WT1 펩티드를 항원 제시 세포에 첨가하여 헬퍼 T 세포를 활성화하기 위한 WT1 펩티드를 포함하는 조성물로서, 상기 WT1 펩티드가 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자 중 어느 것에 결합하는 능력을 갖는 것인 조성물,
(8) WT1 펩티드를 항원 제시 세포에 첨가하여 헬퍼 T 세포를 활성화하는 공정을 포함하는, 대상에 있어서의 암의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 WT1 펩티드가 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자 중 어느 것에 결합하는 능력을 갖는 것인 방법,
(9) WT1 펩티드를 항원 제시 세포에 첨가하여 헬퍼 T 세포를 활성화함으로써, 암을 치료 또는 예방하기 위한 WT1 펩티드를 포함하는 의약 조성물로서, 상기 WT1 펩티드가 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자 중 어느 것에 결합하는 능력을 갖는 것인 의약 조성물,
(10) WT1 펩티드에 특이적으로 결합하는 항체로서, 상기 WT1 펩티드가 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자 중 어느 것에 결합하는 능력을 갖는 것인 항체,
(11) HLA-DRB1*1501 양성, HLA-DPB1*0901 양성 또는 HLA-DPB1*0501 양성 대상 중 어느 것에 있어서의 WT1 펩티드의 존재 또는 양을 결정하는 방법으로서,
(a) 항 WT1 항체를 상기 대상 유래 시료와 반응시키고, 이어서
(b) 상기 시료에 포함되는 WT1 펩티드와 특이적으로 결합하는 상기 항 WT1 항체의 존재 또는 양을 조사하는
공정을 포함하는 방법,
(12) WT1 펩티드를 항원 제시 세포에 첨가하여 헬퍼 T 세포를 활성화하고, 활성화한 헬퍼 T 세포를 대상에 투여하는 공정을 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 WT1 펩티드가 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자에 결합하는 능력을 갖는 것인 방법
(13) 암을 치료 또는 예방하기 위한, WT1 펩티드를 이용하여 활성화된 헬퍼 T 세포를 포함하는 의약 조성물로서, 상기 WT1 펩티드가 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자 중 어느 것에 결합하는 능력을 갖는 것인 의약 조성물.
(14) HLA-DRB1*1501 양성, HLA-DPB1*0901 양성 또는 HLA-DPB1*0501 양성 대상 중 어느 것에 있어서의 WT1 특이적 헬퍼 T 세포의 존재 또는 양을 결정하는 방법으로서,
(a) WT1 펩티드와 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자와의 복합체를 상기 대상 유래 시료와 반응시키고, 이어서
(b) 상기 시료에 포함되는 상기 복합체를 인식하는 헬퍼 T 세포의 존재 또는 양을 조사하는 공정
을 포함하는 방법.
(15) HLA-DRB1*1501 양성, HLA-DPB1*0901 양성, HLA-DPB1*0501 양성, HLA-DRB1*0405 양성 또는 HLA-DRB1*1502 양성 대상에 있어서의 WT1 특이적 헬퍼 T 세포의 존재 또는 양을 결정하는 방법으로서,
(a) WT1 펩티드를 이용하여 말초혈 단핵구, 침윤성 림프구, 종양 세포, 복수(復水) 중의 세포, 흉수 중의 세포, 뇌척수액 중의 세포, 골수 세포 또는 림프절 세포를 자극하고,
(b) 사이토카인 생산 또는 헬퍼 T 세포의 반응의 존재 또는 양을 조사하는
공정을 포함하고, 사이토카인 생산 또는 헬퍼 T 세포의 반응의 존재 또는 양의 증대가 WT1 특이적 헬퍼 T 세포의 존재 또는 양을 나타내는 방법
을 제공하는 것이다.
<발명의 효과>
본 발명에 의해, HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자, HLA-DPB1*0501 분자, HLA-DRB1*0405 분자 및 HLA-DRB1*1502 분자에 결합하는 WT1 펩티드를 이용하여 헬퍼 T 세포를 활성화하는 방법 및 그를 위한 조성물, 및 헬퍼 T 세포를 활성화하는 것에 의한 암의 치료 및/또는 예방용 의약 조성물 등이 얻어지기 때문에, 이러한 MHC 클래스 II 분자를 갖는 대상에 있어서의 생체내 및 시험관내에서의 헬퍼 T 세포의 활성화, 또한 암의 치료 및 예방 등이 가능해진다. 상기 5종류의 MHC 클래스 II 서브클래스에 의해 일본인의 약 90 ％가 커버되기 때문에, 매우 광범위한 대상에 있어서 헬퍼 T 세포를 활성화하여 암을 치료 및/또는 예방할 수 있다.
도 1은 TA28.1 세포에 의해 생산된 IFN-γ의 양을 나타내는 그래프이다. 도면의 종축은 IFN-γ 농도(pg/ml)를 나타낸다. 그래프는 좌측으로부터 「HLA-DRB1*1501 양성 대상 유래 말초혈 단핵구를 WT1 펩티드 부재하에서 배양한 경우」, 「TA28.1 세포를 WT1 펩티드 존재하에서 배양한 경우(흑색)」, 「HLA-DRB1*1501 음성 대상 유래 말초혈 단핵구를 WT1 펩티드 부재하에서 배양한 경우」, 「HLA-DRB1*1501 음성 대상 유래 말초혈 단핵구를 WT1 펩티드의 존재하에서 배양한 경우」에 각각 대응한다.
도 2는 TA28.1 세포에 의해 생산된 IFN-γ, IL-4 및 IL-10의 양을 나타내는 그래프이다. 도면의 종축은 농도(pg/ml)를 나타낸다. 그래프는 좌측으로부터 IFN-γ, IL-4, IL-10의 값이다.
도 3은 E15.2 세포에 의해 생산된 IFN-γ, IL-4 및 IL-10의 양을 나타내는 그래프이다. 도면의 종축은 농도(pg/ml)를 나타낸다. 그래프는 좌측으로부터 IFN-γ, IL-4, IL-10의 값이다.
도 4는 HLA-DPB1*0501/*0501 양성 단핵구에 의한 IFN-γ 및 IL-17의 생산을 나타낸다. 도의 횡축은 IFN-γ을, 종축은 IL-17을 나타낸다. 도 4a는 WT1 펩티드를 이용하여 자극하지 않은 세포, 도 4b는 WT1 펩티드를 이용하여 자극한 세포를 각각 나타낸다.
도 5는 TA28.1 세포의 증식을 나타내는 그래프이다. 도면의 종축은 cpm(×104)을 나타낸다. 그래프는 좌측으로부터 「TA28.1 세포를 WT1 펩티드로 펄스하지 않은 말초혈 단핵구와 공배양한 경우」, 「TA28.1 세포를 WT1 펩티드로 펄스한 말초혈 단핵구와 공배양한 경우(흑색)」, 「TA28.1 세포를 WT1 펩티드로 펄스한 말초혈 단핵구와 항 MHC 클래스 I 항체의 존재하에서 공배양한 경우」, 「TA28.1 세포를 WT1 펩티드로 펄스한 말초혈 단핵구와 항 HLA-DR 항체의 존재하에서 공배양한 경우(사선)」, 「TA28.1 세포를 WT1 펩티드로 펄스한 말초혈 단핵구와 항 HLA-DQ 항체의 존재하에서 공배양한 경우」, 「TA28.1 세포를 WT1 펩티드로 펄스한 말초혈 단핵구와 항 HLA-DP 항체의 존재하에서 공배양한 경우」에 각각 대응한다.
