KR20080098603A

KR20080098603A - 경구, 폐 및 경점막 전달 조성물

Info

Publication number: KR20080098603A
Application number: KR1020087019214A
Authority: KR
Inventors: 토마스 스쾰트
Original assignee: 토마스 스쾰트
Priority date: 2006-01-05
Filing date: 2007-01-03
Publication date: 2008-11-11
Also published as: EP1981481A2; IL192642A0; CA2643064A1; ES2548433T3; WO2007077529A3; JP2009522348A; JP5166283B2; EP1981481B1; US20070154403A1; WO2007077529A2; AU2007203934A1

Abstract

수성 캐리어; 상당량의 A형 지질, 지방산 및 이중층 안정화 스테로이드(들)를 포함하는, 상기 캐리어 중에 현탁된 지질 성분으로서, 상기 A형 지질이 인지질, 세라마이드(들), 스핑고미엘린(들) 및 글루코세레브로사이드(들) 중 하나 이상인 지질 성분; 및 생물활성제를 포함하는 전달 조성물로서, (a) (i) 상기 전달 조성물이 점막, 폐 또는 경구 투여를 위한 지시서와 함께 라벨로 포장되고/되거나, (b) (i) 상기 조성물의 점도가 분무를 위해 적합한 점도로 조정되고/되거나 (ii) A형 지질이 지질-상 고정 소수성 부분과 가요성의 가용성 중합체의 컨쥬게이트(들)를 포함하고/하거나 (iii) A형 지질이 안정화 유효량의 가용성 중합체를 포함하는 전달 조성물이, 특히 본원에 의해 제공된다.

Description

경구, 폐 및 경점막 전달 조성물 {ORAL, PULMONARY AND TRANSMUCOSAL DELIVERY COMPOSITION}

생물활성제의 경구, 폐 및 경점막 전달을 위한 조성물 및 방법이 제공된다.

미국 특허 출원 제 2005/129722호는 본 특허 공보의 실시예 3에서 확인된 표에 기재된 포말상의 (foamy) 점성 조성물을 기술하고 있다. 상기 조성물은 활성 물질을 경피적으로 투여하기에 양호한 것으로 알려져 있다. 상기 조성물은 소포 분획, 포말 분획 및 친수성 분획으로 구성되며, 8중량% 초과, 가능하게는 10중량% 초과의 지질 성분을 함유하고 있다. 이론적으로 상기 미국 출원은 가변될 수 있는 임의 수의 변수를 인용하고 있다 하더라도, 이러한 진한 제형이 분무를 위해 적합한 조성물로 효과적으로 희석될 수 있으며 그럼에도 불구하고 생물활성제의 경점막 전달에 대해 효과적임에 대해서는 교시하고 있지 않다. 사실상, 본 공보에 기재된 것과 유사한 희석되는 제형은 허용되지 않는 침전물을 형성한다.

본원은 하기한 3가지 유형의 지질의 수성 혼합물을 함유하는 경구, 폐 및 경점막 전달 조성물에 관한 것이다: (1) 인지질 또는 특정의 유사 지질, (2) 지방산, 및 (3) 이중층 안정화 스테로이드. 이들 지질을 형성할 수 있는 다양한 지질 구조물은 점막 멤브레인 또는 창자의 상피 조직을 가로지르는 전달을 촉진시키는 것으로 여겨진다. 특정 구체예에서, 지질 구조물은, 조성물이 두가지 유형의 지질 응집체인, 이중층 둘러싸인 소포 및 지질 입자의 하나 또는 둘 모두를 함유하도록 조절된다. 대부분의 경우에, 상기 조성물의 점도는 분무, 예컨대 비내 분무에 의한 적용이 가능하게끔 선택된다. 몇몇의 구체예에서, 경점막 전달 조성물은 지질-상 고정 소수성 부분과 가요성의 가용성 중합체의 컨쥬게이트를 포함한다. 상기한 컨쥬게이트는 경점막 조성물에 대해 금기되는 것으로 여겨졌었다.

특정 구체예에서, 본 발명의 전달 조성물은 점막 조직에 대한 자극과 같은 부작용을 피하는데 도움되는 특징들을 갖는다. 예를 들어, 상기 조성물은 적고 비자극적인 양의 손상되는 세포 표면 교란물질 (cell-surface distruptors), 예컨대 유기 용매 및 강력한 세제 (예컨대 폴리소르베이트 80)를 사용하여 제형화될 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 조성물은 상기 세포 표면 교란물질을 본질적으로 함유하고 있지 않다. 특정 구체예에서, 상기 전달 조성물은, 전달 과정 동안에 임의의 점막 멤브레인의 파괴가 일어나야 하는 점막 멤브레인의 지질 조성과 충분히 유사한 지질 조성을 함유하며, 상기 조성은 그러한 파괴의 회복을 촉진해야 한다.

이론에 결부시키지 않더라도, 점막 세포 멤브레인과 점막 멤브레인 유사 지질 조성물을 접촉시킴으로써, 멤브레인 이중층에서 개선된 엔트로피를 갖는 시스템이 임시적으로 그리고 가역적으로 형성된다. 개선된 엔트로피는, 예컨대 능동 수송 메커니즘을 향상시킴으로써, 생물활성제를 운반하는 멤브레인 융합 사건을 향상시킴으로써, 이중층에서 단기 유지되는 홀 또는 분해된 패치를 형성시키는 것 등에 의해 멤브레인을 통한 전달을 촉진시킬 수 있다. 세포 멤브레인의 그러한 에너지충만 (energizing)은 세포-표면 교란물질을 사용하여 발생되는 것보다 훨씬 더 미약하고 단기 지속되는 것으로 여겨진다. 그러한 단기 지속 에너지 개선 후에, 상기 전달 조성물은, 세포 멤브레인과 매우 유사하며 상대적으로 신속한 치료 과정의 일부로서 세포 멤브레인 내로 혼입되는 것으로 예측될 수 있는 물질을 제공한다.

발명의 개요

일 구체예에서, 수성 캐리어; 상당량의 A형 지질, 지방산 및 이중층 안정화 스테로이드(들)를 포함하는, 상기 캐리어 중에 현탁된 지질 성분으로서, 상기 A형 지질이 인지질, 세라마이드(들), 스핑고미엘린(들), 글루코세레브로사이드(들), 및 지질-상 고정 소수성 부분과 가요성의 가용성 중합체의 컨쥬게이트 중 하나 이상인 지질 성분; 및 생물활성제를 포함하는 전달 조성물로서, (a) 상기 전달 조성물이 점막, 폐 또는 경구 투여를 위한 지시서와 함께 라벨로 포장되고/되거나, (b) (i) 조성물의 점도가 분무를 위해 적합한 점도로 조정되고/되거나 (ii) A형 지질이 지질-상 고정 소수성 부분과 가요성의 가용성 중합체의 컨쥬게이트(들)를 포함하고/하거나, (iii) A형 지질이 안정화 유효량의 가용성 중합체를 포함하는 전달 조성물이 제공된다. 상기 지질 성분은 지질 입자 성분; 및 임의로, 실질적으로 단일의 지질 이중층으로 둘러싸인 소포를 포함하는 소포 성분을 포함할 수 있다.

또한, 생물활성제를 필요로 하는 피검체의 점막, 폐 또는 창자 표면으로 전달 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 질환, 질병 또는 병태를 치료하는 방법이 제공된다.

