JPH06100441A - ハイドロキノン誘導体含有発ガン阻止剤 - Google Patents
ハイドロキノン誘導体含有発ガン阻止剤Info
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- JPH06100441A JPH06100441A JP25306692A JP25306692A JPH06100441A JP H06100441 A JPH06100441 A JP H06100441A JP 25306692 A JP25306692 A JP 25306692A JP 25306692 A JP25306692 A JP 25306692A JP H06100441 A JPH06100441 A JP H06100441A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】新規な発ガン阻止剤を提供する。
【構成】新規発ガン阻止剤は一般式(III)
【化１】
（式中、Ｒ7 〜Ｒ10はそれぞれ、水素原子、低級アルキ
ル基または低級アルコキシ基であり、Ｒ11はＣ2 以上の
炭素鎖を有するアルキル基である。）で示されるハイド
ロキノン誘導体および／またはその塩を有効成分として
含有する。
ル基または低級アルコキシ基であり、Ｒ11はＣ2 以上の
炭素鎖を有するアルキル基である。）で示されるハイド
ロキノン誘導体および／またはその塩を有効成分として
含有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ハイドロキノン誘導体
を有効成分とする発ガン阻止剤に関する。
を有効成分とする発ガン阻止剤に関する。
【０００２】
【背景技術】ヒトのガンの発生が日常生活、特に食生活
や喫煙に関係していることが疫学的研究の結果から判っ
ている。近年、食品を加熱することによって、変異原性
物質ができることが見いだされ、これらのほとんどがア
ミノ基を有する含窒素芳香族異項環化合物（ヘテロサイ
クリックアミン）であることが判った（sugiura T,eta
l., Perspectives on the Relative Risks, p.31, Marc
ell Dekker Inc, NewYork, 1989) 。
や喫煙に関係していることが疫学的研究の結果から判っ
ている。近年、食品を加熱することによって、変異原性
物質ができることが見いだされ、これらのほとんどがア
ミノ基を有する含窒素芳香族異項環化合物（ヘテロサイ
クリックアミン）であることが判った（sugiura T,eta
l., Perspectives on the Relative Risks, p.31, Marc
ell Dekker Inc, NewYork, 1989) 。
【０００３】中でも、Ｌ−グルタミン酸を加熱した時に
できる２−アミノ−６−メチルジピリド［１，２−ａ：
３′，２′−ｄ］イミダゾール（Ｇｌｕ−Ｐ−１）は、
サルモネラ菌に対し強い変異原性を示すのみならず実験
動物で発ガン性を示すことが明らかにされている。Ｇｌ
ｕ−Ｐ−１は、特に肝臓、大腸、小腸、及び外耳道腺に
高率に腫瘍を形成することがラットによる実験から確認
されている(TakayamaS, et al., Gann, 75, 207, 1984)
。
できる２−アミノ−６−メチルジピリド［１，２−ａ：
３′，２′−ｄ］イミダゾール（Ｇｌｕ−Ｐ−１）は、
サルモネラ菌に対し強い変異原性を示すのみならず実験
動物で発ガン性を示すことが明らかにされている。Ｇｌ
ｕ−Ｐ−１は、特に肝臓、大腸、小腸、及び外耳道腺に
高率に腫瘍を形成することがラットによる実験から確認
されている(TakayamaS, et al., Gann, 75, 207, 1984)
。
【０００４】従って、ヘテロサイクリックアミンによる
変異原性及び発ガン性を阻止することができれば、ヒト
の発ガンに瀕した危険性を回避または縮小することがで
きると考えられる。殊に、慢性肝炎や肝硬変の患者の肝
ガンへの移行性は極めて高く、臨床上大きな問題となっ
ており、ガン細胞を直接攻撃する制ガン剤ではなく、発
ガン阻止作用を示す化合物が、これらの患者に対し有用
であると考えられている。
変異原性及び発ガン性を阻止することができれば、ヒト
の発ガンに瀕した危険性を回避または縮小することがで
きると考えられる。殊に、慢性肝炎や肝硬変の患者の肝
ガンへの移行性は極めて高く、臨床上大きな問題となっ
ており、ガン細胞を直接攻撃する制ガン剤ではなく、発
ガン阻止作用を示す化合物が、これらの患者に対し有用
であると考えられている。
【０００５】
【発明の目的】従って本発明の目的は、発ガン阻止作用
