KR20090092822A

KR20090092822A - Ｐｌｋ1 억제제로서의 신규한 아미노피리미딘 유도체

Info

Publication number: KR20090092822A
Application number: KR1020097013324A
Authority: KR
Inventors: 다카시 하시하야타; 미카코 가와무라; 모리히로 미쓰야; 요시유키 사토
Original assignee: 반유 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 2006-12-28
Filing date: 2007-12-20
Publication date: 2009-09-01
Also published as: EP2114942A4; WO2008081914A1; NZ577273A; AR064619A1; ECSP099324A; EP2116543A4; CN101573361A; AU2007340530A1; CO6190523A2; EP2114942B1; US7977336B2; BRPI0718966B1; BRPI0718966B8; KR101481388B1; BRPI0718966A2; GT200900124A; NO20092770L; PE20081845A1; US20080305081A1; CL2007003758A1

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

R₁ 및 R₂는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소원자, 할로겐 원자, 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹, 또는 사이클로프로필 그룹이고;

R₃ 및 R₄는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소원자, NR_aR_b로 치환된 저급 알킬 그룹, 4원 내지 6원 지방족 헤테로사이클릭 그룹, 4원 내지 6원 지방족 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹, 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클릭 그룹, 또는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹이고;

R₅는 수소원자, 시아노 그룹, 할로겐 원자 또는 저급 알킬 그룹이다.

Description

ＰＬＫ1 억제제로서의 신규한 아미노피리미딘 유도체{Novel aminopyrimidine derivatives as PLK1 inhibitors}

본 발명은 PLK1에 대한 억제 효과를 기초로 하여 종양 세포의 증식을 억제하고, 이에 따라 항종양 효과를 나타내는, 의약 분야에서 유용한 신규한 치환된 아미노피리미딘 유도체, PLK1 억제제 및 유도체를 함유하는 항종양제에 관한 것이다.

증식은 일반적으로 정상 세포에 비해 암 세포에서 활성인 것으로 공지되어 있고, 많은 경우에, 세포 주기 조절 메카니즘에서의 이상에 기인하는 증식의 혼란이 암의 원인인 것으로 간주된다. 세포 주기의 유사 분열 기(M 기)는 염색체의 딸 세포로의 균등한 분배 단계이고, 당해 과정에서의 엄격한 조절은 세포 증식 및 생존에 필수적이다. 따라서, M 기 진행을 억제하는 것이 세포 증식을 억제하기 위한 효과적인 수단이고, 사실상, M 기를 표적화하는 항종양제, 예를 들어, 탁솔, 빈크리스틴 등이 임상적으로 효과적인 결과를 달성한다고 간주된다.

M 기 진행에서의 많은 단계가 단백질을 포스포릴화하는 단백질 키나제로 조절된다고 공지되어 있다. PLK(폴로형 키나제; polo-like kinase) 집단은 M 기를 포함하는 세포 주기를 조절하는데 중요한 역할을 하는 세린-트레오닌 키나제이고, 이 집단은 4개의 유사 단백질, PLK1, PLK2, PLK3 및 SAK를 포함한다(참조: Nature. Review. Molecular. Cell Biology (Nat. Rev. Mol. Cell Biol.), Vol. 5, 429, (2004)). 물론, PLK1은 포유동물 세포의 M 기에서 다수의 중요한 단계에 참여하는 것으로 공지되었고: PLK1은 각종 기질을 포스포릴화함으로써 M 기 도입, 중심체의 조절, 염색체의 분리 및 세포질분열의 각 단계에 참여하는 것으로 보고되어 있다(참조: Nature. review. Molecular. Cell Biology. (Nat. Rev. Mol. Cell Biol.), Vol. 5, 429, (2004)).

또한, PLK1이 사람의 각종 암 조직에서 과발현된다고 제시하는 많은 기록이 있다. 예를 들어, PLK1은 비 소세포 폐암(참조: Oncogene, Vol. 14, 543, (1997)) 및 두경부암(참조: Cancer Research, Vol. 15, 2794, (1999))에서 과발현되는 것으로 승인되었고, PLK1의 과발현이 이러한 질환을 앓고 있는 환자의 예후와 관련됨을 보여주는 데이터가 있다. PLK1의 발현이 기타 형태의 암에서, 예를 들어, 결장암, 식도암, 난소암 및 흑색종에서 증가된다는 것도 또한 보고되었다. 이러한 기록은 PLK1의 과발현이 하나의 방식으로 또는 다른 방식으로 세포의 악화에 관련된다는 것을 제시하고, PLK1의 기능이 암 세포에서 M 기의 전개에서 특히 중요하다는 것도 또한 제시한다.

이러한 사실로부터, PLK1은 항종양 접근에 대한 가능한 표적으로 간주된다. 사실상, 각종 실험 기술을 사용하여 암 세포에 대한 PLK1의 기능에 대한 억제 효과를 시험하기 위한 실험에 대한 많은 보고가 있다. 예를 들어, 바이러스 벡터를 사용하여 세포에서 기능 억제된 PLK1 돌연변이를 발현시키는 실험에서, PLK1 억제가 암 세포 선택적 아폽토시스를 촉진시킨다고 보고되었다(참조: Cell growth & Differentiation (Cell growth & Diff.), Vol. 11, 615, (2000)). PLK1 siRNA가 암 세포 성장 억제 및 아폽토시스를 유도한다는 것을 보여주는 보고도 또한 있다(참조: Journal of National Cancer Institute (J. Natl. Cancer Inst.), Vol. 94, 1863 (2002)). 또한, PLK1 shRNA(참조: Journal of National Cancer Institute (J. Natl. Cancer Inst.), Vol. 96, 862, (2004)), 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드(참조: Oncogene, Vol. 21, 3162 (2002))가 마우스 이종이식 모델에서 항종양 효과를 제공한다고 보고되어 있다. 이들 실험 결과는 PLK1 활성의 억제가 암 세포 성장 억제 및 아폽토시스를 촉진시킨다는 것을 보여주고, PLK1 억제제가 효과적인 항종양제임을 강력하게 제시한다.

본 발명자들은 PLK 억제 효과를 갖는 치환된 이미다졸 유도체에 대한 특허 출원을 출원하였다(국제공개공보 제WO2006/025567호).

본 발명의 목적은 PLK1 억제 효과 및 이러한 억제 효과에 기초하는 우수한 세포 증식 억제(세포 성장 억제) 활성을 나타내는 신규한 아미노피리미딘 유도체를 제공하고, 이에 의해 이러한 PLK1 억제 효과를 기본으로 하는 항종양제를 개발하는 것이다.

이러한 목적을 달성하기 위해, 본 발명의 발명자들은 광범위한 종류의 아미노피리미딘 유도체를 합성하고, 화학식 I의 화합물이 탁월한 PLK1 억제 효과 및 이러한 억제 효과를 기본으로 하는 세포 증식 억제 활성을 나타낸다는 것을 발견하고, 따라서 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.

상기 화학식 I에서,

R₁ 및 R₂는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소원자; 할로겐 원자; 1 내지 3개의 불소원자로 치환될 수 있는, 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬 그룹; 또는 사이클로프로필 그룹이고;

R₃ 및 R₄중의 하나는 수소원자이고, R₃ 및 R₄ 중의 나머지 하나는

a) NR_aR_b로 치환된 저급 알킬 그룹[여기서, R_a 및 R_b는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소원자, 저급 알킬 그룹, 벤질 그룹, 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹이고, 여기서 사이클로알킬 그룹은, 동일하거나 상이할 수 있고, 1) 저급 알킬 그룹; 2) <치환체 그룹 β>로부터 선택된 치환체 및 3) <치환체 그룹 β>로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 저급 알킬 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 사이클로알킬 그룹은 불포화 결합을 포함할 수 있다];

b) 아제티디닐 그룹, 피롤리디닐 그룹, 피페리디닐 그룹 및 피페라지닐 그룹으로부터 선택된 4원 내지 6원 지방족 헤테로사이클릭 그룹;

c) 아제티디닐 그룹, 피롤리디닐 그룹, 피페리디닐 그룹 및 피페라지닐 그룹으로부터 선택된 4원 내지 6원 지방족 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹;

d) 피롤릴 그룹, 이미다졸릴 그룹, 피라졸릴 그룹, 피리딜 그룹, 피라지닐 그룹 및 피리미디닐 그룹으로부터 선택된 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클릭 그룹; 또는

e) 피롤릴 그룹, 이미다졸릴 그룹, 피라졸릴 그룹, 피리딜 그룹, 피라지닐 그룹 및 피리미디닐 그룹으로부터 선택된 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹이고,

여기서 지방족 헤테로사이클릭 그룹 및 방향족 헤테로사이클릭 그룹은, 각각 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있고, 1) 저급 알킬 그룹; 2) <치환체 그룹 β>로부터 선택된 치환체; 3) <치환체 그룹 β>로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 저급 알킬 그룹 및 4) <치환체 그룹 β>로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;

R₅는 수소원자, 시아노 그룹, 할로겐 원자 또는 저급 알킬 그룹이고;

<치환체 그룹 β>는 다음과 같다:

<치환체 그룹 β>: 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 아미노 그룹, 카바모일 그룹, 아미노설포닐 그룹, 이미노 그룹, 저급 알킬설포닐 그룹, 저급 알킬설포닐아미노 그룹, 저급 알콕시 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 저급 알콕시카보닐아미노 그룹, 저급 알카노일 그룹, 저급 알카노일옥시 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 카복실 그룹 및 벤질 그룹.

상기 화학식 I의 화합물은 당해 화합물의 라세미체 이외에 존재하는 에탄티오머 및 디아스테레오머 모두를 포함한다.

본 발명은 또한 암의 치료에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하기 위한 병용 제제에 관한 것이며, 여기서 병용 제제는

* 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 포함하는 제제 및

* 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 항종양 알킬화제, 항종양 항대사물, 항종양 항생제, 식물-유도된 항종양제, 항종양 백금 착물 화합물, 항종양 캄프토테신 유도체, 항종양 티로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 반응 개질제 및 기타 항종양제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항종양제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 포함하는 제제인 2개의 개별적 제제를 포함하고, 여기서

항종양 알킬화제는 질소 머스타드 N-옥사이드, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 부설란, 미토브로니톨, 카보쿠온, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, 테모졸로미드 및 카르무스틴이고;

항종양 항대사물은 메토트렉세이트, 6-머캅토푸린 리보사이드, 머캅토푸린, 5-플루오로우라실, 테가푸르, 독시플루리딘, 카모푸르, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 에노시타빈, S-1, 겜시타빈, 플루다라빈 및 페메트렉세드 이나트륨이고;

항종양 항생제는 악티노마이신 D, 독소루비신, 다우노루비신, 네오카지노스타틴, 블레오마이신, 페플로마이신, 미토마이신 C, 아클라루비신, 피라루비신, 에피루비신, 지노스타틴 스티말라머, 이다루비신, 시롤리무스 및 발루비신이고;

식물 유도된 항종양제는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 에토포사이드, 소부족산, 도세탁솔, 파클리탁셀 및 비노렐빈이고;

항종양 백금 착물 화합물은 시스플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴 및 옥살리플라틴이고;

항종양 캄프토테신 유도체는 이리노테칸, 토포테칸 및 캄프토테신이고;

항종양 티로신 키나제 억제제는 게피티니브, 이마티니브 및 에를로티니브이고;

모노클로날 항체는 세툭시마브, 베바시주마브, 리툭시마브, 베바시주마브, 알렘투주마브 및 트라스투주마브이고;

인터페론은 인터페론 α, 인터페론 α-2a, 인터페론 α-2b, 인터페론 β, 인터페론 γ-1a 및 인터페론 γ-n1이고;

생물학적 반응 개질제는 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐 및 우베니멕스이고;

기타 항종양제는 미토크산트론, L-아스파라기나제, 프로카바진, 다카바진, 하이드록시카바미드, 펜토스타틴, 트레티오닌, 알레파세트, 다르베포에틴 알파, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 비칼루타미드, 류프로렐린, 플루타미드, 풀베스트란트, 페갑타니브 옥타나트륨, 데니류킨 디프티톡스, 알데스류킨, 티로트로핀 알파, 삼산화비소, 보르테조미브, 카페시타빈 및 고세렐린이다.

또한, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르, 및 항종양 알킬화제, 항종양 항대사물, 항종양 항생제, 식물-유도된 항종양제, 항종양 백금 착물 화합물, 항종양 캄프토테신 유도체, 항종양 티로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 생물학적 반응 개질제 및 기타 항종양제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항종양제(여기서, 각 항종양제의 정의는 상기 정의된 바와 동일하다) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상기한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 치료학적 유효량을 항종양 알킬화제, 항종양 항대사물, 항종양 항생제, 식물-유도된 항종양제, 항종양 백금 착물 화합물, 항종양 캄프토테신 유도체, 항종양 티로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 반응 개질제 및 기타 항종양제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항종양제(여기서, 각 항종양제의 정의는 상기 정의된 바와 동일하다) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 치료학적 유효량과 병용하여 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여함을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이기도 하다.

또한, 본 발명은 암 치료용 약물을 제조하기 위한 PLK1 억제제의 용도; 및 항종양제와 병용하여 암 치료용 약물을 제조하기 위한 PLK1 억제제의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 PLK1 억제제를 포유동물(특히 사람)에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 암 치료방법 및 치료학적 유효량의 PLK1 억제제를 포유동물(특히 사람)에게 치료학적 유효량의 항종양제와 병용 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 암 치료방법에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은 활성 성분으로서 PLK1 억제제를 포함하는 암 치료용 제제; 및 활성 성분으로서 PLK1 억제제를 항종양제와 함께 포함하는 암 치료용 제제에 관한 것이다.

다음에서, 본 명세서에 사용되는 기호 및 용어를 설명한다 .

상기 화학식 I에서 "저급 알킬 그룹"은 탄소원자(들) 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이고, 이의 예는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 이소부틸 그룹, 2급-부틸 그룹, 3급-부틸 그룹, 펜틸 그룹, 헥실 그룹 등을 포함한다.

상기 화학식 I에서 "사이클로알킬 그룹"은 3원 내지 8원 지환족 그룹을 의미하고, 이의 예는 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹, 사이클로헥실 그룹, 사이클로헵틸 그룹, 사이클로옥틸 그룹 등을 포함하고, 바람직하게는 3원 내지 6원 지환족 그룹을 의미한다. 바람직한 예는 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹 및 사이클로헥실 그룹을 포함한다.

상기 화학식 I에서 "지방족 헤테로사이클릭 그룹"은 일반적으로 탄소원자 이외에, 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택된 하나 이상의 원자를 갖는, 모노사이클릭, 디사이클릭 또는 트리사이클릭 융합 환인 포화되거나 불포화된 지방족 헤테로사이클릭 그룹을 의미한다. 이의 예는 아제티딜 그룹, 피롤리디닐 그룹, 피페리디닐 그룹, 피페라지닐 그룹, 모르폴리노 그룹, 테트라하이드로푸라닐 그룹, 이미다졸리디닐 그룹, 티오모르폴리노 그룹, 테트라하이드로퀴놀릴 그룹, 테트라하이드로이소퀴놀릴 그룹 등을 포함한다. 상기 화학식 I에서 "4원 내지 6원 지방족 헤테로사이클릭 그룹"은 4원 내지 6원 모노사이클릭 환인 포화되거나 불포화된 지방족 헤테로사이클릭 그룹이고, 이의 예는 아제티딜 그룹, 피롤리디닐 그룹, 피페리디닐 그룹, 피페라지닐 그룹 등을 포함한다.

상기 화학식 I에서 "방향족 헤테로사이클릭 그룹"은 일반적으로 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어, 질소원자, 산소원자 등을 함유하는 방향성을 갖는 헤테로사이클릭 그룹을 의미하고, 이의 예는 5원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹, 3원 내지 8원 환의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹에의 융합으로 형성된 융합 환 헤테로사이클릭 그룹 등을 포함한다. 구체적으로, 티에닐 그룹, 피롤릴 그룹, 푸릴 그룹, 티아졸릴 그룹, 이미다졸릴 그룹, 피라졸릴 그룹, 옥사졸릴 그룹, 피리딜 그룹, 피라지닐 그룹, 피리미디닐 그룹, 피리다지닐 그룹, 이속사졸릴 그룹, 이소퀴놀릴 그룹, 이소인돌릴 그룹, 인다졸릴 그룹, 인돌릴 그룹, 퀴녹살리닐 그룹, 퀴놀릴 그룹, 벤조이미다졸릴 그룹, 벤조푸라닐 그룹 등을 언급할 수 있다. 상기 화학식 I에서 "5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클릭 그룹"은 방향성을 갖는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 의미하고, 이의 예는 피롤릴 그룹, 이미다졸릴 그룹, 피라졸릴 그룹, 피리딜 그룹, 피라지닐 그룹, 피리미디닐 그룹 등을 포함한다.

상기 화학식 I에서 "할로겐 원자"는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등으로 예시될 수 있고, 이중에서, 예를 들면, 불소원자, 염소원자 및 브롬원자가 바람직하다.

상기 화학식 I에서 용어 "저급 알킬설포닐 그룹"은 상기 "저급 알킬 그룹"을 설포닐 그룹의 황원자에 결합시킴으로써 형성된 그룹이고, 이의 예는 메틸설포닐 그룹, 에틸설포닐 그룹, 부틸설포닐 그룹 등을 포함한다.

상기 화학식 I에서 "저급 알킬설포닐아미노 그룹"은 상기 "저급 알킬설포닐 그룹"의 아미노 그룹으로의 N 치환에 의해 형성된 치환체이고, 이의 예는 메틸설포닐아미노 그룹, 에틸설포닐아미노 그룹, 부틸설포닐아미노 그룹 등을 포함한다.

상기 화학식 I에서 "저급 알콕시 그룹"은 "저급 알킬 그룹"을 산소 원자에 결합시킴으로써 형성된 그룹이고, 이의 예는 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹, 이소프로폭시 그룹, 부톡시 그룹, 이소부톡시 그룹, 2급-부톡시 그룹, 3급-부톡시 그룹, 펜틸옥시 그룹, 네오펜틸옥시 그룹, 헥실옥시 그룹, 이소헥실옥시 그룹 등을 포함한다.

상기 화학식 I에서, "저급 알콕시카보닐 그룹"은 "저급 알콕시 그룹"을 카보닐 그룹에 결합시킴으로써 형성된 그룹이고, 이의 예는 메톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 프로폭시카보닐 그룹, 이소프로폭시카보닐 그룹, 부톡시카보닐 그룹, 이소부톡시카보닐 그룹, 2급-부톡시카보닐 그룹, 3급-부톡시카보닐 그룹, 펜틸옥시카보닐 그룹, 네오펜틸옥시카보닐 그룹, 헥실옥시카보닐 그룹, 이소헥실옥시카보닐 그룹 등을 포함한다.

상기 화학식 I에서 "저급 알콕시카보닐아미노 그룹"은 "저급 알콕시카보닐 그룹"의 아미노 그룹으로의 N-치환에 의해 형성된 그룹이고, 이의 구체적인 예는 메톡시카보닐아미노 그룹, 에톡시카보닐아미노 그룹, 프로폭시카보닐아미노 그룹, 이소프로폭시카보닐아미노 그룹, 부톡시카보닐아미노 그룹, 이소부톡시카보닐아미노 그룹, 2급-부톡시카보닐아미노 그룹, 3급-부톡시카보닐아미노 그룹, 펜틸옥시카보닐아미노 그룹, 네오펜틸옥시카보닐아미노 그룹, 헥실옥시카보닐아미노 그룹, 이소헥실옥시카보닐아미노 등을 포함한다.

상기 화학식 I에서 "저급 알카노일 그룹"은 "저급 알킬 그룹"을 카보닐 그룹에 결합시킴으로써 형성된 그룹이고, 바람직하게는 탄소원자(들) 1 내지 5개를 갖는 알킬 그룹이 카보닐 그룹에 결합된 그룹이다. 예를 들어, 아세틸 그룹, 프로피오닐 그룹, 부티릴 그룹, 이소부티릴 그룹, 발레릴 그룹, 이소발레릴 그룹, 피발로일 그룹, 펜타노일 그룹 등을 언급할 수 있다.

상기 화학식 I에서 "저급 알카노일옥시 그룹"은 "저급 알카노일 그룹"을 산소원자에 결합시킴으로써 형성된 그룹이고, 이의 예는 아세틸옥시 그룹, 프로피오닐옥시 그룹, 부티릴옥시 그룹, 이소부티릴옥시 그룹, 발레릴옥시 그룹, 이소발레릴옥시 그룹, 피발로일옥시 그룹, 펜타노일옥시 그룹 등을 포함한다.

상기 화학식 I에서 "저급 알킬티오 그룹"은 "저급 알킬 그룹"을 황원자에 결합시킴으로써 형성된 치환체이고, 이의 예는 메틸티오 그룹, 에틸티오 그룹, 부틸티오 그룹 등을 포함한다.

용어 "PLK"는 폴로형 키나제이다.

용어 "PLK1"은 PLK1, PLK2, PLK3 및 SAK로 구성되는 PLK(폴로형 키나제) 집단 중의 하나이다.

용어 "PLK1 억제제"는 폴로형 키나제 1을 억제하는 약물이다.

용어 "약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르" 및 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제"는 하기에 설명된다.

본원에 사용된 용어 "암의 치료"("암을 치료하는")는 암 환자에게 항종양제를 투여하여 암 세포 성장을 억제하는 것을 의미한다. 이 치료는 바람직하게 암 세포 성장을 퇴행시킨다. 즉, 측정될 수 있는 종양 크기를 감소시킨다. 보다 바람직하게는, 이러한 치료는 암을 완전히 박멸시킨다.