특정 구체예에서, 상기 전달 조성물은 (i) 지질 입자 성분 및 (ii) 소포 성분을 개별적으로 제조한 다음, 이들 두 성분을 혼합함으로써 형성된다. 상기 생물활성제의 전달 프로파일 (즉, 약물동력학적 프로파일)은 상기한 2가지 성분의 양, 및 생물활성제가 소포 내에서 둘러싸이는 정도를 조정함으로써 조절될 수 있다. 생물활성제는 성분 (i) 및 (ii) 중 하나 또는 둘 모두를 형성시키는데, 또는 개별적으로 첨가될 수 있다.

또한, (i) 상당량의 A형 지질, 지방산, 및 이중층 안정화 스테로이드(들)를 포함하며 실질적으로 지질 입자도 포함하는 제 1 중간체 지질 성분을 형성시키고, (ii) 상당량의 A형 지질, 지방산, 및 이중층 안정화 스테로이드(들)를 포함하며 실질적으로 지질 소포도 포함하는 제 2 중간체 지질 성분을 형성시키고, (iii) (i)의 제 1 중간체 지질 성분과 (ii)의 제 2 중간체 지질 성분을 혼합시킴으로써 둘 이상의 상기 전달 조성물을 형성시키는 단계로서, 여기서 둘 이상의 전달 조성물은 (i) 또는 (ii)의 지질 조성에 의해, 또는 생물활성제의 지질 소포 내로의 혼입을 변화시킴으로써 변화되는 단계,

전달 조성물의 하나 이상의 약물동력학적 파라미터를 시험하는 단계, 및

하나의 전달 조성물 또는 이 전달 조성물의 서브셋을 더욱 바람직한 약물동력학적 파라미터(들)를 사용하여 확인하는 단계를 포함하여, 전달 조성물을 최적화하는 방법이 제공된다. 더욱 바람직한 어느 쪽의 약물동력학적 파라미터(들)는 생물활성제와 함께 가변될 것이며, 이는 약제 전달 분야의 당업자에게 인지되어 있을 것이다.

정의

하기 용어들은 본 출원을 위해 하기된 각각의 의미를 갖는다.

ㆍ 생물활성제

생물활성제는 세포, 바이러스, 조직, 기관 또는 유기체에 대해 작용할 수 있는 화학물질과 같은 물질인데, 여기에는 상기 세포, 바이러스, 기관 또는 유기체의 작용에 변화를 일으켜서 약리학적 또는 치료적 효과를 달성하는 약물 (즉, 약제)이 포함되나 이들로 제한되는 것은 아니다.

ㆍ세포-표면 교란물질

세포 표면 교란물질은 (a) 세제 또는 (b) 유기 용매인데, 상기 세제는 (a) 인지질, 세라마이드(들), 스핑고미엘린(들) 또는 글루코세레브로사이드(들) (전형적으로 세포 멤브레인에서 확인되는 형태의)보다 강력한 미셀 형성 세제로서, (b) 탄소수 8개 또는 그 초과의 지방산 또는 염은 아니다. "개질된 세포 표면 교란물질"은 탄소수 10개 또는 그 초과의 지방산 또는 염이 아니다.

ㆍ본질적으로 세포 표면 교란물질을 함유하지 않는

조성물은, 존재하는 양이 0, 또는 세포 표면 교란에 의해 자극을 야기할 수 있는 양 미만인 경우, 본질적으로 세포 표면 교란물질을 함유하지 않는다. 예를 들어, 세포 표면 교란물질은 조성물의 제형화를 촉진 (실질적으로 희석될 성분에 대한 담체와 같은)하는데 있어 이것이 사용되기 때문에 존재할 수 있으나, 최종 조성물 중의 그 양은 세포 표면 교란물질로서 작용할 정도로 많지 않을 것이다.

ㆍ 가요성의 가용성 중합체

가요성의 가용성 중합체는 이중층 둘러싸인 소포의 외측 상에 위치하는 경우에 소포의 안정성을 증가시키기에 효과적인 중합체이다.

ㆍ지질 입자

지질 입자는 온화한 균질화와 함께 지질 분획 (이하에 기재됨)을 용융시키고 이것을 냉각시킴으로써 얻어진다. 따라서, 지질 입자들은 예를 들어 크거나 작은 입자, 마이크로 수준의 덩어리, 결정, 이중층 단편, 및 또는 다양한 크기 및 층상의 다중층상 소포 (multilamellar vesicles)를 함유하기 때문에 비교적 이종성일 수 있다.

ㆍ지질-상 고정 소수성 부분

지질-상 고정 소수성 부분은 가요성의 가용성 중합체와의 공유 컨쥬게이트로 사용된다. 이 지질-상 고정 소수성 부분은 예를 들어, 컨쥬게이트된 중합체를 지질에 주로 고정시키고 소포의 안정성을 증가시키기 위해 배치되도록 충분한 안정성을 지닌 소포의 이중층과 결합된다.

ㆍ점막 전달

점막 전달은 제한없이 비내, 협측 (잇몸 또는 볼을 포함한), 질내, 직장 및 요도 조직을 포함하는 점막 조직으로의 생물활성제의 전달을 의미한다. 전달은 조직의 혈관구조를 통해 전신 영역으로 또는 국소 영역으로 이루어질 수 있다.

ㆍ상당량의 A형 지질, 지방산 및 이중층 안정화 스테로이드

생물활성제 전달 조성물은, 비교가능한 조성물이 다른 부가적인 지질 없이 제조되어 그럼에도 불구하고 개질되지 않은 조성물만큼 효과적이진 않더라도 전달 비히클로서 효과적인 경우에 이렇게 "상당량"을 지닌다.

ㆍ실질적으로 가용성인 중합체

실질적으로 가용성인 중합체는, 이것이 지질 응집체와 약간만 결합되는 경우 상기 기술된 중합체 컨쥬게이트가 결합되는 것보다 덜 강력하게 결합되는 것이다.

ㆍ치료

질환, 질병 또는 병태를 "치료하는"은, 질환, 질병 또는 병태, 및 이들의 증상 및 합병증의 진행 또는 개시를 지연시키거나 완화시키는 것을 포함한다. 적합한 생물활성제가 투여되어, 사람과 같은 포유동물을 포함하는 임의의 동물이 치료될 수 있다.

추가 용어는 하기 논의에서와 같이 정의된다.

지질 성분

본 발명에 사용된 2개의 지질 응집체, 즉 소포 및 지질 충전된 입자를 제조하는데 주로 사용된 지질은 (i) A형 지질, (ii) 지방산 및 (iii) 이중층 안정화 스테로이드(들)이다. "A형" 지질은 인지질, 세라마이드(들), 스핑고미엘린(들), 글루코세레브로사이드(들), 및 지질-상 고정 소수성 부분과 가요성의 가용성 중합체의 컨쥬게이트(들) 중 하나 이상이다.

A형 지질 성분의 인지질은 소량의 리소인지질을 포함하여 다양한 인지질 유형의 혼합물일 수 있다. 특정 구체예에서, 5몰% 또는 그 초과의 인지질은 어떠한 순 전하 (net charge)도 갖지 않는 헤드 기를 갖는다. 예를 들어, 인지질은 포스파티딜콜린 또는 포스파티딜에탄올아민으로 구성될 수 있다. 특정 구체예에서, 10몰% 또는 그 초과, 15몰% 또는 그 초과, 또는 20몰% 또는 그 초과, 또는 25몰% 또는 그 초과, 30몰% 또는 그 초과, 또는 40몰% 또는 그 초과, 50몰% 또는 그 초과, 60몰% 또는 그 초과, 70몰% 또는 그 초과, 80몰% 또는 그 초과, 90몰% 또는 그 초의 A형 지질이 어떠한 순 전하도 갖지 않는 헤드 기를 갖는다. 전형적으로, 단지 적은 퍼센트, 예컨대 10몰% 또는 그 미만의 A형 지질은 리소인지질이다. 특정 구체예에서, 8몰% 또는 그 미만, 7몰% 또는 그 미만, 또는 6몰% 또는 그 미만, 또는 5몰% 또는 그 미만, 또는 4몰% 또는 그 미만, 또는 3몰% 또는 그 미만, 2몰% 또는 그 미만, 1몰% 또는 그 미만, 0.5몰% 또는 그 미만이 리소인지질이다.

