KR20090101381A - Ｈｓｐ90 억제제로서의 트리아졸 유도체 - Google Patents

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KR20090101381A
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한스-미하엘 에겐바일러
미하엘 볼프
한스-페터 부흐슈탈러
크리슈티안 지렌베르크
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시-N-메틸-N-부틸벤즈아미드는 HSP90 억제제이고 HSP90의 역할을 억제, 제한 및/또는 조절하는 질환 치료 및/또는 예방용 의약의 제조에 사용될 수 있다.

Description

ＨＳＰ90 억제제로서의 트리아졸 유도체 {TRIAZOLE DERIVATIVE AS AN HSP 90 INHIBITOR}
본 발명은 특히 의약의 제조에 사용될 수 있는, 가치 있는 특성을 갖는 신규 화합물의 발견의 목적에 기초하였다.
본 발명은 HSP90의 역할을 억제, 제한 및/또는 조절하는 화합물, 추가적으로 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 HSP90이 역할을 하는 질환의 치료를 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
세포 내의 단백질의 올바른 접힘 및 형태(conformation)는 샤페론 분자에 의해 확실시되고 단백질의 합성 및 분해 사이의 평형의 조절에 중요하다. 샤페론은 예를 들어 세포 증식 및 세포자멸사와 같은 세포의 많은 주요 기능의 조절에 중요하다 (Jolly and Morimoto, 2000; Smith et al., 1998; Smith, 2001).
열 충격 단백질 ( HSP )
조직의 세포는 용어 "열 충격 단백질(heat shock proteins)"(HSP)로 알려진 많은 샤페론의 활성화와 함께 외부 스트레스, 예를 들어 열, 저산소증, 산화적 스트레스 또는 중금속 또는 알콜과 같은 독성 물질에 반응한다. HSP의 활성화는 이러한 스트레스 요인에 의해 유발된 손상에 대항하여 세포를 보호하고, 생리적 상 태의 복구를 가속화하고 세포의 스트레스-내성 상태를 가져온다. 외부 스트레스에 대항하여 HSP에 의해 촉진된 이러한 처음 발견된 보호 메카니즘에 더하여, 추가적인 중요한 샤페론 기능은 정상적인 스트레스 없는 상태하의 각 HSP를 위한 시간의 경과에서 기술된다. 따라서, 다양한 HSP는 세포의 많은 생물학적으로 중요한 단백질의 예를 들어, 올바른 접힘, 세포 내의 위치화 및 기능 또는 제한된 분해를 조절한다. HSP는 다른 세포 내에서 그것의 세포 표현, 기능 및 위치화가 다른 각 유전자 생성물과 함께 유전자 계열을 형성한다. 계열 내에서의 명명 및 분류는 그들의 분자량에 기초하여 실시되며, 예를 들어 HSP27, HSP70, 및 HSP90이다.
몇몇의 인간의 질환은 부정확한 단백질 접힘에 기초한다(예를 들어 Tytell et al., 2001 ; Smith et al., 1998 참조 검토). 따라서 샤페론-의존 단백질 접힘 메카니즘이 관여된 치료요법의 발전은 이러한 경우에 유용하다. 예를 들어, 부정확하게 접혀진 단백질은 알츠하이머 질환, 프리온 질환 또는 헌팅턴 증후군(huntington's Syndrom)의 경우에 신경퇴행성 진행과 함께 단백질의 응집을 가져온다. 부정확한 단백질 접힘은 또한 부정확하게 조절된 분자 및 생리적 기능의 결과를 가질 수 있는 야생형 기능의 상실을 가져올 수 있다. HSP는 또한 종양 질환에서 큰 중요성을 갖는다. 예를 들어, 특정 HSP의 발현이 종양의 진행 단계와 관련이 있다는 암시가 있다(Martin et al., 2000; Conroy et al., 1996; Kawanishi et al., 1999; Jameel et al., 1992; hoang et al., 2000; Lebeau et al., 1991).
HSP90이 세포 내에서 많은 중심 발암성 신호 경로의 역할을 한다는 사실 및 HSP90을 표적으로 하는 암-억제 활성을 갖는 특정 천연 생성물이 HSP90의 기능 억제가 종양 질환의 치료에 상당할 것이라는 개념에 이르게 한다. HSP90 억제제, 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신(17AAG), 겔다나마이신(geldanamycin)의 유도체가 현재 임상시험 중이다.
HSP90
HSP90은 총 세포 단백질 질량의 약 1-2 %를 차지한다. 이것은 대개 세포 내에서 이합체의 형태이고 단백질의 다양성과 관련되어 있어, 이른바 공동-샤페론으로 칭해진다(예를 들어 Pratt, 1997 참조). HSP90은 세포의 생명력에 필수적이고(Young et al., 2001), 처음의 접힘이 복구되거나 단백질의 응집을 예방하기 위해 선천적인 접힘이 예를 들어, 열 충격과 같은 외부의 스트레스에 의해 변경된 많은 단백질과 상호작용함으로써 세포의 스트레스에 대한 반응에 있어 결정적인 역할을 한다(Smith et al.,1998). HSP90은 아마도 돌연변이에 의해 유발된 부정확한 단백질 접힘의 수정을 통하여 돌연변이 효과에 대항한 완화제로서 중요하다는 암시가 또한 있다(Rutherford and Lindquist, 1998). 추가적으로, HSP90은 또한 조절의 중요성을 가진다. HSP90은 생리적 상태 하에서, 소포체 내의 이것의 동족체, GRP94와 함께, 다양한 클라이언트 핵심 단백질 (client key proteins)의 성숙 및 형태의 안정을 확실하게 하기 위한 세포 평형에 역할을 한다. 이것은 3개의 군으로 분류될 수 있다: 스테로이드 호르몬을 위한 수용체, Ser/Thr 또는 타이로신 카이네이스 (예를 들어, ERBB2, RAF-1, CDK4 및 LCK) 및 예를 들어 돌연변 이된 p53 또는 텔로머레이스 hTERT의 촉매성 서브유닛과 같은 다양한 단백질의 집합. 이러한 단백질 각각은 세포의 생리적 및 생화학적 과정의 조절에 결정적인 역할을 수행한다. 인간의 보존된 HSP9O 족은 4개의 유전자, 세포질 HSP9O
Figure 112009049669614-PCT00001
, 유도 HSP9Oβ 동종형(Hickey et al., 1989), 소포체 내의 GRP94 (Argon et al., 1999) 및 미토콘드리아 기질 내의 HSP75/TRAP1(Felts et al., 2000)으로 이루어진다. 상기 족의 모든 구성원은 유사한 작용 방식을 갖는다고 추측되나, 세포 내의 이들의 위치화에 따라서 다른 클라이언트 단백질에 결합한다. 예를 들어, 종양 괴사 인자(TNFR1)의 유형 1 수용체 또는 망막아종 단백질(Rb)이 TRAP1의 클라이언트로 발견되는 반면에(Song et al., 1995; Chen et al., 1996), ERBB2는 GRP94의 특정 클라이언트 단백질이다(Argon et al., 1999). HSP9O은 많은 클라이언트 단백질 및 조절 단백질과의 다수의 복잡한 상호작용과 관련되어 있다(Smith, 2001). 비록 정확한 분자적 사항이 명확화되지는 않았지만, 최근의 X-선 결정학으로의 생화학적 실험 및 조사는 점점 HSP90의 샤페론 기능적 사항을 해독할 수 있게 하고 있다(Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997). 따라서, HSP90은 ATP 가수분해에 중요한 이합체화와 함께 ATP-의존성 분자 샤페론이며(Prodromou et al, 1997) 이합체화가 가수분해에 중요하다. ATP와의 결합은 두 N-말단 도메인이 서로 가깝게 접촉하여 형태에 있어 스위치로서 작용하는 도넛형의 이합체 구조를 형성한다(Prodromou and Pearl, 2000).
알려진 HSP90 억제제
발견된 HSP90 억제제의 첫번째 분류는 헤르비마이신 A 및 겔다나마이신의 화 합물과 함께 벤조퀴논 안사마이신이었다. 처음에는, v-Src 종양유전자으로의 형질변환에 의해 유발된 섬유모세포의 악성 표현형의 역행이 이들과 함께 발견되었다(Uehara et al., 1985).
그 후, 시험관 내에서(in vitro)(Schulte et al.,1998) 및 동물 모델에서의 생체 내에서(in vivo) 강한 항종양 활성이 증명되었다(Supko et al., 1995). 면역 침전 및 친화성 매트릭스에 대한 조사는 겔다나마이신의 주요한 작용 메카니즘이 HSP90과의 결합에 관여함을 제시했다(Whitesell et al., 1994; Schulte and Neckers, 1998). 추가적으로, X선 결정학의 연구는 겔다나마이신이 ATP 결합 부위에서 경쟁하여 HSP90의 내인성 ATPase활성을 억제함을 제시한다(Prodromou et al., 1997; Panaretou et al., 1998). 이는 클라이언트 단백질을 위한 샤페론으로서, 기능하는 특성으로 인해 다중 결합의 HSP90 복합체의 형성을 방해한다. 결과적으로, 클라이언트 단백질은 유비퀴틴-프로테아솜의 경로를 통해 분해된다. 겔다나마이신 유도체 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신(17AAG)은 HSP90의 억제, 클라이언트 단백질의 분해 및 세포 배양 및 이종이식 종양 모델에서의 항종양 활성에 있어 변하지 않는 특성을 제시하지만(Schulte et al, 1998; Kelland et al, 1999), 겔다나마이신보다 상당히 낮은 간세포 독성을 가졌다(Page et all 1997). 17AAG는 현재 Ⅰ/Ⅱ 상 임상시험 중이다. 대환형의 항생제인 라디시콜(Radicicol)은 마찬가지로 섬유모세포의 v-Src 및 v-Ha-Ras-유도된 악성 표현형의 교정을 나타낸다(Kwon et al, 1992; Zhao et al, 1995). 라디시콜은 HSP90의 억제의 결과로서 많은 신호 단백질을 분해한다(Schulte et al., 1998). X선 결정학 연구는 라디시콜이 마찬가지로 HSP90의 N-말단 도메인에 결합하여 내인성 ATPase 활성을 억제함을 제시했다(Roe et al., 1998).
쿠마린 유형의 항생제는 알려진 것처럼 박테리아 내에서 HSP90 동족체 DNA 자이라아제(Gyrase)의 ATP 결합 부위에 결합한다. 쿠마린, 노보비오신은 HSP90의 카르복시-말단, 즉 HSP90의 N-말단에 결합하는 벤조퀴논-안사마이신 및 라디시콜보다 HSP90 내의 다른 부위에 결합한다(Marcu et al., 2000b).
노보비오신에 의한 HSP90의 억제는 많은 HSP90-의존성 신호 단백질의 분해를 가져온다(Marcu et al., 2000a).
신호 단백질, 예를 들어 ERBB2의 분해는, 퓨린으로부터 유래한 HSP90 억제제인 PU3을 사용하여 증명되었다. PU3는 유방암 세포주에서 세포 주기 저지 및 분화를 일으킨다(Chiosis et al., 2001).
치료적 표적으로서의 H SP90
종양의 표현형에서의 결정적인 중요성을 갖는 많은 신호 경로의 조절에서의 HSP90의 참여 및 특정 천연 생성물이 HSP90의 활성의 억제를 통해 생물학적 효과를 발휘한다는 발견 때문에, HSP90은 현재 종양 치료제의 발전을 위한 신규의 표적으로 시험되고 있다(Neckers et al., 1999).
