KR100228594B1

KR100228594B1 - 신규한 히드로퀴논 유도체

Info

Publication number: KR100228594B1
Application number: KR1019920017357A
Authority: KR
Inventors: 사또오 토시오; 마쓰모또 히또시; 니이로 야수노리
Original assignee: 마끼도쿠타로오; 닛본 하이폭스 라보레토리즈 인코포레이티드
Priority date: 1992-09-23
Filing date: 1992-09-23
Publication date: 1999-11-01
Also published as: KR940006987A

Abstract

본 발명은 항산화활성 및 종양발생억제활성을 갖는 화합물로서 화학식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 신규한 히드로퀴논 유도체들 및 활성성분으로서 화합식(Ⅲ)의 히드로퀴논 유도체 및/또는 그의 열을 함유하는 황산화제 및 종양발생억제제를 제공한다.

상기 식에서, R¹은 7 내지 11개의 탄소원자를 갖는 알킬기이고, R²내지 R⁵각각은 R²내지 R⁵의 적어도 하나가 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기가 되도록 제공된, 독립적으로 수소원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이며, R⁷내지 R¹⁰각각은 독립적으로 수소원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이고, 그리고 R⁶및 R¹¹은 적어도 2개의 탄소원자의 탄소사슬을 갖는 알킬기이다.

Description

신규한 히드로퀴논 유도체

제1도는,-디페닐--피크릴히드라질(DPPH) 제거능력에 대한 시험결과를 나타내는 그래프이다.

[발명의 분야]

본 발명은 신규한 히드로퀴논 유도체에 관한 것이며, 또한 활성성분으로서 상기 히드로퀴논 유도체를 각각 함유하는 항산화제 및 종양발생억제제에 관한 것이다.

[발명의 배경]

식품, 사료 및 화장품들은 보존기간 동안에의 색의 바램 또는 탈색, 방향(芳香)의 변화 및 과산화물의 생성을 방지하기 위하여 필요로하는 항산화제(산화방지제)를 포함한다.

상기의 용도에 대한 항산화제의 예들에는 하기의 것들이 포함된다.

(1) 식품 및 사료용

부틸히드록시톨루엔(이후로는 BHT라 칭한다),--토코페롤, 노르디히드로구아이어레틴산(nordihydroguaiaretic acid), 부틸히드록시아니솔(이후로는 BHA라 칭한다) 및 프로필갈레이트(propyl gallate).

(2) 화장품용

BHT,--토코페롤, BHA 및 몰식자산.

항산화활성이 우수하고, 가격이 덜 비싼 BHT가 식품용의 지용성 항산화제로서, 그리고 화장품용의 지용성 항산화제로서 특히 바람직하게 사용되었다.

한편으로, 최근 식생활 습관이 다양화됨에 따라 다양한 생물학적 원료들이 시장에 쏟아져 나올 뿐 아니라, 새로운 성분들을 갖는 가공된, 다양한 식품들이 개발되고 있다. 최근 수년 동안의 화장품 분야에서의 미적 감각이 높아짐에 따라, 새로운 성분들을 갖는 다양한 화장품들이 마찬가지로 개발되고 있다.

인간의 암 발생이 일상생활, 특히 식생활 습관 및 흡연에 밀접하게 관련된다는 것이 면역학적 연구에서 밝혀졌다. 최근에는, 변이유발소(mutagen)들이 가열된 음식에 의해 발육되고, 이들 변이유발소들의 대부분이 아미노기를 갖는 방향족 헤테로고리화합물(헤테로고리아민 : heterocyclic amine)임이 밝혀졌다(Sugiura T, et al., Perapectives on the Relative Risks, p.31, Mercell Dekker Inc, New York, 1989).

무엇보다도, L-글루탐산의 가열에 의해 형성된 2-아미노-6-메틸디피리도 [1,2-a:3',3'-d]이미다졸(2-amino-6-methyldipyrido[1,2-a:3',2'-d]imidazole ; Glu-P-1)이 살모넬라(Salmonella)에 대한 높은 변이유발활성을 나타낼 뿐만 아니라, 실험용 동물에 대한 발암활성을 나타낸다. Glu-P-1이 특히 간, 대장, 소장 및 외이도선(gland of external acoustic meatus)에 대한 높은 암 발생율을 갖는다는 것이 레트(rat)를 대상으로하는 실험에서 나타났다(Tkayamz S, et al., Gann, 75, 207, 1984).