A형 지질의 지방 아실 성분은 예를 들어, 천연 공급원에서 확인된 임의 조성일 수 있다. 또는, 이 지방 아실 성분은 임의 불포화도의 실질적인 전부 또는 일부를 제거하도록 수소화될 수 있다. 이러한 맥락에서, 실질적으로 전부가, 과량의 수소 공급원의 존재하에서 추가 수소화가 단지 한계적으로 유용하도록 (marginal utility) 전환율이 감소되는 지점까지 수소화된다. 수소화는 전달 조성물의 장기 안정성을 증가시키도록 작용할 수 있다.

특정 구체예에서, 지방 아실 성분은, 50몰% 또는 그 초과가 C12 또는 그 초과, 또는 C14, 또는 C16 또는 그 초과의 탄소수를 갖도록 선택된다. 특정 구체예에서, 지방 아실 성분은, 50몰% 또는 그 초과가 C22 또는 그 미만, C20 또는 그 미만, 또는 C18 또는 그 미만의 탄소수를 갖도록 선택된다. 특정 구체예에서, 지방 아실 성분의 75몰% 또는 그 초과는 C12 또는 C14 또는 C16 내지 C22 또는 C20 또는 C18의 탄소수를 갖는다. 특정 구체예에서, 80몰% 또는 그 초과, 85몰% 또는 그 초과, 90몰% 또는 그 초과, 95몰% 또는 그 초과, 97몰% 또는 그 초과, 98몰% 또는 그 초과, 또는 99몰% 또는 그 초과가 이 단락의 크기 파라미터 중 하나를 충족한다.

지질-상 고정 소수성 부분과 가요성의 가용성 중합체의 컨쥬게이트는 예를 들어, A형 지질과, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체의 컨쥬게이트일 수 있다. 다른 소수성 물질이 중합체를 지질 또는 이중층 상에 고정시키는데 사용될 수 있는데, 단 이 경우 결합이 충분히 안정해야 한다. 컨쥬게이트의 일 예로 디스테아로일-포스파티딜에탄올아민-폴리에틸렌 글리콜 (DSPE-PEG)가 있다. 상기 컨쥬게이트된 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량은 예를 들어 2000일 수 있다. 특정 구체예에서, 가요성의 가용성 중합체의 평균 분자량은 500 또는 그 초과, 750 또는 그 초과, 또는 1000 또는 그 초과이다. 특정 구체예에서, 중합체의 평균 분자량은 5000 또는 그 미만, 4000 또는 그 미만, 또는 3000 또는 그 미만이다.

존재하는 경우, 컨쥬게이트의 전체 응집체 형성 지질로의 지질 고정 부분의 기여도는 예컨대 10몰% 또는 그 미만과 같이 전형적으로 비교적 낮다. 상기 컨쥬게이트를 이용하는 특정 구체예에서, 상기 기여도는 9몰% 또는 그 미만 또는, 8몰% 또는 그 미만, 또는 7몰% 또는 그 미만, 또는 6몰% 또는 그 미만, 또는 5.5몰% 또는 그 미만, 또는 5몰% 또는 그 미만이다. 상기 컨쥬게이트를 이용하는 특정 구체예에서, 상기 기여도는 1몰% 또는 그 초과, 또는 2몰% 또는 그 초과, 또는 3몰% 또는 그 초과, 또는 4몰% 또는 그 초과, 또는 4.5몰% 또는 그 초과, 또는 5몰% 또는 그 초과이다.

폴리에틸렌 글리콜 이외에 다른 중합체가 사용될 수 있으나, 단 이 경우 상기 다른 중합체는 충분한 생체적합성, 가요성 및 수 가용성을 지니고 있어야 한다. 이론에 결부시키지 않더라도, 중합체는 지질 응집체를 물리적으로 분리시켜 지질 응집체의 특성을 변화시키는 융합을 제한함으로써 지질 응집체를 안정화시키는 것으로 여겨진다. 다른 가요성의 가용성 중합체에는 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐 알콜 (PVA), 모노시얼 (monosial) 강글리오사이드 등이 포함될 수 있다.

이론에 결부시키지 않더라도, 컨쥬게이트는 사용 전에 조성물 중에서 지질 응집체를 안정화시키면서 또한 조성물이 점막 멤브레인을 따라 분산됨에 따라 지질 응집체를 점막 멤브레인에 점착시키는 것을 보조하는 것으로 여겨진다. 이러한 후자 기능은 하기 논의된 임의적인 비-고정된 중합체로 어느 정도 대체될 수 있다.

지방산은 예를 들어, 에스테르화된 지방산의 가수분해를 포함하여, 천연 공급원에서 확인된 임의 조성으로 되어 있을 수 있다. 또는, 상기 지방산 성분은 임의의 불포화도를 실질적으로 전부 또는 일부 제거하도록 수소화될 수 있다. 특정 구체예에서, 지방산 성분은 50몰% 또는 그 초과가 C12 또는 그 초과, 또는 C14, 또는 C16 또는 그 초과의 탄소수를 갖도록 선택된다. 특정 구체예에서, 지방산 성분은, 50몰% 또는 그 초과가 C22 또는 그 미만, C20 또는 그 미만, 또는 C18 또는 그 미만의 탄소수를 갖도록 선택된다. 특정 구체예에서, 지방산 성분의 75몰% 또는 그 초과는 C12 또는 C14 또는 C16 내지 C22 또는 C20 또는 C18의 탄소수를 갖는다. 특정 구체예에서, 80몰% 또는 그 초과, 85몰% 또는 그 초과, 90몰% 또는 그 초과, 95몰% 또는 그 초과, 97몰% 또는 그 초과, 98몰% 또는 그 초과, 또는 99몰% 또는 그 초과가 이 단락의 크기 파라미터 중 하나를 충족한다.

이중층 안정화되는 스테로이드 또는 스테로이드 유사체는 전형적으로 콜레스테롤, 콜레스테롤의 지방 아실 에스테르, 또는 이의 유사체, 예컨대 에르고스테롤, 콜레스타놀, 7-데히드로콜레스테롤, 라노스테롤 등이다. 소포의 이중층을 안정화시키는 임의의 스테로이드 또는 스테로이드 유사체는, 상당한 호르몬 활성을 갖는 스테로이드 또는 유사체가 생물활성제로서의 사용하기에 의도되지 않는 경우에는 전형적으로 회피된다 하더라도, 사용될 수 있다.

지질 응집체를 제조하는데 사용된 지질 중에서, A형 지질의 기여도는, 예를 들어 10몰% 또는 그 초과, 15몰% 또는 그 초과, 17.5몰% 또는 그 초과, 20몰% 또는 그 초과, 22몰% 또는 그 초과, 24몰% 또는 그 초과, 26몰% 또는 그 초과, 28몰% 또는 그 초과, 또는 30몰% 또는 그 초과일 수 있다. 또는, A형 지질의 중량 기여도는 예를 들어, 95몰% 또는 그 미만, 90몰% 또는 그 미만, 85몰% 또는 그 미만, 80몰% 또는 그 미만, 75몰% 또는 그 미만, 70몰% 또는 그 미만, 65몰% 또는 그 미만, 60몰% 또는 그 미만, 또는 50몰% 또는 그 미만일 수 있다. 이러한 목적에 있어서, 상기 중량 기여도는 단지 지질-상 고정 소수성 부분과 가요성의 가용성 중합체의 임의 컨쥬게이트의 지질 고정 부분의 중량 기여도이다.