겔다나마이신, 17AAG 및 라디시콜의 주요한 작용 메카니즘은 단백질의 N-말단에서 ATP결합 부위에 ATP의 결합을 억제하여 HSP90의 내인성 ATPase 활성을 결과적으로 억제하는 것을 포함한다(예를 들어, Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997; Panaretou et al., 1998 참조). HSP90의 ATPase 활성의 억제는 공 동-샤페론의 분해를 방해하고 클라이언트 단백질의 유비퀴틴-프로테아좀 통로를 통해 분해를 일으키는 HSP90 이종복합체를 호의적으로 형성한다(예를 들어, Neckers et al., 1999; Kelland et al., 1999 참조). HSP90 억제제를 이용한 종양 세포의 치료는 세포 증식, 세포 주기 및 세포자멸사의 조절과 같은 과정에서 근본적인 중요성을 갖는 중요한 단백질의 선택적인 분해를 가져온다. 종양에서는 이러한 과정에 대한 통제가 빈번하게 해제된다(예를 들어, Hostein et al., 2001 참조). HSP90 억제제의 발전에 대한 흥미있는 이론적 설명은 변형된 표현형과 관련된 다수의 단백질의 동시의 분해에 의해 강한 종양-치료 작용이 얻어질 수 있다는 것이다.
상세하게는, 본 발명은 HSP90을 억제, 제한 및/또는 조절하는 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 HSP90-유도 질환, 이를테면 종양 질환, 예를 들어 B형 간염(Waxman, 2002)과 같은 바이러스 질환; 장기 이식에 있어서의 면역 억제(Bijlmakers, 2000 및 Yorgin, 2000); 류머티스성 관절염, 천식, 다발성 경화증, 유형 1 당뇨, 홍반성 낭창, 건선 및 염증성 장질환과 같은 염증-유도 질환(Bucci, 2000); 낭포성섬유증(Fuller, 2000); 예를 들어 당뇨성 망막증, 혈관종, 자궁 내막증 및 종양 신생혈관 생성과 같은 신생혈관 생성과 관련된 질환(Hur, 2002 및 Kurebayashi, 2001); 전염성 질환; 자가 면역 질환; 허혈증; 신경 재생의 촉진(Rosen et al., WO 02/09696; Degranco et al., WO 99/51223; Gold, US 6,210,974 B1); 예를 들어, 경화증, 다발성근염, 전신성 루푸스, 간경변, 켈로이드 형성, 간질 신염 및 페 섬유증과 같은 섬유조직생성 질환을 치료하기 위해 이러한 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다(Strehlow, WO 02/02123).
본 발명은 또한 화학요법에 의해 유발된 독성으로부터 정상 세포를 보호하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도 및 주요 발병 요인이 부정확한 단백질 접힘 또는 응집인 질환 예를 들어, 스크래피, 크로이츠펠트야코브병, 헌팅턴 또는 알츠하이머와 같은 질환에서의 용도에 관한 것이다(Sittler, Hum. Mol. Genet., 10, 1307, 2001 ; Tratzelt et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 92, 2944, 1995; Winklhofer et al., J. Biol. Chem., 276, 45160, 2001). WO 01/72779는 퓨린 화합물 및 GRP94 (HSP9O의 동족체 또는 파라로그)-유도 질환, 이를 테면 종양 질환(여기서 암조직이 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척색종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프혈관내피육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양(Ewing's tumor), 평활근육종, 횡문육종, 결장암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평상피세포암종, 기저세포암종, 선암종, 한선암종, 피지선암종, 유두암종, 유두 선암종, 낭선암종, 골수암종, 기관지암종, 신장암종, 간암, 담관암종, 융모막암, 정상피종, 태아성암종, 윌름즈 종양(Wilm’s tumour), 자궁경부암, 고환 종양, 폐암종, 소세포폐암종, 방광암종, 상피암종, 신경교종, 성상세포종, 수질아세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종양, 핍지교종, 수막종, 흑색종, 신경아세포종, 망막아종, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 및 중쇄병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 육종 또는 악성종양을 포함함)의 치료를 위한 이의 용도에 대해 기술한다.
A. Kamal et al. in Trends in Molecular Medicine, Vol. 10 No. 6 June 2004는 HSP9O 활성화의 치료적 및 진단적 적용, 그 중에서도 중추 신경계 및 심혈관계 질환의 치료를 위한 적용에 대해 기술한다.
따라서, 구체적으로 HSP9O을 억제, 제한 및/또는 조절하는 소형 화합물의 확인이 바람직하며 본 발명의 목표이다.
5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시-N-메틸-N-부틸벤즈아미드 및 이의 염은 잘 용인되면서 매우 가치있는 약학적 특성을 갖는다. 특히, HSP9O-억제 특성을 나타낸다.
따라서 본 발명은 상기 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서의 의약 및/또는 의약 활성 성분으로서의 5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시-N-메틸-N-부틸벤즈아미드 및 상기 질환의 치료 및/또는 예방용 약의 제조를 위한 5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시-N-메틸-N-부틸벤즈아미드의 용도 및 또한 5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시-N-메틸-N-부틸벤즈아미드를 이러한 투여가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유류종에 속할 수 있으며, 예를 들면, 영장류, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말, 소, 개, 고양이 등이다. 동물 모델은 인간의 질환의 치료를 위한 모델을 제공하는 실험적 조사에 흥미롭다.
선행 기술
WO 2006/087077은 HSP9O 억제제로서 다른 트리아졸 유도체를 기술한다. 본 발명은 이에 관한 선택 발명으로서 간주되어야 한다. 여기서부터 언급되어야 할 가장 근접한 선행기술은 화합물 5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시-N-메틸-N-프로필벤즈아미드(“A47”)이다. WO 00/53169 은 쿠마린 또는 쿠마린 유도체로의 HSP90의 억제를 기술한다. WO 03/041643 A2 는 HSP90을 억제하는 제랄라놀 유도체를 개시한다. 3- 또는 5- 위치에서 방향족 라디칼로 치환되는 HSP90을 억제하는 피라졸 유도체가 WO 2004/050087 A1 및 WO 2004/056782 A1에 개시된다. WO 03/055860 A1은 HSP9O 억제제로서 3,4-디아릴피라졸을 기술한다. HSP90을 억제하는 특성을 갖는 퓨린 유도체가 WO 02/36075 A2에 개시된다.
WO 01/72779 는 퓨린 화합물 및 GRP94 (HSP9O의 동족체 또는 파라로그)-유도 질환, 이를 테면 종양 질환(여기서 암조직이 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척색종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프혈관내피육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문육종, 결장암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평상피세포암종, 기저세포암종, 선암종, 한선암종, 피지선암종, 유두암종, 유두 선암종, 낭선암종, 골수암종, 기관지암종, 신장암종, 간암, 담관암종, 융모막암, 정상피종, 태아성암종, 윌름즈 종양, 자궁경부암, 고환 종양, 폐암종, 소세포폐암종, 방광암종, 상피암종, 신경교종, 성상세포종, 수질아세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종양, 핍지교종, 수막종, 흑색종, 신경아세포종, 망막아종, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 왈덴스트룀 마 크로글로불린혈증 및 중쇄병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 육종 또는 악성종양을 포함함)의 치료를 위한 이의 용도에 대해 기술한다.
WO 01/72779은 추가적으로 바이러스 병원균이 A 형 간염, B 형 간염, C 형 간염, 인플루엔자, 수두, 아데노바이러스, 단순 헤르페스 I형 (HSV-Ⅰ), 단순 헤르페스 Ⅱ형 (HSV-Ⅱ), 우역, 라이노바이러스, 에코바이러스, 로타바이러스, 호흡기세포융합바이러스 (RSV), 유두종바이러스, 파포바바이러스, 거대세포바이러스, 에키노바이러스, 아르보바이러스, 훈타바이러스, 콕사키 바이러스, 볼거리 바이러스, 홍역 바이러스, 풍진바이러스, 폴리오바이러스, 후천성 면역 결핍증 바이러스(HIV-Ⅰ) 및 후천성 면역 결핍증 바이러스(HIV-Ⅱ)로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스 질환의 치료를 위한 거기에 언급된 화합물의 용도에 대해 개시한다. WO 01/72779 는 추가적으로 GRP94 조절을 위한 거기에 언급된 화합물의 용도에 대해 기술하며, 여기서 조절된 생물학적 GRP94 활성은 개인에게 면역 반응, 소포체로부터의 단백질 수송, 저산소/무산소 스트레스로부터의 회복, 영양결핍으로부터의 회복, 열 스트레스로부터의 회복 또는 이의 조합을 일으키고/일으키거나 여기서 장애는 암, 전염성 질환, 소포체로부터의 파괴된 단백질 수송과 관련된 장애, 허혈증/재관류과 관련된 장애 또는 이의 조합의 유형이고, 여기서 허혈증/재관류과 관련된 장애는 심장마비, 심장무수축 및 지연된 심실 부정맥, 심장 수술, 심폐 바이패스 수술, 장기 이식, 척수 외상, 두부 외상, 뇌졸중, 혈전색전 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 대뇌의 혈관 경련, 저혈압, 저혈당증, 중첩성 간질, 간질 발작, 불안, 정신 분열증, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, 루게릭병 (ALS) 또는 신생 아 스트레스이다.
마지막으로, WO 01/72779는 세포 내의 GRP94 활성을 허혈 상태에 대한 연이은 세포 반응이 변하는 정도까지 증가시키기 위하여 GRP94 단백질 조절자로 조직 부위에 세포를 치료함으로써 각 개인의 조직 부위에서의 허혈 상태에 대한 연이은 세포 반응을 변화시키기 위한 의약의 제조용 유효량의 GRP94 단백질 조절자의 용도를 기술하며, 여기서 연이은 허혈 상태는 바람직하게는 심장마비, 심장무수축 및 지연된 심실 부정맥, 심장 수술, 심폐 바이패스 수술, 장기 이식, 척수 외상, 두부 외상, 뇌졸중, 혈전색전 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 대뇌의 혈관 경련, 저혈압, 저혈당증, 중첩성 간질, 간질 발작, 불안, 정신 분열증, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, 루게릭병 (ALS) 또는 신생아 스트레스의 결과이고, 또는 여기서 조직 부위는 장기 이식을 위한 공여 조직이다.
하기에 언급된 명세서는 다른 의약 활성 성분과 함께 HSP9O 억제제 겔다나마이신의 조합을 기술한다:
WO 2004/108080 A2, WO 2005/002506 A2, WO 2005/000211 A2, WO 2005/000212 A2, WO 2005/000213 A2, WO 2005/000214 A2, WO 2005/000314 A1.
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발명의 요약
본 발명은 화합물 5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시-N-메틸-N-부틸벤즈아미드 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물, 토토머 및 입체 이성질체, 이의 모든 비율의 혼합물을 포함하는 화합물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 화합물 5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시-N-메틸-N-부틸벤즈아미드 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 토토머 및 입체 이성질체, 이의 모든 비율의 혼합물을 포함하는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 바람직하게는 화합물 5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시-N-메틸-N-부틸벤즈아미드 및 이의 일- 및 이인산 유도체, 티옥소 유도체, 일- 및 이글루쿠론산 유도체, 토토머 및 입체이성질체, 이의 모든 비율의 혼합물을 포함하는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 매우 특히 바람직하게는 5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시-N-메틸-N-부틸벤즈아미드에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이러한 화합물의 수화물 및 용매 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물의 용매 화합물은 비활성 분자를 이것의 서로에 대한 인력 때문에 형성되는 화합물 위에 내전(adductions)하는 것을 의미한다. 용매화합물은, 예를 들어, 일- 또는 이수화물 또는 알콜레이트이다.
본 발명에 따른 화합물은 하기의 토토머 형태로 또한 존재할 수 있다:
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약학적으로 사용 가능한 유도체는 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 이른바 프로드러그 화합물을 의미한다.
프로드러그 유도체는 예를 들어, 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 변형되고, 유기체 내에서 신속히 분할되어 본 발명에 따른 활성 화합물을 제공하는 본 발명에 따른 화합물을 의미하는 것으로 여겨진다. 이것은 또한 예를 들어, Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)에서 기술된 것과 같이 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 중합체 유도체를 포함한다.
