KR20090023590A - 약학적 제제의 제조를 위한 화학식 ａ―ｒ―ｘ의 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식 A-R-X의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 상기 화합물의 염에 관한 것이다. 본원의 화합물 또는 염은, 암 질환, 알코올 남용에 따른 병리학적 결과, 바이러스 간염, 지방 간염, 급성 및 만성 췌장염, 독성 신장 질환, 당뇨병에서 간 인슐린 저항성, 윌슨병 및 철침착증에 따른 간 손상, 또는 허혈-재관류 손상을 예방 또는 치료하기 위해, 또는 환경 독소 및 약물 중독에 대한 해독제로서, 또는 유기 생물체 내 약물의 체류 시간을 연장하기 위해, 또는 화학 요법약을 투약 시에 독성 부작용에 대항하기 위해 사용하는 약학적 제제를 제조하기 위해 이용할 수 있다. 화학식에서 R은, 친수성 말단 A를 함유하는 지방족 또는 방향족 C₆- 내지 C₄₀-탄화수소 잔기고, X는 탄소 원자 또는 헤테로 원자의 적어도 하나의 자유 전자쌍 및/또는 π 전자를 함유하는 잔기이다.

Description

약학적 제제의 제조를 위한 화학식 Ａ―Ｒ―Ｘ의 화합물{COMPOUNDS A-R-X FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL PREPARATIONS}

본 발명은 특히 사람에게서 나타나는 질환 또는 바람직하지 못한 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약학적 제제를 제조하기 위하여 사용되는 화학식 A-R-X의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그 화합물의 염의 용도뿐만 아니라, 상기 제제 자체에 관한 것이다.

지속적이고 과도한 알코올 섭취는 종종 간 질환, 이른바 지방간을 초래하고, 이런 지방간은, 간 염증 또는 간염과, 말기 단계에서는 간경변증으로 발전할 수 있다. 이와 관련하여 각각의 간 손상의 위험 및 그 정도는 알코올 섭취의 량 및 그 기간에 따라 직접적인 영향을 받으며, 위험은 개인마다 서로 다를 수 있다. 알코올에 따른 간의 염증(알코올 간염)은, 열, 황달 및 백혈구 상승을 수반할 수 있으면서 경우에 따라서는 생명에 위협적인 질환이다. 이와 같은 알코올에 따른 간 염증은, 간경변증에 따른 반흔을 제외하고는, 완전한 알코올 금주를 통해 완치될 수 있다.

이처럼 알코올로 유도되는 이른바 지방간 간염 또는 알코올성 지방 간염(ASH) 이외에도, 알코올을 남용하지 않거나, 또는 전혀 알코올을 섭취하지 않는 사람에게서도 간염이 발생한다. 이런 간염은 예컨대 도장 작업 시 환경 독소에 의해 유도되고, 그리고/또는 약물에 의해 유도된다.

공지된 점에 따르면, 신진대사 시에 산화 과정은 시토크롬에 의해 이루어진다. 시토크롬은 여러 종의 수많은 효소이며, 이런 효소의 활성 중심은 헴 구조(heme structure)를 포함한다. 시토크롬은 수많은 산화 및 수산화 반응에서 수용체(acceptor) 상으로 전자 전달을 촉진한다.

예컨대 P450 군(CYP-450)의 시토크롬이 중요한 역할을 한다. 상기 시토크롬은, 곳곳에 존재하는 모노옥시게나제이며, 이런 모노옥시게나제는 소수성의 외인성 물질의 신진대사에서, 그리고 소수성 호르몬, 즉 스테로이드의 개질에서 가장 중요한 효소에 속한다.

시토크롬-P450 효소의 주요 과제 중 한 가지는, 수산화를 통해 외인성 물질을 가용성화하고, 이런 식으로 그 외인성 물질을 신장 배설물로 공급하는 것이다. 따라서 시토크롬-P450 효소는 해독 시에 중요한 역할을 한다.

평가에 따르면, 현재 사용되는 모든 활성 의약 성분 중 약 절반이 간의 시토크롬-P450 효소에 의해 수산화된다. 그러므로 수많은 활성 의약 성분의 체내 체류 시간은 시토크롬-P450 효소의 활동성에 의해 대폭 감소한다. 대부분 량의 시토크롬 P450은 포유류의 경우 간에 존재하는데, 왜냐하면, 간이 중앙 해독 기관이기 때문이다. 시토크롬 P450은 대개 소포체의 막 조직에 결합된 형태로 존재한다.

또한, 살충제 대항하여 곤충의 저항성을 중재하고, 제초제에 대항하여 식물의 저항성을 중재할 때에도, 시토크롬-P450 효소는 주요 역할을 한다.

시토크롬 P450은 자체 본 구조에서 6가로 배위된 헴 기(heme group)를 함유하며, 이런 헴 기에서 하기 패턴의 반응이 촉진된다:

.

이때 상기 반응을 위해 요구되는 2개의 전자는, 예컨대 효소 착물과 결합되는 NADPH 시토크롬 P450 환원 효소로부터 제공된다. 이와 같은 방식으로 P450에는 특히 세포독성 반응성 산소족(ROS)이 발생한다.

공지된 점에 따르면, 알코올 섭취 시에 뿐만 아니라, 비알코올성 지방간 간염 및 췌장염일 때도 시토크롬 P450-2E1의 합성이 유도된다. 또 다른 시토크롬과 매우 다른 동질 형태(isoform)의 기능 및 작용은 예컨대 생화학 및 생물물리학 기록집, (1995) 317호, 299~304쪽에 M.H. Wang 등이 기재한 논문에 설명되어 있다. 이에 따르면, 효소는 약 15Å 길이의 사슬을 포함하고, 이 사슬의 말단에는, 중심 철 원자를 포함한 헴 링(heme ring)을 함유하는 반응 중심이 결합된다.

오랜 전부터, 암 치료에서 이용되는 것과 같은 화학 요법약 역시도 시토크롬 P450-효소에 의해 분해되는 것으로 추측되고 있다.

그러나 최근 Jiang 등의 연구(시토크롬 P450 2J2는 종양 세포의 종양성 표현형을 촉진하고 인간 종양에서 상향 조절된다." - 암 연구(Cancer Res.) 2005, 65: 4707-4715)에 따르면, 시토크롬 P450은 심지어 암을 촉진하는 작용을 할 수 있다는 사실이 최초로 확인되었다.