도 6은 E15.2 세포의 증식을 나타내는 그래프이다. 도면의 종축은 cpm(×104)을 나타낸다. 그래프는 좌측으로부터 「E15.2 세포를 WT1 펩티드로 펄스하지 않은 HLA-DPB1*0901 양성 대상 유래 말초혈 단핵구와 공배양한 경우」, 「E15.2 세포를 WT1 펩티드로 펄스한 HLA-DPB1*0901 양성 대상 유래 말초혈 단핵구와 공배양한 경우(흑색)」, 「E15.2 세포를 WT1 펩티드로 펄스하지 않은 HLA-DPB1*0901 음성 대상말초혈 단핵구와 공배양한 경우」, 「E15.2 세포를 WT1 펩티드로 펄스한 HLA-DPB1*0901 음성 대상 유래 말초혈 단핵구와 공배양한 경우」에 각각 대응한다.
도 7은 E15.2 세포의 증식을 나타내는 그래프이다. 도면의 종축은 cpm을 나타낸다. 그래프는 좌측으로부터 「E15.2 세포를 WT1 펩티드로 펄스하지 않은 말초혈 단핵구와 공배양한 경우」, 「E15.2 세포를 WT1 펩티드로 펄스한 말초혈 단핵구와 공배양한 경우(흑색)」, 「E15.2 세포를 WT1 펩티드로 펄스한 말초혈 단핵구와 항 MHC 클래스 I 항체의 존재하에서 공배양한 경우」, 「E15.2 세포를 WT1 펩티드로 펄스한 말초혈 단핵구와 항 HLA-DR 항체의 존재하에서 공배양한 경우」, 「E15.2 세포를 WT1 펩티드로 펄스한 말초혈 단핵구와 항 HLA-DQ 항체의 존재하에서 공배양한 경우」, 「E15.2 세포를 WT1 펩티드로 펄스한 말초혈 단핵구와 항 HLA-DP 항체의 존재하에서 공배양한 경우(사선)」에 각각 대응한다.
도 8은 HLA-DPB1*0501/*0501 양성 단핵구의 증식을 나타내는 그래프이다. 도면의 종축은 cpm을 나타낸다. 그래프는 좌측으로부터 「WT1 펩티드를 이용한 자극을 행하지 않은 경우」, 「WT1 펩티드를 이용한 자극을 행한 경우」에 각각 대응한다.
도 9는 HLA-DPB1*0501/*0501 양성 단핵구의 증식이 항 HLA-DP 항체로 억제되는 것을 나타낸다. 도면의 종축은 cpm을 나타낸다. 그래프는 좌측으로부터 「WT1 펩티드를 이용한 자극을 행하지 않은 경우」, 「HIV 유래 대조 펩티드를 이용하여 자극을 행한 경우」, 「WT1 펩티드를 이용하여 자극을 행한 경우」, 「항 HLA-DR 항체의 존재하에서 WT1 펩티드를 이용하여 자극을 행한 경우」, 「항 HLA-DQ 항체의 존재하에서 WT1 펩티드를 이용하여 자극을 행한 경우」 및 「항 HLA-DP 항체의 존재하에서 WT1 펩티드를 이용하여 자극을 행한 경우」에 각각 대응한다.
도 10은 각종 농도의 WT1 펩티드를 이용하였을 때의 E15.2 세포의 증식을 나타내는 그래프이다. 도면의 종축은 cpm(×104)을, 횡축은 WT1 펩티드의 농도를 나타낸다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명은 1의 양태에 있어서, WT1 펩티드를 항원 제시 세포에 첨가하여 헬퍼 T 세포를 활성화하는 공정을 포함하는 헬퍼 T 세포의 활성화 방법으로서, 상기 WT1 펩티드가 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자 중 어느 것에 결합하는 능력을 갖는 것인 방법에 관한 것이다. 본 발명에 있어서 WT1 펩티드란, 서열 번호: 1에 나타내어지는 인간 WT1 단백질의 아미노산 서열의 일부분을 포함하는 펩티드, 이러한 아미노산 서열의 일부분을 구성하는 아미노산 중 1개 내지 수개가 치환, 수식 또는 결실된 아미노산 서열을 포함하는 펩티드로서 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자 중 어느 것에 결합하는 능력을 갖는 펩티드, 또는 이들의 펩티드의 N 말단 및/또는 C 말단에 아미노산, 펩티드, 또는 이들의 아날로그와 같은 각종 물질이 결합한 펩티드를 말한다. 상기 각종 물질은, 예를 들면 생체내 효소 등에 의해 또는 세포내 프로세싱 등의 과정에 의해 처리되고, 최종적으로 WT1 펩티드는 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자 중 어느 것에 결합할 수 있는 형태가 된다. 또한, 이러한 각종 물질은 본 발명의 WT1 펩티드의 용해성을 조절하는 것, 내프로테아제 작용 등 그의 안정성을 향상시키는 것, 소정의 조직ㆍ기관에 특이적으로 본 발명의 WT1 펩티드를 수송하는 것, 항원 제시 세포의 취입 효율을 증강시키는 것일 수도 있고, 또는 항원 제시 세포가 유래하는 대상이 갖는 MHC 클래스 I 분자와 동일한 서브타입의 클래스 I 분자에의 구속성의 WT1 펩티드일 수도 있다.
본 발명의 WT1 펩티드는 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자 중 어느 것에 결합하는 능력을 갖는 것이다. 따라서, 상기 WT1 펩티드는 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 및 HLA-DPB1*0501 분자의 2개 이상에 결합하는 능력을 갖는 것, 또는 HLA-DRB1*1501 분자 및/또는 HLA-DPB1*0901 분자 및/또는 HLA-DPB1*0501 분자와 이들의 분자 이외의 HLA 클래스 II 분자에 또한 결합하는 능력을 갖는 것, 예를 들면 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DRB1*0405 분자 및/또는 HLA-DRB1*1502 분자에 결합하는 능력을 갖는 것, HLA-DPB1*0901 분자, HLA-DRB1*0405 분자 및/또는 HLA-DRB1*1502 분자에 결합하는 능력을 갖는 것, HLA- DPB1*0501 분자, HLA-DRB1*0405 분자 및/또는 HLA-DRB1*1502 분자에 결합하는 능력을 갖는 것, 또는 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자, HLA-DPB1*0501 분자, HLA-DRB1*0405 분자 및/또는 HLA-DRB1*1502 분자에 결합하는 능력을 갖는 것 등일 수도 있다. 아미노산 서열: Lys Arg Tyr Phe Lys Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His(서열 번호: 2)를 갖는 WT1 펩티드는 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자, HLA-DPB1*0501 분자, HLA-DRB1*0405 분자 및 HLA-DRB1*1502 분자에 결합하는 능력을 갖기 때문에, 이러한 아미노산 서열을 갖는 WT1 펩티드가 바람직하다. 일반적으로 MHC 클래스 II 결합성 펩티드는 10 내지 25개의 아미노산을 포함하기 때문에, WT1 펩티드는 바람직하게는 10 내지 25개의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명의 WT1 펩티드는 상기 기술 분야에서 통상 이용되는 방법 또는 이들의 변법을 이용하여 합성할 수 있다. 이러한 합성 방법은, 예를 들면 문헌[Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966]; [The Proteins, Vol 2, Academic Press Inc., New York, 1976]; [펩티드 합성, 마루젠(주), 1975]; [펩티드 합성의 기초와 실험, 마루젠(주), 1985]; [의약품의 개발 속 제14권ㆍ펩티드 합성, 히로카와 쇼뗀, 1991] 등에 기재되어 있다.