특히 바람직한 프로드러그는 예를 들어, 일- 및/또는 이인산 에스테르 유도체와 같은 인산 에스테르 유도체; 예를 들어 일- 및/또는 이글루쿠로나이드 또는 5-티옥소 유도체와 같은 당 유도체이다.
상기 표현 "유효량"은 예를 들어, 조직, 계, 동물 또는 인간에서 연구자 또는 의사에 의해 추구되거나 바람직한, 생물학적 또는 의학반응을 일으키는 약학적 활성 성분 또는 의약의 양을 의미한다. 추가적으로, 상기 표현 "치료상의 유효량"은 이러한 양을 받지 않은 상응하는 대상과 비교하여 하기의 결과를 갖는 양을 의미한다: 개선된 낫게 하는 치유 치료, 치유, 질환, 질환 상황, 질환 상태, 불평, 장애 또는 부작용의 예방 또는 제거 또는 또한 질환의 진행, 불평 또는 장애의 감소. 상기 용어 "치료상의 유효량"은 또한 정상적인 생리적 기능을 증가시키는데 효과적인 양을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 혼합물, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비율로 혼합된 두 부분입체이성질체의 혼합물에 관한 것이다. 이들은 특히 바람직하게는 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
본 발명에 따른 상기 화합물 및 또한 이것의 제조를 위한 출발 물질은 상기 반응에서 알려지고 적합한 반응조건 하 정확하게 하기 위해 추가적으로 문헌(예를 들어 표준 작업으로, 이를 테면 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)에 기술된 바와 같이 본래 알려진 방법에 의해 제조된다. 또한 본원에서 상세하게 언급되지는 않은 본래 알려진 변형이 여기에서 사용될 수 있다.
원한다면, 출발 물질을 반응 혼합물로부터 분리하지 않고 그 자리에서 형성될 수 있지만, 대신 이들은 본 발명에 따른 화합물로 즉시 전환된다.
상기 출발 물질은 일반적으로 알려져 있다. 그러나, 만약 이들이 신규하다면 본래의 알려진 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 WO 2006/087077에 기술된 바와 같은 방법으로 제조된다. 상기 반응은 당업자에게 알려진 방법으로 실시된다. 상기 반응은 적합한 비활성 용매 중에서 실시된다. 적합한 비활성 용매의 예는 헥산, 석유에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로퓨란 (THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드 (DMSO)와 같은 술폭시드; 이황화 탄소; 포름산, 아세트산과 같은 카르복시산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 언급된 용매의 혼합물이다. 상기 용매는 특히 바람직하게는, 예를 들어, 테트라히드로퓨란이다.
사용되는 조건에 따라서, 반응 시간은 몇 분 내지 14 일이며 반응 온도는 약 -30 ℃ 내지 140 ℃, 통상적으로 -10 ℃ 내지 130 ℃이며, 특히 약 30 ℃내지 약 125 ℃이다.
상기 보호기는 당업자에게 알려진 방법으로 제거된다. 에테르, 예를 들어 메틸 에테르의 분할은 상기 지시된 대로 적합한 용매 중에서 실시되며 바람직하게는 보론 트리브로마이드의 첨가에 의해 실시된다. 상기 반응은 특히 바람직하게는 약 -30 ℃ 내지 50 ℃의 반응 온도에서 디클로로메탄 중에서 실시되고, 통상적으로는 -20 ℃ 내지 20 ℃, 특히 약 -15 ℃ 내지 약 0 ℃이다.
본 발명에 따른 화합물은 추가적으로 가용매분해, 특히 가수분해, 또는 가수소분해에 의해 이의 관능기 유도체로부터 유리시켜 수득할 수 있다.
가용매분해 또는 가수소분해를 위한 바람직한 출발 물질은 하나 이상의 유리 아미노 및/또는 히드록실기 대신 상응하는 보호된 아미노 및/또는 히드록실기를 함유하며, 바람직하게는 N 원자에 결합된 H 원자 대신에 아미노-보호기를 가진 것을 함유하는 것으로, 예를 들면 화학식 Ⅰ에 따르지만 NH2 기 대신 NHR’기(여기서 R’는 아미노-보호기를, 예를 들어, BOC 또는 CBZ를 나타낸다)를 함유하는 물질이다.
추가적으로 바람직한 것은 히드록실기의 H 원자 대신에 히드록실 보호기를 운반하는 출발 물질이며, 예를 들면 화학식 I 에 따르지만 히드록시페닐기 대신에 R"O-페닐기(여기서 R”는 히드록실-보호기를 나타낸다)를 함유하는 물질이다. 또한 다수의 동일한 또는 다른 보호된 아미노 및/또는 히드록실기가 출발 물질의 분자 내에 존재하는 것이 가능하다. 만약 존재하는 보호기가 서로 다르다면, 이들은 많은 경우 선택적으로 분열될 수 있다.
상기 용어 "아미노-보호기"는 일반 용어로 알려져 있고, 화학반응으로부터 아미노기를 보호(방해)하는데 적합하나, 분자 내 다른 곳에서 일어난 원하는 화학반응 후 제거되기 쉬운 기에 관한 것이다. 특히 이러한 기의 전형은 치환되지 않은 또는 치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기이다. 아미노-보호기가 원하는 반응(또는 반응 순서)후 제거된 뒤, 이들의 유형 및 크기는 더 이상 중요하지 않다; 그러나, 바람직한 것은 1-20, 특히 1-8 탄소 원자를 갖는다. 상기 용어 "아실기"는 본 방법과 관련되어 넓은 의미로 이해된다. 이것은 지방족, 방향 지방족, 방향족 또는 헤테로시클릭 카르복시산 또는 술폰산 및 특히 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 특히 아르알콕시카르보닐기로부터 유래한 아실기를 포함한다. 이러한 아실기의 예는 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 및 톨릴과 같은 아로일; POA 와 같은 아릴-옥시알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC 및 2-요오도에톡시-카르보닐과 같은 아로일; CBZ (“카르보벤즈옥시”), 4-메톡시-벤질옥시카르보닐 및 FMOC와 같은 아르알콕시카르보닐; Mtr, Pbf 또는 Pmc와 같은 아릴술포닐이다. 바람직한 아미노-보호기는 BOC 및 Mtr, 추가적으로 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이다.
상기 용어“히드록실-보호기”는 마찬가지로 일반 용어로 알려져 있고 화학반응으로부터 히드록실기를 보호하는데 적합하나, 분자 내 다른 곳에서 일어난 원하는 화학반응 후 제거되기 쉬운 기에 관한 것이다. 이러한 기의 전형은 상기에서 언급된 치환되지 않은 또는 치환된 아릴, 아르알킬 또는 아실기, 추가적으로 또한 알킬기이다. 히드록실-보호기의 성질 및 크기는 원하는 화학 반응 또는 반응 순서 후 다시 제거되기 때문에 중요하지 않다; 바람직한 것은 1-20, 특히 1-10, 탄소 원자를 갖는 것이다. 히드록실-보호기의 예는 그 중에서도, 벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔술포닐, tert-부틸 및 아세틸이며, 여기서 벤질 및 tert-부틸이 특히 바람직하다. COOH기는 바람직하게는 이의 tert-부틸 에스테르의 형태로 보호된다.
본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 강산, 유리하게는 TFA 또는 과염소산을 사용하는 것뿐만 아니라, 염산 또는 황산과 같은 다른 강한 무기산, 트리클로로아세트산과 같은 강한 유기 카르복시산 또는 벤젠- 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산을 사용하여-사용된 보호기에 따라-이의 관능기 유도체로부터 유리된다. 추가적인 비활성 용매의 존재가 가능하지만, 반드시 필요한 것은 아니다. 적합한 비활성 용매는 바람직하게는 유기, 예를 들어, 아세트산과 같은 카르복시산, 테트라히드로퓨란 또는 디옥산과 같은 에테르, DMF와 같은 아미드, 디클로로메탄과 같은 할로겐화탄화수소이고, 추가적으로 또한 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜 및 물이다. 상기 언급된 용매의 혼합물이 더욱이 적합하다. TFA는 추가적인 용매를 첨가하지 않고 바람직하게 과도로 사용되고 과염소산은 바람직하게는 9:1의 비율로 아세트산 및 70% 과염소산의 혼합물의 형태로 사용된다. 분열을 위한 반응 온도는 유리하게는 약 0 내지 약 50 ℃, 바람직하게는 15 내지 30 ℃ (실온)이다.
BOC, OBut, Pbf, Pmc 및 Mtr 기는 예를 들어 바람직하게 디클로로메탄 중에 TFA를 사용하여, 또는 15-30 ℃에서 디옥산 중에 약 3 내지 5 N HCl 을 사용하여 분열되고, FMOC기는 15-30 ℃에서 DMF 중의 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 약 5 내지 50% 용액을 사용하여 분열될 수 있다.
가수소분해적으로(예를 들어 CBZ 또는 벤질) 제거될 수 있는 보호기는 예를 들어, 촉매 존재하 수소 처리에 의해 분할될 수 있다 (예를 들어 귀금속 촉매,이를테면, 팔라듐, 유리하게는 탄소와 같은 지지체 상에). 본원에서의 적합한 용매는 상기에 지시된 것이고, 특히, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 또는 DMF와 같은 아미드이다. 가수소분해는 일반적으로 약 0 내지 100 ℃온도 및 약 1 내지 200 bar의 압력, 바람직하게는 20-30 ℃ 및 1-10 bar에서 실시된다. CBZ 기의 가수소분해가 뒤따르며, 예를 들어, 20-30 ℃에서 메탄올/DMF 중 Pd/C에 암모늄 포르메이트(수소 대신)를 사용하거나 또는 메탄올 중 5 내지 10% Pd/C를 사용한다.
약학적 염 및 기타 형태
본 발명에 따른 상기 언급된 화합물은 이것의 최종적 비-염의 형태로 사용될 수 있다. 한편, 본 발명은 또한 당업계에서 알려진 절차에 의해 이것의 다양한 유기 및 무기산 및 염기로부터 유래할 수 있는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 이러한 화합물의 용도를 포함한다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 염의 형태는 통상적인 방법에 의해 대부분 제조된다. 적합한 염은 적합한 염기와 상기 화합물이 반응하여 상응하는 염기-부가 염을 수득함으로써 형성될 수 있다. 이러한 염기는 예를 들어, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 및 수산화 리튬을 포함하여 알칼리 금속 수산화물; 수산화 바륨 및 수산화 칼슘과 같은 알칼리토금속 수산화물; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 다양한 유기 염기이다. 본 발명에 따른 화합물의 알루미늄 염도 마찬가지로 포함된다. 산-부가 염은 또한 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산, 예를 들어, 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소와 같은 할로겐화수소, 기타 광산 및 설페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등과 같은 이의 상응하는 염 및 에탄술포네이트, 톨루엔 술포네이트 및 벤젠 술포네이트와 같은 알킬- 및 모노아릴술포네이트 및 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 주석산염, 말리에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등과 같은 유기산 및 이의 상응하는 염이다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은: 아세테이트, 아디페이트, 알긴산염, 아질산염, 아스파르트산염, 벤조에이트, 벤젠술폰산염 (베실산염), 비설페이트, 비설파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄파술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 에탄술포네이트, 퓨마레이트, 갈락터레이트(점액산으로부터), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히퓨레이트, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 2-히드록시에탄-술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올리에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트를 포함하나, 이것으로 제한되지는 않는다.
추가적으로, 본 발명에 따른 화합물의 염기 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(Ⅲ), 철(Ⅱ), 리튬, 마그네슘, 망간(Ⅲ), 망간(Ⅱ), 칼륨, 나트륨 및 아연 염을 포함하나 이것으로 제한되지는 않는다. 상기 언급된 염 중, 바람직한 것은 암모늄; 알칼리 금속염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리토금속 칼슘 및 마그네슘이다. 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유래한 본 발명에 따른 화합물의 염은 일차, 이차 및 삼차 아민, 치환된 아민을 포함하며, 또한 천연적으로 발생하는 치환된 아민, 시클릭아민 및 기초 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로케인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민(벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸-아미노에탄올, 2-디메틸-아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리도케인, 라이신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로케인, 퓨린, 티오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민)을 포함하나, 이것으로 제한되지는 않는다.
