KR20090104087A - 혈관 신생 저해 활성을 갖는 신규 옥사디아졸 유도체 및 티아디아졸 유도체 - Google Patents

혈관 신생 저해 활성을 갖는 신규 옥사디아졸 유도체 및 티아디아졸 유도체 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
화학식 1
Figure 112009046569924-PCT00245
상기 식에서 고리 A는 벤젠 고리, 티오펜 고리 또는 피리딘 고리를 나타내고; Ra는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기 또는 알콕시기를 나타내며; 고리 B는 피리딘 고리, 피리미딘 고리 또는 퀴놀린 고리를 나타내고; 고리 C는 벤젠 고리, 피리딘 고리, 퀴놀린 고리 또는 이소퀴놀린 고리를 나타내며; X와 Y는 동일하거나 또는 상이하여 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고(단, X가 황 원자 또한 Y가 산소 원자인 경우를 제외함); R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 아미노기, 시클로알킬아미노기, 알킬카르보닐아미노기, 알킬옥시카르보닐아미노기, 알킬아미노카르보닐기 또는 비방향족 복소환기를 나타내며; R2와 R2'는 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 할로게노알킬기 또는 할로게노알콕시기를 나타낸다.

Description

혈관 신생 저해 활성을 갖는 신규 옥사디아졸 유도체 및 티아디아졸 유도체{NOVEL OXADIAZOLE DERIVATIVES AND THIADIAZOLE DERIVATIVES HAVING NEOVASCULARIZATION INHIBITING ACTIVITY}
본 발명은 의약으로서 유용한 옥사디아졸 고리 또는 티아디아졸 고리를 갖는 신규 화합물 또는 이들의 염에 관한 것이다. 이들 화합물은 혈관 신생이 관여하는 질환의 치료제, 특히 암, 관절 류머티즘, 가령성 황반 변성, 당뇨병 망막증, 미숙아 망막증, 망막 정맥 폐색증, 폴립형 맥락막 혈관증, 당뇨병 황반 부종, 심상성 건선, 죽상 동맥경화 등의 치료제로서 유용하다.
혈관 신생이란 기존의 혈관으로부터 새로운 혈관 네트워크가 형성되는 현상으로서, 주로 세소혈관(細小血管)에서 관찰된다. 혈관 신생은 원래 생리적인 현상으로서, 태생기의 혈관 형성에 있어서 필수이지만, 성인에게서는 통상 자궁내막, 난포 등의 한정된 부위나 창상 치유 과정 등의 한정된 시기에 밖에 관찰되지 않는다. 그런데, 암, 관절 류머티즘, 가령성 황반 변성, 당뇨병 망막증, 미숙아 망막증, 망막 정맥 폐색증, 폴립형 맥락막 혈관증, 당뇨병 황반 부종, 심상성 건선, 죽상 동맥경화 등의 질환에 있어서 병적인 혈관 신생이 관찰되며, 이들 질환의 병태 진전과 밀접하게 관계하고 있다. 혈관 신생은 그 촉진 인자와 억제 인자의 밸런스 에 따라 조절되고 있고, 이들의 밸런스가 무너짐으로써 혈관 신생이 발생한다고 생각되고 있다(비특허 문헌 1, 비특허 문헌 2 참조).
혈관 내피 세포 증식 인자(이하, 『VEGF』라고 함)는 혈관 내피 세포 표면에 존재하는 수용체(Flt-1, KDR/Flk-1 등)에 특이적으로 작용하며, 혈관 내피 세포의 증식, 유주(遊走), 관강(管腔) 형성에 의한 모세혈관 네트워크의 구축을 촉진하는 인자로서, 혈관 신생의 발생에 있어서 매우 중요한 역할을 수행하고 있다. 그 때문에, 이 VEGF를 저해하여 혈관 신생의 발생을 제어함으로써, 혈관 신생이 관여하는 질환을 치료하는 시도가 다수 보고되어 있다. 이러한 치료에 이용하는 약물로서, 예컨대, 인돌린-2-온 유도체(특허 문헌 1 참조), 프탈라진 유도체(특허 문헌 2 참조), 퀴나졸린 유도체(특허 문헌 3 참조), 안트라닐산아미드 유도체(특허 문헌 4 참조), 2-아미노니코틴산 유도체(특허 문헌 5 참조), 4-피리딜알킬티오 유도체(특허 문헌 6 참조) 등을 들 수 있다.
한편, 옥사디아졸 고리 또는 티아디아졸 고리를 갖는 화합물은 유용한 생리 활성을 나타내기 때문에 대부분의 의약품 등에 응용이 시도되고 있다. 그 중에서 특허 문헌 7 및 비특허 문헌 3, 4에 보고되어 있는 옥사디아졸 유도체는 모두 VEGF 수용체 티로신 키나아제를 저해함으로써 혈관 신생 저해 활성을 갖고 있는 것이 표시되어 있다. 이들 문헌에 기재한 화합물은 모두 4-피리딜알킬아미노기나 4-피리딜에틸기를 갖고 있는 것을 특징으로 한다. 그러나, 4-피리딜알킬옥시기나 4-피리딜알킬티오기 등을 갖는 화합물의 합성과 그 혈관 신생 저해 활성은 전혀 기재되어 있지 않다.
비특허 문헌 1 : Molecular Medicine vol. 35 임시 증간호 「증후·병태의 분자 메카니즘」, 나카야마 서점, 73-74(1998)
비특허 문헌 2 : 단백질 핵산 효소 증간 「최선단 창약」, 공립 출판, 1182-1187(2000)
비특허 문헌 3 : Bioorg. Med. Chem. Lett., 16(5), 1440-1444(2006)
비특허 문헌 4 : Bioorg. Med. Chem. Lett., 16(7), 1913-1919(2006)
특허 문헌 1 : 국제 공개 WO98/50356호 팜플렛
특허 문헌 2 : 국제 공개 WO98/35958호 팜플렛
특허 문헌 3 : 국제 공개 WO97/30035호 팜플렛
특허 문헌 4 : 국제 공개 WO00/27819호 팜플렛
특허 문헌 5 : 국제 공개 WO01/55114호 팜플렛
특허 문헌 6 : 국제 공개 WO04/078723호 팜플렛
특허 문헌 7 : 국제 공개 WO04/052280호 팜플렛
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
4-피리딜알킬옥시기 또는 4-피리딜알킬티오기 등을 갖는 신규 옥사디아졸 유도체 및 티아디아졸 유도체의 합성 연구 및 이들 화합물의 약리 작용을 발견하는 것은 매우 흥미로운 과제이다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 4-피리딜알킬옥시기 또는 4-피리딜알킬티오기 등을 갖는 신규 옥사디아졸 유도체 및 티아디아졸 유도체의 합성 연구를 행하여 다수의 신규 화합물을 창제하는 것에 성공하였다.
또한, 이들 화합물의 약리 작용을 여러 가지 연구한 바, 이들 화합물은 혈관 신생 저해 작용을 가지며, 혈관 신생이 관여하는 질환의 치료제, 특히 암, 관절 류머티즘, 가령성 황반 변성, 당뇨병 망막증, 미숙아 망막증, 망막 정맥 폐색증, 폴립형 맥락막 혈관증, 당뇨병 황반 부종, 심상성 건선, 죽상 동맥경화 등의 치료제로서 유용한 것을 발견하여 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염(이하, 특기하지 않는 한 『본 발명 화합물』이라 함) 및 본 발명 화합물을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 본 발명 화합물의 의약 용도를 보다 상세히 설명하면, 본 발명은 본 발명 화합물을 유효 성분으로 하는 혈관 신생이 관여하는 질환의 치료제에 관한 것으로서, 예컨대, 암, 관절 류머티즘, 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증, 미숙아 망막증, 망막 정맥 폐색증, 폴립형 맥락막 혈관증, 당뇨병 황반 부종, 심상성 건선, 죽상 동맥경화 등의 치료제에 관한 것이다.
Figure 112009046569924-PCT00001
상기 식에서 고리 A는 벤젠 고리, 티오펜 고리 또는 피리딘 고리를 나타내고;
Ra는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기 또는 알콕시기를 나타내며;
고리 B는 피리딘 고리, 피리미딘 고리 또는 퀴놀린 고리를 나타내고;
고리 C는 벤젠 고리, 피리딘 고리, 퀴놀린 고리 또는 이소퀴놀린 고리를 나타내며;
X와 Y는 동일하거나 상이하여 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고(단, X가 황 원자 또한 Y가 산소 원자의 경우를 제외함);
R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 아미노기, 시클로알킬아미노기, 알킬카르보닐아미노기, 알킬옥시카르보닐아미노기, 알킬아미노카르보닐기 또는 비방향족 복소환기를 나타내며;
R2와 R2'는 동일하거나 상이하여 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 할로게노알킬기 또는 할로게노알콕시기를 나타낸다.
[효과]
본 발명은 의약으로서 유용한 4-피리딜알킬옥시기 또는 4-피리딜알킬티오기 등을 갖는 신규 옥사디아졸 유도체 및 티아디아졸 유도체 또는 이들 염을 제공한다. 본 발명에 따른 신규 고리형 화합물은 우수한 혈관 신생 저해 작용을 가지며, 혈관 신생이 관여하는 질환, 예컨대, 암, 관절 류머티즘, 가령성 황반 변성, 당뇨병 망막증, 미숙아 망막증, 망막 정맥 폐색증, 폴립형 맥락막 혈관증, 당뇨병 황반 부종, 심상성 건선, 죽상 동맥경화 등의 치료제로서 유용하다.
또한, 본 발명 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 X 원자가 황 원자 또한 Y가 산소 원자인 화합물과 비교하여 분명히 우수한 티로신 키나아제(KDR) 활성 저해 작용을 갖는 것이 확인되었다. 즉, 본 발명 화합물은 유사 구조를 갖는 화합물과 비교하여 분명히 우수한 혈관 신생 저해 작용을 갖는다.
본 발명 화합물은 분명히 우수한 혈관 신생 저해 작용을 갖는 것이 확인되었다.
특허청구범위 및 명세서 내에서 사용되는 각 기는 특허청구범위 및 명세서 전체를 통해 하기의 의미를 갖는 것으로 한다.
『할로겐 원자』란 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
『알킬』이란 탄소원자수가 1∼6개인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 나타낸다. 구체예로서 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸 등을 들 수 있다.
『시클로알킬』이란 탄소원자수가 3∼8개인 시클로알킬을 나타낸다. 구체예 로서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
『알콕시』란 탄소원자수가 1∼6개인 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시를 나타낸다. 구체예로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, 이소프로폭시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜톡시 등을 들 수 있다.
『비방향족 복소환』이란 1 또는 복수의 헤테로 원자(질소 원자, 산소 원자, 황 원자)를 고리 내에 갖는 단환식 비방향족 복소환 또는 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 비방향족 복소환을 나타낸다.
단환식 비방향족 복소환의 구체예로서, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 테트라히드로피란, 호모피페라진 등의 고리 내에 1개의 헤테로 원자를 갖는 포화 비방향족 복소환; 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 피라졸리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 호모피페리딘, 호모모르폴린 등의 고리 내에 2개의 헤테로 원자를 갖는 포화 비방향족 복소환; 피롤린, 디히드로푸란, 디히드로티오펜, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 디히드로피란, 피란 등의 고리 내에 1개의 헤테로 원자를 갖는 불포화 비방향족 복소환; 이미다졸린, 옥사졸린, 티아졸린, 피라졸린 등의 2개의 헤테로 원자를 갖는 불포화 비방향족 복소환 등을 들 수 있고, 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 비방향족 복소환의 구체예로서, 크로만, 인돌린, 이소인돌린, 크산틴 등을 들 수 있다.
