KR20090077759A - 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제 - Google Patents

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테루모 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 소정의 경도를 갖고, 적절하게 유연하며, 안정성이 높고, 충분한 분해성을 갖는 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제를 제공한다. 본 발명의 2-시아노아크릴레이트게 생체용 접착제는 경화물의 쇼어 A 경도가 15 내지 90이고, 가수분해 시험에서의 포름알데히드의 검출량이 500 ppm 이하이다. 상기 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제는 1 분자 중에 에테르 결합을 1개 이상 갖는 것을 함유한다.
2-시아노아크릴레이트게 생체용 접착제, 쇼어 A 경도, 포름알데히드

Description

2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제 {2-CYANOACRYLATE-BASED ADHESIVE FOR LIVING ORGANISM}
본 발명은 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 본 발명은 경화물이 소정의 경도를 갖고, 적절히 유연하며, 가수분해에 의한 포름알데히드 방출량이 적량이고, 안전성이 높으며, 충분한 분해성을 갖는, 1 분자 중에 에테르 결합을 1개 이상 갖는 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제에 관한 것이다. 또한, 추가로 소정의 강성 파라미터를 갖고, 특히 생체 혈관끼리 또는 생체 혈관과 인공 혈관과의 접합 및 혈관혹 충전제, 혈관 색전제, 골 보충제 등의 용도에 있어서 유용한 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제에 관한 것이다.
2-시아노아크릴레이트 화합물로는 여러 종류의 것이 알려져 있고, 상기 2-시아노아크릴레이트 화합물이 의료 용도 등에 있어서의 접착제로서 유용하다는 것도 알려져 있다. 예를 들면, 에틸-2-시아노아크릴레이트, 부틸-2-시아노아크릴레이트, 2-옥틸-2-시아노아크릴레이트 등의 알킬시아노아크릴레이트가 체외 사용의 피부용의 접착제로서 이용되고 있다. 그러나 체내용으로는 경화물이 딱딱하고, 분해가 느리다는 등의 문제가 있다. 예를 들면, 에틸-2-시아노아크릴레이트 및 부틸-2-시아노아크릴레이트를 이용한 경우는 경화물이 딱딱하고, 한편 2-옥틸-2-시아노 아크릴레이트를 이용했을 때는, 경화물이 비교적 부드럽지만, 분해는 느리다.
상기한 바와 같이 경화물이 딱딱해진다는 문제를 갖는 시아노아크릴레이트계 접착제의 경화물에 유연성을 부여하기 위해서, 가소제를 배합하고(예를 들면, 특허 문헌 1, 특허 문헌 2 참조), 특정한 유연한 중합체를 배합하며(예를 들면, 특허 문헌 3 참조), 다관능성 화합물을 배합하고(예를 들면, 특허 문헌 4, 특허 문헌 5 참조), 알콕시알킬시아노아크릴레이트를 배합하는(예를 들면, 특허 문헌 6, 특허 문헌 7 참조) 등의 각종 방법이 알려져 있다. 또한, 경화물에 유연성을 부여하고, 또한 분해를 촉진하기 위해서 생분해성 중합체를 배합하는(예를 들면, 특허 문헌 8 참조) 것도 알려져 있다.
또한, 에톡시에틸시아노아크릴레이트 화합물을 함유하는 접착제를 외과 용도에 이용하는 것도 알려져 있고(예를 들면, 비특허 문헌 1 참조), 또한 외과 용도에 이용되는 접착제에 함유되는 많은 종류의 알콕시시아노아크릴레이트(예를 들면, 특허 문헌 2 참조), 이소프로폭시에틸시아노아크릴레이트 및 메톡시부틸시아노아크릴레이트(예를 들면, 특허 문헌 9 참조), 알킬에스테르시아노아크릴레이트(예를 들면, 특허 문헌 10 참조)도 알려져 있고, 특허 문헌 10에는 2-시아노아크릴레이트 화합물의 병용에 의한 분해의 촉진에 대해서도 기재되어 있다.
특허 문헌 1: 일본 특허 공개 (평)2-34678호 공보
특허 문헌 2: 국제공개 WO 2002/053666호 공보
특허 문헌 3: 유럽 특허 공개 제0530626호 공보
특허 문헌 4: 국제 공개 WO 1994/011454호 공보
특허 문헌 5: 일본 특허 공개 (평)6-145606호 공보
특허 문헌 6: 미국 특허 제4321180호 명세서
특허 문헌 7: 미국 특허 제4364876호 명세서
특허 문헌 8: 미국 특허 제6103778호 명세서
비특허 문헌 1: [인공 장기, 1989, 18, 409-413]
특허 문헌 9: 국제 공개 WO 2002/009785호 공보
특허 문헌 10: 미국 특허 제3995641호 명세서
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
그러나 상기한 바와 같이 가소제 등을 첨가하는 방법으로는, 경화물에 접착 초기의 유연성을 부여할 수는 있지만, 체내 이식 후에 가소제가 서서히 블리딩하여 딱딱해지는 경우가 있다는 문제가 있다. 또한, 기염(起炎)성을 저하시키기 위해서, 포름알데히드 방출량이 더욱 억제되고, 보다 충분한 분해성을 갖는 경화물이 얻어지는 접착제가 필요해지고 있다.
본 발명은 상기한 종래의 상황을 감안하여 이루어진 것으로, 경화물이 소정의 경도를 갖고, 적절히 유연하며, 가수분해에 의한 포름알데히드 방출량이 적량이고, 안전성이 높으며, 충분한 분해성을 갖는 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 추가로 소정의 강성 파라미터를 갖고, 특히 생체 혈관끼리 또는 생체 혈관과 인공 혈관과의 접합 및 혈관혹 충전제, 혈관 색전제, 골 보충제 등의 체내 사용에 있어서 유용한 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
본 발명은 이하와 같다.
1. 1 분자 중에 에테르 결합을 1개 이상 갖는 2-시아노아크릴레이트 화합물을 함유하고, 경화물의 쇼어 A 경도가 15 내지 90이며, 가수분해 시험에 있어서의 포름알데히드 방출량이 500 ppm 이하인 것을 특징으로 하는 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
2. 상기 1.에 있어서, 도막 두께가 100 내지 150 ㎛일 때, 경화물의 강성 파라미터가 10 내지 65인 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
3. 상기 1. 또는 2.에 있어서, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 중 하나 이상을 함유하는 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
Figure 112009019124471-PCT00001
[상기 화학식 1에 있어서의 R1은 탄소수 2 내지 4의 알킬렌기이고, 상기 R1의 탄소수가 2인 경우, R2는 직쇄 또는 측쇄를 갖는 탄소수 5 내지 8의 알킬기이며, 상기 R1의 탄소수가 3 또는 4인 경우, 상기 R2는 직쇄 또는 측쇄를 갖는 탄소수 4 내지 8의 알킬기이다]
Figure 112009019124471-PCT00002
[상기 화학식 2에 있어서의 R3 및 R4는 탄소수 2 내지 4의 알킬렌기이고, 상기 R3 및 상기 R4의 탄소수가 2인 경우, R5는 직쇄 또는 측쇄를 갖는 탄소수 4 내지 8의 알킬기이며, 상기 R3 및 상기 R4의 탄소수가 3 또는 4인 경우, 상기 R5는 직쇄 또는 측쇄를 갖는 탄소수 3 내지 8의 알킬기이다]
4. 상기 3.에 있어서, 상기 R1, 상기 R3 및 상기 R4의 탄소수가 2 또는 3인 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
5. 상기 3. 또는 4.에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 함유하고, 상기 R1의 탄소수가 2이며, 상기 R2의 탄소수가 6 내지 8인 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
6. 상기 3. 또는 4.에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 함유하고, 상기 R1의 탄소수가 3이며, 상기 R2의 탄소수가 4 내지 8인 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
7. 상기 3. 내지 6. 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 함유하고, 상기 R3 및 상기 R4의 탄소수가 3이며, 상기 R5의 탄소수가 3 내지 5인 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
8. 상기 1. 또는 2.에 있어서, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 함유하는 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
<화학식 1>
Figure 112009019124471-PCT00003
[상기 화학식 1에 있어서의 R1은 에틸렌기 또는 프로필렌기이고, R2는 직쇄 또는 측쇄를 갖는 탄소수 3 내지 8의 알킬기이다]
<화학식 2>
Figure 112009019124471-PCT00004
[상기 화학식 2에 있어서의 R3 및 R4는 프로필렌기이고, R5는 직쇄 또는 측쇄를 갖는 탄소수 3 내지 8의 알킬기이다]
9. 상기 8.에 있어서, 상기 R1이 프로필렌기이고, 상기 R2 및 상기 R5의 탄소수가 3 내지 5인 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
10. 상기 1. 내지 9. 중 어느 하나에 있어서, 전자선 멸균법, γ선 멸균법, 여과 멸균법, 건열 멸균법 중 1종 이상의 멸균 처리가 실시된 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
11. 상기 1. 내지 10. 중 어느 하나에 있어서, 생체 조직끼리 또는 생체 조 직과 인공 보철물과의 접합, 또는 접합 보조에 이용되는 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
12. 상기 11.에 있어서, 상기 생체 조직이 피부, 심근, 관강 장기 및 실질 장기 중 1종 이상인 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
13. 상기 11. 또는 12.에 있어서, 상기 인공 보철물이 인공 혈관, 지혈재, 골핀 및 봉합사 중 1종 이상인 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
14. 상기 1. 내지 13. 중 어느 하나에 있어서, 혈관혹에 충전되어 이용되는 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
15. 상기 14.에 있어서, 상기 혈관혹이 발생한 혈관이 뇌혈관인 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
16. 상기 1. 내지 13. 중 어느 하나에 있어서, 혈관의 색전에 이용되는 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
17. 상기 16.에 있어서, 상기 혈관이 간혈관인 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
18. 상기 1. 내지 13. 중 어느 하나에 있어서, 골 보충제로서 이용되는 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
<발명의 효과>
본 발명의 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제는, 경화물이 특정한 쇼어 A 경도를 갖고, 또한 포름알데히드 방출량이 적기 때문에, 적절히 유연하고, 안전성이 높으며, 경화물의 분해에 의한 생체에의 흡수도 충분히 이루어져, 생체용 접 착제로서 유용하다.
