KR20090096751A - 조직 증대에 사용되는 이식 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 조직 증대 물질의 조성물 및 상기 물질을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 다당류 겔 조성물은 특정한 선택 적용을 위해 선택된 유변성 특성을 이용하여 제조된다. 상기 방법은 완충액에서 중합 다당류를 제조하여 중합체 용액 또는 겔 중의 겔 현탁 특성을 발생시키고, 요망되는 조직 영역에 대해 유변성 프로파일을 선택하는 것을 포함한다.

Description

조직 증대에 사용되는 이식 조성물{IMPLANTATION COMPOSITIONS FOR USE IN TISSUE AUGMENTATION}
본 발명은 일반적으로 조직 증대에 관한 것이며, 보다 구체적으로는 재흡수(resorbable)가능하고 생체적합(biocompatible)한 겔 및 고체 합성물(composites)을 주사하여 미용상 조직 증대를 위해 특유한 적용성을 갖는 연조직(soft tissue)을 교정하고 증대시키는 것에 관한 것이다.
본 출원은 그 전체가 본원에 참조로서 포함된 2006년 2월 6일자로 출원된 미국 특허 출원 11/348,028호 및 2007년 1월 8일자로 출원된 미국 특허 출원 11/650,696호의 일부 계속 출원이다.
연조직 결함의 영구 교정 또는 증대 또는 미용을 목적으로 한 증대에 이용되는 다수의 재흡수 불가능한 미립자-기반(particle-based) 조성물이 있다. 각 조성물은 특정 이점 및 단점과 관련되어 있다. 실리콘 겔은 1970년대 및 1980년대에 주름살(wrinkles), 주름(folds) 및 여드름 흉터와 같은 피부 결함을 치료하는데 종종 이용되었으나, 그 후 이러한 적용에서 사용이 금지되었다. 실리콘은 만성 염증, 육아종(granuloma) 형성 및 알레르기 반응과 빈번하게 관련되었다. 테플 론(TEFLON®) 페이스트(paste)는 글리세린 중 폴리테트라플루오로에틸렌 미립자의 현탁액이다. 이 조성물은 성대 주름의 증대에 주로 이용되었고, 육아종 형성과 관련이 있다. 바이오플라스틱(bioplastics)은 폴리비닐피롤리돈에 분산된 중합된 실리콘 미립자로 구성된다. 이 조성물은 빈번한 만성 염증과 조직 거부로 인해 상업적인 적용이 중지되었다. 직경이 20-40㎛이고 소의 콜라겐(bovine collagen) 분산액에 현탁되어 있는 폴리메틸메타크릴레이트(Polymethylmethacrylate; PMMA) 마이크로스피어가 렘퍼르(Lemperle, 미국특허 5,344,452호)에 의해 기술되었다. 조성물이 소 기원의 콜라겐을 함유하므로, 피부 시험이 요구된다. 또한, 조성물은 멸균 공격(challenge)과 관련되며; 소의 콜라겐 분산액이 열과 감마선을 포함하는 표준 최종 멸균 기술에 의해 손상된다. PMMA도 열 멸균 조건에 불안정하다.
카복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose) 및 기타 다당류는 다양한 의학적 및 비의학적 적용을 위해 겔 또는 용액 형태로 사용되는 물질의 예이다. 소디움 카복시메틸셀룰로오스(Sodium carboxymethylcellulose; 카복시메틸셀룰로오스)는 알칼리 및 클로로아세트산과 반응하는 셀룰로오스이다. 이것은 수용성이고 생분해성이며 다수의 의학 및 식품 적용에 사용된다. 이것은 일반적으로 직물, 세제, 살충제, 석유 시추(oil well drilling), 종이, 가죽, 페인트, 주물류(foundry), 세라믹, 연필, 폭약, 화장품 및 접착제에도 사용된다. 이것은 증점제, 본더(bonder), 안정화제, 물 보유기(water retainer), 흡수제 및 접착제로서 기능한다.
종래의 겔 물질은 겔의 실제 증대 기능에 흔히 있는 담체로서만 겔을 처리하는 것을 교시하고; 이식 부위와 유변학적으로(rheologically) 또한 화학적으로 실제로 적합가능한 이식물(implant)은 어떻게 하면 가장 잘 제조할 수 있는지를 이해하는 데에 어떠한 지정된 노력도 없었다. 추가로, 통상적인 방법 및 생성물은 현재의 겔이 지닌 여러 문제를 해결하지 못했다. 보다 구체적으로, 종래 기술의 주사가능한 물질은 신체의 광범위한 범위의 위치에 걸쳐 이식물을 적용시킴에 있어서 특수한 문제들을 해결하지 못했고, 따라서 적당한 유형의 이식물을 제공하는데 실패했다. 예를 들어, 현재의 이식물은 폐색(occlusion)을 경험하거나, 미세 게이지 바늘을 이용하는 경우 이식 절차 동안 고르지 못한 이식을 경험할 수 있다. 특정 적용에서, 미세 게이지 바늘이 요구되지 않을 수 있으나, 이것은 여러 적용의 성공에 있어 결정적이다. 또한, 더 작은 게이지의 바늘일수록 더 작은 천자점을 남기며, 이것은 종종 환자에게 바람직하다. 추가로, 폐색에 대한 경향은 종종 고르지 않고 불규칙하며 불연속적인 이식을 초래하는데, 이것은 매우 바람직하지 않은 결과를 초래한다.
통상적인 방법 및 생성물의 또 다른 양상에서, 현재의 이식물은 주사기 내에서의 이식물의 점탄성(viscoelastic) 특성을 극복하지 못하였고, 이로써 현재의 이식물은 이식물을 바늘로부터 밀어내기 위해 현저한 양의 힘, 및 심지어 불규칙한 수준의 힘을 필요로 하며, 바늘 게이지가 감소될수록 더욱 그러하다. 이것은 아마도 하루에 수없이 많은 주사를 놓는 의학 전문가들을 지치게 한다. 이것은 또한 임의의 주어진 주사를 수행하는 것을 더욱 어렵게 하며, 적합한 주사 양과 분배를 수행하는 것도 어렵게 하는데, 그 이유는 주사 동안 고정된 바늘을 유지하면서 주사기에 다량 또는 불규칙한 양의 힘을 발휘할 필요가 있기 때문이다.
통상적인 방법 및 현재의 이식 물질은 이식물이 정위된(placed) 상이한 조직에서 광범한 범위의 차이를 다루는 데에도 실패하였다. 이식물은 원치 않는 응집(agglomeration), 화학적 반응(chemical reaction), 상 분리(phase separation), 및 불연속적인 가변 형상(discontinuous variable shapes)으로의 이식된 질량의 조기 붕괴를 겪을 수 있으며, 이들 모두는 결과적으로 이식물 영역에 대한 바람직하지 않은 상이한 역학적 특성 및 성능을 나타낼 수 있다.
물질 조성 및 이와 관련된 역학적, 화학적, 및 심지어 전기적 및 기타 물리적 성질은 조직 이식 부위에서의 적합성 및 안정성; 제어되고 적당한 조직 내증식(in-growth) 및 이식물의 조직으로의 통합, 면역조직(immuno-histo tissue) 반응, 및 역학적 및 시각적 형상과 관련하여 중요하다. 환자에 대한 증대 성과는 겔 및 미립자 이식물의 합성물의 물리적 성분들 및 화학 조성의 함수로부터 야기되는 적당한 심미적 성과를 포함한다. 특히, 겔을 이용하는 종래 이식물은 담체로서 겔에 의존적이나, 주입되는 조직을 역학적 및 화학적으로 모방하고 조직에 삽입될 때 공생적으로 제어된 방식으로 거동하도록 하기 위해 고체 미립자와 협력하도록 설계된 겔을 이용한 이식물을 제공하고자 하는 문제를 인식하고 해결하지 못했다.
종래의 겔을 이용한 이식물은 결절을 형성하거나, 원하는 이식 위치로부터 이동하거나, 상 분리 또는 체내에 원치 않는 기하학적이고 표면적인 외관을 형성하는 것과 같은, 원치 않고 바람직하지 않은 화학적 및/또는 역학적 파괴를 겪는 경향을 나타낸다. 이들 중 어느 것도 환자에게 허용되는 결과가 아니다. 결절 형성은 문헌[M. Graivier and D. Jansen, "Evaluation of a Calcium Hydoxylapatite Implant (Radiess) for Facial Soft-Tissue Augmentation," Plastic and Reconstructive Surgery Journal, Vol. 118, No. 3s, pg. 22s (2006)]에 의해 공지된 조성물에 대해 이전에 보고된 바 있다.
본 발명은 적합한 조직 증대를 가능하게 하는 이식 물질을 제조하기 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다. 특히, 상기 시스템 및 방법은 다수의 화학적 변수를 조작하여 잘 규정된 유변성(rheology) 특성을 지니도록 설계된 최종 생성물을 획득하는 정밀한 프로토콜을 이용하여 이식물 매트릭스 물질을 신중하게 제조함에 따라 미리 형성된 이식물 증대에 관한 것이다. 일 구체예에서, 이식물은 조직 이식 부위에서 특정 적합성 및 안정성을 지니고; 조직으로의 도구 통합을 위해 제어되고 적당한 조직 내증식성, 최소화된 면역조직 반응, 및 개선된 역학적 및 가시적 형상을 지니는 겔을 포함한다. 일 구체예에서, 이식물은 조직 이식 부위에서 특정 적합성 및 안정성을 지니고; 조직으로의 도구 통합을 위해 제어되고 적당한 조직 내증식성, 최소화된 면역조직 반응, 및 개선된 역학적 및 가시적 형상을 지니는 그 안에 현탁되어 있는 미립자를 갖는 겔을 포함한다. 이식물은 이식될 때 원하는 유동적 및 화학적 거동을 달성하도록 선택된 물리적 및 화학적 특성을 지닌다. 예를 들어, 조직 구조를 처리된 조직과 유사하고/거나 이에 적합하고/거나 성장하고 있는 조직을 제어된 방식으로 제공하도록 설계된, 유동적, 화학적, 생물학적 및 역학적 특성을 포함하는 생리적 특성을 나타내는 물질로 교체하거나 증대시키는 것이 바람직하다.
본 발명은 조직 증대 이식물에 관한 것이고, 일반적으로는 프로그래밍될 수 있는 유변성 다당류 겔에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 카복시메틸셀룰로오스 또는 관심있는 체조직 이식물 영역의 특성에 맞도록 특히 고안된 유변성 특성을 나타내도록 제형화된 다른 다당류 중합체를 함유하는 다당류 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명은 예를 들어, 요로, 성대 주름, 입술 조직, 뺨, 임상 및 복원 적용을 포함하는 다양한 용도를 위한 기타 피부 조직 및 코입술 주름, 마리오네트 선, 입술 확대, 주름살 및 주름과 같은 미용상 적용과 같이, 몸 전체에 걸쳐서 조직 이식 생성물을 제공하기 위해 적용될 수 있다. 조직 증대 이식물을 고려할 때, 체조직의 물리적 특성이 조직 기능과 밀접하게 관련되어 있으며; 일 양태에서, 이들의 미세환경의 유변성 특성(예컨대, 탄성)에 대한 조직 세포 반응이 적합하게 설명되어야 함을 이해하는 것이 중요하다. 조직의 물리적 구조 및 기능을 이해하는 것이 기본이며 관심있는 치료법이다. 따라서, 조직 구조를, 치료된 조직과 유사한 유변성, 및 또한 화학적 및 생물학적 특성을 포함하는 물리적 특성을 나타내는 물질로 교체하거나 증대시키는 것이 가장 바람직하다. 이것은 이식 물질의 개선된 조직 적합성을 제공하며 정상의 세포 반응성을 촉진한다. 또한, 이식물 및 주위 조직의 유사한 거동은 증대된 영역에 더 자연스러운 형상을 제공하고, 또한 제어된 조직 내증식성을 더 용이하게 제공할 수 있다. 이식물 유변성의 "유사성"을 결정하는 구체적인 방식 및 생성물 제조의 제어는 본 발명의 중요한 양태이다. 이식 생성물 및 적합한 유변성 수치로 이들을 맵핑하기 위한 화학적 및 열적 처리 변수를 선택하는 상세한 설명은 하기에 상세하게 기술될 것이다. 상이한 조직은 조직 기능과 관련된 독특한 생체역학적 및 화학적 특성을 나타내며; 조직 특성의 효과는 이들 조직을 증대시키거나 교체할 때 고려되어야 한다. 결과적으로, 이식 생성물은 조직 적합성을 달성하기 위해 원하는 유변성 특성을 획득할 뿐 아니라 원치 않는 화학적 반응 및 상 분리를 회피하도록 제형화된다.
카복시메틸셀룰로오스(카복시메틸셀룰로오스) 및 기타 다당류는 다양한 의학적 및 비의학적 적용에 겔 또는 용액으로 사용되는 물질의 예이다. 소디움 카복시메틸셀룰로오스(Na카복시메틸셀룰로오스)는 알칼리 및 클로로아세트산과 반응하는 셀룰로오스이다. 이것은 이용할 수 있는 가장 풍부한 셀룰로오스 중합체 중 하나이다. 이것은 수용성이고 생분해성이며, 다수의 의학 및 식품 적용에 사용된다. 이것은 일반적으로 직물, 세제, 살충제, 석유 시추, 종이, 가죽, 페인트, 주물류, 세라믹, 연필, 폭약, 화장품 및 접착제에도 사용된다. 이것은 증점제, 본더(bonder), 안정화제, 물 보유기, 흡수제 및 접착제로서 기능한다.
다수의 참고 문헌이 점탄성 및 유사소성(pseudoplastic)의 카복시메틸셀룰로오스 및 기타 이온성 다당류를 개시하고 있다. 예를 들어, 하기 문헌을 참조하라: Andrews GP, Gorman SP, Jones DS., Rheological Characterization of Primary and Binary Interactive Bioadhesive Gels Composed of Cellulose Derivatives Designed as Ophthalmic Viscosurgical Devices, Biomaterials. 2005 Feb;26 (5): 571-80; Adeyeye MC, Jain AC, Ghorab MK, Reilly WJ Jr., Viscoelastic Evaluation of Topical Creams Containing Microcrystalline Cellulose/sodium Carboxymethyl Cellulose as Stabilizer, AAPS PharmSciTech. 2002; 3 (2): E8; Lin SY, Amidon GL, Weiner ND, Goldberg AH., Viscoelasticity of Anionic Polymers and Their Mucociliary Transport on the Frog Palate, Pharm. Res. 1993, Mar: 10 (3): 411-417; Vais, AE, Koray, TP, Sandeep, KP, Daubert, CR. Rheological Characterization of Carboxymethylcellulose Solution Under Aseptic Processing Conditions, J. Food Science, 2002. Process Engineering 25: 41-62.
허큘리스 잉크사(Hercules, Inc.)로부터의 아쿠알론(Aqualon) 제품 정보 간행물은 소디움 카복시메틸셀룰로오스의 유변성에 대한 다양한 파라미터의 효과를 기술한다. 점성도는 농도 증가에 따라 증가되며, 카복시메틸셀룰로오스 용액은 유사소성 및 점탄성이다. 열에 대한 노출은 점성도의 감소를 초래하고, 정상 조건하에서의 효과는 가역적이다. 오랜 시간 후에, 카복시메틸셀룰로오스는 영구적으로 감소된 점성도를 지니며 상승된 온도에서 분해될 것이다. 예를 들어, 180℉에서 48시간 동안 가열된 중간 MW(아쿠알론 7L) 카복시메틸셀룰로오스는 64%의 점성도를 상실할 것이다. 카복시메틸셀룰로오스는 pH의 변화에 비교적 안정하며, 점성도에 대한 pH의 효과는 생리적으로 적절한 범위인 pH 6-9에서 최소이다. 10 초과시 점성도가 일부 상실되고, 4 미만에서 일부 증가된다. 염도 카복시메틸셀룰로오스의 유변성에 영향을 미칠 수 있으며; 일가 양이온이 상호작용하여 가용성 염을 형성한다. 카복시메틸셀룰로오스가 물에 용해된 다음 염을 첨가하는 경우, 점성도에는 거의 아무런 영향이 없다. 카복시메틸셀룰로오스가 건조한 상태로 염 용액에 첨가되는 경우, 점성도는 이온 반발을 통해 저하될 수 있다. 다가 양이온은 일반적으로 가교된 겔을 형성하지 않을 것이다. 점성도는 이가 염이 카복시메틸셀룰로오스 용액에 첨가되고, 삼가 염이 카복시메틸셀룰로오스를 침전시킬 때 감소된다.
종래 기술의 고찰로부터 결론내릴 수 있듯이, 이식물의 유변성 및 화학적 특성은 수많은 복잡한 인자를 수반한다. 이로써, 당업자는 특수한 제어된 생체내 특성을 갖는 이식물을 설계하기 위해 이식물의 성분들 각각을 변화시킬 수 있다. 그러한 자유도는 실제로 매우 크고 복잡하여 적당한 이식물을 설계하는 것은 만만치 않은 작업이다.
이러한 복잡한 작업을 해결하기 위해, 선택된 체조직 성분들의 유변성을 고려하는 것이 도움이 된다. 도 1에 도시된 것은 동일한 기본적인(basic) 히알루론산(hyaluronic acid or hyluronic acid) 성분으로 구성되나, 동일한 생리적 변형(strain) 조건 하에서 현저히 상이한 저장 및 손실 탄성율(loss modulus)을 나타내는 두 상이한 체조직 유체(fluid)이다. 두 용액 모두는 0.1 내지 180 라디안(radians)/초(0.159Hz 내지 28.6Hz)의 비교적 작은 생리적 전단 응력에 대해 점성 물질(우세한 G" 또는 Tan δ>1)로부터 탄성 물질(우세한 G')로의 물질 전환 및 전단 담화(shear thinning)를 입증한다.
