JP2022528854A - フルオロウラシル含有製剤 - Google Patents
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Abstract
少なくとも50重量%の加水分解性シリコンを含有する薬剤適合性のナノ粒子であって、ナノ粒子は、リン脂質でコーティングされ、コーティングされたナノ粒子は、フルオロウラシルと会合する。組成物及び方法にも関連する。【選択図】なし
Description
本発明は、フルオロウラシルを含有する改良された局所製剤と、その使用に関するものである。
フルオロウラシル(国際一般名)は、化学物質5-フルオロ-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオンである。フルオロウラシルは、抗癌剤として有用であり、乳房、膀胱及び膵臓の癌を含む種々の癌の全身治療に使用されてきた。フルオロウラシルはまた、表在型基底細胞癌、光線角化症、日光角化症及び種々の形態の瘢痕や重症のざ瘡を治療するために局所に使用されている。フルオロウラシルを含有する局所製剤が、現在利用可能であるが、有効ではあるものの、副作用を生じる場合があり、主な副作用は、皮膚の刺激及び関連する痛み、潰瘍、紅斑などである。副作用を最小限にしながらフルオロウラシルを有効な経皮用量送達する改良された製剤への要請が存在する。
米国特許第6,670,335号明細書は、フルオロウラシルが、「マイクロスポンジ」と呼ばれる多孔質の微粒子中、そしてエマルジョン中、その親水性によりおそらくはエマルジョンの水相中にも存在する、水中油滴型エマルジョンからなる製剤の使用を開示している。
フルオロウラシルが局所投与されるようにするための改良された送達系に対する要請が引き続き存在する。
本発明は、米国特許第6,670,335号明細書の微粒子よりも特性が向上したシリコンナノ粒子を用い、優れた特性を有するシリコンナノ粒子とフルオロウラシルの実質的に全体が会合した改良された製剤に関するものである。それらのナノ粒子は、次に、1つ以上のろう状の脂肪酸エステルを含む脂質マトリックス内に封入されて、当該脂質マトリックスは、実質的にフルオロウラシルがなく、かつ投与すると優れた生物学的利用能が得られ副作用を減少させる種々の局所製剤に適切な粉末へ加工し得る。
シリコンナノ粒子
制御式又は徐放式に薬剤有効成分を送達するいくつかの方法が、開発されてきた。しかしながら、一旦有効成分を送達し放出する機能が発揮されると、担体物質の終末にはこれまで殆ど注意が払われてこなかった。本発明は、シリコン系の担体物質を投与後有益な物質へ変換する送達系を用いる。
制御式又は徐放式に薬剤有効成分を送達するいくつかの方法が、開発されてきた。しかしながら、一旦有効成分を送達し放出する機能が発揮されると、担体物質の終末にはこれまで殆ど注意が払われてこなかった。本発明は、シリコン系の担体物質を投与後有益な物質へ変換する送達系を用いる。
有効成分を局所送達できるようにするために、相当な研究が、制御可能なやり方で角質層バリアを一時的に破壊する方法の開発に集中されてきた結果、薬剤は、十分かつ予測可能な量透過させることができ、治療レベルに達している。イオントフォレーシス療法や超音波などの一部の技術が皮膚吸収の増強手段(enhancer)として検討されてきたが、殆どの試みは、多量の薬剤を皮膚に透過させるのを可能にするために角質層と可逆的に相互作用し得る無毒性の化学的な浸透増強剤を同定することに集中してきた。バリアを破壊する初期の試みでは、単一の溶媒又は溶媒混合物、界面活性剤及び脂肪酸が使用された。これらの物質は、多くの化学物質の皮膚への透過を増進させることができるが、望ましくない副作用と関連することが多く、当該副作用は、皮膚の構成成分を抽出し又はそれと相互作用する能力と結びつくことにより、刺激反応を引き出すものだった。
シリコンは、植物及び動物にとって必須の微量元素である。シリコンには、哺乳動物の結合組織のマトリックスにみられるタンパク質とグリコサミノグリカンとの複合体の構成物としての構造上の役割と、成長及び骨形成における代謝上の役割(シリコンの存在によって骨の石灰化のプロセスが促進される)とがある。よって、シリコンは、骨及び結合組織の標準的な発達に必須である。シリコンはさらに皮膚の健康に重要な役割を果たすことが知られており、コラーゲン及びエラスチンプロモータとして作用し、身体内での抗酸化プロセスに関与している。シリコンはグリコサミノグリカンの生成に関与し、シリコン依存性の酵素によって天然組織の構築プロセスの利点は増加する。
医学用途については、シリコンは、マイクロ粒子又はナノ粒子として生成でき、当該マイクロ粒子又はナノ粒子は、局所摂取、経口摂取、注射又は植込といった多数の経路を介した投与を促進する。生分解性のシリコン系粒子はさらに薬物ターゲティングに用いられる。しかしながら、シリコンの生物学的利用能は多くの場合、難溶性により限定されることが多く、有機的なシリコン含有物質は、受容不可能な高い毒性を呈示する傾向にあり、その使用は、美容用途、スキンケア用途、及び医薬品用途に限定される。
多孔質シリコンが、米国のBell laboratoriesでArthur Ulhir Jr.とIngeborgとによって1956年に初めて偶然発見された。多孔質シリコンの生成は、その初期形成から、フッ化水素酸(HF)溶液に浸漬した単結晶体又は多結晶体のシリコンを用いた、染色エッチング又は陽極酸化セルの使用に及ぶ範囲となり得る。シリコンに孔を形成することによって、物質の分解とシリコンの孔への活性化合物の充填との双方が可能となる。他の活性化合物用の担体としての多孔質シリコンの使用は、記載されてきた(Saffie-Siebert Rら, Drug Discovery World 2005; 6: 71-6; Saffie-Siebert, Rら, Pharmaceutical Technology Europe, 17(4), 21-28 (2005); Luo, D., Saltzman, W. M., Gene Therapy (2006) 13, 585-586; Ahola, M., Kortesuo, P., Kangasniemi, I., Kiesvaara, J., Yli-Urpo, A., Int. J. Pharm. 195 (2000) 219 227. Ahola. M., Sailynoja, E.S., Raitavuo, M.H., Vaahtio, M.H., Salonen, J.I., Yli-Urpo, A.U.O., Biomat. (2001), 15, 2163-2170; Lu, J. , Liong, M., Zink, J., Tamanoi, F, Small. 2007, 3: 1341-1346)。しかしながら、このような担体系の分解生成物の重要性にも注目する必要がある。特に、シリコンを含有する担体系が、重合することなく、有効かつ生物活性的な形態のシリコン、オルトケイ酸を形成するように分解することが好ましい。