『시클로알킬아미노』란 탄소원자수가 3∼8개인 모노시클로알킬아미노 또는 탄소원자수가 6∼16개인 디시클로알킬아미노를 나타낸다. 모노알킬아미노의 구체예 로서 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로헥실아미노 등을 들 수 있고, 디시클로알킬아미노의 구체예로서 디시클로프로필아미노, 디시클로부틸아미노, 디시클로헥실아미노 등을 들 수 있다.
『알킬카르보닐』이란 탄소원자수가 2∼7개인, 직쇄 또는 분지쇄의 알킬카르보닐을 나타낸다. 구체예로서 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, n- 부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐, n-헥실카르보닐, 이소프로필카르보닐, 이소부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, 이소펜틸카르보닐 등을 들 수 있다.
『알킬옥시카르보닐』이란 탄소원자수가 2∼7개인, 직쇄 또는 분지쇄의 알킬옥시카르보닐을 나타낸다. 구체예로서 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, n-펜톡시카르보닐, n-헥실옥시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 이소펜톡시카르보닐 등을 들 수 있다.
『알킬카르보닐아미노』란 1 또는 동일하거나 혹은 상이한 복수의 알킬카르보닐을 치환기로서 갖는 아미노를 나타낸다.
『알킬옥시카르보닐아미노』란 1 또는 동일하거나 혹은 상이한 복수의 알킬옥시카르보닐을 치환기로서 갖는 아미노를 나타낸다.
『알킬아미노카르보닐』이란 탄소원자수가 2∼7개인 모노알킬아미노카르보닐 또는 탄소원자수가 3∼13개인 디알킬아미노카르보닐을 나타낸다. 모노알킬아미노카르보닐의 구체예로서 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 부틸아미노카르보닐, 헥실아미노카르보닐 등을 들 수 있고, 디알킬아미노카르보닐의 구체예로서 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 디프로필아미노카르보닐, 디부틸아미노카르보닐, 디헥실아미노카르보닐, 에틸메틸아미노카르보닐 등을 들 수 있다.
『할로게노알킬』이란 1 또는 동일하거나 혹은 상이한 복수의 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 알킬을 나타낸다.
『할로게노알콕시』란 1 또는 동일하거나 혹은 상이한 복수의 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 알콕시를 나타낸다.
본 발명 화합물이 유리된 아미노기, 시클로알킬아미노기, 알킬카르보닐아미노기, 알킬옥시카르보닐아미노기 또는 알킬아미노카르보닐기를 치환기로서 갖는 경우, 이들 치환기는 보호기로 보호되어 있어도 좋다. 또한, 비방향족 복소환이 유리된 질소 원자를 갖는 경우도, 이 질소 원자는 보호기로 보호되어 있어도 좋다.
『유리된 아미노기, 유리된 시클로알킬아미노기, 유리된 알킬카르보닐아미노기, 유리된 알킬옥시카르보닐아미노기, 유리된 알킬아미노카르보닐기 또는 유리된 질소 원자를 갖는 비방향족 복소환기의 보호기』란, 알릴기 등의 무치환 알케닐기; 포르밀기 등의 히드로카르보닐기; 아세틸기, 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 벤조일기, 4-클로로벤조일기, 피콜리노일기 등의 치환기 혹은 무치환 알킬카르보닐기, 치환 혹은 무치환 아릴카르보닐기 또는 무치환 방향족 복소환 카르보닐기; 메톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 디페닐 메톡시카르보닐기, 페녹시카르보닐기, m-니트로페녹시카르보닐기 등의 치환 혹은 무치환 알킬옥시카르보닐 또는 치환 혹은 무치환 아릴옥시카르보닐기; 메틸술포닐기, 벤질술포닐기, 페닐술포닐기, 4-클로로페닐술포닐기, 톨릴술포닐기, 2,4,6-트리메틸페닐술포닐기 등의 치환 혹은 무치환 알킬술포닐기 또는 치환 혹은 무치환 아릴술포닐기; 등의 유리된 아미노기, 유리된 시클로알킬아미노기, 유리된 알킬카르보닐아미노기, 유리된 알킬 옥시카르보닐아미노기 또는 유리된 질소 원자를 갖는 비방향족 복소환기의 보호기로서 범용되는 것을 나타낸다.
상기한 치환 알킬기, 치환 알킬카르보닐기, 치환 아릴카르보닐기, 치환 알킬옥시카르보닐기, 치환 아릴옥시카르보닐기, 치환 알킬술포닐기 또는 치환 아릴술포닐기는 각각 할로겐 원자, 알콕시기, 알킬기, 아릴기, 할로게노아릴기, 알콕시아릴기 및 니트로기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환된 알킬기, 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 알킬옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 알킬술포닐기 또는 아릴술포닐기를 나타낸다.
본 발명에서 말하는 『복수의 기』는 각각의 기가 동일하거나 상이하여도 좋고, 또한, 바람직하게는 2 또는 3의 기를, 보다 바람직하게는 2의 기를 나타낸다.
또한, 본 발명에서 말하는 『기』에는 수소 원자, 할로겐 원자 및 옥소 배위자도 포함된다.
본 발명 화합물에 있어서의 『염』이란, 의약으로서 허용되는 염이라면 특별히 제한은 없고, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 젖산, 마뇨산(馬尿酸), 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레인산, 파모산, 폴리갈락트론산, 스테아르산, 타닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴에스테르, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등의 유기산과의 염, 브롬화메틸, 요드화메틸 등의 4급 암모늄염, 브롬 이온, 염소 이온, 요오 드 이온 등의 할로겐 이온과의 염, 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염, 철, 아연 등과의 금속염, 암모니아와의 염, 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-이미노비스(에탄올), 1-데옥시-1-(메틸아미노)-2-D-소르비톨, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 프로카인, N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 등의 유기 아민과의 염 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물에 기하 이성체 또는 광학 이성체가 존재하는 경우는, 이들 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태를 취하고 있어도 좋다.
또한, 본 발명 화합물에 프로톤 호변 이성이 존재하는 경우에는, 이들의 호변 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다.
(a) 본 발명 화합물에 있어서의 바람직한 예로서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
Figure 112009046569924-PCT00002
(a1) 고리 A는
Figure 112009046569924-PCT00003
를 나타내고; 및/또는
(a2) Ra는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기 또는 알콕시기를 나타내며; 및/또는
(a3) 고리 B'는
Figure 112009046569924-PCT00004
를 나타내고; 및/또는
(a4) X와 Y는 동일하거나 또는 상이하여 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며(단, X가 황 원자 또한 Y가 산소 원자인 경우를 제외함); 및/또는
(a5) R2와 R2'는 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 할로게노알킬기 또는 할로게노알콕시기를 나타내고; 및/또는
(a6) R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 아미노기, 시클로알킬아미노기, 알킬카르보닐아미노기, 알킬옥시카르보닐아미노기, 알킬아미노카르보닐기 또는 비방향족 복소환기를 나타내며; 및/또는
(a7) R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 아미노기, 시클로알킬아미노기, 알킬카르보닐아미노기, 알킬옥시카르보닐아미노기, 알킬아미노카르보닐기 또는 비방향족 복소환기를 나타낸다.
즉, 화학식 2로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (a1), (a2), (a3), (a4), (a5), (a6) 및 (a7)로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 그의 염.
(b) 본 발명 화합물에 있어서의 보다 바람직한 예로서, 상기 (a)에서 정의된 화학식 2로 표시되는 화합물에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(b1) 고리 A는
Figure 112009046569924-PCT00005
를 나타내고; 및/또는
(b2) Ra는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알콕시기를 나타내며; 및/또는
(b3) 고리 B'는
Figure 112009046569924-PCT00006
를 나타내며; 및/또는
(b4) X와 Y는 동일하거나 또는 상이하여 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고(단, X가 황 원자 또한 Y가 산소 원자의 경우를 제외함); 및/또는
(b5) R2와 R2'는 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 할로게노알킬기 또는 할로게노알콕시기를 나타내며; 및/또는
(b6) R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 아미노기, 시클로알킬아미노기, 알킬카르보닐아미노기, 알킬옥시카르보닐아미노기, 알킬아미노카르보닐기 또는 비방향족 복소환기를 나타내고; 및/또는
(b7) R4는 수소 원자 또는 아미노기를 나타낸다.
즉, 상기 (a)에서 정의된 화학식 2로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (b1), (b2), (b3), (b4), (b5), (b6) 및 (b7)로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 그의 염.
(c) 본 발명 화합물에 있어서의 보다 바람직한 예로서, 상기 (b)에서 정의된 화학식 2로 표시되는 화합물에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(c1) 고리 A는
Figure 112009046569924-PCT00007
를 나타내고; 및/또는
(c2) Ra는 수소 원자, 브롬 원자 또는 메톡시기를 나타내며; 및/또는
(c3) 고리 B'는
Figure 112009046569924-PCT00008
를 나타내고; 및/또는
(c4) X와 Y는 동일하거나 또는 상이하여 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며(단, X가 황 원자 또한 Y가 산소 원자인 경우를 제외함); 및/또는
(c5) R2와 R2'는 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 브롬 원자, tert-부틸기, 트리플루오로메틸기 또는 트리플루오로메톡시기를 나타내고; 및/또는
(c6) R3은 수소 원자, 불소 원자, 아미노기, 시클로프로필아미노기, 메틸카르보닐아미노기, tert-부톡시카르보닐아미노기, 메틸아미노카르보닐기 또는 모르폴린-4-일기를 나타내며; 및/또는
(c7) R4는 수소 원자 또는 아미노기를 나타낸다.
즉, 상기 (b)에서 정의된 화학식 2로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (c1), (c2), (c3), (c4), (c5), (c6) 및 (c7)로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 그의 염.
(d) 본 발명 화합물에 있어서의 특히 바람직한 구체예로서, 하기의 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
·N-페닐-5-(2-(피리딘-4-일)메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·N-(4-클로로페닐)-5-(2-(피리딘-4-일)메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(2-(피리딘-4-일)메톡시페닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·N-페닐-5-(2-(퀴놀린-4-일)메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·N-페닐-5-(3-(피리딘-4-일)메톡시티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메톡시페닐)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(2-(2-t-부톡시카르보닐아미노피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(2-(퀴놀린-4-일)메톡시페닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메톡시페닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·N-페닐-5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·N-(4-t-부틸페닐)-5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·N-페닐-5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
·N-(4-클로로페닐)-5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
·N-(3-클로로페닐)-5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
·5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
·N-(4-t-부틸페닐)-5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
·N-페닐-5-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·N-(4-클로로페닐)-5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·N-(4-클로로페닐)-5-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오페닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(4-클로로페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(2-(2-아미노피리미딘-4-일)메틸티오페닐)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(2-(2-플루오로피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·N-페닐-5-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
·N-(4-클로로페닐)-5-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
·N-(3-클로로페닐)-5-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
·5-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오페닐)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
·5-(2-(2-플루오로피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
·5-(2-시클로프로필아미노피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-페닐-1,3,4-옥사디 아졸-2-아민,
·5-(2-모르폴리노피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(2-(2-모르폴리노피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
·5-(2-(2-t-부톡시카르보닐아미노피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(2-(2-t-부톡시카르보닐아미노피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·N-페닐-5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·N-(4-클로로페닐)-5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·N-페닐-5-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·N-(4-클로로페닐)-5-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)- 1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(2-(2-메틸아미노카르보닐피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·N-(4-클로로페닐)-5-(2-(2-메틸아미노카르보닐피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(2-(2-메틸아미노카르보닐피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·N-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-5-(2-(피리딘-4-일)메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·N-(4-t-부틸페닐)-5-(2-(피리딘-4-일)메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(3-(피리딘-4-일)메톡시티오펜-2-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(2-(2-아미노피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-페닐-1,3,4-옥사디아 졸-2-아민염산염,
·5-(2-(2-아미노피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민염산염,
·5-(2-(2-아미노피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민염산염,
·5-(5-브로모-2-(피리딘-4-일)메톡시페닐)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(5-메톡시-2-(피리딘-4-일)메톡시페닐)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·N-페닐-5-(3-(피리딘-4-일)메톡시피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(3-(피리딘-4-일)메톡시피리딘-2-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·N-(4-(2-(5-페닐아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티오펜-3-일옥시)메틸피리딘-2-일)아세타미드,
·N-(4-(2-(5-(3-트리플루오로메틸페닐)아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티오펜-3-일)옥시메틸피리딘-2-일)아세타미드,
·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(4-클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
·5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(3-클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
·5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·N-페닐-5-(3-(피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(3-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·N-페닐-5-(3-(퀴놀린-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·N-페닐-5-(3-(피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
·5-(3-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
·N-페닐-5-(3-(퀴놀린-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
·N-(4-클로로페닐)-5-(3-(피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(3-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·N-(4-클로로페닐)-5-(3-(퀴놀린-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·N-(4-클로로페닐)-5-(3-(피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
·5-(3-(피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(3-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(3-(퀴놀린-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(3-(피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(3-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(3-(퀴놀린-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(3-(피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
·5-(3-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
·N-(4-클로로페닐)-5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오티오펜-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오티오펜-3-일)-N-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오티오펜-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
·5-(3-(피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 및
·5-(3-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민.
