KR20080103523A

KR20080103523A - Ｃｄ 80 길항물질의 염

Info

Publication number: KR20080103523A
Application number: KR1020087019729A
Authority: KR
Inventors: 이안 리차드 매튜스
Original assignee: 메디진 리미티드
Priority date: 2006-02-22
Filing date: 2007-02-19
Publication date: 2008-11-27
Also published as: DK1991548T3; US20090221590A1; IL192954A0; AU2007217170B2; GB0603522D0; JP5102785B2; PT1991548E; EP1991548A1; BRPI0708114B1; US20120004237A1; IL192954A; CA2643668C; CN101384595A; AU2007217170A1; JP2009527538A; HK1125376A1; US20180265514A1; EA200801875A1; ES2449569T3; CA2643668A1

Abstract

CD80 길항물질 화합물 4-(6-플루오로-3-옥소-1,3-디하이드로-피라졸로[4,3-C]신놀린-2-일)-N-(2,2-디플루오로-에틸)-벤즈아미드의 콜린염은 양호한 수용성을 가지므로서 약학적 용도로서 편리하다.

Description

ＣＤ 80 길항물질의 염 {SALT OF CD 80 ANTAGONIST}

본 발명은 CD80 길항물질 화합물 4-(6-플루오로-3-옥소-1,3-디하이드로-피라졸로[4,3-C]신놀린-2-일)-N-(2,2-디플루오로-에틸)-벤즈아미드의 콜린염에 관한 것이다.

국제특허출원번호 WO2004/081011은 다음 식(A)으로 표시되는, (특히)화합물 4-(6-플루오로-3-옥소-1,3-디하이드로-피라졸로[4,3-C]신놀린-2-일)-N-(2,2-디플루오로-에틸)-벤즈아미드를 포함하는 화합물류에 관한 것이다.

(A)

WO2004/081011에 기술되어 있는 화합물은 CD80 과 CD28 사이의 상호 작용을 억제할 수 있는 CD80 길항물질인 것으로, 예를 들어 류마티스성 관절염 치료에 있 어, 면역-억제에 유용하다. 유리산 화합물(A)은 수용성이 불량하다. 일반적으로 양호한 수용성은 의약품으로서 물 베이스 담체에서 경구 투여, 또는 비경구나 국소투여 하고자 하는 화합물에서 바람직한 특성을 갖는 것이다. 또한, WO2004/081011은 화합물(A)이 한 멤버인 화합물류의 염에 관한 것이다. 그러나 화합물의 모든 염은 편리한 경구 투여성, 또는 수용성-베이스 형태의 화합물인 유리산에 있어 충분히 개량된 수용성을 갖지 못한다.

본 발명은 화합물(A)의 콜린염이 바람직한 양호한 수용성을 갖는 것을 알았다. 따라서, 본 발명은 상기식(A)의 4-(6-플루오로-3-옥소-1,3-디하이드로-피라졸로[4,3-C]신놀린-2-일)-N-(2,2-디플루오로-에틸)-벤즈아미드의 콜린염을 제공한다.

또한 상기 콜린염과 최소한 하나의 약학적으로 허용할 수 있는 담체로 이루어지는 경구 투여성 약학적 조성물도 본 발명의 특징을 형성한다.

상기 콜린염의 주사 수용액과 상기 콜린염을 함유하는 국소용 수성 베이스 액체 또는 크림 조성물도 본 발명의 다른 특징을 형성한다.