水性環境でのシリコンの溶解生成物はケイ酸である。ケイ酸は、一般式が[SiOx(OH)4-2x]nのケイ素、水素、及び酸素といった元素の化学化合物の系統群の一般的な名称である。メタケイ酸(H2SiO3)、オルトケイ酸(H4SiO4、25℃でpKa1=9.84、pKa2=13.2)、メタ二ケイ酸(H2Si2O5)及びピロケイ酸(H6Si2O7)といった一部の単一のケイ酸は、十分希釈した水溶液で同定し、さらに、シリカ(SiO2)のあるケイ酸重合体(PolySA)は完全な重合の終点を表す。単量体形態のケイ酸、代替的にはモノケイ酸(monosilicic acid)として知られるオルトケイ酸(OSA)、及びシリカは、シリカがエネルギー的に好適な形態を表す反対の側面のシリコン系反応を示す。濃度及びpHは反応の方向と単量体、重合体及びシリカの間の平衡状態とを決定する。
ケイ酸は緩衝分子であるとみなし得る。オルトケイ酸(OSA)は非常に弱い酸であり、例えばカルボン酸よりも弱い。オルトケイ酸(OSA)は、次のように、25℃でpK1が9.84で解離する。
ケイ酸は、pKaが約9.8であるので、溶液中でイオン化しかつ非解離の酸の混合物を示す。イオン化した種(H3SiO4
-)は、プロトン捕捉剤として作用し、溶液からプロトンを除去するので、溶液のpHを上げる。その一方で、非解離の種は、水酸化物イオンを中和するようにプロトンを供与することができるので、溶液のpHを上げる。このようにして、ケイ酸は溶液を緩衝する。この緩衝能力はSi濃度が低いと迅速に生じることに留意することは価値がある。Si濃度が高いと、pHが低くなることによって、二量体(H6Si2O7)、又は高次構造及び水を生成する縮合反応を受けるようにケイ酸を促進する。これらの二量体及び高次構造(SiOxOHy)は、溶液中の水酸化物イオンと反応することによりpHが低くなることによって、単量体又は低次構造に戻ることができる。同様に、これらの重合した酸は、高いpHで、水酸化物を中和することによりさらに解離する。よって、ポリケイ酸は、緩衝液として作用することもできるが、反応は相応に低速である。
シリカ[SiO2]は、OSAの完全な重合の終点を示し、その溶解性を低下させ、したがって、生物学的利用能、生分解性及び安全性を低下させる。
生物学的なpH下で、周囲温度での二量化反応及びさらなる重合化反応のエンタルピーのため、重合は一般的には以下を介して進行する。
これは、可逆過程であるので、シリカからOSAへの逆反応は理論的には可能であるが、やはり、13を超えるpH値と高温を必要とすることから、生理学的条件において熱力学的に好適ではない。
シリカを形成するためのOSAの自身との反応は、溶液中での2つのOSAの分子の会合が、溶液中でOH-イオンと会合し解離するケイ酸の二量体と同様となる点までその濃度を低減することによって限定できる。ケイ酸のみを含有する純粋溶液の限界濃度は、約10-4Mol.L-1であり(Studies of the kinetics of the precipitation of uniform silica particles through the hydrolysis and condensation of silicon alkoxides, Journal of Colloid and Interface Science, Volume 142, Issue 1,1991年3月1日,1-18ページ G.H Bogush and C.F Zukoski IV)、この濃度を超えると、他のPolySA種が形成されるため、純粋なOSAを同定できなくなる。しかしながら、高濃度では、オルトケイ酸は、他の化学種の添加を通して重合を予防できる。
溶解の動態は、表面積を無視すると、反応種のpH及び有効性に依存する。溶解プロセスにおける主要な反応種は、プロトン化及び脱プロトン化した形態における水である(双方の方向における反応速度に関する動態データはBrinker「sol-gel science and technology」を参照のこと)。しかしながら、他の分子の添加は、他の分子のpKa値に応じて平衡状態をケイ酸又は酸化シリコン(ガラス)に大きくシフトして副反応を生成できる。
pHの調節による溶解の制御が保管用途で可能であるが、生体内でのpHは身体により厳密に制御されている。よって、粒径及び表面の化学的性質による溶解速度の調節は、生体内での使用前になされなければならない。溶解速度のみを増加するのにはプロトン化又はヒドロキシル化したシリコンが好適である。シリコン粒子の溶解を低速にすることが望ましい場合、適切な厚さの酸化層は、酸化層が緩徐に溶解しながら溶解特性において遅れを生成する。この酸化層の厚さは、水がシリコンの核部にアクセスする前に遅延期の長さを決定する。
薬剤分子の結合は表面エネルギーに大きく依存するため、シリコン表面での処理に注意が必要な場合がある。
表面の酸化物の増殖によって、接触角が増加して疎水性分子の結合に有利となり、極性分子の結合は低減する。一方で、表面のヒドロキシル化によって、シリコン表面と薬剤分子との間の接触角が低減して、フルオロウラシルなどの親水性分子の結合に有利となる。
OSAは9.5未満のpHレベルで不安定な非常に弱い酸であり、ヒトの身体に対してほとんど生体利用能のないゾル又はゲルを迅速に沈殿又は形成する。したがって、オルトケイ酸及び低重合体の高濃度の溶液(0.5%を超えるシリコン)を調製することは非常に難しい。さらには、製剤によって生成されるケイ酸の種類は、ケイ酸、シリコン化合物の濃度及びこの溶解が生じる媒質のpHによって大部分は決定される。生体内でOSAを得るためには、ケイ酸濃度を厳密に制御しなければならない。
国際公開第2011/012867号は、安定化したシリコン系の物質を有利な化合物のための送達薬剤として使用することを提案している。安定化を、ポリケイ酸(polySA)の生成レベルを低下させることでシリコン元素の生物学的に活性なオルトケイ酸への分解を制御するために実行することによって、製品の安全性を高くする。
本発明は、国際公開第2011/012867号の方法により安定化剤で安定化したシリコンナノ粒子が、国際公開第2011/012867号の発明に寄与する利点、すなわち、生物学的に利用可能なOSAの改良された分解を提供するだけでなく、それらの安定化したシリコンナノ粒子が十分なフルオロウラシルが安定化したシリコンナノ粒子に充填され必要に応じて放出され得るようにフルオロウラシルを結合し送達することも、安定化したシリコンナノ粒子がろう状の脂質中に封入されて固体粒子を含む粉末を生成し得るようなシリコンの分解含むプロセスであって、局所投与のために調合されるろう状の脂質及び任意の周囲の媒質が実質的にフルオロウラシルがなくなるプロセスによって、特に可能であることに基づくものである。このことは、粒子と会合しないフルオロウラシルの量が著しく多い米国特許第6,670,335号明細書の製剤と対照的である。本発明によって、初回投与後皮膚にフルオロウラシルが過剰放出(dose dumping)されることにより皮膚表面に灼熱感や刺激が生じるという副作用を緩和しながら、治療効果のある用量を投与可能となる。