본 발명 화합물은 이하의 3개의 일반적인 방법 A, B 및 C에 의해 제조할 수 있다. 또한, 각각의 구체적인 제조 방법에 대해서는, 후술하는 실시예 [제조예]의 항에서 상세히 설명한다. 또한, 하기의 합성 경로 내에서 사용되고 있는 R알 킬은 메틸기나 에틸기 등의 알킬기를 나타내고, Hal은 브롬 등의 할로겐 원자를 나타낸다.
본 발명 화합물 (I)는 R1기나 R2기의 종류에 따라 일반적 합성 경로 A에 의해 합성할 수 있다. 이하에 일반적 합성 경로 A의 구체적 방법(A-1∼7)을 나타낸다.
일반적 합성 경로 A
본 발명 화합물 (I)은 합성 경로 A-1에 따라 제조할 수 있다. 즉, X가 산소 원자인 경우, 화합물 (II; X=O)를 염화메틸렌 등의 유기 용매 중, 트리페닐포스핀과 사염화탄소, 트리에틸아민 등의 유기 염기를 이용하여 실온∼100℃에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써 화합물 (I;X=O)을 얻을 수 있다. 또한, X가 황 원자인 경우, 화합물 (II; X=S)를 에탄올 등의 유기 용매 중, 농황산과, 실온∼100℃에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써 화합물 (I; X=S)을 얻을 수 있다.
Figure 112009046569924-PCT00009
화합물 (II)는 합성 경로 A-2에 따라 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (III)을 메탄올 등의 유기 용매 중, 실온∼100℃에서 이소시아네이트 (IV; X=O) 또는 이소티오시아네이트 (IV; X=S)와 1시간∼24시간 반응시킴으로써 화합물 (II)를 얻을 수 있다.
Figure 112009046569924-PCT00010
화합물 (III)은 합성 경로 A-3에 따라 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (V)을 히드라진 수화물 (VI)를 염화메틸렌, 메탄올 등의 유기 용매 중, 실온 또는 환류 조건 하에서, 1시간∼24시간 반응시킴으로써 화합물 (III)을 얻을 수 있다.
Figure 112009046569924-PCT00011
화합물 (V)는 합성 경로 A-4에 따라 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (VII)과 화합물 (VIII)을 테트라히드로푸란 등의 유기 용매 중, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하, 실온∼100℃에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써 화합물 (V)를 얻을 수 있다.
Figure 112009046569924-PCT00012
또한, 합성 경로 A-1에서 이용하는 화합물 (II)는 합성 경로 A-5에 따라 제조할 수도 있다. 즉, 화합물 (IX)와 세미카르바지드 (X; 원자 X=O) 또는 티오세미카르바지드 (X; 원자 X=S)를 N,N-디메틸포름아미드 등의 유기 용매 중, EDC-HCl 등의 수용성 카르보디이미드와 트리에틸아민 등의 염기를 이용하여 1시간∼24시간 탈수 축합시킴으로써 화합물 (II)를 얻을 수 있다.
Figure 112009046569924-PCT00013
화합물 (IX)는 합성 경로 A-6에 따라 제조할 수 있다. 즉, 합성 경로 A-4에서 제조한 화합물 (V)를 에탄올 등의 유기 용매 중, 수산화나트륨 수용액 등의 염기 존재 하, 실온∼100℃에서 1시간∼24시간 가수분해함으로써 화합물 (IX)를 얻을 수 있다.
Figure 112009046569924-PCT00014
또한, 합성 경로 A-5에서 이용하는 화합물 (IX)는 합성 경로 A-7에 따라 제조할 수도 있다. 즉, 화합물 (XI)과 화합물 (VIII)을 N,N-디메틸포름아미드 등의 유기 용매 중, 트리에틸아민 등의 염기를 이용하여 1시간∼24시간 반응시킴으로써 화합물 (IX)를 얻을 수 있다.
Figure 112009046569924-PCT00015
일반적 합성 경로 B
본 발명 화합물 (I)의 일부는 R1기나 R2기의 종류에 따라 일반적 합성 경로 B에 의해 합성할 수 있다. 이하에 일반적 합성 경로 B의 구체적 방법(B-1∼4)을 나타낸다.
본 발명 화합물 (I)은 합성 경로 B-1에 따라 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (XII)와 화합물 (VIII)을 테트라히드로푸란 등의 유기 용매 중, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하, 실온∼100℃에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써 화합물 (I)을 얻을 수 있다.
Figure 112009046569924-PCT00016
화합물 (XII)은 합성 경로 B-2에 따라 제조할 수 있다. 즉, X가 산소 원자인 경우, 화합물 (XIII; X=O)을 염화메틸렌 등의 유기 용매 중, 트리페닐포스핀과 사염화탄소, 트리에틸아민 등의 유기 염기를 이용하여 실온∼100℃에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써 화합물 (XII; X=O)을 얻을 수 있다. 또한 X가 황 원자인 경우, 화합물 (XIII; X=S)을 에탄올 등의 유기 용매 중, 농황산과, 실온∼100℃에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써 화합물 (XII; X=S)를 얻을 수 있다.
Figure 112009046569924-PCT00017
화합물 (XIII)은 합성 경로 B-3에 따라 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (XIV)를 메탄올 등의 유기 용매 중, 실온∼100℃에서 이소시아네이트 (IV; X=O) 또는 이소티오시아네이트 (IV; X=S)와 1시간∼24시간 반응시킴으로써 화합물 (XIII)을 얻을 수 있다.
Figure 112009046569924-PCT00018
화합물 (XIV)는 합성 경로 B-4에 따라 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (VII)과 히드라진 수화물 (VI)을 메탄올 등의 유기 용매 중, 실온 또는 환류 조건 하에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써 화합물 (XIV)를 얻을 수 있다.
Figure 112009046569924-PCT00019
일반적 합성 경로 C
본 발명 화합물 (I; Y=S)의 일부는 R1기나 R2기의 종류에 따라 일반적 합성 경로 C에 의해서도 합성할 수 있다. 이하에 일반적 합성 경로 C의 구체적 방법(C-1∼6)을 나타낸다.
본 발명 화합물 (I; Y=S)은 합성 경로 C-1에 따라 제조할 수 있다. 즉, 화합 물 (XV)과 화합물 (VIII)을 테트라히드로푸란 등의 유기 용매 중, 나트륨 t-부톡시드 등의 염기 존재 하, 빙냉 하∼실온에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써 화합물 (I; Y=S)을 얻을 수 있다.
Figure 112009046569924-PCT00020
화합물 (XV)는 합성 경로 C-2에 따라 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (XVI)과 3-머캅토프로피온산 2-에틸헥실(XVII)을 디옥산 등의 유기 용매 중, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(Xantphos) 등의 배위자와 비스디벤질리덴아세톤팔라듐(Pd(dba)2) 등의 천이 금속 촉매를 이용하여 디이소프로필에틸아민(DIEA) 등의 유기 염기의 존재 하, 실온∼150℃에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써 화합물 (XV)를 얻을 수 있다.
Figure 112009046569924-PCT00021
또한, 본 발명 화합물 (I; Y=S)은 합성 경로 C-3에 따라 제조할 수도 있다. 즉, 화합물 (XVI)과 화합물 (XVIII)을 디옥산 등의 유기 용매 중, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(Xantphos) 등의 배위자와 비스디벤질리덴아세톤팔라듐(Pd(dba)2) 등의 천이 금속 촉매를 이용하여 디이소프로필에틸아민(DIEA) 등의 유기 염기의 존재 하, 실온∼150℃에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써 화합물 (I; Y=S)을 얻을 수 있다.
Figure 112009046569924-PCT00022
화합물 (XVI)은 합성 경로 C-4에 따라 제조할 수 있다. 즉, X가 산소 원자인 경우, 화합물 (XIX; X=O)를 염화메틸렌 등의 유기 용매 중, 트리페닐포스핀과 사염화탄소, 트리에틸아민 등의 유기 염기를 이용하여 실온∼100℃에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써 화합물 (XVI; X=O)을 얻을 수 있다. 또한, X가 황 원자인 경우, 화합물 (XIX; X=S)를 에탄올 등의 유기 용매 중, 농황산과, 실온∼100℃에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써 화합물 (XVI; X=S)을 얻을 수 있다.
Figure 112009046569924-PCT00023
화합물 (XIX)는 합성 경로 C-5에 따라 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (XX)을 메탄올 등의 유기 용매 중, 실온∼100℃에서 이소시아네이트 (IV; X=O) 또는 이소티오시아네이트 (IV; X=S)와 1시간∼24시간 반응시킴으로써 화합물 (XIX)를 얻을 수 있다.
Figure 112009046569924-PCT00024
화합물 (XX)은 합성 경로 C-6에 따라 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (XXI)과 히드라진 수화물(VI)을 메탄올 등의 유기 용매 중, 실온 또는 환류 조건 하에서, 1시간∼24시간 반응시킴으로써 화합물 (XX)을 얻을 수 있다.
Figure 112009046569924-PCT00025
상기한 합성 경로에 의해 제조한 본 발명 화합물은 범용되고 있는 기술에 의해, 전술한 염, 수화물 또는 용매화물의 형태로 할 수도 있다.
본 발명 화합물의 유용성을 발견하기 위해서 약물의 혈관 신생 저해 효과를 평가하는 방법인 ELISA법에 의한 키나아제(KDR) 저해 활성의 평가계를 사용하여 본 발명 화합물의 티로신 키나아제(KDR) 저해 효과 시험을 실시하여 그 혈관 신생 저해 효과를 평가하였다. 그 상세한 내용에 대해서는 후술하는 실시예 [약리 시험] 항에서 설명하지만, 본 발명 화합물은 우수한 티로신 키나아제(KDR) 저해 작용을 나타내고, 혈관 신생 저해 효과를 갖는 것을 발견하였다.
전술한 바와 같이 혈관 신생은 암, 관절 류머티즘, 가령성 황반 변성, 당뇨병 망막증, 미숙아 망막증, 망막 정맥 폐색증, 폴립형 맥락막 혈관증, 당뇨병 황반 부종, 심상성 건선, 죽상 동맥경화 등의 질환과 깊게 관계하고 있는 것이 보고되어 있다. 따라서, 본 발명 화합물은 혈관 신생이 관여하는 이들 질환의 치료제로서 매우 기대되는 것이다.