を示す新規な発ガン阻止剤を提供することにある。
を示す新規な発ガン阻止剤を提供することにある。
【０００６】
【目的を達成するための手段】本発明の目的を達成する
本発明の発ガン阻止剤は、一般式(III)
本発明の発ガン阻止剤は、一般式(III)
【化２】 （式中、Ｒ7 〜Ｒ10はそれぞれ、水素原子、低級アルキ
ル基または低級アルコキシ基であり、Ｒ11はＣ2 以上の
炭素鎖を有するアルキル基である。）で示されるハイド
ロキノン誘導体および／またはその塩を有効成分として
含有するものである。
ル基または低級アルコキシ基であり、Ｒ11はＣ2 以上の
炭素鎖を有するアルキル基である。）で示されるハイド
ロキノン誘導体および／またはその塩を有効成分として
含有するものである。
【０００７】一般式(III) で示されるハイドロキノン誘
導体および／またはその塩におけるＲ7 〜Ｒ10はそれぞ
れ、水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基
であり、Ｒ11はＣ2 以上の炭素鎖を有するアルキル基で
ある。上記一般式(III) で示されるハイドロキノン誘導
体としての代表例は、一般式（Ｉ）
導体および／またはその塩におけるＲ7 〜Ｒ10はそれぞ
れ、水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基
であり、Ｒ11はＣ2 以上の炭素鎖を有するアルキル基で
ある。上記一般式(III) で示されるハイドロキノン誘導
体としての代表例は、一般式（Ｉ）
【化３】 （式中、Ｒ1 は炭素数７〜１１のアルキル基である。）
で示されるハイドロキノン誘導体（以下、ハイドロキノ
ン誘導体Ａという）、及び一般式（II）
で示されるハイドロキノン誘導体（以下、ハイドロキノ
ン誘導体Ａという）、及び一般式（II）
【化４】 （式中、Ｒ2 〜Ｒ5 はそれぞれ、水素原子、低級アルキ
ル基または低級アルコキシ基であり、かつＲ2 〜Ｒ5 の
少なくとも１つは低級アルキル基または低級アルコキシ
基であり、Ｒ6 はＣ2 以上の炭素鎖を有するアルキル基
である。）示されるハイドロキノン誘導体（以下、ハイ
ドロキノン誘導体Ｂという）が挙げられる。
ル基または低級アルコキシ基であり、かつＲ2 〜Ｒ5 の
少なくとも１つは低級アルキル基または低級アルコキシ
基であり、Ｒ6 はＣ2 以上の炭素鎖を有するアルキル基
である。）示されるハイドロキノン誘導体（以下、ハイ
ドロキノン誘導体Ｂという）が挙げられる。
【０００８】これらのハイドロキノン誘導体Ａ，Ｂは文
献未載の新規化合物であり、その合成法、物性などは本
出願の出願時に未公開の特願平３−６４９５６号明細書
に詳細に開示されている。
献未載の新規化合物であり、その合成法、物性などは本
出願の出願時に未公開の特願平３−６４９５６号明細書
に詳細に開示されている。
【０００９】先ず、ハイドロキノン誘導体Ａについて説
明する。このハイドロキノン誘導体Ａは、前述のように
一般式（Ｉ）で示される化合物であり、一般式（Ｉ）に
おけるＲ1 は炭素数７〜１１のアルキル基に限定され
る。このようなアルキル基としては、ｎ−ヘプチル基、
ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウ
ンデシル基等が挙げられる。
明する。このハイドロキノン誘導体Ａは、前述のように
一般式（Ｉ）で示される化合物であり、一般式（Ｉ）に
おけるＲ1 は炭素数７〜１１のアルキル基に限定され
る。このようなアルキル基としては、ｎ−ヘプチル基、
ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウ
ンデシル基等が挙げられる。
【００１０】このハイドロキノン誘導体Ａは、例えば、
ハイドロキノンと式 Ｒ1 −ＯＨ ［式中、Ｒ1 は一般式（Ｉ）におけるＲ1 に同じであ
る。］で示されるアルコールとを、リンモリブデン酸、
リンタングステン酸、ケイモリブデン酸、ケイタングス
テン酸等のヘテロポリ酸の存在下で反応させることによ
り得ることができる。このようにして得られるハイドロ
キノン誘導体Ａは、発ガン阻止剤として利用するに十分
な発ガン阻止作用を有している。
ハイドロキノンと式 Ｒ1 −ＯＨ ［式中、Ｒ1 は一般式（Ｉ）におけるＲ1 に同じであ
る。］で示されるアルコールとを、リンモリブデン酸、
リンタングステン酸、ケイモリブデン酸、ケイタングス
テン酸等のヘテロポリ酸の存在下で反応させることによ
り得ることができる。このようにして得られるハイドロ
キノン誘導体Ａは、発ガン阻止剤として利用するに十分
な発ガン阻止作用を有している。
【００１１】次に、ハイドロキノン誘導体Ｂについて説