염기성 질소-함유기를 함유하는 본 발명에 따른 화합물, (C1-C4)알킬 할라이드 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 다이드; 디(C1-C4)알킬 설페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 설페이트; (C10-C18)알킬할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브롬 및 요오드; 및 아릴(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 페네틸 브로마이드와 같은 작용제를 사용하여 측량될 수 있다. 본 발명에 따른 수성 및 유성 화합물은 이러한 염을 사용하여 제조될 수 있다.
상기 언급된 바람직한 약학적 염은 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히퓨레이트, 염화수소, 브롬화수소, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올리에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 주석산염, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민을 포함하나, 이것으로 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 산-부가 염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 바람직한 산을 접촉시켜 통상적인 방법으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 유리 염기는 염의 형태를 염기와 접촉시키고 통상적인 방법으로 유리 염기를 분리시킴으로써 재생될 수 있다. 상기 유리 염기 형태는 극성 용매 중의 용해능과 같은 특정 물리적 특성에 관하여 이의 상응하는 염 형태와 특정 면에서 다르다; 그러나 본 발명의 목적을 위해, 상기 염은 다른 면에서 이의 개개의 유리 염기와 상응한다.
언급된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가 염은 알칼리금속 및 알칼리토금속 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민과 함께 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘이다. 바람직한 유기아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로케인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로케인이다.
염기-부가 염은 유리산 형태를 충분한 양의 바람직한 염기와 접촉시켜 통상적인 방법으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 상기 유리산은 염의 형태를 산과 접촉시키고 통상적인 방법으로 유리산을 분리시킴으로써 재생될 수 있다. 상기 유리산 형태는 극성 용매 중의 용해능과 같은 특정 물리적 특성에 관하여 이의 상응하는 염 형태와 특정 면에서 다르다; 그러나 본 발명의 목적을 위해, 상기 염은 다른 면에서 이의 개개의 유리산과 상응한다.
상기에 진술된 것에 관하여, 본 문맥에서 상기 표현 "약학적으로 허용가능한 염"은 이것의 염의 하나의 형태로 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 활성 성분을 의미하며, 이러한 염의 형태가 활성 성분의 유리 형태 또는 먼저 사용된 활성 성분의 임의의 다른 염의 형태와 비교하여 활성 성분에 대한 개선된 약동학적 특성을 준다면 특히 그러하다. 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염의 형태는 또한 처음으로 전에는 가지지 않았던 바람직한 약동학적 특성을 갖는 이러한 활성 성분을 제공할 수 있으며, 심지어 체내의 치료학적 효능과 관련하여 이러한 활성 성분의 약동학에 긍정적인 영향을 가질 수 있다.
추가적으로 본 발명은 의약(약학적 조성물)의 제조, 특히 비화학적 방법에 의한 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 이들은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반-액체 부형제 또는 보조제와 함께, 원한다면 하나 이상의 추가적인 활성 성분과 조합하여 적합한 투여량 형태로 바뀔 수 있다.
추가적으로 본 발명은 5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시-N-메틸-N-부틸벤즈아미드 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물, 토토머 및 이의 입체이성질체, 모든 비율의 혼합물 및 임의적으로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 의약에 관한 것이다. 약학적 제형은 매 투여량 단위의 활성 성분의 선결된 양을 포함하는 투여량 단위의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 질환 상태, 투여 방법 및 연령, 환자의 체중 및 상태에 따라 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 0.1 mg 내지 3 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg을 포함할 수 있고 또는, 약학적 제형은 매 투여량 단위의 활성 성분의 선결된 투여량을 포함하는 투여량 단위의 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여량 단위 제형은 상기 지시된 대로 매일의 용량 또는 부분 용량, 또는 활성 성분의 이의 상응하는 부분을 포함하는 것이다. 추가적으로, 이러한 유형의 약학적 조성물은 약학 분야에서 일반적으로 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
약학적 제형은 임의의 바람직한 적합한 방법, 예를 들어 경구(구강 또는 설하 포함) 또는 직장의, 코의, 국소의(구강, 설하 또는 경피 포함), 질의 또는 비경구의(피하, 근육내, 정맥 또는 피부 내 포함) 방법을 통한 투여를 위해 적합화 될 수 있다. 이러한 제형은 예를 들어, 활성 성분을 부형제 또는 보조제와 결합하여 약학 분야에서 알려진 모든 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수용성 또는 비-수용성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 포말 또는 포말 식품; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 기제 액체 에멀젼과 같은 분리된 단위로서 투여될 수 있다.
따라서, 예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여하는 경우, 활성-성분 구성 요소가 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구의, 무독성 및 약학적으로 허용가능한 비활성 부형제와 결합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세한 크기로 분쇄하고 이것을 유사한 방법으로 분쇄한 약학적 부형제 이를테면 예를 들어 식용 탄수화물, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 혼합함으로써 제조된다. 풍미료, 방부제, 분무제 및 염료가 마찬가지로 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기술된 분말 혼합물을 제조하고 성형된 젤라틴 껍질 안에 이를충전하여 제조한다. 예를 들어 고형의 고도로 분산된 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스티아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 유동화제 및 윤활제가 충전 공정 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 예를 들어 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨과 같은 붕해제 또는 용해제가 캡슐이 복용된 후 의약의 유효성을 개선시키기 위해 마찬가지로 첨가될 수 있다.
추가적으로, 원하거나 필요하다면 염료뿐만 아니라 적합한 바인더, 윤활제 및 붕해제가 마찬가지로 혼합물에 혼합될 수 있다. 적합한 바인더는 전분, 젤라틴, 예를 들어 글루코스 또는 베타-락토오스, 옥수수로 만들어진 감미료와 같은 천연당, 예를 들어 아라비아 고무, 트래거캔스고무와 같은 천연 및 합성 고무 또는 알긴산 나트륨, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이러한 투여량 형태에 사용되는 윤활제는 나트륨 올리에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 크산탄검 등을 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다. 정제는 예를 들어 분말 혼합물의 제조, 과립화 또는 혼합물의 건식 가압 성형, 윤활제 및 붕해제의 첨가 및 정제의 제조를 위한 전체 혼합물의 프레스에 의해 제형화된다. 분말 혼합물은 적합한 방법으로 분쇄된 화합물을 상기 언급된 희석제 또는 염기, 임의적으로는 예를 들어 카복시메틸셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 바인더, 예를 들어 파라핀과 같은 용해 지연제, 예를 들어 사차 염과 같은 흡수 촉진제 및/또는 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 흡수제와 함께 혼합함으로써 제조된다. 상기 분말 혼합물은 이것을 예를 들어 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 용액 또는 중합체 물질과 같은 바인더와 함께 습윤시키고 체를 통해 프레스함으로써 과립화될 수 있다. 과립화의 대안으로서, 분말 혼합물을 정제 기계를 통해 가공하여 균일하지 않은 형태의 덩어리를 제조하고 이것을 부수어서 과립을 제조할 수 있다. 상기 과립이 정제 주조 주형에 붙는 것을 예방하기 위하여 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유를 첨가하여 과립을 윤활시킬 수 있다. 그 후 상기 윤활된 혼합물을 압착하여 정제로 제조한다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 자유 유동성 비활성 부형제와 결합될 수 있고 그 후 곧 압착되어 과립화 또는 건식-가압 단계를 실시하지 않고 정제로 제조될 수 있다. 셸락 봉인층으로 이루어진 투명한 또는 불투명한 보호층, 당 또는 중합 물질층 및 왁스의 광택있는 층이 존재할 수 있다. 염료를 다른 투여량 단위와 구별될 수 있도록 이러한 코팅에 첨가할 수 있다.
예를 들어, 용액, 시럽 및 엘릭서제와 같은 경구 액체는 주어진 양이 화합물의 사전 기재된 양을 포함할 수 있도록 투여량 형태로 제조될 수 있다. 엘릭서제가 무독성 알콜성 부형약을 사용하여 제조되는 것과 달리 시럽은 적합한 풍미를 갖는 수용액에 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 현탁액은 무-독성 부형약 중에 화합물을 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르와 같은 용해제 및 유화제, 보존제, 예를 들어 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료 또는 사카린 또는 기타 인공 감미료 등과 같은 풍미료도 마찬가지로 첨가될 수 있다.
경구 투여를 위한 투여량 단위 제형은 원한다면, 마이크로캡슐 속에서 캡슐에 충전될 수 있다. 상기 제형은 또한 예를 들어 코팅 또는 중합체, 왁스 등의 안에 미립자 물질을 넣는 것과 같이 방출이 장기화 또는 지연되는 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물, 토토머 및 입체 이성질체, 이의 모든 비율의 혼합물 및 임의적인 부형제 및/또는 보조제 및 이의 염, 용매화합물 및 생리적 관능기 유도체 또한 예를 들어 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 여러층 소포와 같은 리포솜 운반계의 형태로 또한 투여될 수 있다. 리포솜은 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스페티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 염, 용매화합물 및 이의 생리적 관능기 유도체는화합물 분자가 커플될 때까지 또한 개인 보유자로서 단일클론항체를 사용하여 전달될 수 있다. 상기 화합물은 또한 표적화된 의약 담체로서 용해될 수 있는 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 팔미토일 라디칼로 치환되는 폴리비닐피롤리돈, 피란 혼성중합체, 폴리히드록시프로필메트아크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미도페놀 또는 폴리에틸렌옥사이드 폴리리신을 포함할 수 있다. 상기 화합물은 추가적으로 의약의 방출 조절을 달성하기에 적합한 생분해성 중합체의 분류, 예를 들어, 폴리락틱산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부틸산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교된 또는 양친매성의 블록 혼성중합체와 커플될 수 있다. 경피 투여에 적합한 약학적 조성물은 환자의 상피에 넓게, 가깝게 접촉되는 독립된 플라스타로서 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 활성 성분은 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986)]의 일반 용어에서 기술된 바와 같이 이온도입법에 의해 플라스타로부터 전달될 수 있다.
국소 적용에 적합한 약학적 화합물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용약, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부의 치료를 위해 상기 제형은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로 적용될 수 있다. 연고를 제조하기 위한 제형의 경우, 활성 성분은 파라핀성 또는 수-혼화성 크림 베이스 중 하나와 함께 사용될 수 있다. 대신, 활성 성분은 수중유 크림 또는 유중수 크림의 제조를 위해 제형화될 수 있다.
눈에 국소 적용에 적합한 약학적 제형은 점안액을 포함하며, 활성 성분은 적합한 담체, 특히 수용매 중 용해되거나 현탁된다.
구강 내 국소 적용에 적합한 약학적 조성물은 약용 드롭스, 트로치 및 구강 세정제를 포함한다.
직장 내 적용에 적합한 약학적 조성물은 좌약 또는 관장제의 형태로 투여될 수 있다.
비강 투여에 적합한 약학적 조성물은 담체 물질이 예를 들어, 20-500 미크론의 범위의 분자 크기를 갖는 거친 분말을 포함하는 고체이며, 코로 들이쉬는 방법 즉 상기 분말을 포함하는 용기를 코에 가깝게 놓고 비강 통로를 통한 빠른 흡입에 의한 방법으로 투여된다. 담체 물질로서의 액체와 함께 비강 스프레이 또는 비강 드롭으로서의 투여의 적합한 제형은 물 또는 기름 중의 활성 성분 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여에 적합한 약학적 제형은 미세한 미립자 티끌 또는 미스트를 포함하며, 이것은 에어로졸, 분무기 또는 취입기와 함께 다양한 유형의 압축된 디스펜서에 의해 발생될 수 있다.