본원에 사용된 용어 "암"은 고형 종양 및 조혈암이다. 여기서, 고형 종양의 예는 뇌암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 유방암, 위암, 담낭/담관 암, 간암, 췌장암, 결장암, 직장암, 난소암, 융모막상피종, 자궁암, 자궁경부암, 신우/요관 암, 방광암, 전립선암, 음경암, 고환암, 배아암, 윌름(Wilm) 종양, 피부암, 악성 흑색종, 신경모세포종, 골육종, 유윙(Ewing) 육종 및 연조직 육종을 포함한다. 반면, 조혈암의 예는 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 진성 적혈구증가증, 악성 림프종, 다발성 골수종 및 비호지킨(non-Hodgkin) 림프종 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "제제"는 경구용 제제 및 비경구용 제제를 포함한다. 경구용 제제는 정제, 캡슐제, 산제, 과립제 등으로 예시되고, 바람직하게는 정제, 캡슐 등으로 예시된다. 비경구용 제제는 멸균 액체 제제, 예를 들면, 용액, 현탁액 등으로 예시되고, 이는 구체적으로 주사제, 점적 주입제 등이고, 바람직하게는,정맥내 주사제 및 정맥내 점적제이다.

본원에 사용된 용어 "병용 제제"는 치료에서 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 투여하기 위한 2개 이상 종류를 포함하는 제제를 의미하고, 이러한 제제는 키트형 제제 또는 약제학적 조성물로서 제공될 수 있다. "병용 제제"는 또한 하나 이상의 제제(들)를 암 치료에 유용한 2개의 개별적 제제를 포함하는 상기한 병용 제제와 추가로 합함으로써 제조되는 제제를 포함한다.

2개의 개별적 제제 이외에, 항종양 알킬화제, 항종양 항대사물, 항종양 항생제, 식물-유도된 항종양제, 항종양 백금 착물 화합물, 항종양 캄프토테신 유도체, 항종양 티로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 반응 개질제 및 기타 항종양제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항종양제(여기서, 각 항종양제의 정의는 상기 정의한 바와 동일하다) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 포함하는 하나 이상의 제제(들)를 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 추가로 병용할 수 있다. 이러한 경우, 추가로 병용된 상기한 하나 이상의 제제를 2개의 개별적 제제와 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 투여할 수 있다. 3개의 제제를 포함하는 병용 제제는 화학식 I의 화합물을 함유하는 제제, 5-플루오로우라실을 포함하는 제제 및 류코보린을 포함하는 제제로 예시될 수 있다.

병용 제제의 경우, 2개의 개별적 제제 둘 다가 경구용 제제 또는 비경구용 제제일 수 있거나, 또는 2개의 개별적 제제 중의 하나는 경구용 제제일 수 있고, 나머지 하나는 비경구용 제제(주사제 또는 점적 주입제)일 수 있다.

본 발명에 따르는 "제제"의 경우 본 발명에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함할 수 있다. 이러한 제형화 기술은 관련 분야의 숙련가들에게 기술적 공통 지식으로 고려되고, 따라서 널리 공지되어 있다. 바람직하게는, 이러한 제제는 일반적으로 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 다수의 방법으로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 경구 투여용, 정맥내 주입용 또는 주사용 제제로 형성될 수 있다.

본 발명에 따른 병용 제제를 사용하는 경우, 본 명세세에 사용된 용어 "투여"는 비경구 투여 및/또는 경구 투여를 포함한다. 즉, 병용 제제가 투여될 경우, 둘 다 비경구 투여될 수 있거나; 하나는 비경구 투여되고, 나머지는 경구 투여될 수 있거나; 또는 둘 다 경구 투여될 수 있다. 여기서, "비경구 투여"는, 예를 들면, 정맥내 투여, 피하 투여, 근육내 투여 등을 포함하고, 바람직하게는 정맥내 투여를 포함한다. 3개 이상 제제를 병용하여 투여하는 경우에, 하나 이상의 제제는 비경구 투여될 수 있고, 바람직하게는 정맥내 투여될 수 있고, 더 바람직하게는 정맥내 점적제 또는 정맥내 주사제로서 투여될 수 있다. 또한, 3개 이상의 제제를 병용 투여하는 경우에, 임의의 제제는 경구용 제제 또는 비경구용 제제일 수 있다.

본 발명의 실시에서, 상기 화학식 I의 화합물은 기타 항종양제와 동시에 투여될 수 있다. 또한, 상기 화학식 I의 화합물을 먼저 투여하고, 이어서 기타 항종양제를 투여할 수 있거나, 또는 기타 항종양제를 먼저 투여하고, 이어서 상기 화학식 I의 화합물을 투여할 수 있다. 또한, 상기 화학식 I의 화합물을 투여한 다음, 기타 항종양제를 시간 간격을 두고 개별적으로 투여할 수 있거나, 또는 대안적으로 기타 항종양제를 투여한 다음, 상기 화학식 I의 화합물을 시간 간격을 두고 개별적으로 투여할 수 있다. 투여 순서 및 투여 간격은 상기 화학식 I의 화합물을 포함하여 사용되는 제제 및 병용 사용될 수 있는 항종양제를 포함하는 제제, 치료할 암 세포의 종류 및 환자의 상태에 따라 당해 기술분야의 숙련가가 적합하게 선택할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "동시에"는 치료하기 위해 거의 동시에 투여함을 의미한다. 용어 "개별적으로"는 상이한 치료 시간에 개별적으로 투여함을 의미하고, 예를 들어, 이는 하나의 약물을 1일째에 사용하고, 다른 약물을 다음 치료날에 사용하는 경우를 의미한다. 용어 "연속적으로"는 순서대로 투여함을 의미하고, 예를 들어, 하나의 약물을 먼저 사용한 다음, 기타 약물을 소정의 치료 시간 간격 후에 사용하는 경우를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "항종양 알킬화제"는 항종양 활성을 갖는 알킬화제이고, 본원에서 "알킬화제"는 일반적으로 수소원자가 알킬 그룹으로 치환된 유기 화합물의 알킬화 반응에서 알킬 그룹을 제공하는 제제를 의미한다. "항종양 알킬화제"의 예는 질소 머스터드 N-옥사이드, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 부설판, 미토브로니톨, 카보쿠온, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, 테모졸로마이드, 카르무스틴 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "항종양 항대사물"은 항종양 활성을 갖는 대사 길항제를 의미하고, 본원에서 "대사 길항제"는 광범위한 의미로, 유기체에서 중요한 인자인 대사물(비타민, 공효소, 아미노산, 당 등)과의 이의 유사한 구조 또는 기능 때문에 발생하는 통상적인 대사 변화를 간섭하는 물질, 및 전자 이동 시스템을 억제하여 고에너지 중간체의 생산을 억제하는 물질을 포함한다. "항종양 항대사물"의 예는 메토트렉세이트, 6-머캅토푸린 리보사이드, 머캅토푸린, 5-플루오로우라실, 테가푸르, 독시플루리딘, 카모푸르, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 에노시타빈, S-1, 겜시타빈, 플루다라빈, 페메트렉세드 이나트륨 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "항종양 항생제"는 항종양 활성을 갖는 항생제이고, 본원에서 "항생제"는 미생물에 의해 제조되고, 미생물 또는 다른 유기체에서 세포의 성장 및 다른 기능을 억제하는 물질을 포함한다. "항종양 항생제"의 예는 악티노마이신 D, 독소루비신, 다우노루비신, 네오카지노스타틴, 블레오마이신, 페플로마이신, 미토마이신 C, 아클라루비신, 피라루비신, 에피루비신, 지노스타틴 스티말라머, 이다루비신, 시롤리무스, 발루비신 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "식물-유도된 항종양제"는 식물에서 유래하는, 항종양 활성을 갖는 화합물 또는 화학적으로 개질시킨 화합물들을 포함한다. "식물-유도된 항종양제"의 예는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 에토포사이드, 소부족산, 도세탁셀, 파클리탁셀, 비노렐빈 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "항종양 캄프토테신 유도체"는 캄프토테신 자체를 포함하고, 캄프토테신에 구조적으로 관련되는, 암 세포 증식에 대한 억제 화합물을 의미한다. "항종양 캄프토테신 유도체"는, 특히 이에 제한되는 것은 아니지만, 캄프토테신, 10-하이드록시 캄프토테신, 토포테칸, 이리노테칸, 9-아미노캄프토테신 등으로 예시될 수 있다. 이리노테칸은 생체내에서 물질대사되고, SN-38로서 항종양 활성을 나타낸다. 캄프토테신 유도체는 캄프토테신의 작용 기작 및 활성과 거의 유사한 것으로 간주된다[참조: Nitta, et al., cancer and chemotherapeutics, 14, 850-857 (1987), etc.].

본원에 사용된 용어 "항종양 백금 착물 화합물"은 항종양 활성을 갖는 백금 착물 화합물이고, 본원에서 "백금 착물 화합물"은 백금을 이온 형태로 제공하는 백금 착물 화합물을 의미한다. 바람직한 백금 화합물의 예는 시스플라틴; 시스-디아민 디아쿠오 백금(II)-이온; 클로로(디에틸렌트리아민)-백금(II) 클로라이드; 디클로로(에틸렌디아민)-백금(II); 디아민(1,1-사이클로부탄디카복실레이토)백금(II)(카보플라틴); 스피로플라틴; 이프로플라틴; 디아민(2-에틸말로네이토)백금(II); 에틸렌디아민 말로네이토 백금(II); 아쿠아(1,2-디아미노 디사이클로헥산)설페이토 백금(II); 아쿠아(1,2-디아미노 디사이클로헥산)말로네이토 백금(II); (1,2-디아미노사이클로헥산)말로네이토 백금(II); (4-카복시프탈레이트)(1,2-디아미노사이클로헥산)백금(II); (1,2-디아미노사이클로헥산)-(이소시트레이트)백금(II); (1,2-디아미노사이클로헥산)옥살레이토 백금(II); 오르마플라틴; 테트라플라틴; 카보플라틴; 네다플라틴 및 옥살리플라틴을 포함한다. 추가로, 본 명세서에 예시된 다른 항종양 백금 착물 화합물은 일반적으로 공지되어 있고, 시판되고/되거나 통상적인 기술에 따라 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 것들일 수 있다.

본원에 사용된 용어 "항종양 티로신 키나제 억제제"는 항종양 활성을 갖는 티로신 키나제 억제제이고, 본원에서 "티로신 키나제 억제제"는 ATP의 γ-포스페이트 그룹을 단백질 중의 특정 티로신의 하이드록실 그룹으로 이동시키는데 관여하는 "티로신 키나제"를 억제하는 화학 물질을 의미한다. "항종양 티로신 키나제 억제제"의 예는 게피티니브, 이마티니브, 에를로티니브 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체"는 모노클로날 항체-형성 세포로부터 생성되는 항체를 의미하고, 이의 예는 세툭시마브, 베바시주마브, 리툭시마브, 알렘투주마브, 트라스투주마브 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "인터페론"은 항종양 활성을 갖는 인터페론을 의미하고, 일반적으로, 바이러스 감염의 경우, 대부분의 동물 세포에 의해 생성되고/분비되는 분자량 약 20,000의 당단백질이다. 바이러스 증식을 억제할 뿐만 아니라, 인터페론은 세포(특히, 종양 세포)의 증식을 억제하고, 천연 킬러 활성의 증진을 포함하는 다양한 면역 작동제 활성을 나타내고, 이는 사이토킨 중의 하나로서 공지되었다. "인터페론"의 예는 인터페론 α, 인터페론 α-2a, 인터페론 α-2b, 인터페론 β, 인터페론 γ-1a, 인터페론 γ-n1 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "생물학적 반응 개질제"는 또한 BRM으로서 약칭되고, 생물학적 반응, 예를 들어, 유기체에 의해 포함되는 방어 기작, 및 조직 세포의 생존, 증식 또는 분화를 조절함으로써 종양, 감염 또는 다른 질환에 대한 개개의 이점을 달성하는 물질 또는 약물에 대한 포괄적인 용어이다. "생물학적 반응 개질제"의 예는 크레스틴, 렌티난, 시조필란, 피시바닐, 우베니멕스 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "기타 항종양제"는 상기 제제에 속하지 않는 항종양 활성을 갖는 항종양제이다. "기타 항종양제"의 예는 미토크산트론, L-아스파라기나제, 프로카바진, 다카바진, 하이드록시카바미드, 펜토스타틴, 트레티노인, 알레파셉트, 다르베포에틴 알파, 아나스트로졸, 엑셈스탄, 비칼루타미드, 류프로렐린, 플루타미드, 풀베스트란트, 페갑타니브 옥타나트륨, 데니류킨 디프티톡스, 알데스류킨, 티로트로핀 알파, 삼산화비소, 보르테조미브, 카페시타빈, 고세렐린 등을 포함한다.

상기된 용어 "항종양 알킬화제", "항종양 항대사물", "항종양 항생제", "식물-유도된 항종양제", "항종양 백금 착물 화합물", "항종양 캄프토테신 유도체", "항종양 티로신 키나제 억제제", "모노클로날 항체", "인터페론", "생물학적 반응 개질제" 및 "기타 항종양제"는 모두 일반적으로 공지되어 있고, 시판되거나, 당해 기술분야의 숙련가들이 자체 공지된 방법 또는 통상 공지되고/사용되는 방법으로 제조할 수 있다. 게피티니브의 제조방법은, 예를 들면, 미국 특허 제5,770,599호의 명세서에 기재되어 있고; 세툭시마브의 제조방법은, 예를 들면, 국제공개공보 제WO 96/40210호에 기재되어 있고; 베바시주마브의 제조방법은, 예를 들면, 국제공개공보 제WO 94/10202호에 기재되어 있고; 옥살리플라틴의 제조방법은, 예를 들면, 미국 특허 제5,420,319호 및 제5,959,133호에 기재되어 있고; 겜시타빈의 제조방법은, 예를 들면, 미국 특허 제5,434,254호 및 제5,223,608호에 기재되어 있고; 캄프토테신의 제조방법은 미국 특허 제5,162,532호, 제5,247,089호, 제5,191,082호, 제5,200,524호, 제5,243,050호 및 제5,321,140호의 명세서에 기재되어 있고; 이리노테칸의 제조방법은, 예를 들면, 미국 특허 제4,604,463호의 명세서에 기재되어 있고; 토포테칸의 제조방법은, 예를 들면, 미국 특허 제5,734,056호의 명세서에 기재되어 있고; 테모졸로마이드의 제조방법은, 예를 들면, 일본 미심사 특허 공보 제H4-5029호의 명세서에 기재되어 있고; 리툭시마브의 제조방법은, 예를 들면, 일본 미심사 특허 공보 제H2-503143호의 명세서에 기재되어 있다.

항종양 알킬화제의 경우, 예를 들어, 질소 머스터드 N-옥사이드[제조원: Mitsubishi Pharma Corporation, 상표명: Nitromin]; 사이클로포스파미드[제조원: Shionogi & Co., Ltd., 상표명: Endoxan]; 이포스파미드[제조원: Shionogi & Co., Ltd., 상표명: ifomide]; 멜팔란[제조원: GlaxoSmithKline, 상표명: Alkeran]; 부설판[제조원: Takeda Pharmaceutical, 상표명: Mablin]; 미토브로니톨[제조원: Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd., 상표명: Myebrol]; 카보쿠온[제조원: Sankyo Co., Ltd., 상표명: Esquinon]; 티오테파[제조원: Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd., 상표명: Tespamin]; 라니무스틴[제조원: Mitsubishi Pharma Corporation., 상표명: Cymerin]; 니무스틴[제조원: Sankyo Co., Ltd., 상표명: Nidran]; 테모졸로마이드[제조원: Schering-Plough Co., Ltd., 상표명: Temodal]; 및 카르무스틴[제조원: Guilford Pharmaceuticals, 상표명: Gliadel wafer]이 시판되고 있다.

항종양 항대사물의 경우, 예를 들어, 메토트렉세이트[제조원: Takeda Pharmaceutical, 상표명: Methotrexate]; 6-머캅토푸린 리보사이드[제조원: Aventis Co., Ltd., 상표명: Thioinosine]; 머캅토푸린[제조원: Takeda Pharmaceutical, 상표명: Leukerin]; 5-플루오로우라실[제조원: Kyowa Hakko Co., Ltd., 상표명: 5-FU]; 테가푸르[제조원: Taiho Pharmaceutical Co., Ltd., 상표명: Futraful]; 독시플루리딘[제조원: Roche Japan, 상표명: Furtulon]; 카모푸르[제조원: Yamanouchi Pharmaceutical, 상표명: Yamafur]; 시타라빈[제조원: Nippon Shinyaku Co., Ltd., 상표명: Cylocide]; 시타라빈 옥포스페이트[제조원: Nippon Kayaku Co., Ltd., 상표명: Starasid]; 에노시타빈[제조원: Asahi Kasei Corporation, 상표명: Sunrabin]; S-1[제조원: Taiho Pharmaceutical Co., Ltd., 상표명: TS-1]; 겜시타빈[제조원: Eli Lily & Co., Ltd., 상표명: Gemzar]; 플루다라빈[제조원: Japan Schering-Plough K.K., 상표명: Fludara]; 및 페메트렉세드 이나트륨[제조원: Eli Lily & Co., Ltd., 상표명: Alimta]이 시판되고 있다.

항종양 항생제의 경우, 예를 들어, 악티노마이신 D[제조원: Banyu Pharmaceutical Co., Ltd., 상표명: Cosmegen]; 독소루비신[제조원: Kyowa Hakko Co., Ltd., 상표명: Adriacin]; 다우노루비신[제조원: Meiji Seika, Ltd., 상표명: Daunomycin]; 네오카지노스타틴[제조원: Yamanouchi Pharmaceutical, 상표명: Neocarzinostatin]; 블레오마이신[제조원: Nippon Kayaku Co., Ltd., 상표명: Bleo]; 페플로마이신[제조원: Nippon Kayaku Co, Ltd., 상표명: Peplo]; 미토마이신 C[제조원: Kyowa Hakko Co., Ltd., 상표명: Mitomycin]; 아클라루비신[제조원: Yamanouchi Pharmaceutical, 상표명: Aclacinon]; 피라루비신[제조원: Nippon Kayaku Co., Ltd., 상표명: Pinorubin]; 에피루비신[제조원: Pharmacia Corporation, 상표명: Farmorubicin]; 지노스타틴 스티말라머[제조원: Yamanouchi Pharmaceutical, 상표명: Smancs]; 이다루비신[제조원: Pharmacia Corporation, 상표명: Idamycin]; 시롤리무스[제조원: Wyeth, 상표명: Rapamune]; 및 발루부신[제조원: Anthra Pharmaceutical, 상표명: Valstar]이 시판되고 있다.

식물-유도된 항종양제의 경우, 예를 들어, 빈크리스틴[제조원: Shionogi & Co., Ltd., 상표명: Oncovin]; 빈블라스틴[제조원: Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd., 상표명: Vinblastine]; 빈데신[제조원: Shionogi & Co., Ltd., 상표명: Fildesin]; 에토포사이드[제조원: Nippon Kayaku Co., Ltd., 상표명: Lastet]; 소브족산[제조원: Zenyaku Kogyo, 상표명: Perazolin]; 도세탁셀[제조원: Aventis Co., Ltd., 상표명: Taxotere]; 파클리탁셀[제조원: Bristol-Myers K.K., 상표명: Taxol]; 및 비노렐빈[제조원: Kyowa Hakko Co., Ltd., 상표명: Navelbine]이 시판되고 있다.

항종양 백금 착물 화합물의 경우, 예를 들어, 시스플라틴[제조원: Nippon Kayaku Co., Ltd., 상표명: Randa]; 카보플라틴[제조원: Bristol-Myers K.K., 상표명: Paraplatin]; 네다플라틴[제조원: Shionogi & Co., Ltd., 상표명: Aqupla]; 및 옥살리플라틴[제조원: Sanofi K.K., 상표명: Eloxatin]이 시판되고 있다.

항종양 캄프토테신 유도체의 경우, 예를 들어, 이리노테칸[제조원: Yakult Co., Ltd., 상표명: Campto]; 토포테칸[제조원: GlaxoSmithKline, 상표명: Hycamtin]; 캄프토테신[제조원: Aldrich Chemical Company, U.S.A.] 등이 시판되고 있다.

항종양 티로신 키나제 억제제의 경우, 예를 들어, 게피티니브[제조원: AstraZeneca, 상표명: Iressa]; 이마티니브[제조원: Novartis pharma K.K., 상표명: Gleevec]; 및 에를로티니브[제조원: OSI Pharmaceutical, Inc., 상표명: Tarceva]가 시판되고 있다.

모노클로날 항체의 경우, 예를 들어, 세툭시마브[제조원: Bristol-Myers Squibb Company, 상표명: Erbitux]; 베바시주마브[제조원: Genentech, Inc., 상표명: Avastin]; 리툭시마브[제조원: Biogen Idec Inc., 상표명: Rituxan]; 알렘투주마브[제조원: Berlex Inc., 상표명: Campath]; 및 트라스투주마브[제조원: Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., 상표명: Herceptin]가 시판되고 있다.

인터페론의 경우, 예를 들어, 인터페론 α[제조원: Sumitomo Pharma Co., Ltd., 상표명: Sumiferon]; 인터페론 α-2a[제조원: Takeda Pharmaceutical, 상표명: Canferon-A]; 인터페론 α-2b[제조원: Schering-Plough Co., Ltd., 상표명: Intron A]; 인터페론 β[제조원: Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., 상표명: IFNβ]; 인터페론 γ-1a[제조원: Shionogi & Co., Ltd., 상표명: Imunomax-γ]; 및 인터페론 γ-n1[제조원: Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., 상표명: Ogamma]이 시판되고 있다.

생물학적 반응 개질제의 경우, 예를 들어, 크레스틴[제조원: Sankyo Co., Ltd., 상표명: Krestin]; 렌티난[제조원: Aventis Co., Ltd., 상표명: Lentinan]; 시조필란[제조원: Kaken Pharmaceutical Co., Ltd., 상표명: Sonifilan]; 피시바닐[제조원: Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., 상표명: Picibanil]; 및 우베니멕스[제조원: Nippon Kayaku Co., Ltd., 상표명: Bestatin]가 시판되고 있다.