지질 응집체를 제조하는데 사용된 지질 중에서, 지방산의 기여도는 예를 들어, 15몰% 또는 그 초과, 17.5몰% 또는 그 초과, 20몰% 또는 그 초과, 22.5몰% 또는 그 초과, 25.5몰% 또는 그 초과, 27.5몰% 또는 그 초과, 또는 30몰% 또는 그 초과일 수 있다. 또는, 지방산의 중량 기여도는 예를 들어, 60몰% 또는 그 미만, 55몰% 또는 그 미만, 52.5몰% 또는 그 미만, 50몰% 또는 그 미만, 47.5몰% 또는 그 미만, 45몰% 또는 그 미만, 44몰% 또는 그 미만, 42몰% 또는 그 미만, 또는 40몰% 또는 그 미만일 수 있다.

지질 응집체를 제조하는데 사용된 지질 중에서, 이중층 안정화 스테로이드(들)의 기여도는 예를 들어, 5몰% 또는 그 초과, 10몰% 또는 그 초과, 15몰% 또는 그 초과, 17.5몰% 또는 그 초과, 20몰% 또는 그 초과, 21몰% 또는 그 초과, 또는 22몰% 또는 그 초과일 수 있다. 또는, 이중층 안정화 스테로이드(들)의 중량 기여도는 예를 들어, 50몰% 또는 그 미만, 45몰% 또는 그 미만, 40몰% 또는 그 미만, 35몰% 또는 그 미만, 32.5몰% 또는 그 미만, 30몰% 또는 그 미만, 28몰% 또는 그 미만, 27몰% 또는 그 미만,또는 26몰% 또는 그 미만일 수 있다.

전달 조성물에 대한 이들 지질 성분 (A형, 지방산, 이중층 안정화 스테로이드)의 중량 기여도는 일반적으로, 예를 들어 10% 또는 그 미만, 또는 8% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 또는 4.5% 미만, 또는 5% 미만, 또는 3.5% 미만, 또는 2% 미만, 또는 2.5% 미만이다. 상기 중량 기여도는 또한 예를 들어, 0.1% 또는 그 초과, 또는 0.2% 초과, 0.5% 초과, 또는 1% 초과, 또는 1.5% 초과, 또는 2% 초과일 수 있다. 경구 전달 조성물에 있어서, 이들 지질 성분 (A형, 지방산, 이중층 안정화 스테로이드)의 중량 기여도는 예를 들어, 15% 또는 그 미만, 12.5% 또는 그 미만, 10% 또는 그 미만, 또는 8% 미만, 또는 6% 미만, 또는 5% 미만, 또는 4.5% 미만, 또는 5% 미만, 또는 3.5% 미만, 또는 2% 미만, 또는 2.5% 미만일 수 있다. 상기 중량 기여도는 또한 예를 들어, 0.1% 또는 그 초과, 또는 0.2% 초과, 또는 0.5% 초과, 또는 1% 초과, 또는 1.5% 초과, 또는 2% 초과일 수 있다.

이들 지질 성분들은 생물학적 멤브레인에서 확인된 지질 유형과 유사하다 [참조: Stryer, Biochemistry, Freeman and Company, New York, 1981; Rilfors, Lindblom, Colloid Surface B 26, 11512, 2002, Bruegger, Erben et al, Proc. Natl. Acad. Sci USA, 94, 2339, 1997]. 이론에 결부시키지 않더라도, 상기한 유사성은 전달 조성물에 의해 야기된 임의 파괴로부터 회복 속도를 증가시킬 수 있다.

다른 전달 조성물 성분

전달 조성물에 대한 다른 성분 중에서, 당업자는 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜과 같은 소분자 용해도 증강제 또는 흡수 증강제를 추가할 수 있다. 전달 조성물에 대한 상기 화합물의 중량 기여도는 예를 들어, 5% 또는 그 미만, 4% 미만, 또는 3.5% 미만, 또는 3% 미만, 또는 2.5% 미만, 또는 2% 미만일 수 있다. 상기한 중량 기여도는 또한 예를 들어, 0.1% 또는 그 초과, 또는 0.2% 초과, 또는 0.5% 초과, 또는 1% 초과, 또는 1.5% 초과, 또는 2% 초과일 수 있다.

점막 점착-촉진 중합체 또는 검이 포함될 수 있다. 전달 조성물에 대한 상기 화합물의 중량 기여도는 예를 들어, 5% 또는 그 미만, 또는 3% 미만, 또는 2% 미만, 또는 1% 미만, 또는 0.75% 미만, 또는 0.5% 미만, 또는 0.3% 미만, 또는 0.2% 미만일 수 있다. 상기 중량 기여도는 또한 예를 들어, 0.01% 또는 그 초과, 또는 0.02% 초과, 또는 0.03% 초과, 또는 0.05% 초과, 또는 0.075% 초과, 또는 0.1% 초과일 수 있다.

완충제, 염 또는 다른 삼투성 조절제, 및 적정제가 또한 첨가될 수 있다. 상기 조성물은 전형적으로 적용 부위에서 전형적으로 분비된 생물학적 유체와 등장성이 되도록 조정된다. 완충제는 포스페이트 염, 예컨대 일나트륨 포스페이트, 일칼륨 포스페이트, 이나트륨 포스페이트, 이칼륨 포스페이트 등을 포함한다. 염은 염화나트륨을 포함한다. 방부제가 또한 첨가될 수 있다.

특정 구체예에서, 유기 용매가 회피되거나, 경피 향상제로 효과적인 양이 회피된다. 이 목적에 대해, 4중량% 미만의 양의 글리세롤 및 프로필렌 글리콜은 상기 용매로 작용하지 않는다. 상기 용매는 생물활성제의 전달을 향상시키기는 하나, 점막 멤브레인에 손상을 입히고 환자에게 불편감을 유발시킬 수 있다. 특정 구체예에서, 이들 용매는, 예를 들어 생물활성제가 소량의 상기 용매를 포함하는 용매 내로 통상적으로 도입되는 경우에 소량으로 확인된다. 전달 조성물로의 상기 화합물의 중량 기여도는 예를 들어, 10% 또는 그 미만, 또는 5% 미만, 또는 3% 미만, 또는 2% 미만, 또는 1% 미만, 또는 0.5% 미만, 또는 0.3% 미만, 또는 0.2% 미만, 또는 0.1% 미만일 수 있다.

다수 구체예에서 자극을 일으키는 양의 세제 활성은 회피된다. 예를 들어, 상기 조성물은 나트륨 라우릴 설페이트 또는 나트륨 라우로일 락틸레이트와 같은 그러한 세제를 함유하는 경점막 전달 조성물의 자극성을 방지하도록 제형화된다. 따라서, 그러한 구체예에서는, 점막 지질의 결핍이 제한되는 것으로 여겨진다. 상기한 부작용은 생물학적 멤브레인 및 이의 환경을 모방하는 지질 및 부형제를 사용하여 최소화될 수 있다.