US-A-2,679,459에는 불포화 가솔린의 안정화 또는 식용 지질과 오일의 안정화에 사용될 수 있는 2개의 부가 알킬 치환체를 갖는 알콕시페놀이 개시되어 있다.

Chem. Abs. 1982, 96(15) 121805g. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 1940, 73(9), 995-1001, Chem. Abs., 1938, 32(20), col. 7972, Chem. Abs., 1938, 32(12), col. 4601 및 US-A-2,235,884 에는 3개의 부가 치환체를 갖는 알콕시페놀이 개시되어 있고, 여기서 알콕시기는 탄소원자수 2-19 개인 알콕시기이다. Chem. Abs. 1938, 32(20), col 7970 및 Chem. Abs. 1938, 32(12), col. 4601 에는 4개의 부가 메틸 치환체를 갖는 알콕시페놀이 개시되어 있고, 여기서 알콕시 잔기는 탄소원자수 4-16개인 알콕시기이다. 이들 화합물의 일부는 비타민 E 활성을 갖는다고 보고되어 있다.

만일 헤테로고리아민의 변이유발활성 및 발암활성을 억제할 수 있다면, 인간에 대한 발암의 위험을 피하거나 또는 감소시킬 수 있다고 여겨진다. 특히, 만성간염 및 간경변증이 간암으로의 전이가 일어나기 쉬으며, 이것이 커다란 임상적 문제점이다. 암세포들에 직접적으로 작용하는 항암제가 아닌, 종양발생을 억제하는 활성을 갖는 화합물이 이러한 질병들을 갖는 환자들에 대해 효과적으로 작용하는 것으로 여겨진다.

[발명의 요약]

본 발명의 목적은 항산화활성을 갖는 신규한 히드로퀴논 유도체, 및 항산화제로서, 장기기능장해의 예방 및 치료를 위한 약제 제조용으로서, 조직장해 유발인자를 제거하기 위한 약제 제조용으로서, 종양발생억제를 위한 약제 제조용으로서 히드로퀴논 유도체의 이용을 제공하는 것이다.

상기 본 발명의 목적은 하기 화학식(Ⅱa)로 표시되는 히드로퀴논 유도체에 의해 달성된다;

상기 식에서, R²내지 R⁴는 각각 독립적으로 탄소원자수 1-4개인 알킬기이고, R⁵는 수소원자이고, R⁶은 탄소원자수 8개인 탄소사슬을 갖는 알킬기이다.

상기 본 발명의 목적은 또한 항산화제로서 하기 화학식(Ⅱb)로 표시되는 히드로퀴논 유도체의 이용에 의해 달성된다;

상기 식에서, R²내지 R⁴는 각각 독립적으로 탄소원자수 1-4개인 알킬기이고, R⁵는 수소원자이고, R⁶은 탄소원자수 4-8개인 탄소사슬을 갖는 알킬기이다.

상기 본 발명의 목적은 또한 다양한 약제 제조용으로서 상기 화학식(Ⅱb) 및 하기 화학식(Ⅱc)로 표시되는 화합물의 이용에 의해 달성된다.

화학식(Ⅱc)로 표시되는 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 히드로퀴논 유도체이다;

상기 식에서, R²내지 R⁴는 각각 독립적으로 탄소원자수 1-4개인 알킬기이고, R⁵는 수소원자이고, R⁶은 탄소원자수 2개인 탄소사슬을 갖는 알킬기이다.

[발명의 상세한 설명]

이하, 본 발명에 따른 히드로퀴논 유도체를 설명한다.

상기 히드로퀴논 유도체는 상기에서 기술한 바와 같이 화학식(Ⅱa)를 갖는 화합물이다.

상기에서와 같이 수득된 히드로퀴논 유도체는 항산화제로서 이용되기에 충분한 항산화활성을 갖는다.

화학식(Ⅱa),(Ⅱb) 및 (Ⅱc)로 표시되는 본 발명의 히드로퀴논 유도체를 하기에 설명한다.

