KR20090041304A - 신경 변성 질환 치료약 - Google Patents

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KR20090041304A
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사토루 스기야마
도쿠타로 미키
히로시 니시카와
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니폰 하이폭스 라보레토리즈 인코포레이티드
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Abstract

[과제]
산화 스트레스에 의한 신경 세포 장해를 억제하고, 안전한 신경 변성 질환 치료약을 제공한다.
[해결수단]
일반식(I)
Figure 112008039013671-PAT00001
(식 중, R1은 탄소수 4 내지 8의 알킬기, R2는 수소 원자, 탄소수 2 내지 6의 알킬카르보닐기 또는 탄소수 2 내지 6의 알콕시카르보닐기를 나타냄)로 나타낸 화합물 또는 그의 시클로덱스트린 포접체를 포함하는 하이드로퀴논 유도체를 유효성분으로서 포함하는 것을 특징으로 하는 신경 변성 질환 치료약이다.
신경 변성 질환 치료약

Description

신경 변성 질환 치료약{A THERAPEUTIC DRUG FOR NEURODEGENERATIVE DISEASES}
본 발명은 신경 변성 질환 치료약, 구체적으로는 알츠하이머병, 파킨슨병 등의 신경 변성 질환의 예방 및 치료약에 관한 것이다.
고령자 인구의 증가에 따라, 알츠하이머병, 파킨슨병 등 노화에 따라서 발증빈도가 증가하는 신경 변성 질환의 예방 및 치료약의 개발이 급무로 되고 있다.
이러한 신경 변성 질환에서는, 침범된 부위는 각각 다르지만, 어느 것도 신경 세포의 변성, 세포사 등의 장해가 인정되고, 그 원인 및 메커니즘에 대해서는 현재도 연구가 계속되고 있지만, 아직 해결되어 있지 않다. 또한, 이러한 질환의 치료약에 대해서는 예를 들면, 알츠하이머병의 경우는, 콜린에스터라제 저해제가, 파킨슨병의 경우는 L-도파 제제 및 도파민 방출 촉진제 또는 COMT 저해제 등의 도파민의 분해를 저해하는 약제가 사용되고 있지만, 이러한 치료약으로는 신경 세포의 장해를 억제하는 것은 불가능하기 때문에, 변증의 진행을 저지할 수 없다.
한편, 이러한 질환의 원인의 하나로서, 산화 스트레스의 관여가 지적되고 있다. 하기의 비특허문헌 1에서는, 비타민 E가 알츠하이머병 환자의 뇌 내에 다량으 로 축적하는 β-아밀로이드 또는 허혈 재순환 장해, 알루미늄의 축적 등의 각종 원인에 의한 산화 스트레스를 경감하여 뇌를 보호하고, 알츠하이머병의 진행을 억제하는 가능성에 대해서 기술되어 있다. 또한, 비특허문헌 2에서는 고용량의 비타민 E 및 파킨슨병 치료약으로서 사용되고 있는 항산화제인 셀레길린(selegiline)을 중등도의 알츠하이머병 환자에 투여하는 임상치험이 행해져서, 심각한 인지증으로의 진행을 지연시키는 효과가 보고되어 있다.
[비특허문헌 1] 아베 히로시 등, 비타민, 74권 3호, 113-119(2000)
[비특허문헌 2] M. Sano 등, N Engl J Med, 336, 1216-1222(1997)
그렇지만, 항산화제의 투여에 의해, 신경 변성 질환에 대한 어느 정도의 병증의 진행 억제의 가능성 또는 효과는 인정되었지만, 질환의 예방 및 증상의 현저한 개선에는 이르지 못하고, 충분한 효과가 얻어지고 있다고는 말할 수 없다. 신경 변성 질환에 대해서는, 산화 스트레스에 의한 신경 세포 장해를 저지하여, 병태의 진행을 저지하는 우수한 효과가 있는 치료약의 개발이 요망되어 있다.
한편에서는, 항산화 작용을 갖는 하이드로퀴논 유도체 중에서 특히 항산화 작용과 생체 적합성이 높은 화합물로서, 하기 일반식(I)로 나타낸 화합물을 들 수 있다. 본 화합물은, 비타민 E 등의 항산화제에 비해서도 특히 항산화 작용이 강하고, 산화 스트레스의 증대에 이어서 일산화질소(NO)의 생성을 억제하는 작용이 특히 강한 물질이고, 본 화합물 및 이를 사용한 산화 방지제, 난치성 염증성 질환 치료제, 발암 저지제, 동맥경화 치료용 조성물에 관한 발명이 개시되어 있다.
Figure 112008039013671-PAT00002
(식 중, R1은 탄소수 4 내지 8의 알킬기, R2는 수소 원자, 탄소수 2 내지 6의 알킬카르보닐기 또는 탄소수 2 내지 6의 알콕시카르보닐기를 나타냄)
예를 들면, 특허문헌 1에는 본 화합물을 유효성분으로서 항산화제가 개시되어 있고, 대표적인 식품용 항산화제인 부틸히드록시톨루엔 이상의 항산화 작용을 갖고, 생체 독성도 낮다는 것이 기재되어 있다.