예를 들어, 생리적 유체가 다양한 방식으로 이들에게 부과된 응력에 순응한다는 것이 입증되었다. 외부력이 가해짐에 따라 물질의 우세한 특성이 점성 윤활 물질로부터 탄성 고착 특성(elastic anchoring character)으로 변화될 수 있다. 도시된 도 2는 동일한 기본적인 히알루론산 성분으로 구성되나, 개개의 수명에 기초하여 동일한 생리적 변형 조건 하에 현저히 상이한 저장 및 손실 탄성율을 나타내는 세 개의 동일한 체조직 유체이다. "청년" 및 "노인"으로 표지된 물질들은 0.1 내지 180 라디안/초의 비교적 작은 생리적 전단 응력에 대해 점성 물질(우세한 G" 또는 tan δ>1)로부터 탄성 물질(우세한 G')로의 물질 전환 및 전단 담화를 입증한다. 물질 교차(cross-over)(G'=G") 및 상대 크기는 연령에 의존적이다. "골관절염(osteoarthritis)"으로 표지된 물질은 동일한 전단 조건하에서 교차하지 않았고, 저장 G' 및 손실 탄성율 G" 크기는 다른 두 물질보다 현저히 작았다. 따라서, 본원에서 셀룰로오스 기반 이식물의 제형화 및 물리적 조작을 통해 요구되는 특정 적용을 위해 맞추어질 수 있는 생물학적으로 적절한 생체역학적 겔 특성이 제조될 수 있음이 입증된다. 따라서, 물질의 생물학적 수용을 위한 이러한 유형의 전이 포인트(transition point)를 인식하는 것이 중요하다. 완충 세기(buffer strength)(예컨대 PBS), 다당류 선택 및 농도(예컨대 Na카복시메틸셀룰로오스), 윤활제 함량(예컨대 글리세린)을 포함하는 다양한 제어 파라미터, 예컨대 이식 생성물 파라미터가 조작될 수 있고 오토클레이브 시간도 조작될 수 있어서 종래에 자명한 모든 문제를 일으키지 않으며, 점성도 및 탄성의 역학적 결과를 원하는 결과로 조정할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 바람직한 일 구체예에서, 제조 방법 및 생성물은 입술 조직 확대용 이식물에 관한 것이다. 앞서 언급한 대로, 체조직의 물리적 특성이 밀접하게 관련된다. 조직 복구 동안의 세포 증식, 세포 침윤 및 세포 기능이 여러 세포 모델에 걸쳐 보여지며, 이는 이들의 미세환경의 유변성 특성(예컨대 탄성)에 의존적이다. 상기 기술된 대로, 조직의 물리적 구조 및 기능을 이해하는 것이 조직 증대 및 복구 동안의 관심있는 기본적인 치료법이다. 따라서, 조직 구조를 처리된 조직과 유사한 유변성을 포함하는 물리적 특성 뿐만 아니라 화학적, 생물학적 및 역학적 특성을 나타내는 물질로 교체하거나 증대시키는 것이 바람직하다. 따라서, 이식물은 이식물의 특성을 이식물이 놓여지게 되는 조직의 특성과 매칭시킬 기회를 제공한다. 이것은 이식 물질의 개선된 조직 적합성을 제공하고 성장 중인 제어된 조직을 제공하기 위해 설계된 정상적인 세포 반응성을 촉진한다. 또한, 이식물 및 주위 조직의 유사한 거동은 증대된 영역에 더욱 자연스러운 외관을 제공한다.
가장 바람직한 일 구체예에서, 이식물은 7.4 pH의 25 mM 포스페이트 완충액(PBS)에서 1.5%의 글리세린과 함께 2.6% 카복시메틸셀룰로오스의 겔을 포함한다. 위상각은 0.1Hz 내지 10Hz의 주파수 범위 상에서 48도 내지 140도이다. 이것은 위상각의 범위가 0.1Hz 내지 10Hz의 주파수 범위 상에서 0도 내지 150도인, 자발적 자극하에 위 및 아래 입둘레(oblicularis oris)에 대해 실험적으로 측정된 위상각의 공개된 측정치와 일치한다.
초기 위상각의 크기는 물질이 f < 0.05에서 보다 점성인 특성을 입증하므로 이식물의 경우에 더 크다. 그러나, 물질 G'=G" 교차는 0.2이고; 탄성 특성은 당 분야에서 실험에 의해 측정된 탄성 거동을 자극하기 위해 우세해지기 시작한다. 실험적으로 측정되고 제안된 이식물 둘 모두에 있어서, 위상각은 생물학적으로 적절한 동일한 범위에 걸쳐 지시된 유사한 위상 이동을 지니며, 0.1Hz 내지 1Hz의 주파수 범위 상에서 거의 변화가 없음이 입증된다.
일 구체예에서, 이식물은 7.4 pH의 25mM 포스페이트 완충액에서 1.5%의 글리세린과 함께 2.6% 카복시메틸셀룰로오스와 30% v/v 25 ㎛ 내지 45 ㎛의 칼슘 히드록시아파타이트 미립자를 지니는 겔을 포함한다. 물질 유변성은 특히 낮은 주파수에서 조직 부위와 유사한데, 여기서 위상각은 선형이다. 물질은 주파수 범위에 걸쳐 탄성 물질로서 시험된다. 그러나, tan δ는 0.9(대략 G'=G")에서 시작하여 0.1Hz 내지 10Hz의 생리적으로 적절한 범위에 걸쳐 물질이 전단 담화됨에 따라 감소된다.
또한 물질의 변형 및 흐름의 학문인 "유변학"을 포함하여, 본원에서 사용된 특정 용어를 이해하는 것이 편리하다. "뉴턴 유체(Newtonian fluids)"(통상적으로 저분자량 물질만을 함유하는 물 및 용액)에 있어서, 이의 점성도는 전단 변형율 및 전단 변형율의 플롯(plot)과 무관하다. 비-뉴턴 유체는 그 점성도가 가해진 전단력에 따라 변화되는 유체이다. 물질을 기술하는 유변성 결과는 통상적으로 η, G', G", tan δ, 선형력(전단)에 대한 편향력(deflection angle) 또는 이식 부위에서 조직에 대한 활성의 진동력(oscillating force)(Hz)이다. 파라미터 η은 점성도이며, 전단 응력하에 변형되는 물질의 내부 저항의 물질 치수를 표시한다. 액체의 경우, 일반적으로 "농도(thickness)" 또는 유동에 대한 내성으로서 인식된다. G'는 저장 계수이며, 이는 탄성 거동(elastic behavior)의 지표이고 회복가능한 탄성 변형과 관련된 탄성 에너지를 저장하는 중합체 시스템의 능력을 나타낸다. G"는 손실 탄성율이며, 이는 회복불가능한 점성 손실과 관련된 에너지 소산에 관한 동적 점성 거동의 치수이다. 손실 탄젠트(loss tangent; tan δ)는 저장 계수(storage modulus)에 대한 손실 탄성율의 비(G"/G')로서 정의되며 무차원이다. 이것은 변형 주기에서 저장된 에너지에 대한 손실된 에너지의 비의 측정치이고, 시스템에 기여하는 탄성 및 점성 둘 모두를 조합시킨 비교 파라미터를 제공한다. 1을 초과하는 tan δ는 유체가 더욱 유동적임을 의미한다. 1 미만의 tan δ는 유체가 보다 고형임을 의미한다. 편각(deflection angle)은 힘이 물질에 가해진 후 불변 상태로부터의 각으로서 정의된다. 전단력 및 진동력의 생리적으로 적절한 범위는 그 조직에 대한 통상적인 인간 기능의 체조직 활성 범위이다. 이러한 범위는 표적 이식물이 연질 피부 조직, 조밀한 콜라겐성 조직, 근육 또는 뼈에 관련될 때 특히 분명할 것이다.
생체물질의 생체역학적 거동은 따라서 이들의 유변성 특성을 측정함에 의해 특성규명될 수 있다. 유변성은 점탄성 및 점탄성 전단 특성과 관련된다. 점탄성 전단 특성은 탄성 전단 계수 및 점성 전단 계수를 포함하는 복합 전단 계수에 의해 정량된다. 복합 전단 계수의 크기를 이용하여 전체 전단 탄성, 강성도(stiffness) 및 강성율(regidity)을 나타내었다. 물질이 순수하게 탄성일 경우, tan δ=0이다. 물질이 순수하게 점성일 경우, tan δ=무한대이다. 모든 조직은 이들 두 극한(extreme) 사이의 tan δ를 나타낸다.
상이한 조직은 조직 기능과 관련된 독특한 생체역학적 특성을 나타내고, 조직 특성의 효과는 이들 조직을 증대시키거나 교체할 때 고려되어야 한다. 본 발명은 조성물이 주사되거나 이식되는 조직의 생체역학적 특성을 흉내 내고, 원치 않는 화학적 반응 및 상 분리를 회피하도록 제형화된 조성물을 개시한다. 수많은 상이한 변수가 함께 이식물의 전체 역학적, 화학적 및 생물학적 특성을 제공한다. 이와 같이, 당업자는 제어된 특정 생체내 특성을 지니는 이식물을 설계하기 위해 이식물의 이러한 성분들 각각을 변화시킬 수 있다. 멸균성은 필수 설계 요건이다. 따라서, 멸균 방식 및 멸균 방법과 관련된 파라미터가 물질 설계에 중요한데, 그 이유는 물질의 의도된 용도가 조직 증대 또는 교체를 위한 것이기 때문이다.
이식물은 연조직으로 주사될 수 있는 합성물이다. 합성 물질은 미립자를 지니거나 지니지 않는 생체적합한 겔을 포함한다. 주사 이전 및 주사 동안에, 겔은 부분적으로 존재할 수 있는 미립자용 담체로서 기능한다. 생체 내에서, 겔은 이식물의 일체 부분을 형성하여, 원하는 제조 물품을 획득하기 위해 이식물에 대해 앞서 개시된 필수적으로 선결된 역학적 및 화학적 미세환경을 제공한다.
상기 언급된 대로, 담체는 다당류 겔을 포함하는 것이 바람직하며, 여기서 본 발명에 이용될 수 있는 다당류는, 예를 들어, 하기 부류의 다당류 내에서 임의의 적합한 다당류 및 이들의 조합물을 포함한다: 셀룰로오스/전분, 키틴 및 키토산, 히알루론산, 소수성 개질 시스템, 알기네이트, 카라기난, 아가, 아가로오스, 분자간 복합체, 올리고당류 및 거대고리 시스템. 네 개의 기본적인 범주로 분류된 다당류의 예는 하기를 포함한다: 1. 셀룰로오스 유도체, 전분, 구아(guar), 키틴, 아가로오스 및 덱스트란을 포함하는 비이온성 다당류; 2. 셀룰로오스 유도체 전분 유도체, 카라기난, 알긴산, 카복시메틸 키틴/키토산, 히알루론산 및 크산탄을 포함하는 음이온성 다당류; 3. 셀룰로오스 유도체, 전분 유도체, 구아 유도체, 키토산 및 키토산 유도체(키토산 락테이트 포함)를 포함하는 양이온성 다당류; 및 4. 셀룰로오스 유도체 및 알파-에멀산(alpha-emulsan)을 포함하는 소수성 개질 다당류. 일 구체예에서, 다당류 중합체는 소디움 카복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 에틸히드록시에틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 카복시에틸히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필히드록시에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 메틸히드록시메틸 셀룰로오스, 메틸히드록시에틸 셀룰로오스, 카복시메틸메틸 셀룰로오스 및 이들의 개질된 유도체의 군으로부터 선택된다. 본 발명에 사용되는 바람직한 다당류는, 예를 들어, 아가 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 산화된 셀룰로오스, 키틴, 키토산, 알긴산, 소디움 알기네이트 및 크산탄 검을 포함한다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 물질을 이용하여 겔을 형성하고, 예를 들어, 상기 나열된 다당류 중 둘 이상을 조합시켜 겔을 형성할 수 있다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 물질을 이용하여 가교된 겔을 형성하고, 예를 들어, 상기 나열된 다당류 중 둘 이상을 조합시켜 겔을 형성할 수 있다.
또한, 겔은 가교될 수 있다. 적합한 겔 가교제는, 예를 들어, 하기를 포함한다: 열, pH 및 일가, 이가 및 삼가 양이온성 상호작용을 통한 가교. 중합체를 가교시키는데 이용된 가교 이온은 중합체가 음이온에 의해 또는 양이온에 의해 가교될 수 있는지에 따라서 음이온 또는 양이온일 수 있다. 적합한 가교 이온으로는 칼슘, 마그네슘, 바륨, 스트론튬, 붕소, 베릴륨, 알루미늄, 철, 구리, 코발트 및 은 이온으로 구성된 군으로부터 선택된 양이온이 있으나, 이로 제한되지 않는다. 음이온은 포스페이트(phosphate), 시트레이트(citrate), 보레이트(borate), 카르보네이트(carbonate), 말레에이트(maleate), 아디페이트(adipate) 및 옥살레이트 이온(oxalate ion)으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이로 제한되지 않는다. 보다 넓게 말해, 음이온은 다가(polybasic) 유기산 또는 무기산으로부터 유래된다. 바람직한 가교 양이온은 칼슘 철 및 바륨 이온이다. 가장 바람직한 가교 양이온은 칼슘 및 철이다. 바람직한 가교 음이온은 포스페이트, 시트레이트 및 카르보네이트이다. 가교는 중합체를 용해된 이온을 함유하는 수용액과 접촉시킴에 의해 수행될 수 있다. 추가로, 가교는 하기를 포함하는 유기 화학적 개질을 통해 달성될 수 있었다: 다작용기 에폭시 화합물은 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르(1,4-butanediol diglycidyl ether; BDDE), 에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르(ethylene glycol diglycidyl ether)EGDGE), 1,6-헥산디올 디글리시딜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 폴리프로필렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 폴리테트라메틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 네오펜틸 글리콜 디글리시딜 에테르, 폴리글리세롤 폴리글리시딜 에테르, 디글리세롤 폴리글리시딜 에테르, 글리세롤 폴리글리시딜 에테르, 트리-메틸올프로판 폴리글리시딜 에테르, 펜타에리트리톨 폴리글리시딜 에테르, 및 소르비톨 폴리글리시딜 에테르로 구성된 군으로부터 선택된다. 추가로, 가교는 다당류 백본(backbone) 반응의 카르보닐 또는 히드록사이드 작용기를 통해 유기 화학적 개질에 의해 달성될 수 있었다. 하나를 초과하는 유형의 중합체를 이용하는 구체예에서, 상이한 중합체가 서로 가교되어 추가 가교를 형성할 수 있다.
실시예 19, 도 9B에 관한 논의 및 하기 제공된 데이터에 제시된 대로, 일 구체예에서, 이식물은 겔을 포함하며, 이의 tan δ(손실 탄성율 G'에 대한 점성도 계수 G"의 비)는 후속하여 열 멸균되는 소디움 카복시메틸셀룰로오스 제형에서 염(이 경우, 인산칼륨 또는 PBS)의 농도를 조정함에 의해 조작될 수 있다. 물로 제조된 조성물에서, 열 처리 전후에 tan δ는 1 미만인데 이는 탄성 유체를 나타낸다. 조성물이 묽은 염 용액으로 제조되는 경우, tan δ는 열 처리 전에 1 미만이고 열 처리 후에 1을 초과한다. tan δ>1은 일반적으로 점성 유체를 나타낸다. 묽은 염(이 경우, 일가) 및 열 처리 둘 모두는 조성물을 tan δ < 1에서 tan δ > 1로 전환하는데 요구된다. 염 농도가 증가할수록, 내부에서 가교되는 다당류의 능력이 감소됨에 의해 조성물의 점성도가 감소된다.
조직 증대를 위해 선택된 조성물에서, 점성도는 조직 유변성 거동을 만족시키는 것에 추가하여 일부 충진(bulking) 용량을 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 염 농도는 비교적 낮은 수준, 일반적으로 100 mM 미만으로 신중하게 제어되는 것이 바람직하다.
글리세린을 염 용액에 첨가하면 tan δ가 감소하며, 즉, 조성물은 심지어 열 처리 후에도 탄성을 유지하는데, 그 이유는 글리세린의 유변성 특성이 다당류 겔과의 충진 유변성 상호작용을 제공하기 때문이다. tan δ는 1 미만인 것이 바람직하고 이것이 일반적이다. 그러나, 상기 조성물의 tan δ는 염 없이 물에서 제조된 조성물의 tan δ과 상이하다. 소디움 카복시메틸셀룰로오스의 유변성 특성은 염, 글리세린 및 열 처리에 의해 조작될 수 있다.
이식물 부위의 유변성 특성을 제공하기 위하여 원하는 것 이외에, 본 발명의 겔은 제어 압출, 분해율(화학적 및 물리적), 성형성 및 조직 반응을 조절하기 위한 다공성에 맞추어질 수 있다. 겔 특성은, 숙주 조직이 더 느린 재흡수 세라믹 미립자 주위에 형성되므로, 재흡수의 변화 속도도 조절한다.