또한, 도막 두께가 100 내지 150 ㎛일 때, 경화물의 강성 파라미터가 10 내지 65인 경우는, 생체 혈관끼리 또는 생체 혈관과 인공 혈관과의 접합 등에 있어서 특히 유용한 생체용 접착제로 이용할 수 있다.
추가로, 화학식 1로 표시되는 화합물 및 화학식 2로 표시되는 화합물 중 하나 이상을 함유하는 경우는 용이하게 적절히 유연하고, 안전성이 높으며, 충분히 분해되어 생체에 흡수되고, 또한 소정의 강성 파라미터를 갖는 경화물이 형성되는 생체용 접착제로 이용할 수 있다.
또한, R1, R3 및 R4의 탄소수가 2 또는 3인 경우는, 보다 용이하게 경화물이 유연하고, 안전성이 높으며, 충분히 분해되어 흡수되는 생체용 접착제로 이용할 수 있다.
또한, 화학식 1로 표시되는 화합물을 함유하고, R1의 탄소수가 2이며, R2의 탄소수가 6 내지 8인 경우 및 화학식 1로 표시되는 화합물을 함유하고, R1의 탄소수가 3이며, R2의 탄소수가 4 내지 8인 경우는, 포름알데히드 방출량이 보다 적고, 보다 안전성이 높으며, 충분히 분해되어 생체에 흡수되는 경화물이 형성되는 생체용 접착제로 이용할 수 있다.
또한, 화학식 2로 표시되는 화합물을 함유하고, R3 및 R4의 탄소수가 3이며, R5의 탄소수가 3 내지 5인 경우는 쇼어 A 경도가 보다 낮고, 보다 유연한 경화물이 형성되는 생체용 접착제로 이용할 수 있다.
본 발명의 다른 양태의 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제는, 경화물의 쇼어 A 경도, 포름알데히드 방출량 및 강성 파라미터를 용이하게 조정할 수 있고, 소정의 유연성과 안전성을 겸비하며, 충분히 분해되어 생체에 흡수되는 경화물이 형성되는 생체용 접착제로 이용할 수 있다.
또한, 전자선 멸균법, γ선 멸균법, 여과 멸균법, 건열 멸균법 중 1종 이상의 멸균 처리를 실시한 경우는, 보다 안정성이 높은 생체용 접착제로 이용할 수 있다.
또한, 생체 조직끼리 또는 생체 조직과 인공 보철물과의 접합, 또는 접합 보조에 이용되는 경우는, 이들을 충분한 유연성을 갖는 경화물에 의해 접합시킬 수 있으며, 안전성도 높다.
또한, 생체 조직이 피부, 심근, 관강 장기 및 실질 장기 중 1종 이상인 경우 및 인공 보철물이 인공 혈관, 지혈재, 골핀 및 봉합사 중 1종 이상인 경우는, 이들 생체 조직 및 인공 보철물을 충분한 유연성을 갖는 경화물에 의해 접합시킬 수 있으며, 안전성도 높다.
또한, 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제가 혈관혹, 특히 뇌혈관에 발생한 혈관혹에 충전되어 이용되는 경우는, 혈관혹 충전제로서 충분히 기능하며, 안전성도 높다.
또한, 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제가 혈관, 특히 간혈관의 색전에 이용되는 경우는, 혈관 색전제로서 충분히 기능하며, 안전성도 높다.
또한, 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제가 골 보충제로서 이용되는 경우는, 이 용도에 있어서 충분히 기능하고, 또한 안전성도 높다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 양태>
이하, 본 발명을 자세히 설명한다.
본 발명의 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제는, 경화물의 쇼어 A 경도가 15 내지 90이고, 또한 가수분해 시험에 있어서의 포름알데히드의 방출량이 500 ppm 이하인 것을 특징으로 한다.
이 생체용 접착제는, 경화물의 경도가 낮기 때문에 우수한 유연성을 가지며, 경화물을 가수분해시켰을 때의 포름알데히드 방출량이 적량이기 때문에, 우수한 안전성을 가질 뿐만 아니라 충분히 분해되어 생체에 흡수된다.
경화물의 쇼어 A 경도는 15 내지 90, 특히 50 내지 90, 보다 특히 50 내지 70으로 할 수 있다. 또한, 쇼어 A 경도가 15 내지 90이고, 쇼어 D 경도가 40 이하, 특히 30 이하인 것이 바람직하다. 또한, 포름알데히드 방출량은 500 ppm 이하, 특히 300 ppm 이하, 보다 특히 200 ppm 이하로 할 수 있고, 150 ppm 이하, 특히 100 ppm 이하, 보다 특히 50 ppm 이하(통상, 40 ppm 이상)로 할 수도 있다. 즉, 포름알데히드 방출량은 40 내지 500 ppm으로 할 수 있고, 40 ppm에서 상기한 각각의 상한값까지로 할 수도 있다.
포름알데히드는 경화물이 분해되어 방출되고, 이 방출량이 다량이면 기염성이 양성이 되는 등, 안전면에서 문제가 되지만, 경화물은 분해되어 생체에 흡수되기 때문에, 체내 사용의 접착제로는 유리하다. 따라서, 포름알데히드 방출량은 적 을수록 좋은 것은 아니고, 경화물이 분해하고 생체에 흡수된다는 측면에서는, 생체에 무독, 또는 적어도 독성이 매우 낮은 범위로 포름알데히드가 방출되는, 즉 경화물이 분해되는 것이 바람직하다. 그 의미에서의 하한값이 상기한 40 ppm이다.
또한, 쇼어 A 경도, 쇼어 D 경도 및 포름알데히드 방출량은 각각 후술하는 실시예에 있어서 상술한 방법에 의해 측정할 수 있다.
또한, 본 발명의 생체용 접착제는, 소정의 쇼어 A 경도 및 포름알데히드 방출량을 가지며, 도막 두께가 100 내지 150 ㎛일 때 경화물의 강성 파라미터가 10 내지 65인 것이 바람직하다. 이 강성 파라미터는 10 내지 60, 특히 10 내지 40, 특히 10 내지 30인 것이 보다 바람직하고, 10 내지 20, 특히 10 내지 15로 할 수도 있다. 이 강성 파라미터가 10 내지 65이면, 우수한 유연성과 안전성을 겸비하고, 특히 혈관 등의 심장의 박동에 의해 치수가 변화하는 조직에 이용되는 경우에, 경화물이 치수 변화에 충분히 추종할 수 있어, 접착 개소의 단부 등에서의 경화물의 파괴(균열의 발생 등) 등을 방지하거나, 적어도 억제할 수 있다.
또한, 강성 파라미터는 후술하는 실시예에 있어서 상술한 방법에 의해 측정할 수 있다.
상기한 바와 같이 특정한 쇼어 A 경도와 포름알데히드 방출량을 갖는 경화물 및 추가로 특정한 강성 파라미터를 갖는 경화물이 얻어지는 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제는 특별히 한정되지 않지만, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물[이하, "상기 화학식 1의 화합물"이라 함] 및 상기 화학식 2로 표시되는 화합물[이하, "상기 화학식 2의 화합물"이라 함] 중 하나 이상을 함유하는 2-시아노아크릴레이트 계 생체용 접착제를 들 수 있다. 이 생체용 접착제에는, 상기 화학식 1의 화합물 및 상기 화학식 2의 화합물이 각각 1종만 함유될 수도 있고, 각각 2종 이상 함유될 수도 있다.