특정 구체예에서, 상기 전달 조성물은 생물활성제의 효소 분해를 최소화하도록 선택된 효소 억제제를 함유한다. 따라서, 상기 효소 억제제는 생물활성제와 점막 조직 사이의 접촉 시간을 증가시키는 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 펩타이드 결합을 함유하는 생물활성제에 대해서, 하나 이상의 프로테아제 억제제가 적합할 수 있다. 그러한 억제제는 시스테인 프로테아제 억제제, 세린 프로테아제 억제제 (세르핀을 포함하여), 트립신 억제제, 트레오닌 프로테아제 억제제, 아스파르틱 (aspartic) 프로테아제 억제제, 메탈로프로테아제 억제제 등일 수 있다. 유사하게, 글리코시드 결합, 누클레오타이드 결합, 포스페이트 에스테르 결합, 포스포아미드 결합, 및 자연적으로 확인된 다른 가수분해 결합은 적합한 효소 억제제를 사용하여 보호될 수 있다.

지질 응집체의 안정화

침전물의 형성에 대항하는 안정화의 한 형태는, 상기 기술된 고정 소수성 부분과 가요성의 가용성 중합체의 컨쥬게이트를 사용하는 것이다. 적합한 중합체 또는 중합체 혼합물 및 적합한 더욱 높은 농도를 선택하면, 더욱 가용성의 중합체가 또한 상기 역할을 제공할 수 있을 것으로 여겨진다. 특정 정도로, 상기 기술된 점막 점착-촉진 중합체가 이 기능을 제공할 수는 있지만, 몇몇의 경우에 더욱 높은 농도가 요구되기도 한다. 중합체의 농도 및 선택은 응집체의 효과적인 코팅을 제공할 수 있는데, 상기한 효과적인 코팅은 생물활성제의 안정화를 제공하고 이 생물활성제의 전달을 향상시키는 것으로 여겨진다.

상기한 중합체의 안정화 유효량은, 지질이 2.5중량%를 차지하고 다른 조성물 성분은 동일한 농도에서 유지되도록 조절된 지질 응집체의 관련되는 조성물의 침전에 대한 안정성을 증가시키는 양이다.

생물활성제

이론에 결부시키지 않더라도, 본 발명의 전달 시스템은 다양한 특성을 지닌 생물활성제를 효과적으로 전달할 수 있는 것으로 여겨지는데, 다만 전달력 개선 방법은 생물활성제의 유형에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어,

ㆍ 소수성 생물활성제를 사용하면, 두 유형의 지질 응집체가 활성을 갖는 것으로 예상될 수 있다.

ㆍ 소수성 또는 다른 점착성 성분을 함유함에도 불구하고 더욱 수 가용성인 생물활성제를 사용하면, 이들 생물활성제는 초미세 분획의 소포 내에 용해되고, 두 유형의 지질 응집체에 점착되고/되거나, 응집체의 외측에서 용해될 수 있다.

ㆍ 덜 점착성인 수 가용성 생물활성제를 사용하면, 이들 생물활성제는 소포 내에 용해되고 응집체 -특정 생산 방법에 의해 결정된 상대적인 양으로- 외측에 남아 있을 수 있다. 이 경우, 지질 입자가, 코 점막 멤브레인으로부터 주로 전달 시스템이 서서히 제거되게 하는 기능을 담당하는 것으로 여겨진다.

경점막 조성물 중의 생물활성제의 양은 이들의 약리학적 특성, 및 특히 지질 응집체와 이들의 결합 형태에 따라 달라질 것이다. 생물활성제가 충분히 소수성이어서 지질 응집체의 지질 성분과의 결합이 예상될 수 있는 경우에, 응집체의 특성에 대한 생물활성제의 효과가 모니터되어야 하고 지질 조성이 적절하게 조절되어야 한다.

특정 구체예에서, 1몰% 또는 그 초과의 생물활성제가 소포 및/또는 지질 충전된 입자와 결합된다. 또는, 2몰% 또는 그 초과, 5몰% 또는 그 초과, 10몰% 또는 그 초과, 15몰% 또는 그 초과, 또는 20몰% 또는 그 초과, 또는 25몰% 또는 그 초과, 또는 30몰% 또는 그 초과, 또는 35몰% 또는 그 초과, 또는 40몰% 또는 그 초과, 또는 45몰% 또는 그 초과, 또는 50몰% 또는 그 초과의 양이 소포 및/또는 지질 충전된 입자와 결합된다.

상기 약술된 바와 같이, 본 발명의 전달 조성물은 광범위한 물리적 특성을 지닌 생물활성제에 대한 전달 이익을 제공하는 것으로 예측된다. 그러나, 특정 구체예에서 생물활성제 (또는 생물활성제들)의 MW는 약 1000 또는 그 미만이고, 이의 옥타놀-물 분배 계수 (partition coefficient)는 1 또는 그 초과 값이다. 또는, 상기 옥타놀-물 분배 계수는 2 또는 그 초과, 또는 5 또는 그 초과, 또는 10 또는 그 초과 값이다. 예를 들어, 생물활성제 (또는 생물활성제들)은 스테로이드 호르몬일 수 있다.

특정 구체예에서, 생물활성제 (또는 생물활성제들)는 폴리펩타이드이다. 예를 들어, 상기 생물활성제는 2 내지 20개의 아미노산 (또는 아미노산 유사체) 잔기로 된 폴리펩타이드일 수 있다. 또는, 예를 들어, 생물활성제는 21 내지 60개의 아미노산 (또는 아미노산 유사체) 잔기로 된 폴리펩타이드일 수 있다. 또는 예를 들어, 생물활성제는 60개 초과의 아미노산 (또는 아미노산 유사체) 잔기로 된 폴리펩타이드일 수 있다.

특정 구체예에서, 생물활성제 (또는 생물활성제들)는 1 또는 그 미만의 옥타놀-물 분배 계수를 지니나, 동일한 정도 또는 그보다 덜한 옥타놀-물 분배 계수 및 최소한의 양쪽성을 지닌 화합물을 이용하여 상응하게 제형화된 조성물보다 응집체와 더욱 잘 결합되는 충분한 양쪽성을 갖는다.

지질 소포

두 가지 유형의 지질 응집체가 전형적으로는 개별적으로 생성되고, 사용을 위해 조합된다. 소포를 형성시키는데 사용된 분획은 "초미세 분획"으로 지칭될 수 있다.

본원에 기술된 것과 같은 지질 조성을 이용하는 경우, 이중층 둘러싸인 소포가 전형적으로는, 즉시 또는 충분한 진동 에너지를 다양한 서브 부피로 연속적으로 적용함으로써, 단위 부피 당 충분한 진동 에너지를 이끌어 내는 방법 또는 다른 수단 (예를 들어, 기계적 또는 열적)을 이용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 음파처리 장치가 사용될 수 있다. 또는, 적합한 고압 균질화기, 예컨대 인벤시스 (Invensys) APV (와이오밍 레이크 밀즈에 소재한 플루이드 핸들링 앤드 호모게나이저스 (Fluid Handling & Homogenizers))가 사용될 수 있다. 균질화기의 압력은 예를 들어, 약 10,000 내지 40,000 psi, 예컨대 21,756 psi (1500 bar)로 설정될 수 있다. 음파처리기의 예로는 산요 갈렌캠프 피엘씨 (Sanyo Gallencamp Plc.)로부터 제조된 소니프렙 (Soniprep) 150이 있다. 초음파 방사선은 전기 에너지를 기계 에너지로 변환시키는 변환기로부터 티타늄 합금 프로브를 통해 고 주파수 진동에 의해 전달된다. 상기 프로브 팁의 직경은 가변될 수 있다. 프로브 팁의 직경의 예는 약 9.5 mm이다. 음파처리가 실시될 수 있는 진폭은 가변될 수 있다. 진폭의 예로는 30분 동안의 10 마이크론이다.