경구투여성 조성물은 정제, 캡슐, 알약, 분제, 입제, 함당정제, 액제 또는 겔제 형태로 할 수 있다. 경구 투여용 정제와 캡슐은 단위 투약 표시형태로 할 수 있고 결합제, 예를 들어 시럽, 아라비아 고무, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트, 또는 폴리비닐-피롤리돈; 충전제, 예를 들어 락토오스, 당분, 옥수수-전분, 인산 칼슘, 솔비톨 또는 글리신; 정제 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들어 감자 전분, 또는 수용할 수 있는 습윤제, 예를 들어 황산 라우릴 나트륨과 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 일반 약한 분야에서 잘 알려져 있는 방법에 따라 피복 할 수 있다. 경우 액제는 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭서의 형태로 할 수 있고, 사용기전에 물 또는 다른 적당한 매체와 재구성할 수 있는 건성 제품으로 제조할 수 있다. 이와 같은 액제는 현택제, 예를 들어 솔비톨, 시럽, 메틸 셀루로오스, 글루코오스 시럽, 젤라틴, 수소화 식용유; 유화제, 예를 들어 레시틴. 모노올레산 솔비탄, 또는 아라비아 고무; 비-수성 매체(이는 식용유를 포함할 수 있다), 예를 들어 아몬드유, 분류된 코코넛유, 글리세린과 같은 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜, 또는 에틸 알코올; 방부제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 P-히드록시벤조에이트 또는 소르브산과 같은 통상의 첨가제를 함유할 수 있고, 필요에 따라 일반적 기호제 또는 착색제를 함유할 수 있다.

피부에 국소 사용하기 위하여, 약제는 크림, 로션 또는 연고로 만들 수 있다. 약제에 사용될 수 있는 크림 또는 연고제형은 예를 들어 영국 약전과 같은 표준 의약에 기술되어 있는 것과 같이, 본 분야에 잘 알려져 있는 일반적 제형이다. 또한 활성성분은 주사 또는 주입에 의하여 살균 매체에서 비 경구적으로 투여할 수 있다. 사용되는 매체와 농도에 따라, 약제는 매체에 현탁 시키거나 아니면 용해시킬 수 있다. 유리하기로는 국소 마취제, 방부제와 완충제와 같은 보조제를 매체에 용해시킬 수 있다.

다음 실시예에서 본 발명의 수용성 콜린염의 제조를 기술한다.

4-(6-플루오로-3-옥소-1,3-디하이드로-피라졸로[4,3-C]신놀린-2-일)-N-(2,2-디플루오로-에틸)-벤즈아미드를 제조하고 이의 콜린[즉(2-히드록시-에틸)-트리메틸-암모늄]염을 다음과 같이 형성시킨다.

N-(2,2- 디플루오로 -에틸)-4-(6- 플루오로 -3-옥소-1,3- 디하이드로 - 피라졸로[4, 3-C]신놀린-2-일)- 벤즈아미드의 제조

마그네틱 교반기, 환류 응축기와 가스 발포기가 장치된 둥근 바닥 플라스크에 WO2004/081011의 실시예 5에서와 같이 제조된 4-(6-플루오로-3-옥소-1,3-디하이드로-피라졸로[4,3-C]신놀린-2-일)(12.9g)를 충전하고, 염화 티오닐(65㎖)을 서서히 가한다. 질소 분위기를 사용하고 혼합물을 환류하에 가열한다. 가열할 때 가스가 발생되며, 가스를 세정기에 포획한다. 가스 발생이 끝나면 (약 2시간 후), 혼합물의 색상이 오랜지-적색 현탁액에서 짙은 적색 현탁액으로 변화하고 이를 실온으로 냉각시킨다. 초과량의 염화 티오닐을 진공하에서 제거하고 얻은 적색 고체를 톨루엔(50㎖)과 함께 끓인다. 짙은 적색 고체를 얻고 무수 DMA(65㎖)에 용해시켜서 짙은 적색 용액을 얻는다. 디이소프로필 에틸 아민(12.9g, 17.4㎖)을 2,2-디플루오로아미노에탄(3.24g, 2.76㎖)과 혼합하고 4~5분 이상 용액에 적가한다. 발열이 관찰되고, 혼합물을 실온에서 교반한다.

반응 혼합물을 0.5M HCl(150㎖)로 급냉하면 짙은 적색 현탁액을 얻는다. 고체를 여과하여 수집하고 약간의 물로 세척한다. 고체를 실온에서 약 1시간 동안 메탄올(250㎖)로 분쇄하고, 여과하고 메탄올로 세척한다. 고체를 실온에서 약 1시간 동안 아세톤(250㎖)으로 분쇄하고, 여과하고 아세톤으로 세척한다. 끝으로 고체를 약 45분 동안 초산에틸(250㎖)로 분쇄하고, 여과하고 초산 에틸로 세척한다.