明する。このハイドロキノン誘導体Ｂは、前述のように
一般式（II）で示される化合物であり、一般式（II）に
おけるＲ2 〜Ｒ5 はそれぞれ、水素原子、低級アルキル
基または低級アルコキシ基であり、かつＲ2 〜Ｒ5 の少
なくとも１つは低級アルキル基または低級アルコキシ基
であり、Ｒ6 はＣ2 以上の炭素鎖を有するアルキル基で
ある。ここで、Ｒ2 〜Ｒ5 としての低級アルキル基とし
ては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が
挙げられる。また、Ｒ2 〜Ｒ5 としての低級アルコキシ
基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
ブトキシ基等が挙げられる。そして、Ｒ6 としてのＣ2
以上の炭素鎖を有するアルキル基としては、ｎ−エチル
基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、
ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ
−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ド
デシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ
−ペンタデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−ヘプタデ
シル基、ｎ−オクタデシル基等が挙げられる。
明する。このハイドロキノン誘導体Ｂは、前述のように
一般式（II）で示される化合物であり、一般式（II）に
おけるＲ2 〜Ｒ5 はそれぞれ、水素原子、低級アルキル
基または低級アルコキシ基であり、かつＲ2 〜Ｒ5 の少
なくとも１つは低級アルキル基または低級アルコキシ基
であり、Ｒ6 はＣ2 以上の炭素鎖を有するアルキル基で
ある。ここで、Ｒ2 〜Ｒ5 としての低級アルキル基とし
ては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が
挙げられる。また、Ｒ2 〜Ｒ5 としての低級アルコキシ
基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
ブトキシ基等が挙げられる。そして、Ｒ6 としてのＣ2
以上の炭素鎖を有するアルキル基としては、ｎ−エチル
基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、
ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ
−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ド
デシル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ
−ペンタデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−ヘプタデ
シル基、ｎ−オクタデシル基等が挙げられる。
【００１２】ハイドロキノン誘導体Ｂを示す一般式（I
I）において、Ｒ6 をＣ2 以上の炭素鎖を有するアルキ
ル基に限定する理由は、Ｒ6 がＣ1 の炭素鎖を有するア
ルキル基（メチル基）であるハイドロキノン誘導体では
発ガン阻止作用が低く、Ｒ6 のアルキル基における炭素
鎖数の増加に伴って発ガン阻止作用が増大するからであ
る。炭素鎖数の増加に伴う発ガン阻止作用の増大は、Ｃ
4 〜Ｃ8 あたりでピークに達し、後は漸減する。
I）において、Ｒ6 をＣ2 以上の炭素鎖を有するアルキ
ル基に限定する理由は、Ｒ6 がＣ1 の炭素鎖を有するア
ルキル基（メチル基）であるハイドロキノン誘導体では
発ガン阻止作用が低く、Ｒ6 のアルキル基における炭素
鎖数の増加に伴って発ガン阻止作用が増大するからであ
る。炭素鎖数の増加に伴う発ガン阻止作用の増大は、Ｃ
4 〜Ｃ8 あたりでピークに達し、後は漸減する。
【００１３】一般式（II）で示されるハイドロキノン誘
導体Ｂは、例えば、出発物質として一般式（IV）
導体Ｂは、例えば、出発物質として一般式（IV）
【化５】 ［式中、Ｒ2 〜Ｒ5 は一般式（II）におけるＲ2 〜Ｒ5
に同じである。］で示される公知のハイドロキノン誘導
体を用いて、下記の方法（イ）または（ロ）により得る
ことができる。 （イ）一般式（II）で示されるハイドロキノン誘導体Ｂ
として、例えば式
に同じである。］で示される公知のハイドロキノン誘導
体を用いて、下記の方法（イ）または（ロ）により得る
ことができる。 （イ）一般式（II）で示されるハイドロキノン誘導体Ｂ