본 발명 화합물은 경구로도, 비경구로도 투여할 수 있다. 투여 제형으로서, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 주사제, 연고, 점안제, 안연고 등을 들 수 있고, 이 들은 범용되는 기술을 사용하여 제제화할 수 있다.
예컨대, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구제는 젖당, 만니톨, 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 탄산칼슘, 인산수소칼슘 등의 부형제, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 탈크 등의 활택제, 전분, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 카르복시메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 시트르산칼슘 등의 붕괴제, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 마크로골(macrogol), 실리콘수지 등의 코팅제, 파라옥시벤조산에틸, 벤질알코올 등의 안정화제, 감미료, 산미료, 향료 등의 교미교취제 등을 필요에 따라 사용하여 조제할 수 있다.
또한, 주사제, 점안제 등의 비경구제는 염화나트륨, 농글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 염화칼륨, 소르비톨, 만니톨 등의 등장화제, 인산나트륨, 인산수소나트륨, 아세트산나트륨, 시트르산, 빙초산, 트로메타몰(trometamol) 등의 완충화제, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트, 스테아르산폴리옥시 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 계면활성제, 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제, 염화벤잘코늄, 파라벤, 염화벤조토늄, 파라옥시벤조산에스테르, 벤조산나트륨, 클로로부탄올 등의 방부제 등, 염산, 시트르산, 인산, 빙초산, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 pH 조정제, 벤질알코올 등의 무통화제 등을 필요에 따라 사용하여 조제할 수 있다.
본 발명은 또한, 환자(특히 인간)에게 본 발명 화합물 또는 그의 염의 치료상 유효한 양을 투여하는 것으로 이루어지는 혈관 신생이 관여하는 질환의 치료 방 법에 관한 것이다.
본 발명 화합물의 투여량은 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절하게 선택하여 사용할 수 있다. 예컨대, 경구제로서는 통상 1일당 0.01∼1000 ㎎, 바람직하게는 1∼100 ㎎을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다. 또한, 점안제는 통상 0.0001%∼10%(w/v), 바람직하게는 0.01%∼5%(w/v) 농도의 것을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다.
[제조예]
참고예 1
2-(피리딘-4-일)메톡시벤조산메틸(참고 화합물 1-1)
살리실산메틸(10 g, 66 mmol)과 4-클로로메틸피리딘 염산염(11 g, 67 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(150 ㎖)에 빙냉 하에서 탄산칼륨(19 g, 140 mmol)을 첨가하고 실온으로 승온하여 밤새 교반하였다. 반응액을 얼음물에 부어 아세트산에틸(150 ㎖, 2회)로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수(200 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하여 얻어지는 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하고, 건조시켜 표기 참고 화합물 12 g을 무색 고체로서 얻었다(75%).
Figure 112009046569924-PCT00026
이하, 기지 화합물, 4-클로로메틸퀴놀린(CAS#5632-17-7; WO2006/093253) 및 2-아세타미드-4-메탄술포닐옥시메틸피리딘(CAS#864461-12-1; WO2005/085201) 및 시판화합물로부터 선택되는 화합물을 이용하여 참고 화합물 1-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 1-2∼8을 얻었다.
2-(퀴놀린-4-일)메톡시벤조산메틸(참고 화합물 1-2)
Figure 112009046569924-PCT00027
2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메톡시벤조산메틸(참고 화합물 1-3)
Figure 112009046569924-PCT00028
3-(피리딘-4-일)메톡시티오펜-2-카르복실산메틸(참고 화합물 1-4)
Figure 112009046569924-PCT00029
5-브로모-2-(피리딘-4-일)메톡시벤조산메틸(참고 화합물 1-5)
Figure 112009046569924-PCT00030
5-메톡시-2-(피리딘-4-일)메톡시벤조산메틸(참고 화합물 1-6)
Figure 112009046569924-PCT00031
3-(피리딘-4-일)메톡시피콜린산메틸(참고 화합물 1-7)
Figure 112009046569924-PCT00032
3-(2-아세타미드피리딘-4-일)메톡시티오펜-2-카르복실산메틸(참고 화합물 1-8)
Figure 112009046569924-PCT00033
참고예 2
2-(피리딘-4-일)메톡시벤조히드라지드(참고 화합물 2-1)
2-(피리딘-4-일)메톡시벤조산메틸(5.8 g, 24 mmol, 참고 화합물 1-1)의 메탄올 용액(20 ㎖)에 실온에서 히드라진-수화물(4.6 g, 92 mmol)을 첨가하여 7시간 가열 환류하였다. 반응용액을 농축시켜 얻어지는 잔류물을 메탄올로 현탁시키고, 고체를 여과하여 취하였다. 고체를 감압 하에 건조시켜 표기 참고 화합물 3.7 g을 무색 고체로서 얻었다(63%).
Figure 112009046569924-PCT00034
이하, 참고 화합물 1-2, 1-4~7, 기지 화합물 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 이용하여 참고 화합물 2-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 2-2∼8을 얻었다.
2-(퀴놀린-4-일)메톡시벤조히드라지드(참고 화합물 2-2)
Figure 112009046569924-PCT00035
3-(피리딘-4-일)메톡시티오펜-2-카르보히드라지드(참고 화합물 2-3)
Figure 112009046569924-PCT00036
5-브로모-2-(피리딘-4-일)메톡시벤조히드라지드(참고 화합물 2-4)
Figure 112009046569924-PCT00037
5-메톡시-2-(피리딘-4-일메톡시)벤조히드라지드(참고 화합물 2-5)
Figure 112009046569924-PCT00038
3-(피리딘-4-일)메톡시피콜리노히드라지드(참고 화합물 2-6)
Figure 112009046569924-PCT00039
3-브로모티오펜-2-카르보히드라지드(참고 화합물 2-7)
Figure 112009046569924-PCT00040
2-브로모티오펜-3-카르보히드라지드(참고 화합물 2-8)
Figure 112009046569924-PCT00041
참고예 3
2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메톡시벤조산(참고 화합물 3-1)
빙냉 하, 2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메톡시벤조산메틸(1.1 g, 3.7 mmol, 참고 화합물 1-3)의 테트라히드로푸란 용액(10 ㎖)에 1 M 수산화나트륨 수용액(8.0 ㎖, 8.0 mmol)을 첨가하고 실온으로 승온하여 밤새 교반하였다. 빙냉 하, 반응 용액에 1 M 염산(8.0 ㎖, 8.0 mmol)을 첨가하고, 석출되는 고체를 여과하여 취하고, 감압 하에 건조시켜 표기 참고 화합물 510 ㎎을 무색 고체로서 얻었다(48%).
Figure 112009046569924-PCT00042
이하, 참고 화합물 1-8 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 이용하여 참고 화합물 3-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 3-2를 얻었다.
3-(2-아세타미드피리딘-4-일)메톡시티오펜-2-카르복실산(참고 화합물 3-2)
Figure 112009046569924-PCT00043
참고예 4
2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오니코틴산(참고 화합물 4-1)
2-아세타미드-4-메탄술포닐옥시메틸피리딘(CAS#864461-12-1; WO2005/085201)(2.2 g, 9.0 mmol)과 2-머캅토니코틴산(1.5 g, 9.9 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎖) 현탁액에 빙냉 하에서 트리에틸아민(3.8 ㎖, 27 mmol)을 첨가하여 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(80 ㎖)로 희석하고, 0.1 M 수산화나트륨 수용액(200 ㎖)으로 추출하였다. 수층에 pH 7이 되도록 1 M 염산을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 취하였다. 고체를 감압 하에 건조시켜 표기 참고 화합물 1.8 g을 갈색 고체로서 얻었다(수율 66%).
Figure 112009046569924-PCT00044
이하, 기지 화합물, 4-브로모메틸-2-메틸아미노카르보닐피리딘(CAS#872706-94-0; WO2006/002383) 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 이용하여 참고 화합물 4-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 4-2를 얻었다.
2-(2-메틸아미노카르보닐피리딘-4-일)메틸티오니코틴산(참고 화합물 4-2)
Figure 112009046569924-PCT00045
참고예 5
1-(2-브로모벤조일)-4-페닐세미카르바지드(참고 화합물 5-1)
2-브로모벤즈히드라지드(500 ㎎, 2.3 mmol)의 메탄올 용액(5 ㎖)에 실온에서 이소시안산페닐(280 ㎎, 2.4 mmol)을 첨가하여 1시간 가열 환류하였다. 실온으로 냉각시켜 석출되는 고체을 여과하여 취하고, 감압 하에 건조시켜 표기 참고 화합물 370 ㎎을 무색 고체로서 얻었다(48%).
Figure 112009046569924-PCT00046
이하, 참고 화합물 2-1∼8, 기지 화합물 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 이용하여 참고 화합물 5-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 5-2∼22, 6-1∼16을 얻었다.
1-(2-브로모벤조일)-4-(4-클로로페닐)세미카르바지드(참고 화합물 5-2)
Figure 112009046569924-PCT00047
1-(2-브로모벤조일)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)세미카르바지드(참고 화합물 5-3)
Figure 112009046569924-PCT00048
1-(2-브로모벤조일)-4-(4-t-부틸페닐)세미카르바지드(참고 화합물 5-4)
Figure 112009046569924-PCT00049
1-(2-브로모벤조일)-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)세미카르바지드(참고 화합물 5-5)
Figure 112009046569924-PCT00050
1-(2-브로모벤조일)-4-페닐티오세미카르바지드(참고 화합물 5-6)
Figure 112009046569924-PCT00051
1-(2-브로모벤조일)-4-(4-클로로페닐)티오세미카르바지드(참고 화합물 5-7)
Figure 112009046569924-PCT00052
1-(2-브로모벤조일)-4-(3-클로로페닐)티오세미카르바지드(참고 화합물 5-8)
Figure 112009046569924-PCT00053
1-(2-브로모벤조일)-4-(4-t-부틸페닐)티오세미카르바지드(참고 화합물 5-9)
Figure 112009046569924-PCT00054
1-(2-브로모벤조일)-4-(4-트리플루오로메틸페닐)티오세미카르바지드(참고 화합물 5-10)
Figure 112009046569924-PCT00055
1-(2-브로모벤조일)-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)티오세미카르바지드(참고 화합물 5-11)
Figure 112009046569924-PCT00056
2-(3-브로모티오펜-2-카르보닐)-N-페닐히드라진카르복사미드(참고 화합물 5-12)
Figure 112009046569924-PCT00057
2-(3-브로모티오펜-2-카르보닐)-N-(4-클로로페닐)히드라진카르복사미드(참고 화합물 5-13)
Figure 112009046569924-PCT00058
2-(3-브로모티오펜-2-카르보닐)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)히드라진카르복사미드(참고 화합물 5-14)
Figure 112009046569924-PCT00059
2-(3-브로모티오펜-2-카르보닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)히드라진카르복사미드(참고 화합물 5-15)
Figure 112009046569924-PCT00060
2-(3-브로모티오펜-2-카르보닐)-N-페닐히드라진카르보티오아미드(참고 화합물 5-16)
Figure 112009046569924-PCT00061
2-(3-브로모티오펜-2-카르보닐)-N-(4-클로로페닐)히드라진카르보티오아미드(참고 화합물 5-17)
Figure 112009046569924-PCT00062
2-(3-브로모티오펜-2-카르보닐)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)히드라진카르보티오아미드(참고 화합물 5-18)
Figure 112009046569924-PCT00063
2-(3-브로모티오펜-2-카르보닐)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)히드라진카르보티오아미드(참고 화합물 5-19)
Figure 112009046569924-PCT00064
2-(2-브로모티오펜-3-카르보닐)-N-(4-클로로페닐)히드라진카르복사미드(참고 화합물 5-20)
Figure 112009046569924-PCT00065
2-(2-브로모티오펜-3-카르보닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)히드라진카르보티옥사미드(참고 화합물 5-21)
Figure 112009046569924-PCT00066
1-(2-브로모벤조일)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)티오세미카르바지드(참고 화합물 5-22)
Figure 112009046569924-PCT00067
4-페닐-1-(2-(피리딘-4-일)메톡시벤조일)세미카르바지드(참고 화합물 6-1)
Figure 112009046569924-PCT00068
4-(4-클로로페닐)-1-(2-(피리딘-4-일)메톡시벤조일)세미카르바지드(참고 화합물 6-2)
Figure 112009046569924-PCT00069
1-(2-(피리딘-4-일)메톡시벤조일)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)세미카르바지드(참고 화합물 6-3)
Figure 112009046569924-PCT00070
4-페닐-1-(2-(퀴놀린-4-일)메톡시벤조일)세미카르바지드(참고 화합물 6-4)
Figure 112009046569924-PCT00071
4-페닐-1-(3-(피리딘-4-일)메톡시티오펜-2-카르보닐)세미카르바지드(참고 화합물 6-5)
Figure 112009046569924-PCT00072
4-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-1-(2-(피리딘-4-일)메톡시벤조일)세미카르바지드(참고 화합물 6-6)
Figure 112009046569924-PCT00073
4-(4-t-부틸페닐)-1-(2-(피리딘-4-일)메톡시벤조일)세미카르바지드(참고 화합물 6-7)
Figure 112009046569924-PCT00074
1-(3-(피리딘-4-일)메톡시티오펜-2-카르보닐)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)세미카르바지드(참고 화합물 6-8)
Figure 112009046569924-PCT00075
2-(5-브로모-2-(피리딘-4-일)메톡시벤조일)-N-페닐히드라진카르복사미드(참 고 화합물 6-9)
Figure 112009046569924-PCT00076
2-(5-메톡시-2-(피리딘-4-일)일메톡시벤조일)-N-페닐히드라진카르복사미드(참고 화합물 6-10)
Figure 112009046569924-PCT00077
N-페닐-2-(3-(피리딘-4-일)메톡시피콜리노일)히드라진카르복사미드(참고 화합물 6-11)
Figure 112009046569924-PCT00078
1-(2-(피리딘-4-일)메톡시피콜리노일)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)히드라진카르복사미드(참고 화합물 6-12)
Figure 112009046569924-PCT00079
참고예 6
1-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메톡시벤조일)-4-페닐세미카르바지드(참고 화합물 6-13)
2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메톡시벤조산(500 ㎎, 1.8 mmol, 참고 화합물 3-1)과 4-페닐세미카르바지드(265 ㎎, 1.8 mmol)와 디이소프로필아민(450 ㎕, 2.6 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(5.0 ㎖)에 빙냉 하에서 HCTU(940 ㎎, 2.3 mmol)를 첨가하여 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸(20 ㎖)로 희석하며, 0.1 M 수산화나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하여 얻어지는 잔류물에 에탄올을 첨가하고, 석출되는 고체를 여과하여 취하였다. 고체를 감압 하에 건조시켜 표기 참고 화합물 250 ㎎을 무색 고체로서 얻었다(46%).