또한, 확인된 점에 따르면, 인간 종양에서 시토크롬 P450 2J2의 유전자 발현 이 상향 조절(up-regulation)된다. 시토크롬 P450 2J2는, 아라시돈산 기질을, 4개의 서로 다른 이성질체의 에폭시 아이코사트리에노이드산(epoxy eicosatrienoide acid)(EET)으로 변환하는 에폭시게나제이다. 또한, 연구에 따르면, EET는 세포자멸사(apoptosis)를 억제하는 작용을 한다. 왜냐하면, EET는 종양 괴사 인자의 작용으로부터 종양 세포를 보호하고, 이런 식으로 암 세포의 수명을 증가시키기 때문이다. 그 외에도 EET는 종양 세포의 유사분열 및 급증을 촉진한다.

마찬가지로 확인할 수 있는 점에 따르면, EET는 혈관신생을, 다시 말해 새로운 혈관의 형성을 촉진한다. 이런 과정은 종양의 성장 시에 중요한 역할을 한다(Pozzi A. 등의 "생체 맥관 형성 지방질" 내에서 효력이 있는 것으로서 5,6- 및 8,9-에폭시 아이코사트리엔산(5,6- 및 8,9-EET)의 특성화, J. Biol. Chem. 280: 27138-27146, 2005).

그와 반대로 Schattenberg 등의 논문("간세포 CYP2E1 과량 발현 및 지방간염은 간 장애 인슐린 신호 전달을 유발한다." - J. Biol. Chem. 2005; 280: 9887-9894)에 따르면, 최초로 시토크롬 P450의 과량 발현이 당뇨병과 결부된다.

Mueller-Enoch 등이, Z. Naturforsch(자연 연구). (2001) 56c, 1082-1090쪽에 기재한 논문은, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜이노시톨, 아라시돈산 및 올레인산을 이용하거나, 또는 모노아실글리세롤, 모노올레일글리세롤 및 모노팔미토일글리세롤을 이용한 쥐의 시토크롬-P450 2B1의 억제에 대해 기술하고 있다.

또한, T. Haehner, D. Mueller-Enoch 등이 Z. Naturforschung(자연 연구) (2004) 59c, 599~605 쪽에 기재한 논문은, 쥐의 동질 형태의 시토크롬 P450 2B1의 활동성에 미치는 단일 사슬의 지방질 분자의 영향을 기술하고 있다.

본 발명의 목적은, 약학적 제제에 있어서, 암 질환, 알코올 남용에 따른 병리학적 결과, 바이러스 간염, 지방 간염, 급성 및 만성 췌장염, 독성 신장 질환, 당뇨병에서 간 인슐린 저항성, 윌슨병 및 철침착증에 따른 간 손상, 또는 허혈-재 관류 손상을 예방 또는 치료하거나, 또는 환경 독소 및 약물 중독에 대한 해독제로서 이용하거나, 유기 생물체 내 약물의 체류 시간을 연장하거나, 또는 화학 요법약을 투약 시에 독성 부작용에 대항하는데 적합한 상기 약학적 제제를 제조하기 위한 약제를 제공하는 데 있다.

상기 목적은 청구항들에 정의한 특징부에 따르는 화합물에 의해서 달성된다.

다시 말해 놀라운 발견에 따르면, 전술한 질환은 상기와 같은 화합물로 치료된다. 이런 본원의 화합물은, 시토크롬 P450에서, 2 유전자군, 특히 2E1 및 2J2에서 직접적인 산화 환원 반응에서 이용되지 않는 과산화 음이온(O₂ ^●-) 및 과산화수소(H₂O₂)와 같은, 반응성 산소족(ROS), 특히 산소 자유기(oxygen radical)의 형성을 억제한다.

마찬가지로 확인된 점에 따르면, 상기 화합물은 또한 아라시돈산이 이성질체의 에폭시 아이코사트리에노이드산으로 변환되는 것을 억제한다. 또한, 확인된 점에 따르면, 외인성 물질의 수산화 역시 상기 화합물이 첨가되면 억제될 수 있다.

본 발명에 따라 이용되는 화합물은 하기와 같은 화학식을 갖는다:

A-R-X.

이에 대체되는 방법에 따르면, 약학적으로 허용 가능한, 상기 화합물의 염(salt)도 이용될 수 있다.

상기 화학식에서, R은 바람직게는 6개 내지 40개의 탄소 원자를 포함하고, 특히 친수성이거나, 또는 수소인 말단 잔기 A를 함유하는 지방족 또는 방향족 탄화수소 잔기를 나타내며, 그리고 X는 적어도 하나의 자유로운 탄소 또는 헤테로 전자쌍 및/또는 π 전자를 함유하는 잔기를 나타낸다. 잔기 R은 특히 지방 친화성이다.

통상적으로 잔기 R은 알킬 잔기다. 따라서 잔기 R은 직쇄 구조거나, 또는 분기될 수 있고, 단일, 이중 또는 삼중 결합 구조를 가지면서 치환될 수 있다. 통상적으로 상기 잔기 R은 6개 내지 26개, 특히 8개 내지 22개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 골격 구조(backbone)를 갖는다. 목적에 적합한 경우는 10개 내지 15개, 특히 10개 내지 13개의 탄소 원자를 보유한 골격 구조를 보유하는 탄화수소 사슬이다. 만일 R이, 응축될 수 있고, 그리고/또는 지방 친화성으로 치환될 수 있는 지환족 또는 방향족 탄화수소 잔기라면, 통상적으로 상기 잔기 R은 최소 5개 또는 6개의 탄소 원자와, 최대 40개 또는 최대 25개의 탄소 원자를 포함한다.

추가로 목적에 적합한 최소 길이는 7개 또는 8개 C 원자이며, 추가로 목적에 적합한 최대 길이는 22개 또는 20개 C 원자이다.

목적에 적합한 잔기 X는 헤테로 고리 화합물 및 알키닐 잔기이다. 헤테로 고리 화합물은, 특히 질소, 산소 및/또는 황을 함유하는 헤테로 고리 화합물이다. 헤테로 고리 화합물은 방향족이고, 그리고/또는 비방향족일 수 있으며, 통상적으로 5개 또는 6개의 고리 원자를 포함한다. 적합한 경우에 따르면, X는 또한 응축된 헤테로 고리 화합물일 수 있다. 이런 헤테로 고리 화합물의 예로는, 이미다졸, 피롤, 피라졸, 피리딘, 피라진, 인돌, 이소인돌, 인다졸이 있다. 바람직한 헤테로 고리 화합물은, 6개, 특히 5개의 원자를 포함하는 고리이며, 이 고리는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 추가로 적합한 헤테로 고리 화합물은 예컨대 티아졸, 트리아졸, 푸란이다.