として、例えば式
【化６】 で示されるハイドロキノン誘導体の如く、２個の水酸基
のうち立体障害の相対的に少ない水酸基がエーテル化さ
れたハイドロキノン誘導体を得る場合には、一般式（I
V）のハイドロキノン誘導体に式 Ｒ6 −ＯＨ ［式中、Ｒ6 は一般式（II）におけるＲ6 に同じであ
る。］で示されるアルコールを、リンモリブデン酸、リ
ンタングステン酸、ケイモリブデン酸、ケイタングステ
ン酸等のヘテロポリ酸の存在下で反応させる。
のうち立体障害の相対的に少ない水酸基がエーテル化さ
れたハイドロキノン誘導体を得る場合には、一般式（I
V）のハイドロキノン誘導体に式 Ｒ6 −ＯＨ ［式中、Ｒ6 は一般式（II）におけるＲ6 に同じであ
る。］で示されるアルコールを、リンモリブデン酸、リ
ンタングステン酸、ケイモリブデン酸、ケイタングステ
ン酸等のヘテロポリ酸の存在下で反応させる。
【００１４】（ロ）一般式（II）で示されるハイドロキ
ノン誘導体Ｂとして、例えば式
ノン誘導体Ｂとして、例えば式
【化７】 で示されるハイドロキノン誘導体の如く、２個の水酸基
のうち立体障害の相対的に多い水酸基がエーテル化され
たハイドロキノン誘導体を得る場合には、一般式（IV）
のハイドロキノン誘導体の立体障害の相対的に少ない水
酸基をピバロイルクロライド等の酸ハライドでエステル
化してブロックし、次に、エーテル化したい、立体障害
の相対的に多い水酸基を、式 Ｒ6 −Ｘ ［式中、Ｒ6 は一般式（II）におけるＲ6 に同じであ
り、Ｘはハロゲン原子である。］で示されるハロゲン化
アルキルでエーテル化し、しかる後、立体障害の相対的
に少ない水酸基のブロックをエステル加水分解反応によ
り除去して遊離水酸基に戻す。
のうち立体障害の相対的に多い水酸基がエーテル化され
たハイドロキノン誘導体を得る場合には、一般式（IV）
のハイドロキノン誘導体の立体障害の相対的に少ない水
酸基をピバロイルクロライド等の酸ハライドでエステル
化してブロックし、次に、エーテル化したい、立体障害
の相対的に多い水酸基を、式 Ｒ6 −Ｘ ［式中、Ｒ6 は一般式（II）におけるＲ6 に同じであ
り、Ｘはハロゲン原子である。］で示されるハロゲン化
アルキルでエーテル化し、しかる後、立体障害の相対的
に少ない水酸基のブロックをエステル加水分解反応によ
り除去して遊離水酸基に戻す。
【００１５】このようにして得られるハイドロキノン誘
導体Ｂは、前述のハイドロキノン誘導体Ａと同様に、発
ガン阻止剤として利用するに十分な発ガン阻止作用を有
している。
導体Ｂは、前述のハイドロキノン誘導体Ａと同様に、発
ガン阻止剤として利用するに十分な発ガン阻止作用を有
している。
【００１６】一般式(III) から明らかなように、本発明
の発ガン阻止剤は前述したハイドロキノン誘導体Ａとハ
イドロキノン誘導体Ｂを含む。さらに、優れた発ガン阻
止作用を有していることが本発明者らの研究により今回
新たに明らかにされた既知ハイドロキノン誘導体、例え
ば１−エチルハイドロキノン、１−プロピルハイドロキ
ノン、１−ブチルハイドロキノン、１−ベンチルハイド
ロキノン、１−ヘキシルハイドロキノン、１−ドデシル
ハイドロキノンをも含む。
の発ガン阻止剤は前述したハイドロキノン誘導体Ａとハ
イドロキノン誘導体Ｂを含む。さらに、優れた発ガン阻
止作用を有していることが本発明者らの研究により今回
新たに明らかにされた既知ハイドロキノン誘導体、例え
ば１−エチルハイドロキノン、１−プロピルハイドロキ
ノン、１−ブチルハイドロキノン、１−ベンチルハイド
ロキノン、１−ヘキシルハイドロキノン、１−ドデシル
ハイドロキノンをも含む。
【００１７】本発明の発ガン阻止剤は、必要に応じてス
ターチ、結晶性セルロース、アラビアゴム、ラクトー
ス、スクロース、グルコース、グリセリン、プロピレン
グリコール、エタノールなどの担体を含有することがで
きる。本発明の発ガン阻止剤はヘテロサイクリックアミ
ンによる変異原性及び発ガン性を阻止する作用を有す
る。またこの発ガン阻止剤は、殺細胞作用を示さず、毒
性実験の結果から安全性も高い。
ターチ、結晶性セルロース、アラビアゴム、ラクトー
ス、スクロース、グルコース、グリセリン、プロピレン
グリコール、エタノールなどの担体を含有することがで
きる。本発明の発ガン阻止剤はヘテロサイクリックアミ
ンによる変異原性及び発ガン性を阻止する作用を有す
る。またこの発ガン阻止剤は、殺細胞作用を示さず、毒
性実験の結果から安全性も高い。
【００１８】
【実施例】以下、本発明の実施例を説明する。製造実施例１
【化８】 ハイドロキノン２．２ｇ（２０ｍmol ）をｎ−オクチル
アルコール４０mlに溶解させた溶液にリンモリブデン酸
（Ｐ2 Ｏ5 ・２４ＭｏＯ3 ・ｘＨ2 Ｏ） ０．７ｇを加