본 발명의 WT1 펩티드는 또한, WT1 펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 정보에 기초하고, 유전자 공학적 수법을 이용하여 제조할 수도 있다. 이러한 유전자 공학적 수법은 당업자에게 주지된 것이다.
항원 제시 세포란, 수지상 세포 등의 MHC 클래스 II 분자와 함께 상기 WT1 펩티드를 헬퍼 T 세포 등에 제시할 수 있는 세포를 말한다. 따라서, 항원 제시 세포가 유래하는 대상은, 첨가되는 WT1 펩티드가 결합하는 MHC 클래스 II의 서브클래스와 동일한 서브클래스(예를 들면, HLA-DRB1*1501, HLA-DPB1*0901, HLA-DPB1*0501, HLA-DRB1*0405 또는 HLA-DRB1*1502)를 갖는 것이어야만 한다.
일반적으로 헬퍼 T 세포는, T 세포 표면의 TCRㆍCD3 복합체가 항원 제시 세포 표면의 MHC 클래스 II 분자를 통해 항원 펩티드를 인식하는 것, 및 T 세포 표면의 인테그린(integrin)이 항원 제시 세포 표면의 인테그린 리간드로 자극됨으로써 활성화된다. 본 발명에 있어서 헬퍼 T 세포의 활성화란, 헬퍼 T 세포의 활성화뿐만 아니라 헬퍼 T 세포의 유도ㆍ증식을 포함하는 것으로 한다. 상술한 바와 같이, 활성화 헬퍼 T 세포는 B 세포 및 T 세포의 유도ㆍ증식ㆍ활성화를 촉진시킴으로써 면역계를 활성화하는 기능을 갖기 때문에, 본 발명의 헬퍼 T 세포의 활성화 방법을 암 등의 치료의 보조 요법으로서 이용할 수도 있다. 또는, 시험관내에서 본 발명의 방법을 이용하여 활성화된 헬퍼 T 세포를 암 등의 치료 또는 예방에서 이용할 수도 있고, 또는 이들의 보조제로서 이용할 수도 있다. 헬퍼 T 세포의 활성화는 인터페론, 인터루킨 등의 사이토카인의 생산, 분비량을 측정하는 것 등에 의해 평가할 수 있다.
WT1 펩티드의 항원 제시 세포에의 첨가는, WT1 펩티드를 첨가함으로써 직접 적으로 또는 WT1 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터의 첨가에 의해, 또는 상기 발현 벡터를 포함하는 세포의 첨가에 의해 간접적으로 행해질 수도 있다. WT1 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터, 및 상기 발현 벡터를 포함하는 세포는 당업자에게 잘 알려져 있었던 방법에 의해 얻어진다.
본 발명은 또하나의 양태에 있어서, WT1 펩티드를 항원 제시 세포에 첨가하여 헬퍼 T 세포를 활성화하기 위한, WT1 펩티드를 포함하는 조성물로서, 상기 WT1 펩티드가 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자 중 어느 것에 결합하는 능력을 갖는 것인 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물이 HLA-DRB1*1501, HLA-DPB1*0901 또는 HLA-DPB1*0501 양성 대상에 투여되면, 대상의 헬퍼 T 세포가 활성화됨으로써 대상의 면역계가 활성화된다. 또한, WT1 유전자는 각종 암이나 종양, 예를 들면 백혈병, 골수 이형성 증후군, 다발성 골수종, 악성 림프종 등의 조혈기 종양, 위암, 대장암, 폐암, 유방암, 간세포(germ cell)암, 간암, 피부암, 방광암, 전립선암, 자궁암, 자궁경암, 난소암 등의 고형암에서 고발현되고 있기 때문에, 본 발명의 조성물을 암의 치료 또는 예방의 보조제로서 이용할 수도 있다. 또는, 본 발명의 조성물을 이용하여 활성화된 헬퍼 T 세포를, 예를 들면 상기 암의 치료의 보조제로서 이용할 수도 있다.
본 발명의 WT1 펩티드는 상술한 바와 같이, HLA-DRB1*1501 분자, HLA- DPB1*0901 분자 및 HLA-DPB1*0501 분자의 2개 이상에 결합하는 능력을 갖는 것, 또는 HLA-DRB1*1501 분자 및/또는 HLA-DPB1*0901 분자 및/또는 HLA-DPB1*0501 분자와 이들의 분자 이외의 MHC 클래스 II 분자에 또한 결합하는 능력을 갖는 것 등일 수도 있다. 따라서, 항원 제시 세포가, 본 발명의 WT1 펩티드가 결합할 수 있는 MHC 클래스 II 서브클래스 양성의 대상 유래의 것이면, 본 발명의 조성물에 의한 헬퍼 T 세포의 활성화 효과를 얻을 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 WT1 펩티드 이외에, 예를 들면 담체, 부형제 또는 첨가제 등을 포함할 수도 있다. 본 발명의 조성물에 포함되는 WT1 펩티드는 WT1 펩티드 특이적으로 헬퍼 T 세포를 활성화하기 때문에, MHC 클래스 I 구속성 WT1 펩티드를 포함하거나, 또는 이들와 함께 적용될 수도 있다.
본 발명의 조성물의 적용 방법은 원하는 헬퍼 T 세포의 활성화 정도, 항원 제시 세포의 상태 등의 조건에 따라서 적절하게 선택할 수 있다. 상기 적용 방법은, 예를 들면 피내 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 정맥내 투여, 경비 투여, 경구 투여 등에 의해 대상에 투여하는 것, 또는 항원 제시 세포 배양액에 첨가하는 것 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다. 본 발명의 조성물에 포함되는 WT1 펩티드의 양, 조성물의 형태, 적용 횟수 등은 원하는 헬퍼 T 세포의 활성화 정도, 항원 제시 세포의 상태 등의 조건에 따라서 적절하게 선택할 수 있다.
본 발명은 또다른 양태에 있어서, WT1 펩티드를 항원 제시 세포에 첨가하여 헬퍼 T 세포를 활성화하기 위한, WT1 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함 하는 발현 벡터, 또는 상기 발현 벡터를 포함하는 세포를 포함하는 조성물로서, 상기 WT1 펩티드가 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자 중 어느 것에 결합하는 능력을 갖는 것인 조성물에 관한 것이다. WT1 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터, 또는 상기 발현 벡터를 포함하는 세포에 대해서는 상술한 바와 같다.