当該先行技術の微粒子より小さなシリコンナノ粒子を使用する利点は、シリコン材料自体が、生体適合性、生物分解性があり、任意で高多孔質のナノ粒子のサイズを、粒子が小さ過ぎて毛嚢脂腺(pilosebaceous ostra)又は汗腺管(孔)を塞ぐことができないことから皮膚送達に理想的な20~400nmに作製でき、サイズが小さいことによって、粒子が単に表面の薬剤の貯蔵庫としてというよりは積極的に毛嚢の底に浸透していくことができる、高水準の調整が可能な製剤だということである。
シリコンナノ粒子の使用は、もしそうでなければ疎水性化合物にしか適さないろう状のマイクロスフェアとしても知られる疎水性のろう状粉末粒子に親水性フルオロウラシルを調合可能であることから、特に、フルオロウラシルを含む組成物における使用に適切である。
Saffie-Siebert Rら, Drug Discovery World 2005; 6: 71-6
Saffie-Siebert, Rら., Pharmaceutical Technology Europe, 17(4), 21-28 (2005)
Luo, D., Saltzman, W. M., Gene Therapy (2006) 13, 585-586
Ahola, M., Kortesuo, P., Kangasniemi, I., Kiesvaara, J., Yli-Urpo, A., Int. J. Pharm. 195 (2000) 219 227
Ahola. M., Sailynoja, E.S., Raitavuo, M.H., Vaahtio, M.H., Salonen, J.I., Yli-Urpo, A.U.O., Biomat. (2001), 15, 2163-2170
Lu, J. , Liong, M., Zink, J., Tamanoi, F, Small. 2007, 3: 1341-1346
第1の態様によれば、本発明は、リン脂質でコーティングされた少なくとも50重量%の加水分解性シリコン表面を含む薬学的に適合するナノ粒子であって、コーティングされたナノ粒子はフルオロウラシルと会合するナノ粒子を提供する。
第2の態様によれば、本発明は、本発明の第1の態様による薬学的に適合するナノ粒子が封入された1つ以上のろう状の脂肪酸エステルの固体粒子を含む薬学的に適合する粉末であって、組成物の90重量%以上のフルオロウラシルが、任意にコーティングされたナノ粒子と会合する粉末を提供する。好ましくは、粉末はサリチル酸を含み、例えば、粉末はヤナギ樹皮抽出物を含み得る。
第3の態様によれば、本発明は、皮膚又はその他の身体表面への局所投与に適切な薬学的に適合するクリーム剤又はゲル剤であって、本発明の第2の態様による薬学的に適合する粉末が懸濁されるクリーム又はゲル基剤を含む、クリーム剤又はゲル剤を提供する。
第4の態様によれば、本発明は、バッキング層と接着フィルムとを含む接着パッチであって、当該接着フィルムは、本発明の第2の態様による薬学的に適合する粉末又は本発明の第3の態様によるクリーム剤もしくはゲル剤を含む粘着パッチを提供する。
第5の態様によれば、本発明は、薬剤として使用するための、本発明の第1の態様による薬学的に適合するナノ粒子と、本発明の第2の態様による薬学的に適合する粉末と、本発明の第3の態様による薬学的に適合するクリーム剤又はゲル剤と、本発明の第4の態様による粘着パッチとを提供する。
第6の態様によれば、本発明は、表在型基底細胞癌又は光線角化症、日光角化症、瘢痕もしくはざ瘡を治療する薬剤として使用するための、本発明の第1の態様による薬学的に適合するナノ粒子と、本発明の第2の態様による薬学的に適合する粉末と、本発明の第3の態様による薬学的に適合するクリーム剤又はゲル剤と、本発明の第4の態様による粘着パッチとを提供する。
第7の態様によれば、本発明は、表在型基底細胞癌又は光線角化症、日光角化症、瘢痕もしくはざ瘡を治療する薬剤を製造するための、本発明の第1の態様による薬学的に適合するナノ粒子と、本発明の第2の態様による薬学的に適合する粉末と、本発明の第3の態様による薬学的に適合するクリーム剤又はゲル剤と、本発明の第4の態様による粘着パッチとを提供する。
第8の態様によれば、本発明は、表在型基底細胞癌又は光線角化症、日光角化症、瘢痕もしくはざ瘡を治療するための方法であって、本発明の第3の態様による薬学的に適合するクリーム剤もしくはゲル剤を治療有効量適用すること又は本発明の第4の態様による粘着パッチを投与することを含む治療方法を提供する。
定義
本開示によれば、化合物の誘導体は、実質的に同一の構造を有するが1つ以上の置換を有する化合物であってよい。例えば、1つ以上の化学基を、追加し、欠失させ又は別の基と置換してよい。特定の好ましい実施形態では、誘導体は、誘導元の化合物の薬剤活性又は化粧品活性の少なくとも一部分、例えば、誘導元の化合物の活性の少なくとも90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%又は10%を保持している。一部の実施形態では、誘導体は、薬剤活性又は化粧品活性が誘導元の化合物と比較して増加したことを示し得る。
本開示によれば、化合物の誘導体は、実質的に同一の構造を有するが1つ以上の置換を有する化合物であってよい。例えば、1つ以上の化学基を、追加し、欠失させ又は別の基と置換してよい。特定の好ましい実施形態では、誘導体は、誘導元の化合物の薬剤活性又は化粧品活性の少なくとも一部分、例えば、誘導元の化合物の活性の少なくとも90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%又は10%を保持している。一部の実施形態では、誘導体は、薬剤活性又は化粧品活性が誘導元の化合物と比較して増加したことを示し得る。
例えば、ペプチドとの関連で、ペプチド誘導体は、1つ以上のアミノ酸残基を追加し、欠失させ又は別のアミノ酸残基と置換したペプチドを含み得る。置換の場合、置換は、保存的置換又は非保存的置換としてよいが、保存的置換が好適である。
第1の態様によれば、本発明は、少なくとも50重量%の加水分解性シリコンを含みリン脂質(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、レシチンの成分及びそれらの誘導体の1つ以上、特にホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びその誘導体の1つ以上)で表面をコーティングした薬学的に適合させ得るナノ粒子であって、コーティングされたナノ粒子はフルオロウラシルと会合するナノ粒子を提供する。