え、撹拌後、１２０℃で６時間加熱した。加熱後の溶液
に水およびＥｔＯＡｃを各々３００ml加え、振盪した。
振盪後、有機層を分取し、これを無水ＭｇＳＯ4 で乾燥
した後に減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付してヘキサンとＥｔＯＡｃ
との混液で溶出して、１−オクチルハイドロキノンの粗
精製物を得た。この後、得られた粗精製物をｎ−ヘキサ
ンにより再結晶して、目的の標題化合物２．７ｇ（収率
６０％）を得た。得られた１−オクチルハイドロキノン
の収量、収率、融点、およびＨ−ＮＭＲのδ値を、表１
に示す。
アルコール４０mlに溶解させた溶液にリンモリブデン酸
（Ｐ2 Ｏ5 ・２４ＭｏＯ3 ・ｘＨ2 Ｏ） ０．７ｇを加
え、撹拌後、１２０℃で６時間加熱した。加熱後の溶液
に水およびＥｔＯＡｃを各々３００ml加え、振盪した。
振盪後、有機層を分取し、これを無水ＭｇＳＯ4 で乾燥
した後に減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付してヘキサンとＥｔＯＡｃ
との混液で溶出して、１−オクチルハイドロキノンの粗
精製物を得た。この後、得られた粗精製物をｎ−ヘキサ
ンにより再結晶して、目的の標題化合物２．７ｇ（収率
６０％）を得た。得られた１−オクチルハイドロキノン
の収量、収率、融点、およびＨ−ＮＭＲのδ値を、表１
に示す。
【００１９】製造実施例２
【化９】 ｎ−オクチルアルコールに代えて、ｎ−デシルアルコー
ルを用いた以外は製造実施例１と同様にして、目的の標
題化合物３．７ｇ（収率４９％）を得た。得られた１−
デシルハイドロキノンの収量、収率、融点、およびＨ−
ＮＭＲのδ値を、表１に示す。
ルを用いた以外は製造実施例１と同様にして、目的の標
題化合物３．７ｇ（収率４９％）を得た。得られた１−
デシルハイドロキノンの収量、収率、融点、およびＨ−
ＮＭＲのδ値を、表１に示す。
【００２０】製造実施例３
【化１０】 製造実施例１におけるハイドロキノンに代えて２，３，
５−トリメチルハイドロキノンを用い、かつ製造実施例
１におけるｎ−オクチルアルコールに代えてｎ−ブチル
アルコールを用いた以外は製造実施例１と同様にして、
目的の標題化合物３．１９ｇ（収率７３％）を得た。得
られた１−ブチル−２，３，５−トリメチルハイドロキ
ノンの収量、収率、融点、およびＨ−ＮＭＲのδ値を、
表１に示す。
５−トリメチルハイドロキノンを用い、かつ製造実施例
１におけるｎ−オクチルアルコールに代えてｎ−ブチル
アルコールを用いた以外は製造実施例１と同様にして、
目的の標題化合物３．１９ｇ（収率７３％）を得た。得
られた１−ブチル−２，３，５−トリメチルハイドロキ
ノンの収量、収率、融点、およびＨ−ＮＭＲのδ値を、
表１に示す。
【００２１】製造実施例４〜製造実施例７［ハイドロキ
ノン誘導体Ｂの製造］ ｎ−オクチルアルコールに代えて、Ｒ6 −ＯＨとしてＲ
6 が表１に示す基であるアルコールを用いた以外は製造
実施例３と同様にして、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4がメチル
基で、Ｒ5 が水素原子で、Ｒ6 が表１に示すアルキル基
であるハイドロキノン誘導体Ｂをそれぞれ得た。各ハイ
ドロキノン誘導体Ｂの収量、収率、融点、およびＨ−Ｎ
ＭＲのδ値を、表１に示す。
ノン誘導体Ｂの製造］ ｎ−オクチルアルコールに代えて、Ｒ6 −ＯＨとしてＲ
6 が表１に示す基であるアルコールを用いた以外は製造
実施例３と同様にして、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4がメチル
基で、Ｒ5 が水素原子で、Ｒ6 が表１に示すアルキル基
であるハイドロキノン誘導体Ｂをそれぞれ得た。各ハイ
ドロキノン誘導体Ｂの収量、収率、融点、およびＨ−Ｎ
ＭＲのδ値を、表１に示す。
【００２２】製造実施例８
【化１１】 １−ピバロイル−２，３，５−トリメチルハイドロキ
ノンの製造 ２，３，５−トリメチルハイドロキノン３．５ｇ（２
３．０ｍmol ）を塩化メチレン２０mlに溶解させた溶液
に無水ピリジン６mlを加え、混合した。得られた混合液
を−１５℃に冷却し、この混合液中にピバロイルクロラ
イド２．８ｇを含有する塩化メチレン２０mlを２０分か
けて滴下した後、室温に戻して８時間撹拌した。撹拌
後、反応液に酢酸４．２５mlと水２０mlとを加えて振盪
した。振盪後、有機層を分取し、これを無水ＭｇＳＯ4
で乾燥した後に減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付してベンゼンとＥｔ