질내의 투여에 적합한 약학적 제형은 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 스프레이 제형으로 투여될 수 있다.
비경구적인 투여에 적합한 약학적 제형은 치료받는 환자의 혈액과 등장인 제형에 의한 항산화제, 완충제, 정균제 및 용질을 포함할 수 있는 수용성 및 비-수용성 멸균 주사 용액; 및 현탁액 매질 및 증점제를 포함하는 수용성 및 비-수용성 멸균 현탁액을 포함한다. 상기 제형은 단일 투여 또는 다수 투여 용기, 예를 들어, 봉인된 앰플 및 바이알로 투여될 수 있고, 냉동 건조(동결건조) 상태에서 저장되며, 사용하기 바로 전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 주사용 물을 첨가하는 것이 필요하다.
처방에 따라 제조된 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기에서 특히 언급된 구성요소에 더하여 제형은 또한 특정 유형의 제형의 관점에서 당업계에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있다 해도 과언이 아니며; 따라서, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형은 풍미료를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료상의 유효량은 예를 들어, 인간 또는 동물의 연령, 체중, 치료가 필요한 정확한 질환 상태 및 이의 중증도, 제형의 성질 및 투여 방법을 포함한 많은 요인에 의존하고 궁극적으로 치료하는 의사 또는 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 0.1 내지 100 mg/수령자(포유동물)의 체중kg/일, 특히 전형적으로 1 내지 10 mg/체중kg/일의 범위에 이른다. 따라서, 70 kg의 성인 포유동물에 대한 1일 실용량은 통상적으로 70 내지 700 mg이고, 이러한 용량은 1일 개인 용량 또는 통상적으로 1일 일련의 부분-용량(이를테면, 예를 들어 2, 3, 4, 5 또는 6)으로 투여될 수 있어서 총 1일 투여량은 동일하다. 염 또는 용매화합물의 유효량 또는 이의 생리적 관능기 유도체의 유효량은 본질적으로 본 발명에 따른 화합물의 유효량의 부분으로서 결정될 수 있다. 유사량이 상기에 언급된 다른 상태의 치료에 적합하다고 가정될 수 있다.
추가적으로 본 발명은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 약학적으로 사용 가능한 유도체, 용매 화합물 및 이의 입체이성질체, 모든 비율의 이의 혼합물 및 하나 이상의 추가적인 의약 활성성분을 포함하는 의약에 관한 것이다.
추가적인 의약 활성 성분은 바람직하게는, 특히 혈관신생을 억제하고, 따라서 종양 세포의 성장 및 확산을 억제하는 화학요법제이다; 여기서 바람직한 것은 VEGF 수용체를 향한 로보자임 및 안티센스, 및 안지오텐신 및 엔도스타틴을 포함하는 VEGF 수용체 억제제이다.
본 발명에 따른 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 항종양제의 예는 일반적으로 알킬화제, 항대사제; 에피도필로톡신; 항종양 효소; 토포아이소머레이스 억제제; 프로카바진; 미토크산트론 또는 백금 배위 복합체를 포함한다.
항종양제는 바람직하게는 하기 분류로부터 선택된다: 안트라시클린, 빙카 의약, 미토마이신, 블레오마이신, 세포독성 뉴클레오사이드, 에포틸론, 디스크로몰라이드, 프테리딘, 다이엔(diynenes) 및 포도필로톡신. 특히 바람직한 것은 상기 분류 내의 예를 들어, 카르미노마이신, 다우노루비신, 아미노프테린, 메토트릭세이트, 메토프테린, 디클로로메토트릭세이트, 미토마이신 C, 포르피로마이신, 5-플루오로우라실, 5-플루오로데옥시유리딘 모노포스페이트, 시타라빈, 5-아자시티딘, 티오구아닌, 아자티오프린, 아데노신, 펜토스타틴, 에리스로히드록시노닐아데닌, 클라드라빈, 6-머캅토퓨린, 젬사이타빈, 시토신아라비노사이드, 포도필로톡신 또는 예를 들어 에토포사이드, 에토포사이드 포스페이트 또는 테니포사이드, 멜팔란, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈크리스틴, 레우로시딘, 빈데신, 레우로신, 도세탁셀 및 파클리탁셀같은 포도필로톡신 유도체이다. 기타 바람직한 항종양제는 디스코르몰라이드, 에포틸론D, 에스트라머스틴, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 블레오마이신, 젬시타빈, 이포사미드, 멜팔란, 헥사메틸멜라민, 티오테파, 이다트렉세이트, 트리메트렉세이트, 다카르바진, L-아스파라기나아제, 캠토테신, CPT-11, 토포테칸, 아라비노실시토신, 비칼루타마이드, 플루타마이드, 류프롤리드, 피리도벤조인돌 유도체, 인터페론 및 인터루킨의 군으로부터 선택된다.
추가적인 의약 활성 성분은 바람직하게는 항생제이다. 바람직한 항생제는 댁티노마이신, 다우노루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신, 미토마이신의 군으로부터 선택된다.
추가적인 의약 활성 성분은 바람직하게는 효소 억제제이다. 바람직한 효소 억제제는 히스톤 탈아세틸화 억제제(예를 들어 수버로일아닐라이드 히드록사민산[SAHA]) 및 티로신 키네이스 억제제(예를 들어 ZD 1839 [이레사])의 군으로부터 선택된다.
추가적인 의약 활성 성분은 바람직하게는 핵의 수송 억제제이다. 핵의 수송 억제제는 세포 핵으로부터 생체 중합체(예를 들어 RNA)의 생성을 예방한다. 바람직한 핵의 수송 억제제는 캘리스태틴, 렙토마이신 B, 래트재돈(ratjadone)의 군으로부터 선택된다.
추가적인 의약 활성 성분은 바람직하게는 핵의 수송 억제제이다. 핵의 수송 억제제는 세포 핵으로부터 생체 중합체(예를 들어 RNA)의 생성을 예방한다. 바람직한 핵의 수송 억제제는 캘리스태틴, 렙토마이신 B, 래트재돈(ratjadone)의 군으로부터 선택된다.
추가적인 의약 활성 성분은 바람직하게는 면역억제제이다. 바람직한 면역 억제제는 라파마이신, CCI-779(Wyeth), RAD001(Novartis), AP23573(Ariad Pharmaceuticals)의 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 분리된 하기의 팩으로 이루어진 세트(키트)에 관한 것이다. (a) 본 발명에 따른 유효량의 화합물 및/또는 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 이의 입체이성질체, 이의 모든 비율의 혼합물을 포함하는 화합물 및
(b) 유효량의 추가적인 의약 활성 성분.
상기 세트는 박스, 개개의 병, 백 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함한다. 예를 들어, 상기 세트는 각각이 본 발명에 따른 유효량의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체, 이의 모든 비율의 혼합물을 포함하는 화합물 및 용해된 또는 동결건조된 형태의 추가적인 의약 활성 성분의 유효량을 함유하는 분리된 앰플을 포함할 수 있다.
용도
본 발명의 화합물은 HSP9O이 역할을 하는 질환의 치료에서 포유동물, 특히 인간에 대한 약학적 활성성분으로서 적합하다.
따라서 본 발명은 HSP90의 역할을 억제, 제한 및/또는 조절하는 질환 치료용 의약의 제조를 위한 5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시-N-메틸-N-부틸벤즈아미드 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체, 이의 모든 비율의 혼합물을 포함하는 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 종양 질환, 예를 들어, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척색종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프혈관내피육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문육종, 결장암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평상피세포암종, 기저세포암종, 선암종, 한선암종, 피지선암종, 유두암종, 유두 선암종, 낭선암종, 골수암종, 기관지암종, 신장암종, 간암, 담관암종, 융모막암, 정상피종, 태아성암종, 윌름즈 종양, 자궁경부암, 고환 종양, 폐암종, 소세포폐암종, 방광암종, 상피암종, 신경교종, 성상세포종, 수질아세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종양, 핍지교종, 수막종, 흑색종, 신경아세포종, 망막아종, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 및 중쇄병;
바이러스 질환, 바이러스 병원균이 A 형 간염, B 형 간염, C 형 간염, 인플루엔자, 수두, 아데노바이러스, 단순 헤르페스 I형 (HSV-Ⅰ), 단순 헤르페스 Ⅱ형 (HSV-Ⅱ), 우역, 라이노바이러스, 에코바이러스, 로타바이러스, 호흡기세포융합바이러스 (RSV), 유두종바이러스, 파포바바이러스, 거대세포바이러스, 에키노바이러스, 아르보바이러스, 훈타바이러스, 콕사키 바이러스, 볼거리 바이러스, 홍역 바이러스, 풍진바이러스, 폴리오바이러스, 후천성 면역 결핍증 바이러스(HIV-Ⅰ) 및 후천성 면역 결핍증 바이러스(HIV-Ⅱ);
장기 이식에 있어서의 면역 억제; 류머티스성 관절염, 천식, 다발성 경화증, 유형 1 당뇨, 홍반성 낭창, 건선 및 염증성 장질환과 같은 염증-유도 질환; 낭포성 섬유증; 예를 들어 당뇨성 망막증, 혈관종, 자궁 내막증 및 종양 신생혈관 생성과 같은 신생혈관 생성과 관련된 질환; 전염성 질환; 자가 면역 질환; 허혈증; 신경 재생의 촉진; 예를 들어, 경화증, 다발성근염, 전신성 루푸스, 간경변, 켈로이드 형성, 간질 신염 및 페 섬유증과 같은 섬유조직생성 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시-N-메틸-N-부틸벤즈아미드 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체, 이의 모든 비율의 혼합물을 포함하는 화합물의 용도를 포함한다.
5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시-N-메틸-N-부틸벤즈아미드는 특히 암, 종양 세포의 성장 및 종양 전이를 막을 수 있어서 종양 치료요법으로 적합하다.
본 발명은 추가적으로 화학요법에 의해 유발된 독성으로부터 정상 세포의 보호, 및 예를 들어 스크래피, 크로이츠펠트야코브병, 헌팅턴 또는 알츠하이머와 같은 부정확한 단백질의 접힘 또는 응집이 주요한 발병 요인인 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시-N-메틸-N-부틸벤즈아미드 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 중추 신경계, 심혈관계 및 악액질의 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시-N-메틸-N-부틸벤즈아미드 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화합물의 용도에 관한 것이다.
추가적인 구현예에서, 본 발명은 또한 HSP90 조절용 의약의 제조를 위한 5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시-N-메틸-N-부틸벤즈아미드 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화합물의 용도에 관한 것이며, 여기서 조절된 생물학적 HSP90 활성은 개인에게 면역 반응, 소포체로부터의 단백질 수송, 저산소/무산소 스트레스로부터의 회복, 영양결핍으로부터의 회복, 열 스트레스로부터의 회복 또는 이의 조합을 일으키고/일으키거나, 여기서 장애는 암, 전염성 질환, 소포체로부터의 파괴된 단백질 수송과 관련된 장애, 허혈증/재관류과 관련된 장애 또는 이의 조합의 유형이고, 여기서 허혈증/재관류과 관련된 장애는 심장마비, 심장무수축 및 지연된 심실 부정맥, 심장 수술, 심폐 바이패스 수술, 장기 이식, 척수 외상, 두부 외상, 뇌졸중, 혈전색전 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 대뇌의 혈관 경련, 저혈압, 저혈당증, 중첩성 간질, 간질 발작, 불안, 정신 분열증, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, 루게릭병 (ALS) 또는 신생아 스트레스이다.
추가적인 구현예에서, 본 발명은 또한 심장마비, 심장무수축 및 지연된 심실 부정맥, 심장 수술, 심폐 바이패스 수술, 장기 이식, 척수 외상, 두부 외상, 뇌졸중, 혈전색전 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 대뇌의 혈관 경련, 저혈압, 저혈당증, 중첩성 간질, 간질 발작, 불안, 정신 분열증, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환, 루게릭병 (ALS) 또는 신생아 스트레스의 결과로서의 허혈증의 치료용 의약의 제조를 위한 5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시-N-메틸-N-부틸벤즈아미드 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화합물의 용도에 관한 것이다.