화학식(Ⅱa),(Ⅱb) 및 (Ⅱc)로 표시되는 히드로퀴논 유도체는 상기에서 기술한 바와 같은 화학식을 갖는 화합물이다. 화학식(Ⅱa),(Ⅱb) 및 (Ⅱc)에서, R²내지 R⁵는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소원자수 1-4개인 알킬기이고 R⁶는 상기에서 정의된 바와 같은 탄소사슬을 갖는 알킬기이다. R²내지 R⁵는 탄소원자수 1-4개인 알킬리로서 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸기가 포함된다. R⁶는 탄소원자가 적어도 2개인 탄소사슬을 갖는 알킬기로서 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, n-트리데실, n-테트라데실, n-펜타데실, n-헥사데실, n-헵타데실 및 n-옥타데실기가 포함된다. 화합물 (Ⅱa)의 경우에 R⁶의 사슬은 n-옥틸을 포함한다. 화합물 (Ⅱb)의 경우에 R⁶의 사슬은 n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸을 포함한다.

화학식(Ⅱa),(Ⅱb) 및 (Ⅱc)의 히드로퀴논 유도체는, 예를들면, 하기의 방법(a)에 의하여 출발물질로서 하기 화학식(Ⅳ)의 공지된 히드로퀴논 유도체로부터 수득할 수 있다;

상기 식에서, R²내지 R⁵는 화학식(Ⅱa),(Ⅱb) 및 (Ⅱc)에서 정의된 바와 같다.

방법(a)

예를 들어 하기 화학식

의 히드로퀴논 유도체에서와 같이 다른 히드록실기보다 낮은 입체장애하에 있는 하나의 히드록실기가 에스테르화된 히드로퀴논 유도체를 수득하고자 하는 경우에는, 화학식(Ⅳ)의 히드로퀴논 유도체가 인 몰립뎁산, 인 텅스텐산, 규소 몰립뎁산 또는 규소 텅스텐산 등과 같은 헤테로 다중산의 존재하에서 아래 화학식

로 표시되는 알코올과 반응하도록 한다;

상기 식 R⁶-OH에서, R⁶는 화학식(Ⅱa),(Ⅱb) 및 (Ⅱc)에서 정의된 R⁶와 동일하다.

상기 방법(a)에 의해 수득된 히드로퀴논 유도체는 항산화제로서 이용되기에 충분한 항산화활성을 갖는다.

본 발명에 따른 항산화제의 이용을 하기에 설명한다.

항산화제는 앞서 설명한 바와같이 활성성분으로서 화학식(Ⅱb)의 히드로퀴논 유도체를 포함한다.

화학식(Ⅱb)에서 명백한 바와 같이, 본 발명의 항산화제는 히드로퀴논 유도체(Ⅱa) 및 본 발명자들의 연구에 의해 우수한 항산화활성을 갖는 것으로 최초로 밝혀진 기지의 히드로퀴논 유도체를 포함한다.

본 발명의 항산화제는 또한 녹말, 결정성 셀룰로오스, 아카시아(아라비아 고무), 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 글리세롤, 프리필렌글리콜, 에탄올 등과 같은 통상의 담체들을 포함할 수 있다.

본 발명의 항산화제는 그의 우수한 항산화활성 및 낮은 독성으로 인하여 식품, 사료 및 화장품에 사용하기 위한 항산화제로서 유용하다. 또한 본 발명에 따른 히드로퀴논(Ⅱb)는 활성산소종 및 활성유기라디칼종 등과 같은 조직장해-유발인자들을 제거할 수 있기 때문에, 장기의 기능장해의 예방 및 치료용 약제 제조에 이용될 수 있다.

화합물(Ⅱc)는 또한 종양발생 억제용 약제 제조에 이용될 수 있다.

본 발명의 종양발생 억제제는 헤테로고리아민의 변이유발활성 및 발암활성을 저해하는 활성을 갖는다. 또한, 상기 종양발생억제제는 정상세포를 파괴하는 활성을 나타내지 않으며, 그 독성시험 데이타는 그의 높은 안전성을 나타낸다.

종양발생억제제는 상기에서 기술한 바와같이 활성성분으로서 화학식(Ⅱc)의 히드로퀴논 유도체를 포함한다.