ＯＡｃとの混合溶媒で溶出して、１−ピバロイル−２，
３，５−トリメチルハイドロキノンの粗精製物２．４ｇ
を得た。
ノンの製造 ２，３，５−トリメチルハイドロキノン３．５ｇ（２
３．０ｍmol ）を塩化メチレン２０mlに溶解させた溶液
に無水ピリジン６mlを加え、混合した。得られた混合液
を−１５℃に冷却し、この混合液中にピバロイルクロラ
イド２．８ｇを含有する塩化メチレン２０mlを２０分か
けて滴下した後、室温に戻して８時間撹拌した。撹拌
後、反応液に酢酸４．２５mlと水２０mlとを加えて振盪
した。振盪後、有機層を分取し、これを無水ＭｇＳＯ4
で乾燥した後に減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付してベンゼンとＥｔ
ＯＡｃとの混合溶媒で溶出して、１−ピバロイル−２，
３，５−トリメチルハイドロキノンの粗精製物２．４ｇ
を得た。
【００２３】４−ヘキシル−１−ピバロイル−２，
３，５−トリメチルハイドロキノンの製造 上記で得られた１−ピバロイル−２，３，５−トリメ
チルハイドロキノンの粗精製物２．４ｇ（１０．０ｍmo
l ）と、沃化ヘキシル２１．２ｇ（１００．０ｍmol ）
と、炭酸カリウム６．９ｇ（２０．０ｍmol ）とを、メ
チルエチルケトン７０mlに加えて撹拌した後、８時間還
流した。還流後の反応液に水１５０mlとＥｔＯＡｃ １
５０mlとを加えて振盪した後、有機層を分取した。分取
後、水層にＥｔＯＡｃ １５０mlを加えて振盪し、振盪
後に有機層を分取した。同様の操作を更にもう１回行っ
た。分取した有機層を全て合わせ、水洗および無水Ｍｇ
ＳＯ4 を用いての乾燥処理を施した後に減圧下で濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付してヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合溶媒で溶出し
て、４−ヘキシル−１−ピバロイル−２，３，５−トリ
メチルハイドロキノンの粗精製物１．５ｇを得た。
３，５−トリメチルハイドロキノンの製造 上記で得られた１−ピバロイル−２，３，５−トリメ
チルハイドロキノンの粗精製物２．４ｇ（１０．０ｍmo
l ）と、沃化ヘキシル２１．２ｇ（１００．０ｍmol ）
と、炭酸カリウム６．９ｇ（２０．０ｍmol ）とを、メ
チルエチルケトン７０mlに加えて撹拌した後、８時間還
流した。還流後の反応液に水１５０mlとＥｔＯＡｃ １
５０mlとを加えて振盪した後、有機層を分取した。分取
後、水層にＥｔＯＡｃ １５０mlを加えて振盪し、振盪
後に有機層を分取した。同様の操作を更にもう１回行っ
た。分取した有機層を全て合わせ、水洗および無水Ｍｇ
ＳＯ4 を用いての乾燥処理を施した後に減圧下で濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付してヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合溶媒で溶出し
て、４−ヘキシル−１−ピバロイル−２，３，５−トリ
メチルハイドロキノンの粗精製物１．５ｇを得た。
【００２４】４−ヘキシル−２，３，５−トリメチル
ハイドロキノン（標題化合物）の製造 上記で得られた４−ヘキシル−１−ピバロイル−２，
３，５−トリメチルハイドロキノン１．５ｇ（４．０ｍ
mol ）と水酸化カリウム０．４５ｇとをＭｅＯＨ ５ml
に加えて、室温で６時間撹拌した。撹拌後の反応液に水
１５０mlとＥｔＯＡｃ １５０mlとを加えて振盪した
後、有機層を分取した。分取後、水層にＥｔＯＡｃ １
５０mlを加えて振盪し、振盪後に有機層を分取した。同
様の操作を更にもう１回行った。分取した有機層を全て
合わせ、水洗および無水ＭｇＳＯ4 を用いての乾燥処理
を施した後に減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付してヘキサンとＥｔＯ
Ａｃとの混合溶媒で溶出して、４−ヘキシル−２，３，
５−トリメチルハイドロキノンの粗精製物を得た。この
後、得られた粗精製物をｎ−ヘキサンにより再結晶し
て、目的の標題化合物０．７ｇ（収率６５％）を得た。
得られた４−ヘキシル−２，３，５−トリメチルハイド
ロキノンの収量、収率、融点、およびＨ−ＮＭＲのδ値
を、表１に示す。
ハイドロキノン（標題化合物）の製造 上記で得られた４−ヘキシル−１−ピバロイル−２，
３，５−トリメチルハイドロキノン１．５ｇ（４．０ｍ
mol ）と水酸化カリウム０．４５ｇとをＭｅＯＨ ５ml
に加えて、室温で６時間撹拌した。撹拌後の反応液に水
１５０mlとＥｔＯＡｃ １５０mlとを加えて振盪した