HSP90 억제제의 측정을 위한 시험방법
겔다나마이신 또는 17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신(17AAG)의 HSP90에의 결합 및 이의 경쟁적 억제는 본 발명에 따른 억제 활성을 결정하기 위해 사용될 수 있다 (Carreras et al. 2003, Chiosis et al. 2002). 특정한 경우, 방사능리간드 여과기 결합시험이 이용된다. 여기서 사용되는 방사능 리간드는 3중수소-표지된 17-알릴아미노겔다나마이신, [3H]17AAG이다. 이러한 여과기 결합 시험으로 ATP 결합 부위를 방해하는 억제제를 위한 표적화된 연구를 할 수 있다.
물질
재조합 인간 HSP90
Figure 112009049669614-PCT00003
(E. coli 에 발현, 95% 순도);
[3H]17AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, [알릴아미노-2,3-3H. 특정 활성: 1.11x1012 Bq/minol (Moravek, MT-1717);
HEPES 여과기 완충액(50 mM HEPES, pH 7.0, 5 mM MgCl2, BSA 0.01%)
Multiscreen FB (1 ㎛) 여과판 (Millipore, MAFBNOB 50).
방법
먼저 96 웰 마이크로역가 필터 플레이트를 세척하고, 0.1%의 폴리에틸렌아민으로 코팅한다.
시험을 하기의 조건 하에서 실시한다:
반응 온도 22 ℃
반응 시간: 30 분., 800 rpm으로 교반
시험 부피: 50 ㎕
최종 농도:
50 mM HEPES HCl, pH 7.0, 5 mM MgCl2, 0.01% (w/v) BSA
HSP90: 1.5㎍/검정
[3H]17AAG: 0.08μM.
반응의 종료시, 여과판 중의 상청액을 진공 매니폴드(Multiscreen Seperation System, Millipore)의 도움 하에 흡입관으로 제거하고, 여과기를 2회 세척한다. 그 후 여과판을 섬광계수측정기(Microscint 20, Packard)가 장착된 베타 계수기(Microbeta, Wallac)로 측정한다.
“대조군 % ”는 “분당 계수” 값으로 결정하고 화합물의 IC50 값을 거기에서 계산한다.
하기 표는 가장 최근의 선행기술로부터의 화합물“A47”과 함께 본 발명에 따른 화합물의 비교 측정을 제시한다. 본 발명에 따른 화합물“C1”은 HSP9O 억제에 있어 약 10배의 높은 활성을 갖는다.
시험 결과
표 1
HSP9O 억제
화합물 IC50 [mol/l]
5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시-N-메틸-N-프로필벤즈아미드 (“A47”) 1.60E-07
5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시-N-메틸-N-부틸벤즈아미드 (“Cl“) 2.90E-08
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃로 표시된다. 하기의 예에서, "통상적인 후처리"는 하기를 의미한다:
필요하다면, 물을 첨가하고, 필요하다면, 최종 생성물의 구성요소에 따라서 pH를 2 내지 10으로 조정하며, 상기 혼합물을 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기 상은 황산나트륨으로 건조하고 증발시키며, 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 및/또는 결정화로 정제한다. 실리카겔에 대한 Rf 값; 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1
LC - MS 조건
하기의 특성을 갖는 HP 1100 series hewlett Packard System: 이온 공급원: 전기분사(포시티브 모드); 스캔: 100-1000 m/e; 분해 전압: 60 V; 기체 온도: 300 ℃, DAD: 220 nm.
유속: 2.4 ml/분. 사용되는 스플리터는 DAD 후 MS를 위한 유속을 0.75ml/분까지 감소시킨다.
컬럼: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6
용매: Merck KGaA로부터의 LiChrosolv 품질
용매 A: H2O (0.01% TFA)
용매 B: ACN (0.008% TFA)
구배:
20% B →100% B: 0 분에서 2.8 분
100% B: 2.8 분에서 3.3 분
100% B →20% B: 3.3 분에서 4분
하기 실시예에서 표시된 체류시간 Rf 또는 Rt[분] 및 M+H┼자료 MW는 LC-MS 측정의 측정 결과이다.
참조예 1
5-(2,4-디히드록시-5-페네틸페닐)-4-(2-플루오로페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸(“A1”)의 제조:
1.1 N,N-디메틸-포름아미드(DMF) 100 ml 중의 5-브로모-2,4-디히드록시벤조산 15 g, 인도메탄 14.4 ml 및 탄산세슘 62.9 g의 용액을 16시간 동안 환류 하에 가열한다. 상기 혼합물을 통상적으로 후처리하여, 5-브로모-2,4-디메톡시-벤조산 (“1”) 16.7 g을 수득한다.
1.2 티오닐 클로라이드 40 ml 중 “1” 4 g 및 DMF 2 방울의 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반한다. 상기 용매를 제거하여 5-브로모-2,4-디메톡시벤조일 클로라이드(“2”) 4.3 g을 수득한다. Rf 1.610; MW 280.5. 상기 생성 물을 추가 정제없이 반응시킨다.
1.3 디클로로메탄 25 ml 중의 3.8 g의“2”의 용액을 빙냉 하에 디클로로메탄 25 ml 중의 2-플루오로아닐린 1.314 ml 및 피리딘 1.13 ml의 용액에 적가하고, 상기 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반한다. 통상적으로 후처리하고 이소프로판올로부터 결정화하여 5-브로모-N-(2-플루오로페닐)-2,4-디메톡시-벤즈아미드 (“3”) 4.5 g, Rf 2.217; MW 355.2 을 수득한다.
1.4 질소 분위기 하에 PCl5 2.9 g 을 톨루엔 60 ml 중 4.5g 의“3”용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 3 시간 동안 환류하에 가열한다. 상기 용매를 제거하고, 잔류물을 THF 100 ml에 용해시키고, 상기 용액을 0 ℃에서 THF 중의 1 M 히드라진 용액 138 ml에 적가한다. 상기 혼합물을 16 시간 더 교반하고, 통상적인 후처리를 하고, 이소프로판올로부터 결정화하여, N-(2-플루오로페닐)-3-브로모-4,6-디메톡시벤즈아미드 히드라존 (“4”) 3.6 g, Rf 0.952; MW 369.2 을 수득한다.
Figure 112009049669614-PCT00004
1.5 1,1'-카르보닐디이미다졸("5") 1.86g을 THF의 용액 300 ml 중의 3.6g "4" 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 16시간 더 교반한다. 상기 혼합물을 통상 적인 후처리를 하고, 상기 잔류물을 MTB 에테르로 가열하고 냉각시키고, 상기 결정을 분리하여, 5-(2,4-디메톡시-5-브로모페닐)-4-(2-플루오로페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸 ("6") 700 mg, Rf 1.413; MW 395.2 를 수득한다.
1.6 600 mg의 "6" , 스티렌 (안정화된) 178.4 ㎕, 트리에틸아민 430.2 ㎕, 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트 (47% Pd) 14.1 mg, 트리-o-톨릴포스핀 19.17 mg 및 아세토니트릴 4 ml를 10 ml의 바이알에 주입시킨다. 상기 혼합물에 전자렌지 170 ℃에서 30분간 조사한다. 촉매를 조금 첨가하고, 상기 혼합물에 2회 더 조사한다. 톨루엔을 상기 혼합물에 첨가하고, 그 후 물로 수회 추출한다. 유기 상을 건조시키고 증발시킨다. 상기 잔류물을 RP 크로마토그래피를 통해 정제하여 140 mg의 "7", Rf 1.765; MW 418.4 및 40 mg의 "8"을 수득한다.
Figure 112009049669614-PCT00005
1.7 0.14 g Pt/C (5%) 존재 하 THF 10 ml 중 표준 상태 하에서 140 mg의“7”을 수소화시킨다. 이어서, 상기 촉매를 분리하고 통상적인 후처리를 하여, 140 mg의 "9", Rf 1.920, MW 420.5를 수득한다.
Figure 112009049669614-PCT00006
1.8 158.5 ㎕ 의 보론 트리브로마이드를 -10 ℃에서 디클로로메탄 2 ml 중의“9" 140 mg의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 16 시간 더 실온에서 교반한다. 메탄올을 0 ℃에서 첨가하고, 상기 용매를 분리하고, 상기 잔류물을 RP 크로마토그래피로 정제하여, "A1”74 mg, Rf 1.537; MW 392.4 및 "A2”27 mg, Rf 1.884; MW398.4를 수득한다.
Figure 112009049669614-PCT00007
참조예 2
5-[4-(2-플루오로페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시-N-메틸-N-프로필벤즈아미드 (“A46”)의 제조
2.1 20 ml 메탄올 중의 5-(2,4-디메톡시-5-브로모페닐)-4-(2-플루오로페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸(“6”) 100 mg, [(R)-(+)-2,2-비스-(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸팔라듐(Ⅱ)클로라이드 7 mg , 일산화탄소 5.7 ml 및 트리에틸아민 35 ㎕의 용액을 오토클레이브 내에서 20 시간 동안 100 ℃ 및 7.5 bar에서 처리한다. 이어서 상기의 생성된 용액을 농축하고 에탄올로부터 결정화하여 메틸 5-[4-(2-플루오로페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디메톡시벤조에이트 91 mg을 수득한다.
Figure 112009049669614-PCT00008
, Rt 1.057 분, m/e 374.
2.2 실시예 1.8 과 유사하게 90 mg의 메틸 5-[4-(2-플루오로페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디메톡시벤조에이트를 반응시켜 화합물 5-[4-(2-플루오로페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시벤조산 57.2 mg, Rt 0.598 분, m/e 332 를 수득한다.
2.3 THF 2 ml 중의 5-[4-(2-플루오로페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시벤조산 55 mg, 2 몰-당량의 t-부틸디메틸클로로실란 및 3 몰-당량의 이미다졸을 3 시간 동안 실온에서 교반하여 하기 화합물을 수득한다
Figure 112009049669614-PCT00009
2.4 2.3에서 수득된 생성물을 1.5 ml THF 중에 용해시키고, 2 당량의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드히드로클로라이드를 첨가한다. 실온에서 1시간 후, 1.2 당량의 프로필메틸아민을 첨가하고, 상기 혼합물을 18 시간 더 교반한다. 이어서 3 당량의 테트라메틸암모늄 플루오라이드를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 농축 후, 상기 생성물을 분리하여, "A46”42 mg; Rt 1.139 분, m/e 387; MW 386을 제조한다.
Figure 112009049669614-PCT00010
유사하게 하기 화합물을 수득한다:
5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시-N-메틸-N-프로필벤즈아미드 ("A47"), MW 383.4.
실시예 1
본 발명에 따른 화합물 5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시-N-메틸-N-부틸벤즈아미드("Cl")을“A47”의 제조와 유사하게 수득한다;
Figure 112009049669614-PCT00011
실시예 2
“Cl”의 합성은 하기와 같이 실시한다.
Figure 112009049669614-PCT00012
2.1 5-브로모-2,4-디히드록시벤조산 (1):
3.55 kg의 2,4-디히드록시벤조산을 30 L의 빙초산에 용해한다. 이어서, 10 L 빙초산 중의 1060 ml 브롬의 용액을 15 ℃에서 8 시간 동안 적가한다. 그 후 20 ℃에서 16 시간 동안 교반을 계속하고, 상기 혼합물을 진공 하에서 증 발시키고, 결정 구조의 잔류물을 디클로로메탄 20 L 중에서 슬러리로 만들고 1 시간동안 교반한다. 공기 중 여과 및 건조하여 4.9 kg의 백색 조 생성물을 수득한다. 30 L 톨루엔/아세토니트릴 (1:1)로부터 재결정 및 건조하여 5-브로모-2,4-디히드록시벤조산 3.549 Kg (66% 수율)을 수득한다(m.p. 210-211.5 ℃; MW 233.0).