바람직한 알킨은 -C≡C-R₁₂의 구조를 갖는다. 여기서 R₁₂는 수소이거나, 또는 경우에 따라 치환된 C₁- 내지 C₁₅- 또는 최대 C₁₀-알킬 잔기며, 이 알킬 잔기는 재차 경우에 따라 이중 또는 삼중 결합 구조를 포함할 수 있다. 그러나 통상적으로 R₁₂는 최대 5개, 특히 3개의 C 원자를 포함한다. 추가로 목적에 부합하는 본 발명의 구현예에 따르면, 잔기 X는 예컨대

- 1차, 2차 및 3차 아민이며,

- 예컨대 히드라진 및 히드라존과 같은, 치환되거나 또는 비치환된 디아조 작용기이며,

- 니트릴, 이소니트릴이며,

- 예컨대 티오- 및 이소티오시아네이트, 알킬술피드, 술폭시드, 티올기와 같은 S 함유 작용기이며,

- 메틸렌디옥시 작용기이며,

- 알킬에테르 및 알킬티오에테르다.

잔기 X는 목적에 더욱 부합하게는 보결분자성 헴 기(prosthetic heme group)로 배위된 잔기이다.

본 발명에 따라 이용될 분자의 친수성 말단 A는 약학적으로 적합한 임의의 친수성 작용기일 수 있으며, 특히 -OH, -COOH, 인산염기, 인산염 에스테르기, 황산염기, 아미노기, SH일 뿐 아니라, 아미노산 또는 폴리알코올, 카민틴(γ-N-트리메틸아미노-β-히드록시-버터산), 스핀고신 두부(head)(1,3-디히드록시-2-아미노-프로필-잔기)일 수 있다. 만일 A가 수소라면, A가 친수성 말단이 아니긴 하지만, 본원의 화합물은 본 발명에 따른 약학적 제제로서 이용될 수 있다. 바람직한 아미노산은, 예컨대 리신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파라긴산, 글루타민산, 글루타민, 아스파라긴, 호모시스테인, 세린, 호모세린 및/또는 시트룰린과 같이 양전하 또는 음전하를 갖는 잔기이다. 바람직한 폴리알코올은 특히 글리세린이다. 글리세린뿐 아니라, 당은 경우에 따라 치환될 수 있다. 목적에 부합하는 치환은 예컨대 아미노기 또는 SH 기, 예컨대 인산염기 또는 황산염기에 의해 OH 기가 교체되는 것이다. 특히 바람직한 구현예에 따르면, A는 아래 화학식을 갖는 글리세린 잔기이다:

상기 화학식에서, 잔기 R₂ 내지 R₄ 중 적어도 하나의 잔기는 앞서 정의한 잔기 RX이며, 그리고 B는 산소, 황, 셀레늄 또는 셀레네이트, 아미노기, 인산염기 또는 황산염기이다. 추가적인 본 발명의 구현예에 따르면, R₂ 내지 R₄ 중 추가 잔기는 포스파티딜콜린 잔기거나, 포스파티딜에탄올아민 잔기거나, 포스파티딜세린 잔기거나, 또는 포스파티딜이노시톨 잔기다. 추가로 적합한 잔기는 예컨대 이미 앞서 설명한 아미노산이며, 특히 양전하 또는 음전하를 갖는 잔기다.

1,2-디아실-sn-글리세린-3-포스포르산-유도체의 경우에, 본 발명에 따른 이용은 또한 케팔린, 세라미드, 렉시틴의 기본 구조와, 앞서 정의한 바와 같은 말단 X를 포함하는 적합한 인산 지방질을 포함한다.

비분기되고, 포화되고, 비치환된 대표적인 화합물 X-R 또는 BR_2-4는 예컨대 하기와 같은 화학식을 갖는다:

a) 알카놀 잔기: HO-CH₂-(CH₂)_a-X

b) 알킬술페이트 잔기: ^-O₃SO-CH₂-(CH₂)_a-X

c) 알킬-CoA-잔기: CoA-S-CO-(CH₂)_a-X

d) 알칸산 잔기: HOOC-(CH₂)_a-X

위의 화학식에서, a는 바람직하게는 적어도 6, 특히 적어도 7을 의미한다. 특히 바람직하게는, a는 적어도 8이며, 특히 매우 바람직하게는 9이다. a에 대한 바람직한 최대값은 40, 특히 26이며, 이 경우에는 22, 특히 12가 바람직하다. 11 및 특별히 10이 특히 바람직하다.

분기되고, 비포화되거나, 또는 치환된 대표적인 화합물에 대응하는 화학식은 당업자라면 즉시 추론할 수 있으며, 따라서 여기서는 별도로 설명하지 않는다.

지방족 잔기 R의 추가적인 실례로는 예컨대 도데칸 잔기, 옥타데카놀 잔기, 운데카닐술페이트 잔기, 팔미틸-CoA 잔기 또는 라우린산 잔기가 있다.

대체되는 실시예에 따르면, 잔기 X의 π 전자는, 특히 통상적으로 말단에서 이루어지는, 올레핀, 특히 아세틸렌의 이중 또는 삼중 결합으로부터 발생한 그런 전자이다. 특히 목적에 적합한 잔기는 질소 원자를 통해 결합된 이미다졸 잔기이거나, 또는 에티닐 잔기(-C≡C-)다.

확인된 바에 따르면, 앞서 정의한 화합물을, 특히 X로서 이미다졸화되거나 또는 에티닐화된 지방산을 함유하고, 예컨대 17-옥타데시닐-1-산과 같이 시험관 내에서 특히 효과적인 것으로서 확인되는 그런 화합물을 본 발명에 따라 이용할 경우에, 상기 분자의 카르복시 말단이 황산염 잔기로 치환되거나, 또는 지방족 골격 구조의 원자 중 카르복시 말단에 가까이에 위치하는, 다시 말해 1-3개의 C 원자(α,β,γ 위치)가 2개의 메틸기 또는 하나의 지방족 또는 방향족 고리의 첨가에 의해 치환되면서, 수많은 활성 물질의 혈액 내 체류 시간은 본질적으로 더욱 연장될 수 있다. 또한, 이와 같은 방식으로, 생체 내 활동성도 시험관 내 활동성에 상응하게 향상된다.

따라서 예컨대 2,2-디메틸-11-도데시닐산 및 10-운데시닐-술페이트는 시험관 내에서 10-운데시닐산과 같이, 시토크롬-P450 활동성의 비교적 높은 억제 기능을 가지지만, 그에 반해 상기 화합물은 생체 내에서 상기 10-운데실산보다 훨씬 우수한 효율을 나타낸다.

이와 관련하여 바람직하게는, R1이 이미다졸 잔기라면, 지방족 골격 구조의 길이는 6개 내지 26개, 특히 9개 내지 20개 또는 19개의 탄소 원자를 보유한다. 이런 바람직한 기의 대표적인 물질은 예컨대 12-이미다졸일-도데카놀 또는 1-이미다졸일-도데칸이다. 상기 물질 및 추가적인 물질의 구조 화학식에 대해서는 첨부한 도면이 참조된다.