상기 화학식 1에 있어서의 R1은 탄소수 2 내지 4의 알킬렌기이고, R1의 탄소수가 2인 경우, R2는 직쇄 또는 측쇄를 갖는 탄소수 5 내지 8의 알킬기이며, R1의 탄소수가 3 또는 4인 경우, R2는 직쇄 또는 측쇄를 갖는 탄소수 4 내지 8의 알킬기인 것이 바람직하다. R1, R2가 상기한 범위 내에 있으면, 경도(쇼어 A 경도 및 쇼어 D 경도의 의미이고, 이하, 동일함)가 낮고, 포름알데히드 방출량이 적으며, 소정의 강성 파라미터를 갖는 경화물이 형성되어, 유연성과 안전성 및 충분한 분해성을 겸비한 생체용 접착제로 이용할 수 있다. 또한, 상기 화학식 2에 있어서의 R3 및 R4는 탄소수 2 내지 4의 알킬렌기이고, R3 및 R4의 탄소수가 2인 경우, R5는 직쇄 또는 측쇄를 갖는 탄소수 4 내지 8의 알킬기이며, R3 및 R4의 탄소수가 3 또는 4인 경우, R5는 직쇄 또는 측쇄를 갖는 탄소수 3 내지 8의 알킬기인 것이 바람직하다. R3, R4, R5가 상기한 범위 내에 있으면, 경도가 낮고, 포름알데히드 방출량이 적량이며, 소정의 강성 파라미터를 갖는 경화물이 형성되어, 유연성과 안전성 및 충분한 분해성을 겸비한 생체용 접착제로 이용할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1에 있어서의 R1 및 상기 화학식 2에 있어서의 R3, R4가 모두 2 또는 3인 것이 보다 바람직하다. 알킬렌기의 탄소수가 모두 2 또는 3이면, 보다 우수한 유연성과 안전성 및 충분한 분해성을 겸비한 생체용 접착제로 이용할 수 있다.
본 발명의 생체용 접착제는 상기 화학식 1의 화합물을 함유하고, R1의 탄소수가 2이며, R2의 탄소수가 6 내지 8, 특히 7 내지 8인 것이 보다 바람직하다. 이와 같이 R1, R2가 특정한 탄소수일 때는 포름알데히드 방출량이 적량이고, 우수한 안전성 및 충분한 분해성을 갖는 생체용 접착제로 이용할 수 있다. 이 경우의 포름알데히드 방출량은 500 ppm 이하, 특히 300 ppm 이하, 보다 특히 150 ppm 이하(통상, 40 ppm 이상)로 할 수 있다.
또한, 본 발명의 생체용 접착제는 상기 화학식 1의 화합물을 함유하고, R1의 탄소수가 3이며, R2의 탄소수가 4 내지 8인 것이 보다 바람직하다. 이와 같이 R1, R2가 특정한 탄소수일 때는 포름알데히드 방출량이 적량이고, 우수한 안전성 및 충분한 분해성을 갖는 생체용 접착제로 이용할 수 있다. 이 경우의 포름알데히드 방출량은 500 ppm 이하, 특히 300 ppm 이하, 보다 특히 250 ppm 이하(통상, 40 ppm 이상)로 할 수 있다.
또한, 본 발명의 생체용 접착제는 상기 화학식 2의 화합물을 함유하고, R3, R4의 탄소수가 3이며, R5의 탄소수가 3 내지 5인 것이 보다 바람직하다. 이와 같이 R3, R4, R5가 특정한 탄소수일 때는 경도가 보다 낮으며, 강성 파라미터가 보다 작고, 특히 우수한 유연성을 갖는 생체용 접착제로 이용할 수 있다. 이 경우의 쇼어 A 경도는 20 내지 70, 특히 30 내지 70, 보다 특히 40 내지 70으로 할 수 있다. 또한, 강성 파라미터는 15 이상으로 할 수 있다.
상기 생체용 접착제에는, 상기 화학식 1의 화합물과, 상기 화학식 2의 화합물을 함께 함유시킬 수 있다. 이와 같이, 상기 화학식 1의 화합물, 및 상기 화학식 2의 화합물을 함유시키면, 각각의 질량 비율을 변화시킴으로써, 경화물의 경도와 포름알데히드 방출량을 소정 범위로 조정할 수 있다. 추가로, 강성 파라미터를 용이하게 작게 할 수도 있다. 상기 화학식 1의 화합물과, 상기 화학식 2의 화합물을 함께 함유하는 생체용 접착제에서, 상기 화학식 1의 화합물과 상기 화학식 2의 화합물의 각각의 종류는 특별히 한정되지 않으며, 어떠한 조합일 수도 있다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물 및 상기 화학식 2의 화합물을 함유하는 경우, R1, R3 및 R4의 각각의 탄소수가 동일한 수인 것이 바람직하다. 또한, R2 및 R5의 각각의 탄소수도 동일한 수인 것이 보다 바람직하다. 이와 같이 상기 화학식 1의 화합물과, 상기 화학식 2의 화합물의 각각의 알킬렌기의 탄소수, 또는 알킬렌기 및 알킬기의 각각의 탄소수가 동일한 수이면 혼합하기 쉽고, 보다 균질한 생체용 접착제로 제조할 수 있으며, 경화물의 경도 및 포름알데히드 방출량의 조정도 용이하고, 강성 파라미터를 조정할 수도 있다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물과 상기 화학식 2의 화합물을 함유하는 경우, R1이 에틸렌기 또는 프로필렌기, R3 및 R4가 프로필렌기이며, R2 및 R5의 각각의 탄소수가 3 내지 8인 것이 보다 바람직하다. 또한, 이 경우, R1이 프로필렌기이고, 또한 R2 및 R5의 탄소수가 3 내지 5인 것이 특히 바람직하다. 이와 같이, 상기 화학식 1의 화합물과 상기 화학식 2의 화합물이 특정한 탄소수를 가질 때는, 경화물의 경도 및 포름알데히드 방출량을 용이하게 소정 범위로 할 수 있고, 강성 파라미터를 소정 범위로 할 수도 있다. 이 때문에, 우수한 유연성과 안전성 및 충분한 분해성을 겸비한 생체용 접착제로 이용할 수 있다. 이 경우의 쇼어 A 경도는 30 내지 70, 특히 40 내지 70, 포름알데히드 방출량은 40 내지 350 ppm, 특히 100 내지 250 ppm, 강성 파라미터는 12 내지 16으로 할 수 있다.
생체용 접착제가 상기 화학식 1의 화합물과 상기 화학식 2의 화합물을 함유하는 경우, 각각의 화합물의 함유량은 특별히 한정되지 않으며, 임의의 질량 비율로 할 수 있다. 양 화합물이 함유되는 것에 의한 작용, 효과를 충분히 얻기 위해서는, 합계 함유량을 100 질량％로 한 경우에, 각각의 화합물의 함유량이 각각 5 내지 95 질량％인 것이 바람직하다. 이 질량 비율은 각각 10 내지 90 질량％, 특히 15 내지 85 질량％, 특히 20 내지 80 질량％인 것이 보다 바람직하다. 상기 화학식 1의 화합물과, 상기 화학식 2의 화합물과의 질량 비율은 각각의 화합물만이 함유될 때의 경화물의 경도, 포름알데히드 방출량 및 강성 파라미터를 감안하여 설정하는 것이 바람직하다.
상기 생체용 접착제에는 소정 성능이 손상되지 않는 범위에서, 상기 화학식 1의 화합물 및 상기 화학식 2의 화합물을 제외한 다른 성분이 함유될 수도 있다. 생체용 접착제에, 상기 화학식 1의 화합물 및 상기 화학식 2의 화합물을 제외한 다른 성분이 함유되는 경우, 그 밖의 성분으로는 저장 안정성을 향상시키기 위한 안정제, 의료적 유용성을 향상시키기 위한 증점제, 경화를 촉진하기 위한 경화 촉진제 등을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라서 가소제, 요변성 부여제, 염료 등을 배합할 수도 있다. 그 밖의 성분이 함유될 때, 다른 성분의 합계 함유량은, 생체용 접착제를 100 질량％로 한 경우에 20 질량％ 이하인 것이 바람직하고, 10 질량％ 이하, 더욱더 5 질량％ 이하로 할 수도 있다.
안정제로는, 이산화황, 파라톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 프로판술톤, 삼불화 붕소 착체 등의 음이온 중합 금지제 및 하이드로퀴논, 카테콜, 피로갈롤, 부틸화히드록시아니솔, 2,2-메틸렌비스-(4-메틸-6-t-부틸페놀) 등의 라디칼 중합 금지제를 사용할 수 있다. 안정제는 상기 화학식 1의 화합물 및 상기 화학식 2의 화합물의 각각의 함유량, 또는 양 화합물이 함유될 때는 합계 함유량을 100 질량부로 한 경우에, 음이온 중합 금지제의 경우는 1 내지 200 질량 ppm, 특히 10 내지 100 질량 ppm으로 배합하여 사용할 수 있다. 또한, 라디칼 중합 금지제의 경우는 100 내지 10000 질량 ppm, 특히 500 내지 5000 질량 ppm으로 배합하여 사용할 수 있다. 이들 안정제는 1종만 이용할 수도 있고, 2종 이상을 병용할 수도 있다.
증점제로는 폴리(메트)아크릴레이트 등의 아크릴계 중합체 또는 공중합체, 아세틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체 및 아크릴 고무 등을 들 수 있다. 증점제는, 상기 화학식 1의 화합물 및 상기 화학식 2의 화합물의 각각의 함유량, 또는 양 화합물이 함유될 때는 합계 함유량을 100 질량부로 한 경우에 1 내지 20 질량부, 특히 2 내지 10 질량부로 배합하여 사용할 수 있다. 이들 증점제는 1종만 이용할 수도 있고, 2종 이상을 병용할 수도 있다.