リン脂質のコーティングは、好適には、シリコンの加水分解速度を変更しかつ/又はオルトケイ酸の重合速度を抑制する。リン脂質のコーティングは、シリコン含有物質の加水分解速度を抑制することが、好適である。
一実施形態において、シリコン含有物質の加水分解速度は、リン脂質(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、レシチンの成分及びそれらの誘導体の1つ以上、特に、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びその誘導体の1つ以上)が存在することにより、速度がリン脂質のない同一組成物の加水分解速度の50%未満、好適には30%未満、特に、10%未満となるように変更される。
加水分解速度を、OSAが身体で同化されるか又は送達部位から例えば拡散により除去されるよりも低いレベルに低速にすることによって、OSAの重合を回避又は少なくとも低減でき、OSAの身体への送達の有効な効果が実現できることが分かった。
単量体のケイ酸の分解生成物はヒトの身体において当然利用可能であるため、本発明の生成物の使用によって、毒素の危険性が非常に低くなり、このことは、他の多くの送達系を大幅に超える利点となる。本発明に係る送達系によって、有利であると知られている生体利用可能な組成物を提供するように担体が分解されるという別の利点を得られる。例えば、OSAは、線維芽細胞、内皮細胞及びケラチノサイトを含む特定の細胞型において細胞増殖及び細胞移動を刺激することが知られている。
有利には、本発明に係るナノ粒子(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、レシチンの成分及びそれらの誘導体の1つ以上、特に、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びその誘導体の1つ以上でコーティングしたナノ粒子)の分解により得られる生体利用可能なオルトケイ酸が、それ自体、皮膚、骨、毛髪、爪、結合組織のための栄養素として、及び関節炎又は骨粗鬆症といった骨又は関節の疾患の治療又は予防に有効である。
表面をリン脂質でコーティングしたシリコンナノ粒子が、特にリン脂質コーティングが1つ以上のリン脂質の二重層の形態である場合、フルオロウラシルと会合するのに特に適することが分かった。この会合は、好適には、反対の電荷の間の引力により引き起こされ、例えば、リン脂質の二重層の電荷及び/又はシリコンナノ粒子の表面の電荷と、フルオロウラシルの電荷との間の静電会合(electrostatic association)又はイオン結合であり得る。本発明のすべての態様に関連する好ましい実施形態によれば、会合は、アミノ酸の存在により促進され、したがって、本発明のすべての生成物(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、レシチンの成分及びそれらの誘導体の1つ以上、特に、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びその誘導体の1つ以上で表面をコーティングしたナノ粒子)は、好適には、アミノ酸、特に、アルギニン又はアルギニンとグリシンとの混合物を含む。
アミノ酸(例えば、アルギニン及びグリシンの1つ以上)の存在はまた、シリコンナノ粒子の表面の電荷を安定させ、リン脂質(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、レシチンの成分及びそれらの誘導体の1つ以上、特にホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びその誘導体の1つ以上)及びフルオロウラシルとの会合を改良することに役立つ。よって、1つ以上のアミノ酸の存在は、フルオロウラシルの徐放と、シリコンの時間経過に伴う安定性及び分解速度の両方を制御することに役立つ。もっとも広義では、「アミノ酸」という用語は、任意の人工的又は自然に生じるアミン(-NH2)官能基及びカルボキシル(-COOH)官能基を含有する有機化合物を含む。「アミノ酸」という用語には、α、β、γ及びδアミノ酸が含まれる。「アミノ酸」という用語には、任意のキラル立体配置のアミノ酸が含まれる。一部の実施形態によれば、自然に生じるαアミノ酸であることが好適である。タンパク質原性のアミノ酸又は非タンパク質原性のアミノ酸(カルニチン、レボチロキシン、ヒドロキシプロリン、オルニチン又はシトルリンなど)であってよい。アルギニンもしくはグリシン、又はアルギニンとグリシンとの混合物を含むことが特に好適である。アミノ酸の30%がアルギニンであることが好適である。
したがって、本発明の好適な薬学的に適合するナノ粒子(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、レシチンの成分及びそれらの誘導体の1つ以上、特にホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びその誘導体の1つ以上でコーティングしたシリコンナノ粒子)が、コーティングされたナノ粒子がフルオロウラシル及び(好適にはアルギニン、グリシン及びそれらの混合物、もっとも好適にはアルギニンとグリシンの両方から選択された)アミノ酸と会合するようなものである。
本発明のナノ粒子(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングしたナノ粒子であって、当該ナノ粒子は、フルオロウラシルと会合し、任意にアルギニン及びグリシンの1つ以上と会合するナノ粒子)と会合したヤナギ樹皮抽出物の存在もまた、ナノ粒子とフルオロウラシルとの会合を改良することに役立つ。(アメリカポッキリヤナギ及び/又はセイヨウシロヤナギ、好適にはアメリカポッキリヤナギから抽出された)ヤナギ樹皮抽出物は、フルオロウラシルが捕捉されて、フルオロウラシルとナノ粒子との会合を増加させることにつながるマトリックスを提供する。このことは、ナノ粒子が治療部位に送達される際、例えば、本発明のナノ粒子がクリーム剤又はゲル剤などで皮膚表面に局所送達されるときに、フルオロウラシルの放出が制御されることを保証することに役立つものであるべきである。さらには、ヤナギ樹皮抽出物は、通常、サリシンを含み、サリシンは、代謝されてサリチル酸を形成し、抗炎症及び抗酸化活性を呈することで知られている。