또한, 본 발명의 구현예에 따라, R1이 에티닐 잔기라면, 지방족 골격 구조의 길이는 6개 내지 26개의 탄소 원자를 보유한다. 이런 바람직한 기의 대표적인 화합물은 예컨대 17-옥타데시닐-1-산이다.

추가적인 구현예에 따라, R1이 에티닐 잔기라면, 지방족 골격 구조의 길이는 9 ~ 13개의 탄소 원자를 보유한다. 이런 바람직한 기의 대표적인 화합물은 예컨대 2,2-디메틸-11-도데시닐산, 10-운데시닐-술페이트, 10-운데시닐산 또는 10-운데시놀이다.

상기 화합물은 일련의 장점이 있다. 우선적으로 상기 화합물에는 β-산화 신진대사의 효소가 직접적으로 작용하지 못하며, 따라서 상기 화합물은 상기 효소에 의해 즉시 신진 대사되지 않는다.

글리세린 잔기의 두 위치에서, 화학식 -R-X의 잔기로, 예컨대 에티닐화되거나, 또는 이미다졸화된 지방족 화합물 잔기로 치환되는, 전술한 정의에 따르는 포스포글리세리드 및 트리글리세리드는 장에서 흡수된 후에 우선 가수분해되는데, 더욱 정확하게 말하면, 두 지방족 잔기 중 하나의 잔기가 분리되는 방식으로 가수분해된다. 이와 같은 방식으로 에티닐화되거나, 또는 이미다졸화된 모노글리세리드가 생성되며, 이런 모노글리세리드는 자체 용해성을 바탕으로 리졸리포이드(lysolipoid)로서 지칭되며, 그리고 지질 단백질, 다시 말해 지방질 및 단백질로 이루어진 비공유 결합형 응집체에 의해 교질(micelle)과 유사한 입자를 형성하고, 혈액 내에서 비수용성 지방질을 운반하면서 체 내 작용 위치로 이동한다.

그 밖의 점에서도 상기와 같은 사항은 앞서 설명한 정의에 따르고 이미 투약이 이루어진 그런 에틸화되거나 또는 이미다졸화된 모노글리세리드에도 적용된다.

예컨대 종양과 같이 소정의 병원성 조직은 높은 에너지 변환율을 가지면서, 성장 인자(VEGF, PDGF)의 분포에 의해 자체 혈관 신생을 촉진하기 때문에, 전술한 에티닐화되거나 또는 이미다졸화된 모노글리세리드를 보유한 지질 단백질은 혈류와 함께 바람직하게는 상기 조직으로 이동하게 된다. 다시 말해 에티닐화되거나, 또는 이미다졸화된, 리졸리피드 형태의 지방족 화합물의 "패키징(packaging)"은 상기 병원성 조직 내로 목표한 바대로 상기 모노글리세리드의 운반을 가능케 한다.

본 발명에 따른 이용 시에 본원의 화합물은 암 치료시 효과를 나타내며, 그리고 특히 에폭시 아이코사트리에노이드 산으로 아라시돈산이 변환되는 점이 억제된다. 에폭시 아이코사트리에노이드 산은 세포 분열 및 증식을 촉진하면서 종양 세포의 세포 자멸사를 억제한다. 마찬가지로 상기와 같은 화합물을 적용할 시에, 궁극에는 화학 요법 약을 배설시키고 그에 따라 비활성화시키는 상기 화학 요법 약의 수산화도 억제된다. 따라서 상기 화합물은 직접 및 보조적인 종양 치료를 위해 이용할 수 있다. 이런 이유에서 앞서 설명한 바와 같이 병원성 조직으로 목표한 바대로 운반하는 것을 가능케 하는 바람직한 실시예는 특히 유망하다고 할 수 있다.

또한, 본 발명에 따라 약학적으로 허용 가능한 담체 내에 본 발명에 따른 화합물을 보유하는 약학적 제제가 제공된다.

그 외에도 본 발명에 따른 화합물 또는 이 화합물의 약학적 제제에 대해 교시할 수 있는 내용은, 알코올 남용에 따른 결과를 치료하는 것에 있다. 알코올 남용에 따른 결과는, 특히 간 손상이나, 또는 그 외 알코올에 따라 염증을 유발하는 과정이다. 순수 알코올에 따르는 간 손상 이외에도, 예컨대 지방증, 당뇨병 및 고지질혈증과 같이 영양분에 따르는 내분비선 인자 역시도 알코올과 무관하게 심각한 간 손상을 야기하며, 이런 간 손상은 지방간 간염(비알코올성 지방 간염 = NASH)을 거쳐서 간경변에 이를 수 있다. 상기와 같은 알코올성 및 비알코올성 지방간 질환은 종종 간의 바이러스 감염을 수반한다. 이와 관련하여 질환이 매우 빠르게 진행될 수 있다. 확인된 점에 따르면, 앞서 설명한 모든 질환들과 그 원인 또는 결과는 본 발명에 따른 화합물로 치료될 수 있었다.

또한, 확인된 점에 따르면, 본원의 물질들은 췌장의 염증 치료에도 매우 적합하다. 상기와 같은 염증 또는 췌장염은 알코올 남용 외에도 독성 물질에 의해 야기될 수 있다. 이런 독성 물질로는 산업용 화학 약품과 같은 환경 독소나, 또는 약물이 있다. 또한, 바이러스 감염이나, 또는 신진대사에 따른 내분비선 인자가 상기와 같은 췌장 염증을 야기할 수 있으며, 이와 관련한 모든 사례에서 반응성 산소족이 질환 발생 및 질환 진행에 관여한다.

또한, 당뇨병 치료 시에, 형식 2뿐 아니라, 형식 1의 당뇨병의 경우, 본 발명에 따른 약제가 적합한 것으로서 입증되었다.

독성 신장 질환뿐 아니라, 예컨대 화학 요법약의 투약 시 부작용에 의해, 특히 시스플라틴, 카르보플라틴, 티타노센디 클로라이드(titanocendi-chloride)와 같은 금속 착물과 같은, 또는 금 착물과 같은 세포 독물에 의해 야기되는 그런 질환은, 본 발명에 따른 약제에 의해 치료된다. 이와 관련하여 특히 확인된 점에 따르면, 금속 착물, 또는 기타 할로겐화된 탄화수소와, 모노할로겐화되고, 폴리할로겐화된 탄화수소, 예컨대 할로탄 형식의 증기 마취제, 및 대응하는 방향족 탄화수소, 니트로사민, 아크릴아미드와 같은 독성 약제, 또는 파라세타몰, 메토트렉사트, 이소니아지드와 같은 약제, 또는 아미노글리코리드 항생물질, 또는 X선 조영제의 장기 독성(organ toxicity)이 억제된다. 따라서 본 발명에 따른 약제는, 이와 관련하여 특히 간, 신장, 중앙 신경 계통, 췌장 등과 같은 기관에 대한 해독제로서 환경 독성의 장기 독성을 치료하기에 적합하다.