일 구체예에서, 본 발명은 미세 게이지 바늘을 통해 주사용 고체 미립자를 지지할 수 있고, 일단 주사되면 이식물(및 생체-환경 주위에)의 절대 필요하며 적합가능한 부분을 형성할 수 있는 겔을 제공한다. 이식물은 겔에 현탁된 미립자를 포함한다. 특정 구체예에서, 미립자는 세라믹 기반 합성물이다. 미립자 세라믹 물질은 칼슘 히드록시아파타이트, 및 칼슘 포스페이트-기반 물질을 포함하나, 이로 제한되지 않는 다른 적합한 물질 등을 포함한다. 예로는 테트라칼슘 포스페이트, 칼슘 피로포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 옥타칼슘 포스페이트, 칼슘 플루오르아파타이트, 칼슘 카르보네이트 아파타이트, 알루미나-기반 물질, 및 이들의 조합물을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 세라믹 미립자는 아래에서 논의되는 대로 연속적인 가교된 생체적합한 겔 물질에 삽입되거나 탈수된 형태의 매끄럽게 라운딩된 실제 구형 미립자의 세라믹 물질일 수 있다. 본 구체예에서, 미립자의 크기는 20 마이크론 내지 200 마이크론의 범위일 수 있고, 바람직하게는 약 20 마이크론 내지 120 마이크론이며, 가장 바람직하게는 20 마이크론 내지 45 마이크론이다. 세라믹 미립자의 농도는 5 내지 65 부피%이고, 바람직하게는 10 내지 50 부피%이며, 가장 바람직하게는 30 내지 45 부피%이다.
겔에 첨가될 수 있는 미립자는 생체적합하나 생분해될 수 없는 물질로 이루어질 수 있다. 적합한 물질에는 유리, e-PTFE, PTFE, 폴리프로필렌, 폴리아크릴아미드, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리메틸메타크롤레이트, 다크론(Dacron), 탄소 미립자, 테플론(TEFLON®), 철 금속, 니티놀(Nitinol)을 포함하는 이의 구리 니켈 티탄 합금, 은, 금, 백금 또는 스테인리스 강이 있다. 미립자는 유기 중합체 및 단백질을 포함하는 다수의 물질 층으로 구성될 수 있다. 추가로, 당업자는, 예를 들어, 아크릴 중합체, 비닐 알코올 중합체, 아크릴레이트 중합체, 다당류, 아크릴 패밀리, 예컨대 폴리아크릴아미드 및 이들의 유도체, 폴리아크릴레이트 및 이들의 유도체 및 폴리알릴 및 폴리비닐 화합물과 같은 엘라스토머(elastomer)의 유기 생체중합체로부터 미립자를 선택할 수 있다. 이들 중합체 모두는 가교되어 안정해지고 재흡수불가능하게 되며, 특정 성질을 나타내는 기타 화학제품 또는 이의 혼합물을 이들의 구조 내에 함유할 수 있다. 바람직하게는 미립자는 다당류 미립자, 예를 들어, 하기 부류의 다당류 내에 있는 임의의 적합한 다당류 및 이의 조합물을 포함할 수 있다: 셀룰로오스/전분, 키틴 및 키토산, 히알루론산, 소수성 개질 시스템, 알기네이트, 카라기난, 아가, 아가로오스, 분자간 복합체, 올리고당류 및 거대고리 시스템. 네 개의 기본적인 범주로 분류된 다당류의 예는 하기를 포함한다: 1. 셀룰로오스 유도체, 전분, 구아, 키틴, 아가로오스 및 덱스트란을 포함하는 비이온성 다당류; 2. 셀룰로오스 유도체 전분 유도체, 카라기난, 알긴산, 카복시메틸 키틴/키토산, 히알루론산 및 크산탄을 포함하는 음이온성 다당류; 3. 셀룰로오스 유도체, 전분 유도체 구아 유도체, 키토산 및 키토산 유도체(키토산 락테이트 포함)를 포함하는 양이온성 다당류; 및 4. 셀룰로오스 유도체 및 알파-에멀산을 포함하는 소수성 개질 다당류. 바람직한 일 구체예에서, 다당류 중합체는 소디움 카복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 에틸히드록시에틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 카복시에틸히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필히드록시에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 메틸히드록시메틸 셀룰로오스, 메틸히드록시에틸 셀룰로오스, 카복시메틸메틸 셀룰로오스 및 이들의 개질된 유도체의 군으로부터 선택된다. 본 발명에 사용되는 바람직한 다당류는, 예를 들어, 아가 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 산화된 셀룰로오스, 키틴, 키토산, 알긴산, 소디움 알기네이트 및 크산탄 검을 포함한다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 물질을 이용하여 미립자를 형성하고, 예를 들어, 상기 나열된 다당류 중 둘 이상을 조합시켜 미립자를 형성할 수 있다. 특정 구체예에서, 하나 이상의, 예컨대 둘 이상의 다당류 물질을 본원에서 앞서 나열된 가교제와 함께 이용하여 가교된 미립자를 형성할 수 있다. 추가로, 겔에 현탁될 수 있는 미립자, 비드, 마이크로 비드, 나노입자 및 리포좀은 다공성의 감촉이 있는(textured) 코팅된 고체 표면일 수 있고 라운딩되거나 기타 형태일 수 있다.
겔의 이러한 물질 조성은 역학 보조 장치를 이용하지 않고, 종래 기술에서 이제까지 달성되지 않은 방해(jamming) 또는 폐색을 덜 빈번하게 하면서 27 내지 30 게이지 만큼 작은 바늘 게이지를 통해 보다 나은 압출 특성을 허용한다. 그 안에 현탁된 미립자를 지니는 겔이 미립자가 없는 것에 비해 상이한 압출 특성을 명백히 지니는 한편, 겔에 현탁된 미립자를 지니는 본 발명의 이식물은 종래 기술에 비해 개선된 압출능을 나타낸다. 미립자 크기가 바늘 크기에 가까워질수록, 압출의 어려움은 증가된다. 그러나, 75 마이크론 미만의 미립자 크기는 본 발명의 이식물이 미세 게이지 바늘(예컨대 27 내지 30 게이지)을 통해 주사되는 것을 허용한다. 겔은 담체로서 미립자를 현탁시킬 수 있고, 보다 낮은 폐색 가능성을 지니며 이식물을 압출하는데 더 적은 힘이 들게 한다. tan δ 범위가 0.5 내지 3.5 및 가장 바람직하게는 0.5 내지 2.0으로, 보다 높은 물질 조성은 27 내지 30 게이지 만큼 작은 바늘 게이지를 통한 압출에 있어서 가장 우수한 성능 특성을 입증한다. 더 높은 tan δ를 지니는 물질일수록 이동성이 중요한 파라미터인 경우에서 더욱 바람직하다. tan δ를 감소시킴으로써 더욱 견고하고 성형가능한 이식 물질을 생성한다. CaHA 로딩된 겔의 경우 압출력의 일부 예가 하기 표 1에 제공된다.
Figure 112009048244634-PCT00001
바람직한 구체예는 통상적인 시스템보다 실제로 힘이 덜 요구됨을 입증한다.
일 구체예에서, 본 발명은 미세 게이지 바늘을 통한 주사용 반고체 미립자를 지지하고, 주사 후 이식물의 온전하고 적합한 부분(및 주위 생물환경(bio-environment))을 형성할 수 있는 겔을 제공한다. 이식물은 겔에 현탁된 미립자를 포함한다. 특정 구체예에서, 미립자는 과다하게 가교된 다당류 기반 조성물이다. 미립자 물질은 카복시메틸셀룰로오스, 아가 및 다른 적절한 물질, 비제한적인 예로서 알기네이트, 히알루론산, 키토산 및 이들의 구성적 조합물 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예로서 히알루론산/카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트/카복시메틸셀룰로오스 및 키토산/카복시메틸셀룰로오스 및 이들의 이온적 및 화학적으로 가교된 조합물이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 미립자는 아래에서 논의되는 바와 같이 평탄한 원형, 실질적으로 구형의 연속적이거나, 가교되거나, 탈수된 형태의 생체적합성 겔 물질에 엠베딩된 미립자일 수 있다. 이러한 구체예에서, 미립자는 약 20 마이크론 내지 200 마이크론, 바람직하게는 20 마이크론 내지 120 마이크론, 가장 바람직하게는 20 마이크론 내지 45 마이크론의 크기 범위일 수 있다. 미립자의 농도는 5 내지 90 부피%, 바람직하게는 10 내지 80 부피%, 가장 바람직하게는 60 내지 70 부피%의 범위이다.
또한, 겔 담체에서의 약간의 조성 변화는 균일한 미립자 현탁을 여전히 가능케 하면서, 상기 기재된 생체적합성 파라미터의 선택을 가능케 한다. 면역조직학적 반응을 가속화(세포외 기질 또는 콜라겐의 침윤)시키거나 감소시킴으로써 조직 반응을 촉진하기 위해 조직 특이적 단백질이 첨가될 수 있다. 상기 생체적합성 특성의 조심스러운 선택은 미리 선택된 형태, 미용적 외관, 화학적 안정성, 및 적용에 따른 이식물 또는 조직 내증식(in-growth)의 안정성을 달성하는 것을 가능케 한다. 증가된 생체적합성 및 생물역학적 능력은 특정 분해 프로파일에 따라 이식물이 신체에 대해 천연적인 화합물로 분해되는 것을 가능케 한다.
일 구체예에서, 글리세린 함량의 감소는 종래 분야에서 이전에 보고되지 않은 개선된 생체적합성을 지니는 정상 조직의 생리학적 상태와 생리학적으로 보다 유사한 개선된 삼투압 범위를 제공한다. 본 발명의 이식물의 바람직한 형태는 종래의 겔에서 수행되는 바와 같은 미립자를 현탁시키기 위하여 매우 많은 양의 글리세린에 의존하지 않는다. 이에 불구하고, 본 발명의 겔은 글리세린 함량에 매우 의존하는 종래의 겔에서 기존에 교시된 것보다 매우 높은 농도의 미립자를 현탁시킬 수 있다. 글리세린 함량의 감소는 255mOs 내지 600mOs, 바람직하게는 255mOs 내지 327mOs의 삽투압 범위를 지니는 바람직한 구체예를 가능케 하고, 이는 280 내지 303mOs의 생리학적 혈액 삼투압에 보다 근접하며, 일반적으로 세포 삽투압에 대한 범위로서 허용된다. 파라미터의 조절은 생체적합성 이식물의 상기 인용된 선택을 달성에 있어서 하나의 자유도이다. 이러한 바람직한 구체예는 표 2의 정제 형태에 기재되어 있다.
Figure 112009048244634-PCT00002
이러한 바람직한 구체예는 실질적으로 임의의 통상적인 생성물보다 정상적인 생리학적 상태와 더욱 유사하다.
또한, 글리세린 및 카복시메틸셀룰로오스의 감소는 상기의 생리학적 조건 또는 다른 세포외 기질 및 체액의 생리학적 조건에 도달하는 바람직한 이식 생성물의 물질 유변성을 가능케 한다. 보다 낮은 점성도 계수 G" 및 손실 탄성률 G'은 인간 신체의 표적 조직에 대해 통상적인 응력 크기/변형률 크기에서 보다 나은 조직 시뮬레이션(simulation)을 가능케 한다.
글리세린 함량의 감소는 또한 태아 피부의 70% 내지 보다 성숙한 피부의 60%의 생리학적 피부 수분 함량에 보다 근접한 57.9% 내지 70.3%의 수분 함량 범위를 지니는 바람직한 구체예를 가능케 한다. 표적 조직의 생리학적 수분 함량에 보다 근접한 조직 이식용 물질은 이식 즉시 조직 및 세포에 대해 보다 낮은 삼투 응력을 발생시킨다.
본 명세서의 앞에서 보다 상세하게 설명된 바와 같이, 이식물이 생체적합성이 되도록 구성하는데 있어서의 또 다른 조절가능한 자유도는 카복시메틸셀룰로오스 농도의 조절이다. 카복시메틸셀룰로오스 농도의 감소는 특정 천연 조직을 보다 근접하게 모방하는, 주사 동안 및 주사 후에 보다 많은 미립자 운동을 가능케 하는 보다 묽은 지지 겔 매트릭스를 지니는 바람직한 구체예를 가능케 한다. 겔 내의 포뮬레이션 조정이 생물학적 관련 유변성 특성을 여전히 유지하면서 증대성 물질 조성을 증가시키는 것이 입증되었다. 이는 소기의 적용과 일치하는 적용 표준을 유지시키면서 연조직 교정에서 개선된 기준선 교정 및 개선된 지속성을 촉진한다. 이는 보다 적은 국소적 응력 및 변형률을 발생시키고, 이는 차례로 홍반 및 부종의 형태의 면역조직학적 반응을 제한함으로써 회복 시간을 단축시킨다.
위에 언급된 바와 같이, 본 명세서에 기재된 이식물은 조직 증대를 위해 신체의 다수의 부분에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 이식물에 의해 증대될 수 있는 연조직은 피부 조직(주름 및 주름살), 입술, 성대 주름, 점막 조직, 비구(nasal furrow), 미간주름(frown line), 안면중앙부 조직, 아래턱 윤곽(jaw-line), 턱, 볼, 및 유방 조직을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 영역 각각이 독특한 역학적 및 생물학적 특성을 나타내는 것이 인식될 것이다. 예를 들어, 윗입술 및 아랫입술은 연속적인 운동성을 나타내고, 이는 근육 상호작용 및 탄성에 대한 감소된 필요로 인해 유사한 운동성을 제공하는 이식물을 필요로 한다. 따라서, 상기 특성을 나타내는 이식물은 보다 높은 정도의 생체적합성, 역학적 적합성 및 우수한 시각적 효과 둘 모두를 제공한다. 이와 같이, 이식물은 특정한 적응증을 다루는데 있어서 신체의 특정 부분 내의 이식을 위해 특이적으로 고안되도록 제형화될 수 있다. 표 3은 청년 및 노인에서의 성대 주름 및 피부에 대한 tan δ를 예시한다.
안면 외부에서의 통상적인 피부 적용을 위해, 특성화에 대한 유변성 반응은 G', G" 또는 tan δ에 의해 보다 더 규정될 수 있다. 온전한 조직에 대한 Tan δ난 하기 표 3에 요약되어 있고, 이러한 특정한 유변성 파라미터는 바람직하게는 이후에 기재되는 만족도 플롯에서 유익 영역(region of merit) 및 부피를 규정하는데 사용된다.
Figure 112009048244634-PCT00003
선택된 물질 조성에 대한 바람직한 파라미터의 예가 하기 표 4에 나열되어 있다.
Figure 112009048244634-PCT00004
예를 들어, 운동성이 중요한 파라미터인 경우 보다 높은 tan δ를 지니는 물질이 더욱 바람직하다. tan δ를 감소시키는 것은 보다 견고하고 성형가능한 이식 물질을 생성시킨다. 바람직한 구체예는 통상적인 생성 물질보다 근접한 생리학적 반응을 나타낸다.
예를 들어, 조직이 보다 낮은 점성도를 나타내고, 예를 들어, 입술에서 적응증을 다루기 위해, 0.5 내지 1의 tan δ를 지니는 0.5Hz에서 100,000 센티푸아즈 내지 300,000 센티푸아즈의 점성도를 지니는 이식물이 사용될 수 있다. 마찬가지로, 보다 높은 점성도의 이식물이 요구되는 경우, 예를 들어, 이식물이 바람직하게는 구조직 지지체를 제공하는 안면중앙부 영역 또는 다른 영역에서에의 안면 윤곽형성의 적응증을 다루기 위해서는, 0.5 내지 1의 tan δ를 지니는 300,000 센티푸아즈(centipoise) 내지 600,000 센티푸아즈의 점성도를 지니는 이식물이 사용될 수 있다. 이는 하기 표 5에 요약되어 있다.
Figure 112009048244634-PCT00005
인간 성대 주름의 tan δ는 0.1 내지 0.5의 범위이며, 이는 탄성 물질임을 나타낸다(Chan, RW and Titze, IR, Viscoelastic shear properties of human vocal fold mucosa: Measurement methodology and empirical results". 1999, J. Acoust. Soc. Am. 106:2008-2021). 인간 피부의 tan δ는 0.36(노인 피부) 내지 0.61(청년 피부)의 범위이다(응력-변형률 데이터로부터 계산-Silver, FH, Seehra, GP, Freeman, JW, and DeVore, DP. 2002. J. Applied Polymer Science, 86:1978-1985). 골격근에 대한 tan δ는 1.0을 초과하며, 이는 점성 물질임을 나타낸다. 히알루론산에 대한 tan δ는 1.3 내지 0.3의 범위이며, 상기 물질은 1 내지 8 rad/s (0.17 내지 1.3Hz) 사이에서 1과 동일한 tan δ를 통한 전이(transitions) 및 전단 농화(shear thickening)를 나타낸다(Fung YC, 1993 "Biomechanics: Mechanical properties of living tissue", Second edition, Springer- Verlag, New York, NY). 이는 인간 입술(근육)을 증대시키기 위한 조성물을 고안하는데 중요하다. 윗입술과 아랫입술 및 남성과 여성 사이에는 경직성에 차이가 있다(문헌[Chan and Titze, et. al]에 따르면 보다 탄성임). 아랫입술은 윗입술보다 경직성이고, 남성의 입술은 여성의 입술보다 경직성이다(Ho, TP, Azar, K, Weinstein, and Wallace, WB. "Physical Properties of Human Lips: Experimental Theoretical Analysis", 1982. J. Biomechanics. 15:859-866). 본 발명은 생체적합물질이 배치되는 조직을 보다 근접하게 시뮬레이션하는 유변성(tan δ 포함)으로 제형화될 수 있는 조성물을 개시한다.