소포 형성은 전형적으로 상대적으로 높은 온도, 예컨대 45℃ 또는 그 초과, 또는 50℃ 또는 그 초과, 또는 55℃ 또는 그 초과, 또는 60℃ 또는 그 초과, 또는 65℃ 또는 그 초과의 온도에서 수행된다. 상기 온도는 예를 들어, 75℃ 또는 그 미만, 또는 70℃ 또는 그 미만, 또는 65℃ 또는 그 미만일 수 있다. 생물활성제(들)는 온도의 선택에 영향을 미칠 수 있는데, 이 경우 온도가 더욱 불안정한 생물활성제에 대해 조절된다. 소포 형성으로부터 얻어진 pH는 생물활성제의 특성의 측면에서 선택될 수 있다.

이론에 결부시키지 않더라도, 결합된 생물활성제를 지닌 더욱 작은 소포를 이용하면 생물활성제의 더욱 신속한 초기 흡수를 제공할 수 있다. 따라서, 요망되는 약물동력학적 프로파일에 따라, 소포의 양 및 크기가 달라질 수 있다. 전형적으로, 더욱 작은 소포를 얻기 위해서, 더욱 많은 에너지가 생산 공정에 적용되어야 한다. 예를 들어, 라니 균질화기를 사용하는 경우에는, 생산된 현탁액을 균질화 주기로 2회 이상 통과시키는 것이 적절할 수 있다. 에너지 적용 사이에서의 지연 및 냉각은 과열을 최소화할 수 있다.

특정 구체예에서, 평균 소포 크기는 예를 들어, 500 nm 또는 그 미만, 또는 450 nm 미만, 또는 400 nm 미만, 또는 350 nm 미만, 또는 300 nm 미만, 또는 250 nm 미만, 또는 200 nm 미만, 또는 150 nm 미만일 수 있다. 그리고/또는, 상기 평균 소포 크기는 예를 들어, 20 nm 또는 그 초과, 또는 30 nm 초과, 또는 40 nm 초과, 또는 45 nm 초과, 또는 50 nm 초과, 또는 75 nm 초과, 또는 100 nm 초과, 또는 150 nm 초과, 또는 200 nm 초과일 수 있다. 크기 결정은, 맬버른 오토사이저 [Malbern Autosizer: 영국 와세스터셔 맬버른에 소재한 맬버른 인스트루먼츠 리미티드 (Malbern Instruments Ltd.)] 또는 비교가능한 결과를 제공하도록 보정된 장치를 사용하여 빛 산란에 의해 수행될 수 있다.

전자 현미경 분석으로부터, 지질 응집체의 주 형태가 단일층상의 소포체임을 알 수 있다.

지질 입자

지질 입자를 형성시키는데 사용된 분획을 "분산 분획"이라 칭할 수 있다.

상기 지질 입자는 분산 장치, 예컨대 이스트랄 게엠베하 (Ystral GmbH: 독일 발레르크텐-도팅젠에 소재함)로부터의 디스퍼믹스 (Dispermix) 장치를 통해 지질 성분의 수성 현탁액을 통과시킴으로써 제조될 수 있다. 이들 입자들은 전형적으로 넓은 크기 분포를 지니는데, 이는 전형적으로 초미세 분획에서 확인된 것보다 큰 크기, 예컨대 최소 1000 nm (1 마이크론)로 되어 있다. 몇몇 구체예에서, 20 또는 30 마이크론만큼 더 큰 크기가 가능할 수 있다. 평균 크기는 현미경으로 적합한 샘플링을 측정함으로써 결정될 수 있다.

입자 형성은 전형적으로 상대적으로 높은 온도, 예컨대 45℃ 또는 그 초과, 또는 50℃ 또는 그 초과, 또는 55℃ 또는 그 초과, 또는 60℃ 또는 그 초과, 또는 65℃ 또는 그 초과의 온도에서 수행된다. 상기 온도는 예를 들어, 75℃ 또는 그 미만, 또는 70℃ 또는 그 미만, 또는 65℃ 또는 그 미만일 수 있다. 생물활성제(들)는 온도의 선택에 영향을 미칠 수 있는데, 이 경우 온도는 더욱 불안정한 생물활성제에 대해 조절된다. 입자 형성으로부터 얻어진 pH는 생물활성제의 특성의 측면에서 선택될 수 있다.

이론에 결부시키지 않더라도, 상기 입자들은 주로 지질 단층으로 둘러싸인다. 지질 성분들은, 초미세 분획 및 분산 분획 둘 모두가 실질적으로 동일한 지질로부터 형성될 수 있도록 선택될 수 있다.

혼합되는 분획들

상기 분산 분획 및 초미세 분획은 혼합되어 전달 시스템을 형성할 수 있다. 이러한 혼합을 실시하는 경우에, 소정 경계 위의 온도, 예컨대 35℃가 회피되도록 주의를 기울일 수 있다.

각 지질 분획에서 생물활성제의 양, 및 분획의 지질 성분의 상대적인 양은 생성되는 약물동력학적 프로파일에 대한 경험적 연구에 의해 나타난 대로 가변될 수 있다.

경구 투여형

경구 투여형을 위한 지질 함량은 특히 전달 과정 동안의 희석을 허용하도록 더욱 높을 수 있다. 본 발명의 조성물은 창자 상피, 예컨대 소장 (예를 들어, 샘창자, 빈창자 및 돌창자) 또는 대장 (예를 들어, 결장 관)의 상피를 가로지르는 생물활성제의 전달을 촉진시키는 것으로 예측된다.

일 구체예에서 본 발명의 전달 조성물은 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐로 제공된다. 또는, 상기 조성물은 다수개의 더욱 작은 입자로 캡슐화될 수 있다. 캡슐화되는 물질의 조성은 당업계에 공지된 바와 같은 표적화된 전달 부위의 측면에서 선택될 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 전달 조성물은 액체 현탁액 또는 분산액으로서 제공된다.

특정 구체예에서, 본 발명의 전달 조성물은 건조 형태, 예컨대 정제 또는 분말 충전된 캡슐로 제형화되도록 건조된다. 건조는 전형적으로 동결건조에 의해 수행된다. 동결건조는 첨가된 보호제, 예컨대 수크로스, 라피노스, 말토스, 락토스, 트레할로스 등을 사용하여 수행될 수 있다. 창자의 다양한 부분 내로의 상기한 건조 분말의 전달을 위한 코팅은 당업계에 공지되어 있다. 결장으로의 전달을 위한 코팅은 예를 들어, 문헌 (Bourgeois et al., Am. J. Drug Deliv. 3: 171, et seq., 2005)에 논의되어 있다.

동결건조 전에 소포 또는 입자를 구성하는 경우에, 이들 구조는 물, 예컨대 투여 부위로부터의 물의 첨가 시에 재구성될 수 있을 것으로 예상된다. 응집체의 크기, 및 두가지 유형의 응집체 사이에서의 지질 분포 (둘다 존재하는 경우에)는 재구성 시에 다소 변화될 수 있다.

폐 투여형

폐 전달을 위해, 본 발명의 조성물은 일반적으로 변형시킬 필요가 없다. 그러나, 지질 입자의 크기를 제어하여 크기로 인해 폐 조직으로 이용가능하지 못하게 되는 지질 입자의 수를 제한하는 것이 유용할 수 있다. 따라서, 렝티어 (lengthier) 균질화기가 지질 입자 크기를 약 5 마이크론 초과로 제한하는데 이용될 수 있다.

몇몇의 구체예에서는, 선행 섹션에 기술된 건조 형태가 사용된다. 상기 건조 물질은 분무 건조되거나 미분화되어 적합한 분말을 제공할 수 있다.