好適な実施形態によれば、本発明のすべての態様の生成物に存在するフルオロウラシルの少なくとも80重量%、例えば少なくとも90重量%が、コーティングしたナノ粒子(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングしたナノ粒子であって、当該ナノ粒子は、フルオロウラシルと会合し、ヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上などの1つ以上のアミノ酸とも会合可能であるナノ粒子)と会合する。
フルオロウラシルと、リン脂質でコーティングされたシリコンナノ粒子との間の分子会合によって、有利には、シリコンナノ粒子又はそのコーティングが分解されると、フルオロウラシルが生体利用可能となることが保証される。加水分解による分解速度は、主な分解速度であるが、制御することができるので、フルオロウラシルが生体利用可能となる速度も、過量放出(dose-dumping)を回避しかつ/又はナノ粒子が皮膚表面から離れた場所(例えば、基底部位)に進んだ場合に限定した放出を保証することを目的として制御することができる。
本発明のすべての態様に係るナノ粒子(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングしたナノ粒子であって、当該ナノ粒子は、フルオロウラシルと会合し、ヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上など1つ以上のアミノ酸とも会合可能なナノ粒子)は、多孔質であることが好適である。例えば、その気孔率は、表面積を、同等の大きさの非多孔質材料の表面積の少なくとも1.5、2、2.5、3、3.5又は4倍増加させることができる。
リン脂質
本発明のすべての態様に係る使用のためのリン脂質(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、レシチンの成分及びその誘導体の1つ以上、特にホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びその誘導体の1つ以上)は、水溶液、例えばリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中のシリコン含有物質の加水分解速度を任意に変更する、例えば低下させるか又はゼロにし、かつ/又は一旦OSAの重合速度を抑制して不活性担体を生成することにより形成されるとこのような溶液中のOSAを安定させる化合物である。したがって、リン脂質は、例えば、水溶液、特にトリス又はリン酸緩衝生理食塩水などの一般に使用される緩衝水溶液中のシリコン含有物質の加水分解でOSAの形成を促進し、かつ/又はシリコン含有物質が24時間を超えて加水分解された後水溶液中のOSAの重合速度を抑制する作用剤となり得る。
本発明のすべての態様に係る使用のためのリン脂質(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、レシチンの成分及びその誘導体の1つ以上、特にホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びその誘導体の1つ以上)は、水溶液、例えばリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中のシリコン含有物質の加水分解速度を任意に変更する、例えば低下させるか又はゼロにし、かつ/又は一旦OSAの重合速度を抑制して不活性担体を生成することにより形成されるとこのような溶液中のOSAを安定させる化合物である。したがって、リン脂質は、例えば、水溶液、特にトリス又はリン酸緩衝生理食塩水などの一般に使用される緩衝水溶液中のシリコン含有物質の加水分解でOSAの形成を促進し、かつ/又はシリコン含有物質が24時間を超えて加水分解された後水溶液中のOSAの重合速度を抑制する作用剤となり得る。
一般に、PBSは、以下の構成成分、NaCl 137mM、KCl 2.7mM、二塩基性リン酸ナトリウム10mM、リン酸二水素カリウム2mM及びpH7.4を含有する。PBSは、37℃の温度で生理学的条件のモデルとして使用される。
上述のように、シリコンは、水性媒体中でOSAに加水分解され、続いて、種々の鎖長及び構造の分子実体に重合し、最終的に、非水溶性のケイ酸塩を形成する。本発明に係る生成物は、形成されたOSAの重合が実質的に抑制されるように、生分解プロセスを最適化する。このようにして、分解生成物は、安定して、その特性、特に溶解性及び粘性が、生体利用可能性を最大限にするように制御される。これは、ナノ粒子表面の化学修飾により、すなわち、表面を、リン脂質安定剤(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上)でコーティングし、任意に1つ以上のアミノ酸(例えば、アルギニン及びグリシンの1つ以上)との表面会合によりコーティングすることにより、達成される。任意に、ナノ粒子は、ヤナギ樹皮抽出物とも会合させる。
リン脂質コーティングがない場合、重合は、9.6mg/L又は0.48mg/50mLに相当する、10-4Mを超える濃度のOSAと急速に進行する。一実施形態において、リン脂質コーティングは、10-4Mmg/Lを超える濃度、例えば、0.5mg/50mL以上の濃度、特に0.80mg/50mL以上の濃度で、OSAの溶液を安定させることができる。有利には、リン脂質コーティングは、0.90mg/50mL以上、例えば、0.95mg/50mL以上、特に1.0mg/50mL以上のOSA溶液を安定させることができる。
一実施形態において、本発明の第1の態様の生成物(任意に、ヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上など1つ以上のアミノ酸を含む)は、少なくとも5重量%のリン脂質(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、レシチンの成分及びそれらの誘導体の1つ以上、特にホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びその誘導体の1つ以上)を含み、例えば、コーティングされたナノ粒子の総重量に基づいて少なくとも20重量%、通常少なくとも30重量%、特に少なくとも50重量%のリン脂質を含む。一実施形態において、シリコンに対するリン脂質のモル比は、少なくとも0.8:1、例えば、少なくとも1:1、通常少なくとも1.5:1である。シリコンに対するリン脂質のモル比は少なくとも2:1であることが、特に有利であることが分かった。