기타 항종양제의 경우, 예를 들어, 미토크산트론[제조원: Wyeth-Lederie Japan, 상표명: Novantrone]; L-아스파라기나제[제조원: Kyowa Hakko Co., Ltd., 상표명: Leunase]; 프로카바진[제조원: Roche Japan, 상표명: Natulan]; 다카바진[제조원: Kyowa Hakko Co., Ltd., 상표명: Dacarbazine]; 하이드록시카바미드[제조원: Bristol K.K., 상표명: Hydrea]; 펜토스타틴[제조원: Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute, 상표명: Coforin]; 트레티노인[제조원: Roche Japan, 상표명: Vesanoid]; 알레파셉트[제조원: Biogen Idec Inc., 상표명: Amevive]; 다르베포에틴 알파[제조원: Amgen Inc., 상표명: Aranesp]; 아나스트로졸[제조원: AstraZeneca, 상표명: Arimidex]; 엑세메스탄[제조원: Pfizer Inc., 상표명: Aromasin]; 비칼루타미드[제조원: AstraZeneca, 상표명: Casodex]; 류프로렐린[제조원: Takeda Pharmaceutical, 상표명: Leuplin]; 플루타미드[제조원: Schering-Plough Co., Ltd., 상표명: Eulexin]; 풀베스트란트[제조원: AstraZeneca, 상표명: Faslodex]; 페갑타니브 옥타나트륨[제조원: Gilead Sciences, Inc., 상표명: Macugen]; 데니류킨 디프티톡스[제조원: Ligand Pharmaceuticals Inc., 상표명: Ontak]; 알데스류킨[제조원: Chiron Corporation, 상표명: Proleukin]; 티로트로핀 알파[제조원: Genzyme, 상표명: Thyrogen]; 삼산화비소[제조원: Cell Therapeutics, Inc., 상표명: Trisenox]; 보르테조미브[제조원: Millenium, 상표명: Velcade]; 카페시타빈[제조원: Roche, 상표명: Xeloda]; 및 고세렐린[제조원: AstraZeneca, 상표명: Zoladex]이 시판되고 있다.

본원에 사용된 용어 "항종양제"는 "항종양 알킬화제", "항종양 항대사물", "항종양 항생제", "식물-유도된 항종양제", "항종양 백금 착물 화합물", "항종양 캄프토테신 유도체", "항종양 티로신 키나제 억제제", "모노클로날 항체", "인터페론", "생물학적 반응 개질제" 및 "기타 항종양제"를 포함한다.

화학식 I의 화합물의 양태를 보다 상세히 기술한다.

R₁ 및 R₂는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소원자, 할로겐 원자; 1 내지 3개의 불소원자로 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹; 또는 사이클로프로필 그룹이다.

R₁은 바람직하게는 1 내지 3개의 불소원자(들)로 치환될 수 있는 1 내지 2개의 탄소원자(들)를 갖는 저급 알킬 그룹; 사이클로프로필 그룹; 또는 염소원자이다.

R₁은 더욱 바람직하게는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 디플루오로메틸 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 사이클로프로필 그룹 또는 염소원자이다.

R₁은 더욱 더 바람직하게는 에틸 그룹, 디플루오로메틸 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 사이클로프로필 그룹 또는 염소원자이다.

R₂는 바람직하게는 수소원자이다.

R₃ 및 R₄의 경우, R₃ 및 R₄중의 하나는 수소원자이고, R₃ 및 R₄ 중의 나머지 하나는

여기서 지방족 헤테로사이클릭 그룹 및 방향족 헤테로사이클릭 그룹은, 각각 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있고, 1) 저급 알킬 그룹; 2) <치환체 그룹 β>로부터 선택된 치환체; 3) <치환체 그룹 β>로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 저급 알킬 그룹 및 4) <치환체 그룹 β>로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.

R₃ 및 R₄의 경우, R₃ 및 R₄중의 하나가 수소원자이고, R₃ 및 R₄ 중의 나머지 하나가

a) NR_aR_b로 치환된 저급 알킬 그룹[여기서 R_a 및 R_b는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소원자, 저급 알킬 그룹, 또는 탄소수 5 내지 6의 사이클로알킬 그룹이고, 여기서 사이클로알킬 그룹은, 동일하거나 상이할 수 있고, 1) 저급 알킬 그룹; 2) <치환체 그룹 β>로부터 선택된 치환체 및 3) <치환체 그룹 β>로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 저급 알킬 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다]; 또는

b) 아제티디닐 그룹, 피롤리디닐 그룹 및 피페리디닐 그룹으로부터 선택된 4원 내지 6원 지방족 헤테로사이클릭 그룹[여기서 지방족 헤테로사이클릭 그룹은, 동일하거나 상이할 수 있고, 1) 저급 알킬 그룹; 2) <치환체 그룹 β>로부터 선택된 치환체 및 3) <치환체 그룹 β>로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 저급 알킬 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다]인 것이 바람직하다.

R₃ 및 R₄를 위한 <치환체 그룹 β>는 바람직하게는 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, 아미노 그룹, 저급 알킬설포닐 그룹 및 저급 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹이다.

R₃ 및 R₄의 경우, R₃ 및 R₄ 중의 하나가 수소원자이고, R₃ 및 R₄ 중의 나머지 하나가 1 내지 5개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 N-치환되거나 N,N-이치환된 아미노 저급 알킬 그룹(여기서, 상기한 저급 알킬은 1 내지 3개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다); 1 내지 5개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 N-치환된 피페리디닐 그룹; 1 내지 5개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 N-치환된 피롤리디닐 그룹; 1 내지 5개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 N-치환된 아제티디닐 그룹; 또는 탄소수 5 내지 6의 사이클로알킬 그룹이고, 여기서, 피페리디닐 그룹, 피롤리디닐 그룹 및 아제티디닐 그룹은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 추가로 치환될 수 있고, 사이클로알킬 그룹은 임의로 하이드록시 그룹을 갖는, 1 내지 3개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 치환될 수 있는 것이 더욱 바람직하다. 여기서, 피페리디닐 그룹은 바람직하게는 N-치환된 피페리딘-3-일, N-치환된 피페리딘-4-일 등이다. 피롤리디닐 그룹은 바람직하게는 N-치환된 피롤리딘-2-일, N-치환된 피롤리딘-3-일 등이고, 보다 바람직하게는 N-치환된 피롤리딘-2-일이다. 아제티디닐 그룹은 바람직하게는 N-치환된 아제티딘-3-일 등이다. 사이클로알킬 그룹은 바람직하게는 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이고, 보다 바람직하게는 사이클로펜틸이다.

R₃ 및 R₄의 경우, R₃ 및 R₄ 중의 하나가 수소원자이고, R₃ 및 R₄ 중의 나머지 하나가 디메틸아미노 그룹, 이소프로필아미노 그룹, 1,1-디메틸프로필아미노 그룹 또는 3급 부틸아미노 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹; 1 내지 5개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 N-치환된 피페리디닐 그룹; 1 내지 5개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 N-치환된 피롤리디닐 그룹; 1 내지 5개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 N-치환된 아제티디닐 그룹; 또는 메틸 그룹 또는 하이드록시메틸 그룹으로 치환될 수 있는 사이클로펜틸 그룹이고, 여기서, 피페리디닐 그룹, 피롤리디닐 그룹 및 아제티디닐 그룹은 1 내지 3개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 추가로 치환될 수 있는 것이 훨씬 더 바람직하다.

R₅는 바람직하게는 수소원자, 시아노 그룹, 할로겐 원자 또는 메틸 그룹이고, 보다 바람직하게는 시아노 그룹, 할로겐 원자 또는 메틸 그룹, 특히 바람직하게는 시아노 그룹, 불소원자 또는 메틸 그룹이다.

R₁ 내지 R₅의 경우, PLK1 억제 효과에 기초하는 세포 증식 억제 효과를 나타낸다는 점에서, 다음 경우(A)가 바람직하고, 다음 경우(B)가 더욱 바람직하고, 다음 경우(C)가 더욱 더 바람직하다.

경우(A):

R₁은 1 내지 3개의 불소원자(들)로 치환될 수 있는, 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬 그룹; 사이클로프로필 그룹 또는 할로겐 원자이고;

R₂는 수소원자이고;

R₃ 및 R₄ 중의 하나는 수소원자이고, R₃ 및 R₄ 중의 나머지 하나는 1 내지 5개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 N-치환되거나 N,N-이치환된 아미노 저급 알킬 그룹(여기서, 상기한 저급 알킬은 1 내지 3개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다); 1 내지 5개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 N-치환된 피페리디닐 그룹; 1 내지 5개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 N-치환된 피롤리디닐 그룹; 1 내지 5개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 N-치환된 아제티디닐 그룹; 또는 탄소수 5 내지 6의 사이클로알킬 그룹이고, 여기서, 피페리디닐 그룹, 피롤리디닐 그룹 및 아제티디닐 그룹은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 추가로 치환될 수 있고, 사이클로알킬 그룹은 임의로 하이드록시 그룹을 갖는, 1 내지 3개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환될 수 있고;

R₅는 시아노 그룹, 할로겐 원자 또는 메틸 그룹이다.

경우(B):

R₁은 메틸 그룹, 에틸 그룹, 디플루오로메틸 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 사이클로프로필 그룹 또는 염소원자이고;

R₂는 수소원자이고;

R₃ 및 R₄ 중의 하나는 수소원자이고, R₃ 및 R₄ 중의 나머지 하나는 디메틸아미노 그룹, 이소프로필아미노 그룹, 1,1-디메틸프로필아미노 그룹 또는 3급-부틸아미노 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹; 1 내지 5개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 N-치환된 피페리디닐 그룹; 1 내지 5개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 N-치환된 피롤리디닐 그룹; 1 내지 5개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 N-치환된 아제티디닐 그룹; 또는 메틸 그룹 또는 하이드록시메틸 그룹으로 치환될 수 있는 사이클로펜틸 그룹이고, 여기서, 피페리디닐 그룹, 피롤리디닐 그룹 및 아제티디닐 그룹은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 추가로 치환될 수 있고;

R₅는 시아노 그룹, 불소원자 또는 메틸 그룹이다.

경우(C):

R₁은 에틸 그룹, 디플루오로메틸 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 사이클로프로필 그룹 또는 염소원자이고;

R₂는 수소원자이고;

R₃ 및 R₄ 중의 하나는 수소원자이고, R₃ 및 R₄ 중의 나머지 하나는 3급-부틸아미노메틸 그룹; 1-메틸-디메틸아미노에틸 그룹; 1 내지 5개의 탄소원자(들)을 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 N-치환된 피페리딘-3-일 그룹; 1 내지 5개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 N-치환된 피페리딘-4-일 그룹; 1 내지 5개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 N-치환된 피롤리딘-2-일 그룹; 1 내지 5개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 N-치환된 아제티딘-3-일 그룹; 또는 메틸 그룹 또는 하이드록시메틸 그룹으로 치환될 수 있는 사이클로펜틸 그룹이고, 여기서, 피페리딘-3-일 그룹, 피페리딘-4-일 그룹, 피롤리딘-2-일 그룹 및 아제티딘-3-일 그룹은 메틸 그룹으로 추가로 치환될 수 있고;

R₅는 시아노 그룹 또는 불소원자이다.

<치환체 그룹 β>는 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 아미노 그룹, 카바모일 그룹, 아미노설포닐 그룹, 이미노 그룹, 저급 알킬설포닐 그룹, 저급 알킬설포닐아미노 그룹, 저급 알콕시 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 저급 알콕시카보닐아미노 그룹, 저급 알카노일 그룹, 저급 알카노일옥시 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 카복실 그룹 및 벤질 그룹으로 이루어진 그룹이다.

<치환체 그룹 β>는 바람직하게는 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, 아미노 그룹, 저급 알킬설포닐 그룹 및 저급 알콕시 그룹으로 이루어진 그룹이다.

하기 구조식에서 화살표된 비대칭 탄소원자와 관련하여, 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 S-형태이다.

상기 화학식 I의 화합물은 바람직하게는

(a) 2-[((1S)-1-{4-[2-(3급-부틸아미노)-1-하이드록시에틸]페닐}에틸)아미노]-4-(8-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카보니트릴(실시예 2 및 3);

(b) 4-(8-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-[((1S)-1-{4-[하이드록시(1-이소프로필피페리딘-4-일)메틸]페닐}에틸)아미노]피리미딘-5-카보니트릴(실시예 9 및 10);

(c) 4-(8-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-[((1S)-1-{4-[하이드록시(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]페닐}에틸)아미노]피리미딘-5-카보니트릴(실시예 12);

(d) 4-(8-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-[((1S)-1-{4-[하이드록시(1-메틸피페리딘-3-일)메틸]페닐}에틸)아미노]피리미딘-5-카보니트릴(실시예 13, 14, 15 및 16);

(e) 2-[((1S)-1-{4-[2-(3급-부틸아미노)-1-하이드록시에틸]페닐}에틸)아미노]-4-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카보니트릴(실시예 22);

(f) 2-[((1S)-1-{4-[2-(3급-부틸아미노)-1-하이드록시에틸]페닐}에틸)아미노]-4-[8-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-5-카보니트릴(실시예 4 및 21);

(g) 4-(8-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-[((1S)-1-{4-[(1,2-디메틸피롤리딘-2-일)(하이드록시)메틸]페닐}에틸)아미노]피리미딘-5-카보니트릴(실시예 23, 24, 25 및 26);

(h) (1S)-2-(3급-부틸아미노)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}에틸)페닐]에탄올(실시예 27);

(i) (1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}에틸)페닐]-2-[(1-메틸사이클로펜틸)아미노]에탄올(실시예 28);

(j) (1S)-2-(3급-부틸아미노)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-2-일]아미노}에틸)페닐]에탄올(실시예 29);

(k) (1S)-2-(3급-부틸아미노)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}에틸)페닐]에탄올(실시예 30);

(l) (1S)-2-(3급-부틸아미노)-1-{4-[(1S)-1-({5-플루오로-4-[8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-2-일}아미노)에틸]페닐}에탄올(실시예 31);

(m) [4-((1S)-1-{[4-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}에틸)페닐](1,2-디메틸피롤리딘-2-일)메탄올(실시예 32 및 33);

(n) 1-[4-((1S)-1-{[4-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}에틸)페닐]-2-(디메틸아미노)-2-메틸프로판-1-올(실시예 34 및 35);

(o) [4-((1S)-1-{[4-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}에틸)페닐](1-이소프로필아제티딘-3-일)메탄올(실시예 36 및 37); 또는

(p) (1S)-2-(3급-부틸아미노)-1-{4-[(1S)-1-({4-[8-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)에틸]페닐}에탄올(실시예 38), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르이다.

추가로, 본 발명의 바람직한 국면은 또한 다음과 같이 제시될 수 있다.

(1) R₅가 수소원자, 시아노 그룹, 할로겐 원자 또는 메틸 그룹인 상기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르; 또는

(2) R₁이 1 내지 3개의 불소원자(들)로 치환될 수 있는, 1 내지 2개의 탄소원자(들)를 갖는 저급 알킬 그룹; 사이클로프로필 그룹; 또는 염소원자이고, R₂가 수소원자인 상기 (1)에 기재된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르; 또는

(3) <치환체 그룹 β>가 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, 아미노 그룹, 저급 알킬설포닐 그룹 및 저급 알콕시 그룹인 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르; 또는

(4) R₃ 및 R₄중의 하나가 수소원자이고, R₃ 및 R₄ 중의 나머지 하나가

a) NR_aR_b로 치환된 저급 알킬 그룹[여기서, R_a 및 R_b는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소원자, 저급 알킬 그룹, 또는 탄소수 5 내지 6의 사이클로알킬 그룹이고, 여기서 사이클로알킬 그룹은, 동일하거나 상이할 수 있고, 1) 저급 알킬 그룹; 2) <치환체 그룹 β>로부터 선택된 치환체 및 3) <치환체 그룹 β>로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 저급 알킬 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다]; 또는

b) 아제티디닐 그룹, 피롤리디닐 그룹 및 피페리디닐 그룹으로부터 선택된 4원 내지 6원 지방족 헤테로사이클릭 그룹[여기서 지방족 헤테로사이클릭 그룹은, 동일하거나 상이할 수 있고, 1) 저급 알킬 그룹; 2) <치환체 그룹 β>로부터 선택된 치환체; 및 3) <치환체 그룹 β>로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 저급 알킬 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다]인 상기 (1) 내지 (3) 중의 어느 한 항목에 기재된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르; 또는

(5) R₁이 1 내지 3개의 불소원자(들)로 치환될 수 있는, 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬 그룹, 사이클로프로필 그룹 또는 할로겐 원자이고;

R₂가 수소원자이고;

R₃ 및 R₄ 중의 하나가 수소원자이고, R₃ 및 R₄ 중의 나머지 하나가 1 내지 5개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 N-치환되거나 N,N-이치환된 아미노 저급 알킬 그룹(여기서, 상기한 저급 알킬은 1 내지 3개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다); 1 내지 5개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 N-치환된 피페리디닐 그룹; 1 내지 5개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 N-치환된 피롤리디닐 그룹; 1 내지 5개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 N-치환된 아제티디닐 그룹; 또는 탄소수 5 내지 6의 사이클로알킬 그룹이고, 여기서, 피페리디닐 그룹, 피롤리디닐 그룹 및 아제티디닐 그룹은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 추가로 치환될 수 있고, 사이클로알킬 그룹은 임의로 하이드록시 그룹을 갖는, 1 내지 3개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환될 수 있고;

R₅가 시아노 그룹, 할로겐 원자 또는 메틸 그룹인, 상기 항목 (1) 내지 (4) 중의 어느 한 항목에 기재된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르; 또는

(6) R₁이 메틸 그룹, 에틸 그룹, 디플루오로메틸 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 사이클로프로필 그룹 또는 염소원자이고;

R₂가 수소원자이고;

R₃ 및 R₄ 중의 하나가 수소원자이고, R₃ 및 R₄ 중의 나머지 하나가 디메틸아미노 그룹, 이소프로필아미노 그룹, 1,1-디메틸프로필아미노 그룹 또는 3급-부틸아미노 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹; 1 내지 5개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 N-치환된 피페리디닐 그룹; 1 내지 5개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 N-치환된 피롤리디닐 그룹; 1 내지 5개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 N-치환된 아제티디닐 그룹; 또는 메틸 그룹 또는 하이드록시메틸 그룹으로 치환될 수 있는 사이클로펜틸 그룹이고, 여기서, 피페리디닐 그룹, 피롤리디닐 그룹 및 아제티디닐 그룹은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 추가로 치환될 수 있고;

R₅가 시아노 그룹, 불소원자 또는 메틸 그룹인, 상기 항목 (1) 내지 (5) 중의 어느 한 항목에 기재된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르.

2개의 개별적 제제로 형성된 본 발명에 따르는 병용 제제의 경우, 2개의 개별적 제제 중의 하나 또는 둘 다가 경구용 제제(들) 또는 비경구용 제제(들)인 것이 바람직하다.

약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 2개의 개별적 제제로 형성된 본 발명에 따르는 병용 제제에서, 바람직하게는 하나의 제제는

(a) 2-[((1S)-1-{4-[2-(3급-부틸아미노)-1-하이드록시에틸]페닐}에틸)아미노]-4-(8-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카보니트릴;

(b) 4-(8-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-[((1S)-1-{4-[하이드록시(1-이소프로필피페리딘-4-일)메틸]페닐}에틸)아미노]피리미딘-5-카보니트릴;

(c) 4-(8-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-[((1S)-1-{4-[하이드록시(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]페닐}에틸)아미노]피리미딘-5-카보니트릴;

(d) 4-(8-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-[((1S)-1-{4-[하이드록시(1-메틸피페리딘-3-일)메틸]페닐}에틸)아미노]피리미딘-5-카보니트릴;

(e) 2-[((1S)-1-{4-[2-(3급-부틸아미노)-1-하이드록시에틸]페닐}에틸)아미노]-4-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카보니트릴;

(f) 2-[((1S)-1-{4-[2-(3급-부틸아미노)-1-하이드록시에틸]페닐}에틸)아미노]-4-[8-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-5-카보니트릴;

(g) 4-(8-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-[((1S)-1-{4-[(1,2-디메틸피롤리딘-2-일)(하이드록시)메틸]페닐}에틸)아미노]피리미딘-5-카보니트릴;

(h) (1S)-2-(3급-부틸아미노)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}에틸)페닐]에탄올;

(i) (1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}에틸)페닐]-2-[(1-메틸사이클로펜틸)아미노]에탄올;

(j) (1S)-2-(3급-부틸아미노)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-2-일]아미노}에틸)페닐]에탄올;

(k) (1S)-2-(3급-부틸아미노)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}에틸)페닐]에탄올;

(l) (1S)-2-(3급-부틸아미노)-1-{4-[(1S)-1-({5-플루오로-4-[8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-2-일}아미노)에틸]페닐}에탄올;

(m) [4-((1S)-1-{[4-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}에틸)페닐](1,2-디메틸피롤리딘-2-일)메탄올;

(n) 1-[4-((1S)-1-{[4-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}에틸)페닐]-2-(디메틸아미노)-2-메틸프로판-1-올;

(o) [4-((1S)-1-{[4-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}에틸)페닐](1-이소프로필아제티딘-3-일)메탄올; 또는

(p) (1S)-2-(3급-부틸아미노)-1-{4-[(1S)-1-({4-[8-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)에틸]페닐}에탄올, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 포함하는 제제이다.

2개의 개별적 제제를 포함하는 본 발명에 따르는 병용 제제는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 항종양 알킬화제, 항종양 항대사물, 항종양 항생제, 식물-유도된 항종양제, 항종양 백금 착물 화합물, 항종양 캄프토테신 유도체, 항종양 티로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 반응 개질제 및 기타 항종양제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항종양제(여기서, 각 항종양제의 정의는 상기 정의된 바와 동일하다) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 포함하는 하나 이상의 제제와 추가로 병용될 수 있다.

본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 바람직하게는, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께,

(a) 2-[((1S)-1-{4-[-2-(3급-부틸아미노)-1-하이드록시에틸]페닐}에틸)아미노]-4-(8-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카보니트릴;

(p) (1S)-2-(3급-부틸아미노)-1-{4-[(1S)-1-({4-[8-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)에틸]페닐}에탄올, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 포함한다.

이후, 본 발명의 화합물을 제조하는 대표적인 방법을 기술한다.