인간의 입술은 주로 중층 각질 편평 세포(피부의 각질층과 유사함)로 덮혀진 소성 결합조직에 둘러싸인 골격근으로 구성된다. 윗입술과 아랫입술 사이의 경직성에는 차이가 있다. 많은 참고문헌이 경직성 대 탄성을 등식화하였다. 입술 조직이 골격근과 유사한 경우, 입술 조직은 현저한 탄성을 나타낸다. 그러나, 보다 높은 tan δ를 지니는 조성물은 종래의 이식물의 이용시 통상적인 문제점인 적은 입술 결절을 야기시킬 수 있다. 임의의 이식물에 대한 조직 반응은 이식 물질의 화학적 조성, 물리적 형태 및 생물역학적 특성을 포함하는 여러 요인, 및 숙주 조직의 미세 환경의 생물역학적 힘에 좌우된다. 증가된 역학적 응력하에서 조직으로 주사된 종래의 CaHA/카복시메틸셀룰로오스 조성물은 보다 적은 역학적 응력하에서 조직에 이식되는 경우 보다 더욱 콜라겐성의 조직(특정 적용에서 요망되지 않는 조직 내증식을 야기할 수 있음)을 생성시킨다. 이러한 반응의 부분은 이식물의 점탄성(viscoelasticity)과 관련된다. 연속적인 역학적 응력 하에서, 이식물은 이식물의 점탄성 특성에 따라 달리 반응할 것이다. 높은 점탄성의 이식물(낮은 tan δ)은 낮은 점성도로의 전단 담화(shear thinning) 및 최초의 높은 점성도로의 "반동(recoil)"을 지속적으로 겪을 것이다. 이식물 역학(mechanics)에서의 상기 연속적인 변화는 "턴 온(turn on)"하거나, 신호 숙주 세포가 더욱 활성이 되고, 더욱 점성의 유변성(보다 높은 tan δ)을 나타내는 이식물보다 많은 콜라겐을 생성하도록 한다. 더욱 점성의 이식물은 더욱 점탄성의 이식물에 비해 동일한 수준의 역학적 다변화를 겪지 않을 것이다.
종래의 조성물에 대해, 진한 콜라겐성 물질은 개별적인 미립자를 피막화(encapsulate)시키는 것으로 관찰되었다. 이식물은 근다발(muscle buncles) 사이에 연속적인 덩어리를 형성하고(근다발이 밀어내는 것처럼 보임), 미립자는 미립자 사이에 통합되는 보다 묽은 콜라겐 단위를 이용하여 두꺼운 섬유성 고리(fibrous ring)에 의해 둘러싸이게 된다. 대조적으로, 콜라겐 통합(collagen integration)이 미립자 사이에서 연속적인 직물(weave)로 나타나고, 개별적인 미립자 주위의 두꺼운 캡슐로 나타나지 않는 것이 피부 및 점막 영역에서 관찰되었다. 이러한 개별적 미립자 주위의 진한 콜라겐성 물질은 입술 결절 생검에서 관찰된 것과 유사하다. 이러한 피막형성은 입술 근육에서의 연속적인 생물역학적 힘, 물질의 탄성 및 응집력, 및 근다발 사이의 축적과 관련이 있는 것으로 보인다.
따라서, 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서, 보다 높은 tan δ를 지니는 조성물은 초기 결절(최초 염증 반응 및 카복시메틸셀룰로오스를 삼켜 제거하는 이물 반응과 명백하게 관련된 것) 및 CaHA 미립자를 둘러싸는 과도한 섬유 조직으로부터 발생하는 후기 결절의 발병률을 감소시킬 수 있다. 보다 적은 탄성 및 보다 낮은 점성도의 조성물은 신호 숙주 세포(signal host cell)에 감소된 생물역학적 운동을 지니는 보다 평탄한 유동 및 보다 강제성의 이식물을 제공함으로써, 적은 수의 결절을 발생시킬 수 있다.
기본적인 이식 생성물 및 또한 선택적으로 CaHA와 같은 세라믹과 같은 충전제 물질의 사용 외에, 환자의 질병을 치료하기 위한 임의의 수의 의학적으로 유용한 물질이 혼합 공정 중의 임의의 단계에서 이식물 조성물에 첨가될 수 있다. 이러한 물질은 아미노산, 펩티드, 비타민, 단백질 합성을 위한 보조인자; 호르몬; 내분비 조직 또는 조직 단편; 합성기(synthesizer); 혈관형성 약물 및 이러한 약물을 함유하는 중합 담체; 콜라겐 격자; 생체적합성 표면 활성제, 항원성 작용제; 세포골격 작용제; 연골 단편, 살아있는 세포, 예를 들어, 연골세포, 골수 세포, 중간엽 줄기 세포, 천연 추출물, 형질전환 성장 인자(TGF-beta), 인슐린 유사 성장 인자(IGF-1); 성장 호르몬, 예를 들어, 소마토트로핀; 피브로넥틴; 세포 유인물질 및 부착 작용제를 포함한다. 또한, 리도카인 및 겔에 대한 다른 마취 첨가물은 0.1 내지 5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 2.0 중량%, 가장 바람직하게는 0.2 내지 0.5 중량%의 범위로 존재한다.
바람직한 구체예의 제조
이식 물질의 적절한 고안 및 제조를 수행하기 위해, 유변성 파라미터를 선택적으로 확립하여 특정 조직 부위에 대해 표적화된 이식 생성물을 획득하였다. 이러한 공정을 상세하게 기재하기 위해, 단계별 방식으로 방법을 설명한 도 3을 참조할 것이다. 첫번째 단계(100)에서, 이식을 위한 특정 조직 부위를 선택한다. 예를 들어, 조직 부위는 입술 조직, 피부 및 보다 단단한 조직, 예를 들어, 근 조직을 포함할 수 있다. 조직 부위는 범위를 초과하는 응력에 대한 유변성 반응으로 특성규명될 수 있다. 도 4에 도시된 바와 같은 입술 조직에 대해, 3개의 활성 영역이 존재한다. 최초의 작은 응력(0.1Hz)에 대한 영역 1에서, 위상각은 물질이 탄성이 있거나 근육과 유사한 것을 나타내며(범위 0 내지 5), 특성상 선형이다. 최초 위상각이 클수록, 근육/조직 상호작용의 특성이 덜 우세하거나, 조직이 더 연해진다(예를 들어, 피부). 영역 2에서, 응력의 일반적인 증가는 제한된 위상각 변화를 발생시킨다. 근수축은 근육의 탄성 특성을 지배하지 않고, 근조직 탄성 한계를 초과하지 않는다. 영역 3에서, 응력의 일반적인 증가는 위상각 변화를 발생시킨다. 응력은 근조직 한계의 탄성 특성을 지배하기 시작한다. 응력에 대한 생리학적 관련 범위는 0.1Hz 내지 10Hz이다. 입술에서의 피부 충전제 적용을 위한 최적화는 근육 및 연구부(soft bulbous) 조직의 운동을 고려하는 것을 필요로 한다. 입술 형태는 연조직과의 근육 상호작용에 의해 주로 조절된다. 입술 수축은 다수의 평면 및 치수의 근육:조직 결절의 작은 세트에 의해 조절된다. 이후, 입술에 대한 피부 충전제는 가장 바람직하게는 점탄성이어야 한다. 물질은 작은 응력 하에서 점성이고 점차 탄성이 되어야 한다. 탄성 특성은 이식되는 곳에 물질이 유지되는데 필수적이다. G' & G"에 대한 폭(amplitude)은 유사한 ECM 다당류의 생리학적 범위 내에 존재하여야 하고(문헌[Fung YC, 1993 "Biomechanics: Mechanical Properties of Living Tissue", Second Edition, Springer-Verlog, New York, NY] 참조), 이는 10cps 내지 300cps의 범위일 수 있다. 이는 하기 표 6에 요약되어 있다.
Figure 112009048244634-PCT00006
G' 및 G" 값의 범위를 유지하거나 이에 보다 가깝게 접근하는 물질이 바람직하다. 바람직한 구체예는 임의의 통상적인 생성물보다 정상적인 생리학적 반응과 상당히 유사한 반응을 나타낸다.
두번째 단계(110)에서, 선택된 조직 부위의 유변성 특성이 결정되고, 이러한 유변성 특성의 적절한 한계가 확립되어야 한다. 결과로서, 사용 동안의 조직 유변성 및 거동의 범위를 규정하기 위해 데이터가 축적(직접적인 실험적 시험 또는 공개된 데이터의 참조에 의함)되어야 한다.
다음 단계(120)에서, 이식 물질 시스템이 확인되고, 일반적으로 요망되는 유변성을 달성하고 화학적 분해 또는 위상 분리를 회피하기 위해 여러 필요조건을 만족시키는 것이 중요하다. 처음으로, 체내에서 우수한 화학적 안정성을 확립할 수 있는 다당류 기반 겔을 선택하는 것이 바람직하다. 또한, 겔은 완충액 및 윤활제와 조합될 수 있고, 이는 신체 조직 용도의 파라미터에 걸쳐 허용되는 유변성 거동을 지니는 이식물을 생성하는 것을 가능케 하도록 적절히 멸균된다. 하나의 바람직한 시스템의 예는 Na카복시메틸셀룰로오스 다당류 겔, 완충액, 예를 들어, PBS, 및 윤활제, 예를 들어, 글리세린을 포함한다. 멸균되는 경우 복합 물질은 약 22 이상, 가장 바람직하게는 약 24-33의 Fo 값을 달성하고, 이는 약 10-6의 멸균 값을 제공한다. 이식물 점성도 대 Fo는 도 5에 도시되어 있다.
다른 이식물 성분이 또한 유용하며, 가장 바람직하게는 위에 기재된 다른 다당류, 예를 들어, 셀룰로오스/전분, 키틴 및 키토산, 히알루론산, 소수성 개질 시스템, 알기네이트, 카라기난, 아가, 아가로오스, 분자간 복합체, 올리고당류 및 거대고리 시스템을 포함한다. 또한, 임의의 생리학적으로 허용되는 완충액이 이용될 수 있고, 이는 글리신, 시트레이트 및 카르보네이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 윤활제가 또한 이용될 수 있고, 이는 광유 및 복합 지방산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 모든 이러한 성분은 특정 조직 부위의 사용 범위에 걸쳐 규정된 유변성 파라미터를 달성하는 것을 가능케 하는 하기에 기재되는 정밀한 제조 표준에 의해 조절되어야 한다.
다음 단계(130)에서, 선택된 이식 물질의 화학적 파라미터는 상대적으로 광범위한 범위의 유변성 거동을 달성하기 위해 변경된다. 이러한 화학적 파라미터는 다양한 가능성으로부터 유용한 화학 조성물의 충분한 범위를 확인할 수 있는 하류 분석 과정을 보장하기 위해 상당히 광범위한 범위를 포함하도록 선택된다. 아래에 기재되고 도표로 예시되는 바와 같이, 이러한 광범위한 세트의 화학값은 화학적 특성을 선택된 수용체 조직 부위에 적합된 유변성 거동을 지니는 이식 물질로 맵핑하는 경우 유익 영역 또는 위상 구역의 분석적 분리를 가능케 한다.
상기 언급된 바와 같이, 종래의 이식 생성물은 심각한 결함을 지닌다. 예를 들어, 입술 조직을 위한 다당류 겔 기반 이식물의 한 형태에서, 이식물은 화학적 반응 또는 위상 분리가 발생하여, 입술 조직에서 불규칙한 울퉁불퉁한 외관을 야기시키는 결절의 축적을 야기시키는 경향이 있다. 이후에 제시되는 바와 같이 이러한 생성물 및 다른 공지된 생성물은 적절한 유변성 위상 구역 또는 유익 영역 외에 속한다. 공지된 이식물은 생리학적 관련 범위(응력에 대해 약 0.1 내지 10Hz)에 걸쳐 점성 거동을 나타내지 않으므로, 따라서 교차하지 않거나(G" = G'), tan δ가 1을 넘지는 않는다. 종래의 이식물은 보다 진하고(즉, 보다 점성임), 신체가 외래 히알루론산으로서 물질을 증가적으로 인지함에 따라 증가된 염증 반응을 야기시킨다. 종래의 생성물의 또 다른 예에서, 물질은 교차하여 결함이 있는 이식물을 발생시키지 않는 G' 및 G" 플롯을 지니는 고도로 가교된 히알루론산 및 히알루론산 미립자를 기초로 한다.
화학적 파라미터의 확인 및 화학적 이식물 값의 광범위한 범위의 선택을 포함하는 단계(130) 후, 단계(140)에서 시험 생성물 표본이 광범위한 범위에 걸쳐 제조되고, 이들의 유변성 특성이 결정된다. 유변성 값의 매트릭스는 관심있는 신체 조직의 변수 범위 주파수(위상각으로 기록)의 함수로서의 주파수 반응, 탄성 계수 G'; 점성도 계수 G"; tan δ(G'/G") 및 점성도를 포함한다. 이후, 물질 조성 사이의 비교 분석이 수행되어 이후에 기재되는 방법에 의해 유익 위상 영역을 분리시키는 것이 수행될 수 있다.
위에 언급된 바와 같이, 결정된 말단 유변성 파라미터 및 화학적 변수의 실질적인 매트릭스에 대해 실험 데이터가 수득되었다. 다양한 실험 데이터 및 유변성 윤곽 및 요망되는 유변성을 충족시키는 경계선(boundary line)의 수학적 설명이 아래 실시예 19에 기재되어 있다. 데이터를 카복시메틸셀룰로오스 농도, 글리세린 농도, 포스페이트 완충액 농도 및 Fo 값의 4개의 기본적인 입력을 이용하여 처리하였다. 여러 대표적인 이식 생성물에 대한 Fo의 변화가 도 5에 도시되어 있다. 아래에 기재되며 여러 도면에서 예시된 상기의 복잡한 계산의 수행에 있어서, Fo는 121℃의 멸균 주기를 이용하여 약 22 및 33의 종점으로 설정되었으나; 동일한 Fo 값을 달성하기 위해 다른 온도 및 시간이 이용될 수 있고; 표적화된 적절한 유변성 특성 또는 제공된 조직 이식물 부위에 대한 특성에 대한 화학 변수를 맵핑하기 위해 모든 다른 화학 변수의 효과가 결정될 수 있다. 멸균 물질은 특정 Fo가 달성되어 생성물에 대한 10-6의 멸균 요구(claim)가 달성되어야 함이 요구된다는 것은 일반적으로 이해된다. 멸균 시간 및 온도의 다양한 조합의 이용이 멸균 과정을 최적화시키는 젠틴지 아베(Getinge Ab, Sweden)사의 오토클레이브(autoclave)에서 연구되어 있다. 물질을 3분, 6분, 12분 및 30분의 수행 주기 동안 121℃에서 오토클레이브시켰다. 멸균 프로그램은 각각 22, 25, 28 및 33과 동일한 멸균 효능(Fo)을 지녔고, 10-6의 멸균도가 달성되었다. 물질을 4분, 7.5분 및 11분의 수행 주기 동안 124℃에서 오토클레이브시켰다. 멸균 프로그램은 각각 26, 36 및 46과 동일한 멸균 효능(Fo)을 지녔다. 물질을 0.5분, 1.5분 및 3분의 수행 주기 동안 127℃에서 오토클레이브시켰다. 멸균 프로그램은 각각 42, 49 및 57과 동일한 멸균 효능(Fo)을 지녔다.
제조 방법에 사용된 유변성 파라미터에 대한 변화가 요망되는 이식물 유변성을 달성하는데 사용되는 분석 방법에 또한 통합될 수 있다. 예를 들어, tan δ = G"/G' 및 이러한 상호관련성은 3개의 파라미터 중 2개의 제공된 지식이 유변성 파라미터에 대한 세번째 변수의 영향을 결정하는 것과 같이 분석을 간소화시킬 수 있다. 위에 언급된 바와 같이, 이들은 선택된 조직 이식물 부위에 대해 특히 흥미로운 유변성 파라미터의 서브셋일 수 있으며, 따라서 모든 상기 언급된 유변성 파라미터 값을 달성하는 것이 필요하지 않을 수 있다. 또한, 유변성 파라미터 중 하나 이상은 제조 변수(예를 들어, 다당류 겔의 함량, 완충액 농도, 오토클레이브 Fo 값 및 윤활제 함량) 중 하나 이상에서의 변화에 실질적으로 민감하지 않을 수 있다. 이후, 이는 조직에 대한 특정한 하나 이상의 유변성 특성을 맵핑하는 생성물을 제조하는 것을 가능케 한다.
도 6에서의 다음 단계(150)에서, 특정 조직 부위에 대해 유변학적으로 부합되는 이식 생성물을 달성하기 위해 요망되는 유변성 위상 구역을 맵핑하기 위해 필요한 정밀한 화학 변수를 확인하기 위한 분석 방법이 이용된다. 상기 언급된 바와 같이, 한 바람직한 구체예에서, 상업적으로 허용되는 10-6 멸균 상태를 달성하기 위해 특정 범위의 Fo로 멸균이 수행되었다. 추가로, 냉각 단계의 시작까지 모든 처리에서 Fo 값이 선형으로 증가하였다. 누적 Fo 곡선에 대한 다양한 멸균 온도의 주요 효과는 멸균 온도가 증가시 곡선의 기울기에서 증가하였다(도 5 참조). 약전에서 보통 제시되는 것보다 높은 멸균 온도를 이용함에 따라 처리 시간을 단축시키는 것이 또한 가능하다. 이러한 멸균 과정은 바람직하게는 약 22 내지 약 33 이상의 Fo 값 범위에 해당하고, 이러한 값은 또한 중합체 사슬 파괴 정도의 변화 뿐만 아니라 요망되는 멸균의 달성과 관련된다. 그러나, 이러한 중합체 사슬의 파괴는 유변성 파라미터에 대한 효과를 발생시키고; 대부분의 바람직한 구체예에서, 24-33의 범위가 이식 생성물이 조직 이식 부위에서 잘 수행되는 요망되는 유변성 값을 지니는 적절한 유변성 위상 구역 또는 유익 영역을 확립하기 위한 모든 나머지 제조 변수와 관련하여 특성규명되었다. 보다 높은 Fo 값의 효과를 결정하기 위해 상기 방법은 또한 용이하게 증대될 수 있다.