一実施形態において、リン脂質(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、レシチンの成分及びそれらの誘導体の1つ以上、特にホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上)は、500から1000の範囲の数平均分子量を有する。特に適切なリン脂質は、グリセロリン脂質である。特に適切なリン脂質は、極性のある頭部の官能基がホスファチジルコリン(PC)又は水素化ホスファチジルコリンなどの四級アンモニウム部分に結合したものである。脂質の種類は、製剤の性質によって選択でき、中性脂質又は負電荷の脂質は非プロトン性の製剤に好適である一方、正に荷電しかつ小さいCH3鎖の脂質はプロトン性の製剤に好適である。好適には、側鎖は、ポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコールの鎖など、炭素原子が15以上の脂肪族の側鎖又はエーテル単位が6以上繰り返されるエーテル側鎖である。
一実施形態において、リン脂質安定化剤(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、レシチンの成分及びそれらの誘導体の1つ以上、特にホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上)は、ファンデルワールス力によってシリコンの表面に結合する静電的な吸着種である。好適には、安定化剤の接触角は、シリコンウェハの表面における安定化剤の液滴の接触角を観察及び測定する光学張力測定法により測定して、45°未満、より好適には20°未満、理想的には10°未満である。接触角が小さくなると、表面と安定化剤との相互作用が増加する。良好なファンデルワールスの引力で得られる化学的特徴には、飽和脂質などの水素飽和分子が含まれる。
リン脂質は、「頭部」が親水性で「尾部」が親油性の両親媒性という性質を有する。
リン脂質は、変化した頭部が外向きになり脂質の尾部が内向きになったリン脂質二重層を自然に形成することができる。好適な実施形態(例えば、ナノ粒子をホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングすると、このようなナノ粒子が、任意に、ヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上など1つ以上のアミノ酸と会合可能である)によれば、本発明のナノ粒子の表面をコーティングするリン脂質が、リン脂質の二重層として、例えば、ホスファチジルコリン又は水素化ホスファチジルコリンを含むリン脂質の二重層として、存在する。
ホスファチジルコリンに加えて又はその代替物として本発明のすべての態様に係る用途のための他の適切なリン脂質には、ホスファチジルエタノールアミンと、レシチン成分と、ホスホイノシチド(例えば、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルイノシトールリン酸、ホスファチジルイノシトール重リン酸塩及びホスファチジルイノシトール三リン酸塩)と、セラミドホスホリルコリン、セラミドホスホリルエタノールアミン及びセラミドリン脂質などのスフィンゴリン脂質とが含まれる。例えば、これらのリン脂質の1つ以上は、ナノ粒子がヤナギ樹皮抽出物及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上など1つ以上のアミノ酸と会合する場合に使用し得る。本発明にしたがって使用されるリン脂質は、当然のことながら、リン脂質の混合物として使用してよい。例えば、リン脂質の混合物は、ナノ粒子がヤナギ樹皮抽出物及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上など1つ以上のアミノ酸と会合する場合に使用し得る。リン脂質はまた、リン脂質と、比較的少量の非リン脂質の成分、例えばコレステロールなど他の脂質又はステロールとの混合物において使用可能であり、当該非リン脂質の成分は、リン脂質の二重層の特性を微調整することに有用となり得、コーティングに含めることができる。例えば、リン脂質と比較的少量の非リン脂質の成分との混合物は、ナノ粒子がヤナギ樹皮抽出物及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上など1つ以上のアミノ酸と会合する場合に使用し得る。リン脂質コーティングは、少なくとも60%のリン脂質、例えば少なくとも70%又は80%のリン脂質を含むことが、好適である。特定の実施形態では、リン脂質コーティングは、(例えば、ナノ粒子がヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上の1つ以上のアミノ酸と会合する場合)少なくとも60%、70%又は80%のホスファチジルコリン又は水素化ホスファチジルコリンを含む。コーティングは、少なくとも80%の水素化ホスファチジルコリンからなる二重層を含むことが好適である。
本発明のナノ粒子は、溶融してろう状となった脂肪酸エステルの使用を含むプロセスで本発明の第2の態様の粒子を生成することに使用できることから、リン脂質コーティング(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、レシチンの成分及びそれらの誘導体の1つ以上、特にホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上を含むリン脂質コーティング)は、加温、例えば、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃又は55℃の加温に耐え得ることが好適である。
リン脂質コーティングは、リン脂質の二重層(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、レシチンの成分及びそれらの誘導体の1つ以上、特にホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン、及びそれらの誘導体の1つ以上を含むリン脂質二重層)であることが、好適である。例えば、リン脂質コーティングは、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃又は55℃で20分間加温されても実質的に変化しないままである少なくとも80%の水素化ホスファチジルコリンを含むリン脂質の二重層であってよい。
加水分解性シリコンを含むナノ粒子
本発明の生成物は、シリコンナノ粒子を含む。シリコンナノ粒子は、表面がリン脂質でコーティングされ、フルオロウラシルと会合する。任意に、シリコンナノ粒子は、ヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上など1つ以上のアミノ酸とも会合する。シリコンナノ粒子の公称直径は、10~400nm、例えば50~350nm、例えば80~310nm、例えば100~250nm、例えば120~240nm、例えば150~220nm、例えば約200nmである。シリコンナノ粒子は、純シリコン又は加水分解性シリコン含有物質のいずれかからなる。シリコンナノ粒子は、多孔質であることが好適である。シリコンナノ粒子は、粒子をフッ化水素酸(HF)/エタノールの混合物と接触させ電流を流すなど標準的な技術により多孔質にすることができる。HF濃度と電流密度及び曝露時間とを変化させることによって、孔の密度及びその大きさを、制御でき、走査型電子顕微鏡検査及び/又は窒素吸脱着容積等温線測定法により監視できる。