본 발명자들에 의한 특허문헌 2에서는, 본 화합물이 항산화 작용을 갖고, NO의 생성을 저해하는 것으로부터, 만성 관절 류마티스 및 비특이적 염증성 장질환 등의 난치성 염증성 질환의 치료약으로서 유효인 것이 기재되어 있다. 특허문헌 3에서는 본 화합물을 유효성분으로 하는 발암 저해제에 대해 기재되어 있다. 또한, 본 발명자들에 의한 특허문헌 4에서는 본 화합물을 유효성분으로 하는 간장질환 치료용 조성물에 대해 기재되어 있다. 또한, 본 발명자에 의한 특허문헌 5에서는 본 화합물이 콜레스테롤의 산화를 방지하는 작용으로부터, 동맥경화 치료제로서 생체 내에서 충분한 효과를 발휘하고, 그러면서도 안전성이 높은 것이 기재되어 있다.
또한, 비특허문헌 3에 의하면, 본 화합물 중, R1의 알킬기의 탄소수 4 내지 8인 것이 특히 항산화 작용이 높고, 6인 것도 가장 높다. 비특허문헌 4에서는, 일 반식(I)의 하이드로퀴논 유도체 중, 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르가, 비타민 E와 비교하여 2배의 강한 항산화 작용을 갖고, 그러면서 500배의 강도의 NO 생산 억제작용을 갖는 것이 기재되어 있다.
그렇지만, 특허문헌 1-5 및 비특허문헌 1-4의 어느 것에도, 본화합물의 신경 세포에 있어서의 작용, 신경 세포 장해에서의 억제효과를 검토한 예가 없고, 신경 변성 질환에 대한 치료약으로서 사용한 예도 없다.
또한 한편으로, 특허문헌 6에서는, 본 화합물의 화학식 1의 일반식에 해당하지 않지만 하이드로퀴논 유도체의 일종인 2-이소프로필하이드로퀴논이, 신경 성장 인자의 생합성을 촉진하는 효과가 있는 것이 기재되어 있다. 그렇지만, 생합성 촉진 이외의 기능, 특히 산화 스트레스를 억제하는 작용에 관해서는 기술되어 있지 않다. 또한, 하이드로퀴논 유도체 중, 특히 어느 유도체가 신경 변성 질환 치료약으로서 약리활성 또는 생체 적합성의 면으로부터도 가장 유효하다고 하는 점에 관해서도 기술되어 있지 않다.
[특허문헌 1] 특개평5-301836호 공보
[특허문헌 2] 특개2004-352661호 공보
[특허문헌 3] 특개평6-100441호 공보
[특허문헌 4] 특개평8-67627호 공보
[특허문헌 5] 특개2002-241366호 공보
[특허문헌 6] 특공평7-110812호 공보
[비특허문헌 3] Y. Nihro 등, Chem pharm Bull, 42, 576-576(1994)
[비특허문헌 4] Wei Liu 등, J Pharm Pharmcol, 54, 383-389(2002)
본 발명자들은 이와 같은 견지로부터, 하이드로퀴논 유도체의 신경 변성 질환에 대한 유효성에 관하여 예의 연구를 거듭하였다. 그 결과, 하기 일반식(I)의 하이드로퀴논 유도체가 산화 스트레스로부터 신경 세포를 보호하는 작용이 특이적으로 강한 것을 발견하고, 신경 변성 질환의 치료약으로서 유용성이 있는 것으로부터 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 다음의 일반식(I)
Figure 112008039013671-PAT00003
(식 중, R1은 탄소수 4 내지 8의 알킬기, R2는 수소 원자, 탄소수 2 내지 6의 알킬카르보닐기 또는 탄소수 2 내지 6의 알콕시카르보닐기를 나타냄)로 나타낸 화합물 또는 그의 시클로덱스트린 포접체를 포함하는 하이드로퀴논 유도체를 유효성분으로서 포함하는 것을 특징으로 하는 신경 변성 질환 치료약을 제공하는 것이 다.
또한, 청구항 제 1항에 있어서, 일반식(I)로 나타낸 화합물이 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르 또는 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르 4-아세테이트인 신경변성질환 치료약을 제공하는 것이다.
일반식(I)로 나타낸 화합물 또는 그의 시클로덱스트린 포접체를 포함하는 하이드로퀴논 유도체는, 산화 스트레스로부터 신경 세포를 강력하게 보호하는 작용을 갖고, 또한, 안전성이 높기 때문에, 이 하이드로퀴논 유도체를 유효성분으로 하는 본 발명의 조성물은 신경 변성 질환 치료약으로서 유효하게 사용할 수 있다.