따라서 상기 본원의 약제는, 암 치료 시에 세포 증식 억제제를 더욱 많이 투약할 수 있게 하며, 이런 배경에서 보조 요법으로서 화학 요법의 성공 전망을 증가시킬 수 있다.

특히 적합한 점으로서 입증된 점에 따르면, 예컨대 장기 경색(심근 경색, 출혈) 후 특히 심장 또는 뇌와 같은 생물학적 조직의 관류에 의해 발생하는 손상이 방지된다. 따라서 예컨대 동물 실험에서 확인할 수 있는 점에 따르면, 상기와 같은 관류 손상은 60 ~ 80%의 조직 파괴에 기여했으며, 따라서 조직 사멸의 확대는 상기 인자만큼 감소할 수 있었다. 오래전부터, 관류 손상의 주요 원인은 허혈 중에 형성되는 산소 자유기라는 점은 알려진 사실이다.

그러므로 본 발명에 따른 약제는 이식된 장기에서 관류 손상을 방지하기에 특히 적합하다. 상기와 같은 장기는 새로운 수령자의 몸에 완전하게 이식될 때까지 저온의 배양 용액 속에서 보관된다. 이식 후에, 장기는 수령자의 순환 계통에 연결된 후에 체액이 관류하게 되고, 이런 점이 관류 손상을 야기한다. 보관 전과 보관 중에, 그리고 수령자 장기에 이식되기 바로 전에 본 발명에 따른 약제를 투약함으로써, 상기와 같은 중요한 이식 문제가 해결될 수 있다.

철(또는 M. Wilson의 경우는 구리)과 같은 전이 금속의 축적은 시토크롬 P450에 의해 야기되는 산화적 손상의 강화 작용(potentiation)을 야기한다. 철침착증의 범주에서 철의 과도한 축적 이외에도, 허혈-재관류 손상 시에, 세포 속 자유 철 농도가 분명하게 상승하는 점도 알려진 사실이다. 세포 속 철 상승은 예컨대 시스플라틴 또는 할로겐화된 탄화수소와 같은 독성 화합물에 의해, 또는 바이러스 간염에 의해 야기된다. 이에 관여하는 것은 특히 간이며, 예컨대 신장에서 제거되는 시스플라틴이 문제라면, 신장이 관여한다. 전이 금속 철(또는 M. Wilson의 경우 구리)에 의해 발생하는 산화적 손상의 생화학적인 원리는 펜톤 반응(Fenton reaction)을 나타낸다.

이 경우 시토크롬 P450 반응 주기의 범주에서 발생하는 H₂O₂(산화 환원 전위 +0.32볼트)는 특히 강하게 산화하는 수산화 자유기( HO^·)(산화 환원 전위 +2.31볼트)로 변환된다.

시스플라틴 조건에 따른 신장병의 범주에서 자유 철 농도의 상승은 예컨대 Baliga 등의 논문("시스플라틴 유도형 신장 독성에 대한 촉매 철의 발생원으로서 시토크롬 P450의 역할" - Kidney Int. 1998; 54: 1562-1569)에 기술되어 있다. 허혈-재관류 손상 시에, 또는 바이러스성 간염 시에 철 상승은, 예컨대 Paller 등의 논문("시토크롬 P450은 신장의 재산소화 중에 조직을 손상시키는 수산화 자유기 형성을 초래한다." - Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994; 91: 7002-7006), 또는 Chapoutot 등의 논문("바이러스성 C 간경변에서 전개되는 간세포암을 앓고 있는 환자에게서 보이는 간 철 초과량" - Gut 2000; 46: 711-714)에 기술되어 있다.

본 발명에 따른 물질은 특히 시토크롬 P450의 2 유전자군의 인간 동질 형태의 억제제로서, 더욱 정확하게는 동질 형태 2E1 및 2J2와 이 동질 형태에 의해 야기되는 질환의 억제제로서 입증되었다.

본 발명의 특히 바람직한 구현예에 따르면, 약학적 제제는 리포솜에 결합된다. 제제의 기초가 되는 화합물이 길이가 긴 지방족 잔기를 보유한다는 사실을 바탕으로, 리포솜 내에 약학적 제제의 결합은 매우 적합한 투약 형태이다. 상기와 같은 리포솜은 정맥 내 주사, 근육 내 주사, 피부를 통한 투약, 또는 경구 투약에 적합하다. 마찬가지로 에어로졸로서의 투약도 적합하다.

그러나 본 발명에 따른 화합물은 그 자체로서 직접 투약할 수도 있다. 이런 경우 앞서 설명한 투약 방법이 적합하다.

합성 방법

다음에서는 본 발명에 따른 다양한 화합물의 합성을 위한 다양한 방법이 설명된다:

1. 12-이미다졸일-1-도데칸 산의 합성

a) 12-이미다졸일-1-도데칸 산은, Alterman 등의 논문("시토크롬 P450 4A1과 시토크롬 P4504A1/NADPH-P450 환원 효소 용융 단백질을 이용한 지방산 식별 및 오메가 수산화", Archives of Biochemistry and Biophysics(생화학 및 생물 물리학 기록집) 1995, 320: 289-296)에 기술된 방법에 따라 합성한다.

이를 위해 12-브로모-1-도데칸올은, Jones' 시약을 이용하여 12-브로모-1-도데칸 산으로 산화한다. 이어서 백색의 고체 산을 디아조메탄을 이용하여 대응하는 메틸에스테르로 에스테르화 한다. 메틸에스테르는 곧바로 이미다졸과 혼합하고, 80℃에서 5시간 동안 반응시켜 12-이미다졸일-1-도데칸산-메틸에스테르를 수득한다. 이렇게 수득된 불투명한 질량은 물과 디클로르메탄에 분배한다. 그리고 유기상(organic phase)은 Na₂SO₄로 건조하고 증발을 통해 농축한다. 기름 형태의 잔류물을 살리카겔에서 크로마토그래피법으로 정제하고, 이어서 메탄올과 테트라히드로푸란(3:4)으로 이루어진 혼합물에서 용해하고, LiOH*H₂O와 반응시키고, 역류 조건에서 혼합물을 2시간 동안 가열한다. 용제를 증발시킨 후에 백색의 잔류물을 다시 물에 용해하고, 디클로르메탄을 이용하여 추출하고, pH 5-6으로 산성화하고, 다시 에틸아세테이트를 이용하여 추출한다. 에틸아세테이트-추출물을 Na₂SO₄를 통해 건조하고, 여과하여 증발을 통해 농축한다. 백색의 고체 잔류물을 메탄올/에테르로부터 재결정화하면, 12-이미다졸일-1-도데칸산이 수득된다.

b) 12-이미다졸일-1-도데카놀 및 1-이미다졸일도데칸은 Lu 등의 논문("지방산 ω-수산화의 억제제로서 라우르산의 헴 배위 유사물" - Archieves of Biochemistry and Biophysics 1997, 337: 1-7)에 기술된 방법에 따라 합성한다.