화학식(Ⅱc)에서 명백한 바와 같이, 본 발명의 종양발생억제제는 히드로퀴논 유도체 (Ⅱa)와 (Ⅱb) 및 본 발명자들의 연구에 의해 우수한 종양발생억제활성을 갖는 것으로 최초로 밝혀진 기지의 다른 히드로퀴논 유도체를 포함한다.

본 발명의 종양발생억제제는 또한 녹말, 결정성 셀룰로오스, 아카시아(아라비아 고무), 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 글리세롤, 프리필렌글리콜, 에탄올 등과 같은 통상의 담체들을 포함할 수 있다.

[실시예]

이하 실시예에 의거하여 본 발명을 설명한다.

[참조실시예 1]

[1-옥틸히드로퀴논,의 제조]

0.7g의 인 몰립뎁산(P₂O₅24MoO₃xH₂O)를 40의 n-옥틸 알코올내의 2.2g(20mmol)의 히드로퀴논 용액에 첨가하였다. 그 생성 혼합물을 교반하고, 그다음에 120에서 6시간동안 가열하였다. 가열후에, 각각 300의 물과 에틸아세테이트를 상기 혼합물에 가하고, 상기 혼합물을 흔들어주었다.

그다음에 유기층을 회수하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 그 생성 잔사를 헥산과 에틸아세테이트의 혼합용액으로 용리하는 실리카겔크로마토그래피에 적용시켜 1-옥틸히드로퀴논의 조생성물(crude product)을 수득하였다.

상기 수득한 조생성물을 n-헥산으로부터 재결정시켜 2.7g의 목적하는, 표제의 화합물을 수득하였다(수득율 60).

표 1은 상기 수득한 1-옥틸히드로퀴논에 대한 수득량, 수득율, 융점 및 H-NMR에서의값을 나타내고 있다.

[제조실시예 1]

[1-부틸-2,3,5-트리메틸히드로퀴논,(히드로퀴논 유도체(Ⅱc) 또는 (Ⅱb)의 일종)의 제조]

히드로퀴논을 2,3,5-트리메틸히드로퀴논으로 대체하고, 그리고 n-옥틸알코올을 n-부틸알코올로 대체하는 것을 제외하고는 참조실시예1을 반복하여 3.19g의 목적하는, 표제의 화합물을 수득하였다(수득율 73).

표 1은 상기 수득한 1-부틸-2,3,5-트리메틸히드로퀴논에 대한 수득량, 수득율, 융점 및 H-NMR에서의값을 나타내고 있다.

[제조실시예 2 내지 5]

n-옥틸알코올을 화학식 R⁶-OH인 알코올(상기 식에서, R⁶는 표 1에서 나타난 바와같은 것이다)로 대체한 것을 제외하고는 참조실시예 1을 반복하여 R², R³및 R⁴각각이 메틸이고, R⁵가 수소이고, R⁶가 표 1에 나타난 알킬인 히드로퀴논 유도체를 수득하였다.

표 1은 상기 수득한 히드로퀴논 유도체 각각에 대한 수득량, 수득율, 융점 및 H-NMR에서의값을 나타내고 있다.

[참조실시예 2]

[1-에틸-2,3,5-트리메틸히드로퀴논,의 제조]

n-옥틸알코올을 에틸알코올로 대체한 것을 제외하고는 제조실시예 1을 반복하여 목적하는, 표제의 화합물을 수득하였다(수득율 73).

표 1은 상기 수득한 1-에틸-2,3,5-트리메틸히드로퀴논의 융점 및 H-NMR에서의값을 나타내고 있다.

[표 1]

[항산화활성 시험실시예 1]

[레트 간 미크로좀(rat liver microsome)의 지질의 과산화에 대한 저해활성]

(1) 레트 간 미크로좀 현탁액의 제조

여러마리의 수컷 SD계 레트(250 내지 280kg의 중량)를 준비하였다. 각 레트들을 펜토바르비탈(pentobarbital)로 마취시키고, 그다음에 개복술(celiotomy)을 실시하였다. 배관(cannula)을 각 레트의 문맥(portal vein)에 삽입하고, 복부대정맥(abdominal large vein)을 절단하고, 500의 차가운 0.9염화나트륨을 상기 문맥내로 주입하였다.