Figure 112009046569924-PCT00080
이하, 참고 화합물 3-2, 4-1, 4-2, 2-(2-t-부톡시카르보닐아미노피리딘-4-일)메틸티오니코틴산(CAS#864460-87-7; WO2005/085201), 2-(피리딘-4-일)메틸티오니코틴산(CAS#312921-84-9; WO2004/078723), 2-(2-퀴놀린-4-일)메틸티오니코틴산(CAS#909007-26-7; WO2006/093253) 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 이용하여 참고 화합물 6-13의 제조 방법에 따라 참고 화합물 6-14∼31을 얻었다.
1-(2-(2-t-부톡시카르보닐아미노피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-카르보닐)-4-페닐세미카르바지드(참고 화합물 6-14)
Figure 112009046569924-PCT00081
1-(2-(2-t-부톡시카르보닐아미노피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-카르보닐)-4-(4-클로로페닐)세미카르바지드(참고 화합물 6-15)
Figure 112009046569924-PCT00082
1-(2-(2-t-부톡시카르보닐아미노피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-카르보닐)-4- (3-트리플루오로메틸페닐)세미카르바지드(참고 화합물 6-16)
Figure 112009046569924-PCT00083
4-페닐-1-(2-(피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-카르보닐)세미카르바지드(참고 화합물 6-17)
Figure 112009046569924-PCT00084
4-(4-클로로페닐)-1-(2-(피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-카르보닐)세미카르바지드(참고 화합물 6-18)
Figure 112009046569924-PCT00085
1-(2-(피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-카르보닐)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)세미카르바지드(참고 화합물 6-19)
Figure 112009046569924-PCT00086
4-페닐-1-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오피리딘-3-카르보닐)세미카르바지드(참고 화합물 6-20)
Figure 112009046569924-PCT00087
4-(4-클로로페닐)-1-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오피리딘-3-카르보닐)세미카르바지드(참고 화합물 6-21)
Figure 112009046569924-PCT00088
1-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오피리딘-3-카르보닐)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)세미카르바지드(참고 화합물 6-22)
Figure 112009046569924-PCT00089
1-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-카르보닐)-4-페닐세미카르바지드(참고 화합물 6-23)
Figure 112009046569924-PCT00090
4-(4-클로로페닐)-1-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-카르보닐)세미카르바지드(참고 화합물 6-24)
Figure 112009046569924-PCT00091
1-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-카르보닐)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)세미카르바지드(참고 화합물 6-25)
Figure 112009046569924-PCT00092
1-(2-(2- 메틸아미노카르보닐피리딘 -4-일) 메틸티오피리딘 -3-카르보닐)-4-페닐세미카르바지드(참고 화합물 6-26)
Figure 112009046569924-PCT00093
4-(4-클로로페닐)-1-(2-(2-메틸아미노카르보닐피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-카르보닐)세미카르바지드(참고 화합물 6-27)
Figure 112009046569924-PCT00094
1-(2-(2-메틸아미노카르보닐피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-카르보닐)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)세미카르바지드(참고 화합물 6-28)
Figure 112009046569924-PCT00095
1-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-카르보닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)세미카르바지드(참고 화합물 6-29)
Figure 112009046569924-PCT00096
2-(3-(2-아세타미드피리딘-4-일)메톡시티오펜-2-카르보닐)-N-페닐히드라진카르복사미드(참고 화합물 6-30)
Figure 112009046569924-PCT00097
2-(3-(2-아세타미드피리딘-4-일)메톡시티오펜-2-카르보닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)히드라진카르복사미드(참고 화합물 6-31)
Figure 112009046569924-PCT00098
참고예 7
5-(2-브로모페닐)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(참고 화합물 7-1)
1-(2-브로모벤조일)-4-페닐세미카르바지드(330 ㎎, 0.98 mmol, 참고 화합물 5-1), 트리페닐포스핀(390 ㎎, 1.5 mmol)과 트리에틸아민(0.20 ㎖, 9.7 mmol)의 염화메틸렌 용액(30 ㎖)에 빙냉 하에서 사염화탄소(2.5 ㎖, 1.4 mmol)와 테트라히드로푸란(5 ㎖)을 첨가하여 2시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 아세트산에틸(20 ㎖)을 첨가하여 포화 식염수(10 ㎖)로 2회 세정하였다. 아세트산에틸층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 용매를 증류 제거하여 얻어지는 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로써 정제하여 표기 참고 화합물 260 ㎎을 무색 고체로서 얻었다(82%).
Figure 112009046569924-PCT00099
이하, 참고 화합물 5-2∼5, 5-12∼15, 5-20, 5-21 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 이용하여 참고 화합물 7-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 7-2∼11을 얻었다.
5-(2-브로모페닐)-N-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(참고 화합물 7-2)
Figure 112009046569924-PCT00100
5-(2-브로모페닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(참 고 화합물 7-3)
Figure 112009046569924-PCT00101
5-(2-브로모페닐)-N-(4-t-부틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(참고 화합물 7-4)
Figure 112009046569924-PCT00102
5-(2-브로모페닐)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(참고 화합물 7-5)
Figure 112009046569924-PCT00103
5-(3-브로모티오펜-2-일)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(참고 화합물 7-6)
Figure 112009046569924-PCT00104
5-(3-브로모티오펜-2-일)-N-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(참고 화합물 7-7)
Figure 112009046569924-PCT00105
5-(3-브로모티오펜-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(참고 화합물 7-8)
Figure 112009046569924-PCT00106
5-(3-브로모티오펜-2-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(참고 화합물 7-9)
Figure 112009046569924-PCT00107
5-(2-브로모티오펜-3-일)-N-(4-클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(참고 화합물 7-10)
Figure 112009046569924-PCT00108
5-(2-브로모티오펜-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(참고 화합물 7-11)
Figure 112009046569924-PCT00109
참고예 8
5-(2-브로모페닐)-N-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-아민(참고 화합물 7-12)
1-(2-브로모벤조일)-4-페닐티오세미카르바지드(250 ㎎, 0.71 mmol, 참고 화합물 5-6)의 에탄올 용액(2.5 ㎖)에 실온에서 농황산(0.5 ㎖)을 첨가하여 30분간 가열 환류하였다. 반응 용액을 얼음물에 부어 석출되는 고체를 여과하여 취하였다. 고체를 감압 하의 60℃에서 건조시켜 표기 참고 화합물 210 ㎎을 무색 고체로서 얻었다(87%).
Figure 112009046569924-PCT00110
이하, 참고 화합물 5-7∼11, 5-16∼19, 5-22 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 이용하여 참고 화합물 7-12의 제조 방법에 따라 참고 화합물 7-13∼22를 얻었다.
5-(2-브로모페닐)-N-(4-클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(참고 화합물 7-13)
Figure 112009046569924-PCT00111
5-(2-브로모페닐)-N-(3-클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(참고 화합물 7-14)
Figure 112009046569924-PCT00112
5-(2-브로모페닐)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(참고 화합물 7-15)
Figure 112009046569924-PCT00113
5-(2-브로모페닐)-N-(4-t-부틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(참고 화합물 7-16)
Figure 112009046569924-PCT00114
5-(2-브로모페닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(참고 화합물 7-17)
Figure 112009046569924-PCT00115
5-(2-브로모페닐)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(참고 화합물 7-18)
Figure 112009046569924-PCT00116
5-(3-브로모티오펜-2-일)-N-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-아민(참고 화합물 7-19)
Figure 112009046569924-PCT00117
5-(3-브로모티오펜-2-일)-N-(4-클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(참고 화합물 7-20)
Figure 112009046569924-PCT00118
5-(3-브로모티오펜-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(참고 화합물 7-21)
Figure 112009046569924-PCT00119
5-(3-브로모티오펜-2-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(참고 화합물 7-22)
Figure 112009046569924-PCT00120
참고예 9
3-(2-(5-페닐아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐티오)프로피온산 2-에틸헥실(참고 화합물 8-1)
5-(2-브로모페닐)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(2.9 g, 9.3 mmol, 참고 화합물 7-1), 비스디벤질리덴아세톤팔라듐(130 ㎎, 0.23 mmol), Xantphos(260 ㎎, 0.46 mmol)가 들어 있는 용기를 질소 가스로써 치환하였다. 용기에 실온에서 디옥산(60 ㎖), 디이소프로필에틸아민(5.0 ㎖, 29 mmol)과 3-머캅토프로피온산 2-에틸헥실(4.2 ㎖, 19 mmol)을 차례로 첨가하여 3시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키며, 감압 하에 농축시켜 얻어지는 잔류물을 아세트산에틸(100 ㎖)로 희석하고, 포화 식염수(30 ㎖)로 세정하였다. 아세트산에틸 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 얻어지는 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로써 정제하여 표기 참고 화합물 2.8 g을 무색 고체로서 얻었다(97%).