경화 촉진제로는 폴리에틸렌글리콜 유도체, 크라운에테르 유도체 및 칼릭스 아렌 등을 들 수 있다. 이들 경화 촉진제는 저장 안정성에 영향을 주지 않는 범위의 질량 비율로 배합하여 사용할 수 있다. 이들 경화 촉진제는 1종만 이용할 수도 있고, 2종 이상을 병용할 수도 있다.
본 발명의 생체용 접착제는 각종 방법에 의해 멸균 처리한 후, 각종 용도로 제공된다. 상기 멸균 처리의 방법은 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 전자선 멸균법, γ선 멸균법, 여과 멸균법, 건열 멸균법 등을 들 수 있다. 멸균 처리는, 이들 각종 방법 중 1종에 의해 실시될 수도 있고, 필요에 따라서 2종 이상의 방법에 의해 멸균 처리할 수도 있다. 예를 들면, 상기 생체용 접착제의 용기가 유리 앰플인 경우는, 유리 앰플에 봉입한 접착제를 건열 멸균하거나, 여과 멸균하여 무균 충전한다. 상기 생체용 접착제의 용기가 폴리올레핀제인 경우는, 여과 무균하여 무균 충전한다. 이들 용기의 외측은 에틸렌옥사이드 가스 멸균을 실시하여 멸균할 수 있다. 또한, 상기 에틸렌옥사이드 가스 멸균을 전자선 멸균, 또는 γ선 멸균으로 대체하여도 멸균을 실시할 수 있다.
상기 생체용 접착제는, 생체 조직끼리 또는 생체 조직과 인공 보철물과의 접합, 또는 접합 보조에 이용된다. 이 접합 보조란, 실과 바늘을 이용한 봉합부의 밀봉성을 높이거나, 접합 보강한다는 의미이다.
생체 조직은 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 피부, 심근, 관강 장기 및 실질 장기 등을 들 수 있다. 관강 장기로는, 혈관, 호흡기[상기도(비강, 부비강, 인두, 후두)로부터 하기도(기관, 기관지)까지의 공기의 통로], 소화관(구강으로부터 간문에 이르는 일련의 기관 등), 요로계(신우, 요관, 방광, 요도) 등을 들 수 있다. 실질 장기로는 뼈, 신장, 소화기(간장, 비장), 면역 기관(흉선, 림프절) 등을 들 수 있다.
또한, 인공 보철물도 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 인공 혈관, 지혈재, 골핀 및 봉합사 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 소정의 강성 파라미터를 갖는 생체용 접착제는, 생체 혈관끼리, 또는 생체 혈관과 인공 혈관과의 접합 보조, 또한 심장 절개부의 접합 보조 등, 반복 운동하고 있는 부위의 접합, 또는 접합 보조에 있어서 특히 유용하다.
상기 생체용 접착제는 안전성이 높고, 혈관혹 충전용 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제로서 유용하며, 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제를 혈관혹이 발생한 혈관에 충전하는 사용 방법에 의해 혈관혹 충전제로서 사용할 수 있다. 이 혈관은 특별히 한정되지 않지만, 혈관혹의 발생이 많이 보여지는 뇌혈관이 대표적인 것이다. 또한, 이 생체용 접착제는 혈관 색전용 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제로서도 유용하고, 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제를 혈관 내의 질환부에 유치(留置)하고, 색전하는 사용 방법에 의해 혈관 색전제로서 사용할 수 있다. 이 혈관은 특별히 한정되지 않지만, 간혈관 등이 대표적인 것이다. 또한, 이 생체용 접착제는 뼈 보충용 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제로서도 유용 하고, 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제를 질환부에 매입(埋入)하고, 신생골을 형성시키는 사용 방법에 의해 골 보충제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제의 제조 방법은 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 상기 특정한 2-시아노아크릴레이트 화합물을 함유하는 생체용 접착제의 경우, 우선 시아노아세트산과 알코올과의 에스테르화 반응 등에 의해 생성된 시아노아세트산에스테르를 용매 중, 촉매의 존재하에 반응시켜 축합시킨다. 촉매로는 아민 또는 염기를 사용할 수 있고, 아민으로는 피페리딘, 디에틸아민, 디부틸아민, 모르폴린 등을 들 수 있으며, 염기로는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 나트륨알콕시드, 2급 아민의 염 등을 들 수 있다. 촉매는 시아노아세트산에스테르에 대하여 0.001 내지 10 몰, 바람직하게는 0.01 내지 1 몰의 범위에서 이용된다. 용매로는 톨루엔, 아세트산에틸 등이 이용된다. 반응 온도는 용매를 환류시킬 수 있는 온도로 할 수 있다.
그 후, 축합액으로부터 용매를 증류 제거하고, 이어서 오산화인, 인산, 축합인산 등을, 용매를 증류 제거한 축합물에 대하여 0.01 내지 10 질량％, 특히 0.5 내지 3 질량％ 첨가하고, 140 내지 250 ℃로 가온하여 해중합시킨다. 이 해중합에서 생성된 조(粗) 2-시아노아크릴레이트 화합물을 증류하여, 순도를 높여, 생체용 접착제에 이용되는 2-시아노아크릴레이트 화합물을 얻을 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 2-시아노아크릴레이트 화합물에 상기 안정제 등을 배합하여, 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제로 제조할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명한다.
[1] 시아노아크릴레이트에 안정제를 배합한 생체용 접착제의 제조
(1) 실시예 1 내지 8
실시예 1
시아노아세트산(다테야마 가세이사 제조) 3 몰에 에틸렌글리콜모노헥실에테르(닛본 유까자이사 제조 헥실글리콜, HeG) 3.15 몰, 톨루엔 2.4 몰 및 황산 0.12 몰을 첨가하고, 환류시켜, 공비 탈수시키면서 12 시간 동안 반응시켜 에스테르화하였다. 그 후, 미반응된 시아노아세트산 및 황산을 가성 소다에 의해 중화하고, 유기층을 황산마그네슘에 의해 탈수하고, 이어서 탈용매하고, 증류하여 비점 114 ℃/0.18 mmHg의 2-헥톡시에틸-2-시아노아세테이트를 얻었다. 수율은 80 ％였다.
그 후, 상기한 바와 같이 하여 얻어진 2-헥톡시에틸-2-시아노아세테이트 0.8 몰에 파라포름알데히드 0.84 몰, 톨루엔 200 ㎖ 및 피페리딘 0.3 ㎖를 첨가하고, 환류시켜, 공비 탈수시키면서 12 시간 동안 반응시켜 축합시켰다. 이어서, 축합액을 1 질량％ 농도의 파라톨루엔술폰산 수용액 및 포화 식염수에 의해 세정하고, 유기층을 황산마그네슘에 의해 탈수한 후, 용매를 증류 제거하였다. 이어서, 오산화이인 및 하이드로퀴논을 각각 1 질량％ 첨가하고, 압력 0.1 내지 3.0 mmHg, 온도 150 내지 190 ℃에서 해중합시키고, 증류하여 비점 115 ℃/0.53 mmHg의 2-헥톡시에틸-2-시아노아크릴레이트(하기 표 1에서는 "EGH"라 약기함)를 얻었다. 수율은 17 ％였다. 그 후, 안정제로서 이산화황 20 질량 ppm 및 하이드로퀴논 1000 질량 ppm을 첨가하고, 이 생체용 접착제를 성능 평가 시험에 제공하였다.
실시예 2
에틸렌글리콜모노헥실에테르 대신에 에틸렌글리콜모노-2-에틸헥실에테르(닛본 유까자이사 제조 2에틸헥실글리콜, EHG)를 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 에스테르화 반응 등을 행하여, 비점 111 ℃/0.11 mmHg의 2-(2-에틸헥톡시)에틸-2-시아노아세테이트를 얻었다. 수율은 80 ％였다. 그 후, 실시예 1과 동일하게 하여 축합 및 해중합 등을 행하여, 비점 114 ℃/0.19 mmHg의 2-(2-에틸헥톡시)에틸-2-시아노아크릴레이트(표 1, 표 5에서는 "EGEH"라 약기함)를 얻었다. 수율은 28 ％였다. 이어서, 안정제로서 이산화황 20 질량 ppm 및 하이드로퀴논 1000 질량 ppm을 첨가하고, 이 생체용 접착제를 성능 평가 시험에 제공하였다.
실시예 3
에틸렌글리콜모노헥실에테르 대신에 디에틸렌글리콜모노부틸에테르(닛본 유까자이사 제조 부틸디글리콜, BDG)를 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 에스테르화 반응 등을 행하여, 비점 136 ℃/1.88 mmHg의 2-(2-부톡시에톡시)에틸-2-시아노아세테이트를 얻었다. 수율은 80 ％였다. 그 후, 실시예 1과 동일하게 하여 축합 및 해중합 등을 행하여, 비점 133 ℃/0.38 mmHg의 2-(2-부톡시에톡시)에틸-2-시아노아크릴레이트(표 1에서는 "DEGB"라 약기함)를 얻었다. 수율은 20 ％였다. 이어서, 안정제로서 이산화황 20 질량 ppm 및 하이드로퀴논 1000 질량 ppm을 첨가하고, 이 생체용 접착제를 성능 평가 시험에 제공하였다.