액체 현탁액 및 건조 분말에 대한 전달 장치가 공지되어 있다. 예를 들어, 하기한 폐 전달 장치가 상업적으로 입수가능하다: 다이렉트-할러 (Direct-Haler)^TM (다이렉트-할러 A/S, 덴마크 코펜하겐에 소재함), 미스틱 (Mystic)^TM (오하이오 콜롬부스에 소재한 벤타이라 (Ventaira)), 엑수베라 (Exubera)^TM (뉴욕 뉴욕에 소재한 화이자 (Pfizer)), 솔보벤트 (SoloVent)^TM (뉴저지 프랭클린 레이크에 소재한 비비 테크놀로지스).

점막 분무

아프린 비내 분무에 사용되는 것과 같은 임의의 분무 장치가 생물활성제를 점막 조직으로 전달하는데 사용될 수 있다. 당업자에게 인지되어 있듯이, 하나 초과의 공급 용기가 분무 전에 조성물, 또는 이의 일부를 유지하는데 사용될 수 있다. 혼합 구조물이, 2개의 공급 용기로부터의 스트림이 합해지는 배관 내로 혼입될 수 있다.

실시예 1A

하기 성분을 사용하여 초미세 분획을 제조하였다:

성분 양 (중량%) 100g에 대한 그램 중량

---------------------------------------------------------------------

물 93.0% 93.0

포스폴리폰 90H 1.1% 1.1

팔미트산 0.7% 0.7

콜레스테롤 0.7% 0.7

K₂HPO₄ 0.43% 0.43

KH₂PO₄ 0.34% 0.34

페노닙 0.25% 0.25

크산탄 검 0.1% 0.1

테스토스테론 0.025% 0.025

프로필렌 글리콜 1% 1.0

글리세롤 1% 1.0

NaCl 0.9% 0.9

DSPE-PEG2000 0.4% 0.4

5M NaOH 0.1% 0.1 g= 1.0g 0.5M

상기 제형은 대략 중성의 pH를 제공하도록 설계된 것이다. 소포는, 균질화기를 통한 2회 통과로 1500 bar에서 작동된 라니 균질화기를 사용하여 형성된다. 형성되는 액체의 온도는 균질화 동안 대략 70℃에서 유지된 다음, 실온으로 냉각될 수 있다.

하기 성분을 사용하여 분산 분획을 제조하였다:

성분 양 (중량%) 100g에 대한 그램 중량

---------------------------------------------------------------------

물 93.0% 93.0

포스폴리폰 90H 1.1% 1.1

팔미트산 0.7% 0.7

콜레스테롤 0.7% 0.7

(a) K₂HPO₄ 0.43% 0.43

(b) KH₂PO₄ 0.34% 0.34

(c) 페노닙 0.25% 0.25

크산탄 검 0.1% 0.1

테스토스테론 0.025% 0.025

프로필렌 글리콜 1% 1.0

글리세롤 1% 1.0

DSPE-PEG2000 0.4% 0.4

NaCl 0.9% 0.9

5M NaOH 0.1% 0.1 g= 1.0g 0.5M

상기 제형은 대략 중성의 pH를 제공하도록 설계된 것이다. 입자는 3분 동안 작동된 디스퍼믹스 분산 장치를 사용하여 형성된다. 형성되는 액체의 온도는 균질화 동안 대략 70℃에서 유지된 다음, 실온으로 냉각될 수 있다.

2개 분획을, 온도가 35℃을 초과하지 않도록 주의하면서, 완만한 교반으로 1:1 (중량)로 혼합한다.

실시예 1B

초미세분획 내의 테스토스테론의 양을 두 배가 되게 하고 테스토스테론을 분산 분획을 제거하는 것을 제외하고는, 실시예 1A에 기술된 것과 동일한 분획을 제조하였다.

실시예 2

각 랫트를 이소플루란 또는 프로포롤로 마취시키고, 이들을 온도조절된 (thermostated) 가열 패드 상에 위치시켰다. 카테터를 20 IE 헤파린의 투여를 위해 꼬리 정맥 내로 주입한다. 혈액 샘플링을 위해 대퇴부 동맥에 카테터를 주입한다. 폐쇄된 카테터를 비강 후방 부분 쪽의 식도 내로 삽입한다. 코입천장 통로를 접착제로 폐쇄시켜 비내 투여된 시험 용액이 배수되는 것을 방지한다. 시험 물질은 30 내지 100 ㎕의 부피로 비내에 퇴적된다. 혈액 샘플을 약물 투여 직후에 채취한다. 혈액 샘플링은 180분을 포함하는 간격으로 실시한다. 각각의 혈액 샘플은 0.5 ml이고 혈액 부피의 전체 10%를 채취한다. 연구 종료 후에, 동물을 펜토바르비탈을 정맥내 주입하여 안락사시킨다. 혈액 샘플을 방사선활성 약물의 함량에 대해 분석한다.

방사선동위원소 표지를 함유하는 테스토스테론을 이용한 경우, 테스토스테론 의 혈액 수준은 도 1 및 2에 도시된 바와 같이 확인된다. 이 데이터는 치료 당 7 내지 8마리의 랫트로부터 얻어진 것이다. 투여된 조성물은, 0.025% wt/wt 테스토스테론 (Ref-1) 및 아마씨유 중에 0.025% wt/wt 테스토스테론 (Ref-2)을 함유하는 식염수 용액 중의 1% 폴리소르베이트 80, 및 실시예 1A 및 1B의 조성물이다.

본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원서를 포함하나 이들로 제한되지 않는 공보 및 참고문헌들은, 마치 각각의 개별 공보 및 참고문헌이 충분히 기재된 대로 본원에 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 그리고 개별적으로 표시된 것처럼, 인용된 전체 부분에서 이들의 내용이 본원에 참고로 포함되어 있다. 본원이 우선권 주장하는 임의의 특허 출원서 또한, 공보 및 참고문헌에 대해 상기 기술된 방식으로 본원에 참고로 포함되어 있다.

바람직한 구체예를 토대로 강조하면서 본 발명을 설명하였지만, 바람직한 장치 및 방법에서의 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에게는 자명할 것이며, 본 발명은 본원에 구체적으로 기재된 것 이외의 방식으로 실시될 수 있음이 의도된다. 따라서, 본 발명은 후속하는 특허청구범위에 의해 정의된 본 발명의 사상 및 범위 내에 포함된 모든 변형을 포함한다.

도 1 및 2는 본 발명에 따른 2개의 조성물, 및 2개의 비교 조성물을 비내 투여한 후에 테스토스테론의 혈액 수준의 시간 코스를 도시하고 있다.