또한, 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르 또는 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르 4-아세테이트는 약리활성 및 생체 적합성의 면에서 우수하고, 특히 유효하게 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 신경 변성 치료약에 포함되는, 일반식(I)로 나타낸 화합물은, R1으로 나타낸 탄소수 4 내지 8의 알킬기가 직쇄상, 분지상, 환상의 어느 것이어도 좋고, 그 예로서는 각종 부틸기, 각종 펜틸기, 각종 헥실기, 각종 헵틸기, 각종 옥틸기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 들 수 있다. 약리활성과 생체 적합성의 면으로부터는, 탄소수 4 내지 7의 직쇄 상의 것이 바람직하고, 특히 n-헥실기가 바람직하다.
또한, R2 중의 탄소수 2 내지 6의 알킬카르보닐기는 직쇄상, 분지상의 어느 것이어도 좋고, 예를 들면 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기 등을 들 수 있다. 또한, R2 중의 탄소수 2 내지 6의 알콕시카르보닐기는 직쇄상, 분지상의 어느 것이어도 좋고, 예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기 등을 들 수 있다.
일반식(I)의 화합물 중, 특히 약리활성의 점으로부터 바람직한 화합물로서는, 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-부틸에테르, 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르 또는 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르 4-아세테이트 등을 들 수 있다.
상기 일반식(I)로 나타낸 화합물 및 그의 시클로덱스트린 포접체는 예를 들면 특허문헌 5에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 신경 변성 질환 치료약은, 전술의 일반식(I)로 나타낸 화합물 또는 그의 시클로덱스트린 포접체를 포함하는 하이드로퀴논 유도체를 유효성분으로서 포함하는 것이어서, 제제용 담체 또는 부형제 등, 의약품의 첨가제로서 허용되고 있는 첨가제를 가하여 제제화된다. 정제, 과립제, 캅셀제, 내복용 액제 등의, 소화관으로부터의 흡수에 적합한 형태의 경구투여 제제, 주사제, 좌제 및 테이프, 파프 등의 경피흡수제 등의 비경구투여제, 또는 고형제, 액제, 유통성, 보존성 등으부터 사용시에 고형 용제를 적당한 용제에서 용해하는 등, 종래 관용되고 있는 형 태가 모두 적절히 사용될 수 있다. 또한, 신경 변성 질환 치료약으로서, 혈액-뇌 관문을 통과시키기 위한 수송 기구에 관한 기술을 사용하는 것도 특히 유용하다.
투여량은 목표로 하는 치료효과, 투여방법, 연령, 체중 등에 의하여 변화하는 것이어서 일괄적으로 규정할 수는 없지만, 통상 일일 비경구 투여량은 체중당, 유효성분으로서 약 0.01 내지 100mg이고, 바람직하게는 약 0.05 내지 10mg이고, 경구적으로는 약 0.1 내지 300mg이고, 바람직하게는 0.5 내지 100mg이고, 이를 1일에 1 내지 5회로 나누어서 투여하여도 좋다.
다음, 본 발명을 시험예에 의해, 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이러한 예에 의해 전혀 한정되지 않는다.
(시험예: 배양세포를 사용한 세포 보호작용)
전술의 일반식(I)로 나타낸 하이드로퀴논 유도체 중, 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르(화합물 1)에 대하여, 과산화지질에 의한 신경 세포에 대한 독성의 억제작용을 비타민 E와의 비교 하에 검토하였다. 사람 신경 아세포종 유래 SH-SY5Y 세포 및 래트 부신 수질 갈색 세포종인 신경세포의 배양 모델인 PC12세포를 통상의 방법에 따라 배양하였다. 배지는 Dulbecco's Eagle Medium(DMEM)에 FCS(소 태아 혈청)을 첨가한 배지를 기본으로 하여, NaHCO3(3.7 g/l); Penicillin G(100 U/ml); Streptomycin(100 mg/ml)를 첨가한 것을 사용하여, 24혈 마이크로플레이트를 사용하여, SH-SY5Y 세포는 6X104개를 접종하고, CO2 인큐베이터 내에서 37℃에서 배양하였다. 48 시간 후에 화합물 1 또는 비타민 E를 첨가하였다. 또한, 그 약 30분 후에, 리놀산 히드로퍼옥시드를 SH-SY5Y 세포에 대하여는 70μM, PC12 세포에 대해서는 35μM 첨가하고, 약 20 시간 배양 후에 생존세포를 측정하였다.