이러한 단계(150)에서, 적절한 이식물 화학을 확인하기 위한 데이터 분석을 위한 바람직한 방법은 엄격한 모델링 절차를 수행하기 위한 각각의 데이터 포인트와 관련된 화학 값의 세트를 이용하여 수행된다. 추가 세부사항은 실시예 20에 기재되어 있다. 이러한 구체예는 또한 카복시메틸셀룰로오스 농도, 글리세린 농도, 포스페이트 완충액 농도 및 Fo 값의 4개의 입력에 의한 스크리닝 모델로서 기재될 수 있다. 예를 들어, 카복시메틸셀룰로오스는 0.1% 증분(increments)으로 2.3 중량%와 2.9 중량% 사이에서 변동되었고, 글리세린 함량은 1.5 중량%로 설정되었고, 완충액은 0.M, 25mM 및 100mM 농도로 설정되었다. 모델은 이후 실시예 19에 기재되는 바와 같은 2개의 별개의 다구치(Taguchi) 어레이 스크리닝 모델을 이용하여 수행되었다.
JMP7.0 풀 다운(pull down) 메뉴를 이용하여, SAS JMP 2.0 버전 소프트웨어에서 하기 경로를 이용하였다:
Open Data set＼Analyze＼fit model＼
Fo, 카복시메틸셀룰로오스 농도(%카복시메틸셀룰로오스), 글리세린 농도(%Gly), PBS 농도(XmM)를 강조하여
모델 입력을 선택
마크로(macro) 이용, 및 입력에 대한 모든 상호작용을 포착하는 스크리닝의 선택 및/또는 실시
모델 회귀(model regression)를 위한 선형 최소자승법(linear least squares) 이용
보고 형식에 효과적인 스크리닝 이용
수행 모델
선형 최소자승법 하: (결과의 도표 옵션)
입력 상호작용을 도표적으로 나타내기 위한 예측 프로파일러 강조
규격 한계 설정을 위하여 풀 다운 메뉴 사용 - 선택적 최적화는 사용된 규격 한계에 기초함.
만족도는 조건이 입력 조건에 대한 규격을 얼마나 잘 충족시키는 지의 만족도에 기초한 단위가 없는 파라미터이다. 만족도는 데이터 세트의 각각의 조건에 대해 계산될 수 있다. 만족도의 도표화는 규격을 충족시키는 모든 조건의 도표적 표시를 가능케 한다.
2D 입력/반응 상호작용을 도표적으로 나타내기 위한 윤곽 프로파일러 강조.
3D 입력/반응 상호작용을 도표적으로 나타내기 위한 표면 프로파일러 강조.
2개의 변수에 기초한 2-D 도표화의 성공적인 반복은 자가 제한 출력(self limiting output) 함수의 반복적인 시험을 가능케 한다. 이는 탈진 운동(exhaustive excersize)이며, 단지 제한 조건 플롯이 제시된다. 이러한 평가 하에서, 멸균 시간이 12 내지 25분으로 제한되는 것으로 밝혀졌다(Fo 22 내지 33).
이후, Fo의 한계 값은 각각의 결과에 대한 스크리닝 모델 윤곽으로부터의 예측식을 이용하여 예측 모델의 개발에 통합되었다. 스크리닝 모델은 카복시메틸셀룰로오스 농도(%카복시메틸셀룰로오스), 글리세린 농도(%gly), 포스페이트 완충액 농도(mM) 및 오토클레이브 시간의 4개의 입력에 기초하여 개발되었다. 카복시메틸셀룰로오스 농도(%카복시메틸셀룰로오스)는 0.1% w/v 증분으로 2.3% w/v와 2.9% w/v 사이에서 변동되었다. 글리세린 농도(%gly)는 0% w/v, 1.0% w/v 및 1.5% w/v로 고정되었다. 완충액 농도(mM)는 0, 25mM, 50mM 및 100mM의 농도로 다양하였다. 이는 420개의 대화형 조건을 이용한 충분한 계승적(factorial) 고안을 생성시킨다. 예측식이 완전한 계승적 고안에 입력되었다. 유변성 결과를 스크리닝 모델 예측식에 기초하여 계산하였다. 첨부 Ⅱ를 참조하라. 다시, 도 6의 단계에 따라 SAS JMP 7.0 버전 통계 소프트웨어의 사용에 의해 분석하여, 예측 프로파일, 3차원(3D) 표면 윤곽 플롯을 생성시켰다(예를 들어, 도 7B(ⅰ) - 7B(ⅷ) 참조). 예측 모델은 모델 기재 사항에 보다 많은 데이터 포인트를 통합시키는 모델에 통계적 강점을 제공한다. 추가 세부사항은 실시예 19에 기재되어 있다.
다시, 앞서 언급한 바와 같이, SAS JMP 7.0 버전 통계 소프트웨어의 사용에 의한 분석은 유용한 3차원(3D) 윤곽 플롯을 제공한다(예를 들어, 도 7B(ⅰ) - 7B(ⅷ), 도 7C 및 도 9A(a) - 9A(i) 참조). 다른 적절한 통상적인 통계 분석 소프트웨어가 또한 시험 생성물 샘플로부터의 기본적인 화학 파라미터 데이터를 분석하는 방법 중 한 유형에 사용될 수 있다. 이러한 방법은 3D 표면의 형성을 가능케 하는 데이터 적합도(fit), 및 미리 설정된 요망되는 유변성 조건 및 특성을 충족시키는 유변성 파라미터의 최소 및 최대 범위의 선택 및 유변 거동이 3차원 플롯을 결정하기 위해 이식물/조직 구속(constraint)에 기초하여 유익 위상 영역을 확인하기 위한 선 적합도를 발생시킨다. 이하의 실시예 19는 또한 경계 선 및 윤곽을 규정하는 식의 세부사항을 제공한다.
이식 생성물에 대한 유변성 변수에 대한 기준에 관하여, 실시예 19는 입술 조직 내의 이식물 적용에 관한 실시예인데, 여기서 (1) G' 및 G" 거동은 입술 조직의 세포 사이(interstitial)의 세포외 매트릭스가 유변성 범위가 확인될 수 있는 히알루론산 다당류를 포함하므로, 요망되는 특성을 맵핑하기 위해 약 0 내지 300pas의 범위 내에 존재하야 하며; 이들의 플롯은 입술 조직 상관성(functionality)과 일치하는 약 0.5 내지 4Hz의 생리학적 관련 주파수에서 교차되어야 하고, (2) 점성도는 동일한 생리학적 관련 응력 범위에 대해 약 0 내지 300,000cps이어야 한다. tan δ는 낮은 응력 조건에 대해 1을 초과하여야 하며, 이는 물질에 대한 고유의 점성 특성을 나타내고, 응력이 증가함에 따라 tan δ는 감소하며, 이는 입술:조직 결절 특성의 탄성 거동을 입증한다. 위상각 또는 편각은 0.1 Hz 내지 4Hz의 응력 범위에 걸쳐 약 5 내지 110이 되어야 한다. SAS 분석 방법은 하기의 유변성 평가 파라미터를 충족시키는 유변성 변수 플롯의 패밀리를 생성시켰고, 이는 표 7에 요약되어 있다.
유변성 파라미터
점성도(5τ, 30℃ 평행 플레이트) 0.7Hz 7200cps 내지 53000cps 본 발명의 통상적인 이식 생성물의 규격 한계에 기초한 데이터. 이는 여러 히알루론산 조성물에 대한 공개된 참고문헌에서 뒷받침됨.
tan δ 0.7Hz >1 통상적인 생성물의 규격 한도 및 낮은 응력에서의 요망되는 유변성에 기초한 데이터. 피부 적용을 위한 물질은 주위 조직 및 뉴턴 유체(물) 미세환경에 보다 가깝게 작용하는 낮은 응력에서 최소 탄성 거동을 나타내야 한다. 이는 여러 히알루론산 조성물에 대해 공개된 참고문헌에서 뒷받침되며, 이들은 증가하는 응력하에서 탄성 거동에 대해 점성을 나타내고 일부 응력 포인트에서 교차를 나타낸다.
G' 및 G" 0.7Hz <300cps 다양한 히알루론산 조성물을 이용하는 참고문헌(Fung)으로부터의 데이터. 히알루론산은 피부 세포외 기질의 주요 성분이다.
G' 및 G" 4.0Hz <100cps 다양한 히알루론산 조성물을 이용하는 참고문헌(Fung)으로부터의 데이터. 히알루론산은 피부 세포외 기질의 주요 성분으로, 이는 적용가능한 것으로 보인다.
tan δ 11.7Hz <1 통상적인 생성물의 규격 한도 및 보다 높은 응력에서의 요망되는 유변성에 기초한 데이터 세트. 물질이 운동 또는 형태의 변형을 제한하기 위해 보다 높은 응력이 적용되는 경우에 약간의 탄성 특성을 나타내는 경우가 최적이 될 것이다.
δ-R 0.7Hz & 4Hz <60 및 <110 입술의 위상각 평가에 대한 공개된 참고문헌에서 뒷받침되는 데이터. 한계는 주관적이며, 상기 참고문헌에 제시된 도표로부터 수득된다. 두 지점 0.7Hz & 4Hz에서의 평가는 응력의 생리학적 관련 범위를 포함한다.
다음 단계(160)에서, 수리적 거동(mathmatical behavior)을 지니는 선은 조건이 충족된 유변성 변수 중 각각의 단일한 것에 대해 일련의 확인된 위치의 부분이다. 이들은 인접한 어두운 구역으로부터 허용가능한 백색 구역을 분리시키는 선으로 도 7C에 제시되어 있다. 상기 언급된 바와 같이, 실시예 19는 분석 및 수리적 규격의 세부사항을 추가로 제공한다. 또한, 단계(170)에서, 다수의 유변성 파라미터 한계가 모두 충족되는 도 7C의 백색 구역인 유익 위상 구역이 확인될 수 있다. 이는 유익 표적 이식 생성물 위상 구역을 확립시킨다. 몇몇 경우에, 상기 언급된 바와 같이, 이식물 필요조건을 충족시키는 화학적 특성을 확인하기 위해 "유익 영역(region of merit)"을 규정하는 유변성 파라미터 중 단지 하나만 이용하는 것이 필요하다. 적절한 수행 또는 유익의 유변성 위치 및 또한 유익 표적 유변성 위상 구역의 윤곽을 그리는 다수의 실시예가 하기에 기재되어 있다. 실시예는 특히 입술 조직 이식에 관한 것이나; 다른 조직 유변성의 지식에 비추어, 본원에 기재된 방법은 공지된 유변성 파라미터를 지니는 임의의 조직 부위에 이용될 수 있다. 통계 방법은, 예를 들어, 몬테 카를로(Monte Carlo) 계산을 포함하는 상기 언급된 SAS 기성품(off the shelf) 소프트웨어 형태에 의해 수행되고, 이는 도 3의 통계 분석 순서도에 도시된 분석의 일부이다.
또 다른 구체예에서, 단계(160 및 170)에 기초한 증진은 화학 변수와 대비하여 유변성 변수의 적용성(applicability) 및 상관성을 확립하기 위해 수행될 수 있다. 이는 화학 변수 대 선택 유변성 결과의 플롯을 형성시키기 위한 스크리닝 모델 최소자승 회귀에서 유변성 파라미터의 하나 이상의 입력을 이용하는 예측 프로파일러 수리 모델을 생성시키는 단계(180)에 의해 달성될 수 있다. 도 8은 2개의 화학 변수의 함수로서 유변성 파라미터 중 하나를 선택하는 단계(150)의 스크리닝 모델을 수행하는 단계(181)에서의 예측 프로파일러의 단계를 도시한다. 이러한 분석으로부터, SAS 소프트웨어는 유변성 파라미터 대 2개의 화학 변수의 3D 윤곽을 단계(182)에서 생성시킬 수 있다(예를 들어, 도 9A(a)) - 9A(i) 참조). 다음 단계(183)에서, 평면의 횡단면이 화학 변수 중 하나의 세트 값에서 수득된다(도 9A(b) 참조). 다음 단계(184)에서, 유변성 함수의 윤곽을 지닌 평면 교차는 선택된 변수에 대한 선을 확립한다(제공된 파라미터에 대한 유변성 윤곽에서 이러한 다양한 선의 매트릭스에 대해서는 도 9B 참조). 단계(185)에서, 화학 변수에 대한 유변성 파라미터의 민감성의 지식은 화학 작용의 조절을 가능케 한다(도 9B의 다양한 플롯 참조). 이후, 이러한 예측 프로파일은 다른 변수가 일정하게 유지되면서 하나의 화학 변수 입력에서의 변화가 특성 유변성 변수에 대해 상당히 온건한 영향을 미치는 반면, 다른 변수가 일정하게 유지되면서 다른 화학적 변수가 매우 극적인 영향을 미치는 것을 나타낸다. 예를 들어, 도 9B에 도시된 바와 같이, PBS 화학 변수는 선택된 유변성 결과에서 매우 극적인 변화를 야기시킨다. 이들의 변화(또는 이의 결핍)는 요망되는 최종 생성물의 제조를 간소화시키거나, 선택된 조직 이식 부위에 적절한 유변성 위상 구역 또는 영역 내의 위치의 지식과 조합된 제공된 유변성 변수의 최종 값을 추가로 달성하는데 사용될 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 윤곽 및 선을 기재하는 SAS 소프트웨어에 의해 생성되는 수리식의 추가의 세부사항이 실시예 19에 특성규명되어 있고, 이는 소프트웨어의 스크립트를 그래핑시킴으로써 수행된다.
단계(190)의 또 다른 과정에서, "만족도(desirabi;ility)" 척도 또는 영역이 요구되는 결과 범위를 충족시키는 조건에만 모델을 제한함으로써, 입력 데이터 및 유변성 파라미터를 분석함으로써 결정될 수 있다. 만족도는 시험 조건이 규격을 충족하는지의 여부 및 어느 정도인지 평가하기 위한 지표이다. 0 미만의 값은 허용되는 물질에 대한 기준의 하나 또는 전부를 충족하는데 실패한 것이다. 따라서, 이들은 3D 플롯에 포함되지 않는다. 양성의 만족도를 지니는 변수의 모든 다른 조합은 일부 관련 정도에 대한 규격 목표를 충족시킨다. 만족도의 역치 조건은 이러한 경우에 수득될 수 있는 최적 예측에 따라 0.5로 제한되었다(하나의 조건은 모든 결과를 최적화시키지 못함). 모델 강도는 실험 데이터의 양을 증가시킴으로써 추가로 향상될 수 있다. 이는 모든 가능한 조건의 보다 반복적인 수행의 무차별 공격(brute force)을 통해 수행될 수 있거나, 이러한 경우 통계 SAS JMP 7.0 버전은 허용되는 물질의 정도를 무한히 한정하는 몬테 카를로 시뮬레이션을 포함하고, 이에 따라 허용되는 범위의 표면이 규정된다. 만족도에 대한 역치 한계는 정상적인 분산이 몬테 카를로 시뮬레이션에 포함되므로 모델 시뮬레이션에서의 신뢰도를 허용하기 위해 0.15로 확립되었다.
위에 기재된 방법 및 생성물은 다수의 특정 유형의 환자들 중 임의의 한 환자의 조직에 대한 유변성 데이터의 데이터베이스를 확립하고, 본원에 기재된 방법을 실시하는 것을 이해하는 공급자에 의해 이행될 수 있고, 이후 상기 공급자는 이식 생성물, 및 생성물이 특정 조직에 대한 적합성 필요조건을 충족하는지 결정하기 위하여 상기 생성물의 관련 유변성 특성을 맵핑할 수 있다. 따라서, 상기 기재된 유익 영역 및 만족도 플롯은 적절한 생성물을 규정하는 것을 도울 수 있다.
"만족도" 분석의 예가 하기 도 31A-31F에 제공된다.
하기의 비제한적인 실시예는 본 발명의 다양한 양태를 예시한다.
도 1은 두 상이한 체조직 유체에 대한 G' 및 G"의 거동을 도시한다.
도 2는 3개의 상이한 연령의 체조직 유체에 대한 G' 및 G"을 도시한다.
도 3은 이식 생성물의 도식적인 제조 방법을 도시한다.
도 4는 입술 조직의 위상각(phase angle) 대 주파수 거동을 도시한다.
도 5는 대표적인 이식 생성물의 Fo 거동 대 점성도를 도시한다.
도 6은 표적 조직 유변성을 맵핑하기 위하여 화학적 변수들을 분석하기 위한 분석적 통계 방법의 흐름도를 도시한다.
도 7A는 화학적 변수 및 제1 범위의 유변성 변수에 대한 표로 된 검색표의 목록이다; 표 7B(i)는 Fo 대 카복시메틸셀룰로오스 퍼센트 및 점성도를 나타낸다; 도 7B(ii)는 동일한 화학적 변수 대 0.7Hz에서의 G'를 나타낸다; 도 7B(iii)는 동일하나 4Hz에서의 G'이다; 도 7B(iv)는 동일하나 0.7Hz에서의 주파수 반응에 대한 것이다; 도 7B(v)는 동일하나 0.7Hz에서의 tan δ이다; 도 7B(vi)는 동일하나 0.7Hz에서의 G"이다; 도 7B(vii)은 동일하나 4Hz에서의 G"이다; 도 7B(viii)는 동일하나 4Hz에서의 주파수 반응에 대한 것이다; 도 7C는 유변성 유익 영역(백색) 대 파라미터를 충족하지 않는 영역(흑색)의 2D 플롯(plot)을 도시한다.
도 8은 예측 프로파일을 생성하는 단계의 흐름도를 도시한다.