본 발명은 다른 양태에 있어서, 상기 조성물을 제조하기 위한 WT1 펩티드, WT1 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터, 또는 상기 발현 벡터를 포함하는 세포의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또다른 양태에 있어서, WT1 펩티드를 항원 제시 세포에 첨가하여 헬퍼 T 세포를 활성화하기 위한, WT1 펩티드를 포함하는 키트로서, 상기 WT1 펩티드가 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자 중 어느 것에 결합하는 능력을 갖는 것인 키트에 관한 것이다. 바람직하게는 상기 키트는 상기 헬퍼 T 세포의 활성화 방법에 이용된다. 본 발명의 키트는 WT1 펩티드 외에, 예를 들면 항원 제시 세포의 취득 수단, 헬퍼 T 세포의 활성의 평가 수단 등을 포함할 수도 있다. 일반적으로는, 키트에는 취급 설명서를 첨부한다. 본 발명의 키트를 이용하여 헬퍼 T 세포를 효율적으로 활성화할 수 있다.
본 발명은 다른 양태에 있어서, WT1 펩티드를 항원 제시 세포에 첨가하여 헬퍼 T 세포를 활성화하기 위한, WT1 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터, 또는 상기 발현 벡터를 포함하는 세포를 포함하는 키트로서, 상기 WT1 펩티드가 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자 중 어느 것에 결합하는 능력을 갖는 것인 키트에 관한 것이다.
본 발명은 다른 하나의 양태에 있어서, WT1 펩티드를 항원 제시 세포에 첨가하여 헬퍼 T 세포를 활성화하는 공정을 포함하는, 대상에 있어서의 암의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 WT1 펩티드가 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자 중 어느 것에 결합하는 능력을 갖는 것인 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은, 헬퍼 T 세포를 활성화함으로써 대상의 면역계를 활성화하여 대상에 있어서의 암을 치료 또는 예방하는 방법이다. WT1 펩티드의 항원 제시 세포에의 첨가는, WT1 펩티드를 첨가함으로써 직접적으로 또는 WT1 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터의 첨가에 의해, 또는 상기 발현 벡터를 포함하는 세포의 첨가에 의해 간접적으로 행해질 수도 있다.
상술한 바와 같이, 헬퍼 T 세포는 MHC 클래스 II 분자인 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자 중 어느 것과 WT1 펩티드와의 복합체를 인식하기 때문에, 대상은, WT1 펩티드가 결합하는 MHC 클래스 II 분자를 갖는 대상, 예를 들면 HLA-DRB1*1501 양성, HLA-DPB1*0901 양성 또는 HLA-DPB1*0501 양성 대상이다. 또한, 상술한 바와 같이, 본 발명의 WT1 펩티드는 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 및 HLA-DPB1*0501 분자의 2개 이상에 결합하는 능력을 갖 는 것, 또는 HLA-DRB1*1501 분자 및/또는 HLA-DPB1*0901 분자 및/또는 HLA-DPB1*0501 분자와 이들 분자 이외의 MHC 클래스 II 분자에 또한 결합하는 능력을 갖는 것 등일 수도 있다. 따라서, 이러한 경우, 본 발명의 WT1 펩티드가 결합할 수 있는 MHC 클래스 II 서브클래스 양성의 대상에 있어서 암을 치료 또는 예방할 수도 있다. 치료 또는 예방되는 암은 어느 것일 수도 있고, 예를 들면 백혈병, 골수 이형성 증후군, 다발성 골수종, 악성 림프종 등의 조혈기 종양, 위암, 대장암, 폐암, 유방암, 간세포암, 간암, 피부암, 방광암, 전립선암, 자궁암, 자궁경암, 난소암 등의 고형암을 포함한다. 또한, 본 발명의 방법은 MHC 클래스 I 분자 구속성 WT1 펩티드를 이용한 암의 치료 또는 예방 방법 또는 그를 위한 의약 조성물과 병용될 수도 있다.
본 발명은 또다른 양태에 있어서, WT1 펩티드를 항원 제시 세포에 첨가하여 헬퍼 T 세포를 활성화함으로써, 대상에 있어서의 암을 치료 또는 예방하기 위한, WT1 펩티드를 포함하는 의약 조성물로서, 상기 WT1 펩티드가 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자 중 어느 것에 결합하는 능력을 갖는 것인 의약 조성물에 관한 것이다. WT1 유전자는 각종 암이나 종양, 예를 들면 백혈병, 골수 이형성 증후군, 다발성 골수종, 악성 림프종 등의 조혈기 종양, 위암, 대장암, 폐암, 유방암, 간세포암, 간암, 피부암, 방광암, 전립선암, 자궁암, 자궁경암, 난소암 등의 고형암에서 고발현되고 있기 때문에, 본 발명의 의약 조성물을 암의 치료 또는 예방을 위해서 사용할 수 있다.
본 발명의 WT1 펩티드는 상술한 바와 같이, HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 및 HLA-DPB1*0501 분자의 2개 이상에 결합하는 능력을 갖는 것, 또는 HLA-DRB1*1501 분자 및/또는 HLA-DPB1*0901 분자 및/또는 HLA-DPB1*0501 분자와 이들 분자 이외의 MHC 클래스 II 분자에 또한 결합하는 능력을 갖는 것 등일 수도 있다. 따라서, 항원 제시 세포가, 본 발명의 WT1 펩티드가 결합할 수 있는 MHC 클래스 II 서브클래스 양성의 대상 유래의 것이면, 본 발명의 의약 조성물에 의해 암을 치료 또는 예방할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물이, 예를 들면 HLA-DRB1*1501 양성, HLA-DPB1*0901 양성 또는 HLA-DPB1*0501 양성 대상 중 어느 것에 투여되면, 상기 의약 조성물에 포함되는 WT1 펩티드에 의해 헬퍼 T 세포가 활성화됨으로써, 대상의 면역계가 활성화되어 암을 치료 또는 예방할 수 있다. 따라서, 본 발명의 의약 조성물은 상기 암의 치료 또는 예방 방법 또는 그를 위한 의약 조성물과 병용될 수도 있다.
본 발명의 의약 조성물은 유효 성분으로서 상기 WT1 펩티드 이외에, 예를 들면 담체, 부형제 등을 포함할 수도 있다. 본 발명의 의약 조성물에 포함되는 WT1 펩티드는 항원 제시 세포 표면의 MHC 클래스 II 분자와 결합하여 헬퍼 T 세포를 활성화함으로써, 본 발명의 의약 조성물은 또한 헬퍼 T 세포의 활성화제, 증식제, 유도제 등을 포함할 수도 있고, 또는 MHC 클래스 I 구속성 WT1 펩티드를 포함할 수도 있다.
본 발명의 의약 조성물의 투여 방법은 질환의 종류, 대상의 상태, 표적 부위 등의 조건에 따라서 적절하게 선택할 수 있다. 상기 방법은, 예를 들면 피내 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 정맥내 투여, 경비 투여, 경구 투여 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다. 본 발명의 의약 조성물에 포함되는 펩티드의 양, 의약 조성물의 제형, 투여 횟수 등은 질환의 종류, 대상의 상태, 표적 부위 등의 조건에 따라서 적절하게 선택할 수 있지만, 1회당 투여량은 통상 0.0001 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 0.001 mg 내지 1000 mg이다.