화학식 IIa의 화합물로부터 화학식 I의 화합물의 제조방법

본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물(여기서, R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅는 상기 정의된 바와 동일하다)은 화학식 IIa의 화합물(여기서, R₁, R₂및 R₅는 상기 정의된 바와 동일하다)을 산화 반응에 먼저 적용시켜 화학식 IIIa의 화합물(여기서, R₁, R₂및 R₅는 상기 정의된 바와 동일하고, n은 1 또는 2이다)을 수득한 다음, 화학식 IIIa의 화합물과 상기 화학식 IV의 펜에틸아민(여기서, R₃및R₄는 상기 정의된 바와 동일하다)의 치환 반응을 수행하여 합성할 수 있다.

화학식 IIIa의 화합물은 화학식 IIa의 화합물을 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 산화제, 예를 들어, m-클로로퍼벤조산(m-CPBA), 벤조일 퍼옥사이드, 과산화수소 용액, 과요오드화나트륨 등, 바람직하게는 m-클로로퍼벤조산을 사용하여 산화시켜 합성할 수 있다. 당해 반응에서, m-클로로퍼벤조산(m-CPBA)은 화학식 IIa의 화합물 1mol에 대해 2 내지 5mol, 바람직하게는 2mol의 양으로 사용된다. 반응 온도는 사용되는 출발 물질 또는 반응 용매에 따라 당해 기술분야의 숙련가가 적합하게 선택될 수 있고, 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 실온이다. 반응은 일반적으로 1 내지 24시간 내에 완료되지만, 반응의 지속시간은 적합하게 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 또한, 수득된 화학식 IIIa의 화합물을 분리 및 정제하지 않고 다음 반응에 적용할 수 있다.

상기 화학식 IIIa의 화합물과 상기 화학식 IV의 펜에틸아민 사이의 치환 반응은 바람직하게는 염기(예: 무기 염기, 예를 들어, 탄산칼륨 및 탄산수소나트륨, 또는 유기 염기, 예를 들어, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민)의 존재하에 수행된다. 사용하기 위한 반응 용매는 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등을 포함하고, 바람직하게는 클로로포름 및 테트라하이드로푸란을 포함한다. 당해 반응에서, 상기 화학식 IV의 펜에틸아민은 화학식 IIIa의 화합물 1mol에 대해 0.5 내지 3mol의 양으로 사용된다. 반응 온도는 사용되는 출발 화합물 또는 반응 용매에 따라 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 적합하게 선택될 수 있고, 반응 온도는 일반적으로 실온 내지 용매의 비점, 바람직하게는 실온이다. 반응은 일반적으로 1 내지 24시간 내에 완료되지만, 반응의 지속시간은 적합하게 증가시키거나 감소시킬 수 있다.

화학식 IIb의 화합물로부터 화학식 I의 화합물의 제조방법

본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물(여기서, R₁, R₂, R₃, R₄및 R₅는 상기 정의된 바와 동일하다)은 화학식 IIa의 화합물(여기서, R₁, R₂및 R₅는 상기 정의된 바와 동일하다)과 상기 화학식 IV의 펜에틸아민(여기서, R₃및 R₄는 상기 정의된 바와 동일하다)의 치환 반응을 수행하여 합성할 수 있다.

상기 화학식 IIb의 화합물과 상기 화학식 IV의 펜에틸아민의 치환 반응은 바람직하게는 염기(예: 무기 염기, 예를 들어, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 나트륨 세슘 및 탄산수소나트륨, 또는 유기 염기, 예를 들어, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민)의 존재하에 수행한다. 사용하기 위한 반응 용매는 클로로포름, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 디메틸설폭사이드 등을 포함하고, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드, N-메틸-2-피롤리디논을 포함한다. 당해 반응에서, 상기 화학식 IV의 펜에틸아민은 화학식 IIb의 화합물 1mol에 대해 0.5 내지 3mol의 양으로 사용된다. 반응 온도는 사용되는 출발 물질 또는 반응 용매에 따라 당해 기술 분야의 숙련가가 적합하게 선택할 수 있지만, 반응 온도는 일반적으로 실온 내지 용매의 비점, 바람직하게는 80 내지 200℃이다. 반응은 1 내지 24시간 내에 완료되지만, 반응의 지속시간은 적합하게 증가시키거나 감소시킬 수 있다.

화학식 IIa의 화합물의 대표적인 제조방법

상기 화학식 VIa의 화합물(여기서, R₅는 상기 정의된 바와 동일하다)은 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)을 촉매로서 사용하여 시스-1-에톡시-2-트리-n-부틸틴(이는 문헌(참조: J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 7365)에 기술된 방법에 따라 합성할 수 있음)과 상기 화학식 Va의 화합물(여기서, R₅는 상기 정의된 바와 동일하다)의 스즈키 커플링 반응으로 합성할 수 있다. 반응 용매는 바람직하게는 아세토니트릴이고, 반응 온도는 일반적으로 실온 내지 용매의 비점, 바람직하게는 용매의 비점이다. 반응은 일반적으로 1 내지 24시간 내에 완료되지만, 반응의 지속 시간은 적합하게 증가시키거나 감소시킬 수 있다.

상기 화학식 VIIa의 화합물(여기서, R₅는 상기 정의된 바와 동일하다)은 상기 화학식 VIa의 화합물과 1,4-디옥산 중의 N-브로모석신이미드를 반응시켜 제조할 수 있다. 당해 반응에서, 1 내지 3mol(들), 바람직하게는 1mol의 N-브로모석신이미드가 1mol의 화학식 VIa의 화합물에 대해 사용된다. 반응 온도는 사용되는 출발 물질에 따라 당해 기술 분야의 숙련가가 적합하게 선택할 수 있지만, 반응 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다. 반은은 일반적으로 1 내지 12시간 내에 완료되지만, 반응의 지속 시간은 적합하게 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 수득된 화학식 VIIa의 화합물은 추가로 분리하거나 정제하지 않고 다음 반응에 적용할 수 있다.

상기 화학식 IIa의 화합물(여기서, R₁, R₂및 R₅는 상기 정의된 바와 동일하다)은 1,4-디옥산 중의 상기 화학식 VIIa의 화합물 및 상기 화학식 VIII의 화합물(여기서, R₁및R₂는 상기 정의된 바와 동일하다)로부터 합성할 수 있다. 당해 반응에서, 1 내지 3mol(들), 바람직하게는 1mol의 상기 화학식 VIII의 화합물이 1mol의 화학식 VIIa의 화합물에 대해 사용된다. 반응 온도는 사용되는 출발 물질에 따라 당해 기술 분야의 숙련가가 적합하게 선택할 수 있지만, 반응 온도는 일반적으로 실온 내지 용매의 비점, 바람직하게는 실온 내지 50℃이다. 반응은 일반적으로 1 내지 24시간 내에 완료되지만, 반응의 지속 시간은 적합하게 증가시키거나 감소시킬 수 있다.

화학식 Va의 화합물은, 예를 들어, 4-클로로-2-(메틸설파닐)-5-피리미딘카보니트릴 등이고, 상기 화학식 VIII의 화합물은, 예를 들어, 2-아미노-3-피콜린 등이다. 이러한 화합물은 시판되거나 당해 기술 분야의 숙련가에게 일반적으로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법(문헌: 국제공개공보 제WO2004/043936호, page 32-33, etc.)으로 시판되는 화합물로부터 합성할 수 있다.

화학식 IIb의 화합물의 대표적인 제조방법

화학식 IIb의 화합물(여기서, R₁, R₂및 R₅는 상기 정의된 바와 동일하다)의 화합물은 반응식 2a에서의 상기 화학식 Va의 화합물 대신, 출발 물질로서 상기 화학식 Vb의 화합물(여기서, R₅는 상기 정의된 바와 같다)로부터 반응식 2a에 도시된 바와 동일한 방법을 사용하여 합성할 수 있다(참조: 반응식 2b).

상기 화학식 Vb의 화합물은, 예를 들어, 2,4-디클로로-5-메틸피리딘 등이고, 또한 화학식 VIII의 화합물은, 예를 들어, 2-아미노-피콜린 등이고, 이들 모두는 시판되거나 당해 기술 분야의 숙련가에게 일반적으로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법(문헌: 국제공개공보 제WO2004/043936호, page 32-33, etc.)으로 시판되는 화합물로부터 합성할 수 있다.

화학식 IV의 화합물의 대표적인 제조방법

화학식 IX의 화합물(여기서, Boc는 3급-부톡시카보닐 그룹이다)은 당해 기술 분야의 숙련가에게 일반적으로 공지된 방법(문헌: Protective Groups in Organic Synthesis, the third edition, written by T.W. Greene, John Wiley & Sons Publication, page 518-524, etc.)에 따라 시판되는 (S)-(-)-1-(4-브로모페닐)에틸아민(상기 화학식 VIII의 화합물)을 사용하여 합성할 수 있다.

이어서, 상기 화학식 XI의 화합물(여기서, Boc, R₃및 R₄는 상기 정의된 바와 동일하다)은 n-부틸리튬을 테트라하이드로푸란 중의 상기 화학식 IX의 화합물에 먼저 적용시켜 아릴리튬을 반응 중간체로서 수득한 다음, 모두 친전자체인 상기 화학식 Xa의 케톤(여기서, R₃및R₄는 상기 정의된 바와 동일하다) 또는 상기 화학식 Xb의 알데히드(여기서, R₄는 상기 정의된 바와 동일하다)와 반응시켜 합성할 수 있다. 당해 반응에서, 2 내지 5mol, 바람직하게는 2mol의 n-부틸리튬이 1mol의 화학식 IX의 화합물에 대해 사용된다. 추가로, 1 내지 3mol(들)의 상기 화학식 Xa의 케톤 또는 상기 화학식 Xb의 알데히드가 1mol의 화학식 IX의 화합물에 대해 사용된다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 0℃, 바람직하게는 -78℃이다. 반응은 일반적으로 1 내지 24시간 내에 완료되지만, 반응의 지속 시간은 적합하게 증가시키거나 감소시킬 수 있다.

추가로, 상기 화학식 XI의 화합물은 또한 다음 방법으로 합성할 수 있다. 즉, 상기 화학식 IX의 화합물을 n-부틸리튬에 적용하여 아릴리튬을 반응 중간체로서 수득한 다음, 이를 친전자체, 예를 들어, 화학식 Xc의 바인렙아미드(Weinrebamide)(여기서, R₃은 상기 정의된 바와 동일하다)와 반응시킨다. 수득된 화합물을 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원 반응에 적용하여 상기 화학식 XI의 화합물을 합성한다. 당해 반응에서, 2 내지 5mol, 바람직하게는 2mol의 n-부틸리튬이 1mol의 화학식 IX의 화합물에 대해 사용된다. 추가로, 1 내지 3mol(들)의 상기 화학식 Xc의 아미드가 1mol의 화학식 IX의 화합물에 대해 사용된다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 0℃, 바람직하게는 -78℃이다. 반응은 일반적으로 1 내지 24시간 내에 완료되지만, 반응의 지속 시간은 적합하게 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 환원 반응에서, 1 내지 3mol(들), 바람직하게는 1mol의 수소화붕소나트륨이 1mol의 화학식 IX의 화합물에 대해 사용된다.

상기 화학식 IV의 화합물(여기서, R₃및R₄는 상기 정의된 바와 동일하다)은 일반적으로 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법(문헌: Protective Groups in Organic Synthesis, the third edition, written by T.W. Greene, John Wiley & Sons Publication, page 518-524, etc.)에 따라 상기 화학식 XI의 화합물을 사용하여 합성할 수 있다.

상기 화학식 Xa의 화합물은, 예를 들어, 1-메틸-4-피페리딘 등이고, 상기 화학식 Xb의 화합물은, 예를 들어, 벤질 2-포르밀피롤리딘-1-카복실레이트 등이다. 상기 화학식 Xc의 화합물은, 예를 들어, 벤질 4-(N-메톡시-N-메틸카바모일)피페리딘-1-카복실레이트 등이다. 이들 화합물은 시판되거나 당해 기술 분야의 숙련가에게 익히 공지된 방법 또는 문헌(참조: Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 3153, 국제공개공보 제WO03/011285호 팜플렛, page 60-61, etc.)에 유사한 방법으로 시판되는 화합물로부터 합성할 수 있다.

화학식 XVI의 화합물의 대표적인 제조방법

상기 화학식 XII의 화합물(여기서, Boc는 3급-부톡시카보닐 그룹이다)은 상기 화학식 IX의 화합물(여기서, Boc는 상기 정의된 바와 동일하다) 및 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 또는 비닐트리부틸틴을 팔라듐 촉매, 예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)의 존재하에 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 디메톡시에탄 중에서 커플링 반응시켜 수득할 수 있다. 칼륨 비닐트리플루오로보레이트가 본원에서 사용될 경우, 반응은 바람직하게는 무기 염기, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 유기 염기, 예를 들어, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에 수행된다. 당해 반응에서, 반응 온도는 사용되는 시약 또는 반응 용매에 따라 당해 기술 분야의 숙련가가 적합하게 선택할 수 있지만, 반응 온도는 일반적으로 실온 내지 용매의 비점이다. 반응은 일반적으로 1 내지 24시간 내에 완료되지만, 반응의 지속 시간은 적합하게 증가시키거나 감소시킬 수 있다.

상기 화학식 XIII의 화합물(여기서, Boc는 상기 정의된 바와 동일하다)은 상기 화학식 XII의 화합물을 사산화오스뮴 및 N-메틸모르폴린 N-옥사이드를 사용하여 아세톤과 물의 혼합 용매 중에서 디하이드록실화 반응에 적용하여 합성할 수 있다. 반응은 일반적으로 0℃ 내지 실온에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 일반적으로 1 내지 48시간 내에 완료되지만, 반응의 지속 시간은 적합하게 증가시키거나 감소시킬 수 있다.

상기 화학식 XIII의 화합물의 광학 활성 물질은 상기 화학식 XII의 화합물을 산화제로서 사산화오스뮴 대신 AD-mix-α 또는 β(제조원: Aldrich Corporation)를 사용하여 격렬하지 않은 비대칭 디하이드록실화 반응(문헌: Chem, Rev., 1994, 94, 2483, etc.)에 적용하여 합성할 수 있다.

상기 화학식 XIV의 화합물(여기서, Boc는 상기 정의된 바와 동일하다)은 이탈 그룹을 상기 화학식 XIII의 화합물의 제1 하이드록실 그룹에 선택적으로 도입한 다음, 생성물을 무기 염기, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 등, 또는 유기 염기, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 피리딘 등의 존재하에 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 등에서 가열하여 사이클릭화 반응에 적용함으로써 합성할 수 있다. 이러한 경우, 메탄설포닐 그룹, p-톨루엔설포닐 그룹 등이 이탈 그룹으로서 사용될 수 있다. 이탈 그룹을 도입하는 반응에서, 1 내지 3mol(들), 바람직하게는 1.1mol의 메탄설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드가 1mol의 상기 화학식 XIII의 화합물에 대해 사용된다. 반응 온도는 0℃ 내지 실온, 바람직하게는 0℃이다. 반응은 일반적으로 1 내지 24시간 내에 완료되지만, 반응의 지속 시간은 적합하게 증가시키거나 감소시킬 수 있다.

상기 화학식 XV의 화합물(여기서, Nu는 친핵성 제제로부터 유도된 치환체, 예를 들어, 3급-부틸아미노 그룹이고, Boc는 상기 정의된 바와 동일하다)은 상기 화학식 XIV의 에폭사이드를 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 물 중에서 친핵성 제제와 반응시켜 합성할 수 있다. 당해 반응에서, 1mol 내지 과량, 바람직하게는 약 10mol의 친핵성 제제가 1mol의 상기 화학식 XV의 화합물에 대해 사용된다. 반응 온도는 사용되는 출발 화합물 또는 반응 용매에 따라 당해 기술 분야의 숙련가가 적합하게 선택할 수 있지만, 반응 온도는 일반적으로 실온 내지 용매의 비점, 바람직하게는 40℃ 내지 용매의 비점이다. 반응은 일반적으로 1 내지 24시간 내에 완료되지만, 반응의 지속 시간은 적합하게 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 반응에서 친핵성 제제는, 예를 들어, 3급-부틸아민, 피페라진 등이다. 이들은 시판되거나 일반적으로 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법으로 시판되는 화합물로부터 합성할 수 있다.

상기 화학식 XVI의 화합물(여기서, Nu는 상기 정의된 바와 동일하다)은 일반적으로 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 방법(문헌: Protective Groups in Organic Synthesis, the third edition, written by T.W. Greene, John Wiley & Sons Publication, page 518-524, etc.)에 따라 상기 화학식 XV의 화합물로부터 합성할 수 있다.

상기 반응식 1 내지 4에 기술된 제조방법에서, 바람직한 화합물은 또한 경우에 따라 합성 유기 화학에 통상 사용되는 방법, 예를 들어, 작용성 그룹의 보호 또는 탈보호 방법[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, the third edition, written by T.W. Greene, John Wiley & Sons Publication]으로 수득할 수도 있다.

이어서, 화학식 I의 화합물의 PLK 1 억제 효과 및 세포 증식 억제 효과에 대해 설명한다.

1. PLK 1 활성에 대한 억제 효과 측정(방법 A)

(1) PLK1-T210D의 제조

본래 트레오닌을 암호화하는 사람 PLK1의 210번째 코돈은 위치를 아스파르트산으로 변경하여 활성 타입으로 변화시킬 수 있다고 공지되어 있다[참조: Molecular and Cell Biology (Mol. Cell. Biol.), 17th edition, 3408 (1997)]. 사람 활성 타입 PLK1 단백질을 수득하기 위해, 사람 PLK1 cDNA의 210번째 코돈 중의 염기를 치환함으로써 210번째 코돈이 아스파르트산을 암호화하는 돌연변이된 PLK1(PLK1-T210D)의 cDNA를 제조하였다. PLK1-T210D cDNA의 N 말단이 GST(글루타티온 S-트랜스퍼라제)로 융합된 바큘로바이러스를 제조한 다음, 스포도프테라 프루기페르다(Sf) 9 곤충 세포로 형질감염된 PLK1-T210D를 GST-융합 단백질로서 고도로 발현시켰다. 세포를 회수하고, 용해 완충제(50mM 트리스-염산 완충제(pH 7.4)/150mM 염화나트륨/1mM EDTA(에틸렌디아민 테트라아세트산)/1mM 디티오트레이톨/0.1% 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트)에 현탁시켜 초음파 처리기로 세포를 파괴하고, 상청액을 원심분리후 회수하였다. 상청액을 글루타티온 세파로스 비드 상에서 반응시킨 다음, 비드를 용해 완충제로 세척하였다. 이후, 비드를 프레시즌 프로테아제(Precision Protease; 제조원: GE Healthcare Bioscience Company)를 함유하는 용해 완충제 중에서 반응시켜 상청액을 회수하였다.

(2) PLK1-T210D 활성 측정

PLK1-T210D 활성을 측정하기 위해, PLK1 기질[참조: EMBO Report, 3^rd edition, 341 (2002)]에 대한 위치로서 기록된 CDC25C의 아미노산 서열 번호 198의 세린 주위 서열이 변경되는 합성 펩타이드(아르기닌-아르기닌-아르기닌-아스파르트산-글루탐산-류신-메티오닌-글루탐산-알라닌-세린-페닐알라닌-알라닌-아스파르트산-글루타민-글루탐산-알라닌-리신-발린)(서열 번호: 1)가 기질로서 사용되었다.

반응은 도요시마-모리모토(Toyoshima-Morimoto et al.)의 방법[참조: Nature, Vol. 410, 215 - 220, (2001)]에 따라 수행하였다. 반응 용액의 용적은 21.1㎕였고, 반응 완충제의 조성은 20mM 트리스-염산 완충제(pH 7.4)/10mM 염화마그네슘/0.5mM 디티오트레이톨/1mM EGTA(에틸렌 글리콜-비스(베타-아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산)이었다. 이에, 정제된 PLK 1, 50μM의 기질 펩타이드, 50μM의 비표지된 아데노신 트리포스페이트(ATP) 및 1μCi의 [γ-³³P]-표지된 ATP(2000 내지 4000Ci/mmol)를 첨가하여 반응을 25℃에서 20분 동안 수행하였다. 이어서, 10㎕의 350mM 포스페이트 완충제를 반응 시스템에 첨가하고, 반응을 종결시켰다. 생성되는 용액을 96-웰 플레이트 상에서 멀티-스크린 포스포셀룰로스 상에서 오염시켰다. 포스포셀룰로스 필터를 75mM의 포스페이트 완충제로 세척한 후, 필터를 건조시켜 액체 섬광 계수기로 방사능을 측정하였다. 비표지된 ATP 및 [γ-³³P]-표지된 ATP를 아머샴 바이오사이언스 코포레이션(Amersham Bioscience Corp.)으로부터 구입하고, 멀티-스크린 포스포셀룰로스를 밀리포어 코포레이션(Millipore Corp.)으로부터 구입하였다.

본 발명에 따르는 화합물의 반응 시스템으로의 첨가는 최종 농도의 20배 농도에서 디메틸설폭사이드에 임시로 용해시킴으로써 제조된 1.1㎕의 용액을 첨가하여 수행하였다. 대조군은 1.1㎕의 디메틸설폭사이드를 반응 시스템에 첨가하여 제공하였다.

PLK1-T210D 활성에 대한 본 발명에 따르는 화합물의 IC₅₀ 값을 측정하고, 결과는 이하 표 1에 나타낸다.

본 발명에 따르는 화합물의 실시예 번호	PLK1-T210D 억제 효과(nM)
8	4.1
15	7.0
20	11

2. PLK1 활성에 대한 억제 효과의 측정(방법 B)

(1) PLK1(야생형)의 제조

사람 PLK1을 카르나 바이오사이언시즈 인코포레이티드(Carna Biosciences Inc.)로부터 구입하였다. 카르나 바이오사이언시즈 인코포레이티드로부터의 제품 정보에 따라, 본 효소는 야생형 PLK1의 전장 cDNA의 N-말단이 GST(글루타티온 S-트랜스퍼라제)로 융합된 바큘로바이러스를 제조한 다음, GST-융합 단백질로서 곤충 세포로 형질감염된 PLK1을 고도로 발현시킨 다음, 글루타티온 세파로스 크로마토그래피를 사용하여 정제를 수행함으로써 수득된 효소이다.