이를 위해 1:3의 몰비의 12-브로모-1-도데칸올과 이미다졸을 80℃에서 5시간 동안 가열한다. 초기 생성물은 물과 디클로르메탄에 분배한다. 유기상은 Na₂SO₄를 통해 건조하고 증발을 통해 농축한다. 12-이미다졸일-1-도데칸올은 벤졸/n-헥산으로부터 재결정화한다.

c) 1-이미다졸일도데칸은 1:3의 몰비의 1-브로모도데칸 및 이미다졸을 혼합하여 교반하면서 85℃로 가열하여 제조한다. 초기 생성물은, 디클로르메탄에 용해하고, 물을 붓고 3회 흔들어 혼합한다. 유기상은 Na₂SO₄를 통해 건조하고, 여과한 다음 증발을 통해 농축한다. 기름 형태의 농축 잔류물을 n-헥산으로부터 결정화하면, 1-이미다졸일도데칸이 수득된다.

2. 12-이미다졸일-1-포스파티딜콜린의 합성

포스파티딜콜린은, 디시클로헥실카르보디이미드가 존재하고, 산성의 조건에서, O-포스포릴 이소요소로 반응시킨다. 반응 혼합물에 12-이미다졸일-1-도데칸올 을 첨가한다. 그러면 이 12-이미다졸일-1-도데칸올은 친핵성 반응으로 포스포일기에 결합되고, 그에 따라 그 포스포일기와 함께 에스테르 결합 구조를 형성한다. 그로 인해 12-이미다졸일-1-포스파티딜콜린이 형성된다. 이때 디시클로헥실 요소가 침전된다. 이런 반응을 위해 촉매로서 4-디에틸아미노피리딘이 필요하다.

반응 메커니즘은, 유기산을 알코올로 에스테르화 하기 위해 디시클로헥실카르보이미드가 이용되는 Steglich-에스테르화 반응의 메커니즘과 유사하다.

3. 1-팔미토일-2-이미다졸일-글리세로-3-포스파티딜콜린의 합성

비개질된 지방산 및 표지된(즉, 본원에서는 에티닐화되거나 또는 이미다졸화된) 지방산을 운반하는 포스파티딜콜린-디글리세리드의 합성 원리는 Eibl 등의 논문("고수율로 표지된 인산 지방질의 합성" - Methods Enzymol. 1983; 98:623-32)에 기술되어 있다.

3a. 1,2-디팔미토일-3-벤질-글리세리드의 합성.

이를 위해 1,2-이소프로필리덴-sn-글리세린을 p-크실렌에 용해하고, 칼륨-테르트-부틸레이트 및 벤질클로라이드를 첨가하면서 교반한다. 반응이 마무리되면, 동일하게 물과 디이소프로필에테르를 첨가하고, 상분리를 실시한다. 상부 위상에 함유된 3-벤질-sn-글리세린은 증발을 통해 수득한 이후, 그에 대해 추가적인 정제 단계를 실시한다.

이어서 지방산, 예컨대 팔미테이트를 함유하고 정제된 3-벤질-sn-글리세린을 테트라클로르탄소에 용해한다. 4-디에틸아미노피리딘과 디시클로헥실카르보디이미드를 첨가하면, 3-벤질-sn-글리세린의 알코올기와 지방산의 카르복실기 사이에 에 스테르 결합이 발생하고, 디시클로헥실 요소가 침전된다. 이런 반응 메커니즘 역시 "Steglich 에스테르화 반응"이다.

침전된 디시클로헥실 요소를 제거하고, 용제를 증발시킨다. 추가의 정제 단계를 거치면, 생성물로서 1,2-디팔미토일-3-벤질-sn-글리세리드가 수득된다.

3b. 1,2-디팔미토일-sn-글리세리드의 합성.

1,2-디팔미토일-3-벤질-sn-글리세리드를 테트라히드로푸란에서 용해하고, 촉매(10%의 Pd/C)를 넣은 상태에서 기본적인 수소를 이용하여 수소 첨가 분해를 실시한다. 이때 벤질 잔기는 수소 원자로 치환하면, 1,2-디팔미토일-sn-글리세리드가 수득된다.

3c. 1,2-디팔미토일-sn-글리세리드의 인산화

포스포릴트리클로라이드는, 테트라히드로푸란에 용해된 트리에틸아민과 반응하고, 얼음 내에서 교반한다. 이어서 테트라히드로푸란에 용해된 1,2-디팔미토일-sn-글리세리드를 방울 형태로 떨어뜨리면서 첨가한다. 그러면 우선 1,2-디팔미토일-sn-글리세리드-3-포스포릴디클로라이드가 생성된다.

그런 다음 다시 테트라히드로푸란에 용해된 트리에틸아민을 첨가하고, 그 생성물을 테트라히드로푸란에 용해된 브로모에탄올 내에 방울 형태로 떨어뜨리면서 첨가하면, 온도가 25℃로 상승한다. 이때 대부분은 1,2-디팔미토일-sn-글리세리드-3-포르포릴-브로모에틸에스테르-모노클로라이드로 생성되고, 단지 극미한 비율로만 부산물로서 대응하는 디-브로모에틸에스테르가 생성된다.

혼합물은 정제하고, 냉각한 다음, 나트륨카르보네이트 및 헥산과 반응시키면 서 흔든다. 이때 인산염 잔기와 클로라이드 사이의 결합 구조가 가수분해된다. 그에 따라 생성물로서 1,2-디팔미토일-sn-글리세리드-3-포스포릴-브로모에틸에스테르의 나트륨염이 생성된다.

1,2-디팔미토일-sn-글리세리드-3-포스포릴-(N-부톡시카르보닐)-에탄올아민에스테르뿐만 아니라, 1,2-디팔미토일-sn-글리세리드-3-포스포릴-(N-부톡시카르보닐)-테르트-부틸세린에스테르의 나트륨염 역시 위의 방식과 유사하게 석출 된다.