본 발명은 또다른 양태에 있어서, WT1 펩티드를 항원 제시 세포에 첨가하여 헬퍼 T 세포를 활성화함으로써, 대상에 있어서의 암을 치료 또는 예방하기 위한, WT1 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터, 또는 상기 발현 벡터를 포함하는 세포를 포함하는 의약 조성물로서, 상기 WT1 펩티드가 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자 중 어느 것에 결합하는 능력을 갖는 것인 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또다른 양태에 있어서, 상기 의약 조성물을 제조하기 위한 WT1 펩티드, WT1 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터, 또는 상기 발현 벡터를 포함하는 세포의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또하나의 양태에 있어서, WT1 펩티드에 특이적으로 결합하는 항체로서, 상기 WT1 펩티드가 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA- DPB1*0501 분자 중 어느 것에 결합하는 능력을 갖는 것인 항체에 관한 것이다. 본 발명의 항체는 당업자에게 기지의 수단ㆍ방법을 이용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 항체를 각종 암의 진단, 예후 진단 등에 사용할 수 있다.
본 발명은 다른 양태에 있어서, HLA-DRB1*1501 양성, HLA-DPB1*0901 양성 또는 HLA-DPB1*1501 양성 대상에 있어서의 WT1 펩티드의 존재 또는 양을 결정하는 방법으로서,
(a) 항 WT1 항체를 상기 대상 유래 시료와 반응시키고, 이어서
(b) 상기 시료에 포함되는 WT1 펩티드와 특이적으로 결합하는 상기 항 WT1 항체의 존재 또는 양을 조사하는
공정을 포함하는 방법에 관한 것이다. 예를 들면, 상기 항 WT1 항체를 HLA-DRB1*1501 양성, HLA-DPB1*0901 양성 또는 HLA-DPB1*0501 양성 대상 유래 시료와 인큐베이션하거나, 또는 HLA-DRB1*1501 양성, HLA-DPB1*0901 양성 또는 HLA-DPB1*0501 양성 대상에 투여하고, 다음에 상기 항 WT1 항체의 예를 들면, 위치, 부위, 양 등을 결정함으로써 암의 진단, 예후 진단 등이 가능해진다. 본 발명의 항 WT1 항체는 본 발명의 WT1 펩티드를 특이적으로 인식할 수 있는 항체를 말한다. 항 WT1 항체는 모노클로날 항체일 수도 폴리클로날 항체일 수도 있다. 또한, 항 WT1 항체는 표지되어 있을 수도 있다. 표지로서는, 형광 표지, 방사성 표지 등의 공지된 것을 사용할 수 있다. 표지함으로써 WT1 펩티드의 존재 또는 양의 결정이 용이하면서 신속해진다.
본 발명은 또다른 양태에 있어서, 상기 항 WT1 항체를 필수 구성 성분으로서 포함하는, WT1 펩티드의 존재 또는 양을 결정하기 위한 키트에 관한 것이다.
또한, 상술한 WT1 펩티드의 존재 또는 양의 결정에 있어서, WT1 펩티드가 HLA-DRB1*0405 분자 및/또는 HLA-DRB1*1502 분자에 결합하는 능력을 갖는 경우, 이러한 MHC 클래스 II 서브클래스를 갖는 대상에 있어서, WT1 펩티드의 존재 또는 양을 결정하는 것도 가능해진다.
본 발명은 다른 하나의 양태에 있어서, 암을 치료 또는 예방하기 위한, WT1 펩티드를 이용하여 활성화된 헬퍼 T 세포를 포함하는 의약 조성물로서, 상기 WT1 펩티드가 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자 중 어느 것에 결합하는 능력을 갖는 것인 의약 조성물에 관한 것이다. 활성화 헬퍼 T 세포에 의해 B 세포 및 T 세포가 유도ㆍ증식ㆍ활성화됨으로써, 암이 치료 또는 예방된다. 따라서, 본 발명의 이러한 양태의 의약 조성물을 다른 암의 치료 또는 예방 방법 또는 그를 위한 의약 조성물과 병용할 수도 있다. 또한, WT1 펩티드를 이용한 헬퍼 T 세포의 활성화란, WT1 펩티드에 의한 직접적인 활성화뿐만 아니라, WT1 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터, 또는 상기 발현 벡터를 포함하는 세포에 의한 간접적인 활성화를 포함한다.
본 발명의 의약 조성물은 유효 성분으로서 활성화 헬퍼 T 세포 이외에, 예를 들면 담체, 부형제 등을 포함할 수도 있다. 본 발명의 의약 조성물의 투여 방법은 질환의 종류, 대상의 상태, 표적 부위 등의 조건에 따라서 적절하게 선택할 수 있다. 상기 방법은, 예를 들면 피내 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 정맥내 투여, 경비 투여, 경구 투여 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다. 본 발명의 의약 조성물에 포함되는 헬퍼 T 세포의 양, 의약 조성물의 제형, 투여 횟수 등은 질환의 종류, 대상의 상태, 표적 부위 등의 조건에 따라서 적절하게 선택할 수 있다.
본 발명은 다른 양태에 있어서, WT1 펩티드를 항원 제시 세포에 첨가하여 헬퍼 T 세포를 활성화하고, 활성화한 헬퍼 T 세포를 대상에 투여하는 공정을 포함하는 암의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 WT1 펩티드가 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자 중 어느 것에 결합하는 능력을 갖는 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명은 다른 양태에 있어서, 상기 활성화 헬퍼 T 세포를 포함하는 의약 조성물의 제조에 있어서의 WT1 펩티드의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 또다른 양태에 있어서, HLA-DRB1*1501 양성, HLA-DPB1*0901 양성 또는 HLA-DPB1*0501 양성 대상 중 어느 것에 있어서의 WT1 특이적 헬퍼 T 세포의 존재 또는 양을 결정하는 방법으로서,
(a) WT1 펩티드와 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자와의 복합체를 상기 대상 유래 시료와 반응시키고, 이어서
(b) 상기 시료에 포함되는 상기 복합체를 인식하는 헬퍼 T 세포의 존재 또는 양을 조사하는
공정을 포함하는 방법에 관한 것이다. 대상 유래 시료는 림프구가 포함되어 있을 가능성이 있으면 어느 것이어도 좋고, 예를 들면 혈액, 림프액 등의 체액, 조직 등을 들 수 있다. WT1 펩티드와 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자와의 복합체는, 예를 들면 비오틴 스트렙토아비딘법 등의 당업자에게 기지된 방법을 이용하여, 예를 들면 4량체, 5량체 등의 형태로 될 수도 있다. 이러한 복합체를 인식하는 헬퍼 T 세포의 존재 또는 양은 당업자에게 기지된 방법에 의해 측정할 수 있다. 본 발명의 이러한 양태에 있어서 상기 복합체는 표지된 것일 수도 있다. 표지로서는, 형광 표지, 방사성 표지 등의 공지된 것을 사용할 수 있다. 표지함으로써, 헬퍼 T 세포의 존재 또는 양의 결정이 용이하면서 신속해진다. 본 발명의 이 양태의 방법을 이용하여 암의 진단, 예후 진단 등이 가능해진다.
따라서, 본 발명은 또한, HLA-DRB1*1501 양성, HLA-DPB1*0901 양성 또는 HLA-DPB1*0501 양성 대상 중 어느 것에 있어서의 헬퍼 T 세포의 존재 또는 양을 결정하기 위한, WT1 펩티드와 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자와의 복합체를 포함하는 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은, WT1 펩티드와 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자와의 복합체를 포함하는, HLA-DRB1*1501 양성, HLA-DPB1*0901 양성 또는 HLA-DPB1*0501 양성 대상에 있어서의 헬퍼 T 세포의 존재 또는 양을 결정하기 위한 키트를 제공한다.