각 레트들로부터 간을 적출하고, 상기 간을 1.15염화칼륨내에서 조각으로 자르고, 어름냉각으로 균질화하였다. 그다음에, 1.15염화칼륨을 더욱 가하여 30의 간의 균질화된 용액을 수득하였다.

상기 균질화된 용액을 8,000g(g ; 중력가속도)에서 10분동안 원심분리하고, 그 생성 상등액을 회수하였다. 상기 상등액을 105,000g(g : 중력가속도)에서 1시간동안 원심분리하고, 그 생성 잔사를 1.15염화칼륨을 가하여 상기 잔사가, 로우리법(Lowey method)에 의해 단백질량을 측정할 때, 10/의 단백질농도를 갖도록하여 간 미크로좀 현탁액을 수득하였다.

이렇게 제조된 현탁액을 하기 방법(2)에서 기술한 시험을 하기전에 -20에서 저장하며, 이는 제조 후 1주 이내에 사용되어야 한다.

(2) 지질의 과산화에 대한 저해활성 시험

시험화합물들로서, 참조실시예 1과 2, 제조실시예 1 내지 5에서 수득한 히드로퀴논 유도체, 화학식인 화합물인 기지의 히드로퀴논 유도체(이후로는 HQ1이라 칭한다) 및 BHT를 각각 하기 방법에서 지질의 과산화에 대한 그들의 저해활성에 대해 시험하였다.

우선, 상기 (1)에서 수득한 0.1의 간 미크로좀 현탁액, 0.1의 NASPH(최종농도 2mM), 0.1의 ADP(최종농도 10mM) 및 그 농도를 10DMF로 표2에서 나타낸 바와같이 조절한 0.1의 상기 시험화합물들 중의 하나의 용액을 트리스-염산 완충제(167mM 염화칼륨, 74mM 트리스, pH 7.4)에 가하고, 그 생성 혼합물을 37에서 5분동안 가온하였다. 그다음에, 0.1의 FeCl₃(최종농도 0.1 mM)을 가하고, 상기 혼합물을 37에서 20분동안 가온하였다.

그 생성 반응혼합물을 어름으로 냉각시켰다. 그 다음에, 0.2의 8.1SDS, 1.5의 초산 완충제(0.27mM 염산을 함유하는 20초산을 10 N 수산화나트륨으로 pH 3.5까지 조절하여 제조된) 및 1.5의 0.8의 티오바르비투르산(thiobarbituric acid)을 상기 냉각된 반응혼합물에 가하고, 그 생성 혼합물을 끓는 물중탕상에서 20분동안 가온하였다. 가온후에, 반응혼합물을 어름으로 냉각시키고, 4의 n-부탄올/피리딘 혼합용액 [n-부탄올 : 피리딘 = 15 : 1(용적비)]을 상기 냉각된 반응혼합물에 가하였다. 상기 혼합물을 격렬하게 교반하였다.

상기 반응혼합물을 2,000rpm에서 10분동안 원심분리하고 그 생성 상등액을 532nm에서 흡수율을 측정하여 티오바르비투르산의 반응량을 결정하였다. 그리고, 1,1,3,3-테트라메톡시프로판(1,1,3,3-tetramethoxypropane)을 사용하여 제조한 만델로알데히드(mandeloaldehyde : MDA)의 보정곡선을 근거로하여, 과산화된 지질의 양을 형성된 MDA의 양으로서 결정하였다.

콘트롤에서, 10디메틸포름알데히드내의 시험화합물의 용액을 0.1의 10디메틸포름알데히드용액으로 대체하고, 상기 절차를 반복하여 과산화된 지질의 양을 결정하였다. 블랭크에서, 0.1의 NADPH, 0.1의 ADP 및 0.1의 FeCl₃를 0.1의 물로 대체하고, 10디메틸포름알데히드내의 시험화합물의 용액을 0.1의 10디메틸포름알데히드의 용액으로 대체하고, 상기 절차를 반복하여 과산화된 지질의 양을 결정하였다.

지질 과산화반응의 저해율을 하기식을 기준으로하여 계산한다.

저해율()=[1-(OD₁-OD₃)/(OD₂-OD₃)]X100

OD₁; 시험화합물을 가했을 때의 흡수율

OD₂: 콘트롤의 흡수율

OD₃: 블랭크의 흡수율

그 결과를 표 2에 나타내었다.