後、有機層を分取した。分取後、水層にＥｔＯＡｃ １
５０mlを加えて振盪し、振盪後に有機層を分取した。同
様の操作を更にもう１回行った。分取した有機層を全て
合わせ、水洗および無水ＭｇＳＯ4 を用いての乾燥処理
を施した後に減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付してヘキサンとＥｔＯ
Ａｃとの混合溶媒で溶出して、４−ヘキシル−２，３，
５−トリメチルハイドロキノンの粗精製物を得た。この
後、得られた粗精製物をｎ−ヘキサンにより再結晶し
て、目的の標題化合物０．７ｇ（収率６５％）を得た。
得られた４−ヘキシル−２，３，５−トリメチルハイド
ロキノンの収量、収率、融点、およびＨ−ＮＭＲのδ値
を、表１に示す。
【００２５】製造実施例９〜製造実施例１１［既知ハイ
ドロキノン誘導体の製造］ ｎ−オクチルアルコールに代えて、Ｒ1 −ＯＨとしてＲ
1 が表１に示す基であるアルコールを用いた以外は製造
実施例１と同様にして、Ｒ1 が表１に示すアルキル基で
ある既知ハイドロキノン誘導体をそれぞれ得た。各既知
ハイドロキノン誘導体の収量、収率、融点、およびＨ−
ＮＭＲのδ値を、表１に示す。
ドロキノン誘導体の製造］ ｎ−オクチルアルコールに代えて、Ｒ1 −ＯＨとしてＲ
1 が表１に示す基であるアルコールを用いた以外は製造
実施例１と同様にして、Ｒ1 が表１に示すアルキル基で
ある既知ハイドロキノン誘導体をそれぞれ得た。各既知
ハイドロキノン誘導体の収量、収率、融点、およびＨ−
ＮＭＲのδ値を、表１に示す。
【００２６】製造実施例１２
【化１２】 製造実施例３におけるｎ−オクチルアルコールに代えて
ｎ−エチルアルコールを用いた以外は製造実施例３と同
様にして、目的の標題化合物を収率７３％で得た。得ら
れた１−エチル−２，３，５−トリメチルハイドロキノ
ンの融点およびＨ−ＮＭＲのδ値を、表１に示す。
ｎ−エチルアルコールを用いた以外は製造実施例３と同
様にして、目的の標題化合物を収率７３％で得た。得ら
れた１−エチル−２，３，５−トリメチルハイドロキノ
ンの融点およびＨ−ＮＭＲのδ値を、表１に示す。
【００２７】
【表１】 ヘテロサイクリックアミンによるサルモネラ菌の変異原
性に対する本発明の発ガン阻止剤による抗変異原性試験 （方法）Ｄｉａｎｅらの方法に従い (Diane F. Birt, e
t al., Carcinogenesis, Vol.7, No.6, 959-963, 198
6)、プレインキュべーション法によるエムス（Ames）試
験に準じて、Ｇｌｕ−Ｐ−１・ＨＣｌ、Ｔｒｐ−Ｐ−１
・アセテート及びＩＱの３種類のヘテロサイクリックア
ミン（上記３物質の正式名称は表２の脚注を参照）に対
する本発明化合物の抗変異原性試験を実施した。
性に対する本発明の発ガン阻止剤による抗変異原性試験 （方法）Ｄｉａｎｅらの方法に従い (Diane F. Birt, e
t al., Carcinogenesis, Vol.7, No.6, 959-963, 198
6)、プレインキュべーション法によるエムス（Ames）試
験に準じて、Ｇｌｕ−Ｐ−１・ＨＣｌ、Ｔｒｐ−Ｐ−１
・アセテート及びＩＱの３種類のヘテロサイクリックア
ミン（上記３物質の正式名称は表２の脚注を参照）に対
する本発明化合物の抗変異原性試験を実施した。
【００２８】すなわち、Ｓ９ミックス０．５ml、サルモ
ネラ菌ＴＡ９８培養液０．１ml、ＤＭＳＯに溶解した本
発明化合物および変異原性物質各０．１mlを試験管に入
れて３７℃で２０分間振盪培養後、軟寒天２mlを加えて
混和した。これを最小グリコース寒天培地上に拡げ、３
７℃で４８時間培養して復帰変異コロニー数を数えた。
プレートは各用量に２ないし３枚とし、ＤＭＳＯのみを
加えた陰性対照群および変異原性物質のみを加えた陽性
対照群の成績と比較した。表２に示す結果から、本発明
化合物のヘテロサイクリックアミンによる変異原性阻止
能が認められた。
ネラ菌ＴＡ９８培養液０．１ml、ＤＭＳＯに溶解した本
発明化合物および変異原性物質各０．１mlを試験管に入
れて３７℃で２０分間振盪培養後、軟寒天２mlを加えて
混和した。これを最小グリコース寒天培地上に拡げ、３
７℃で４８時間培養して復帰変異コロニー数を数えた。
プレートは各用量に２ないし３枚とし、ＤＭＳＯのみを
加えた陰性対照群および変異原性物質のみを加えた陽性
対照群の成績と比較した。表２に示す結果から、本発明
化合物のヘテロサイクリックアミンによる変異原性阻止
能が認められた。
【００２９】
【表２】 急性毒性試験 （方法）８週齢のＩＣＲ系雄マウスを用いて単回経口投
与による急性毒性試験を実施した。本発明化合物（実施
例１〜１２のハイドロキノン誘導体）はオリブ油に溶解