또한, 상술한 헬퍼 T 세포의 존재 또는 양의 결정에 있어서, WT1 펩티드가 HLA-DRB1*0405 분자 및/또는 HLA-DRB1*1502 분자에 결합하는 능력을 갖는 경우, 이러한 MHC 클래스 II 서브클래스를 갖는 대상에 있어서, 헬퍼 T 세포의 존재 또는 양을 결정하는 것도 가능해진다. 이러한 경우, WT1 펩티드와 WT1 펩티드가 결합하는 MHC 클래스 II 분자와의 복합체가 이용된다.
본 발명은 또다른 양태에 있어서, WT1 펩티드와 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자와의 복합체를 이용하여 헬퍼 T 세포를 얻는 방법으로서,
(a) 시료와 상기 복합체를 반응시키고, 이어서
(b) 상기 시료 중에 포함되는 상기 복합체를 인식하는 헬퍼 T 세포를 얻는
공정을 포함하는 방법에 관한 것이다. 복합체에 대해서는 상술한 바와 같다. 시료는 림프구가 포함되어 있을 가능성이 있으면 어느 것이어도 좋고, 예를 들면 혈액 등의 대상 유래 시료, 세포 배양액 등을 들 수 있다. 복합체를 인식하는 헬퍼 T 세포의 취득은, 예를 들면 FACS, MACS 등 당업자에게 기지된 방법을 이용하여 행할 수 있다. 얻어진 헬퍼 T 세포를 배양하여 각종 암의 치료 또는 예방에 이용하는 것도 가능해진다.
따라서, 본 발명은 또한, WT1 펩티드와 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자와의 복합체를 이용하여 헬퍼 T 세포를 얻는 방법에 의해 얻을 수 있는 헬퍼 T 세포에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 WT1 펩티드와 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자와의 복합체를 포함하는, 헬퍼 T 세포를 얻기 위한 키트에 관한 것이다.
또한, 상술한 헬퍼 T 세포의 취득에 있어서, WT1 펩티드가 HLA-DRB1*0405 분자 및/또는 HLA-DRB1*1502 분자에 결합하는 능력을 갖는 경우, 이러한 MHC 클래스 II 서브클래스와 WT1 펩티드의 복합체를 인식하는 헬퍼 T 세포의 취득도 가능해진다. 이러한 경우, WT1 펩티드와 WT1 펩티드가 결합하는 MHC 클래스 II 분자와의 복합체가 이용된다.
본 발명은 다른 양태에 있어서, HLA-DRB1*1501 양성, HLA-DPB1*0901 양성, HLA-DPB1*0501 양성, HLA-DRB1*0405 양성 또는 HLA-DRB1*1502 양성 대상에 있어서의 WT1 특이적 헬퍼 T 세포의 존재 또는 양을 결정하는 방법으로서,
(a) WT1 펩티드를 이용하여 말초혈 단핵구, 침윤성 림프구, 종양 세포, 복수 중의 세포, 흉수 중의 세포, 뇌척수액 중의 세포, 골수 세포, 또는 림프절 세포를 자극하고,
(b) 사이토카인 생산 또는 헬퍼 T 세포의 반응의 존재 또는 양을 조사하는
공정을 포함하고, 사이토카인 생산 또는 헬퍼 T 세포의 반응의 존재 또는 양의 증대가 WT1 특이적 헬퍼 T 세포의 존재 또는 양을 나타내는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에서 사용되는 말초혈 단핵구, 침윤성 림프구, 종양 세포, 복수 중의 세포, 흉수 중의 세포, 뇌척수액 중의 세포, 골수 세포, 및 림프절 세포 등의 세포는 정상인 유래일 수도 또는 암 환자 유래일 수도 있다. 정상인 유래의 이들 세포를 이용함으로써, 예를 들면 암을 앓고 있는지의 여부, 또는 그 소인(素因)을 갖는지의 여부를 진단하는 것 등이 가능해진다. 또한, 암 환자 유래의 이들 세포를 이용함으로써, 예를 들면 암 환자에 있어서 WT1 면역 요법이 효과를 갖는지의 여부를 예측하는 것 등이 가능해진다. WT1 펩티드를 이용한 이들 세포의 자극은 시험관내 또는 생체내 중 어디에서도 행해질 수 있지만, 간편성 등의 이유 때문에 시험관내인 것이 바람직하다. 사이토카인 생산 또는 헬퍼 T 세포의 반응이 존재하거나, 또는 사이토카인 생산량 또는 헬퍼 T 세포의 반응의 양은 기지의 방법에 의해 조사할 수 있다.
이하에 실시예를 나타내어 본 발명을 구체적이면서 상세하게 설명하지만, 실시예는 본 발명을 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
1. 항원 제시 세포의 제조
정상인의 혈액 제공자(HLA-DRB1*1501 양성, HLA-DPB1*0901 양성 또는 HLA-DPB1*0501 양성)의 말초혈로부터 말초혈 단핵구(PBMC)를 분리하여 1 ％ AB형 혈청(Nabi, Miami, FL), X-VIVO 15 배양액(캠브렉스(Cambrex)사)을 이용하여 6웰 플라스틱 플레이트에 1×107 세포/웰의 밀도로 파종하여 2 시간 배양하였다. 그 후, 부유 세포를 제거하고, 남은 부착 세포를 1000 IU/ml IL-4(페프로테크(PeproTech)사), 1000 IU/ml GM-CSF(페프로테크사), 1 ％ AB형 혈청, X-VIVO 15 배양액에서 배양하였다. 2 일째와 4 일째에 배양액을 교환하고, IL-4와 GM-CSF를 첨가하며, 6 일째에 100 IU/ml TNF-α를 첨가하여 항원 제시 세포를 성숙화시켰다.
2. WT1 펩티드 특이적 CD4 양성 T 세포의 유도
동일한 혈액 제공자로부터 CD4 양성 T 세포 분리용 로세트셉(RosetteSep)(스템셀(StemCell)사)를 이용하여 CD4 양성 T 세포를 분리하였다. 24웰 플레이트의 각 웰에, 이 CD4 양성 T 세포(3×106개)를 넣고, 이것을 20 μg/ml WT1 펩티드(서열 번호: 2)로 펄스하여 25 Gy 방사선 조사한 자기 항원 제시 세포(3×105개)로 자극하고, 자극 다음 날에 20 IU/ml IL-2를 첨가하였다. 자극한 CD4 양성 T 세포를, 동일하게 1 주간 걸러 20 μg/ml WT1 펩티드로 펄스한 항원 제시 세포를 이용하여 자극하였다. 또한, 2회째 자극 이후에는 하루 걸러 IL-2 함유 배지로 교환하였다. 총 3회의 자극에 의해 유도된 CD4 양성 T 세포(HLA-DRB1*1501, HLA-DPB1*0901 양성 T 세포를 각각 TA28.1 세포, E15.2 세포라 함)를 실험에 이용하였다.
3. IFN-γ의 측정
TA28.1 세포 및 TA28.1 세포가 유래하는 사람으로부터 얻은 말초혈 단핵구를, 20 μg/ml WT1 펩티드의 존재하에서 24 시간 배양하였다. 배양 후, 상청 중의 IFN-γ의 양을 엘리사(ELISA) 키트를 이용하여 정량하였다. 대조로서, HLA-DRB1*1501 음성 대상 유래의 말초혈 단핵구를 사용하였다. 결과를 도 1에 나타내었다. TA28.1 세포가 WT1 펩티드를 HLA-DRB1*1501 분자 특이적으로 인식하고, IFN-γ 생산량을 증대시키는(활성화하는) 것을 확인할 수 있었다.