실시예 4
에틸렌글리콜모노헥실에테르 대신에 프로필렌글리콜모노부틸에테르(닛본 유 까자이사 제조 부틸프로필렌글리콜, BFG)를 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 에스테르화 반응 등을 행하여, 비점 103 ℃/0.38 mmHg의 2-부톡시이소프로필-2-시아노아세테이트를 얻었다. 수율은 76 ％였다. 그 후, 실시예 1과 동일하게 하여 축합 및 해중합 등을 행하여, 비점 95 ℃/0.053 mmHg의 2-부톡시이소프로필-2-시아노아크릴레이트(표 1, 표 5에서는 "PGB"라 약기함)를 얻었다. 수율은 38 ％였다. 이어서, 안정제로서 이산화황 20 질량 ppm 및 하이드로퀴논 1000 질량 ppm을 첨가하고, 이 생체용 접착제를 성능 평가 시험에 제공하였다.
실시예 5
에틸렌글리콜모노헥실에테르 대신에 프로필렌글리콜모노헥실에테르(닛본 유까자이사 제조 헥실프로필렌글리콜, HeFG)를 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 에스테르화 반응 등을 행하여, 비점 125 ℃/0.90 mmHg의 2-헥톡시이소프로필-2-시아노아크릴레이트를 얻었다. 수율은 78 ％였다. 그 후, 실시예 1과 동일하게 하여 축합 및 해중합 등을 행하여, 비점 114 ℃/0.22 mmHg의 2-헥톡시이소프로필-2-시아노아크릴레이트(표 1에서는 "PGH"라 약기함)를 얻었다. 수율은 19 ％였다. 이어서, 안정제로서 이산화황 20 질량 ppm 및 하이드로퀴논 1000 질량 ppm을 첨가하고, 이 생체용 접착제를 성능 평가 시험에 제공하였다.
실시예 6
에틸렌글리콜모노헥실에테르 대신에 프로필렌글리콜모노2-에틸헥실에테르(닛본 유까자이사 제조 2에틸헥실프로필렌글리콜, EHFG)를 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 에스테르화 반응 등을 행하여, 비점 124 ℃/0.53 mmHg의 2- (2-에틸헥톡시)이소프로필-2-시아노아세테이트를 얻었다. 수율은 76 ％였다. 그 후, 실시예 1과 동일하게 하여 축합 및 해중합 등을 행하여, 비점 120 ℃/0.22 mmHg의 2-(2-에틸헥톡시)이소프로필-2-시아노아크릴레이트(표 1에서는 "PGEH"라 약기함)를 얻었다. 수율은 13 ％였다. 이어서, 안정제로서 이산화황 20 질량 ppm 및 하이드로퀴논 1000 질량 ppm을 첨가하고, 이 생체용 접착제를 성능 평가 시험에 제공하였다.
실시예 7
에틸렌글리콜모노헥실에테르 대신에 디프로필렌글리콜모노프로필에테르(닛본 유까자이사 제조 프로필프로필렌디글리콜, PFDG)를 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 에스테르화 반응 등을 행하여, 비점 143 ℃/3.00 mmHg의 2-(2- 프로폭시이소프로폭시)이소프로필-2-시아노아세테이트를 얻었다. 수율은 72 ％였다. 그 후, 실시예 1과 동일하게 하여 축합 및 해중합 등을 행하여, 비점 125 ℃/0.22 mmHg의 2-(2-프로폭시이소프로폭시)이소프로필-2-시아노아크릴레이트(표 1, 표 5에서는 "DPGP"라 약칭함)를 얻었다. 수율은 24 ％였다. 이어서, 안정제로서 이산화황 20 질량 ppm 및 하이드로퀴논 1000 질량 ppm을 첨가하고, 이 생체용 접착제를 성능 평가 시험에 제공하였다.
실시예 8
에틸렌글리콜모노헥실에테르 대신에 디프로필렌글리콜모노부틸에테르(닛본 유까자이사 제조 부틸프로필렌디글리콜, BFDG)를 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 에스테르화 반응 등을 행하여, 비점 132 ℃/2.25 mmHg의 2-(2-부톡 시이소프로폭시)이소프로필-2-시아노아세테이트를 얻었다. 수율은 75 ％였다. 그 후, 실시예 1과 동일하게 하여 축합 및 해중합 등을 행하여, 비점 124 ℃/0.22 mmHg의 2-(2-부톡시이소프로폭시)이소프로필-2-시아노아크릴레이트(표 1에서는 "DPGB"라 약기함)를 얻었다. 수율은 20 ％였다. 이어서, 안정제로서 이산화황 20 질량 ppm 및 하이드로퀴논 1000 질량 ppm을 첨가하고, 이 생체용 접착제를 성능 평가 시험에 제공하였다.
실시예 9 내지 13
후술하는 비교예 9에서 얻어진 2-프로폭시이소프로필-2-시아노아크릴레이트(PGP)와, 실시예 7에서 얻어진 2-(2-프로폭시이소프로폭시)이소프로필-2-시아노아크릴레이트(DPGP)를 표 1에 기재된 질량 비율로 혼합한 혼합물을 포함하는 생체용 접착제를 성능 평가 시험에 제공하였다(실시예 9). 또한, 실시예 4에서 얻어진 2-부톡시이소프로필-2-시아노아크릴레이트(PGB)와, 실시예 7에서 얻어진 DPGP를 표 1에 기재된 질량 비율로 혼합한 혼합물을 포함하는 생체용 접착제를 성능 평가 시험에 제공하였다(실시예 10). 또한, 실시예 4에서 얻어진 PGB와, 실시예 8에서 얻어진 2-(2-부톡시이소프로폭시)이소프로필-2-시아노아크릴레이트(DPGB)를 표 1에 기재된 질량 비율로 혼합한 혼합물을 포함하는 생체용 접착제를 성능 평가 시험에 제공하였다(실시예 11 내지 13).
이상, 실시예 1 내지 8에 있어서의 각각의 2-시아노아크릴레이트 화합물의 알킬렌기 및 알킬기의 탄소수, 및 실시예 9 내지 13의 상기 화학식 1의 화합물 및 상기 화학식 2의 화합물을 함께 함유할 때의, 각각의 2-시아노아크릴레이트 화합물 의 종류와 질량 비율을 표 1에 기재하였다.
Figure 112009019124471-PCT00005
(2) 비교예 1 내지 13
비교예 1
2-에톡시에틸-2-시아노아세테이트를 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 축합 및 해중합 등을 행하여, 비점 102 ℃/3.0 mmHg의 2-에톡시에틸-2-시아노아크릴레이트(하기 표 2에서는 "EGE"라 약기함)를 얻었다. 수율은 70 ％였다. 이어서, 안정제로서 이산화황 20 질량 ppm 및 하이드로퀴논 1000 질량 ppm을 첨가하고, 이 생체용 접착제를 성능 평가 시험에 제공하였다.
비교예 2
에틸렌글리콜모노헥실에테르 대신에 에틸렌글리콜모노이소프로필에테르(닛본 유까자이사 제조 이소프로필글리콜, iPG)를 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 에스테르화 반응 등을 행하여, 비점 109 ℃/2.25 mmHg의 2-이소프로폭시에틸-2-시아노아세테이트를 얻었다. 수율은 92 ％였다. 그 후, 실시예 1과 동일하게 하여 축합 및 해중합 등을 행하여, 비점 92 ℃/0.075 mmHg의 2-이소프로폭시에틸-2-시아노아크릴레이트(표 2에서는 "EGiP"라 약기함)를 얻었다. 수율은 36 ％였다. 이어서, 안정제로서 이산화황 20 질량 ppm 및 하이드로퀴논 1000 질량 ppm을 첨가하고, 이 생체용 접착제를 성능 평가 시험에 제공하였다.
비교예 3
에틸렌글리콜모노헥실에테르 대신에 에틸렌글리콜모노부틸에테르(닛본 유까자이사 제조 부틸글리콜, BG)를 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 에스테르화 반응 등을 행하여, 비점 106 ℃/2.25 mmHg의 2-부톡시에틸-2-시아노아세테이트를 얻었다. 수율은 89 ％였다. 그 후, 실시예 1과 동일하게 하여 축합 및 해중합 등을 행하여, 비점 95 ℃/0.075 mmHg의 2-부톡시에틸-2-시아노아크릴레이트(표 2에서는 "EGB"라 약기함)를 얻었다. 수율은 32 ％였다. 이어서, 안정제로서 이산화황 20 질량 ppm 및 하이드로퀴논 1000 질량 ppm을 첨가하고, 이 생체용 접착제를 성능 평가 시험에 제공하였다.