本発明の生成物は、シリコンナノ粒子を含む。シリコンナノ粒子は、表面がリン脂質でコーティングされ、フルオロウラシルと会合する。任意に、シリコンナノ粒子は、ヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上など1つ以上のアミノ酸とも会合する。シリコンナノ粒子の公称直径は、10~400nm、例えば50~350nm、例えば80~310nm、例えば100~250nm、例えば120~240nm、例えば150~220nm、例えば約200nmである。シリコンナノ粒子は、純シリコン又は加水分解性シリコン含有物質のいずれかからなる。シリコンナノ粒子は、多孔質であることが好適である。シリコンナノ粒子は、粒子をフッ化水素酸(HF)/エタノールの混合物と接触させ電流を流すなど標準的な技術により多孔質にすることができる。HF濃度と電流密度及び曝露時間とを変化させることによって、孔の密度及びその大きさを、制御でき、走査型電子顕微鏡検査及び/又は窒素吸脱着容積等温線測定法により監視できる。
フルオロウラシル
フルオロウラシルは、シリコンナノ粒子及び/又はリン脂質の二重層(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、レシチンの成分及びそれらの誘導体の1つ以上、特に、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上を含むリン脂質の二重層)の表面と静電的に会合する。本発明の生成物(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングし、任意に、ヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上など1つ以上のアミノ酸と会合したシリコンナノ粒子)のフルオロウラシル全体の少なくとも90%が、シリコンナノ粒子及び/又はリン脂質の二重層の表面と物理的に会合又は吸着することが好適である。すなわち、フルオロウラシル全体の10%未満は遊離している。
フルオロウラシルは、シリコンナノ粒子及び/又はリン脂質の二重層(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、レシチンの成分及びそれらの誘導体の1つ以上、特に、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上を含むリン脂質の二重層)の表面と静電的に会合する。本発明の生成物(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングし、任意に、ヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上など1つ以上のアミノ酸と会合したシリコンナノ粒子)のフルオロウラシル全体の少なくとも90%が、シリコンナノ粒子及び/又はリン脂質の二重層の表面と物理的に会合又は吸着することが好適である。すなわち、フルオロウラシル全体の10%未満は遊離している。
ヤナギ樹皮抽出物
本発明の生成物(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングし、フルオロウラシルと会合し、任意に、アルギニン及びグリシンの1つ以上など1つ以上のアミノ酸と会合したシリコンナノ粒子)は、ヤナギ樹皮抽出物を含み得る。ヤナギ樹皮抽出物は、市販品をいくつかの供給源から入手可能である。例えば、ヤナギ樹皮抽出物は、9 Via Petrolo Litta, 20010 Bareggio (Milano) ItalyのActive Concepts, Srl.から入手できる。ヤナギ樹皮抽出物は、通常、サリシンを含み、その構造を以下に示す。
本発明の生成物(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングし、フルオロウラシルと会合し、任意に、アルギニン及びグリシンの1つ以上など1つ以上のアミノ酸と会合したシリコンナノ粒子)は、ヤナギ樹皮抽出物を含み得る。ヤナギ樹皮抽出物は、市販品をいくつかの供給源から入手可能である。例えば、ヤナギ樹皮抽出物は、9 Via Petrolo Litta, 20010 Bareggio (Milano) ItalyのActive Concepts, Srl.から入手できる。ヤナギ樹皮抽出物は、通常、サリシンを含み、その構造を以下に示す。
サリシンは、β-グルコシドであり、サリチル酸の誘導体である。サリシンは、通常、ヒトの体内でサリチル酸に代謝される。サリシンが代謝されると、そのアセタールエーテル架橋が分解され、グルコースとサリチルアルコールとが生成される。サリチル酸は、その次に、サリチルアルコールのアルコール基の酸化により生じる。
ヤナギ樹皮抽出物は、アメリカポッキリヤナギ又はセイヨウシロヤナギの樹皮、好適にはアメリカポッキリヤナギの樹皮から抽出できる。ヤナギ樹皮抽出物は、粉砕されたヤナギ樹皮由来の粉末などの粉末として本発明の生成物に供給してよい。その代わり、ヤナギ樹皮抽出物は、水溶液又はエタノール溶液などの溶液で本発明の生成物に供給してよい。液体のヤナギ樹皮抽出物の色は、通常、無色から明るい黄褐色である。
ヤナギ樹皮抽出物は、抗酸化活性並びに抗炎症活性を示すことで知られている。ヤナギ樹皮抽出物は、したがって、抗加齢製剤に有効成分として使用可能である。ヤナギ樹皮抽出物は、通常、8~12重量%のサリシン(又は、さらに好適には8~12重量%のサリチル酸塩)を含有することからその鎮痛特性のため販売されることが多い。この理由から、入手可能な市販品のヤナギ樹皮抽出物は、サリシン、サリチル酸塩又はサリチル酸を重量%含有することを特徴とする場合が多い。
粉末
第2の態様によれば、本発明は、1つ以上のろう状の脂肪酸エステルの固体粒子であって、当該固体粒子に、本発明の第1の態様に係る薬学的に適合するナノ粒子(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングし、ヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上などのアミノ酸と会合可能なナノ粒子)が封入された固体粒子を含む薬学的に適合する粉末であって、組成物の65重量%を超えるフルオロウラシルが、コーティングされたナノ粒子と会合する粉末を提供する。組成物の10重量%未満のフルオロウラシルが、組成物のろう状の脂肪酸エステル部分に存在することが好適である。