2.2 메틸 5-브로모-2,4-디히드록시벤조에이트 (2):
8.9 kg의 5-브로모-2,4-디히드록시벤조산을 메탄올 70 L에 용해시키고 55 ℃로 가열한다. 이어서 800 ml의 황산 (w=95-98%)을 녹이고, 4 일 동안 약한 환류 하에 교반하면서, 매일(3회) 500 ml의 황산 (w=95-98%)을 더 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 100 L 물 중 9 kg의 탄산수소나트륨의 냉각 용액(5 ℃) 중에 교반한다. 50 ℃에서 진공 내 여과 및 건조하여 7.87 kg (83%)의 메틸 5-브로모-2,4-디히드록시벤조에이트 (백색 결정), MW 247.1을 수득한다.
2.3 메틸 2,4-비스벤질옥시-5-브로모벤조에이트 (3):
7.86 kg (83 %)의 메틸 5-브로모-2,4-디히드록시벤조에이트 및 9.65 kg의 탄산 칼륨을 0 ℃에서 100 L의 아세토니트릴 중에 현탁시킨다. 이어서 상기 혼합물을 80 ℃로 가열하고, 7575 ml의 벤질브로마이드를 적가 깔대기를 통해 40 분 동안 첨가한다. 16 시간 동안 80 ℃에서 교반한 후, 상기 혼합물을 여과하고, 수집된 여과액을 진공 상에서 건조시킨다: 12.95 kg (95%)의 메틸 2,4-비스벤질옥시-5-브로모벤조에이트 (담황색 결정); MW 427.3.
2.4 2,4-비스벤질옥시-5-브로모벤조산 (4):
18 L THF 중의 6.4 kg의 메틸 2,4-비스벤질옥시-5-브로모벤조에이트를 30 L 물 중의 3 kg의 수산화나트륨의 용액에 첨가한다. 68 ℃에서 하룻밤 교반한 후, 상기 혼합물을 10 ℃로 냉각시키고, 7.5 L의 HCl(w:37%)을 적가 깔대기를 통해 첨가한다(pH 1). 상기 혼합물을 1 시간 더 교반하고 이어서 여과한다. 상기 잔류물을 60 ℃, 진공상에서 일정한 중량으로 건조시킨다; 2,4-비스벤질옥시-5-브로모-벤조산 (m.p. 150-152 ℃; MW 413.3)의 5.687 kg (91%).
2.5 2,4-비스벤질옥시-5-브로모-N-o-톨릴벤즈아미드 (5):
80 ml의 DMF를 42 L의 티오닐 클로라이드에 첨가한다. 상기 혼합물을 2-9 ℃로 냉각하고, 11.55 kg의 2,4-비스벤질옥시-5-브로모벤조산을 1 시간 동안 첨가한다. 1 시간 더 이 온도에서, 그 후 16 시간 동안 25 ℃에서 교반을 계속한다. 그 후 티오닐 클로라이드를 진공 상에서 증류한다(300 mbar, 46 ℃). 3 L의 톨루엔을 생성 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 다시 증발건조시키고, 이러한 절차를 2 회 더 반복한다. 생성물을 하기 반응에 추가적인 정제 없이 사용한다. 13.6 kg (플러스 톨루엔). 2.8 L의 o-톨루이딘 및 2.5 L의 피리딘을 3 ℃에서 50 L의 디클로로메탄에 첨가한다. 35 L의 디클로로메탄 중에 현탁된 13.6 kg의 2,4-비스벤질옥시-5-브로모벤조일 클로라이드(톨루엔-수분)을 2 시간 동안 첨가한다. 상기 혼합물을 이어서 하룻밤동안 23 ℃에서 교반하고, 상기 고체를 여과하고 디클로로메탄으로 세척한다(매회 5 L로 2 회). 이러한 방식으로 수득한 조 생성물(8 kg)을 40 L의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 40 L의 증류수, 50 L의 염산(~1 mol/L; 5 L 의 HCL w: 37% 및 50 L의 물로부터 제조)으로 연속적으로 추출한다. 유기 상을 이어서 50 L의 물로 세척한다. 유기 상을 6 kg의 황산 나트륨을 사용하여 3 일간 건조시킨다. 건조제를 흡입관 필터를 통해 흡입관으로 여과시키고, 상기 여과액을 회전 증발기 내에서 증발 건조시킨다. 에탄올 (35 L, 65 ℃)로부터 재결정 및 일정한 중량으로 건조(50 ℃/35 mbar)시켜 10.84 kg (82 %)의 2,4-비스벤질옥시-5-브로모-N-o-톨릴벤즈아미드 (m.p. 174.5 ℃~176 ℃; MW 502.4)를 수득한다.
2.6 5-(2,4-비스벤질옥시-5-브로모페닐)-4-(2-메틸페닐)-3-히드록-4H 1,2,4-트리아졸(6):
1.75 kg의 오염화인을 3 ℃에서 60 L의 톨루엔 중 3.5 kg의 2,4-비스-벤질옥시-5-브로모-N-o-톨릴벤즈아미드에 첨가한다. 상기 혼합물을 이어서 135 ℃에서 4 시간 동안 가열하고, 16 시간 동안 25 ℃에서 교반을 계속한다. 진공 상에서 증발시켜 3.6 kg의 결정 물질을 수득한다. 이를 18 L의 THF 중에 녹이고, 30 L THF 중 1.38 kg의 Boc-히드라진의 용액에 3 ℃에서 1.5 시간 동안 첨가한다. 25 ℃로 데우고 16 시간 동안 교반한 후, 상기 생성물을 흡입관으로 여과시키고(백색 생성물의 4.3 kg-THF-수분), 하기의 반응에 직접 사용한다. 생성물을 30 L의 THF 중에 용해시키고, 7 L의 염산 (w: 37 %)을 1 ℃에서 20 분 동안 첨가한다. 상기 혼합물을 23 ℃에서 16 시간 동안 교반하고 -5 ℃에서 냉각하고, 7.5 L의 수산화나트륨 용액(w: 32 %)을 1.5 시간 동안 적가한다. 상기 상을 분리하고, 유기 상을 분리하고, 유기상을 25 L의 포화 염화나트륨 용액 (8.75 kg의 염화나트륨 및 25 L의 물)으로 세척한다. 유기 상을 6 kg의 황산 나트륨 을 사용하여 건조시키고, 건조제를 흡입관으로 여과하고, 여과액을 회전 증발기 내에서 증발 건조시킨다. 5 L의 톨루엔을 2 회 상기 잔류물에 첨가하고, 남아있는 물을“반출"하기 위하여“급격”증류를 실시한다. 이러한 방식으로 수득한 상기 잔류물은 하기에서 직접적으로 반응한다. 1.3 kg의 카르보닐디이미다졸 (CDI) 을 100 L의 THF 중에 용해시킨다. 3 ℃로 냉각시킨 후, 상기 반응으로부터의 생성물을 천천히 25 L의 THF에 적가한다. 상기 혼합물을 이어서 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하고 30 L의 포화염화나트륨 용액으로 추출하고, 25 L의 1 N HCl로 상기 유기상을 추출한다. 유기상을 이어서 25 L의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 10 kg의 황산 나트륨을 사용하여 건조시킨다. 진공 내 유기상을 여과 및 증발시켜 고체 잔류물을 수득하고, 이것을 5 L의 톨루엔에 녹이고 다시 진공상에서 증발 건조시킨다. 70 ℃에서 20 L의 2-프로판올로부터 재결정하여 2.7 kg (76 %)의 5-(2,4-비스벤질옥시-5-브로모페닐)-4-(2-메틸페닐)-3-히드록시 4H-l,2,4-트리아졸, MW 542.4를 수득한다.
2.7 5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-비스-벤질옥시-N-메틸-N-부틸벤즈아미드 (7):
25 L THF 중의 2 kg의 5~(2,4-비스벤질옥시-5-브로모페닐)-4-(2-메틸-페닐)-3-히드록시-4H-l,2,4-트리아졸, 90 g의 (1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드, 83 L의 일산화탄소, 479 g의 트리에틸아민 및 400 g의 N-메틸부틸아민의 용액을 20 시간 동안 오토클레이브 내 120 ℃ 및 5-10 bar에서 처리한다. 이어서 생성 용액을 증발시키고 에탄올로부터 결정화하고, 5-[4-(2-메틸페 닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-비스-벤질옥시-N-메틸-N-부틸벤즈아미드 1.4 kg (70 %) MW 476.7을 수득한다.
2.8 5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시-N-메틸-N-부틸벤즈아미드 ("Al"):
10 L의 THF 중의 1.1 kg의 5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-l,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-비스벤질옥시-N-메틸-N-부틸벤즈아미드, 5 % Pd/C (50.5 % 물) 및 85 L의 수소의 용액을 오토클레이브 중 23 ℃에서 7 시간 동안 처리한다. 이어서 생성 용액을 증발시키고 에탄올로부터 결정화시켜, 5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시-N-메틸-N-부틸벤즈아미드("Cl") 738 g (95 %) MW 396.5를 수득한다.
본 발명에 따른 화합물“Cl"의 두 다형성 형태 A1 및 A2가 분리될 수 있다. 녹는점:
형태 A1: m.p. 238.5 ± 0.1 ℃(n = 6)
형태 A2: m.p. 209.6 ± 0.2 ℃ (n = 6)
형태 A1 이 열역학적으로 좀 더 안정한 형태이다. 두 다형성 형태의 분 말 X-선 결정학 스펙트럼을 도 1 에 제시한다.
예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤, DMF, 아세트산, 포름산, THF 또는 이소프로판올과 같은 용매를 교반함으로써 형태 A2는 Al으로 바뀔 수 있다.
다형체 A1 및 A2의 분말 XRD 스펙트럼 자료:
각 경우에 있어서, 10 개의 특성적 피크가 평가에 사용된다.
샘플 XRD 처리되지 않은 미가공 데이타
배치 7, 형태 A1 RT 162-07
배치 12, 형태 A2 RT 2214-07
절차 및 결과:
X-선 분말 회절( XRD )
모든 샘플은 XRD로 측정된다.
RT 162-07:
●D 5000 회절계[Bruker AXS]
●투과 방식
●발전기 동력 30 kV/40 mA
●CuK
Figure 112009049669614-PCT00013
1-방사 1.5406 Å(1차 단색기)
●위치 민감 검출기
XRD 측정 조건:
범위: 3 ~ 65 ℃2θ
해상도: 0.05 ℃2θ
단계시간: 1.4 초
RT 2214-07:
●Stoe 분말-X선-회절계 STADIP 611 KL
●투과 방식
●발전기 동력 40 kV/40 mA
●Cu-K
Figure 112009049669614-PCT00014
1-방사 1.5406 Å(1차 단색기)
●위치 민감 검출기
XRD 측정 조건:
범위: 3 ~ 65 ℃2θ
해상도: 0.5 ℃2θ
단계 시간: 15초
형태 A1; RT 162-07:
No. d[Å] 2θ I/Io
1 9.3 9.5 100
2 6.8 13.0 43
3 5.3 16.8 60
4 4.7 18.9 50
5 4.6 19.5 75
6 4.1 21.8 15
7 3.6 24.7 96
8 3.4 26.4 21
9 3.2 27.8 16
10 2.5 36.6 11
형태 A2; RT 2214-07:
No. d[Å] 2θ I/Io
1 11.8 7.5 38
2 8.4 10.5 100
3 5.4 16.4 32
4 4.4 20.2 60
5 4.2 20.9 64
6 4.0 22.4 46
7 3.8 23.5 28
8 2.9 31.2 11
9 2.3 38.8 13
10 2.2 41.3 9
프로드러그 화합물의 제조
실시예 3
모노-[2-(부틸메틸카르바모일)-5-히드록시-4-(5-옥소-4-o-톨릴-4,5-디히드로-lH-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐] 포스페이트의 제조
Figure 112009049669614-PCT00015
먼저 5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-4-벤질-옥시-2-히드록시-N-메틸-N-부틸벤즈아미드 700 mg을 20 ml 아세토니트릴에 냉각시키면서 주입하고, 10 ml의 사염화탄소를 첨가한다. 0.5 ml의 N-에틸디이소프로필아민 및 50 mg의 4-(디메틸아미노)피리딘을 적가하고, -10 ℃에서 천천히, 326 ㎕의 디벤질 포스파이트를 적가한다. 상기 혼합물을 30 분 더 이 온도에서 교반하고, 물 중의 10 ml의 0.5 M KH2P04 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 에테르로 추출하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피하여 550 mg (51 %)의 5-[4-(2-메틸-페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일}-4-벤질옥시-2-(디벤질 포스페이트)-N-메틸-N-부틸벤즈아미드(Rf 2.196 분; MW 746.8)를 수득한다.