비교예 4
에틸렌글리콜모노헥실에테르 대신에 디에틸렌글리콜모노메틸에테르(닛본 유까자이사 제조 메틸디글리콜, MDG)를 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 에스테르화 반응 등을 행하여, 비점 146 ℃/2.78 mmHg의 2-(2-메톡시)에톡시에틸-2-시아노아세테이트를 얻었다. 수율은 83 ％였다. 그 후, 실시예 1과 동일하게 하여 축합 및 해중합 등을 행하여, 비점 93 ℃/0.075 mmHg의 2-(2-메톡시)에톡시에틸-2-시아노아크릴레이트(표 2에서는 "DEGM"이라 약기함)를 얻었다. 수율은 46 ％였다. 이어서, 안정제로서 이산화황 20 질량 ppm 및 하이드로퀴논 1000 질량 ppm을 첨가하고, 이 생체용 접착제를 성능 평가 시험에 제공하였다.
비교예 5
에틸렌글리콜모노헥실에테르 대신에 디에틸렌글리콜모노에틸에테르(도쿄 가세이사 제조)를 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 에스테르화 반응 등을 행하여, 비점 128 ℃/2.78 mmHg의 2-(2-에톡시에톡시)에틸-2-시아노아세테이트를 얻었다. 수율은 80 ％였다. 그 후, 실시예 1과 동일하게 하여 축합 및 해중합 등을 행하여, 비점 93 ℃/0.068 mmHg의 2-(2-에톡시에톡시)에틸-2-시아노아크릴레이트(표 2에서는 "DEGE"라 약기함)를 얻었다. 수율은 54 ％였다. 이어서, 안정제로서 이산화황 20 질량 ppm 및 하이드로퀴논 1000 질량 ppm을 첨가하고, 이 생체용 접착제를 성능 평가 시험에 제공하였다.
비교예 6
에틸렌글리콜모노헥실에테르 대신에 디에틸렌글리콜모노이소프로필에테르(닛본 유까자이사 제조 이소프로필디글리콜, iPDG)를 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 에스테르화 반응 등을 행하여, 비점 140 ℃/2.03 mmHg의 2-(2-이소프로폭시에톡시)에틸-2-시아노아세테이트를 얻었다. 수율은 72 ％였다. 그 후, 실시예 1과 동일하게 하여 축합 및 해중합 등을 행하여, 비점 113 ℃/0.45 mmHg의 2-(2-이소프로폭시에톡시)에틸-2-시아노아크릴레이트(표 2에서는 "DEGiP"라 약기함)를 얻었다. 수율은 23 ％였다. 이어서, 안정제로서 이산화황 20 질량 ppm 및 하이드로퀴논 1000 질량 ppm을 첨가하고, 이 생체용 접착제를 성능 평가 시험에 제공한다.
비교예 7
에틸렌글리콜모노헥실에테르 대신에 프로필렌글리콜모노메틸에테르(닛본 유까자이사 제조 메틸프로필렌글리콜, MFG)를 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 에스테르화 반응 등을 행하여, 비점 90 ℃/2.33 mmHg의 2-메톡시이소프로필-2-시아노아세테이트를 얻었다. 수율은 85 ％였다. 그 후, 실시예 1과 동일하게 하여 축합 및 해중합 등을 행하여, 비점 73 ℃/0.68 mmHg의 2-메톡시이소프로필-2-시아노아크릴레이트(표 2에서는 "PGM"라 약기함)를 얻었다. 수율은 31 ％였다. 이어서, 안정제로서 이산화황 20 질량 ppm 및 하이드로퀴논 1000 질량 ppm을 첨가하고, 이 생체용 접착제를 성능 평가 시험에 제공하였다.
비교예 8
에틸렌글리콜모노헥실에테르 대신에 프로필렌글리콜모노에틸에테르(와코 준야꾸 고교사 제조)를 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 에스테르화 반응 등을 행하여, 비점 94 ℃/2.10 mmHg의 2-에톡시이소프로필-2-시아노아세테이트를 얻었다. 수율은 89 ％였다. 그 후, 실시예 1과 동일하게 하여 축합 및 해중합 등을 행하여, 비점 74 ℃/0.064 mmHg의 2-에톡시이소프로필-2-시아노아크릴레이트(표 2에서는 "PGE"라 약기함)를 얻었다. 수율은 27 ％였다. 이어서, 안정제로서 이산화황 20 질량 ppm 및 하이드로퀴논 1000 질량 ppm을 첨가하고, 이 생체용 접착제를 성능 평가 시험에 제공하였다.
비교예 9
에틸렌글리콜모노헥실에테르 대신에 프로필렌글리콜모노프로필에테르(닛본 유까자이사 제조 프로필프로필렌글리콜, PFG)를 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 에스테르화 반응 등을 행하여, 비점 107 ℃/2.33 mmHg의 2-프로폭시이소프로필-2-시아노아세테이트를 얻었다. 수율은 85 ％였다. 그 후, 실시예 1과 동일하게 하여 축합 및 해중합 등을 행하여, 비점 87 ℃/0.038 mmHg의 2-프로폭시이소프로필-2-시아노아크릴레이트(표 1, 표 2에서는 "PGP"라 약기함)를 얻었다. 수율은 11 ％였다. 이어서, 안정제로서 이산화황 20 질량 ppm 및 하이드로퀴논 1000 질량 ppm을 첨가하고, 이 생체용 접착제를 성능 평가 시험에 제공하였다.
비교예 10
에틸렌글리콜모노헥실에테르 대신에 디프로필렌글리콜모노메틸에테르(닛본 유까자이사 제조 메틸프로필렌디글리콜, MFDG)를 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 에스테르화 반응 등을 행하여, 비점 116 ℃/2.18 mmHg의 2-(2-메톡시이소프로폭시)이소프로필-2-시아노아세테이트를 얻었다. 수율은 76 ％였다. 그 후, 실시예 1과 동일하게 하여 축합 및 해중합 등을 행하여, 비점 84 ℃/0.038 mmHg의 2-(2-메톡시프로폭시)이소프로필-2-시아노아크릴레이트(표 2에서는 "DPGM"이라 약기함)를 얻었다. 수율은 44 ％였다. 이어서, 안정제로서 이산화황 20 질량 ppm 및 하이드로퀴논 1000 질량 ppm을 첨가하고, 이 생체용 접착제를 성능 평가 시험에 제공하였다.
비교예 11
에틸렌글리콜모노헥실에테르 대신에 3-메톡시-1-부탄올(와코 준야꾸 고교사 제조)을 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 에스테르화 반응 등을 행하여, 비점 90 ℃/0.6 mmHg의 3-메톡시-3-메틸프로필-2-시아노아세테이트를 얻었다. 수율은 83 ％였다. 그 후, 실시예 1과 동일하게 하여 축합 및 해중합 등을 행하여, 비점 70 ℃/0.15 mmHg의 3-메톡시-3-메틸프로필-2-시아노아크릴레이트(표 2에서는 "BGM"이라 약기함)를 얻었다. 수율은 36 ％였다. 이어서, 안정제로서 이산화황 20 질량 ppm 및 하이드로퀴논 1000 질량 ppm을 첨가하고, 이 생체용 접착제를 성능 평가 시험에 제공하였다.
비교예 12
시판되고 있는 공업용 순간 접착제(에틸-2-시아노아크릴레이트, 도아 고세이가부시끼가이샤 제조, 상품명 "아론알파 201")(표 2에서는 "E-2-CA"라 약기함)
비교예 13
에틸렌글리콜모노2-에틸헥실에테르 대신에 2-옥탄올을 이용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 하여 에스테르화 반응 등을 행하여, 비점 88 ℃/0.15 mmHg의 2-옥틸-2-시아노아세테이트를 얻었다. 수율은 80 ％였다. 그 후, 실시예 1과 동일하게 하여 축합 및 해중합 등을 행하여, 비점 75 ℃/0.075 mmHg의 2-옥틸-2-시아노아크릴레이트(표 2, 5에서는 "2-O-2-CA"라 약기함)를 얻었다. 수율은 39 ％였다. 이어서, 안정제로서 이산화황 20 질량 ppm 및 하이드로퀴논 1000 질량 ppm을 첨가하고, 이 생체용 접착제를 성능 평가 시험에 제공하였다.
이상, 비교예 1 내지 13에 있어서의 각각의 2-시아노아크릴레이트 화합물의 알킬렌기 및 알킬기의 탄소수를 하기 표 2에 기재하였다.
Figure 112009019124471-PCT00006
[2] 성능 평가
상기 [1]에서 제조한 생체용 접착제를 이용하여 성능을 평가하였다.
(1) 경도
(a) 시료 제조
내경 30 mm의 테트라플루오로에틸렌제의 페트리 접시에 상기 [1]에서 제조한 생체용 접착제를 약 3 g 유입시키고, N,N'-디메틸아닐린 분위기하에 1 시간 동안 정치시켜 경화시켰다. 상기 시아노아크릴레이트의 유입과 경화를 경화물의 두께가 7 mm가 될 때까지 반복하고, 경화물의 두께가 7 mm가 되었을 때부터 추가로 N,N'-디메틸아닐린 분위기하에 24 시간 동안 정치시킨 후, 페트리 접시로부터 원반상의 경화물을 취출하고, 이것을 경도의 측정에 이용하였다.
(b) 측정 방법
JIS K 6251에 따라서, A형 경도계 및 D형 경도계(고분시 게이끼사 제조)를 이용하여, 쇼어 A 경도 및 쇼어 D 경도를 측정하였다.