Figure 112009046569924-PCT00121
이하, 참고 화합물 7-2∼22(7-4, 7-16을 제외함) 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 이용하여 참고 화합물 8-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 8∼2∼20을 얻었다.
3-(2-(5-(4- 클로로페닐아미노 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 페닐티오 )프로피온산 2- 에틸헥실 (참고 화합물 8-2)
Figure 112009046569924-PCT00122
3-(2-(5-(3- 트리플루오로메틸페닐아미노 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 페닐티오 )프로피온산 2- 에틸헥실 (참고 화합물 8-3)
Figure 112009046569924-PCT00123
3-(2-(5-페닐아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐티오)프로피온산 2-에틸헥실(참고 화합물 8-4)
Figure 112009046569924-PCT00124
3-(2-(5-(4-클로로페닐아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐티오)프로피온산 2-에틸헥실(참고 화합물 8-5)
Figure 112009046569924-PCT00125
3-(2-(5-(3-클로로페닐아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐티오)프로피온산 2-에틸헥실(참고 화합물 8-6)
Figure 112009046569924-PCT00126
3-(2-(5-(4-트리플루오로메틸페닐아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐티오)프로피온산 2-에틸헥실(참고 화합물 8-7)
Figure 112009046569924-PCT00127
3-(2-(5-(4-트리플루오로메톡시페닐아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐티오)프로피온산 2-에틸헥실(참고 화합물 8-8)
Figure 112009046569924-PCT00128
3-(2-(5-(3-트리플루오로메틸페닐아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐티오)프로피온산 2-에틸헥실(참고 화합물 8-9)
Figure 112009046569924-PCT00129
3-(2-(5-(4-트리플루오로메톡시페닐아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐티오)프로피온산 2-에틸헥실(참고 화합물 8-10)
Figure 112009046569924-PCT00130
3-(2-(5-페닐아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티오펜-3-일티오)프로피온산 2-에틸헥실(참고 화합물 8-11)
Figure 112009046569924-PCT00131
3-(2-(5-(4-클로로페닐아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티오펜-3-일티오)프로피온산 2-에틸헥실(참고 화합물 8-12)
Figure 112009046569924-PCT00132
3-(2-(5-(4-트리플루오로메톡시페닐아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티오펜-3-일티오)프로피온산 2-에틸헥실(참고 화합물 8-13)
Figure 112009046569924-PCT00133
3-(2-(5-(4-트리플루오로메톡시페닐아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티오펜-3-일티오)프로피온산 2-에틸헥실(참고 화합물 8-14)
Figure 112009046569924-PCT00134
3-(2-(5-페닐아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-3-일티오)프로피온산 2-에틸헥실(참고 화합물 8-15)
Figure 112009046569924-PCT00135
3-(2-(5-(4-클로로페닐아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-3-일티오)프로피온산 2-에틸헥실(참고 화합물 8-16)
Figure 112009046569924-PCT00136
3-(2-(5-(4-트리플루오로메톡시페닐아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-3-일티오)프로피온산 2-에틸헥실(참고 화합물 8-17)
Figure 112009046569924-PCT00137
3-(2-(5-(3-트리플루오로메틸페닐아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-3-일티오)프로피온산 2-에틸헥실(참고 화합물 8-18)
Figure 112009046569924-PCT00138
3-(3-(5-(4-클로로페닐아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티오펜-2-일티오)프로피온산 2-에틸헥실(참고 화합물 8-19)
Figure 112009046569924-PCT00139
3-(3-(5-(3-트리플루오로메틸페닐아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펜-2-일티오)프로피온산 2-에틸헥실(참고 화합물 8-20)
Figure 112009046569924-PCT00140
참고예 10
2-(5-(3-트리플루오로메틸페닐아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페놀(참고 화합물 9-1)
1-(2-브로모벤조일)-4-페닐세미카르바지드(CAS#904425-30-5)(2.9 g, 8.5 mmol), 트리페닐포스핀(3.3 g, 1.5 mmol)과 트리에틸아민(1.3 g, 13 mmol)의 염화메틸렌 용액(60 ㎖)에 빙냉 하에서 사염화탄소(5.2 g, 34 mmol)를 첨가하여 밤새 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 아세트산에틸(20 ㎖)을 첨가하여 포화 식염수(10 ㎖)로 2회 세정하였다. 아세트산에틸층을 무수 황산나트륨 수용액으로 건조시키고, 감압 하에 용매를 증류 제거하여 얻어지는 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로써 정제하여 표기 참고 화합물 1.5 g을 무색 고체로서 얻었다(53%).
Figure 112009046569924-PCT00141
실시예 1
N-페닐-5-(2-(피리딘-4-일)메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-1)
4-페닐-1-(2-(피리딘-4-일)메톡시벤조일)세미카르바지드(110 ㎎, 0.47 mmol,참고 화합물 6-1)와 트리페닐포스핀(190 ㎎, 0.71 mmol)의 염화메틸렌(3.0 ㎖)-테트라히드로푸란(3.0 ㎖) 혼합 용액에 사염화탄소(290 ㎎, 1.9 mmol)와 트리에틸아민(70 ㎎, 0.71 mmol)을 첨가하여 밤새 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 아세트산에틸을 첨가하여 포화 식염수로 세정하였다. 아세트산에틸층에 1 M 염산을 첨가하여 수층을 추출하였다. 수층에 1 M 수산화나트륨을 첨가하고, pH 8에 있어서 석출되는 고체를 여과하여 취하였다. 고체를 감압 하에 건조시켜 표적 화합물 65 ㎎을 무색 고체로서 얻었다(40%).
Figure 112009046569924-PCT00142
이하, 참고 화합물 6-2∼31, 기지 화합물 및 시판 화합물로부터 선택되는 화 합물을 이용하여 화합물 1-1의 제조 방법에 따라 화합물 1-2∼31을 얻었다.
N-(4-클로로페닐)-5-(2-(피리딘-4-일)메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-2)
Figure 112009046569924-PCT00143
5-2(피리딘-4-일)메톡시페닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-3)
Figure 112009046569924-PCT00144
N-페닐-5-(2-(퀴놀린-4-일)메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-4)
Figure 112009046569924-PCT00145
N-페닐-5-(3-(피리딘-4-일)메톡시티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-5)
Figure 112009046569924-PCT00146
5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메톡시페닐)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-6)
Figure 112009046569924-PCT00147
5-(2-(2-t-부톡시카르보닐아미노피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-7)
Figure 112009046569924-PCT00148
5-(2-(2-t-부톡시카르보닐아미노피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-8)
Figure 112009046569924-PCT00149
5-(2-(2-t-부톡시카르보닐아미노피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-9)
Figure 112009046569924-PCT00150
N-페닐-5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-10)
Figure 112009046569924-PCT00151
N-(4-클로로페닐)-5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아 졸-2-아민(화합물 1-11)
Figure 112009046569924-PCT00152
5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-12)
Figure 112009046569924-PCT00153
N-페닐-5-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-13)
Figure 112009046569924-PCT00154
N-(4-클로로페닐)-5-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-14)
Figure 112009046569924-PCT00155
5-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-15)
Figure 112009046569924-PCT00156
5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-16)
Figure 112009046569924-PCT00157
5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-17)
Figure 112009046569924-PCT00158
5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-18)
Figure 112009046569924-PCT00159
5-(2-(2-메틸아미노카르보닐피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-19)
Figure 112009046569924-PCT00160
N-(4-클로로페닐)-5-(2-(2-메틸아미노카르보닐피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-20)
Figure 112009046569924-PCT00161
5-(2-(2-메틸아미노카르보닐피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-21)
Figure 112009046569924-PCT00162
N-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-5-(2-(피리딘-4-일)메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-22)
Figure 112009046569924-PCT00163
N-(4-t-부틸페닐)-5-(2-(피리딘-4-일)메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-23)
Figure 112009046569924-PCT00164
5-(3-(피리딘-4-일)메톡시티오펜-2-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-24)
Figure 112009046569924-PCT00165
5-(5-브로모-2-(피리딘-4-일)메톡시페닐)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-25)
Figure 112009046569924-PCT00166
5-(5-메톡시-2-(피리딘-4-일)메톡시페닐)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-26)
Figure 112009046569924-PCT00167
N-페닐-5-(3-(피리딘-4-일)메톡시피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-27)
Figure 112009046569924-PCT00168
5-(3-(피리딘-4-일)메톡시피리딘-2-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4- 옥사디아졸-2-아민(화합물 1-28)
Figure 112009046569924-PCT00169
5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-29)
Figure 112009046569924-PCT00170
N-(4-(2-(5-페닐아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티오펜-3-일옥시)메틸피리딘-2-일)아세타미드(화합물 1-30)
Figure 112009046569924-PCT00171
N-(4-(2-(5-(3-트리플루오로메틸페닐)아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티오펜-3-일)옥시메틸피리딘-2-일)아세타미드(화합물 1-31)
Figure 112009046569924-PCT00172
실시예 2
N-페닐-5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-32)
5-(2-브로모페닐)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(220 ㎎, 0.70 mmol, 참고 화합물 7-1), 트리스디벤질리덴아세톤디팔라듐(33 ㎎, 0.035 mmol), Xantphos(81 ㎎, 0.14 mmol)가 들어 있는 용기를 질소 가스로 치환하였다. 용기에 실온에서 디옥산(5.0 ㎖), 디이소프로필에틸아민(0.43 ㎖, 2.5 mmol)과 4-피리딘메탄티올 염산염(210 ㎎, 1.3 mmol)을 차례로 첨가하여 밤새 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시켜 아세트산에틸(15 ㎖)로 희석하고, 포화 식염수(20 ㎖)로 세정하였다. 아세트산에틸 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 하에 농축시켜 얻어지는 잔류물에 에탄올을 첨가하여 석출한 고체를 여과하여 취하고, 건조시켜 표 적 화합물 180 ㎎을 담갈색 고체로서 얻었다(70%).
Figure 112009046569924-PCT00173
이하, 참고 화합물 7-3, 7-4, 7-12∼16, 기지 화합물 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 이용하여 화합물 1-32의 제조 방법에 따라 화합물 1-33∼39를 얻었다.
5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-33)
Figure 112009046569924-PCT00174
N-(4-t-부틸페닐)-5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-34)
Figure 112009046569924-PCT00175
N-페닐-5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(화합물 1-35)
Figure 112009046569924-PCT00176
N-(4-클로로페닐)-5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(화합물 1-36)
Figure 112009046569924-PCT00177
N-(3-클로로페닐)-5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(화합물 1-37)
Figure 112009046569924-PCT00178
5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(화합물 1-38)
Figure 112009046569924-PCT00179
N-(4-t-부틸페닐)-5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(화합물 1-39)
Figure 112009046569924-PCT00180
실시예 3
N-페닐-5-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-40)
빙냉 하, 3-(2-(5-페닐아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐티오)프로피온산 2-에틸헥실(110 ㎎, 0.22 mmol, 참고 화합물 8-1)의 테트라히드로푸란 용액(1.0 ㎖)에 나트륨 t-부톡시드(32 ㎎, 0.33 mmol)를 첨가하여 실온에서 50분간 교반하였다. 다시 반응 용액을 빙냉 하로 하고, 4-클로로메틸퀴놀린(48 ㎎, 0.27 mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 빙냉 하, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액(5.0 ㎖)과 물(5.0 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(15 ㎖)로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압 하에 농축시켜 얻어지는 잔류물을 클로로포름으로써 여과하여 취하고, 건조시켜 표적 화합물 35 ㎎을 담갈색 고체로서 얻었다(38%).