(2) PLK1(야생형) 활성의 측정

PLK1 활성을 측정하기 위해, PLK1 기질[참조: EMBO Report, 3^rd edition, 341 (2002)]에 대한 위치로서 기록된 CDC25C의 아미노산 서열 번호 198의 세린 주위 서열이 변경되는 합성 펩타이드(아르기닌-아르기닌-아르기닌-아스파르트산-글루탐산-류신-메티오닌-글루탐산-알라닌-세린-페닐알라닌-알라닌-아스파르트산-글루타민-글루탐산-알라닌-리신-발린)(서열 번호: 1)가 기질로서 사용되었다.

반응은 도요시마-모리모토(Toyoshima-Morimoto et al.)의 방법[참조: Nature, Vol. 410, 215 - 220, (2001)]에 따라 수행하였다. 반응 용액의 용적은 10.5㎕였고, 반응 완충제의 조성은 20mM 트리스-염산 완충제(pH 7.4)/10mM 염화마그네슘/0.5mM 디티오트레이톨/1mM EGTA(에틸렌 글리콜-비스(베타-아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산)이었다. 이에, 정제된 PLK 1, 20μM의 기질 펩타이드, 10μM의 비표지된 아데노신 트리포스페이트(ATP) 및 0.3μCi의 [γ-³³P]-표지된 ATP(>2500Ci/mmol)를 첨가하여 반응을 25℃의 반응 온도에서 120분 동안 수행하였다. 이어서, 20㎕의 350mM 포스페이트 완충제를 반응 시스템에 첨가하여 반응을 종결시키고, 생성되는 용액을 384-웰 플레이트 상에서 멀티-스크린 포스포셀룰로스 상에서 오염시켰다. 포스포셀룰로스 필터를 75mM의 포스페이트 완충제로 세척한 후, 건조시켜 액체 섬광 계수기로 방사능을 측정하였다. 비표지된 ATP 및 [γ-³³P]-표지된 ATP 및 멀티-스크린 포스포셀룰로스 필터를 각각 지이 헬쓰케어 바이오-사이언시즈(GE Healthcare Bio-Science) 및 밀리포어 코포레이션(Millipore Corp.)으로부터 구입하였다.

본 발명의 화합물의 반응 시스템으로의 첨가는 화합물을 최종 농도의 20배 농도에서 디메틸설폭사이드에 임시로 용해시킴으로써 제조된 0.5㎕의 용액을 첨가하여 수행하였다. 대조군은 0.5㎕의 디메틸설폭사이드를 반응 시스템에 첨가하여 제공하였다.

PLK 1 활성에 대한 본 발명에 따르는 화합물의 IC₅₀ 값을 측정하고, 결과는 이하 표 2에 나타낸다.

본 발명에 따르는 화합물의 실시예 번호	PLK1(야생형) 억제 효과(nM)
2	2.3
8	1.4
15	1.4
26	1.8
27	2.6
28	2.2
29	10
35	3.4
37	2.4

상기 제시된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 PLK1에 대한 억제 활성에 관하여 동일한 결과가 방법 A 및 방법 B로 수득될 수 있고, 억제 활성이 현저하게 높다는 것이 자명하다.

3. 세포 증식에 대한 억제 효과의 측정: 세포 수준에서 PLK1에 대한 억제 활성의 측정

(1) 세포 배양 방법

세포 수준에서 화합물의 PLK 1 억제 활성을 측정하기 위해, 사람 자궁 경부암 세포주 HeLaS3 세포를 사용하였다. HeLaS3 세포는 어메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection; ATTC)으로부터 수득하고, 5% CO₂의 존재하에 37℃에서 10% 소 태아 혈청을 함유하는 둘베코 변형된 이글 배지를 사용하여 포화된 스트림의 CO₂-인큐베이터에서 항온배양시켰다.

(2) 본 발명에 따르는 화합물의 억제 활성의 측정

PLK 1이 포유동물 세포 중의 유사분열 기(M-기)의 각종 단계에서 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었다(참조: Nature Review Molecular Cell Biology (Nat. Rev. Mol. Cell. Biol.), Vol. 5, 429, (2004)). 사실상, 포유동물 세포를 PLK 1 siRNA로 처리하여 발현 수준을 조절할 경우, 세포 주기 진행이 억제되고, 따라서 세포가 M 기에서 저지된다. 그때, M 기에서 염색체 응축에 필요한 것으로 간주되는, 히스톤 H3 상에서 10번째 세린 잔사의 포스포릴화 수준이 시험될 경우, 이의 수준은 고수준으로 향상되는 것이 관찰되었다. 따라서, 세포를 본 발명에 따르는 화합물로 처리한 후, 히스톤 H3의 포스포릴화 수준을 간접 형광 항체 기법으로 시험하고; M 기 세포는 이의 수준을 지시자로서 사용하여 동정하여 M 기에서 저지된 세포의 비율을 분석하고; 추가로, 각 화합물의 EC50 값을 계산하여 세포 수준에서 PLK 1 억제 활성을 평가하였다.

첫째, HeLaS3 세포를 리신 처리된 96-웰 플레이트(제조원: Falcon Corp.)에서 각 웰당 3,000 비율로 접종하고, 상기한 CO₂ 인큐베이터에서 정치시켰다. 접종 24시간 후, 연속으로 희석된 본 발명에 따르는 화합물을 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 추가로 CO₂ 인큐베이터에서 정치시켰다. 본 발명에 따르는 화합물을 첨가한지 18시간 후, 각 웰 중의 본 발명에 따르는 화합물을 함유하는 배양 배지를 제거한 다음, 100㎕의 빙냉 100% 메탄올(제조원: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)을 첨가하여 10분 동안 세포 고정 및 막 투과성의 증가 처리를 수행하였다. 후속적으로, 메탄올이 제거된 웰에 50㎕의 1% BSA/PBS를 첨가한 다음, 30분 동안 차단시켰다. 이후, 제1 항체 반응을 위해, 2.5mg/mL 항-포스포 히스톤 H3(Ser10) 항체(Upstate Corp.)를 함유하는 50㎕의 1% BSA/PBS를 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 90분 동안 정치시켰다. 반응을 종결시킨 후, 각 웰을 PBS로 한번 세척하고; 제2 항체 반응을 위해, 1.5mg/mL Cy5-표지된 항래빗 IgG(H+L) 항체(Chemicon) 및 핵 염색 시약인 10ug/mL DAPI(Sigma)를 함유하는 50㎕의 1% BSA/PBS를 첨가하고, 추가로 실온에서 90분 동안 정치시켰다. 반응을 종결시킨 후, 웰 중의 반응 용액을 제거하고, 100㎕의 PBS로 대체한 다음, 형광 화상을 IN 세포 분석기 1000(제조원: GE Amersham)을 사용하여 포획하여 각 관찰에서 M 기 세포의 비(유사분열 지수)를 분석하였다. 각 약물로 유도될 수 있는 M 기에서 저지된 세포의 비의 최대 값을 100%로 가정하면, 100%를 50%로 유도하는데 필요한 약물 농도를 EC₅₀으로서 정의한다.

상기한 방법으로 수득한 EC₅₀값을 이하 표 3에 제시한다.

본 발명에 따르는 화합물의 실시예 번호	세포 증식에 대한 억제 효과(nM)
2	2.6
8	4.6
15	4.0
20	5.0
26	2.9
27	4.0
28	3.5
29	5.7
35	11
37	13.8
국제공개공보 제WO2006/025567호에 기재된 화합물의 실시예 번호	세포 증식에 대한 억제 효과(nM)
105	118.4
152	555.6
153	72.3

표 3에 제시된 바와 같이, 본 발명의 화합물이 세포 증식에 대한 강한 억제 효과를 나타내기 때문에, 이는 항종양제로서 매우 유용한 것으로 간주된다. 국제공개공보 제WO2006/025567호에 기재된 화합물과 비교시, 본 발명의 화합물이 다음과 같은 부분 구조를 가짐에 따라 세포 증식에 대한 현저하게 더 탁월한 억제 활성을 나타낸다는 것이 명백하다:

상기한 바와 같이, 본 발명에 따르는 화합물은 탁월한 PLK 1 억제 활성을 갖고, 또한 세포 증식에 대한 강한 억제 효과를 갖는다. 따라서, 암 세포의 증식을 강하게 억제하는 항종양제로서 유용한 것으로 간주된다. 즉, 본 발명에 따르는 신규한 치환된 아미노피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 함유하는 약제학적 조성물 또는 본 발명에 따르는 신규한 치환된 아미노피리미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 함유하는 항종양제는 암 환자 치료용으로 효과적인 것으로 간주된다. 또한, 약제학적 조성물 또는 항종양제는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유할 수 있다. 본원에서, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제"는 부형제[예: 지방, 밀랍, 반고체 또는 액체 폴리올, 천연 또는 수소화 오일 등]; 물[예: 증류수, 특히 주입용 증류수 등), 생리 식염수, 알콜(예: 에탄올), 글리세롤, 폴리올, 수성 글루코스 용액, 만니톨, 식물성 오일 등; 첨가제[예: 벌크화제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 분산제, 방부제, 감미제, 착색제, 향미제 또는 방향성 물질, 증점제, 희석제, 완충 물질, 용매 또는 가용화제, 저장 효과를 달성하기 위한 약물, 삼투압 조절용 염, 피복제 또는 산화방지제] 등을 의미한다.

본 발명에 따르는 화합물은 또한 에스테르를 함유하는 프로드럭으로서 사용될 수도 있다. 본원에서, 용어 "프로드럭"은 일반적으로 특정 약물 분자가 화학적으로 변형된 유도체를 의미하고, 이는 자체로는 생리학적 활성을 나타내지 않지만, 생체내 투여 후 이의 원래 약물 분자로 역변형되어 약물 효능을 나타낸다. 본 발명에 따르는 화합물의 프로드럭으로서, 하이드록실 그룹이 포스페이트 그룹 등으로 아실화된 화학식 I의 화합물이 예시될 수 있다. 프로드럭 및 에스테르는 통상 공지된 방법으로 생성될 수 있거나 당해 기술분야에서 통상의 기술을 갖는 자들이 사용할 수 있다.

또한, 본 발명에 따르는 화합물의 치료 효과가 예상되는 적합한 종양으로는, 예를 들어, 사람 고형 종양 등이 언급될 수 있다. 사람 고형 종양의 예는 대뇌암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포 암, 비-소세포 암, 유방암, 위암, 담낭/담관 암, 간암, 췌장암, 결장암, 직장암, 난소암, 융모막상피종, 자궁암, 경부암, 신우/요관암, 방광암, 전립선암, 음경암, 고환암, 배아암, 윌름 종양, 피부암, 악성 흑색종, 신경아세포종, 골육종, 유잉 육종, 연조직 육종 등을 포함한다.

이어서, 상기한 "약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르"를 설명한다.

본 발명에 따르는 화합물이 항종양제 등으로서 사용될 경우, 당해 화합물은 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태로 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 통상적인 예는 무기 산 염, 예를 들어, 알칼리 금속, 예를 들어, 나트륨, 칼륨 등과의 염, 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 카보네이트, 탄산수소 및 하이퍼클로레이트; 유기 산 염, 예를 들어, 아세테이트, 프로피오네이트, 락테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 말레이트, 시트레이트 및 아스코르베이트; 설포네이트, 예를 들어, 메탄설포네이트, 이세티오네이트, 벤젠설포네이트 및 톨루엔설포네이트; 산성 아미노산 염, 예를 들어, 아스파르테이트 및 글루타메이트 등을 포함한다. 본 발명에 따르는 화합물의 바람직한 염은 하이드로클로라이드 염 등이다.

본 발명에 따르는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 제조는 유기 합성 화학 분야에서 통상적으로 사용되는 방법을 적적하게 조합하여 수행할 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따르는 화합물의 용액을 알칼리성 용액 또는 산성 용액 등을 사용하여 유리 형태로 중화 적정하는 방법을 언급할 수 있다.

본 발명에 따르는 화합물의 에스테르의 예는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 등을 포함한다. 이들 에스테르는 표준 방법에 따라 유리 카복실 그룹을 에스테르화시켜 제조할 수 있다.

본 발명에 따르는 화합물이 항종양제 등으로서 투여될 때 사용되는 투여 형태로서, 각종 형태가 선택될 수 있다. 예를 들어, 경구용 제제, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 산제, 과립제 및 액제; 및 멸균 액체 비경구용 제제, 예를 들어, 용액 및 현탁액 등을 언급할 수 있다.

본원에서 고체 제제는, 변형 없이, 표준 방법에 따라 정제, 캡슐제, 과립제 또는 산제 형태로 제조될 수 있지만, 적합한 첨가제를 사용하여 제조할 수도 있다. 첨가제의 예는 당, 예를 들어, 락토스 및 글루코스; 전분, 예를 들어, 옥수수, 밀 및 쌀; 지방산, 예를 들어, 스테아르산; 무기 염, 예를 들어, 메타규산나트륨, 알루미늄산마그네슘 및 무수 인산칼륨; 합성 중합체, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리알킬렌 글리콜; 지방산 염, 예를 들어, 칼슘 스테아레이트 및 마그네슘 스테아레이트; 알콜, 예를 들어, 스테아릴 알콜 및 벤질 알콜; 및 합성 셀룰로스 유도체, 예를 들어, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함한다. 이외에, 일반적으로 사용된 첨가제, 예를 들어, 물, 젤라틴, 활석, 식물성 오일, 아라비아 고무 등을 또한 언급할 수 있다.

이들 고체 제제, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 과립제 및 산제는 일반적으로 0.1 내지 100중량%, 바람직하게는 5 내지 100중량%의 활성 성분을 함유할 수 있다.

액체 제제는 액체 제제용으로 일반적으로 사용되는 적합한 첨가제, 예를 들어, 물, 알콜, 식물 유도된 오일, 예를 들어, 대두유, 땅콩유, 참깨유 등을 사용하여 현탁액, 시럽, 주사용 제제 등의 형태로 제조될 수 있다.

특히, 근육내 주사, 정맥내 주사 또는 피하 주사를 통해 비경구 투여되는 경우에 유용한 적합한 용매 또는 희석제의 예는 주사용 증류수, 리도카인 하이드로클로라이드의 수용액(근육내 주사용), 생리 식염수, 글루코스 수용액, 에탄올, 정맥내 주사용 유체(예: 시트르산의 수용액, 나트륨 시트레이트 등), 전해질 용액(예: 주입용 또는 정맥내 주사용 유체) 등 및 이의 혼합 용액을 포함한다.

이들 주사용 제제는, 임시로 용해되는 형태 이외에, 사용시 용해되도록 하는 적합한 첨가제를 갖는 산제 또는 화합물 형태일 수 있다. 이러한 주사용 액체는 통상적으로 활성 성분을 0.1 내지 10중량% 함유할 수 있다.

경구 투여용 액체, 예를 들어, 현탁액, 시럽 등은 0.5 내지 10중량%의 활성 성분을 함유할 수 있다.

본 발명에 따르는 치료의 경우, 바람직한 투약 경로는 화학식 I의 화합물의 투여 형태, 사용되는 화학식 I의 화합물의 종류, 사용되는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제형; 병용 사용되는 기타 항종양제(들)의 종류, 투여 형태 및 제형; 및 치료할 암 세포 및 환자의 상태에 따라 가변적일 수 있다. 소정의 조건하에 가장 적합한 치료는 통상 사용되는 치료 과정을 기초하고/하거나 본 명세서를 고려하여 당해 기술 분야의 숙련가가 결정할 수 있다.

실제로 투여되는 본 발명에 따르는 화합물의 바람직한 양은 사용되는 화합물의 종류, 혼합된 조성물의 종류, 투여 빈도수, 치료할 특정 위치 및 환자의 상태에 따라 적합하게 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 성인의 1일 용량은, 경구 투여의 경우, 1일당 10 내지 500mg이고, 비경구 투여의 경우, 바람직하게는 정맥내 주사의 경우, 1일당 10 내지 100mg이다. 또한, 용량 빈도수는 투여 방식 및 증상에 따라 가변적일 수 있지만, 투여는 1회 수행되거나, 2 내지 5회 분량으로 세분되어 수행될 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 병용 사용되는 기타 항종양제의 경로는 특별히 제한되지 않지만, 필요에 따라 당해 기술 분야의 숙련가가 공개된 문헌에 따라 적절하게 결정할 수 있다.

실시예

이후, 본 발명은 실시예를 참조로 하여 보다 상세히 기술되지만, 본 발명은 어떤 식으로든 실시예에 의해 제한되지 않는다. 실시예서, 박층 크로마토그래피는 플레이트용으로 실리카 겔 ₆₀F₂₅₄(Merck & Co., Inc.) 또는 NH(Fuji Silysia Chemical, Ltd.) 및 검출용 UV 검출기를 사용하여 수행하였다. Wakogel ^TMC-300 또는 C-200(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), NH(Fuji Silysia Chemical, Ltd.), Biotage Si 또는 Biotage NH(Biotage), 또는 Purif-Pack(MORITEX)을 컬럼용 실리카 겔로서 사용하였다. 예비 역상 액체 크로마토그래피에서, CombiPrep Pro C18(YMC)을 컬럼용으로 사용하고, 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액 및 0.1% 트리플루오로아세트산 아세토니트릴 용액을 이동상용으로 사용하였다. MS 스펙트럼의 경우, JMS-SX102A(JEOL, Co. Ltd.) 또는 QUATTRO II(Micromass)를 사용하고, 또는 LC-MS의 경우, ZMD(Micromass)를 측정장치로 사용하였다. NMR 스펙트럼의 경우, 중수소화 디메틸설폭사이드 용액으로 측정하는 경우, 디메틸설폭사이드를 내부 표준으로서 사용하고, 중수소화 클로로포름 용액으로 측정하는 경우, 테트라메틸실란을 내부 표준으로서 사용하고, 중수소화 메탄올 용액으로 측정하는 경우, 메탄올을 내부 표준으로서 사용하였다. 추가로, 분광계, 예를 들어, Mercury 400(400 MHz; Varian, Inc.), Inova 400(400 MHz; Varian, Inc.) 또는 JNM-AL400(400 MHz; JEOL, Co. Ltd.)을 측정용으로 사용하였다. 모든 δ 값은 ppm으로 제시하였다.

실시예에 사용된 약어의 의미는 이하 제시된다.

s: 단일선

d: 이중선

dd: 이중 이중선

t: 삼중성

dt: 이중 삼중선

q: 사중선

dq: 이중 사중선

quint: 오중선

m: 다중선

br: 브로드

brs: 브로드한 단일선

J: 커플링 상수

Hz: 헤르츠

DMSO-d₆: 중수소화 디메틸설폭사이드

CDCl₃: 중수소화 클로로포름

CD₃OD: 중수소화 메탄올

RT: 체류 시간

이하, 실시예 1 내지 38의 화합물의 구조식이 표 4 내지 8에 제시된다. 표에서, R₃, R₄및 OH가 결합된 비대칭 탄소원자 근처에 *로 표시된 화합물은 이들 비대칭 탄소원자 중의 하나가 R-형태로 존재하고, 나머지 하나가 S-형태로 존재함을 나타낸다.

그러나, 실시예 13 내지 16은 다음과 같이 제시된다. 표 5에서, R₃, R₄및 OH가 결합된 비대칭 탄소원자 근처에 **로 표시된 화합물은 비대칭 탄소원자가 R-형태 또는 S-형태의 동일 이성체임을 나타낸다. 한편, ***로 표시된 화합물은 이들의 비대칭 탄소원자가 R-형태 또는 S-형태의 동일 이성체이지만, 이들이 **로 표시된 화합물과 상이한 이성체임을 나타낸다.

실시예 1

2-[((1S)-1-{4-[2-(디메틸아미노)-1-하이드록시에틸]페닐}에틸)아미노]-4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카보니트릴[1](이하, 화합물[1]이라 한다)의 합성

(1) 2g의 S-(-)-1-(4-브로모페닐)에틸아민을 20mL의 클로로포름에 용해시키고, 4.18mL의 트리에틸아민을 첨가하였다. 여기에 2.62g의 디-3급-부틸 디카보네이트를 빙냉 조건하에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 300mL의 에틸 아세테이트에서 희석하고, 물 및 포화 염수의 순서로 세척하고, 생성되는 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 생성되는 잔사를 소량의 클로로포름에 용해시키고, 헥산으로 고화시켜 2.6g의 3급-부틸[(1S)-1-(4-브로모페닐)에틸]카바메이트[1-1](이하, 화합물[1-1]이라 한다)를 백색 고체로서 수득하였다.

(2) 600mg의 화합물[1-1], 75mg의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 743㎕의 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 및 3mL의 1,4-디옥산의 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 정치하여 냉각시킨 후, 불용성 물질을 여과하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산/에틸 아세테이트=8/2)로 정제하여 367mg의 3급-부틸[(1S)-1-(4-아세틸페닐)에틸]카바메이트[1-2](이하, 화합물[1-2]이라 한다)를 무색 고체로서 수득하였다

(3) 984mg의 벤질 트리부틸 암모늄 브로마이드를 3mL의 클로로포름 및 2mL의 메탄올의 혼합 용매에 용해시킨 다음 141㎕의 브롬을 첨가하였다. 여기에, 363mg의 화합물[1-2]을 4mL의 클로로포름 및 0.8mL의 메탄올의 혼합 용매에 용해시켜 제조한 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 40℃에서 교반하였다. 정치 냉각시킨 후, 물을 반응 용액에 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산/에틸 아세테이트=7/3)로 정제하여 170mg의 3급-부틸{(1S)-1-[4-(브로모아세틸)페닐]에틸}카바메이트[1-3](이하, 화합물[1-3]이하 한다)를 무색 오일성 생성물로서 수득하였다.

(4) 50mg의 화합물[1-3]을 0.5mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 365 ㎕의 디메틸아민(2.0M 테트라하이드로푸란 용액)을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음, 반응 용액에 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 생성되는 잔사를 예비 박층 크로마토그래피로 정제하여 26.3mg의 3급-부틸{(1S)-1-[4-(N,N-디메틸글리실)페닐]에틸}카바메이트[1-4](이하, 화합물[1-4]라 한다)를 무색 오일성 생성물로서 수득하였다.