생성물(약 8g)을 약 10㎖의 DMA에 용해시키면 짙은 암적색 용액을 얻는다. 메탄올(150㎖)과 아세톤(150㎖)을 가하고 침전물을 여과하여 수집한다.

LC-MS: 요구 생성물의 하나의 피크, 이물질을 QC 분석하면 91.6%의 순도를 나타낸다.

2[4-(2.2- 디플루오로 - 에틸카르바모일 )- 페닐 ]-6- 플루오로 -2H- 피라졸로[4.3-C] 신놀린-3- 올레이트 (2-히드록시-에틸)- 트리메틸 -암모늄의 제조

마그네틱 교반기가 장치된 둥근 바닥 플라스크에 N-(2,2-디플루오로-에틸)-4-(6-플루오로-3-옥소-1,3-디하이드로-피라졸로[4,3-C]신놀린-2-일)-벤즈아미드(2.50g)를 충전하고, 고체를 메탄올(25㎖)에 현탁시키고 수산화 콜린(782㎎, 메탄올에서 1.74㎖ 45% w/w)을 적가한다. 첨가할 때 맑은 농갈색 용액이 형성된다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축하면 농갈색 오일을 얻는다. 초산 에틸(100㎖)을 가하면 이상 계(two-phase system)를 얻는다. 음파 처리 후 갈색 오일은 짙게 되고 고화를 시작한다. 고체를 파쇄하고 이소프로필 알코올(30㎖)을 가하고 혼합물을 65~70℃로 가열하고, 현탁액을 얻는다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 초산 에틸(약100㎖)로 희석한다. 고체를 여과하여 수집하고 초산 에틸(50㎖)로 세척한다. 고체를 진공하에 건조한다.

LC-MS: 단리된 고체; 하나의 주 피크[M+H]⁺388, 순도 95%

고체염은 갈색의 굵은 분말로, 2.26g, 4.61mmol, 71%이었다.

융점: 172-180℃, 분해

생성물은 다음과 같이 재결정하여 더 정제한다; 염을 에탄올과 혼합하고 환류하에 가열하고, 20분 동안 교반하고 고온 여과한다. 여과된 에탄올 용액을 환류하에 가열한 다음, 약 5℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반한다. 용액을 여과한 다음, 에탄올과 헵탄으로 세척하고, 일정한 중량으로 건조한다.

물과 에탄올에서의 N-(2.2-디플루오로-에틸)-4-(6-플루오로-3-옥소-1.3-디하이드로-피라졸로[4,3-C)신놀린-2-일)-벤즈아미드의 콜린염의 용해도는 다음 분석으로 시험한다. 또한 비-염 형태(유리산)의 N-(2,2-디플루오로-에틸)-4-(6-플루오로-3-옥소-1,3-디하이드로-피라졸로[4,3-C]신놀린-2-일)-벤즈아미드와 이들의 다른 범위의 염의 용해도도 동일한 분석으로 시험했다:

용해도 분석

10㎎의 시험 화합물을 유리병에 넣고, 1㎖의 용매를 가한다. 시료를 즉시 용해시키면, 투명한 용액의 형성이 나타날 때, 시험 물질을 더 가하고 유리병을 15분 동안 음파처리한다. 시험 화합물이 더 이상 용해될 수 없을 때까지 이 공정을 반복하면, 현탁액의 형성이 나타난다. 현탁액이 함유된 유리병을 15분 동안 음파처리한 다음, 24시간 동안 25℃60% 상대 습도로 진탕기에 넣는다. 시료를 진탕기에 제거하여 원심분리하고 상청액을 HPLC하여 분석한다. 결과는 하기 표1에 표시했다.

Claims

다음 식(A)의 4-(6-플루오로-3-옥소-1,3-디하이드로-피라졸로[4,3-C]신놀린-2-일)-N-(2,2-디플루오로-에틸)-벤즈아미드의 콜린염:

(A)
제1항의 콜린염과 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 경구 투여성 약학적 조성물.
제1항의 상기 콜린염의 주사 수용액.
제1항의 콜린염을 함유하는 국소용 수성계 액체 또는 크림 조성물.