Figure 112009046569924-PCT00181
이하, 참고 화합물 8-1∼20, 4-클로로메틸퀴놀린(CAS#5632-17-7; WO2006/093253), 2-아세타미드-4-메탄술포닐옥시메틸피리딘(CAS#864461-12-1; WO2005/085201), 2-아미노-4-메탄술포닐옥시메틸피리미딘(CAS#912470-43-0; WO2006/106914), 4-클로로메틸-2-플루오로피리딘(CAS#864461-12-1; WO2005/085201) 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 이용하여 화합물 1-40의 제조 방법에 따라 화합물 1-41∼86을 얻었다.
N-(4-클로로페닐)-5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-41)
Figure 112009046569924-PCT00182
N-(4-클로로페닐)-5-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-42)
Figure 112009046569924-PCT00183
5-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오페닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-43)
Figure 112009046569924-PCT00184
5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-44)
Figure 112009046569924-PCT00185
5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(4-클로로페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-45)
Figure 112009046569924-PCT00186
5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-46)
Figure 112009046569924-PCT00187
5-(2-(2-아미노피리미딘-4-일)메틸티오페닐)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-47)
Figure 112009046569924-PCT00188
5-(2-(2-플루오로피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-48)
Figure 112009046569924-PCT00189
N-페닐-5-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(화합물 1-49)
Figure 112009046569924-PCT00190
N-(4-클로로페닐)-5-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(화합물 1-50)
Figure 112009046569924-PCT00191
N-(3-클로로페닐)-5-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(화합물 1-51)
Figure 112009046569924-PCT00192
5-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오페닐)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(화합물 1-52)
Figure 112009046569924-PCT00193
5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-아민(화합물 1-53)
Figure 112009046569924-PCT00194
5-(2-(2- 플루오로피리딘 -4-일) 메틸티오페닐 )-N- 페닐 -1,3,4- 티아디아졸 -2-아민(화합물 1-54)
Figure 112009046569924-PCT00195
5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(화합물 1-55)
Figure 112009046569924-PCT00196
5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(4-클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(화합물 1-56)
Figure 112009046569924-PCT00197
5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(화합물 1-57)
Figure 112009046569924-PCT00198
5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(화합물 1-58)
Figure 112009046569924-PCT00199
5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(3-클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(화합물 1-59)
Figure 112009046569924-PCT00200
5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-60)
Figure 112009046569924-PCT00201
5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(화합물 1-61)
Figure 112009046569924-PCT00202
5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(화합물 1-62)
Figure 112009046569924-PCT00203
5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-63)
Figure 112009046569924-PCT00204
N-페닐-5-(3-(피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-64)
Figure 112009046569924-PCT00205
5-(3-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-65)
Figure 112009046569924-PCT00206
N-페닐-5-(3-(퀴놀린-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-66)
Figure 112009046569924-PCT00207
N-페닐-5-(3-(피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(화합물 1-67)
Figure 112009046569924-PCT00208
5-(3-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-아민(화합물 1-68)
Figure 112009046569924-PCT00209
N-페닐-5-(3-(퀴놀린-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(화합물 1-69)
Figure 112009046569924-PCT00210
N-(4-클로로페닐)-5-(3-(피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아 졸-2-아민(화합물 1-70)
Figure 112009046569924-PCT00211
5-(3-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-71)
Figure 112009046569924-PCT00212
N-(4-클로로페닐)-5-(3-(퀴놀린-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아 졸-2-아민(화합물 1-72)
Figure 112009046569924-PCT00213
N-(4-클로로페닐)-5-(3-(피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(화합물 1-73)
Figure 112009046569924-PCT00214
5-(3-(피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)- 1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-74)
Figure 112009046569924-PCT00215
5-(3-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-75)
Figure 112009046569924-PCT00216
5-(3-(퀴놀린-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-76)
Figure 112009046569924-PCT00217
5-(3-(피리딘-4-일) 메틸티오티오펜 -2-일)-N-(3- 트리플루오로메틸페닐 )-1,3,4-옥 사 디아졸-2-아민(화합물 1-77)
Figure 112009046569924-PCT00218
5-(3-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-78)
Figure 112009046569924-PCT00219
5-(3-(퀴놀린-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-79)
Figure 112009046569924-PCT00220
5-(3-(피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(화합물 1-80)
Figure 112009046569924-PCT00221
5-(3-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-(3-트리플루오로메 틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(화합물 1-81)
Figure 112009046569924-PCT00222
N-(4-클로로페닐)5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오티오펜-3-일)--1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-82)
Figure 112009046569924-PCT00223
5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오티오펜-3-일)-N-(4-클로로페닐)- 1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-83)
Figure 112009046569924-PCT00224
5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오티오펜-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-84)
Figure 112009046569924-PCT00225
5-(3-(피리딘-4-일) 메틸티오티오펜 -2-일)-N-(4- 트리플루오로메톡시페닐 )-1,3,4-티 아 디아졸-2-아민(화합물 1-85)
Figure 112009046569924-PCT00226
5-(3-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(화합물 1-86)
Figure 112009046569924-PCT00227
실시예 4
5-(2-(2-시클로프로필아미노피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-페닐-1,3,4-옥사디 아졸-2-아민(화합물 1-87)
실온에서 5-(2-(2-플루오로피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(80 ㎎, 0.19 mmol, 화합물 1-48)에 시클로프로필아민(200 ㎕)을 첨가하여 150℃에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로써 정제하여 표적 화합물 5.0 ㎎을 무색 고체로서 얻었다(6%).
Figure 112009046569924-PCT00228
이하, 화합물 1-48, 1-54 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 이용하여 화합물 1-87의 제조 방법에 따라 화합물 1-88, 1-89를 얻었다.
5-(2-(2- 모르폴리노피리딘 -4-일) 메틸티오페닐 )-N- 페닐 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-아민(화합물 1-88)
Figure 112009046569924-PCT00229
5-(2-(2- 모르폴리노피리딘 -4-일) 메틸티오페닐 )-N- 페닐 -1,3,4- 티아디아졸 -2-아민(화합물 1-89)
Figure 112009046569924-PCT00230
실시예 5
5-(2-(2-아미노피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민염산염(화합물 1-90)
실온에서 5-(2-(2-t-부톡시카르보닐아미노피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(140 ㎎, 0.30 mmol, 화합물 1-7)의 디옥산 용액(1.0 ㎖)에 4 M 염화수소디옥산 용액(1.0 ㎖, 4.0 mmol)을 첨가하여 밤새 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취하고, 표적 화합물 130 ㎎을 무색 고체로서 얻었다(정량적).
Figure 112009046569924-PCT00231
이하, 화합물 1-8, 1-9 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 이용하여 화합물 1-90의 제조 방법에 따라 화합물 1-91, 1-92를 얻었다.
5-(2-(2-아미노피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-(4-클로로페닐)-1,3,4- 옥사디아졸-2-아민염산염(화합물 1-91)
Figure 112009046569924-PCT00232
5-(2-(2-아미노피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민염산염(화합물 1-92)
Figure 112009046569924-PCT00233
실시예 6
5-(2-(퀴놀린-4-일)메톡시페닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-93)
2-(5-(3-트리플루오로메틸페닐아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페놀(100 ㎎, 0.31 mmol, 참고 화합물 9-1)과 4-클로로메틸퀴놀린(55 ㎎, 0.31 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(1.0 ㎖)에 실온에서 탄산칼륨(86 ㎎, 0.62 mmol)을 첨가하여 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시켜 아세트산에틸(100 ㎖)로 희석하고, 포화 식염수(30 ㎖)로 세정하였다. 아세트산에틸 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 얻어지는 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로써 정제하여 표적 화합물 39 ㎎을 무색 고체로서 얻었다(27%).
Figure 112009046569924-PCT00234
이하, 참고 화합물 9-1, 2-아세타미드-4-메탄술포닐옥시메틸피리딘(CAS#864461-12-1; WO2005/085201) 및 시판 화합물로부터 선택되는 화합물을 이용하여 화합물 1-93의 제조 방법에 따라 화합물 1-94를 얻었다.
5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메톡시페닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(화합물 1-94)
Figure 112009046569924-PCT00235
[제조예]
본 발명 화합물의 대표적인 제조예를 이하에 나타낸다.
1) 정제
처방 1 100 ㎎ 중
본 발명 화합물 1 ㎎
젖당 66.4 ㎎
옥수수 전분 20 ㎎
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 6 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
스테아르산마그네슘 0.6 ㎎
상기 처방의 정제에 코팅제(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 마크로골, 실리콘수지 등의 통상의 코팅제) 2 ㎎을 이용하여 코팅을 행하고, 목적으로 하는 코팅정을 얻는다. 또한, 본 발명 화합물과 첨가물의 종류 및 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 정제를 얻을 수 있다.
2) 캡슐제
처방 2 150 ㎎ 중
본 발명 화합물 5 ㎎
젖당 145 ㎎
본 발명 화합물과 젖당의 혼합비를 적절하게 변경함으로써, 원하는 캡슐제를 얻을 수 있다.
3) 점안제
처방 3 100 ㎖ 중
본 발명 화합물 100 ㎎
염화나트륨 900 ㎎
폴리소르베이트 80 200 ㎎
수산화나트륨 적량
염산 적량
멸균 정제수 적량
본 발명 화합물과 첨가물의 종류 및 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 점안제를 얻을 수 있다.
[약리 시험]
티로신 키나아제(KDR) 활성 저해 효과의 평가 시험
약물의 티로신 키나아제(KDR) 활성 저해 효과를 평가하는 범용되는 방법의 하나로서 ELISA법이 알려져 있다. 그래서, 시판되고 있는 ELISA법에 의한 키나아제(KDR) 저해 활성 측정 키트(카르나바이오사 제조)를 이용하여 본 발명 화합물의 티로신 키나아제(KDR) 활성 저해 효과를 평가하였다.
(피검 화합물 용액의 조제)
피검 화합물(2 ㎎)을 디메틸술폭시드(이하, DMSO)에 용해하여 2 ㎎/㎖ 스톡 용액(stock solution)을 조제하였다. 이것을 2 ㎕ 용기에 옮겨 8 ㎕의 DMSO로 희석하였다. 이 용액(화합물 농도 0.4 ㎎/㎖)을 분석 버퍼로 25배 희석하여 피검 화합물 용액을 조제하였다. 대조로서 화합물을 첨가하지 않는 웰용으로 용매(4% DMSO/분석 버퍼)를 조제하였다.
(ATP/기질 용액의 조제)
시판되고 있는 ATP/기질(카르나바이오사 제조)을 해동하여 250 ㎕ 취하고, 이것에 1 ㎖의 분석 버퍼를 첨가하여 교반하여 ATP/기질 용액으로 만들었다. 조제한 후의 ATP/기질 용액은 빙냉 하에서 보존하고, 사용 직전에 실온으로 되돌려 이용하였다.
(효소 용액의 조제)
시판되고 있는 티로신 키나아제(KDR)(카르나바이오사 제조)를 7 ㎕ 취하고, 이것에 2.793 ㎖의 분석 버퍼를 첨가하여 교반하여 효소 용액으로 만들었다. 조제 한 후의 효소 용액은 빙냉 하에서 보존하고, 사용 직전에 실온으로 되돌려 이용하였다.
(블로킹 버퍼의 조제)
BSA(Sigma, A-7030)를 10%의 농도가 되도록 워시 버퍼(50 mM Tris-HCl(pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.2% Tween-20)에 용해시키고, X100BSA 용액을 조제하여 -80℃에서 보존하였다. 사용 전에 해동한 X100BSA 용액을 400 ㎕ 취하고, 이것을 워시 버퍼 40 ㎖에 첨가하여 블로킹 버퍼로 만들었다.
(검출 항체 용액의 조제)
시판되고 있는 HRP 표지 항체(카르나바이오사 제조) 40 ㎕을 블로킹 버퍼 12 ㎖에 첨가하여 검출 항체 용액으로 만들었다.