(2) 포름알데히드 방출량
(a) 시료 제조
내경 30 mm의 테트라플루오로에틸렌제의 페트리 접시에 상기 [1]에서 제조한 생체용 접착제를 약 1 g 유입시키고, N,N'-디메틸아닐린 분위기하에 24 시간 동안 정치시켜 경화시키고, 직경 약 30 mm, 두께 약 1 mm의 원반상의 경화물을 얻었다.
(b) 가수분해
페트리 접시로부터 경화물을 취출하고, 이 경화물을 밀폐 가능한 유리 용기에 넣고, 40 ㎖의 생리식염수를 투입하고, 밀폐하였다. 그 후, 50 ℃로 조온된 항온조에 넣고, 7일간 정치시키고, 가수분해시켰다.
(c) 검체 등의 제조
7일간 경과 후, 항온조로부터 취출하고, 실온(20 내지 30 ℃)에서 약 1 시간 동안 정치시켜 실온 부근에까지 냉각시키고, 마개를 열어 생리식염수를 2 ㎖ 취출하고, 포름알데히드 테스트 와코(와코 준야꾸 고교 가부시끼가이샤 제조)의 취급 설명서에 따라서 검체(정색액)를 제조하였다. 또한, 포름알데히드 표준액 및 맹검(블랭크액)도 동일하게 하여 제조하였다. 또한, 포름알데히드 표준액의 제조에 이용한 포름알데히드 희석 원액의 포름알데히드 함량은, 상기의 취급 설명서에 따라서 정량해 두었다. 또한, 맹검의 제조시에는 증류수 대신에 생리식염수를 사용하였다.
(d) 측정 방법
포름알데히드는, 분광 광도계(시마즈 세이사꾸쇼 제조, 형식 "UV-2400PC")를 이용하여 정량하였다. 구체적으로는, 맹검을 대조로 하여 검체 및 포름알데히드 표준액의 파장 550 nm에서의 흡광도를 측정하고, 한편 포름알데히드 표준액의 흡광도를 이용하여 검량선을 제조하고, 이 검량선을 이용하여 검체의 측정값에 기초하여 경화물로부터 방출된 포름알데히드를 산출하였다.
표 1, 2의 포름알데히드 생성량은 측정값을 경화물의 중량으로 나눈 값, 즉 경화물 1 g 당 포름알데히드 생성량이다.
(3) 기염성
(a) 시료 제조
내경 10 mm의 테트라플루오로에틸렌제의 페트리 접시에 상기 [1]에서 제조한 생체용 접착제를 약 0.4 g 유입시키고, N,N'-디메틸아닐린 분위기하에 24 시간 동안 정치시켜 경화시키고, 직경 약 10 mm, 두께 약 1 mm의 원반상의 경화물을 얻었다.
(b) 측정 방법
페트리 접시로부터 경화물을 취출하고, 이 경화물 및 음성 대상인 고밀도 폴리에틸렌[(재)식품 의약품 안전 센터 제조]을 토끼의 피하에 이식하고, 14일 경과 후, 이식 부위를 적출하고, 즉시 10 질량％ 농도의 완충 포르말린 수용액에 의해 고정시켰다. 이어서, 통상법에 따라서 두께 3 ㎛의 파라핀 세그먼트를 제조하고, 헤마톡시린·에오신 염색을 실시하고, 광학 현미경을 이용하여 현미경 검사하였다. 이 현미경 검사에 의한 병리 조직 관찰의 결과, 음성 대상에 비하여 우월하게 강한 염증 반응을 일으키고 있는 것을 기염성이 양성인 것으로 하고, 명백한 조직의 괴사 또는 변성이 나타나지 않는 것을 기염성이 음성인 것으로 하였다.
(4) 저장 탄성률
(a) 저장 탄성률의 의미
상기 "경도"와는 별도로, 경화물의 경도의 지표로서 저장 탄성률(G')을 들 수 있다. 경화물의 전단 점탄성 측정을 행하여, G'의 온도 분산 커브를 얻을 수 있으며, G'의 온도 의존성을 확인할 수 있다. 소정 온도에 있어서의 G'를 비교했을 때, 이 소정 온도에서 G'가 높을수록 경화물은 딱딱하고, G'가 낮을수록 부드럽다. 실온(25 ℃)에서 측정하고 있는 상기 "경도"의 대(딱딱함)/소(부드러움)의 값과, 25 ℃의 G'의 대(딱딱함)/소(부드러움)에는 좋은 상관이 있다. 또한, 경화물의 체내에서의 상태를 상정하는 경우, 37 ℃의 G'의 값의 대/소를 비교 검토할 수 있다. 25 ℃일 때의 유연성으로는 25 ℃의 G'가 0.01 내지 50 MPa인 것이 바람직하고, 0.05 내지 45 MPa인 것이 보다 바람직하다. 37 ℃일 때의 유연성으로는 37 ℃의 G'가 0.01 내지 20 MPa인 것이 바람직하고, 0.05 내지 15 MPa인 것이 보다 바람직하다.
(b) 시료 제조
레오미터(레올로지카(Reologica)사 제조, 형식 "VAR-50")의 지오메트리(geometry), 스테이지에 아민(디메틸아닐린)을 도포하고, 그 후, 지오메트리를 소정의 갭(0.3 mm)으로 조정하고, 그 갭에 상기 [1]에서 제조한 생체용 접착제를 주입하고, G', G" 및 tanδ가 일정하게 될 때까지 경화시켰다.
(c) 측정 방법
상기의 레오미터 및 6 mmφ의 패러렐 플레이트 이용하여 주파수 1 Hz, 왜곡 0.1 ％에서 2 ℃/분의 속도로 승온시키면서 전단 점탄성을 측정하고, 25 ℃ 및 37 ℃에서의 저장 탄성률 G'을 구하였다.
(5) 강성 파라미터
(a) 강성 파라미터의 의미
생체용 접착제를 생체 조직, 특히 혈관에 이용하는 경우, 조직의 외부 치수 변화, 특히 심장의 박동에 의한 혈관의 외경 변화에 경화물이 추종할 수 있으면, 이 생체용 접착제의 접착성의 신뢰성은 높다. 이 신뢰성을 평가하기 위한 지표가 강성 파라미터이다(문헌[Matsuda T, et al: A novel elastomeric surgical adhesive: design, properties and in vivo performances. Trans Am Soc Artif Intern Organs 33: 151-156, 1986.] 참조).
(b) 시료 제조
강성 파라미터가 약 10인 유사 혈관(라텍스슬리브, 이마무라사 제조, 외경 6 mm, 벽 두께 20 ㎛)의 전체 둘레에 생체용 접착제를 도포하고, 폭 5 mm, 두께 약 100 ㎛의 도막을 형성하고, N,N'-디메틸아닐린 분위기하에 24 시간 동안 정치시켜 경화시켰다.
(c) 측정 방법
상기 (b)에서 제조한 시료 혈관을 37 ℃의 온수에 침지시키고, 한쪽 끝을 밀봉하고, 다른쪽 끝으로부터 37 ℃의 온수를 주입하고, 추가로 시료의 내압이 60 mmHg이 되도록 가압하였다. 이 가압시 시료 혈관의 외경을 레이저 외경 측정 장치(기엔스사 제조, 형식 "LS-5040T")로 측정하였다. 그 후, 시료 내압을 단계적으로 160 mmHg까지 가압하고, 각 내압에 있어서의 시료 혈관의 외경을 측정하였다. 그리고, 기준 내압을 100 mmHg으로 하고, 하기 수학식 1에 의해서 유도되는 값을 그래프의 종축에, 하기 수학식 2에 의해서 유도되는 값을 그래프의 횡축에 취하고, 60 mmHg에서 160 mmHg의 범위로 측정한 각 측정 포인트의 결과를 그래프에 플롯팅하고, 직선으로 근사했을 때의 기울기를 강성 파라미터(β 값)로 하였다.
<수학식 1>
LnP/Ps[P: 각 측정 포인트에서의 내압, Ps: 기준 내압(100 mmHg)]
<수학식 2>
R/Rs-1(R: 각 측정 포인트에서의 외경, Rs: 내압 100 mmHg 시의 외경)
(6) 박동 시험
(a) 시료 제조
상기 (5), (b)와 마찬가지로 하여 시료를 제조하였다.
(b) 측정 방법
상기 (a)에서 제조한 시료 혈관을 37 ℃의 온수에 침지시키고, 한쪽 끝을 밀봉하고, 다른쪽 끝을 에어에 의한 가압과 상압으로의 복귀를 0.2 초 간격으로 반복할 수 있는 박동 시험 장치에 연결하고, 가압시의 내압이 160 mmHg이 되도록 시료 혈관의 내부에 박동 압력을 가하였다. 이와 같이 하여 박동 시험을 1주간 계속한 후, 시료 혈관을 제거하고, 확대경하에서 접착의 상태를 관찰하였다.
(7) 변화 중량
(a) 시료 제조
내경 10 mm의 테트라플루오로에틸렌제의 페트리 접시에 생체용 접착제를 약 0.2 g 유입시키고, N,N'-디메틸아닐린 분위기하에 24 시간 동안 정치시켜 경화시키고, 직경 약 10 mm, 두께 약 0.5 mm의 원반상의 경화물을 얻었다.