도 9A(a)는 카복시메틸셀룰로오스 퍼센트 대 PBS(mM) 대 tan δ의 3D 등고선이다; 도 9A(b)는 도시된 9B에 대한 평단면도에서 카복시메틸셀룰로오스 대 PBS 대 0.7Hz에서의 점성도이다; 도 9A(c)은 카복시메틸셀룰로오스 대 PBS 대 0.7Hz에서의 G'이다; 도 9A(d)은 카복시메틸셀룰로오스 대 PBS 대 0.7Hz에서의 G"이다; 도 9A(e)은 카복시메틸셀룰로오스 대 PBS 대 4Hz에서의 tan δ이다; 도 9A(f)은 카복시메틸셀룰로오스 대 PBS 대 4Hz에서의 G'이다; 도 9A(g)은 카복시메틸셀룰로오스 대 PBS 대 4Hz에서의 G"이다; 도 9A(h)은 카복시메틸셀룰로오스 대 PBS 대 0.7Hz에서의 주파수 반응이다; 도 9A(i)은 카복시메틸셀룰로오스 대 PBS 대 4Hz에서의 주파수 반응이다; 도 9B는 예측 프로파일 세트이고 다양한 화학적 변수에 대한 유변성 거동의 컬럼을 도시하는데, 각각은 도 9A(a)-9A(i)의 등고선으로부터의 단면에서 얻은 것이다.
도 10은 실시예 1의 조성물에 대한 주파수의 함수로서 점탄성 계수 및 복합 점성도의 플롯을 도시한다.
도 11은 실시예 2의 조성물에 대한 주파수의 함수로서 탄성 및 점성 계수 및 복합 점성도의 플롯을 도시한다.
도 12는 실시예 3의 조성물에 대한 주파수의 함수로서 탄성 및 점성 계수 및 복합 점성도의 플롯을 도시한다.
도 13은 실시예 4의 조성물에 대한 주파수의 함수로서 탄성 및 점성 계수 및 복합 점성도의 플롯을 도시한다.
도 14는 실시예 5의 조성물에 대한 주파수의 함수로서 탄성 및 점성 계수 및 복합 점성도의 플롯을 도시한다.
도 15는 실시예 6의 조성물에 대한 주파수의 함수로서 탄성 및 점성 계수 및 복합 점성도의 플롯을 도시한다.
도 16은 실시예 7의 조성물에 대한 주파수의 함수로서 탄성 및 점성 계수 및 복합 점성도의 플롯을 도시한다.
도 17은 실시예 8의 조성물에 대한 주파수의 함수로서 탄성 및 점성 계수 및 복합 점성도의 플롯을 도시한다.
도 18은 실시예 9의 조성물에 대한 주파수의 함수로서 탄성 및 점성 계수 및 복합 점성도의 플롯을 도시한다.
도 19는 실시예 10의 조성물에 대한 주파수의 함수로서 탄성 및 점성 계수 및 복합 점성도의 플롯을 도시한다.
도 20은 실시예 11의 조성물에 대한 주파수의 함수로서 탄성 및 점성 계수 및 복합 점성도의 플롯을 도시한다.
도 21은 실시예 12의 조성물에 대한 주파수의 함수로서 탄성 및 점성 계수 및 복합 점성도의 플롯을 도시한다.
도 22은 실시예 13의 조성물에 대한 주파수의 함수로서 탄성 및 점성 계수 및 복합 점성도의 플롯을 도시한다.
도 23은 실시예 14의 조성물에 대한 주파수의 함수로서 탄성 및 점성 계수 및 복합 점성도의 플롯을 도시한다.
도 24는 전단율이 변화함에 따른 물질 각각에 대한 점성도를 예시한다.
도 25는 전단율이 변화함에 따른 물질 각각에 대한 손실 탄성율을 예시한다.
도 26은 전단율이 변화함에 따른 물질 각각에 대한 점성도 계수를 예시한다.
도 27은 전단율이 변화함에 따른 물질 각각에 대한 tan δ를 예시한다.
도 28은 다양한 농도의 미립자를 지니는 다양한 겔 조성물에 대한 탄성의 시간 의존성을 입증한다 (2.6 카복시메틸셀룰로오스에서 30% & 40% 고체: 3.25% 카복시메틸셀룰로오스에서 1.5% 글리세린 담체 대 30% 고체: 15% 글리세린 담체).
도 29는 실시예 16의 조성물에 대한 손실 탄성율 G', 탄성 계수 G" 및 tan δ(G'/G")를 나타낸다.
도 30은 실시예 16의 조성물에 대한 점성도 및 tan δ 특성을 나타낸다.
도 31A는 글리세린 대 카복시메틸셀룰로오스 및 PBS를 일정하게 유지한 Fo의 3D 만족도(desirability) 플롯을 도시한다; 도 31B는 Fo 대 카복시메틸셀룰로오스 및 글리세린을 일정하게 유지한 PBS를 도시한다; 도 31C는 PBS 대 글리세린 및 Fo를 일정하게 유지한 카복시메틸셀룰로오스를 도시한다; 도 31D는 글리세린 대 PBS 및 Fo를 일정하게 유지한 카복시메틸셀룰로오스를 도시한다; 도 31E는 Fo 대 PBS 및 글리세린을 일정하게 유지한 카복시메틸셀룰로오스를 도시한다; 도 31F는 글리세 대 카복시메틸셀룰로오스 및 Fo를 일정하게 유지한 PBS를 도시한다.
실시예 1
멸균수에서의 2.3% 소디움 카복시메틸셀룰로오스 겔의 제조.
주사용 멸균수에서 소디움 카복시메틸셀룰로오스를 제조하고, 수산화칼륨을 이용하여 약 7.1 내지 약 8.0의 pH로 조정하였다. 분산액을 5분 동안 1725 RPM으로 오비탈 로스 혼합기(orbital Ross mixer)에서 혼합시킨 후, 26mm Hg 이상으로 진공을 유지시키면서 40분 동안 1725 RPM으로 오비탈 로스 혼합기에서 혼합시켰다. 이후, 조성물을 3분 내지 30분의 시간 동안 121℃에서 증기 멸균시켰다. 또한, 하나의 샘플을 121℃에서 3분 내지 30분의 시간 간격 동안 멸균시켰다. 결과는 도 10에 도시되어 있으며, 여기서 G'은 탄성 계수를 나타내고, G"는 점성 계수를 나타내고, η는 복합 점성도(complex viscosity)를 나타낸다. 프로파일은 G' 및 G"가 0.495Hz(3.2 라디안/초)에서 교차하는 것을 나타낸다. 이러한 주파수 위에서는, 조성물은 비-뉴턴 용액의 특성을 나타낸다(tan δ < 1.0).
실시예 2
멸균수에서의 2.4% 소디움 카복시메틸셀룰로오스 겔의 제조.
주사용 멸균수에서 소디움 카복시메틸셀룰로오스를 제조하고, 수산화칼륨을 이용하여 약 7.1 내지 약 8.0의 pH로 조정하였다. 분산액을 5분 동안 1725 RPM으로 오비탈 로스 혼합기에서 혼합시킨 후, 26mm Hg 이상으로 진공을 유지시키면서 40분 동안 1725 RPM으로 오비탈 로스 혼합기에서 혼합시켰다. 이후, 조성물을 3분 내지 30분의 시간 동안 121℃에서 증기 멸균시켰다. 또한, 하나의 샘플을 121℃에서 3분 내지 30분의 시간 간격 동안 멸균시켰다. 결과는 도 11에 도시되어 있으며, 여기서 G'은 탄성 계수를 나타내고, G"는 점성 계수를 나타내고, η는 복합 점성도를 나타낸다. 프로파일은 G' 및 G"가 0.299Hz(1.8 라디안/초)(도 1에 도시된 것보다 낮은 주파수)에서 교차하는 것을 나타낸다. 이러한 주파수 위에서는, 조성물은 비-뉴턴 용액의 특성을 나타낸다(tan δ < 1.0).
실시예 3
멸균수에서의 2.5% 소디움 카복시메틸셀룰로오스 겔의 제조.
주사용 멸균수에서 소디움 카복시메틸셀룰로오스를 제조하고, 수산화칼륨을 이용하여 약 7.1 내지 약 8.0의 pH로 조정하였다. 분산액을 5분 동안 1725 RPM으로 오비탈 로스 혼합기에서 혼합시킨 후, 26mm Hg 이상으로 진공을 유지시키면서 40분 동안 1725 RPM으로 오비탈 로스 혼합기에서 혼합시켰다. 이후, 조성물을 12분 내지 30분의 시간 동안 121℃에서 증기 멸균시켰다. 또한, 하나의 샘플을 121℃에서 3분 내지 12분의 시간 간격 동안 멸균시켰다. 결과는 도 12에 도시되어 있으며, 여기서 G'은 탄성 계수를 나타내고, G"는 점성 계수를 나타내고, η는 복합 점성도를 나타낸다. 프로파일은 G' 및 G"가 도 10 및 11에 도시된 것보다 낮은 0.157Hz(1 라디안/초)의 주파수에서 교차하는 것을 나타낸다. 이러한 주파수 위에서는, 조성물은 비-뉴턴 용액의 특성을 나타낸다(tan δ < 1.0).
실시예 4
멸균수에서의 2.6% 소디움 카복시메틸셀룰로오스 겔의 제조.
주사용 멸균수에서 소디움 카복시메틸셀룰로오스를 제조하고, 수산화칼륨을 이용하여 약 7.1 내지 약 8.0의 pH로 조정하였다. 분산액을 5분 동안 1725 RPM으로 오비탈 로스 혼합기에서 혼합시킨 후, 26mm Hg 이상으로 진공을 유지시키면서 40분 동안 1725 RPM으로 오비탈 로스 혼합기에서 혼합시켰다. 이후, 조성물을 12분 내지 30분의 시간 동안 121℃에서 증기 멸균시켰다. 또한, 하나의 샘플을 121℃에서 12분 내지 30분의 시간 간격 동안 멸균시켰다. 결과는 도 13에 도시되어 있으며, 여기서 G'은 탄성 계수를 나타내고, G"는 점성 계수를 나타내고, η는 복합 점성도를 나타낸다. 프로파일은 G' 및 G"가 0.164Hz(1.03 라디안/초)에서 교차 하는 것을 나타낸다. 이러한 주파수 위에서는, 조성물은 비-뉴턴 용액의 특성을 나타낸다(tan δ < 1.0).
실시예 5
인산칼륨 완충액에서의 2.3% 소디움 카복시메틸셀룰로오스 겔의 제조.
25mM 내지 100mM의 멸균 인산칼륨 완충액에서 소디움 카복시메틸셀룰로오스를 제조하고, 수산화칼륨을 이용하여 약 7.2 내지 약 8.0의 pH로 조정하였다. 분산액을 5분 동안 1725 RPM으로 오비탈 로스 혼합기에서 혼합시킨 후, 26mm Hg 이상으로 진공을 유지시키면서 40분 동안 1725 RPM으로 오비탈 로스 혼합기에서 혼합시켰다. 이후, 조성물을 3분 내지 12분의 시간 동안 121℃에서 증기 멸균시켰다. 또한, 하나의 샘플을 121℃에서 3분 내지 12분의 시간 간격 동안 멸균시켰다. 결과는 도 14에 도시되어 있으며, 여기서 G'은 탄성 계수를 나타내고, G"는 점성 계수를 나타내고, η는 복합 점성도를 나타낸다. 프로파일은 G' 및 G"가 2.401Hz(15 라디안/초)(도 13에 도시된 것과 유사함)에서 교차하는 것을 나타낸다. 이러한 주파수 위에서는, 조성물은 비-뉴턴 용액의 특성을 나타낸다(tan δ < 1.0).
실시예 6
인산칼륨 완충액에서의 2.4% 소디움 카복시메틸셀룰로오스 겔의 제조.
25mM 내지 100mM의 멸균 인산칼륨 완충액에서 소디움 카복시메틸셀룰로오스를 제조하고, 수산화칼륨을 이용하여 약 7.2 내지 약 8.0의 pH로 조정하였다. 분산액을 5분 동안 1725 RPM으로 오비탈 로스 혼합기에서 혼합시킨 후, 26mm Hg 이상으로 진공을 유지시키면서 40분 동안 1725 RPM으로 오비탈 로스 혼합기에서 혼합시 켰다. 이후, 조성물을 3분 내지 12분의 시간 동안 121℃에서 증기 멸균시켰다. 또한, 하나의 샘플을 121℃에서 3분 내지 12분의 시간 간격 동안 멸균시켰다. 결과는 도 15에 도시되어 있으며, 여기서 G'은 탄성 계수를 나타내고, G"는 점성 계수를 나타내고, η는 복합 점성도를 나타낸다. 프로파일은 G' 및 G"가 1.56Hz(9.8 라디안/초)에서 교차하는 것을 나타낸다. 이러한 주파수 위에서는, 조성물은 비-뉴턴 용액의 특성을 나타낸다(tan δ < 1.0).
실시예 7
인산칼륨 완충액에서의 2.5% 소디움 카복시메틸셀룰로오스 겔의 제조.
25mM 내지 100mM의 멸균 인산칼륨 완충액에서 소디움 카복시메틸셀룰로오스를 제조하고, 수산화칼륨을 이용하여 약 7.2 내지 약 8.0의 pH로 조정하였다. 분산액을 5분 동안 1725 RPM으로 오비탈 로스 혼합기에서 혼합시킨 후, 26mm Hg 이상으로 진공을 유지시키면서 40분 동안 1725 RPM으로 오비탈 로스 혼합기에서 혼합시켰다. 이후, 조성물을 3분 내지 12분의 시간 동안 121℃에서 증기 멸균시켰다. 또한, 하나의 샘플을 121℃에서 3분 내지 12분의 시간 간격 동안 멸균시켰다. 결과는 도 16에 도시되어 있으며, 여기서 G'은 탄성 계수를 나타내고, G"는 점성 계수를 나타내고, η는 복합 점성도를 나타낸다. 프로파일은 G' 및 G"가 4.54Hz(28.5 라디안/초)에서 교차하는 것을 나타낸다. 이러한 주파수 위에서는, 조성물은 비-뉴턴 용액의 특성을 나타낸다(tan δ < 1.0).
실시예 8
인산칼륨 완충액에서의 2.6% 소디움 카복시메틸셀룰로오스 겔의 제조.
25mM 내지 100mM의 멸균 인산칼륨 완충액에서 소디움 카복시메틸셀룰로오스를 제조하고, 수산화칼륨을 이용하여 약 7.2 내지 약 8.0의 pH로 조정하였다. 분산액을 5분 동안 1725 RPM으로 오비탈 로스 혼합기에서 혼합시킨 후, 26mm Hg 이상으로 진공을 유지시키면서 40분 동안 1725 RPM으로 오비탈 로스 혼합기에서 혼합시켰다. 이후, 조성물을 3분 내지 12분의 시간 동안 121℃에서 증기 멸균시켰다. 또한, 하나의 샘플을 121℃에서 3분 내지 12분의 시간 간격 동안 멸균시켰다. 결과는 도 17에 도시되어 있으며, 여기서 G'은 탄성 계수를 나타내고, G"는 점성 계수를 나타내고, η는 복합 점성도를 나타낸다. 프로파일은 G' 및 G"가 3.61(22.7 라디안/초) Hz에서 교차하는 것을 나타낸다. 이러한 주파수 위에서는, 조성물은 비-뉴턴 용액의 특성을 나타낸다(tan δ < 1.0).
실시예 9
인산칼륨 완충액에서의 2.7% 소디움 카복시메틸셀룰로오스 겔의 제조.
25mM 내지 100mM의 멸균 인산칼륨 완충액에서 소디움 카복시메틸셀룰로오스를 제조하고, 수산화칼륨을 이용하여 약 7.2 내지 약 8.0의 pH로 조정하였다. 분산액을 5분 동안 1725 RPM으로 오비탈 로스 혼합기에서 혼합시킨 후, 26mm Hg 이상으로 진공을 유지시키면서 40분 동안 1725 RPM으로 오비탈 로스 혼합기에서 혼합시켰다. 이후, 조성물을 3분 내지 12분의 시간 동안 121℃에서 증기 멸균시켰다. 또한, 하나의 샘플을 121℃에서 3분 내지 12분의 시간 간격 동안 멸균시켰다. 결과는 도 18에 도시되어 있으며, 여기서 G'은 탄성 계수를 나타내고, G"는 점성 계수를 나타내고, η는 복합 점성도를 나타낸다. 프로파일은 G' 및 G"가 3.49Hz(21.9 라디안/초)에서 교차하는 것을 나타낸다. 이러한 주파수 위에서는, 조성물은 비-뉴턴 용액의 특성을 나타낸다(tan δ < 1.0). 이러한 소디움 카복시메틸셀룰로오스 농도(2.7%)에서, 교차는 도 16(2.5% 카복시메틸셀룰로오스)에 도시된 것보다 낮은 주파수로 변경된다. 조성물은 여전히 뉴턴 유체 특성을 나타낸다.
실시예 10
인산칼륨 완충액에서의 2.8% 소디움 카복시메틸셀룰로오스 겔의 제조.
25mM 내지 100mM의 멸균 인산칼륨 완충액에서 소디움 카복시메틸셀룰로오스를 제조하고, 수산화칼륨을 이용하여 약 7.2 내지 약 8.0의 pH로 조정하였다. 분산액을 5분 동안 1725 RPM으로 오비탈 로스 혼합기에서 혼합시킨 후, 26mm Hg 이상으로 진공을 유지시키면서 40분 동안 1725 RPM으로 오비탈 로스 혼합기에서 혼합시켰다. 이후, 조성물을 3분 내지 12분의 시간 동안 121℃에서 증기 멸균시켰다. 또한, 하나의 샘플을 121℃에서 3분 내지 12분의 시간 간격 동안 멸균시켰다. 결과는 도 19에 도시되어 있으며, 여기서 G'은 탄성 계수를 나타내고, G"는 점성 계수를 나타내고, η는 복합 점성도를 나타낸다. 프로파일은 G' 및 G"가 4.88Hz(30.7 라디안/초)에서 교차하는 것을 나타낸다. 이러한 주파수 위에서는, 조성물은 비-뉴턴 용액의 특성을 나타낸다(tan δ < 1.0). 교차가 상단 주파수에서 발생하므로, 이 조성물은 거의 모든 주파수에서 뉴턴 특성을 나타낸다.