3d. 1,2-디팔미토일-sn-글리세리드-3-포스포알킬에스테르의 가수분해.

1,2-디팔미토일-sn-글리세리드-3-포스포릴-브로모에틸에스테르, 또는 앞서 언급하고, 대체되는 포스포알킬에스테르 중 하나의 화합물을, 디에틸에테르와 증류수로 이루어지고 CaCl₂·2H₂O를 함유하는 혼합물에 용해한다.

pH 값은 팔리츠(Palitz) 완충액을 첨가하면서 7.5로 조정한다. 이어서 포스폴리파제 A₂ 효소를 첨가하고 35℃ 조건에서 60분간 교반한다. 그러면 글리세린 잔기의 위치 2에서 에스테르 결합 구조가 가수분해되며, 그에 따라 그에 상응하고 위치 2에 OH기를 운반하는 대응하는 1-팔미토일-sn-글리세리드-3-포스포알킬에스테르와, 자유 지방산이 생성된다.

그에 따라 수득한 분자는 글리세린 잔기의 위치 2에서 표지된 지방산, 예컨대 이미다졸화되거나, 또는 에티닐화된 지방산으로 의도한 바대로 에스테르화 반응을 실시할 수 있다. 마찬가지로 포스포알킬에스테르는, 위치 3에서, 적합한 알코올, 예컨대 콜린, 세린, 에탄올아민 또는 인도시톨과 에스테르 교환될 수 있다.

3e. 위치 2에서 표지된 지방산을 이용한 에스테르화.

수득한 1-팔미토일-sn-글리세리드-3-포스포알킬에스테르를, 테트라클로르메탄에서 용해한다. 그런 다음 이미다졸화되거나, 또는 에티닐화된 지방산을 첨가하고, 그에 따른 혼합물을 교반한다.

첨가된 지방산은 예컨대 Sigma Aldrich에서 구입할 수 있는 17-옥타데신산이다. 마찬가지로 그 지방산은 1번 이하에서 설명된 바와 같이 합성될 수 있는 12-이미다졸일-1-도데칸산이다.

그런 다음 다시 "Steglich 에스테르화 반응"을 실행하고, 혼합물에 4-디에틸아미노피리딘과 디시클로헥실카르보디이미드를 첨가한다. 그러면 글리세린 잔기에 남아 있는 OH기와 분류된 지방산의 카르복실기 사이에 에스테르 결합 구조가 형성된다.

침전된 디시클로헥실 요소를 제거한다. 그리고 용제를 증발시킨다. 추가적인 정제 단계 후에, 생성물로서 1-팔미토일-2-아실-sn-글리세리드-3-포스포알킬에스테르가 수득된다.

3f. 글리세린 잔기의 위치 3에서 포스포알킬에스테르의 에스테르 교환.

1-팔미토일-2-아실-sn-글리세리드-3-포스포릴-브로모에틸에스테르를 클로로포름에 용해한다. 그런 다음 2-프로판올-트리메틸아민을 첨가한다. 반응기를 50℃ 온도에서 배양하고, 뒤이어 용제를, 질소로 증발시킨다. 반응 생성물을 정제하면, 그에 따라 표지된 1-팔미토일-2-아실-sn-글리세리드-3-포스파티딜콜린이 수득된다.

표지된 1-팔미토일-2-아실-sn-글리세리드-3-포스파티딜-세린을 합성하기 위해, 앞서 설명한 것처럼 합성되고 표지된 1-팔미토일-2-아실-sn-글리세리드-3-포스포릴-(N-부톡시카르보닐)-에탄올아민 잔기를 CH₂Cl₂에 용해하고, 트리플루오르 아세트산 및 페르클로르산을 첨가한다. 이어서 저온에서 교반하고 물과 메탄올로 세척한다. 상분리 후에 Na₂CO₃을 함유하는 하부 위상이 추출되며, 그 추출물을 증발시킨다. 그런 후에 메탄올을 첨가하면, 표지된 1-팔미토일-2-아실-sn-글리세리드-3-포스파티딜-에탄올아민을 나타내는 결정이 형성된다.

이와 유사한 방법은 표지된 1-팔미토일-2-아실-sn-글리세리드-3-포스파티딜세린을 합성하기 위해 이용할 수 있다. 이 경우 출발 물질은 앞서 언급한 바와 같이 합성되고 표지된 1-팔미토일-2-아실-sn-글리세리드-3-포스포릴-(N-부톡시카르보닐)-테르트-부틸세린에스테르이다.

도표

첨부한 도표는 몇몇 예시에 따른 본 발명의 화합물 목록이다.

도표 1 내지 3은 예시에 따라 청구항 제1항에 따르는 화학식 A-R-X를 보유하면서 본 발명에 따라 이용되는 화합물을 도시하고 있다.

이와 관련하여 당업자라면 수많은 추가의 화합물이 종속항들에서 추론될 수 있다는 사실을 즉시 확인할 수 있을 것이다. 그리고 지방족 잔기는 직쇄이거나, 또는 분기될 수 있으며, 단일, 이중 또는 삼중 결합 구조를 가지면서, 치환될 수 있으며, 9개 내지 19개의 탄소 원자를 보유하는 지방족 골격 구조를 보유한다. 마 찬가지로 지환족 및/또는 방향족 탄화수소를 보유하는 탄화수소 골격 구조가 형성되며, 여기서 고리 구조로 인해 최대 40개의 탄소 원자가 필요할 수 있다.

친수성 잔기로서는 이노시톨 또는 에탄올아민과 같은 또 다른 알코올이 고려된다.

독성(toxicity)

12-이미다졸일-1-도데칸올(물질 1)과 12-(1)-이미다졸일-도데칸(문질 2)의 급성 독성은 수컷 CD 쥐에게서 시험하였다. 그 결과는, 12-이미다졸일-1-도데칸올의 경우 1000mg/kg b.w.,p.o의 LD50(14일)이었고, 12-(1)-이미다졸일-도데칸의 경우는 1000mg/kg b.w., p.o.의 LD50(14일)이었다.

일차 농도 반응: 물질 1: 1000mg/kg b.w., p.o.

물질 2: 500mg/kg b.w., p.o.

투약량에 따른 효과 없음: 물질 1: 500mg/kg b.w., p.o.

물질 2: 250mg/kg b.w., p.o.