させ、３００mg／kgを最高用量として以下公比２で逓減
した３用量群を設定し、各群に６匹の動物を配して投与
後１４日まで観察を行った。 （結果）全観察期間を通じて死亡例は認められなかっ
た。
与による急性毒性試験を実施した。本発明化合物（実施
例１〜１２のハイドロキノン誘導体）はオリブ油に溶解
させ、３００mg／kgを最高用量として以下公比２で逓減
した３用量群を設定し、各群に６匹の動物を配して投与
後１４日まで観察を行った。 （結果）全観察期間を通じて死亡例は認められなかっ
た。
【００３０】
【発明の効果】本発明の発ガン阻止剤はヘテロサイクリ
ックアミンによる変異原性及び発ガン性を阻止する作用
を有する。またこの発ガン阻止剤は、殺細胞作用を示さ
ず、毒性実験の結果から安全性も高い。
ックアミンによる変異原性及び発ガン性を阻止する作用
を有する。またこの発ガン阻止剤は、殺細胞作用を示さ
ず、毒性実験の結果から安全性も高い。
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式(III) 【化１】 （式中、Ｒ7 〜Ｒ10はそれぞれ、水素原子、低級アルキ
ル基または低級アルコキシ基であり、Ｒ11はＣ2 以上の
炭素鎖を有するアルキル基である。）で示されるハイド
ロキノン誘導体および／またはその塩を有効成分として
含有することを特徴とする発ガン阻止剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25306692A JPH06100441A (ja) | 1992-09-22 | 1992-09-22 | ハイドロキノン誘導体含有発ガン阻止剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25306692A JPH06100441A (ja) | 1992-09-22 | 1992-09-22 | ハイドロキノン誘導体含有発ガン阻止剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06100441A true JPH06100441A (ja) | 1994-04-12 |
Family
ID=17246021
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25306692A Withdrawn JPH06100441A (ja) | 1992-09-22 | 1992-09-22 | ハイドロキノン誘導体含有発ガン阻止剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06100441A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2052719A1 (en) | 2007-10-23 | 2009-04-29 | Nippon Hypox Laboratories Incorporated | Curative drug for neurodegenerative diseases |
| EP2110127A1 (en) | 2008-04-14 | 2009-10-21 | Nippon Hypox Laboratories Incorporated | Hepatic Fibrosis Inhibitor |
-
1992
- 1992-09-22 JP JP25306692A patent/JPH06100441A/ja not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2052719A1 (en) | 2007-10-23 | 2009-04-29 | Nippon Hypox Laboratories Incorporated | Curative drug for neurodegenerative diseases |
| EP2110127A1 (en) | 2008-04-14 | 2009-10-21 | Nippon Hypox Laboratories Incorporated | Hepatic Fibrosis Inhibitor |
| US7847132B2 (en) | 2008-04-14 | 2010-12-07 | Nippon Hypox Laboratories Incorporated | Hepatic fibrosis inhibitor |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
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