[표 2]

표 2는 참조실시예에서 수득한 화합물이 우수한 항산화활성을 갖는다는 것을 명백하게 나타낸다.

제조실시예 1 내지 5에서 수득한, 본 발명의 히드로퀴논 유도체는 10^-5M의 농도에서 사용되는 경우에는, 통상 전형적인 지용성 항산화제인 BHT의 항산화활성과 동등한 항산화활성을 나타내며, 이들 히드로퀴논 유도체는 또한 10^-6M에서와 같이 낮은 농도에서 사용되는 경우 BHT를 넘는 우수한 항산화활성을 나타낸다.

[항산화활성 시험실시예 2]

[,-디페닐--피크릴히드라질 제거능력]

시험화합물로서 제조실시예 3에서 수득한 히드로퀴논 유도체와 BHT를 하기의 방법으로,-디페닐--피크릴히드라질(,-diphenyl--picrylhydrazyl : 이후로는 "DPPH라 칭한다)를 제거하는 능력(활성 유기라디칼종 제거능력)을 측정하였다.

시험화합물들을 각각 디메틸포름알데히드내에 용해시켜 10^-2M의 시험화합물 농도를 갖는 디메틸포름알데히드 용액을 준비하였다.

그다음에, 0.02의 상기 각 디메틸포름알데히드용액들을 각각 10^-4M의 DPPH를 함유하는 2의 에탄올용액에 각각 가하고, 그 생성 용액을 예정된 시간간격에서 517nm에서의 흡수(OD₃)를 측정하였다, 이들 측정결과들을 근거로 각 시험화합물의 DPPH제거능력을 결정하였다. 콘트롤에서, 시험화합물의 디메틸포름알데히드용액을 디메틸포름알데히드 자체로 대체하였다.

각 시험화합물의 상기 제거능력은 콘트롤에서의 흡수에 대한 OD₃의 감소비로서 결정된다.

그 결과를 제1도에 나타내었다.

제1도에서 명백한 바와같이, 제조실시예 3에서 수득한 히드로퀴논 유도체는 BHT를 넘는 우수한 DPPH제거능력을 갖는다.

[살모넬라에 대한 헤테로고리아민의 돌연변이에 대한 항변이활성]

(방법)

본 발명의 화합물을 다이엔(Diane)과 그의 동료들의 방법(Diane F. Birt, et al., Carcinogenesis, vol.7, No. 6, 959 - 963, 1986)에 따른 프리인큐베이션법-어플라이드 아메스 테스트(prencubation method-applied Ames test)에 의해 Glu-P-1HCl, Trp-P-l 아세테이트 및 IQ의 헤테로고리아민에 대한 항변이활성에 대해 시험하였다.

즉, S9믹스(mix)(0.5), 0.1의 살모넬라 티에이 98 배지(Samonella TA 98 medium), 디메틸술폭사이드내에 용해시킨 본 발명의 화합물 및 0.1의 상기의 변이유발소들 중의 하나를 시험관내에 충전시키고, 흔들어주면서 37에서 20분동안 배양하였다. 그다음에, 2의 연질한천을 상기 시험관내의 상기 내용물에 가하고, 상기 내용물과 혼합하였다. 그 생성 혼합물을 최소 글루코오스-한천배지(minimal glucose agar medium)상에 흩뿌리고, 37에서 48시간동안 배양하고, 역돌연변이(reverse mutation) 콜로니들을 계수하였다. 각 복용량에 대해 2개 또는 3개의 플레이트를 준비하고, 그 시험결과를 디메술폭사이드만을 가한 음성 콘트롤군(negative controi group)의 결과 및 대응하는 변이유발소만을 가한 양성 콘트롤군(positive control group)의 결과와 비교하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었고, 여기에서 본 발명의 화합물들이 헤테로고리아민의 돌연변이를 저해하는 활성을 갖는 것으로 나타났다.