(b) 가수분해
상기한 바와 같이 하여 제조한 시료를 추출 심블 중에 놓고, 그 후, 멸균 유리 바이알 중에 정치시키고, 항생 물질 및 항미제를 배합한 둘베코의 인산 완충 생리식염수를 21 ㎖ 주입하고, 이어서 멸균 유리 바이알을 39 ℃로 조온된 수욕 중에 투입하였다. 인산 완충 생리식염수는 7일 경과 후에 교환하였다.
(c) 측정 방법
멸균 유리 바이알을 수욕 중에 투입한 시점부터 7일간 경과 후 및 14일간 경과 후에, 멸균 유리 바이알로부터 시료를 취출하고, 멸균수로 3회 세정한 후, 24 시간 동안 진공 건조시키고, 시료의 중량을 칭량하고, 하기의 수학식에 따라서 변화 중량(중량 감소)을 산출하고, 분해성의 평가의 지표로 하였다.
변화 중량(％)=[(가수분해 전의 시료 중량-가수분해 후의 시료의 중량)/ 가수분해 전의 시료 중량]×100
상기한 평가 결과(변화 중량은 제외함) 중 실시예의 결과를 하기 표 3에, 비교예의 결과를 하기 표 4에 각각 기재하였다. 또한, 변화 중량의 평가 결과를 하기 표 5에 기재하였다.
또한, 표 3 및 표 4에서 "저장 탄성률"은 "G'", 강성 파라미터는 "β값", "포름알데히드 방출량"은 "FA 방출량"이라 약기하였다.
Figure 112009019124471-PCT00007
Figure 112009019124471-PCT00008
표 3의 결과에 따르면, R1, R2가 특정 탄소수를 갖는 화학식 1의 2-시아노아크릴레이트 화합물을 함유하는 실시예 1, 2 및 4 내지 6의 생체용 접착제 및 화학식 2의 2-시아노아크릴레이트 화합물을 함유하는 실시예 3, 7, 8의 생체용 접착제는 모두 소정의 물성 등을 갖고, 충분한 유연성과 높은 안전성 및 충분한 분해성을 겸비하는 것을 알 수 있다. 특히 실시예 2, 5, 6의 생체용 접착제는 포름알데히드 방출량이 매우 적고, 보다 우수한 안전성을 가지며, 분해성도 충분하다. 또한, R3, R4 및 R5가 특정한 탄소수를 갖는 화학식 2의 2-시아노아크릴레이트 화합물을 함유하는 실시예 7, 8의 생체용 접착제는 경도가 매우 낮고, 보다 우수한 유연성을 갖고 있다.
또한, 비교예 9와 실시예 7의 각각의 생체용 접착제를 등량 혼합하여 이루어지는 실시예 9의 생체용 접착제, 실시예 4와 실시예 7의 각각의 생체용 접착제를 등량 혼합하여 이루어지는 실시예 10의 생체용 접착제 및 실시예 4와 실시예 8의 각각의 생체용 접착제를 등량 혼합하여 이루어지는 실시예 12의 생체용 접착제는 포름알데히드 방출량이 적량이고, 경도가 낮으며, 우수한 안전성 및 충분한 분해성과 유연성을 겸비하는 것을 알 수 있다. 또한, 실시예 4와 실시예 8의 각각의 생체용 접착제의 질량 비율을 변화시킨 실시예 11 내지 13에 따르면, 경도와 포름알데히드 방출량을 용이하게 조정할 수 있는 것을 알 수 있다.
또한, 각각의 실시예의 생체용 접착제는 경도 및 저장 탄성률이 낮고, 또한 강성 파라미터가 작으며, 유연하기 때문에, 박동 시험에서의 박동압에 의한 변형에 충분히 추종하고, 시험 후의 경화물에 아무런 이상이 관찰되지 않았다.
한편, 표 4의 결과에 따르면, 비교예 1 내지 3, 7 내지 9 및 11의 화학식 1의 화학 구조를 갖는 2-시아노아크릴레이트 화합물을 함유하지 않는 생체용 접착제는, 안전성 및 분해성은 높지만, 유연성은 떨어져 있었다. 특히 비교예 1 내지 3, 7 내지 9 및 11에서는, 박동 시험 후, 접착 개소의 단부를 중심으로 경화물에 균열 등의 파괴도 볼 수 있었다. 또한, 비교예 4 내지 6 및 10의 화학식 2의 화학 구조를 갖는 2-시아노아크릴레이트 화합물을 함유하지 않는 생체용 접착제는 충분한 유연성을 갖지만, 포름알데히드 방출량이 매우 많고, 안전성은 떨어져 있었다. 또한, 종래부터 이용되고 있는 비교예 12, 13의 2-시아노아크릴레이트 화합물을 함유하는 생체용 접착제는 안전성은 높지만, 유연성이 떨어지는 것을 알 수 있다. 특히, 경도, 저장 탄성률이 높고, 또한 강성 파라미터가 보다 큰 비교예 12에서는 박동 시험 후, 접착 개소의 단부를 중심으로 경화물에 균열 등의 파괴를 볼 수 있었다.
또한, 표 5의 결과에 따르면, 실시예 2, 4, 7의 생체용 접착제, 특히 디프로필렌글리콜계의 에테르를 이용한 2-시아노아크릴레이트 화합물을 함유하는 실시예 7의 생체용 접착제는, 충분한 분해성을 갖고 있는 것을 알 수 있다. 한편, 비교예 13의 생체용 접착제는, 14일 경과 후에도 변화 중량이 1 ％ 미만이었고, 분해성이 떨어져 있었다.

Claims (18)

1 분자 중에 에테르 결합을 1개 이상 갖는 2-시아노아크릴레이트 화합물을 함유하고, 경화물의 쇼어 A 경도가 15 내지 90이며, 가수분해 시험에 있어서의 포름알데히드 방출량이 500 ppm 이하인 것을 특징으로 하는 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
제1항에 있어서, 도막 두께가 100 내지 150 ㎛일 때, 경화물의 강성 파라미터가 10 내지 65인 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 중 하나 이상을 함유하는 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
<화학식 1>
Figure 112009019124471-PCT00010
[상기 화학식 1에 있어서의 R1은 탄소수 2 내지 4의 알킬렌기이고, 상기 R1의 탄소수가 2인 경우, R2는 직쇄 또는 측쇄를 갖는 탄소수 5 내지 8의 알킬기이며, 상기 R1의 탄소수가 3 또는 4인 경우, 상기 R2는 직쇄 또는 측쇄를 갖는 탄소수 4 내지 8의 알킬기이다]
<화학식 2>
Figure 112009019124471-PCT00011
[상기 화학식 2에 있어서의 R3 및 R4는 탄소수 2 내지 4의 알킬렌기이고, 상기 R3 및 상기 R4의 탄소수가 2인 경우, R5는 직쇄 또는 측쇄를 갖는 탄소수 4 내지 8의 알킬기이며, 상기 R3 및 상기 R4의 탄소수가 3 또는 4인 경우, 상기 R5는 직쇄 또는 측쇄를 갖는 탄소수 3 내지 8의 알킬기이다]
제3항에 있어서, 상기 R1, 상기 R3 및 상기 R4의 탄소수가 2 또는 3인 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 함유하고, 상기 R1의 탄소수가 2이며, 상기 R2의 탄소수가 6 내지 8인 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 함유하고, 상기 R1의 탄소수가 3이며, 상기 R2의 탄소수가 4 내지 8인 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 함유하고, 상기 R3 및 상기 R4의 탄소수가 3이며, 상기 R5의 탄소수가 3 내지 5인 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 함유하는 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
<화학식 1>
Figure 112009019124471-PCT00012
[상기 화학식 1에 있어서의 R1은 에틸렌기 또는 프로필렌기이고, R2는 직쇄 또는 측쇄를 갖는 탄소수 3 내지 8의 알킬기이다]
<화학식 2>
Figure 112009019124471-PCT00013
[상기 화학식 2에 있어서의 R3 및 R4는 프로필렌기이고, R5는 직쇄 또는 측쇄를 갖는 탄소수 3 내지 8의 알킬기이다]
제8항에 있어서, 상기 R1이 프로필렌기이고, 상기 R2 및 상기 R5의 탄소수가 3 내지 5인 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 전자선 멸균법, γ선 멸균법, 여과 멸균법, 건열 멸균법 중 1종 이상의 멸균 처리가 실시된 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 생체 조직끼리 또는 생체 조직과 인공 보철물과의 접합, 또는 접합 보조에 이용되는 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
제11항에 있어서, 상기 생체 조직이 피부, 심근, 관강 장기 및 실질 장기 중 1종 이상인 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 인공 보철물이 인공 혈관, 지혈재, 골핀 및 봉합사 중 1종 이상인 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관혹에 충전되어 이용되는 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
제14항에 있어서, 상기 혈관혹이 발생한 혈관이 뇌혈관인 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관의 색전에 이용되는 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
제16항에 있어서, 상기 혈관이 간혈관인 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 골 보충제로서 이용되는 2-시아노아크릴레이트계 생체용 접착제.
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