(시험 방법 및 측정 방법)
1) ELISA 플레이트(스트렙토아비딘 코팅 96 구멍 플레이트, Perkin Elmer, 4009-0010)의 소정의 웰에 피검 화합물 용액 10 ㎕, ATP/기질 용액을 10 ㎕씩 첨가하고, 효소 용액 20 ㎕씩을 더 첨가하여 반응을 시작하고, 실온에서 1시간 반응시켰다(화합물 농도 4 ㎍/㎖, 15 mM Tris-HCl(pH 7.5), 0.01% Tween-20, 2 mM DTT, 기질 농도: 250 nM, 1 μM ATP, 5 mM Mg). 또한, 반응 컨트롤로서 사용하는 웰에는 전술한 4% DMSO/분석 버퍼를 피검 화합물 대신에 첨가하였다.
2) 반응 종료 후, 웰 내의 용액을 버리고, 즉시 웰당 200 ㎕의 워시 버퍼로 웰 내의 잔존물을 4회 세정하였다.
3) 각 웰에 200 ㎕의 블로킹 버퍼를 첨가하여 실온에서 30분간 반응시켰다.
4) 웰 내의 용액을 버리고, 검출 항체 용액을 100 ㎕씩 각 웰에 첨가하여 실온에서 30분간 반응시켰다.
5) 반응 후 웰 내의 용액을 버리고, 즉시 웰당 200 ㎕의 워시 버퍼로 웰 내의 잔존물을 4회 세정하였다.
6) 각 웰에 100 ㎕의 발색 시약을 첨가하였다. 실온에서 5분간 반응시킨 후, 발색 정지액을 100 ㎕씩 첨가하여 반응을 멈추었다.
7) 플레이트 리더로 450 ㎚의 흡광도를 측정하였다.
(키나아제 활성 저해율의 산출)
효소를 첨가한 반응 양성 컨트롤 웰을 0% 저해, 효소 대신에 분석 버퍼를 첨가한 반응 음성 컨트롤 웰을 100% 저해로 하고, 이들의 흡광도로부터 화합물 용액 첨가 웰의 저해율을 계산하였다.
(계산식)
A; 반응 음성 컨트롤 웰의 흡광도
B; 반응 양성 컨트롤 웰의 흡광도
C; 화합물 용액 첨가 웰의 흡광도
키나아제 활성 저해율(%)=100[1-(C-A)/(B-A)]
(시험 결과 및 고찰)
시험 결과의 일례로서, 피검 화합물(화합물 1-1, 1-3, 1-4, 1-6, 1-7, 1-10, 1-13, 1-14, 1-16, 1-17, 1-18, 1-20, 1-21, 1-32, 1-33, 1-34, 1-35, 1-36, 1-37, 1-38, 1-39, 1-40, 1-41, 1-45, 1-46, 1-47, 1-91 및 1-92의 티로신 키나아제(KDR) 활성 저해율(% 저해율)을 표 1에 나타낸다.
Figure 112009046569924-PCT00236
표 1에 표시되는 바와 같이, 본 발명 화합물은 우수한 티로신 키나아제(KDR) 활성 저해 작용을 나타내었다. 따라서, 본 발명 화합물은 우수한 혈관 신생 저해 효과를 갖는다.
본 발명 화합물은 혈관 신생이 관여하는 질환의 치료제, 특히 암, 관절 류머 티즘, 가령성 황반 변성, 당뇨병 망막증, 미숙아 망막증, 망막 정맥 폐색증, 폴립형 맥락막 혈관증, 당뇨병 황반 부종, 심상성 건선, 죽상 동맥경화 등의 치료제로서 유용하다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    화학식 1
    Figure 112009046569924-PCT00237
    상기 식에서 고리 A는 벤젠 고리, 티오펜 고리 또는 피리딘 고리를 나타내고;
    Ra는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기 또는 알콕시기를 나타내며;
    고리 B는 피리딘 고리, 피리미딘 고리 또는 퀴놀린 고리를 나타내고;
    고리 C는 벤젠 고리, 피리딘 고리, 퀴놀린 고리 또는 이소퀴놀린 고리를 나타내며;
    X와 Y는 동일하거나 또는 상이하여 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고(단, X가 황 원자 또한 Y가 산소 원자인 경우를 제외함);
    R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 아미노기, 시클로알킬아미노기, 알킬카르보닐아미노기, 알킬옥시카르보닐아미노기, 알킬아미노카르보닐기 또는 비방향족 복소환기를 나타내며;
    R2와 R2'는 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 할로게노알킬기 또는 할로게노알콕시기를 나타낸다.
  2. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    화학식 2
    Figure 112009046569924-PCT00238
    상기 식에서 고리 A는
    화학식 3
    Figure 112009046569924-PCT00239
    를 나타내고;
    Ra는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기 또는 알콕시기를 나타내며;
    고리 B'는
    화학식 4
    Figure 112009046569924-PCT00240
    를 나타내고;
    X와 Y는 동일하거나 또는 상이하여 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며(단, X가 황 원자 또한 Y가 산소 원자인 경우를 제외함);
    R2와 R2'는 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 할로게노알킬기 또는 할로게노알콕시기를 나타내고;
    R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 아미노기, 시클로알킬아미노기, 알킬카르보닐아미노기, 알킬옥시카르보닐아미노기, 알킬아미노카르보닐기 또는 비방향족 복소환기를 나타내며;
    R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 아미노기, 시클로알킬아미노기, 알킬카르보닐아미노기, 알킬옥시카르보닐아미노기, 알킬아미노카르보닐기 또는 비방향족 복소환기를 나타낸다.
  3. 제2항에 있어서,
    화학식 2에 있어서,
    고리 A는
    화학식 5
    Figure 112009046569924-PCT00241
    를 나타내고;
    Ra는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알콕시기를 나타내며;
    고리 B'는
    화학식 6
    Figure 112009046569924-PCT00242
    를 나타내며;
    X와 Y는 동일하거나 또는 상이하여 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고(단, X가 황 원자 또한 Y가 산소 원자의 경우를 제외함);
    R2와 R2'는 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 할로게노알킬기 또는 할로게노알콕시기를 나타내며;
    R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 아미노기, 시클로알킬아미노기, 알킬카르보닐아미노기, 알킬옥시카르보닐아미노기, 알킬아미노카르보닐기 또는 비방향족 복소환기를 나타내고;
    R4는 수소 원자 또는 아미노기를 나타내는 화합물 또는 그의 염.
  4. 제3항에 있어서,
    화학식 2에 있어서,
    고리 A는
    화학식 7
    Figure 112009046569924-PCT00243
    를 나타내고;
    Ra는 수소 원자, 브롬 원자 또는 메톡시기를 나타내며;
    고리 B'는
    화학식 8
    Figure 112009046569924-PCT00244
    를 나타내고;
    X와 Y는 동일하거나 또는 상이하여 산소 원자 또는 황 원자를 나타내며(단, X가 황 원자 또한 Y가 산소 원자인 경우를 제외함);
    R2와 R2'는 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 브롬 원자, tert-부틸기, 트리플루오로메틸기 또는 트리플루오로메톡시기를 나타내고;
    R3은 수소 원자, 불소 원자, 아미노기, 시클로프로필아미노기, 메틸카르보닐 아미노기, tert-부톡시카르보닐아미노기, 메틸아미노카르보닐기 또는 모르폴린-4-일기를 나타내며;
    R4는 수소 원자 또는 아미노기를 나타내는 화합물 또는 그의 염.
  5. ·N-페닐-5-(2-(피리딘-4-일)메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·N-(4-클로로페닐)-5-(2-(피리딘-4-일)메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(피리딘-4-일)메톡시페닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·N-페닐-5-(2-(퀴놀린-4-일)메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·N-페닐-5-(3-(피리딘-4-일)메톡시티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메톡시페닐)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(2-t-부톡시카르보닐아미노피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(퀴놀린-4-일)메톡시페닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메톡시페닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·N-페닐-5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·N-(4-t-부틸페닐)-5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·N-페닐-5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
    ·N-(4-클로로페닐)-5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
    ·N-(3-클로로페닐)-5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
    ·N-(4-t-부틸페닐)-5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
    ·N-페닐-5-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·N-(4-클로로페닐)-5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·N-(4-클로로페닐)-5-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오페닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사 디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(4-클로로페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(2-아미노피리미딘-4-일)메틸티오페닐)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(2-플루오로피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·N-페닐-5-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
    ·N-(4-클로로페닐)-5-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
    ·N-(3-클로로페닐)-5-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오페닐)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(2-플루오로피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
    ·5-(2-시클로프로필아미노피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(2-모르폴리노피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(2-모르폴리노피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(2-t-부톡시카르보닐아미노피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(2-t-부톡시카르보닐아미노피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·N-페닐-5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·N-(4-클로로페닐)-5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·N-페닐-5-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·N-(4-클로로페닐)-5-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(퀴놀린-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(2-메틸아미노카르보닐피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·N-(4-클로로페닐)-5-(2-(2-메틸아미노카르보닐피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(2-메틸아미노카르보닐피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·N-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-5-(2-(피리딘-4-일)메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·N-(4-t-부틸페닐)-5-(2-(피리딘-4-일)메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(3-(피리딘-4-일)메톡시티오펜-2-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(2-아미노피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민염산염,
    ·5-(2-(2-아미노피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민염산염
    ·5-(2-(2-아미노피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민염산염,
    ·5-(5-브로모-2-(피리딘-4-일)메톡시페닐)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(5-메톡시-2-(피리딘-4-일)메톡시페닐)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·N-페닐-5-(3-(피리딘-4-일)메톡시피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(3-(피리딘-4-일)메톡시피리딘-2-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오피리딘-3-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·N-(4-(2-(5-페닐아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티오펜-3-일옥시)메틸피리딘-2-일)아세타미드,
    ·N-(4-(2-(5-(3-트리플루오로메틸페닐)아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티오 펜-3-일옥시)메틸피리딘-2-일)아세타미드,
    ·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(4-클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(3-클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오페닐)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·N-페닐-5-(3-(피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아 민,
    ·5-(3-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·N-페닐-5-(3-(퀴놀린-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·N-페닐-5-(3-(피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
    ·5-(3-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
    ·N-페닐-5-(3-(퀴놀린-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
    ·N-(4-클로로페닐)-5-(3-(피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(3-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·N-(4-클로로페닐)-5-(3-(퀴놀린-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(3-(피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-(4-클로로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
    ·5-(3-(피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)- 1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(3-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(3-(퀴놀린-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(3-(피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(3-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(3-(퀴놀린-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(3-(피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
    ·5-(3-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(피리딘-4-일)메틸티오티오펜-3-일)-N-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오티오펜-3-일)-N-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(2-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오티오펜-3-일)-N-(3-트리플루오로 메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민,
    ·5-(3-(피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 및
    ·5-(3-(2-아세타미드피리딘-4-일)메틸티오티오펜-2-일)-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-아민으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그의 염을 함유하는 혈관 신생이 관여하는 질환의 치료제.
  8. 제7항에 있어서, 혈관 신생이 관여하는 질환이 암, 관절 류머티즘, 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증, 미숙아 망막증, 망막 정맥 폐색증, 폴립형 맥락막 혈관증, 당뇨병 황반 부종, 심상성 건선 또는 죽상 동맥경화인 치료제.
  9. 환자에게 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그의 염의 치료상 유효한 양을 투여하는 것으로 이루어진 혈관 신생이 관여하는 질환의 치료 방법.
  10. 제9항에 있어서, 혈관 신생이 관여하는 질환이 암, 관절 류머티즘, 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증, 미숙아 망막증, 망막 정맥 폐색증, 폴립형 맥락막 혈관증, 당뇨병 황반 부종, 심상성 건선 또는 죽상 동맥경화인 치료 방법.
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