[표 3]

* Glu-P-1HCl : 2-아미노-6-메틸디피리도[1,2-a:3',2'-d]-이미다졸염산

** Trp-P-1acetate : 3-아미노-1,4-디메틸-5H-피리도[4,3-b]-인돌아세테이트

*** IQ : 2-아미노-3-메틸이미다조[4,5-f]퀴놀린

[급성독성시험]

(방법)

단순구강적용(simple oral administreing)에 의한 급성독성시험을 수행하기 위하여 8주된 암컷 ICR계 마우스(mouse)를 사용하였다. 본 발명의 화합물(제조실시예 1 내지 5 및 참조실시예 1, 2의 히드로퀴논 유도체)들을 각각 올리브 오일에 용해시키고, 그 생성 용액들 각각을 최대 복용량이 500/kg이고, 계속해서 통상 비율로 점차적으로 그 비율이 감소하도록하는 방법으로 각각 6마리의 마우스로 구성되는 세 개의 군에 구강적용하였다. 적용 후 14일 동안 마우스들을 관찰하였다.

(결과)

관찰의 전기간에 걸쳐 죽은 마우스가 발견되지 않았다.

상기에서 설명한 바와같이, 본 발명의 화학식(Ⅱa)의 히드로퀴논 유도체는 항산화제로서 사용하기에 충분한 항산화활성을 갖는다. 본 발명의 항산화제는 활성성분으로서 이들 신규한 어느 하나의 히드로퀴논 유도체 및/또는 화학식(Ⅱb)의 어느 하나의 기지의 히드로퀴논 유도체를 포함한다.

따라서, 본 발명의 작업에 의해 신규한 항산화제를 제공할 수 있으며, 이들은 최근의 식품 및 화장품에서의 급속히 진전되는 다양화에 부합하는 항산화제의 폭넓은 선택을 제공할 수 있다.

본 발명의 화학식(Ⅱa)의 히드로퀴논 유도체는 종양발생억제효과를 갖는다. 본 발명의 종양발생억제제는 활성성분으로서 이들 신규한 히드로퀴논 유도체들 중의 하나 및/또는 화학식(Ⅱc)의 기지의 히드로퀴논 유도체 중의 하나를 포함한다.

따라서, 본 발명의 작업에 의해 신규한 종양발생억제제를 제공한다.

Claims

하기 화학식(Ⅱa)로 표시되는 히드로퀴논 유도체;

상기 식에서, R²내지 R⁴는 각각 독립적으로 탄소원자수 1-4개인 알킬기이고, R⁵는 수소원자이고, R⁶은 탄소원자수 8개인 탄소사슬을 갖는 알킬기이다.
제1항에 있어서, R²내지 R⁴는 각각 메틸기인 히드로퀴논 유도체.
항산화제로서 하기 화학식(Ⅱb)로 표시되는 히드로퀴논 유도체의 이용;

상기 식에서, R²내지 R⁴는 각각 독립적으로 탄소원자수 1-4개인 알킬기이고, R⁵는 수소원자이고, R⁶은 탄소원자수 4-8개인 탄소사슬을 갖는 알킬기이다.
장기 기능장해의 예방 및 치료를 위한 약제 제조용으로서 하기 화학식(Ⅱb)로 표시되는 히드로퀴논 유도체의 이용;

상기 식에서, R²내지 R⁴는 각각 독립적으로 탄소원자수 1-4개인 알킬기이고, R⁵는 수소원자이고, R⁶은 탄소원자수 4-8개인 탄소사슬을 갖는 알킬기이다.
활성산소종과 활성유기라디칼종 같은 조직장해 유발인자를 제거하기 위한 약제 제조용으로서 하기 화학식(Ⅱb)로 표시되는 히드로퀴논 유도체의 이용;

상기 식에서, R²내지 R⁴는 각각 독립적으로 탄소원자수 1-4개인 알킬기이고, R⁵는 수소원자이고, R⁶은 탄소원자수 4-8개인 탄소사슬을 갖는 알킬기이다.
제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R²내지 R⁴는 각각 메틸기인 히드로퀴논 유도체의 이용.
종양발생억제를 위한 약제 제조용으로서 하기 화학식(Ⅱc)로 표시되는 히드로퀴논 유도체의 이용;

상기 식에서, R²내지 R⁴는 각각 독립적으로 탄소원자수 1-4개인 알킬기이고, R⁵는 수소원자이고, R⁶은 탄소원자수가 적어도 2개인 탄소사슬을 갖는 알킬기이다.