Claims

전달 조성물로서,

수성 캐리어;

상당량의 A형 지질, 지방산 및 이중층 안정화 스테로이드(들)를 포함하는, 상기 캐리어 중에 현탁된 지질 성분으로서, 상기 A형 지질이 인지질, 세라마이드(들), 스핑고미엘린(들) 및 글루코세레브로사이드(들) 중 하나 이상인 지질 성분; 및

생물활성제 (bioactive agent)를 포함하며,

(a) 상기 전달 조성물이 점막, 폐 또는 경구 투여를 위한 지시서와 함께 라벨로 포장되고/되거나,

(b) (i) 상기 조성물의 점도가 분무를 위해 적합한 점도로 조정되고/되거나 (ii) A형 지질이 지질-상 고정 소수성 부분과 가요성의 가용성 중합체의 컨쥬게이트(들)를 포함하고/하거나, (iii) A형 지질이 안정화 유효량의 가용성 중합체를 포함하는 전달 조성물.
제 1항에 있어서, 지질 성분이,

상당량의 상기 지질을 포함하는 지질 입자 성분; 및

임의로, 실질적으로 단일 지질 이중층으로 둘러싸인 소포를 포함하는 소포 성분을 포함하며,

상기 이중층이 상당량의 상기 지질을 포함하는 전달 조성물.
제 2항에 있어서, 생물활성제가 지질 성분과 결합하기에 충분히 소수성인 전달 조성물.
제 2항에 있어서, 생물활성제가 폴리펩타이드인 전달 조성물.
제 2항에 있어서, 지질 성분이 소포 성분을 포함하는 전달 조성물.
제 5항에 있어서, 소포 성분의 소포가 500 nm 또는 그 미만의 평균 직경을 갖는 전달 조성물.
제 5항에 있어서, 지질 입자 성분이, 점막 표면에서 소포 성분의 보유력을 증가시키기에 효과적인 양으로 존재하는 전달 조성물.
제 5항에 있어서, 생물활성제가 지질 성분과 결합하기에 충분히 소수성인 전달 조성물.
제 5항에 있어서, 생물활성제가 폴리펩타이드인 전달 조성물.
제 1항에 있어서, 생물활성제가 지질 성분과 결합하기에 충분히 소수성인 전달 조성물.
제 1항에 있어서, 생물활성제가 폴리펩타이드인 전달 조성물.
제 1항에 있어서, (b) A형 지질이 지질-상 고정 소수성 분획과 가요성의 가용성 중합체의 컨쥬게이트(들)를 포함하는 전달 조성물.
제 12항에 있어서, 지질 성분이,

지질 입자 성분; 및

임의로, 실질적으로 단일의 지질 이중층으로 둘러싸인 소포를 포함하는 소포 성분을 포함하는 전달 조성물.
제 13항에 있어서, 생물활성제가 지질 성분과 결합하기에 충분히 소수성인 전달 조성물.
제 13항에 있어서, 생물활성제가 폴리펩타이드인 전달 조성물.
제 13항에 있어서, 지질 성분이 소포 성분을 포함하는 전달 조성물.
제 16항에 있어서, 소포 성분의 소포가 500 nm 또는 그 미만의 평균 직경을 갖는 전달 조성물.
제 16항에 있어서, 지질 입자 성분이, 점막 표면에서 소포 성분의 보유력을 증가시키기에 효과적인 양으로 존재하는 전달 조성물.
제 16항에 있어서, 생물활성제가 지질 성분과 결합하기에 충분히 소수성인 전달 조성물.
제 16항에 있어서, 생물활성제가 폴리펩타이드인 전달 조성물.
제 12항에 있어서, 생물활성제가 지질 성분과 결합하기에 충분히 소수성인 전달 조성물.
제 12항에 있어서, 생물활성제가 폴리펩타이드인 전달 조성물.
제 1항에 있어서, 조성물이 비내 투여를 위한 지시서와 함께 라벨로 포장되는 전달 조성물.
제 1항에 있어서, 조성물이 폐 투여를 위한 지시서와 함께 라벨로 포장되는 전달 조성물.
제 1항에 있어서, 조성물이 경구 투여를 위한 지시서와 함께 라벨로 포장되는 전달 조성물.
제 2항에 있어서, 조성물이,

(i) 상당량의 A형 지질, 지방산, 및 이중층 안정화 스테로이드(들)를 포함하며 실질적으로 지질 입자도 포함하는 제 1 중간체 지질 성분을 형성시키는 단계;

(ii) 상당량의 A형 지질, 지방산, 및 이중층 안정화 스테로이드(들)를 포함하며 실질적으로 지질 소포도 포함하는 제 2 중간체 지질 성분을 형성시키는 단계; 및

(iii) (i)의 제 1 중간체 지질 성분과 (ii)의 제 2 중간체 지질 성분을 혼합시키는 단계에 의해 제조되는 전달 조성물.
제 2항의 전달 조성물을 형성시키는 방법으로서,

(i) 상당량의 A형 지질, 지방산, 및 이중층 안정화 스테로이드(들)를 포함하며 실질적으로 지질 입자도 포함하는 제 1 중간체 지질 성분을 형성시키는 단계;

(ii) 상당량의 A형 지질, 지방산, 및 이중층 안정화 스테로이드(들)을 포함하며 실질적으로 지질 소포도 포함하는 제 2 중간체 지질 성분을 형성시키는 단계; 및

(iii) (i)의 제 1 중간체 지질 성분과 (ii)의 제 2 중간체 지질 성분을 혼합시키는 단계를 포함하는 방법.
제 2항의 전달 조성물을 최적화하는 방법으로서,

(i) 상당량의 A형 지질, 지방산, 및 이중층 안정화 스테로이드(들)를 포함하며 실질적으로 지질 입자도 포함하는 제 1 중간체 지질 성분을 형성시키고,

(ii) 상당량의 A형 지질, 지방산, 및 이중층 안정화 스테로이드(들)를 포함하며 실질적으로 지질 소포도 포함하는 제 2 중간체 지질 성분을 형성시키고,

(iii) (i)의 제 1 중간체 지질 성분과 (ii)의 제 2 중간체 지질 성분을 혼합시킴으로써 둘 이상의 상기 전달 조성물을 형성시키는 단계로서, 여기서 둘 이상의 전달 조성물은 (i) 또는 (ii)의 지질의 조성에 의해, 또는 생물활성제의 지질 소포 내로의 혼입을 변화시킴으로써 변화되는 단계,

전달 조성물의 하나 이상의 약물동력학적 파라미터를 시험하는 단계, 및

하나의 전달 조성물 또는 이 전달 조성물의 서브셋 (subset)을 더욱 바람직한 약물동력학적 파라미터(들)를 사용하여 확인하는 단계를 포함하는 방법.
경점막 조성물 (transmucosal composition)을 위한 전달 장치로서,

제 1항의 전달 조성물을 함유하는 액체 용기(들); 및

상기 용기로부터 전달 조성물을 수용하고 분무하도록 위치한 분무기를 포함하는 전달 장치.
질환, 질병 또는 병태를 치료하는 방법으로서,

생물활성제를 필요로 하는 피검체의 점막, 폐 또는 창자 표면으로 제 1항의 전달 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
제 30항에 있어서, 조성물이 비내 점막 표면으로 전달되는 방법.
제 30항에 있어서, 조성물이 폐로 전달되는 방법.
제 30항에 있어서, 조성물이 경구적으로 전달되는 방법.
제 30항에 있어서, 조성물이 볼 점막 표면으로 전달되는 방법.
전달 조성물로서,

상당량의 A형 지질, 지방산 및 이중층 안정화 스테로이드(들)를 포함하는, 캐리어 중에 현탁된 지질 성분으로서, 상기 A형 지질이 인지질, 세라마이드(들), 스핑고미엘린(들) 및 글루코세레브로사이드(들) 중 하나 이상인 지질 성분; 및

생물활성제를 포함하는, 물을 제거하기 위해 동결건조로부터 형성된 조성물을 포함하며,

압축, 캡슐화 또는 코팅에 의해 경구 전달을 위해 제형화된 전달 조성물.
전달 조성물로서,

상당량의 A형 지질, 지방산 및 이중층 안정화 스테로이드(들)를 포함하는, 캐리어 중에 현탁된 지질 성분으로서, 상기 A형 지질이 인지질, 세라마이드(들), 스핑고미엘린(들) 및 글루코세레브로사이드(들) 중 하나 이상인 지질 성분; 및

생물활성제를 포함하는, 물을 제거하기 위해 동결건조로부터 형성된 조성물을 포함하며,

폐 투여를 위한 지시서와 함께 라벨로 포장되는 전달 조성물.