실시예 11
인산칼륨 완충액 및 글리세린에서의 2.6% 소디움 카복시메틸셀룰로오스 겔의 제조.
25mM 내지 100mM의 멸균 인산칼륨 완충액에서 소디움 카복시메틸셀룰로오스를 제조하고, 수산화칼륨을 이용하여 약 7.2 내지 약 8.0의 pH로 조정하고, 1% 이하의 글리세린을 함유하도록 하였다. 분산액을 5분 동안 1725 RPM으로 오비탈 로스 혼합기에서 혼합시킨 후, 26mm Hg 이상으로 진공을 유지시키면서 40분 동안 1725 RPM으로 오비탈 로스 혼합기에서 혼합시켰다. 이후, 조성물을 3분 내지 12분의 시간 동안 121℃에서 증기 멸균시켰다. 또한, 하나의 샘플을 121℃에서 3분 내지 12분의 시간 간격 동안 멸균시켰다. 결과는 도 20에 도시되어 있으며, 여기서 G'은 탄성 계수를 나타내고, G"는 점성 계수를 나타내고, η는 복합 점성도를 나타낸다. 프로파일은 G' 및 G"가 1.254Hz(7.8 라디안/초)에서 교차하는 것을 나타낸다. 이러한 주파수 위에서는, 조성물은 비-뉴턴 용액의 특성을 나타낸다(tan δ < 1.0). 인산칼륨 중의 소디움 카복시메틸셀룰로오스 겔로의 글리세린의 첨가는 조성물의 유변성에 현저한 영향을 미치며, 약 1.0의 주파수 위에서 본질적으로 뉴턴 유체를 비-뉴턴 유체로 변화시켰다.
실시예 12
인산칼륨 완충액 및 글리세린에서의 2.7% 소디움 카복시메틸셀룰로오스 겔의 제조.
25mM 내지 100mM의 멸균 인산칼륨 완충액에서 소디움 카복시메틸셀룰로오스를 제조하고, 수산화칼륨을 이용하여 약 7.2 내지 약 8.0의 pH로 조정하고, 1% 이하의 글리세린을 함유하도록 하였다. 분산액을 5분 동안 1725 RPM으로 오비탈 로스 혼합기에서 혼합시킨 후, 26mm Hg 이상으로 진공을 유지시키면서 40분 동안 1725 RPM으로 오비탈 로스 혼합기에서 혼합시켰다. 이후, 조성물을 3분 내지 12분의 시간 동안 121℃에서 증기 멸균시켰다. 또한, 하나의 샘플을 121℃에서 3분 내지 12분의 시간 간격 동안 멸균시켰다. 결과는 도 21에 도시되어 있으며, 여기서 G'은 탄성 계수를 나타내고, G"는 점성 계수를 나타내고, η는 복합 점성도를 나타낸다. 프로파일은 G' 및 G"가 1.158Hz(7.2 라디안/초)에서 교차하는 것을 나타낸다. 이러한 주파수 위에서는, 조성물은 비-뉴턴 용액의 특성을 나타낸다(tan δ < 1.0). 인산칼륨 중의 소디움 카복시메틸셀룰로오스 겔에 글리세린의 첨가는 조성물의 유변성에 현저한 영향을 미치며, 약 1.0의 주파수 위에서 본질적으로 뉴턴 유체를 비-뉴턴 유체로 변화시켰다.
실시예 13
인산칼륨 완충액 및 글리세린에서의 2.8% 소디움 카복시메틸셀룰로오스 겔의 제조.
25mM 내지 100mM의 멸균 인산칼륨 완충액에서 소디움 카복시메틸셀룰로오스를 제조하고, 수산화칼륨을 이용하여 약 7.2 내지 약 8.0의 pH로 조정하고, 1% 이하의 글리세린을 함유하도록 하였다. 분산액을 5분 동안 1725 RPM으로 오비탈 로스 혼합기에서 혼합시킨 후, 26mm Hg 이상으로 진공을 유지시키면서 40분 동안 1725 RPM으로 오비탈 로스 혼합기에서 혼합시켰다. 이후, 조성물을 3분 내지 12분의 시간 동안 121℃에서 증기 멸균시켰다. 또한, 하나의 샘플을 121℃에서 3분 내지 12분의 시간 간격 동안 멸균시켰다. 결과는 도 22에 도시되어 있으며, 여기서 G'은 탄성 계수를 나타내고, G"는 점성 계수를 나타내고, η는 복합 점성도를 나타 낸다. 프로파일은 G' 및 G"가 0.914Hz(5.7 라디안/초)에서 교차하는 것을 나타낸다. 이러한 주파수 위에서는, 조성물은 비-뉴턴 용액의 특성을 나타낸다(tan δ < 1.0). 인산칼륨 중의 소디움 카복시메틸셀룰로오스 겔에 글리세린의 첨가는 조성물의 유변성에 현저한 영향을 미치며, 약 1.0의 주파수 위에서 본질적으로 뉴턴 유체를 비-뉴턴 유체로 변화시켰다.
실시예 14
인산칼륨 완충액 및 글리세린에서의 2.9% 소디움 카복시메틸셀룰로오스 겔의 제조.
25mM 내지 100mM의 멸균 인산칼륨 완충액에서 소디움 카복시메틸셀룰로오스를 제조하고, 수산화칼륨을 이용하여 약 7.2 내지 약 8.0의 pH로 조정하고, 1% 이하의 글리세린을 함유하도록 하였다. 분산액을 5분 동안 1725 RPM으로 오비탈 로스 혼합기에서 혼합시킨 후, 26mm Hg 이상으로 진공을 유지시키면서 40분 동안 1725 RPM으로 오비탈 로스 혼합기에서 혼합시켰다. 이후, 조성물을 3분 내지 12분의 시간 동안 121℃에서 증기 멸균시켰다. 또한, 하나의 샘플을 121℃에서 3분 내지 12분의 시간 간격 동안 멸균시켰다. 결과는 도 23에 도시되어 있으며, 여기서 G'은 탄성 계수를 나타내고, G"는 점성 계수를 나타내고, η는 복합 점성도를 나타낸다. 프로파일은 G' 및 G"가 1.065Hz(6.7 라디안/초)에서 교차하는 것을 나타낸다. 이러한 주파수 위에서는, 조성물은 비-뉴턴 용액의 특성을 나타낸다(tan δ < 1.0). 인산칼륨 중의 소디움 카복시메틸셀룰로오스 겔에 글리세린의 첨가는 조성물의 유변성에 현저한 영향을 미치며, 약 1.0의 주파수 위에서 본질적으로 뉴턴 유 체를 비-뉴턴 유체로 변화시켰다.
실시예 15
1150℃ 소결된 물질은 하기 물질 및 처리 조건을 포함한다:
본 실시예의 물질은 30% 내지 45%의 매질; 2.6% 내지 3.25%의 카복시메틸셀룰로오스; 0 내지 15%의 글리세린; 0mM 내지 100mM의 PBS를 지니는 이식물을 포함하였다.
카복시메틸셀룰로오스, 완충액, 글리세린 및 매질을 함께 첨가하고, 연속적 및 지속적인 진공하에서 20분 내지 3시간 동안 플래네터리 혼합기(planetary mixer)로 혼합시켰다. 물질을 1 cc 주사기에 충전시키고, 알루미늄 호일로 싸고, 15분 내지 30분 동안 121℃에서 최종 증기 멸균시켰다.
30% 및 40% 매질, 2.6% 카복시메틸셀룰로오스 내지 3.25% 카복시메틸셀룰로오스, 1.5% 내지 15% 글리세린, 0 내지 25mM에서 유변성 평가를 수행하였다. 이의 결과를 도 24-28에 도시하였다. 시험된 물질 및 이의 특성의 일부를 하기 표 A에 나열하였다. 첫번째 컬럼의 이식물은 종래에 교시된 것이다. 두번째 컬럼의 이식물은 높은 이동성의 조직에 사용하기 위한 본 발명의 원리에 따른 것이다. 세번째 컬럼의 이식물 또한 본 발명의 원리에 따른 것이나, 이는 윤곽 형성 및 충전이 가장 중요한 관심인 보다 많은 충진이 필요한 조직 상황에서 사용하기 위한 것이다.
표 A
Figure 112009048244634-PCT00007
도 24는 전단율이 변화함에 따른 물질 각각에 대한 점성도를 예시한다. 도 25는 전단률이 변화함에 따른 물질 각각에 대한 손실 탄성률을 예시한다. 도 26은 전단률이 변화함에 따른 물질 각각에 대한 점성도 계수를 예시한다. 도 27은 전단률이 변화함에 따른 물질 각각에 대한 δ를 예시한다.
물질은 전단 담화된다. 겔 담체 내에서 겔 조성물의 농도를 변화시키는 것은 보다 높은 미립자 매질%에서 다른 유변성 변수를 모방하는 잠재성을 제공한다. 미립자의 분해 속도는 겔 유변성에서의 포뮬레이션을 통해 조작될 수 있다. 점성도 및 탄성의 기술적 특성은 겔 조성물 농도를 통해 변화되거나 유지될 수 있다. 점성도 계수 G" 및 손실 탄성률 G'이 낮아질수록, 생리학적 조직 연구에 대한 크기(magnitude)가 더욱 유사해지며, 이는 종래 분야에 기존에 보고되지 않은 개선된 생체적합성을 추가로 역설한다.
탄성의 시간 의존성이 미립자의 농도를 변화시켜 겔 조성물을 변화시키는 도 28에서 입증된다. 2.6 카복시메틸셀룰로오스:1.5% 글리세린 담체에서의 30% 및 40% 고체 대 3.25% 카복시메틸셀룰로오스:15% 글리세린 담체에서의 30% 고체. 물질은 조성물로 인해 분해된 물질에 대한 시간 의존성을 입증한다. 보다 적은 미립자 및 보다 적은 점성도의 겔을 지니는 물질이 물질 응력에 견디는 경향이 적었다.
실시예 16
글리세린을 지니는 알기네이트/카복시메틸셀룰로오스 담체를 1150℃에서 소결된 CaHa 미립자와 조합시켰으며, 이는 하기 성분(표 B)을 포함한다. 다양한 알기네이트 유형이 시험되었고, 알기네이트의 요약이 하기 표 B에 나열되어 있다.
표 B
알기네이트(LVM, MVM, M=G, MVG 및 LVG)
Figure 112009048244634-PCT00008
M087052는 30%의 매질, 40mg/ml 내지 100mg/ml의 알기네이트, 7.5mg/ml 내지 12.5 mg/ml, 25mM의 PBS, 및 1.5%의 글리세린으로 구성되었다.
하기 상술된 공정을 이용하여 하기 알기네이트/카복시메틸셀룰로오스 겔 포뮬레이션(mg/mL)을 제조하였다:
알기네이트/카복시메틸셀룰로오스, 완충액, 글리세린을 함께 첨가하고, 20분 내지 3시간 동안 혼합하였다. 이후, 미립자를 30 부피%로 첨가하고, 20분 내지 3시간 동안 혼합하였다. 물질을 1 cc 주사기에 충전시키고, 알루미늄 호일로 싸고, 15분 내지 30분 동안 121℃에서 최종 증기 멸균시켰다.
상기 물질에 대한 유변성 평가가 도 29 및 30에 예시되어 있다. 도 29는 손실 탄성률 G', 탄성 계수 G" 및 tan δ(G'/G")를 예시한다. 도 30은 점성도 및 tan δ 특성을 예시한다.
실시예 17
알기네이트(MVM, M=G 또는 LVM) - 다양한 알기네이트/카복시메틸셀룰로오스 겔을 제조하였고, 이는 하기 성분 및 공정을 포함한다:
G094035: 5mg/ml 내지 100mg/ml 알기네이트(MVM, M=G 또는 LVM(표 B 참조)): 2.5mg/ml 내지 50 mg/ml 카복시메틸셀룰로오스, 25mM PBS, 1.5% 글리세린. 하기 알기네이트/카복시메틸셀룰로오스 겔 포뮬레이션(mg/mL)을 하기 상술된 공정을 이용하여 제조하였다:
알기네이트/카복시메틸셀룰로오스, 완충액, 글리세린을 함께 첨가하고, 오비탈 회전 혼합기 또는 직접적인 프로펠러 혼합기로 20분 내지 3시간 동안 혼합하였다. 물질을 1 cc 주사기에 충전시키고, 알루미늄 호일로 싸고, 15분 내지 30분 동안 121℃에서 최종 증기 멸균시켰다.
실시예 18
한 구체예에서, 이식물을 후두 조직에서의 적용을 위해 고안하였다. 표 C는 상기 이식물에 대한 파라미터를 열거한다.
표 C
Figure 112009048244634-PCT00009
실시예 19
SAS JMP 7.0 버전 통계 소프트웨어를 이용하여 예측 모델을 개발하였다. 예측 모델 데이터는 스크리닝 모델의 도표화 스크립트를 이용하였고, 이는 모델의 표면 윤곽의 수리식이다. 이는 모델 결과를 강조하고, 데이터 스프레드시트에 반응 예측식을 저장함으로써 수득될 수 있다. 값은 시험된 스크리닝 모델 결과를 위한 모델 결과를 이용한 스크리닝 모델에 존재하였다. 이후, 예측 모델 식을 별개의 스프레드시트로 보내고, 여기서 완전한 계승 모델 고안을 개발하였다. 예를 들어, 하나의 경우에서, 스크리닝 모델에 기초한 하기의 최적화된 파라미터를 사용하였다: 멸균(121℃) FO 각각 22, 25, 28 및 33. 카복시메틸셀룰로오스 농도(%카복시메틸셀룰로오스)는 0.1% w/v 증분의 2.3% w/v 내지 2.9% w/v로 다양하였다. 글리세린 농도(%gly)는 0% w/v, 1.0% w/v 및 1.5% w/v로 유지시켰다. 완충액 농도(mM) 는 0.25mM, 50mM 및 100mM 농도로 다양하였다. 모델은 625개의 개별적 수행을 나타내는 스크리닝 모델 예측식 결과에 존재하였다. 이후, 이는 기존에 수행된 스크리닝 모델에 대한 동일한 입력에 기초한 최적화된 멸균 입력을 이용한 전체 예측 모델을 나타낸다. 이후, 모델을 10000회의 수행의 시뮬레이터 기능을 이용하여 동일한 결과 파라미터에 대해 재평가하였다.
시뮬레이션은 인자 및 모델 노이즈(noise)에서의 무작위 변화의 함수로서 모델 결과의 분포를 결정하는 것을 가능케 한다. 프로파일러에서의 시뮬레이션 설비는 무작위 입력을 설정하고 시뮬레이션을 수행하는 방식을 제공하여, 시뮬레이션된 값의 결과 표를 발생시킨다. 이러한 적용에서, 경계 조건은 인자의 변화와 관련하여 확실성의 여부를 결정하기 위해 특정 유변성 파라미터에 적합된 공정의 결함율에 의해 측정된다. 규격이 반응에서 설정된 경우, 이들은 시뮬레이션 결과로 넘겨져, 신규한 인자의 설정을 이용하는 시뮬레이션된 모델 변수의 예기 경계 분석을 가능케 한다. 프로파일러 함수에서, 시뮬레이터 함수는 도표화 레이아웃에 통합된다. 인자 규격이 하기 각각의 인자의 프로파일에 정렬된다. 시뮬레이션 막대도표가 각각의 반응에 대해 우측 상에 도 9B에 도시되어 있다.
인자(입력) 및 반응(결과)은 프로파일러에 존재함으로써 이미 소정의 역할을 한다. 시뮬레이터에 대한 추가 규격은 인자에 무작위 값을 할당하고, 반응에 무작위 노이즈를 추가하는 것을 포함한다.
각각의 인자에 대해, 값의 할당이 중요하다. 무작위 프로그램은 특정된 분포 및 분포 파라미터를 지니는 무작위 값에 인자를 할당한다.
트렁케이션된 표준은 하한 및 상한에 의해 한정된 표준 분포이다. 상기 한도를 초과하는 임의의 무작위 실현은 폐기되고, 다음의 한도 내의 변량이 선택된다. 이는 규격 한도를 만족시키지 않는 입력이 폐기되거나 반환되는 경우 검사 시스템을 시뮬레이션하는데 사용된다.
추가 무작위 노이즈(Add Random Noise) 함수는 측정된 모델에 특정된 표준을 지니는 표준 무작위 수를 추가함으로써 반응을 수득한다.
결함 프로파일러(Defect Profiler) 함수는 각각의 인자의 분리된 함수로서의 결함율을 나타낸다. 이러한 명령어는 하기에 기재되는 바와 같이 규격 한도가 이용가능한 경우에 가능하다.
프로파일러 함수는 프로파일 추적(trace)을 나타낸다. 프로파일 추적은 다른 변수가 현재 값에서 일정하기 유지되면서 하나의 변수가 변경되는 바와 같은 예측 반응이다. 프로파일러는 프로파일을 다시 계산하고, X 변수의 값이 변화함에 따라 예측 반응을 (실시간으로) 제공한다. 각각의 X 변수에 대한 수직 점선은 이의 현재 값 또는 현재 설정을 나타낸다.
각각의 X 변수에 대해, 인자명 위의 값은 이의 현재 값이다.
수평 점선은 X 변수의 현재 값에 대한 각각의 Y 변수의 현재 예측 값을 나타낸다.
도 9B의 플롯 내의 흑색 선은 개별적 X 변수의 현재 값이 변화되는 경우에 예측 값이 변화되는 방식을 도시한다. 플랫폼 적합화에서, 예측 값에 대한 95% 신뢰 구간이 예측 추적 주위의 청색의 점선 곡선(연속 변수에 대한 것임) 또는 오차 막대의 환경(분류 변수에 대한 것임)에 의해 도시된다.