(5) 26.3mg의 화합물[1-4]를 1.5mL의 메탄올에 용해시키고, 16.2mg의 수소화붕소나트륨을 여기에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하고, 용액을 클로로포름 및 메탄올(혼합 비: 9/1)의 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 3급-부틸((1S)-1-{4-[2-(디메틸아미노)-1-하이드록시에틸]페닐}에틸)카바메이트[1-5](이하, 화합물[1-5]라 한다)를 수득하였다. 화합물[1-5]를 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.

(6) 10g의 4-[(Z)-2-에톡시비닐]-2-(메틸티오)-5-피리미딘카보니트릴(국제공개공보 제WO2006/025567호의 제90-91페이지에 기재된 방법에 따라 합성함)을 150mL의 1,4-디옥산 및 30mL의 물의 혼합 용매에 용해시킨 다음, 8.04g의 N-브로모석신이미드를 여기에 빙냉 조건하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 4.89g의 2-아미노-3-피콜린을 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 추가로 교반하였다. 200mL의 물을 반응 용액에 첨가하여 클로로포름 및 메탄올(혼합 비: 9/1)의 혼합 용매 2L로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 불용성 물질을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 소량의 클로로포름에 용해시키고, 헥산으로 고화시켜 4.02g의 4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴[1-6](이하, 화합물[1-6]이라 한다)을 담갈색 고체로서 수득하였다

(7) 20.1mg의 화합물[1-6]을 1.5mL의 클로로포름에 용해시킨 다음, 24.7mg의 m-클로로퍼벤조산을 여기에 빙냉 조건하에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하고, 용액을 클로로포름으로 추출하였다. 생성되는 유기층을 포화 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 산화된 형태의 화합물[1-6]을 수득하였다. 별도의 플라스크에서 화합물[1-5]을 1.5mL의 클로로포름에 용해시키고, 1.5mL의 트리플루오아세트산을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성되는 잔사를 메탄올에 용해시키고, 이를 약(weak) 음이온 교환 수지(Bond Elut Regular type PSA, GL Sciences Inc.)에 통과시켜 트리플루오로아세트산을 제거하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 생성되는 잔사를 0.5mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 생성되는 용액에, 9.9㎕의 트리에틸아민과 미리 수득한 산화된 형태를 1mL의 클로로포름 중에서 혼합하여 제조한 용액을 첨가하고, 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하고, 용액을 클로로포름으로 추출하였다. 생성되는 유기층을 포화 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨 다음, 예비 박층 크로마토그래피(현상 용매: 클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하여 14.5mg의 표제 화합물[1]을 황색 고체로서 수득하였다.

화합물[1]의 스펙트럼 데이터는 다음에 제시되어 있다.

실시예 2

2-[((1S)-1-{4-[(1S)-2-(3급-부틸아미노)-1-하이드록시에틸]페닐}에틸)아미노]-4-(8-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카보니트릴[2](이하, 화합물[2]라 한다)의 합성

(1) 1.0g의 화합물[1-1], 892mg의 칼륨 비닐트리플루오로보레이트, 468mg의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 10mL의 2.0M 탄산나트륨 수용액 및 20mL의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 정치 냉각시킨 후, 물을 반응 용액에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트 추출하였다. 생성되는 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산/에틸 아세테이트=100/0 내지 75/25)로 정제하여 485mg의 3급-부틸[(1S)-1-(4-비닐페닐)에틸]카바메이트[2-1](이하, 화합물[2-1]이라 한다)를 백색 고체로서 수득하였다.

(2) 25.3g의 AD-mix-alpha(제조원: Aldrich Corporation)를 110mL의 3급-부탄올 및 110mL의 물의 혼합 용매에 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 여기에 4.34g의 화합물[2-1]을 빙냉 조건하에 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 25g의 아황산나트륨을 반응 용액에 첨가하고, 이를 30분 동안 0℃에서 교반한 다음, 클로로포름으로 추출하였다. 생성되는 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 클로로포름/메탄올=100/0 내지 90/10)으로 정제하여 4.32g의 3급-부틸((1S)-1-{4-[(1S)-1,2-디하이드록시에틸]페닐}에틸)카바메이트[2-2](이하, 화합물[2-2]이라 한다)를 백색 고체로서 수득하였다.

(3) 4.32g의 화합물[2-2]을 50mL의 피리딘에 용해시키고, 3.66g의 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 여기에 빙냉 조건하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 0℃에서 교반하고, 물을 여기에 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 생성되는 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨 다음, 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출제:헥산/에틸 아세테이트=50/50 - 0/100)로 정제하여 6.52g의 (2S)-2-(4-{(1S)-1-[(3급-부톡시카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-하이드록시에틸 4-메틸벤젠설포네이트[2-3](이하, 화합물[2-3]이라 한다)을 무색 무정형물로서 수득하였다.

(4) 6.52g의 화합물[2-3]을 44.4mL의 클로로포름에 용해시키고, 2.4g의 수산화나트륨을 5.54mL의 물에 용해시켜 제조한 용액을 첨가하고, 203mg의 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 물을 여기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨로 건조시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 50% 클로로포름-헥산/에틸 아세테이트=100/0 내지 75/25)로 정제하여 4.4g의 3급-부틸((1S)-1-{4-[(2S)-옥시란-2-일]페닐}에틸)카바메이트[2-4](이하, 화합물[2-4]이라 한다)를 백색 고체로서 수득하였다.

(5) 4.4g의 화합물[2-4]을 40mL의 에탄올에 용해시키고, 여기에 20mL의 3급-부틸아민을 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산/에틸 아세테이트=100/0 - 0/100)로 정제하여 3.1g의 3급-부틸((1S)-1-{4-[(1S)-2-(3급-부틸아미노)-1-하이드록시에틸]페닐}에틸)카바메이트[2-5](이하, 화합물[2-5]이라 한다)를 백색 고체로서 수득하였다.

(6) 4.89g의 4-[(Z)-2-에톡시비닐]-2-(메틸티오)-5-피리미딘카보니트릴(국제공개공보 제WO2006/025567호의 제90-91페이지에 기재된 방법에 따라 합성함)을 50mL의 1,4-디옥산 및 5mL의 물의 혼합 용매에 용해시킨 다음, 3.93g의 N-브로모석신이미드를 빙냉 조건하에 첨가하였고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 2.7g의 3-에틸피리딘-2-아민(국제공개공보 제WO2006/025567호의 제142페이지에 기재된 방법에 따라 합성함)을 첨가하고, 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하고, 용액을 클로로포름으로 추출하고, 생성 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 디에틸 에테르를 생성되는 잔사에 첨가하고, 생성되는 용액을 3시간 동안 교반하였다. 이렇게 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 감압하에 건조시켜 4.46g의 4-(8-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴[2-6](이하, 화합물[2-6]이하 한다)을 담황색 고체로서 수득하였다.

(7) 2g의 화합물[2-6]을 150mL의 클로로포름에 용해시키고, 1.95g의 m-클로로퍼벤조산을 여기에 빙냉 조건하에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하고, 용액을 클로로포름으로 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 산화된 형태의 화합물[2-6]을 수득하였다. 별도의 플라스크에서, 화합물[2-5]을 20mL의 클로로포름에 용해시키고, 10mL의 트리플루오로아세트산을 여기에 빙냉 조건하에 첨가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성되는 잔사를 20mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 25mL 트리에틸아민 및 미리 수득한 산화된 형태를 20mL 클로로포름 중에서 혼합하여 제조한 용액을 여기에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하고, 용액을 클로로포름과 메탄올의 혼합 용매(혼합 비: 9/1)로 추출하였다. 수득한 유기층을 물로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 세척하였다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 클로로포름/메탄올=100/0 내지 90/10)로 정제하여 1.2g의 표제 화합물[2]을 담황색 고체로서 수득하였다. 803mg의 화합물[2]을 20mL의 에탄올에 현탁시키고, 1.66mL의 1N 염산 수용액을 여기에 첨가하여 균질한 용액을 수득하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 20mL의 에탄올을 생성되는 잔사에 첨가하고, 생성되는 용액을 감압하에 재농축시켰다. 이렇게 생성된 고체를 감압하에 40℃에서 건조시키고, 835mg의 표제 화합물[2]의 하이드로클로라이드 염을 담황색 고체로서 수득하였다.

화합물[2]의 스펙트럼 데이터는 다음에 제시되어 있다.

실시예 3

2-[((1S)-1-{4-[(1R)-2-(3급-부틸아미노)-1-하이드록시에틸]페닐}에틸)아미노]-4-(8-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카보니트릴[3](이하, 화합물[3]이라 한다)의 합성

(1) 2.5g의 3급-부틸((1S)-1-{4-[(1R)-2-(3급-부틸아미노)-1-하이드록시에틸]페닐}에틸)카바메이트[3-1](이하, 화합물[3-1]이라 한다)는 4.14g의 화합물[2-1] 및 24g의 AD-mix-β(제조원: Aldrich Corporation)로부터 실시예 2-(2) 내지 (5)의 방법에 따라 백색 고체로서 수득하였다.

(2) 1.17g의 화합물[3]의 하이드로클로라이드 염은 1.5g의 화합물[2-6] 및 1.56g의 표제 화합물[3-1]로부터 실시예 2-(7)의 방법에 따라 담황색 발포성 생성물로서 수득하였다.

화합물[3]의 스펙트럼 데이터는 다음에 제시되어 있다.

실시예 4

2-[((1S)-1-{4-[(1R)-2-(3급-부틸아미노)-1-하이드록시에틸]페닐}에틸)아미노]-4-[8-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-5-카보니트릴[4](이하, 화합물[4]이라 한다)의 합성

(1) 7.15g의 4-(8-포르밀이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴[4-1](이하, 화합물[4-1]이라 한다)은 5.69g의 2-아미노-3-포르밀피리미딘 및 10g의 4-[(Z)-2-에톡시비닐]-2-(메틸티오)-5-피리미딘카보니트릴로부터 실시예 1-(6)의 방법에 따라 담갈색 고체로서 수득하였다.

(2) 5g의 표제 화합물[4-1]을 200mL의 클로로포름에 현탁시킨 다음, 7.8mL의 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드를 여기에 빙냉 조건하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 교반하였다. 약 30분 후, 투명한 갈색 용액으로 변한 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반한 다음, 300mL의 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 여기에 첨가하였다. 유기층 및 수성층을 분리하고, 수성층을 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용매(혼합 비: 9/1)로 추출하였다. 생성물을 이전 유기층과 합하고, 이를 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 클로로포름/에틸 아세테이트=100/0 - 30/70)로 정제하였다. 용매를 증류 제거한 다음, 소량의 클로로포름에 용해시키고, 헥산을 여기에 첨가하여 고화시키고, 이에 의해 2.03g의 4-[8-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴[4-2](이하, 화합물[4-2]이라 한다)을 담갈색 고체로서 수득하였다.

(3) 12mg의 표제 화합물[4]은 20mg의 표제 화합물[4-2] 및 21mg의 표제 화합물[3-1]로부터 실시예 1-(7)의 방법에 따라 백색 발포성 생성물로서 수득하였다.

화합물[4]의 스펙트럼 데이터는 다음에 제시되어 있다.

실시예 5

2-[((1S)-1-{4-[하이드록시(피리딘-2-일)메틸]페닐}에틸)아미노]-4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카보니트릴[5](이하, 화합물[5]이라 한다)의 합성

(1) 500mg의 화합물[1-1]을 10mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 2.33mL의 n-부틸리튬(1.57M 헥산 용액)을 여기에 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 193㎕의 피콜린알데히드를 생성된 백색 현탁액에 첨가하고, 현탁액을 밤새 교반하면서 실온으로 다시 가열하였다. 50mL의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 200mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 불용성 물질을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산/에틸 아세테이트=100/0 - 30/70)로 정제하여 212mg의 3급-부틸((1S)-1-{4-[하이드록시(피리딘-2-일)메틸]페닐}에틸)카바메이트[5-1](이하, 화합물[5-1]이라 한다)를 담갈색 오일 생성물로서 수득하였다.

(2) 24mg의 표제 화합물[5]은 58mg의 화합물[5-1] 및 41mg의 화합물[1-6]로부터 실시예 1-(7)의 방법에 따라 회색 고체로서 수득하였다.

화합물[5]의 스펙트럼 데이터는 다음에 제시되어 있다.

실시예 6

2-[((1S)-1-{4-[1-하이드록시-2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸]페닐}에틸)아미노]-4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카보니트릴[6](이하, 화합물[6]이라 한다)의 합성

(1) 43mg의 벤질4-{2-[4-((1S)-1-{[5-시아노-4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]아미노}에틸)페닐]-2-하이드록시에틸}피페리딘-1-카복실레이트[6-1](이하, 화합물[6-1]이라 한다)은 300mg의 화합물[1-1], 516mg의 1-벤질옥시카보닐-4-(포르밀메틸)피페리딘(유럽 특허 공보 제0367110호의 명세서, 제108-109페이지에 기재된 방법에 따라 합성함) 및 41mg의 화합물[1-6]로부터 실시예 5의 방법에 따라 담황색 고체로서 수득하였다.

(2) 21mg의 화합물[6-1]을 3mL의 테트라하이드로푸란 및 3mL의 메탄올의 혼합 용매에 용해시킨 다음, 20mg의 20% 수산화팔라듐의 탄소 촉매를 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소 대기하에 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 디에틸에테르를 생성되는 잔사에 첨가하고, 이렇게 생성된 고체를 여과하여 6mg의 2-({(1S)-1-[4-(1-하이드록시-2-피페리딘-4-일에틸)페닐]에틸}아미노)-4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카보니트릴[6-2](이하, 화합물[6-2]이라 한다)을 수득하였다.

(3) 2mg의 화합물[6-2] 및 100㎕의 37% 포름알데히드 용액의 혼합물에, 4mg의 염화아연 및 4mg의 나트륨 시아노트리하이드로보레이트를 함유하는 200㎕의 메탄올 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 클로로포름을 첨가하고, 유기층을 수성층으로부터 분리하였다. 수득한 유기층을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 및 포화 염수의 순서로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 디에틸에테르를 생성되는 잔사에 첨가하고, 생성 고체를 여과하여 2.2mg의 표제 화합물[6]을 회색 고체로서 수득하였다.

화합물[6]의 스펙트럼 데이터는 다음에 제시되어 있다.

실시예 7 및 8

4-(8-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-[((1S)-1-{4-[하이드록시(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]페닐}에틸)아미노]피리미딘-5-카보니트릴[7](이하, 화합물[7]이라 한다) 및 [8](이하, 화합물[8]이라 한다)(여기서, 화합물[7] 및 [8]은 부분입체이성이다. 표 4 참조)의 합성

(1) 975mg의 마그네슘, 100㎕의 브로모에탄 및 20mL의 테트라하이드로푸란의 혼합물에 촉매량의 요오드를 첨가하고, 혼합물을 요오드로부터 갈색이 사라질 때까지 약 10분 동안 교반하였다. 여기에, 5.9g의 4-클로로-1-메틸피페리딘을 함유하는 20mL의 테트라하이드로푸란 용액을 첨가하고, 2.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 이렇게 생성된 백색 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 2g의 화합물[39]을 함유하는 10mL의 테트라하이드로푸란 용액을 여기에 첨가하였다(참조: 참조 1). 실온으로 다시 점차 가열하면서 밤새 교반한 후, 염화암모늄의 포화 수용액을 여기에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 물 및 포화 염수의 순서로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 클로로포름/메탄올=100/0 내지 90/10)로 정제하여 2.27g의 3급-부틸((1S)-1-{4-[하이드록시(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]페닐}에틸)카바메이트[7-1](이하, 화합물[7-1]이라 한다)를 수득하였다.

(2) 1.2g의 표제 화합물[7] 및 [8]의 혼합물은 1.42g의 화합물[7-1] 및 1g의 화합물[2-6]로부터 실시예 1-(7)의 방법에 따라 수득하였다.

(3) 700mg의 화합물[7] 및 [8]의 혼합물을 키랄셀 OD-H를 사용하여 분해시켰다.

광학적 분해 조건은 다음과 같다.

컬럼: 키랄셀 OD-H (Daicel Chemical Industries Ltd.), 직경 20mm, 길이 250mm;

용출제: 헥산/에탄올/디에틸아민 = 85/15/0.1;

유속: 15mL/분.

수득된 용액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 소량의 클로로포름에 용해시켜 디에틸에테르로 고화시킴으로써, 217mg의 표제 화합물[7](RT=18.3분)을 백색 고체로서 수득하고, 230mg의 표제 화합물[8](RT = 24.3분)을 담황색 고체로서 수득하였다.

화합물[7] 및 화합물[8]의 스펙트럼 데이터는 다음에 제시되어 있다.

화합물[7]

화합물[8]

실시예 9 및 10

4-(8-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-[((1S)-1-{4-[하이드록시(1-이소프로필피페리딘-4-일)메틸]페닐}에틸)아미노]피리미딘-5-카보니트릴[9](이하, 화합물[9]라 한다) 및 [10](이하, 화합물[10]이라 한다)(여기서, 화합물[9] 및 화합물[10]은 부분입체이성체이다. 하기 표 5 참조)의 합성

(1) 786mg의 화합물[25-3]을 15mL의 클로로포름에 용해시킨 다음, 2.4mL의 아세톤 및 728mg의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 여기에 첨가하고, 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 정치 냉각시킨 후, 반응 용액에 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하고, 용액을 클로로포름으로 추출하였다. 수득한 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 클로로포름/메탄올=100/0 - 93/7)로 정제하여 738mg의 표제 화합물[9] 및 [10]의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 키랄셀 OD-H을 사용하여 분해시켰다.

광학적 분해 조건은 다음과 같다.

컬럼: 키랄셀 OD-H(Daicel Chemical Industries Ltd.), 직경 20mm, 길이 250mm;

용출제: 헥산/에탄올/디에틸아민=85/15/0.1;

유속: 15mL/분.

수득한 용액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 소량의 클로로포름에 용해시켜 디에틸에테르로 고화시킴으로써, 175mg의 표제 화합물[9](RT = 17분)를 담황색 무정형물로서 수득하고, 390mg의 표제 화합물[10](RT = 21분)을 회색 고체로서 수득하였다.

화합물[9] 및 화합물[10]의 스펙트럼 데이터는 다음에 제시되어 있다.

화합물[9]

화합물[10]

실시예 11

4-(6-브로모-8-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-[((1S)-1-{4-[하이드록시(1-이소프로필피페리딘-4-일)메틸]페닐}에틸)아미노]피리미딘-5-카보니트릴[11](이하, 화합물[11]이라 한다)의 합성

(1) 360mg의 3-에틸피리딘-2-아민(국제공개공보 제WO2006/025567호의 제142페이지에 기재된 방법에 따라 합성함)을 12mL의 1,4-디옥산 및 4mL의 물의 혼합 용매에 용해시켜 제조한 용액에 553mg의 N-브로모석신이미드를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 수득한 유기층을 물 및 포화 염수의 순서로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 불용성 물질을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산/ 에틸 아세테이트=75/25)로 정제하여 394mg의 5-브로모-3-에틸피리딘-2-아민[11-1](이하, 화합물[11-1]이라 한다)을 수득하였다.

(2) 530mg의 4-(6-브로모-8-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴[11-2](이하, 화합물[11-2]이라 한다)은 388mg의 화합물[11-1]로부터 실시예 1-(6)의 방법에 따라 수득하였다.

(3) 2.98g의 화합물[40](참조: 참조 2)을 30mL의 테트라하이드로푸란 및 10mL의 2-프로판올의 혼합 용매에 용해시켜 제조한 용액에 750mg의 20% 수산화팔라듐의 탄소 촉매를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 수소 대기하에 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 2.3g의 3급-부틸((1S)-1-{4-[하이드록시(피페리딘-4-일)메틸]페닐}에틸)카바메이트[11-3](이하, 화합물[11-3]이라 한다)을 수득하였다. 화합물[11-3]을 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.

(4) 2.14g의 3급-부틸((1S)-1-{4-[하이드록시(1-이소프로필피페리딘-4-일)메틸]페닐}에틸)카바메이트[11-4](이하, 화합물[11-4]이라 한다)는 2.3g의 화합물[11-3] 및 15mL의 아세톤으로부터 실시예 6-(3)의 방법에 따라 수득하였다.

(5) 41mg의 표제 화합물[11]은 70mg의 화합물[11-4] 및 63mg의 화합물[11-2]로부터 실시예 1-(7)의 방법에 따라 황색 무정형물로서 수득하였다.

화합물[11]의 스펙트럼 데이터는 다음에 제시되어 있다.

실시예 12

4-(8-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-[((1S)-1-{4-[하이드록시(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]페닐}에틸)아미노]피리미딘-5-카보니트릴[12](이하, 화합물[12]이라 한다)의 합성

(1) 750mg의 4-(8-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴[12-1](이하, 화합물[12-1]이라 한다)은 390mg의 3-사이클로프로필피리딘-2-아민(국제공개공보 제WO2006/025567호의 제142페이지에 기재된 방법에 따라 합성함)으로부터 실시예 1-(6)의 방법에 따라 오렌지색 고체로서 수득하였다.

(2) 66mg의 표제 화합물[12]은 100mg의 화합물[12-1] 및 110mg의 화합물[7-1]로부터 실시예 1-(7)의 방법에 따라 황색 고체로서 수득하였다.

화합물[12]의 스펙트럼 데이터는 다음에 제시되어 있다.

실시예 13 및 14

4-(8-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-{[(1S)-1-(4-{하이드록시[(3R)-1- 메틸피페리딘-3-일]메틸}페닐)에틸]아미노}피리미딘-5-카보니트릴[13](이하, 화합물[13]이라 한다) 및 4-(8-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-{[(1S)-1-(4-{하이드록시[(3S)-1-메틸피페리딘-3-일]메틸}페닐)에틸]아미노}피리미딘-5-카보니트릴[14](이하, 화합물[14]라 한다)(여기서, 화합물[13] 및 [14]는 부분입체이성체이다. 표 5 참조)의 합성

(1) 11.8g의 벤질3-[(4-{(1S)-1-[(3급-부틸카보닐)아미노]에틸}페닐)(하이드록시)메틸]피페리딘-1-카복실레이트[13-1](이하, 화합물[13-1]이라 한다)은 15g의 벤질(3R)-3-포르밀피페리딘-1-카복실레이트(국제공개공보 제WO02/46157호에 기재된 방법에 따라 합성함) 및 16.6g의 화합물[1-1]로부터 실시예 5-(1)의 방법에 따라 4개 이성체의 혼합물로서 수득하였다.