10 ml THF 중 550 mg의 5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5- 일]-4-벤질옥시-2-(디벤질 포스파이트)-N-메틸-N-부틸벤즈아미드, 5 % Pd/C (물 50.5 %) 및 49.5 ml 수소의 용액을 오토 클레이브 내에서 23 ℃에서 19 시간동안 처리한다. 이어서 생성 용액을 증발시키고 에틸 에테르로부터 결정화한다; 280 mg (79.8 %)의 모노-[2-(부틸메틸카르바모일)-5-히드록시-4-(5-옥소-4-o-톨릴-4,5-디히드로-lH-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐] 포스페이트 (Rf 0.645 분; MW 476.4).
실시예 4
모노-[4-(부틸메틸카르바모일)-2-(5-옥소-4-o-톨릴-4,5-디히드로-1h-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-포스포노옥시페닐] 포스페이트 (E)의 제조
Figure 112009049669614-PCT00016
상기 합성은 실시예 3과 유사하게 실시한다; D: MW 916; Rf 2.335 분 E: MW 556.4; Rf 0.883 분.
실시예 5
모노-[4-(부틸메틸카르바모일)-5-히드록시-2-(5-옥소-4-σ-톨릴-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐] 포스페이트 (F)의 제조
Figure 112009049669614-PCT00017
상기 합성을 실시예 3과 유사하게 실시한다:
F: MW 476.4; Rf 1.321 분.
실시예 6
N-부틸-2,4-디히드록시-N-메틸-5-(5-티옥소-4-σ-톨릴-4,5-디히드로-1H- 1,2,4-트리아졸-3-일)벤즈아미드 (G)의 제조
Figure 112009049669614-PCT00018
실시예 7
"C1"의 글루쿠론산 유도체의 제조
Figure 112009049669614-PCT00019
4 ml의 인산칼륨 완충액 (1.0 mM MgCl2 와 함께 0.1 M/pH 7.4), 100 mg의 우 리딘-5'-디포스포글루쿠론산 나트륨염, 10 mg의 “C1” (20% 아세토니트릴 1 ml 중에 현탁된) 및 1 ml의 돼지 간 호모제네이트를 샘플 바이알에 주입한다. 상기 배치를 37 ℃에서 배양한다. 24 시간 후, 아세토니트릴을 첨가하고, 상기 혼합물을 원심 분리하고, 상기 상청액을 증발 건조한다.
세 위치이성질체의 분리 및 분석을 LC-MS에 의해 실시한다.
LC-MS 조건
하기의 특성을 가진 Hewlett Packard HP 1100 시리즈 시스템 : 이온 공급원: 전자분무(포시티브 방식); 스캔: 100-1000 m/e;
분해 전압: 60 V;
기체 온도: 300 ℃;
DAD: 220 nm.
유속: 2.4 ml/분. 사용되는 스플리터는 MS를 위한 유속을 DAD 후 0.75 ml/분으로 감소시킨다.
컬럼: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6
용매: Merck KGaA로부터의 LiChrosobv 품질
용매 A: H20 (0.01%의 TFA)
용매 B: 아세토니트릴 (0.008 %의 TFA)
극성 구배:
5 % B → 100 % B: 0 분에서 3.O 분
100 % B: 3.0 분에서 3.3 분
100 % B → 20 % B: 3.3 분에서 4 분.
같은 질량의 세 화합물에 대해, 하기의 RT 값이 발견된다:
1.307, 1.406 및 1.465 분.
이성질체 H 는 NMR 분광학으로 분명하게 확인된다.
일차원 1H-NMR 스펙트럼 및 이차원 HSQC, HMBC 및 ROESY 스펙트럼을 하기의 조건 하에 수득하였다:
Bruker DRX 500 분광계; 표준으로서 DMSO-d6, 303 K, TMS.
1H-NMR 스펙트럼의 결과:
Figure 112009049669614-PCT00020
Figure 112009049669614-PCT00021
하기 실시예는 약학적 조성물에 관한 것이다:
실시예 A: 주사 바이알
2차 증류수 3 L 중의 본 발명에 따른 100 g의 활성 성분 및 5 g의 인산수소이나트륨의 용액을 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 맞추고, 살균 여과하고, 주사 바이알 내로 옮기고, 살균 상태에서 동결 건조하고 살균 상태에서 밀봉한다. 각 주사 바이알은 5 mg의 활성 성분을 함유한다.
실시예 B: 좌약
본 발명에 따른 20 g의 활성 성분과 100 g의 콩 레시틴 및 1400 g의 코코아 버터의 혼합물을 녹이고, 주형에 붓고 냉각시킨다. 각 좌약은 20 mg의 활성 성 분을 함유한다.
실시예 C: 용액
940 ml의 2차 증류수 중에서 본 발명에 따른 1 g의 활성성분, 9.38 g의 NaH2PO4·2H20, 28.48 g의 Na2HPO4·12H20 및 0.1 g의 벤잘코늄 클로라이드로부터 용액을 제조한다. pH를 6.8로 맞추고, 상기 용액을 1 L로 만들고 방사 멸균한다. 상기 용액은 점안액의 형태로 사용될 수 있다.
실시예 D: 연고
500 mg의 본 발명에 따른 활성 성분을 99.5g의 바셀린과 무균 상태에서 혼합한다.
실시예 E: 정제
본 발명에 따른 1 kg의 활성 성분, 4 kg의 락토오스, 1.2 kg의 감자 전분, 0.2 kg의 탈크 및 0.1 kg의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 통상적인 방법으로 압착하여 각 정제가 10 mg의 활성 성분을 함유하는 방법으로 정제를 제조한다. 실시예 F: 당의정
정제를 실시예 E와 유사하게 프레스하고 이어서 수크로스, 감자전분, 탈크, 트래거캔스 고무 및 염료의 코팅과 함께 통상적인 방법으로 코팅한다.
실시예 G: 캡슐
본 발명에 따른 2 kg의 활성 성분을 각 캡슐이 20 mg의 활성 성분을 함유하는 통상적인 방법으로 딱딱한 젤라틴 캡슐 안에 주입한다.
실시예 H: 앰플
60 L의 2차 증류수 중의 본 발명에 따른 활성 성분 1 kg의 용액을 살균 여과하고, 앰플로 옮기고, 살균 상태 하에서 동결건조하고, 살균 상태 하에서 밀봉한다. 각 앰플은 10 mg의 활성 성분을 함유한다.

Claims (13)

  1. 5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시-N-메틸-N-부틸벤즈아미드, 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물, 토토머 및 입체 이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물을 포함하는 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서, 약학적으로 사용가능한 유도체가 일- 및 이인산 유도체, 티옥소 유도체, 일- 및 이글루쿠론산 유도체로부터 선택되는 화합물.
  3. 5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시-N-메틸-N-부틸벤즈아미드 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물, 토토머 및 입체 이성질체, 이의 모든 비율의 혼합물, 및 임의적으로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 의약.
  4. HSP90의 역할을 억제, 제한 및/또는 조절하는 질환의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한, 5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시-N-메틸-N-부틸벤즈아미드 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물, 토토머 및 입체 이성질체, 이의 모든 비율의 혼합물을 포함하는 화합물의 용도.
  5. 제 4 항에 있어서, 종양 질환, 바이러스 질환, 장기 이식 환자에 있어서 면역 억제, 염증-유도 질환, 낭포성 섬유증, 신생혈관생성과 관련된 질환, 전염성 질환, 자가면역 질환, 허혈증, 섬유조직생성 질환의 치료 또는 예방, 신경 재생의 촉진, 암의 성장, 종양세포 및 종양 전이의 억제, 화학요법에 의해 유발된 독성으로부터 정상 세포의 보호, 부정확한 단백질의 접힘 또는 응집이 주요한 발병 요인인 질환의 치료용 의약의 제조를 위한, 5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시-N-메틸-N-부틸벤즈아미드 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물, 토토머 및 입체 이성질체, 이의 모든 비율의 혼합물을 포함하는 화합물의 용도.
  6. 제 5 항에 있어서, 종양 질환은 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척색종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프혈관내피육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문육종, 결장암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평상피세포암종, 기저세포암종, 선암종, 한선암종, 피지선암종, 유두암종, 유두 선암종, 낭선암종, 골수암종, 기관지암종, 신장암종, 간암, 담관암종, 융모막암, 정상피종, 태아성암종, 윌름즈 종양, 자궁경부암, 고환 종양, 폐암종, 소세포폐암종, 방광암종, 상피암종, 신경교종, 성상세포종, 수질아세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종양, 핍지교종, 수막종, 흑색종, 신경아세포종, 망막아종, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증 및 중쇄병인 용도.
  7. 제 5 항에 있어서, 바이러스 질환의 바이러스 병원균이 A형 간염, B 형 간염, C형 간염, 인플루엔자, 수두, 아데노바이러스, 단순 헤르페스 I 형 (HSV-Ⅰ), 단순 헤르페스 Ⅱ형 (HSV-Ⅱ), 우역, 라이노바이러스, 에코바이러스, 로타바이러스, 호흡기세포융합바이러스 (RSV), 유두종바이러스, 파포바바이러스, 거대세포바이러스, 에키노바이러스, 아르보바이러스, 훈타바이러스, 콕사키 바이러스, 볼거리 바이러스, 홍역 바이러스, 풍진바이러스, 폴리오바이러스, 인간 후천성 면역 결핍증 바이러스(HIV-Ⅰ) 및 인간 후천성 면역 결핍증 바이러스(HIV-Ⅱ)로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  8. 제 5 항에 있어서, 염증-유도 질환이 류머티스성 관절염, 천식, 다발성 경화증, 유형 1 당뇨, 홍반성 낭창, 건선 및 염증성 장질환인 용도.
  9. 제 5 항에 있어서, 신생혈관 생성과 관련된 질환이 당뇨성 망막증, 혈관종, 자궁 내막증 및 종양 신생혈관 생성인 용도.
  10. 제 5 항에 있어서, 섬유조직생성 질환이 경화증, 다발성근염, 전신성 루푸스, 간경변, 켈로이드 형성, 간질 신염 및 페 섬유증인 용도.
  11. 제 5 항에 있어서, 부정확한 단백질 접힘 또는 응집이 주요 발병 요인인 질 환이 스크래피, 크로이츠펠트야코브병, 헌팅턴 또는 알츠하이머 질환인 용도.
  12. 5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시-N-메틸-N-부틸벤즈아미드 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물, 토토머 및 입체 이성질체, 이의 모든 비율의 혼합물, 및 하나 이상의 추가적인 의약 활성성분을 포함하는 의약.
  13. 하기의 분리된 팩으로 이루어진 세트(키트).
    (a) 유효량의 5-[4-(2-메틸페닐)-3-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-5-일]-2,4-디히드록시-N-메틸-N-부틸벤즈아미드 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화합물, 토토머 및 입체 이성질체, 이의 모든 비율의 혼합물을 포함하는 화합물, 및
    (b) 유효량의 추가적인 의약 활성성분.
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