이후, 프로파일러는 시간에서 하나의 변수를 변경시키고, 예측 반응에 대한 효과를 관찰하는 방식이다.
예측 프로파일을 해석하는 경우 여러 주의점이 존재한다:
1. 인자의 중요성은 예측 추적의 가파름에 의해 일부 범위로 측정될 수 있다. 모델이 곡률 경계(예를 들어, 사각 경계)를 지니는 경우, 추적은 곡선이 될 수 있다.
2. 인자의 값을 변경시키는 경우, 이의 예측 추적은 영향을 받지 않을 수 있으나, 모든 다른 인자의 예측 추적은 변경될 수 있다. Y 반응 선은 현재 값 선과 예측 추적의 교차 포인트와 교차해야 한다.
3. 주의: 모델 내에 상호작용 효과 또는 외적(cross-product) 효과가 존재하는 경우, 예측 추적은 다른 경계의 현재 값을 변경시킴에 따라 기울기 및 곡률을 변경시킬 수 있다. 이것이 상호작용에 관한 모든 것이다. 상호작용 효과가 존재하지 않는 경우, 추적은 단지 높이만을 변경시키고, 기울기 또는 형태는 변경시키지 않는다.
예측 프로파일은 인자 값이 복잡한 세트의 기준을 최적화시킬 수 있는 판단을 도울 수 있는 다중-반응 모델에서 특히 유용하다.
프로파일러는 삼각형으로 표시된 민감성 표시기(indicator)와 함께 연속 인자의 예측 추적에 대한 신뢰 막대를 나타내고, 이의 높이 및 방향은 현재 값에서의 프로파일 함수의 미분 계수의 값에 해당한다. 이는 민감한 세포를 신속하게 스포 팅(spotting) 할 수 있는 다수의 프로파일에서 유용하다.
무작위 인자 표를 제작하는 주요 이유는 도표화 질의를 이용하는 다변량 방식에서 인자 영역을 조사하기 위한 것이다. 이러한 기술은 필터링된 몬테 카를로(Filtered Monte Carlo)로 언급된다. 이는 요망되는 반응 설정에 대해 소정의 범위를 발생시키는 모든 인자 설정의 위치의 시각화를 가능케 한다. 적합하지 않은 포인트를 선택하고 숨김으로써(도표화 브러싱(brushing) 및 데이터 필터를 이용함), 나머지 기회 영역은 요망되는 결과를 발생시킨다.
시뮬레이터는 인자에 추가된 무작위 노이즈 및 모델에 대한 예측을 이용하여 몬테 카를로 시뮬레이션의 생성을 가능케 한다. 설정 범위에 걸쳐 고정 인자를 설정하고, 반응이 규격 한도 외부에 존재하는 비율을 결정하기 위해 무작위 값에 대해 1 s.d의 모델 노이즈를 허용하였다.
종종, 실험 조건의 각각의 세트에 대해 측정된 다수의 반응이 존재하며, 결과의 만족도는 여러 상기 반응 또는 상기 반응 모두를 포함한다. 예를 들어, 다른 반응이 최소화되고, 세번째 반응이 일부 표적 값에 근접한 채로 유지되면서, 하나의 반응이 최대화될 수 있다. 만족도 프로파일링에서, 만족도 함수는 각각의 반응에 대해 특정된다. 전체 만족도는 각각의 반응에 대한 만족도의 기하학적 평균으로 정의될 수 있다.
만족도 프로파일러 함수 성분 및 만족도 함수 설정의 예가 하기에 논의되어 있다. 만족도 함수는 조절 포인트를 적합시키기 위해 정교화되는 평탄화 구분 함수(piecewise function)이다.
최소화 및 최대화 함수는 지수 꼬리(exponential tail) 및 3차 곡선 중앙부를 지니는 3부분의 평탄한 구분 함수이다.
표적 함수는 표적의 어느 측면에 대한 표준 밀도의 척도 배수인 구분 함수(각각의 측면에 다양한 곡선을 지님)이며, 이는 또한 구분적으로 평탄하며, 조절 포인트에 대해 적합된다.
이러한 선택은 만족도 값이 최대값(표적값)과 최소값 사이에서 스위칭됨에 따라 우수한 거동을 함수에 제공한다.
조절 포인트는 꼬리 조절 포인트에서 0 내지 1로의 경로에 모두 도달하는 것을 허용치 않는다.
최대화 함수
디폴트 만족도 함수 설정은 최대화된다(보다 높은 것이 보다 나음). 상부 함수 핸들(handle)이 최대 Y 값에 위치되고, 높은 만족도에서 정렬되어, 1에 근접된다. 하부 함수 핸들이 최소 Y 값에 위치되고, 낮은 만족도에서 정렬되어, 0에 근접된다.
표적 함수
표적 값은 "베스트(best)"로 명명될 수 있다. 이러한 예에서, 중앙 함수 핸들은 Y = 55에 위치되고, 1의 최대 만족도와 정렬된다. Y는 이의 값이 70 또는 42에 도달하므로 만족도가 덜 하게 된다. Y = 70 및 Y = 42에서의 상부 및 하부 함수 핸들은 0에 근접한 최소 만족도에 위치된다.
최소화 함수
최소화(보다 작은 것이 보다 나음) 만족도 함수는 낮은 만족도를 지니는 높은 반응 값 및 높은 만족도을 지니는 낮은 반응 값과 관련된다. 곡선은 플롯의 중심에서 수평선 주위의 플리핑(flipping)된 최대화 곡선이다.
만족도 프로파일
도 9B의 플롯의 마지막 열은 각각의 반응에 대한 만족도 추적을 나타낸다. 수직 축에 대한 용어 만족도 옆의 숫자 값은 만족도 척도의 기하 평균이다. 이러한 플롯의 열은 동시에 변경되는 하나의 인자로부터 발생하는 만족도의 추적 및 현재의 만족도 둘 모두를 나타낸다.
다중 반응에 대한 만족도 프로파일링
만족도 지수는 다중 반응이 존재하는 경우에 특히 유용하게 된다.
결함율 함수
결함율은 다른 인자가 무작위적으로 변화하면서, 각각의 인자의 함수로서의 규격 밖의(out-of-specification) 결과 결함의 가능성을 도시한다. 이는 경계 함수의 규격을 개선시키는 탐색에서 공정이 가장 민감한 인자의 분포 범위를 시각화시키는 것을 돕는데 사용된다.
규격 한도는 무엇이 결함인지를 정의하고, 무작위 인자는 시뮬레이션에서 결합을 생성시키는 변화를 제공한다. 둘 모두는 의미있는 결합 프로파일에 대해 존재하는 것이 요구된다.
허용되는 하한 만족도의 설정은 분석이 유한한 데이터 샘플링에 기초하고, 하한이 0.15를 초과하는 값이 되도록 실시되었으므로 적절하다. 상기 한도에 기초 하여, 전체 시뮬레이션 모델은 하기와 같은 한도 파라미터를 지닌다.
FO = 24 내지 35
PBS = 22mM 내지 140mM
% 카복시메틸셀룰로오스 = 2.3% w/v 내지 3.3% w/v
%글리세린 = 0.3% w/v 내지 2.5 w/v
그러나, 개별적 실험으로 멸균 생성물을 유지시키면서, 규격 범위 내의 결과를 발생시키는 것이 가장 알맞은 한계 파라미터를 확인하였다. 이의 조건은 다음과 같다:
FO = 22 내지 30
PBS = 25mM 내지 100mM
% 카복시메틸셀룰로오스 = 2.3% w/v 내지 2.9% w/v
%글리세린 = 0% w/v 내지 1.5% w/v
발생된 2D 및 3D 플롯의 예는 도 31A-31F에 도시되어 있다. 이러한 도면은 %카복시메틸셀룰로오스, Fo; % 글리세린 및 PBS의 고안 입력 중 2개의 함수로 표현된 만족도 함수의 평가를 도시한다. %카복시메틸셀룰로오스 대 Fo에 대한 경계 한계 조건은 2.3 내지 2.7의 0.7Hz tan δ 윤곽 추적에 의해 정의된다. 2D 플롯은 유변성 파라미터가 충족되고, 도 9B에 도시된 만족도 함수와 일치하는 백색 영역을 나타낸다.
전체 모델에 대한 모델 추적 식은 하기 결과에 대해 하기와 같다.
예측식 점성도 0.7Hz:
Figure 112009048244634-PCT00010
예측식 Tan δ 0.7Hz:
Figure 112009048244634-PCT00011
예측식 G' 0.7Hz:
Figure 112009048244634-PCT00012
예측식 G" 0.7Hz:
Figure 112009048244634-PCT00013
예측식 Tan δ 4Hz
Figure 112009048244634-PCT00014
예측식 G' 4.0Hz
Figure 112009048244634-PCT00015
예측식 G" 4.0Hz
Figure 112009048244634-PCT00016
예측식 PF d-R 0.7Hz
Figure 112009048244634-PCT00017
예측식 PF d-R 0.7Hz
Figure 112009048244634-PCT00018
실시예 20
본 실시예는 등록된 유변성 결과를 지니는 스크리닝 모델의 59회의 독립적 수행 조건으로 구성되며, 하기 데이터 표 D 및 E를 참조하라:
표 D
Figure 112009048244634-PCT00019
실시예 20
표 E
스크리닝 데이터
Figure 112009048244634-PCT00020
Figure 112009048244634-PCT00021
Figure 112009048244634-PCT00022
Figure 112009048244634-PCT00023
Figure 112009048244634-PCT00024
Figure 112009048244634-PCT00025
본 발명은 바람직한 구체예를 참조로 하여 기재되었으나, 당업자는 이의 본 질적인 특성을 용이하게 인지하고, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어남이 없이 다양한 용도 및 조건에 대해 적합되도록 본 발명의 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다. 당업자는 통상 범위를 벗어나지 않는 실험을 이용하여 본 발명의 특정 구체예에 대한 다양한 타당한 균등물을 인식하거나 인지할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 본 발명의 범위에 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 실시예에 사용된 가소제는 주로 글리세린이다. 그러나, 당업자는 본 발명의 사상 및 범위에 벗어남이 없이 다른 가소제가 사용될 수 있음을 인식할 것이다.

Claims (32)

  1. 조직 이식 부위에서의 조직의 특정한 유변성(rheology) 특징 및 허용가능한 유변성 범위 특성 중 하나 이상을 확립시키는 단계; 하나 이상의 특정한 유변성 특징 및 허용가능한 범위 중 하나 이상을 지니는 이식물(implant)을 확인하는 단계; 및 요망되는 유변성 특성을 지니는 이식 부위를 제조하는 단계를 포함하는, 이식물 부위에서의 하나 이상의 조직 유변성 특징 및 하나 이상의 허용가능한 조직 유변성 범위에 적합되도록 선택된, 요망되는 유변성 특성을 지니는 이식물을 제조하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 하나 이상의 특정한 유변성 특징 및 허용되는 유변성 범위를 지니는 이식물을 확인하는 단계가, 다수의 시험 이식물에 대한 데이터를 수집하는 단계로서, 상기 데이터가 다수의 시험 이식물의 각각에 대한 화학적 변수 및 유변성 변수의 특징인 단계; 및 유변성 특성에 대한 하나 이상의 특정한 유변성 특징 및 허용되는 유변성 범위를 충족시키는 하나 이상의 특징적인 위상선(phase lines) 및 특징적인 폐쇄 위상 영역을 규정하는 데이터를 맵핑(mapping)하는 단계를 포함하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 데이터를 맵핑하는 단계가, 다수의 화학적 변수가 이식 부위에서 조직과 적합될 수 있는 다수의 관련 유변성 특성을 지니는 이식물을 제공하는 특징적인 폐쇄 위상 영역을 확립시키는 것을 포함하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 이식물을 확인하는 단계가 화학 변수에서의 변화의 함수로서 이식물의 유변성 특성의 변화의 민감성을 확립하는 것을 포함하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 상기 특징적인 위상선 및 특징적인 폐쇄 위상 영역에 대한 통계적 경계를 확립시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 특정한 유변성 특징이 G' 및 G"의 상관성(functionality)의 교차(cross-over)를 포함하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 유변성 특성이 이식물 및 조직에 대한 위상각(phase angle) 대 주파수(frequency)의 적합성을 포함하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 이식물이 다당류 중합체를 포함하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 이식물이 약 22 이상의 Fo 값을 지니는 다당류 중합체를 포함하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 다당류 중합체가 알기네이트 다당류, 셀룰로오스 다 당류 및 헤미셀룰로오스 다당류로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 셀룰로오스 기반 다당류 중합체가 소디움 카복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 에틸히드록시에틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 카복시에틸히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필히드록시에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 메틸히드록시메틸 셀룰로오스, 메틸히드록시에틸 셀룰로오스, 카복시메틸메틸 셀룰로오스, 및 이들의 변형된 유도체로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 이식물을 제조하는 단계가 완충액의 첨가를 포함하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 완충액이 인산 칼륨을 포함하는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 이식물을 제조하는 단계가 윤활제를 첨가하는 것을 포함하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 윤활제가 글리세린을 포함하는 방법.
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 이식물을 제조하는 단계가 미립자를 첨가하는 것을 포함하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 미립자가 세라믹을 포함하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 세라믹 미립자가 약 20 내지 200 마이크론의 크기 범위를 지니고, 약 5 내지 65%의 부피%를 지니는 방법.
  19. 약 22 내지 34의 Fo 값을 지니는 다당류 중합체 및 완충액 성분을 포함하는 조직 부위에 대한 조직 이식 생성물로서, 상기 이식 생성물의 유변성 파라미터가 G' 및 G"의 교차를 포함하고, 상기 이식 생성물의 위상 주파수 상관성이 상기 조직 부위와 동일한 부류의 조직 상관성의 3 영역에서의 거동을 나타내는, 조직 이식 생성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 이식 생성물의 위상 주파수 상관성이 조직 부위와 동일한 부류의 조직 상관성의 3 영역에서의 거동을 나타내는 특징을 추가로 포함하는 조직 이식 생성물.
  21. 제 19 항에 있어서, 조직 부위의 다수의 유변성 파라미터 특징을 충족시키는 위상 영역 내에 존재하는 이식 생성물에 대한 유변성 특징의 필요조건을 추가로 포함하는 조직 이식 생성물.
  22. 이식 부위에서 조직에 대한 하나 이상의 요구되는 유변성 특징을 확립시키는 단계; 요구되는 유변성 특징을 지니는 이식물을 확인하는 단계; 및 이식 부위에서 조직에 적합될 수 있게 요구되는 유변성 특징을 지니는 이식물을 제조하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조된, 이식 부위의 조직에 적합가능하게 적절히 선택된 유변성을 지니는 이식물.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 이식물을 확인하는 단계가 요구되는 유변성 특징과 관련된 하나 이상의 화학적 변수를 확립시키는 것을 포함하는 이식물.
  24. 제 22 항에 있어서, 상기 요구되는 유변성 특징을 지니는 이식물을 확인하는 단계가 하나 이상의 요구되는 유변성 특징을 충족시키는 것이 가능한 화학 변수의 조합을 확인하기 위해 하나 이상의 요구되는 유변성 특징 대 다수의 화학적 변수를 맵핑하는 것을 포함하는 이식물.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 하나 이상의 요구되는 유변성 특징이 약 0.1 내지 10Hz의 조직 반응의 서로 교차하는 G' 및 G" 함수 거동을 포함하는 이식물.
  26. 제 25 항에 있어서, 교차(intersection)시까지 G"가 G'보다 큰 이식물.
  27. 제 24 항에 있어서, 상기 하나 이상의 요구되는 유변성 특징을 맵핑하는 단계가 적어도 요망되는 유변성 특징에 적합한 이식물 유변성 특징과 관련된 만족도(desirability)의 선 및 부피 중 하나 이상을 확립시키기 위해 화학 변수를 변경시키는 통계 분석을 포함하는 이식물.
  28. 유망한 조직 이식 부위에서 특정 유형의 환자의 조직에 대한 임상적 유변성 데이터를 제공하는 공급자; 및 다수의 잠재적으로 유용한 이식 생성물의 공급자로부터의 데이터를 고찰하는 임상의(상기 공급자로부터의 데이터는, (a) 다수의 이식 생성물의 각각의 유변성 특성에 대한 정보를 제공하고, (b) 유변성 특성이 이식 부위에서의 특정 유형의 환자에 대한 적합성 필요조건을 충족시키는 지의 여부를 나타냄)를 포함하는, 특정 유형의 환자의 선택된 조직 이식 부위에 대한 이식물을 확인하는 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 공급자로부터의 데이터가 이식물의 화학적 변수의 변화의 함수로서 이식물에 대한 유변성 파라미터의 변화에 대한 정보를 포함하는 방법.
  30. 특정 유형의 환자에서 조직을 특성규명하는 단계; 특정 유형의 환자의 조직에 적합한 유변성 특성을 지니는 조직 증대 생성물을 확인하는 것을 포함하여 공급자로부터의 데이터를 고찰하는 단계; 및 공급자로부터의 데이터에 따라 환자의 조 직 증대 생성물을 이식하는 단계를 포함하는, 환자에 조직 증대 생성물을 이식하는 방법.
  31. 특정 유형의 환자의 조직과 관련된 특정 유변성 특성을 확인하는 단계; 다수의 조직 증대 생성물에 대한 이식 유변성 데이터를 제공하는 단계; 및 특정 유형의 환자의 조직에 적합한 것을 나타내는 이식 유변성 데이터를 지니는 선택된 조직 증대 생성물을 확인하는 단계를 포함하는, 환자의 조직 부위에 적합한 조직 증대 생성물의 이식을 위한 치료 프로토콜을 확립하는 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 상기 특정 유형의 환자의 조직이 성대 주름, 비구순구(nasolabial fold), 마리오넷 라인(marionette line), 볼 확대(cheek augmentation), 입술, 요로, 및 주름살 및 주름으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
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