(2) 6.81g의 벤질3-[[4-((1S)-1-{[5-시아노-4-(8-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]아미노}에틸)페닐](하이드록시)메틸]피페리딘-1-카복실레이트[13-2](이하, 화합물[13-2]라 한다)는 7.56g의 화합물[2-6] 및 11.8g의 화합물[13-1]로부터 실시예 1-(7)의 방법에 따라 수득하였다.

(3) 5g의 4-(8-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-[((1S)-1-{4-[하이드록시(피페리딘-3-일)메틸]페닐}에틸)아미노]피리미딘-5-카보니트릴[13-3]은 6.81g의 화합물[13-2]로부터 실시예 6-(2)의 방법에 따라 수득하였다. 4개 이성체의 혼합물인 수득한 화합물[13-3]을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 클로로포름/메탄올=100/0 내지 90/10)로 정제하여 2.21g의 저극성 화합물(상기 조건하에 먼저 용출시킨 화합물)[13-3a](이하, 화합물[13-3a]라 한다) 및 1.88g의 고극성 화합물(상기 조건하에 이후에 용출시킨 화합물)[13-3b](이하, 화합물[13-3b]라 한다)을 각각 2개 이성체의 혼합물로서 수득하였다. 여기서, 화합물[13-3a]는 각각 화합물[13] 및 [14]의 전구체의 혼합물이고, 화합물[13-3b]은 각각 이후에 기재된 화합물[15] 및 [16]의 전구체 혼합물이다.

(4) 1.89g의 표제 화합물[13] 및 [14]의 혼합물은 2.21g의 화합물[13-3a]로부터 실시예 6-(3)의 방법에 따라 수득하였다. 혼합물은 키랄팩 AD를 사용하여 분해하였다.

광학적 분해 조건은 다음과 같다.

컬럼: Chiralpack AD (Daicel Chemical Industries Ltd.), 직경 50mm, 길이 5,000mm;

용출제: 헥산/2-프로판올/디에틸아민=65/35/0.1;

유속: 100mL/분.

수득한 용액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 소량의 클로로포름에 용해시켜 디에틸에테르로 고화시킴으로써, 892mg의 표제 화합물[13](RT = 15.5분)을 담황색 고체로서 수득하고, 298mg의 표제 화합물[14](RT = 35분)를 담황색 고체로서 수득하였다.

화합물[13] 및 화합물[14]의 스펙트럼 데이터는 다음에 제시되어 있다.

화합물[13]

화합물[14]

실시예 15 및 16

4-(8-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-{[(1S)-1-(4-{하이드록시[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]메틸}페닐)에틸]아미노}피리미딘-5-카보니트릴[15](이하, 화합물[15]라 한다) 및 4-(8-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-{[(1S)-1-(4-{하이드록시[(3S)-1-메틸피페리딘-3-일]메틸}페닐)에틸]아미노}피리미딘-5-카보니트릴[16](이하, 화합물[16]이라 한다)(여기서, 화합물[15] 및 화합물[16]은 부분입체이성체이다. 표 5 참조)의 합성

921mg의 표제 화합물[15] 및 [16]의 혼합물은 917mg의 화합물[13-3b]로부터 실시예 6-(3)의 방법에 따라 수득하였다. 혼합물은 키랄셀 OD-H를 사용하여 분해하였다.

광학적 분해 조건은 다음과 같다.

용출제: 헥산/에탄올/디에틸아민=85/15/0.1;

유속: 20mL/분

수득된 용액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 소량의 클로로포름에 용해시켜 디에틸에테르로 고화시킴으로써, 510mg의 표제 화합물[15](RT = 16.8분)을 담황색 고체로서 수득하고 253mg의 표제 화합물[16](RT = 23.1분)을 황색 고체로서 수득하였다.

화합물[15] 및 화합물[16]의 스펙트럼 데이터는 다음에 제시되어 있다.

화합물[15]

화합물[16]

실시예 17 및 18

2-{[(1S)-1-(4-{하이드록시[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸}페닐)에틸]아미노}-4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카보니트릴[17](이하, 화합물[17]이라 한다) 및 [18](이하, 화합물[18]이라 한다)(여기서, 화합물[17] 및 화합물[18]은 부분입체이성체이다. 표 6 참조)의 합성

(1) 95mg의 벤질(2S)-2-[(4-{(1S)-1-[(3급-부톡시카보닐)아미노]에틸}페닐)(하이드록시)메틸]피롤리딘-1-카복실레이트[17-1](이하, 화합물[17-1]이라 한다)는 467mg의 벤질(2S)-2-포르밀피롤리딘-1-카복실레이트(문헌[참조: Bioorg. Med. Chem., 2003.11. 3153-3164]에 기재된 방법에 따라 합성함) 및 500mg의 화합물[1-1]로부터 실시예 5-(1)의 방법에 따라 수득하였다.

(2) 68mg의 벤질(2S)-2-[[4-((1S)-1-{[5-시아노-4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일]아미노}에틸)페닐](하이드록시)메틸]피롤리딘-1-카복실레이트[17-2](이하, 화합물[17-2]라 한다)는 93mg의 화합물[17-1] 및 48mg의 화합물[1-6]으로부터 실시예 1-(7)의 방법에 따라 수득하였다.

(3) 10mg의 2-{[(1S)-1-(4-{하이드록시[(2S)-피롤리딘-2-일]메틸}페닐)에틸]아미노}-4-(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카보니트릴[17-3](이하, 화합물[17-3]이라 한다)은 30mg의 화합물[17-2]로부터 실시예 6-(2)의 방법에 따라 수득하였다.

(4) 7mg의 화합물[17-3]을 1mL의 클로로포름에 용해시킨 다음, 4mg의 37% 포름알데히드 용액 및 10mg의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 여기에 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 생성되는 잔사를 예비 박층 크로마토그래피(현상 용매: 클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하여 부분입체이성체인 화합물[17] 및 화합물[18]을 분해시켰다. 상기 정제 조건에 따라, 저극성 화합물인 3mg의 표제 화합물[17] 및 고극성 화합물인 2mg의 표제 화합물[18]을 둘 다 백색 고체로서 수득하였다.

화합물[17] 및 화합물[18]의 스펙트럼 데이터는 다음에 제시되어 있다.

화합물[17]

화합물[18]

실시예 19 및 20

4-(8-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-{[(1S)-1-(4-{하이드록시[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸}페닐)에틸]아미노}피리미딘-5-카보니트릴[19](이하, 화합물[19]라 한다) 및 화합물[20](이하, 화합물[20]이라 한다)(여기서, 화합물[19] 및 화합물[20]은 부분입체이성체이다. 표 6 참조)의 합성

(1) 300mg의 화합물[41](참조: 참조 3)을 6mL의 테트라하이드로푸란 및 6mL의 메탄올의 혼합 용매에 용해시킨 다음, 20% 수산화팔라듐의 100mg의 탄소 촉매를 여기에 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 수소 대기하에 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 생성되는 잔사를 6mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨 다음, 147㎕의 37% 포름알데히드 용액 및 420mg의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 여기에 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하고, 용액을 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용매(혼합 비: 9/1)로 추출하고, 생성되는 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 불용성 물질을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 220mg의 3급-부틸[(1S)-1-(4-{하이드록시[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸}페닐)에틸]카바메이트[19-1](이하, 화합물[19-1]이라 한다)을 수득하였다.

(2) 15mg의 표제 화합물[19] 및 13mg의 표제 화합물[20]은 73mg의 화합물[19-1] 및 65mg의 화합물[2-6]으로부터 실시예 1-(7)의 방법에 따라 둘 다 무색 고체로서 수득하였다. 실시예 1-(7)에 언급된 정제 조건에 따라서, 화합물[19]는 저극성 화합물이고, 화합물[20]은 고극성 화합물이다.

화합물[19] 및 화합물[20]의 스펙트럼 데이터는 다음에 제시되어 있다.

화합물[19]

화합물[20]

실시예 21

2-[((1S)-1-{4-[(1S)-2-(3급-부틸아미노)-1-하이드록시에틸]페닐}에틸)아미노]-4-[8-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-5-카보니트릴[21](이하, 화합물[21]이라 한다)의 합성

29mg의 표제 화합물[21]의 하이드로클로라이드 염은 101mg의 화합물[2-5] 및 95mg의 화합물[4-2]로부터 실시예 2-(7)의 방법에 따라 백색 고체로서 수득하였다.

화합물[21]의 스펙트럼 데이터는 다음에 제시되어 있다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 10.20 (d, J = 6.8Hz, 1H×1/2), 9.11 (d, J = 6.4Hz, 1H×1/2), 9.06 (d, J = 7.2Hz, 1H×1/2), 8.96 (d, J = 8.0Hz, 1H×1/2), 8.78 (s, 1H×1/2), 8.77 (s, 1H×1/2), 8.74 (s, 1H×1/2), 8.64 (s, 1H×1/2), 7.86 (d, J = 8.0Hz, 1H×1/2), 7.79 (d, J = 7.2Hz, 1H×1/2), 7.51 (t, J = 54.4Hz, 1H×1/2), 7.45 (t, J = 54.4Hz, 1H×1/2), 7.37 - 7.29 (m, 5H+1H×1/2), 7.13 (t, J = 7.2Hz, 1H×1/2), 5.30 - 5.04 (m, 2H), 4.51 - 4.45 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 2H), 1.54 - 1.48 (m, 3H), 1.00 (s, 9H×1/2), 0.93 (s, 9H×1/2).

질량: 506 (M+1)⁺.

실시예 22

2-[((1S)-1-{4-[(1S)-2-(3급-부틸아미노)-1-하이드록시에틸]페닐}에틸)아미노]-4-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카보니트릴[22](이하, 화합물[22]이라 한다)의 합성

1.2g의 표제 화합물[22]의 하이드로클로라이드 염은 2.23g의 화합물[2-5] 및 2g의 화합물[9-1]로부터 실시예 2-(7)의 방법에 따라 백색 고체로서 수득하였다.

화합물[22]의 스펙트럼 데이터는 다음에 제시되어 있다.

실시예 23 및 24

4-(8-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-[((1S)-1-(4-[[(2S)-1,2-디메틸피롤리딘-2-일](하이드록시)메틸]페닐}에틸)아미노]피리미딘-5-카보니트릴[23](이하, 화합물[23]이라 한다) 및 화합물[24](이하, 화합물[24]라 한다)(여기서, 화합물[23] 및 화합물[24]는 부분입체이성체이다. 표 6 참조)의 합성

(1) 500mg의 H-α-Me-Pro-OH(제조원: Chem-Impex International Inc.) 및 693mg의 벤질 클로로포포메이트를 10mL의 1,4-디옥산 및 5mL의 물에 용해시켜 제조한 용액에 1M 수산화나트륨 수용액을 실온에 첨가하여 pH 10으로 유지하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액에 5M HCl를 첨가하여 pH 2로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 842mg의 1-[(벤질옥시)카보닐]-2-메틸-L-프롤린[23-1](이하, 화합물[23-1]이라 한다)을 수득하였다.

(2) 840mg의 화합물[23-1]을 16mL의 테트라하이드로푸란에 용해시켜 수득한 용액에 4.31mL의 보란-메틸 설파이드 착물(2M 테트라하이드로푸란 용액)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산/에틸 아세테이트=100/0 내지 60/40)로 정제하여 498mg의 벤질 (2S)-2-(하이드록시메틸)-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트[23-2](이하, 화합물[23-2]라 한다)를 수득하였다.

(3) 377mg의 화합물[23-2] 및 147mg의 피리딘을 7.5mL의 클로로포름에 용해시켜 수득한 용액에 673mg의 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 용액에 티오황산나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 수득한 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산/에틸 아세테이트 100/0 내지 60/40)로 정제하여 346mg의 벤질 (2S)-2-포르밀-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트[23-3](이하, 화합물[23-3]이라 한다)을 수득하였다.

(4) 423mg의 화합물[1-1] 및 508mg의 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌 디아민을 22mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 용액의 온도를 -78℃에서 유지시킨 다음, 1.09mL의 n-부틸 리튬(2.66M 헥산 용액)을 여기에 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하여 생성 백색 현탁액을 수득한 후, 384mg의 화합물[23-3]을 용해시켜 제조한 2.2mL의 테트라하이드로푸란 용액을 여기에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 불용성 물질을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 벤질 (2S)-2-[(4-{(1S)-1-[(3급-부톡시카보닐)아미노]에틸}페닐)(하이드록시)메틸]-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트[23-4]를 수득하였다. 수득한 화합물[23-4]은 2개 이성체의 혼합물이고, 이어서 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산/에틸 아세테이트=100/0 내지 40/60)로 정제하여 199mg의 저극성 화합물(상기 조건하에 먼저 용출된 화합물)[23-4a](이하, 화합물[23-4a]라 한다) 및 117mg의 고극성 화합물(상기 조건하에 나중에 용출된 화합물)[23-4b](이하, 화합물[23-4b]라 한다)을 수득하였다. 여기서, 화합물[23-4a]는 화합물[23]의 전구체이고, 화합물[23-4b]는 하기 기재된 화합물[24]의 전구체이다.

(5) 23.3mg의 화합물[23]은 38mg의 화합물[12-1] 및 57.5mg의 화합물[23-4a]로부터 실시예 17 및 18-(2) 내지 (4)의 방법에 따라 백색 고체로서 수득하였다.

화합물[23]의 스펙트럼 데이터는 다음에 제시되어 있다.

(6) 10.6mg의 표제 화합물[24]은 38mg의 화합물[12-1] 및 57.5mg의 화합물[23-4b]로부터 실시예 17 및 18-(2) 내지 (4)의 방법에 따라 백색 고체로서 수득하였다.

화합물[24]의 스펙트럼 데이터는 다음에 제시되어 있다.

실시예 25 및 26

4-(8-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-[((1S)-1-{4-[(R)-[(2R)-1,2-디메틸피롤리딘-2-일](하이드록시)메틸]페닐}에틸)아미노]피리미딘-5-카보니트릴[25](이하, 화합물[25]라 한다) 및 4-(8-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-[((1S)-1-{4-[(S)-[(2R)-1,2-디메틸피롤리딘-2-일](하이드록시)메틸]페닐}에틸)아미노]피리미딘-5-카보니트릴[26](이하, 화합물[26]이라 한다)(여기서, 화합물[25] 및 화합물[26]은 부분입체이성체이다. 표 12 참조)의 합성

(1) 벤질 (2R)-2-[(4-{(1S)-1-[(3급-부톡시카보닐)아미노]에틸}페닐)(하이드록시)메틸]-2-메틸피롤리딘-1-카복실레이트[25-1]는 1g의 H-α-Me-D-Pro-OH(제조원: Chem-Impex International Inc.)로부터 실시예 23 및 24-(1) 내지 (4)의 방법에 따라 수득하였다. 수득된 화합물[25-1]은 2개 이성체의 혼합물이고, 195mg의 화합물[25-1a](이하, 화합물[25-1a]이라 한다) 및 134mg의 [25-1b](이하, 화합물[25-1b]라 한다)를 실시예 23 및 24-(4)에 기재된 정제 조건하에 수득하였다. 실시예에서, 저극성 화합물(상기 조건하에 먼저 용출된 화합물)은 화합물[25-2a]이고, 고극성 화합물(상기 조건하에 나중에 용출된 화합물)은 화합물[25-1b]이다.

(2) 140mg의 3급-부틸 ((1S)-1-{4-[(R)-[(2R)-1,2-디메틸피롤리딘-2-일](하이드록시)메틸]페닐}에틸)카바메이트[25-2](이하, 화합물[25-2]라 한다)는 193mg의 화합물[25-1a]로부터 실시예 19 및 20-(1)의 방법에 따라 수득하였다.

(3) 21.4mg의 표제 화합물[25](이하, 화합물[25]라 한다)는 45.6mg의 화합물[12-1] 및 49mg의 화합물[25-2]로부터 실시예 1-(7)의 방법에 따라 담황색 고체로서 수득하였다.

화합물[25]의 스펙트럼 데이터는 다음에 제시되어 있다.

(4) 표제 화합물[25]의 절대 배위는 다음 방법으로 측정하였다. 9.2mg의 화합물[25-1a]에 1mL의 2M 수산화칼륨 수용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔사에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔사를 예비 박층 크로마토그래피로 정제하여 6.1mg의 3급-부틸((1S)-1-{4-[(1R,7aR)-7a-메틸-3-옥소테트라하이드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-1-일]페닐}에틸)카바메이트[25-4](이하, 화합물[25-4]라 한다)를 수득하였다. 화합물[25-4]의 NOE(핵 오버하우저 효과(Nucleus Overhauser effect)) 측정에 의해 화합물[25-4] 및 표제 화합물[25]의 절대 배위를 측정하였다.

(5) 15.7mg의 표제 화합물[26](이하, 화합물[26]이라 한다)은 45.6mg의 화합물[12-1] 및 132mg의 화합물[25-1b]로부터 실시예 25 및 26-(2) 및 (3)의 방법에 따라 담황색 고체로서 수득하였다.

화합물[26]의 스펙트럼 데이터는 다음에 제시되어 있다.

(6) 표제 화합물[26]의 절대 배위는 다음 방법으로 측정하였다. 11.6mg의 3급-부틸 ((1S)-1-{4-[(1S,7aR)-7a-메틸-3-옥소테트라하이드로-1H-피롤로[1,2-c][1,3]옥사졸-1-일]페닐}에틸)카바메이트[25-6](이하, 화합물[25-6]이라 한다)은 30mg의 화합물[25-1b]로부터 실시예 65 및 66-(4)의 방법에 따라 수득하였다. 화합물[25-6]의 NOE(핵 오버하우저 효과) 측정에 의해 화합물[25-6] 및 표제 화합물[26]의 절대 배위를 측정하였다.

실시예 27

(1S)-2-(3급-부틸아미노)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}에틸)페닐]에탄올[27](이하, 화합물[27]이라 한다)의 합성

(1) 18.9g의 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘(제조원: Fluorochem Co. Ltd), 42.9g의 시스-1-에톡시-2-트리-n-부틸스타닐에틸렌(문헌(참조: J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 7365)에 기술된 방법으로 합성됨)), 3.97g의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 및 380mL의 아세토니트릴의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 여기에 113mL의 물 및 53g의 불소화칼륨을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 수득된 유기 층을 물 및 포화 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 이어서, 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 내지 40/60)로 정제시켜 14.0g의 2-클로로-4-[(Z)-2-에톡시비닐]-5-플루오로피리미딘[27-1](이하, 화합물[27-1]이라 한다)을 황색 고체로서 수득하였다.

(2) 25.2g의 화합물[27-1]을 320mL의 1,4-디옥산 및 32mL의 물의 혼합 용매에 용해시켰다. 이어서, 22.2g의 N-브로모석신산 이미드를 빙냉 조건하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 용액에, 16.0g의 2-아미노-3-클로로피리딘을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 포화된 탄산수소나트륨 수용액을 여기에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름과 메탄올의 혼합 용매(혼합비: 9/1)로 추출시켰다. 수득된 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사에 헥산을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 고체를 여과하여 수집하고, 감압하에 건조시켜 20.0g의 8-클로로-3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘[27-2](이하, 화합물[27-2]이라 한다)를 황색 고체로서 수득하였다.

(3) 15.8g의 화합물[2-5]를 50mL의 클로로포름에 용해시키고, 45mL의 트리플루오로아세트산을 빙냉 조건하에 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 클로로포름/메탄올 = 100/0 내지 90/10)로 정제시켜 10.7g의 (1S)-1-{4-[(1S)-1-아미노에틸]페닐}-2-(3급-부틸아미노)에탄올[27-3](이하, 화합물[27-3]이라 한다)을 백색 고체로서 수득하였다.

(4) 3.00g의 화합물[27-2], 3.01g의 화합물[27-3], 1.12g의 탄산나트륨 및 10mL의 N-메틸-2-피롤리디논의 혼합물을 170℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름과 에틸 아세테이트의 혼합 용매(혼합비: 1/10)로 추출시켰다. 수득된 유기 층을 물로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 클로로포름/메탄올 = 100/0 내지 98/2)로 정제시켰다. 수득된 용액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 고화시켜 3.79g의 표제 화합물[27]을 담황색 고체로서 수득하였다.

화합물[27]의 스펙트럼 데이터는 다음에 제시되어 있다.

실시예 28

(1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}에틸)페닐]-2-[(1-메틸사이클로펜틸)아미노]에탄올[28](이하, 화합물[28]이라 한다)의 합성

(1) 500mg의 화합물[2-4], 639mg의 1-메틸사이클로펜틸아민 모노하이드로클로라이드(문헌(참조: J. Med. Chem., 2006, 49, 3068)에 기술된 방법으로 합성됨), 613mg의 N,N-디이소프로필 에틸아민, 5mL의 에탄올 및 5mL의 물의 혼합물을 밤새 환류 가열시켰다. 반응 용액을 농축시켰다. 수득된 잔사에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 수득된 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 클로로포름/메탄올 = 100/0 내지 95/5)로 정제시켜 365mg의 3급-부틸 [(1S)-1-(4-{(1S)-1-하이드록시-2-[(1-메틸사이클로펜틸)아미노]에틸}페닐)에틸]카바메이트[28-1](이하, 화합물[28-1]이라 한다)을 백색 고체로서 수득하였다.

(2) 25.9mg의 표제 화합물[28](이하, 화합물[28]이라 한다)을 실시예 27-(3) 및 (4)의 방법에 따라 45mg의 화합물[27-2] 및 150mg의 화합물[28-1]로부터 담황색 고체로서 수득하였다.

화합물[28]의 스펙트럼 데이터는 다음에 제시되어 있다.

실시예 29

(1S)-2-(3급-부틸아미노)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-2-일]아미노}에틸)페닐]에탄올[29](이하, 화합물[29]라 한다)의 합성

(1) 23.1mg의 3-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-8-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘[29-1](이하, 화합물[29-1]이라 한다)은 실시예 27-(1) 및 (2)의 방법에 따라서 139mg의 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘(제조원: Aldrich Corporation) 및 50.2mg의 3-사이클로프로필피리딘-2-아민(국제공개공보 제WO 2006/025567호의 142페이지에 기재된 방법으로 합성됨)으로부터 수득하였다.