12-이미다졸일-1-도데칸올의 항종양약적 작용의 측정

이를 위해 4개의 암 세포 계를 각각 "24 홈판(well plate)"에 넣고, 24시간 동안 배양하였다. 이어서 세포 부유액에 다양한 농도의 시험 물질 12-이미다졸일-1-도데칸올을 용해하고, DMSO 내에 첨가하였다. 세포 배지 내 DMSO 농도는 각각 0.1%였다. 이런 DMSO 농도는 대조 실험에서 독성이 아닌 것으로 입증되었고, 세포 계수는 각각 4일간의 배양 시간 후에 실시하였다. 모든 경우에 암 세포 증식의 강한 억제를 확인하였다.

다음과 같이 1/2 최대 억제제 농도, 즉 12-이미다졸일-1-도데칸올의 IC50 값이 측정되었다:

HepG2(간 세포) 50nM

Panc-1(췌장 세포) 50nM

PC-3(전립선 세포) 50nM

SW620(결장 세포) 100nM

모든 암 세포 계에서 억제제의 강력한 항종양약적 효과를 확인하였다.

12-이미다졸일-1-도데칸올의 세포 독성 평가

12-이미다졸일-1-도데칸올의 1/2 최대 세포 독성은 LDH 세포 독성 시험으로 측정하였다.

이와 관련하여 측정된 값은 하기와 같다:

MRC-5(폐 섬유아세포) = 500μM

Panc-1(췌장 세포) = 500μM

Panc-1에 대해 IC50=50μM의 1/2 최대 억제제 농도와 500μM의 1/2 최대 세포 독성의 비교 시에, 차이 계수(difference factor)는 10,000이다. 이런 결과로부터, 12-이미다졸일-1-도데칸올은 상대적으로 낮은 세포 독성을 갖는 암세포 증식의 고효율적인 억제제라는 사실이 추론된다.

다시 말하면, 본 발명에 따른 물질은 넓은 치료 범위를 보유한다.

12-이미다졸일-1-도데칸올을 통한 HepG2 세포의 이동 능력 억제

이동 시험 조건: HepG2 간 암세포를 콜라겐 매트릭스에 매입하였다. 30개의 개별 세포를 연속해서 900분 넘게 사진 촬영을 통해 검사하였다. 이동하는 세포의 평균 백분율을 측정하였다.

결과 1: 처리하지 않은 대조 HepG2 세포는 15%의 평균 이동 능력을 보였다. 매트릭스 배지에 각각 1μM 및 10μM의 12-이미다졸일-1-도데칸올을 첨가한 경우, 세포의 이동 능력은 각각 50% 및 75%만큼 떨어졌다.

결과 2: HepG2 세포는 인슐린 수용체의 강한 발현을 나타내기 때문에, 12-이미다졸일-1-도데칸올을 이용하거나, 그렇지 않은 2가지 조건에서 이동 활동성에 대한 인슐린의 영향을 측정하였다.

HepG2 세포	평균 이동 능력
대조군	15%
인슐린 첨가(100ng/ml)	38%
인슐린(100ng/ml) 및 12-이미다졸일-1-도데칸올(10μM)의 첨가	15%

인슐린은 이동 능력을 2.5배 상승시킨다. 활성 물질은 450분의 관찰 시간(총 관찰 시간 중 첫 번째 절반 시간) 후에 상기 상승을 완전하게 차단한다. 900분(총 관찰 시간 중 두 번째 절반 시간) 후에는 마이너스 상승이 확인된다. 이때 평균 이동 능력은 대조군의 이동 능력보다 낮은 13%다.

Claims (9)

1. 하기 화학식을 갖는

   A-R-X

   화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 상기 화합물의 염의 용도로서,

   암 질환, 알코올 남용에 따른 병리학적 결과, 바이러스 간염, 지방 간염, 급성 및 만성 췌장염, 독성 신장 질환, 당뇨병에서 간 인슐린 저항성, 윌슨병 및 철침착증에 따른 간 손상, 또는 허혈-재관류 손상을 예방 또는 치료하거나, 또는 환경 독소 및 약물 중독에 대한 해독제로서 이용되거나, 또는 유기 생물체 내 약물의 체류 시간을 연장하거나, 또는 화학 요법약을 투약 시에 독성 부작용에 대항하기 위한, 약학적 제제를 제조하기 위하여 사용되는 화합물 또는 상기 화합물의 염의 용도에 있어서,

   R은, 친수성이거나, 또는 수소인 말단 A를 함유하는 지방족 또는 방향족 C₆- 내지 C₄₀-탄화수소 잔기고, X는 탄소 원자 또는 헤테로 원자의 적어도 하나의 자유 전자쌍 및/또는 π 전자를 함유하는 잔기인, 화합물의 용도.
2. 제 1 항에 있어서,

   X는 아민, 디아조 잔기, 니트릴, 이소니트릴, 메틸렌디옥시기, S 함유 기, 헤테로 고리 및/또는 알키닐 잔기인 것을 특징으로 하는, 화합물의 용도.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

   상기 친수성 말단 A는, 카르본산기, 황산염기, 인산염기, 포스페이트 에스테르, 글리코시드, 폴리올사카라이드, 폴리사카라이드 또는 아미노산 잔기인 것을 특징으로 하는, 화합물의 용도.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

   X는 이미다졸 잔기, 니트릴 잔기, 이소니트릴 잔기, 티올 잔기 또는 에티닐 잔기(-C≡CR₁₂)며, 여기서 R₁₂는 H거나 또는 경우에 따라 치환되는 C₁- 내지 C₁₅-탄화수소 잔기인 것을 특징으로 하는, 화합물의 용도.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,

   A-R-은 6개 내지 26개의 탄소 원자를 가지는 골격 구조를 보유하는 알칸올 잔기, 알킬술페이트 잔기, 알킬-CoA 잔기, 또는 알칸산 잔기고, 직쇄이거나 또는 분기될 수 있고, 단일, 이중 또는 삼중 결합 구조를 가지면서 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는, 화합물의 용도.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

   폴리올 잔기는 하기 화학식의 글리세린 잔기고,

   

   상기 화학식에서, 잔기 R₂ 내지 R₄ 중 적어도 하나의 잔기는 잔기 RX이며, 그리고 B는 산소, 황, 셀레늄 또는 셀레네이트, 아미노기, 인산염기 또는 황산염기인 것을 특징으로 하는, 화합물의 용도.
7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 잔기 R2 - R4 중 하나의 잔기는 포스파티닐콜린 잔기, 포스파티딜에탄올아민 잔기, 포스파티딜세린 잔기, 또는 포스파티딜이노시톨 잔기인 것을 특징으로 하는, 화합물의 용도.
8. 약학적 제제로서,

   약학적으로 허용 가능한 담체 내에 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 함유하는, 약학적 제제.
9. 제 8 항에 있어서,

   상기 제제는 리포솜 내에 결합되는 것을 특징으로 하는, 약학적 제제.

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