생존세포의 측정은 Methylene blue dye uptake법을 사용하였다. 즉, 세포를 PBS(인산완충 생리식염액, Mg 및 Ca 불포함)으로 2회 세정 후, 10% 포르말린으로 5분 고정하였다. 증류수로 3회 세정 후, 0.05% 메틸렌부틸 수용액으로 60분 염색, 증류수로 3회 세정, 0.33N HCl을 가하고, 20분 후에 665nm에서 흡광도를 측정하였다. 그 결과에 따라서, 세포생존율 및 보호율을 각각 하기에 의해 산출하였다.
세포생존율(%)=피험물질 첨가군의 흡광도÷무처리군의 흡광도X100
보호율(%)={1-(100-피험물질 첨가군의 생존율)÷(100-피험물질 무첨가군의 생존율)}X100
시험성적 중, SH-SY5Y 세포에 있어서의 결과를 [표 1]에, PC12 세포에 있어서의 결과를 [표 2]에 나타낸다.
[표 1]
SH-SY5Y 세포에 있어서의 리놀산 히드로퍼옥시드(LA-OOH)에 의한 세포 장해에 대한 작용
피험 물질 용량(μM) LA-OOH(μM) 생존율(%) 보호율(%)
비타민 E 0 0 100.00 -
0 70 80.97 0.0
0.5 70 83.72 14.5
1.0 70 79.77 -6.3
5.0 70 79.78 -6.2
10.0 70 81.78 4.3
화합물 1 0 0 100.00 -
0 70 80.52 0.0
0.5 70 83.41 14.8
1.0 70 84.83 22.1
5.0 70 87.97 38.3
10.0 70 87.04 33.5
화합물 1: 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르
[표 2]
PC12 세포에 있어서의 리놀산 히드로퍼옥시드(LA-OOH)에 의한 세포 장해에 대한 작용
피험 물질 용량(μM) LA-OOH(μM) 생존율(%) 보호율(%)
비타민 E 0 0 100.00 -
0 35 32.61 0.0
0.5 35 37.16 6.8
1.0 35 35.88 4.9
5.0 35 35.85 4.8
10.0 35 42.57 14.8
화합물 1 0 0 100.00 -
0 35 30.76 0.0
0.5 35 45.68 21.5
1.0 35 86.57 80.6
5.0 35 91.96 88.4
10.0 35 92.31 88.9
화합물 1: 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르
표 1, 2에 의해, 화합물(1)은 비타민 E에 비해, SH-SY5Y 세포 및 PC12 세포의 어디에서도, 리놀산 히드로퍼옥시드에 의한 세포장해를 명백히 강하게 억제하고 있고, 또한 세포독성도 낮다.
또한, 화합물(1)의 첨가에 의한 보호율은 항산화 작용에 의한 산화 스트레스로부터의 세포 보호의 효과만으로부터 예상되는 값, 즉 화합물(1)의 항산화 작용이 비타민 E의 2배인 것으로부터 예상되는 값보다도 훨씬 높다. 특히, PC12 세포에 있어서의 생존율, 보호율은 비타민 E에 있어서의 각각의 최대 및 42%, 15% 전후에 대하여, 화합물(1)에 있어서는 함께 최대 90% 전후로 현저하게 높다. 이 원인은 정해지지는 않지만, 하이드로퀴논 유도체에는 항산화 이외에도, 신경 세포의 보호 또는 생존에 기여하는 작용이 있는 가능성이 고려된다. 그러한 요소의 하나로서, 하이드로퀴논 유도체가 갖는다고 보고되어 있는 신경 성장 인자의 생합성의 촉진작용이 고려되고, 신경 세포의 생육, 생존을 촉진하는 것으로, 항산화 작용에 의한 세포 보호와의 상승 효과에 의해 생존율, 보호율을 상승시키고 있는 가능성이 있다. 이 효과는 화합물(1)을 뇌신경 질환의 치료약으로서 사용하는 경우의 유효성을 나타낸다.
이들 실험 결과로부터, 본 발명 화합물은 지질 과산화물에 의한 산화 스트레스로부터의 신경 세포 보호에 있어서 극히 유용인 것이 명백하다.

Claims (2)

  1. 일반식(I)
    Figure 112008039013671-PAT00004
    (식 중, R1은 탄소수 4 내지 8의 알킬기, R2는 수소 원자, 탄소수 2 내지 6의 알킬카르보닐기 또는 탄소수 2 내지 6의 알콕시카르보닐기를 나타냄)로 나타낸 화합물 또는 그의 시클로덱스트린 포접체를 포함하는 하이드로퀴논 유도체를 유효성분으로서 포함하는 것을 특징으로 하는 신경 변성 질환 치료약.
  2. 제 1항에 있어서, 일반식(I)로 나타낸 화합물이 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르 또는 2,3,5-트리메틸하이드로퀴논-1-헥실에테르 4-아세테이트인 신경 변성 질환 치료약.
KR1020080050918A 2007-10-23 2008-05-30 신경 변성 질환 치료약 KR20090041304A (ko)

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