(2) 10.9mg의 표제 화합물[29](이하, 화합물[29]라 한다)은 실시예 27-(4)의 방법에 따라 53mg의 화합물[27-3] 및 21.3mg의 화합물[29-1]로부터 백색 고체로서 수득하였다.

화합물[29]의 스펙트럼 데이터는 다음에 제시되어 있다.

실시예 30

(1S)-2-(3급-부틸아미노)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}에틸)페닐]에탄올[30](이하, 화합물[30]이라 한다)의 합성

(1) 13.4g의 3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-8-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘[30-1](이하, 화합물[30-1]이라 한다)을 실시예 27-(1) 및 (2)의 방법에 따라 11.5g의 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘(제조원: Fluorochem Co. Ltd.) 및 9.21g의 3-사이클로프로필피리딘-2-아민(국제공개공보 제WO 2006/025567호의 142페이지에 기재된 방법으로 합성됨)으로부터 수득하였다.

(2) 673mg의 표제 화합물[30](이하, 화합물[30]이라 한다)을 실시예 27-(4)의 방법에 따라 1.17g의 화합물[27-3] 및 1.1g의 화합물[30-1]로부터 오렌지색 고체로서 수득하였다.

화합물[30]의 스펙트럼 데이터는 다음에 제시되어 있다.

실시예 31

(1S)-2-(3급-부틸아미노)-1-{4-[(1S)-1-({5-플루오로-4-[8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-2-일}아미노)에틸]페닐}에탄올[31](이하, 화합물[31]이라 한다)의 합성

(1) 143mg의 3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘[31-1](이하, 화합물[31-1]이라 한다)을 실시예 27-(1) 및 (2)의 방법에 따라 113mg의 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘(제조원: Fluorochem Co. Ltd) 및 104mg의 3-트리플루오로메틸피리딘-2-아민(국제공개공보 제WO 2006/025567호의 81페이지에 기재된 방법으로 합성됨)으로부터 수득하였다.

(2) 30.6mg의 표제 화합물[31](이하, 화합물[31]이라 한다)을 실시예 27-(4)의 방법에 따라 45.6mg의 화합물[27-3] 및 47mg의 화합물[31-1]로부터 담황색 고체로서 수득하였다.

화합물[31]의 스펙트럼 데이터는 다음에 제시되어 있다.

실시예 32

(R)-[4-((1S)-1-{[4-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}에틸)페닐][(2R)-1,2-디메틸피롤리딘-2-일]메탄올[32](이하, 화합물[32]라 한다)의 합성

15.6mg의 표제 화합물[32](이하, 화합물[32]라 한다)를 실시예 27-(3) 및 (4)에 따라서 34.2mg의 화합물[25-4] 및 30mg의 화합물[27-2]로부터 황색 고체로서 수득하였다.

화합물[32]의 스펙트럼 데이터는 다음에 제시되어 있다.

실시예 33

[4-((1S)-1-{[4-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}에틸)페닐][(2S)-1,2-디메틸피롤리딘-2-일]메탄올[33](이하, 화합물[33]이라 한다)의 합성

(1) 1.69g의 3급-부틸((1S)-1-{4-[[(2S)-1,2-디메틸피롤리딘-2-일](하이드록시)메틸]페닐}에틸)카바메이트[33-1](이하, 화합물[33-1]이라 한다)을 실시예 19 및 20-(1)의 방법에 따라 2.55g의 화합물[23-4a]로부터 수득하였다.

(2) 10.5mg의 표제 화합물[33](이하, 화합물[33]이라 한다)을 실시예 27-(3) 및 (4)의 방법에 따라 30mg의 화합물[33-1] 및 18.4mg의 화합물[27-2]로부터 수득하였다.

화합물[33]의 스펙트럼 데이터는 다음에 제시되어 있다.

실시예 34 및 35

1-[4-((1S)-1-{[4-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}에틸)페닐]-2-(디메틸아미노)-2-메틸프로판-1-올[34](이하, 화합물[34]라 한다) 및 [35](이하, 화합물[35]라 한다)(여기서, 화합물[34] 및 화합물[35]는 부분입체이성체이다. 표 14 참조)

(1) 51g의 디메틸설폭사이드를 70mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 용액의 온도를 -78℃에서 정치시켰다. 이어서, 59.1g의 옥살릴 디클로라이드가 용해된 160mL의 디클로로메탄 용액을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반시킨 후, 18.2g의 2-(디메틸아미노)-2-메틸프로판-1-올이 용해된 120mL의 디클로로메탄 용액을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 20분 동안 교반하고, 여기에 107g의 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 40분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 디클로로메탄으로 희석시켰다. 수득된 유기 층을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 불용성 물질을 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 감압하에 증류 정제시켜 11.1g의 2-(디메틸아미노)-2-메틸프로판알[34-1](이하, 화합물[34-1]이라 한다)을 수득하였다.

(2) 12.8g의 3급-부틸 ((1S)-1-{4-[2-(디메틸아미노)-1-하이드록시-2-메틸프로필]페닐}에틸)카바메이트[34-2](이하, 화합물[34-2]라 한다)는 실시예 23 및 24-(4)의 방법에 따라 24.1g의 화합물[1-1] 및 11.1g의 화합물[34-1]로부터 수득하였다.

(3) 2.31g의 표제 화합물[34] 및 [35]의 혼합물을 실시예 27-(3) 및 (4)의 방법에 따라 6.24g의 화합물[34-2] 및 2.34g의 화합물[27-2]로부터 수득하였다.

(4) 70.2mg의 화합물[34] 및 [35]의 혼합물을 키랄셀 AD-H 상에서 분리하였다.

광학적 분리 조건은 다음과 같다.

컬럼: 키랄셀 AD-H(Chiralcel AD-H, 제조원: DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.), 직경: 20mm, 길이: 250mm

용출제: 헥산/2-프로판올/디에틸아민 = 75/25/0.1

유속: 12mL/분

수득된 용액을 감압하에 농축시켜 22.5mg의 표제 화합물[34](RT = 11.5분) 및 21mg의 표제 화합물[35](RT = 22.3분)를 수득하였다.

화합물[34]의 스펙트럼 데이터는 다음에 제시되어 있다.

화합물[35]의 스펙트럼 데이터는 다음에 제시되어 있다.

실시예 36 및 37

[4-((1S)-1-{[4-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}에틸)페닐](1-이소프로필아제티딘-3-일) 메탄올[36](이하, 화합물[36]이라 한다) 및 [37](이하, 화합물[37]이라 한다)(여기서, 화합물[36] 및 화합물[37]은 부분입체이성체이다. 표 15 참조)

(1) 9.94g의 3급-부틸[(1S)-1-(4-{[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]카보닐}페닐)에틸]카바메이트[36-1](이하, 화합물[36-1]이라 한다)을 실시예 1-(1) 및 (2)의 방법에 따라 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-카복실산으로부터 수득하였다.

(2) 9.94g의 화합물[36-1]을 100mL의 테트라하이드로푸란 및 20mL의 메탄올에 용해시키고, 799mg의 수소화붕소나트륨을 실온에서 여기에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출시켰다. 수득된 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 불용성 물질을 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 내지 30/70)로 정제시켜 632mg의 3급-부틸((1S)-1-{4-[[1-(디페닐 메틸)아제티딘-3-일](하이드록시)메틸]페닐}에틸)카바메이트[36-2](이하, 화합물[36-2]라 한다)를 수득한다.

(3) 6.26g의 3급-부틸 ((1S)-1-{4-[하이드록시(1-이소프로필아제티딘 3-일) 메틸]페닐}에틸)카바메이트[36-3](이하, 화합물[36-3]이라 한다)을 실시예 11-(3) 및 (4)의 방법에 따라 9.79g의 화합물[36-2]로부터 수득하였다.

(4) 135mg의 표제 화합물[36] 및 [37]의 혼합물을 실시예 27-(3) 및 (4)에 따라 720mg의 화합물[36-3] 및 200mg의 화합물[27-2]로부터 수득하였다.

(5) 130mg의 화합물[36] 및 [37]의 혼합물을 키랄셀 AD-H 상에서 분리하였다.

광학적 분리 조건은 다음과 같다.

용출제: 헥산/에탄올/디에틸아민 = 70/30/1

유속: 12mL/분

수득된 용액을 감압하에 농축시켜 36mg의 표제 화합물[36](RT = 11.4분) 및 63mg의 표제 화합물[37](RT = 21.8분)을 수득하였다.

화합물[36]의 스펙트럼 데이터는 다음에 제시되어 있다.

화합물[37]의 스펙트럼 데이터는 다음에 제시되어 있다.

실시예 38

(1S)-2-(3급-부틸아미노)-1-{4-[(1S)-1-({4-[8-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)에틸]페닐}에탄올[38](이하, 화합물[38]이라 한다)의 합성

(1) 180mg의 3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-카보알데히드[38-1](이하, 화합물[38-1]이라 한다)을 실시예 27-(1) 및 (2)의 방법에 따라 568mg의 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘(제조원: Fluorochem Co. Ltd) 및 415mg의 2-아미노니코틴알데히드(제조원: Aldrich Corporation)로부터 수득하였다.

(2) 97mg의 3-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-8-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘[38-2](이하, 화합물[38-2]라 한다)를 실시예 4-(2)의 방법에 따라 180mg의 화합물[38-1]로부터 수득하였다.

(3) 12.9mg의 표제 화합물[38](이하, 화합물[38]이라 한다)을 실시예 27-(4)의 방법에 따라 33.5mg의 화합물[27-3] 및 30mg의 화합물[38-2]로부터 수득하였다.

화합물[38]의 스펙트럼 데이터는 다음에 제시되어 있다.

참조 1

3급-부틸[(1S)-1-(4-포르밀페닐)에틸]카바메이트[39]의 합성

5g의 화합물[1-1]을 100mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 31.2mL의 n-부틸리튬(1.6M 헥산 용액)을 이에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 774㎕의 N,N-디메틸포름아미드를 생성된 백색 현탁액에 첨가하고, 이를 실온으로 다시 점차적으로 가열하면서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 수득된 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시키고, 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 내지 50/50)로 정제시켜 514mg의 3급-부틸[(1S)-1-(4-포르밀페닐)에틸]카바메이트[39]를 담황색 무정형물로서 수득하였다.

참조 2

벤질4-[(4-{(1S)-1-[(3급-부톡시카보닐)아미노]에틸}페닐)(하이드록시)메틸]피페리딘-1-카복실레이트[40]의 합성

267mg의 화합물[42](참조: 참조예 4)를 10mL의 테트라하이드로푸란 및 1mL의 메탄올의 혼합 용매에 용해시킨 다음, 여기서 22mg의 수소화붕소나트륨을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 층을 물 및 포화 염수 순서로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시키고, 생성되는 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 내지 30/70)로 정제시켜 256mg의 벤질4-[(4-{(1S)-1-[(3급-부톡시카보닐)아미노]에틸}페닐)(하이드록시)메틸]피페리딘-1-카복실레이트[40]을 수득하였다.

참조 3

벤질(2R)-2-[(4-{(1S)-1-[(3급-부톡시카보닐)아미노]에틸}페닐)(하이드록시)메틸]피롤리딘-1-카복실레이트[41]의 합성

337mg의 벤질(2R)-2-[(4-{(1S)-1-[(3급-부톡시카보닐)아미노]에틸}페닐)(하이드록시)메틸]피롤리딘-1-카복실레이트[41]을 실시예 2-(1)의 방법에 따라 1.06g의 벤질(2R)-2-포르밀피롤리딘-1-카복실레이트(문헌(참조: Bioorg. Med. Chem., 2003.11. 3153-3164)에 기술된 방법에 따라 합성됨) 및 1.14g의 화합물[1-1]로부터 수득하였다.

참조 4

벤질4-(4-{(1S)-1-[(3급-부톡시카보닐)아미노]에틸}벤조일)피페리딘-1-카복실레이트[42]의 합성

1.26g의 벤질4-(4-{(1S)-1-[(3급-부톡시카보닐)아미노]에틸}벤조일)피페리딘-1-카복실레이트[42]를 실시예 2-(1)의 방법에 따라 2.39g의 벤질4-(N-메톡시-N-메틸카바모일)피페리딘-1-카복실레이트 및 2.13g의 화합물[1-1]로부터 수득하였다.

본 발명의 화합물은 PLK1 및 세포 증식에 대한 억제 효과가 탁월하고, 따라서 의약 분야에서 유용한 항종양제로서 작용할 것으로 기대된다.

<110> Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. <120> Novel aminopyrimidine derivatives as PLK1 inhibitors <130> BY0220YS <150> JP 2006-356575 <151> 2006-12-28 <150> JP 2007-265783 <151> 2007-10-11 <160> 1 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Completely Synthetic Amino Acid Sequence <400> 1 Arg Arg Arg Asp Glu Leu Met Glu Ala Ser Phe Ala Asp Gln Glu Ala Lys Val 1 5 10 15

Claims

화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

R₁ 및 R₂는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소원자; 할로겐 원자; 1 내지 3개의 불소원자로 치환될 수 있는, 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬 그룹; 또는 사이클로프로필 그룹이고;

R₃ 및 R₄중의 하나는 수소원자이고, R₃ 및 R₄ 중의 나머지 하나는

a) NR_aR_b로 치환된 저급 알킬 그룹[여기서, R_a 및 R_b는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소원자, 저급 알킬 그룹, 벤질 그룹, 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹이고, 여기서 사이클로알킬 그룹은, 동일하거나 상이할 수 있고, 1) 저급 알킬 그룹; 2) <치환체 그룹 β>로부터 선택된 치환체 및 3) <치환체 그룹 β>로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 저급 알킬 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 사이클로알킬 그룹은 불포화 결합을 포함할 수 있다];

b) 아제티디닐 그룹, 피롤리디닐 그룹, 피페리디닐 그룹 및 피페라지닐 그룹으로부터 선택된 4원 내지 6원 지방족 헤테로사이클릭 그룹;

c) 아제티디닐 그룹, 피롤리디닐 그룹, 피페리디닐 그룹 및 피페라지닐 그룹으로부터 선택된 4원 내지 6원 지방족 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹;

d) 피롤릴 그룹, 이미다졸릴 그룹, 피라졸릴 그룹, 피리딜 그룹, 피라지닐 그룹 및 피리미디닐 그룹으로부터 선택된 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클릭 그룹; 또는

e) 피롤릴 그룹, 이미다졸릴 그룹, 피라졸릴 그룹, 피리딜 그룹, 피라지닐 그룹 및 피리미디닐 그룹으로부터 선택된 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 저급 알킬 그룹이고,

여기서 지방족 헤테로사이클릭 그룹 및 방향족 헤테로사이클릭 그룹은, 각각 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있고, 1) 저급 알킬 그룹; 2) <치환체 그룹 β>로부터 선택된 치환체; 3) <치환체 그룹 β>로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 저급 알킬 그룹 및 4) <치환체 그룹 β>로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;

R₅는 수소원자, 시아노 그룹, 할로겐 원자 또는 저급 알킬 그룹이고;

<치환체 그룹 β>는 다음과 같다:

<치환체 그룹 β>: 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 아미노 그룹, 카바모일 그룹, 아미노설포닐 그룹, 이미노 그룹, 저급 알킬설포닐 그룹, 저급 알킬설포닐아미노 그룹, 저급 알콕시 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 저급 알콕시카보닐아미노 그룹, 저급 알카노일 그룹, 저급 알카노일옥시 그룹, 저급 알킬티오 그룹, 카복실 그룹 및 벤질 그룹.
제1항에 있어서, R₅가 수소원자, 시아노 그룹, 할로겐 원자 또는 메틸 그룹인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르.
제2항에 있어서, R₁이 1 내지 3개의 불소원자로 치환될 수 있는, 1 내지 2개의 탄소원자(들)를 갖는 저급 알킬 그룹; 사이클로프로필 그룹; 또는 염소원자이고, R₂가 수소원자인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르.
제3항에 있어서, <치환체 그룹 β>가 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, 저급 알킬설포닐 그룹 및 저급 알콕시 그룹인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르.
제4항에 있어서, R₃ 및 R₄중의 하나가 수소원자이고, R₃ 및 R₄ 중의 나머지 하나가

a) NR_aR_b로 치환된 저급 알킬 그룹[여기서, R_a 및 R_b는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소원자, 저급 알킬 그룹, 또는 탄소수 5 내지 6의 사이클로알킬 그룹이고, 여기서 사이클로알킬 그룹은, 동일하거나 상이할 수 있고, 1) 저급 알킬 그룹; 2) <치환체 그룹 β>로부터 선택된 치환체 및 3) <치환체 그룹 β>로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 저급 알킬 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다] 또는

b) 아제티디닐 그룹, 피롤리디닐 그룹 및 피페리디닐 그룹으로부터 선택된 4원 내지 6원 지방족 헤테로사이클릭 그룹[여기서 지방족 헤테로사이클릭 그룹은, 동일하거나 상이할 수 있고, 1) 저급 알킬 그룹; 2) <치환체 그룹 β>로부터 선택된 치환체 및 3) <치환체 그룹 β>로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 저급 알킬 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다]인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르.
제1항에 있어서,

R₁이 1 내지 3개의 불소원자(들)로 치환될 수 있는, 1 내지 2개의 탄소원자(들)를 갖는 저급 알킬 그룹; 사이클로프로필 그룹 또는 할로겐 원자이고;

R₂가 수소원자이고;

R₃ 및 R₄ 중의 하나가 수소원자이고, R₃ 및 R₄ 중의 나머지 하나가 1 내지 5개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 N-치환되거나 N,N-이치환된 아미노 저급 알킬 그룹(여기서, 상기한 저급 알킬은 1 내지 3개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다); 1 내지 5개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 N-치환된 피페리디닐 그룹; 1 내지 5개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 N-치환된 피롤리디닐 그룹; 1 내지 5개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 N-치환된 아제티디닐 그룹; 또는 탄소수 5 내지 6의 사이클로알킬 그룹이고, 여기서, 피페리디닐 그룹, 피롤리디닐 그룹 및 아제티디닐 그룹은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 추가로 치환될 수 있고, 사이클로알킬 그룹은 임의로 하이드록시 그룹을 갖는, 1 내지 3개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬로 치환될 수 있고;

R₅가 시아노 그룹, 할로겐 원자 또는 메틸 그룹인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르.
제6항에 있어서,

R₁이 메틸 그룹, 에틸 그룹, 디플루오로메틸 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 사이클로프로필 그룹 또는 염소원자이고;

R₂가 수소원자이고;

R₃ 및 R₄ 중의 하나가 수소원자이고, R₃ 및 R₄ 중의 나머지 하나가 디메틸아미노 그룹, 이소프로필아미노 그룹, 1,1-디메틸프로필아미노 그룹 또는 3급-부틸아미노 그룹으로 치환된, 1 내지 3개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹; 1 내지 5개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 N-치환된 피페리디닐 그룹; 1 내지 5개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 N-치환된 피롤리디닐 그룹; 1 내지 5개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 N-치환된 아제티디닐 그룹; 또는 메틸 그룹 또는 하이드록시메틸 그룹으로 치환될 수 있는 사이클로펜틸 그룹이고, 여기서, 피페리디닐 그룹, 피롤리디닐 그룹 및 아제티디닐 그룹은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹으로 추가로 치환될 수 있고;

R₅가 시아노 그룹, 불소원자 또는 메틸 그룹인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르.
제1항에 있어서,

(a) 2-[((1S)-1-{4-[2-(3급-부틸아미노)-1-하이드록시에틸]페닐}에틸)아미노]-4-(8-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카보니트릴;

(b) 4-(8-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-[((1S)-1-{4-[하이드록시(1-이소프로필피페리딘-4-일)메틸]페닐}에틸)아미노]피리미딘-5-카보니트릴;

(c) 4-(8-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-[((1S)-1-{4-[하이드록시(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]페닐}에틸)아미노]피리미딘-5-카보니트릴;

(d) 4-(8-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-[((1S)-1-{4-[하이드록시(1-메틸피페리딘-3-일)메틸]페닐}에틸)아미노]피리미딘-5-카보니트릴;

(e) 2-[((1S)-1-{4-[2-(3급-부틸아미노)-1-하이드록시에틸]페닐}에틸)아미노]-4-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피리미딘-5-카보니트릴;

(f) 2-[((1S)-1-{4-[2-(3급-부틸아미노)-1-하이드록시에틸]페닐}에틸)아미노]-4-[8-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-5-카보니트릴,

(g) 4-(8-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-[((1S)-1-{4-[(1,2-디메틸피롤리딘-2-일)(하이드록시)메틸]페닐}에틸)아미노]피리미딘-5-카보니트릴;

(h) (1S)-2-(3급-부틸아미노)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}에틸)페닐]에탄올;

(i) (1S)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}에틸)페닐]-2-[(1-메틸사이클로펜틸)아미노]에탄올;

(j) (1S)-2-(3급-부틸아미노)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-메틸피리미딘-2-일]아미노}에틸)페닐]에탄올;

(k) (1S)-2-(3급-부틸아미노)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}에틸)페닐]에탄올;

(l) (1S)-2-(3급-부틸아미노)-1-{4-[(1S)-1-({5-플루오로-4-[8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]피리미딘-2-일}아미노)에틸]페닐}에탄올;

(m) [4-((1S)-1-{[4-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}에틸)페닐](1,2-디메틸피롤리딘-2-일)메탄올;

(n) 1-[4-((1S)-1-{[4-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}에틸)페닐]-2-(디메틸아미노)-2-메틸프로판-1-올;

(o) [4-((1S)-1-{[4-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노}에틸)페닐](1-이소프로필아제티딘-3-일)메탄올; 또는

(p) (1S)-2-(3급-부틸아미노)-1-{4-[(1S)-1-({4-[8-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)에틸]페닐}에탄올인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르.
약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 활성 성분으로서 제1항에 따르는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 활성 성분으로서 제1항의 하나 이상의 화합물을 포함하는 PLK1 억제제.
약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 활성 성분으로서 제1항의 하나 이상의 화합물을 포함하는 항종양제.