또한, TA28.1 세포 및 E15.2 세포가 IL-4 및 IL-10을 생산하지 않는 것을 엘리사 키트를 이용하여 확인하였다. 결과를 도 2 및 3에 나타내었다. TA28.1 및 E15.2 세포가 Th1 세포인 것을 확인하였다.
HLA-DPB1*0501/*0501 양성 단핵구를 이용하여 이하의 실험을 행하였다. 세포를 X-VIVO(1 ％ AB형 혈청)에 현탁시키고, 20 μg/ml WT1 펩티드, 10 μg/ml 브레펠딘(Brefeldin) A 및 0.5 μg/ml CD28/49d를 첨가하여 37 ℃, 5 ％ CO2에서 4 시간 인큐베이팅하였다. 대조로서, WT1 펩티드를 첨가하지 않고, 인큐베이팅한 세포를 이용하였다. 버퍼로 세정 후, 항 CD3-perCP 항체 및 항 CD4-APC 항체를 첨가하고, 4 ℃에서 30 분간 인큐베이팅하였다. 버퍼로 세정 후, BD 시토픽스/시토 펌(Cytofix/Cytoperm)을 이용하여 세포를 고정ㆍ투과 처리하였다(4 ℃, 20 분간). BD 펌/워시 버퍼(perm/wash buffer)로 세정 후, 항 INF-γ-FITC(BD, 클론(clone): B27) 및 항 IL-17-PE(이바이오사이언스(eBioscience), 클론: eBio64DEC17)를 첨가하여 4 ℃에서 30 분간 인큐베이팅하였다. 버퍼로 세정 후, 팍스아리아(FACSAria)를 이용하여 세포의 해석을 행하였다. 결과를 도 4에 나타내었다. HLA-DPB1*0501 양성 단핵구가 증식하면서, IFN-γ 및 IL-17을 생산하는 것을 확인하였다.
4. 증식 어세이(assay)
증식 어세이는 [3H]-티미딘 취입법에 의해 행하였다. TA28.1 세포(3×104개)와, WT1 펩티드로 펄스하여 방사선 조사한 말초혈 단핵구(HLA-DRB1*1501 양성; 1×105개)를 96웰 플레이트로 공배양하였다. 공배양하여 80 시간 후에, 37 kBq/웰[3H]-티미딘(아멀삼 바이오사이언스(Amersham Biosciences)사)을 첨가하고, 또한 16 시간 인큐베이션하여 β 신틸레이션 카운터로 측정하였다. 측정값은 카운트/분(cpm)으로 나타낸다. 대조로서 펩티드로 펄스하지 않은 말초혈 단핵구를 이용하였다. 또한, 활성화 시그널이 HLA-DRB1*1501 분자 특이적인 것을 확인하기 위해서, 항 MHC 클래스 I 항체, 항 HLA-DR 항체, 항 HLA-DQ 항체, 항 HLA-DP 항체를 이용하였다. 결과를 도 5에 나타내었다. TA28.1 세포가 WT1 펩티드와 HLA-DRB1*1501을 통한 시그널에 의해 활성화되어 증식하는 것을 확인하였다. 이러한 증식은 항 HLA-DR 항체에 의해 억제되기 때문에, HLA-DRB1*1501 특이적인 것을 또한 확인하였다.
동일하게, E15.2 세포를 이용하여 증식 어세이를 행하였다. 대조로서, 또한 HLA-DPB1*0901 음성 대상 유래의 말초혈 단핵구도 이용하였다. 결과를 도 6 및 7에 나타내었다. E15.2 세포가 WT1 펩티드와 HLA-DPB1*0901을 통한 시그널에 의해 활성화되어 증식하는 것을 확인하였다. 이러한 증식은 항 HLA-DP 항체에 의해 억제되기 때문에, HLA-DPB1*0901 특이적인 것을 또한 확인하였다.
또한, HLA-DPB1*0501/*0501 양성 단핵구를 이용하여 증식 어세이를 행하였다. 대조로서, HLA-DPB1*0501 음성 대상 유래의 말초혈 단핵구도 이용하였다. 결과를 도 8 및 9에 나타내었다. HLA-DPB1*0501/*0501 양성 단핵구가 WT1 펩티드와 HLA-DPB1*0501을 통한 시그널에 의해 활성화되어 증식하는 것을 확인하였다. 이러한 증식은 항 HLA-DP 항체에 의해 억제되기 때문에, HLA-DPB1*0501 특이적인 것을 또한 확인하였다.
또한, E15.2 세포의 증식 어세이를 각종 농도의 WT1 펩티드를 이용하여 행하였다. 이용한 WT1 펩티드의 농도는 0.08, 0.4, 2, 10, 50, 100 및 150 μg/ml였다. 결과를 도 10에 나타내었다. WT1 펩티드가 농도 의존성으로 E15.2 세포를 증 식시키는 것을 확인하였다.
본 발명에 의해, HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자에 결합하는 능력을 갖는 WT1 펩티드를 이용하여 헬퍼 T 세포를 활성화하는 방법 및 그를 위한 조성물, 및 헬퍼 T 세포를 활성화하는 것에 의한 암의 치료 및/또는 예방용 의약 조성물 등이 제공되기 때문에, 의약품 등의 분야, 예를 들면 WT1 유전자를 고발현시키는 각종 조혈기 종양, 고형암의 예방약 또는 치료약의 개발, 제조 분야에서 이용 가능하다.
SEQUENCE LISTING
<110> International Institute of Cancer Immunology, Inc.
<120> Method for Activation of Helper T Cell and Composition for Use in the Method
<130> 668070
<150> JP 2007-047317
<151> 2007-02-27
<160> 2
<170> PatentIn version 3.2
<210> 1
<211> 449
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Gly Ser Asp Val Arg Asp Leu Asn Ala Leu Leu Pro Ala Val Pro
1 5 10 15
Ser Leu Gly Gly Gly Gly Gly Cys Ala Leu Pro Val Ser Gly Ala Ala
20 25 30
Gln Trp Ala Pro Val Leu Asp Phe Ala Pro Pro Gly Ala Ser Ala Tyr
35 40 45
Gly Ser Leu Gly Gly Pro Ala Pro Pro Pro Ala Pro Pro Pro Pro Pro
50 55 60
Pro Pro Pro Pro His Ser Phe Ile Lys Gln Glu Pro Ser Trp Gly Gly
65 70 75 80
Ala Glu Pro His Glu Glu Gln Cys Leu Ser Ala Phe Thr Val His Phe
85 90 95
Ser Gly Gln Phe Thr Gly Thr Ala Gly Ala Cys Arg Tyr Gly Pro Phe
100 105 110
Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gln Ala Ser Ser Gly Gln Ala Arg Met Phe
115 120 125
Pro Asn Ala Pro Tyr Leu Pro Ser Cys Leu Glu Ser Gln Pro Ala Ile
130 135 140
Arg Asn Gln Gly Tyr Ser Thr Val Thr Phe Asp Gly Thr Pro Ser Tyr
145 150 155 160
Gly His Thr Pro Ser His His Ala Ala Gln Phe Pro Asn His Ser Phe
165 170 175
Lys His Glu Asp Pro Met Gly Gln Gln Gly Ser Leu Gly Glu Gln Gln
180 185 190
Tyr Ser Val Pro Pro Pro Val Tyr Gly Cys His Thr Pro Thr Asp Ser
195 200 205
Cys Thr Gly Ser Gln Ala Leu Leu Leu Arg Thr Pro Tyr Ser Ser Asp
210 215 220
Asn Leu Tyr Gln Met Thr Ser Gln Leu Glu Cys Met Thr Trp Asn Gln
225 230 235 240
Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly Val Ala Ala Gly Ser Ser Ser
245 250 255
Ser Val Lys Trp Thr Glu Gly Gln Ser Asn His Ser Thr Gly Tyr Glu
260 265 270
Ser Asp Asn His Thr Thr Pro Ile Leu Cys Gly Ala Gln Tyr Arg Ile
275 280 285
His Thr His Gly Val Phe Arg Gly Ile Gln Asp Val Arg Arg Val Pro
290 295 300
Gly Val Ala Pro Thr Leu Val Arg Ser Ala Ser Glu Thr Ser Glu Lys
305 310 315 320
Arg Pro Phe Met Cys Ala Tyr Pro Gly Cys Asn Lys Arg Tyr Phe Lys
325 330 335
Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr Gly Glu Lys Pro
340 345 350
Tyr Gln Cys Asp Phe Lys Asp Cys Glu Arg Arg Phe Ser Arg Ser Asp
355 360 365
Gln Leu Lys Arg His Gln Arg Arg His Thr Gly Val Lys Pro Phe Gln
370 375 380
Cys Lys Thr Cys Gln Arg Lys Phe Ser Arg Ser Asp His Leu Lys Thr
385 390 395 400
His Thr Arg Thr His Thr Gly Lys Thr Ser Glu Lys Pro Phe Ser Cys
405 410 415
Arg Trp Pro Ser Cys Gln Lys Lys Phe Ala Arg Ser Asp Glu Leu Val
420 425 430
Arg His His Asn Met His Gln Arg Asn Met Thr Lys Leu Gln Leu Ala
435 440 445
Leu
<210> 2
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Lys Arg Tyr Phe Lys Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His
1 5 10 15
Claims (15)
- WT1 펩티드를 항원 제시 세포에 첨가하여 헬퍼 T 세포를 활성화하는 공정을 포함하는 헬퍼 T 세포의 활성화 방법에 있어서, 상기 WT1 펩티드가 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자 중 어느 것에 결합하는 능력을 갖는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, WT1 펩티드가 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 및 HLA-DPB1*0501 분자 중의 2개 이상에 결합하는 능력을 갖는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, WT1 펩티드가 또한 HLA-DRB1*0405 분자 및/또는 HLA-DRB1*1502 분자에 결합하는 능력을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, WT1 펩티드가 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자, HLA-DPB1*0501 분자, HLA-DRB1*0405 분자 및 HLA-DRB1*1502 분자에 결합하는 능력을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, WT1 펩티드가 아미노산 서열: Lys Arg Tyr Phe Lys Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His(서열 번호: 2)를 포함하는 펩티드인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, WT1 펩티드의 항원 제시 세포에의 첨가가 WT1 펩티드의 첨가, WT1 펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터의 첨가, 또는 상기 발현 벡터를 포함하는 세포의 첨가에 의해 행해지는 방법.
- WT1 펩티드를 항원 제시 세포에 첨가하여 헬퍼 T 세포를 활성화하기 위한, WT1 펩티드를 포함하는 조성물에 있어서, 상기 WT1 펩티드가 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자 중 어느 것에 결합하는 능력을 갖는 것인 조성물.
- WT1 펩티드를 항원 제시 세포에 첨가하여 헬퍼 T 세포를 활성화하는 공정을 포함하는, 대상에 있어서의 암의 치료 또는 예방 방법에 있어서, 상기 WT1 펩티드가 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자 중 어느 것에 결합하는 능력을 갖는 것인 방법.
- WT1 펩티드를 항원 제시 세포에 첨가하여 헬퍼 T 세포를 활성화함으로써, 암을 치료 또는 예방하기 위한 WT1 펩티드를 포함하는 의약 조성물에 있어서, 상기 WT1 펩티드가 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자 중 어느 것에 결합하는 능력을 갖는 것인 의약 조성물.
- WT1 펩티드에 특이적으로 결합하는 항체에 있어서, 상기 WT1 펩티드가 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자 중 어느 것에 결합하는 능력을 갖는 것인 항체.
- HLA-DRB1*1501 양성, HLA-DPB1*0901 양성 또는 HLA-DPB1*0501 양성 대상 중 어느 것에 있어서의 WT1 펩티드의 존재 또는 양을 결정하는 방법에 있어서,(a) 항 WT1 항체를 상기 대상 유래 시료와 반응시키고, 이어서(b) 상기 시료에 포함되는 WT1 펩티드와 특이적으로 결합하는 상기 항 WT1 항체의 존재 또는 양을 조사하는공정을 포함하는 방법.
- WT1 펩티드를 항원 제시 세포에 첨가하여 헬퍼 T 세포를 활성화하고, 활성화한 헬퍼 T 세포를 대상에 투여하는 공정을 포함하는 암의 치료 또는 예방 방법에 있어서, 상기 WT1 펩티드가 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자에 결합하는 능력을 갖는 것인 방법.
- 암을 치료 또는 예방하기 위한, WT1 펩티드를 이용하여 활성화된 헬퍼 T 세포를 포함하는 의약 조성물에 있어서, 상기 WT1 펩티드가 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자 중 어느 것에 결합하는 능력을 갖는 것인 의약 조성물.
- HLA-DRB1*1501 양성, HLA-DPB1*0901 양성 또는 HLA-DPB1*0501 양성 대상 중 어느 것에 있어서의 WT1 특이적 헬퍼 T 세포의 존재 또는 양을 결정하는 방법에 있어서,(a) WT1 펩티드와 HLA-DRB1*1501 분자, HLA-DPB1*0901 분자 또는 HLA-DPB1*0501 분자와의 복합체를 상기 대상 유래 시료와 반응시키고, 이어서(b) 상기 시료에 포함되는 상기 복합체를 인식하는 헬퍼 T 세포의 존재 또는 양을 조사하는 공정을 포함하는 방법.
- HLA-DRB1*1501 양성, HLA-DPB1*0901 양성, HLA-DPB1*0501 양성, HLA-DRB1*0405 양성 또는 HLA-DRB1*1502 양성 대상에 있어서의 WT1 특이적 헬퍼 T 세포의 존재 또는 양을 결정하는 방법에 있어서,(a) WT1 펩티드를 이용하여 말초혈 단핵구, 침윤성 림프구, 종양 세포, 복수 중의 세포, 흉수 중의 세포, 뇌척수액 중의 세포, 골수 세포 또는 림프절 세포를 자극하고,(b) 사이토카인 생산 또는 헬퍼 T 세포의 반응의 존재 또는 양을 조사하는공정을 포함하고, 사이토카인 생산 또는 헬퍼 T 세포의 반응의 존재 또는 양의 증대가 WT1 특이적 헬퍼 T 세포의 존재 또는 양을 나타내는 방법.
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