第2の態様によれば、本発明は、1つ以上のろう状の脂肪酸エステルの固体粒子であって、当該固体粒子に、本発明の第1の態様に係る薬学的に適合するナノ粒子(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングし、ヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上などのアミノ酸と会合可能なナノ粒子)が封入された固体粒子を含む薬学的に適合する粉末であって、組成物の65重量%を超えるフルオロウラシルが、コーティングされたナノ粒子と会合する粉末を提供する。組成物の10重量%未満のフルオロウラシルが、組成物のろう状の脂肪酸エステル部分に存在することが好適である。
粉末(例えば、1つ以上のろう状の脂肪酸エステルの固体粒子を含む粉末であって、当該固体粒子に、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングしたシリコンナノ粒子を封入し、当該コーティングしたシリコンナノ粒子は、フルオロウラシルと、任意にヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上などのアミノ酸と会合する粉末)は、最大直径が30~550ミクロンでおよそ球状の粒子を含むことが好適である。例えば、粒子の少なくとも90%の最大直径は、50~500ミクロン(又は100~500ミクロン、又は150~400ミクロン)とすることができる。本発明の粉末の固体粒子は、本発明のナノ粒子より著しく大きいので、それぞれの粒子は、通常、本発明のナノ粒子を多数封入することになる。
ろう状の脂肪酸エステル(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングしたシリコンナノ粒子を封入したろう状の脂肪酸エステルであって、当該コーティングしたナノ粒子は、フルオロウラシルと、任意にヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上などのアミノ酸と会合する、ろう状の脂肪酸エステル)の融点は、25℃~45℃、例えば28℃~42℃、例えば30℃~40℃であることが好適である。その融点は、皮膚接触で溶融するようなものであることが好適である。特定の実施形態(例えば、ろう状の脂肪酸エステルに、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングしたシリコンナノ粒子を封入すると、当該コーティングしたシリコンナノ粒子は、フルオロウラシルと、任意にヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上などのアミノ酸と会合する)によれば、ろう状の脂肪酸エステルは、ステアリルアルコールのエステルではあるが、他の脂肪アルコール、特に、飽和脂肪酸のアルコール、例えば、カプリル酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸及びオレイン酸アルコールのエステルを使用してよい。エステルの脂肪成分はヘプタン酸又はカプリル酸であることが、好適である。好適な実施形態(例えば、ろう状の脂肪酸エステルに、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングしたシリコンナノ粒子を封入すると、当該コーティングしたシリコンナノ粒子は、フルオロウラシルと、任意にヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上などのアミノ酸と会合する)によれば、ろう状の脂肪酸エステルは、デカン酸のエステル(すなわち、デカン酸セチル(cetyl decanoate))及び/又はステアリルヘプタン酸とステアリルカプリル酸塩との混合物である。組成物は、さらに、1-ヘキサデカノールをさらに含んでよい。特定の好適な実施形態では、組成物は、ステアリルヘプタン酸、ステアリルカプリル酸塩及び1-ヘキサデカノールの混合物を含む。ろう状の脂肪酸エステルは、皮膚軟化特性を有することが好適である。
相転移制御剤
実施例: リモネン及びプルロニック(登録商標)
粉末(例えば、1つ以上のろう状の脂肪酸エステルの固体粒子を含む粉末であって、当該固体粒子に、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングしたシリコンナノ粒子を封入し、当該コーティングしたシリコンナノ粒子は、フルオロウラシル、並びに任意にヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上などのアミノ酸と会合する粉末)は、任意に、リモネンなどのテルペン及び/又はプルロニック(登録商標)(ポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(プロピレングリコール)-ブロック-ポリ(エチレングリコール))などの代替の界面活性剤を含み得る。
実施例: リモネン及びプルロニック(登録商標)
粉末(例えば、1つ以上のろう状の脂肪酸エステルの固体粒子を含む粉末であって、当該固体粒子に、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングしたシリコンナノ粒子を封入し、当該コーティングしたシリコンナノ粒子は、フルオロウラシル、並びに任意にヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上などのアミノ酸と会合する粉末)は、任意に、リモネンなどのテルペン及び/又はプルロニック(登録商標)(ポリ(エチレングリコール)-ブロック-ポリ(プロピレングリコール)-ブロック-ポリ(エチレングリコール))などの代替の界面活性剤を含み得る。
リモネンは少なくとも2つの役割を果たす。第一に、リモネンは、ろう状の脂肪酸エステルの相転移温度を調節することから、本発明の粉末の固体粒子の最終融点の調節に効果を発揮することに役立つ。リモネンは、皮膚の浸透促進剤として作用しフルオロウラシルの吸収速度を促進することもできる。プルロニック(特に、プルロニックL-61)などの他方の界面活性剤は、好適には、完全な代替物としてというよりはリモネンに追加して使用することもできる。リモネンはまた、その乳化剤特性により、本発明の生成物の有効期間及び安定性を改善することもできる。(R)-(+)-リモネン(~90%)を用いることが好適である。エッセンシャルシトラスオイルなどの純度が低い他の形態のリモネンも、使用可能だが、同一の効果を得るにはさらに高濃度にする必要がある。
局所クリーム剤及びゲル剤
第3の態様によれば、本発明は、皮膚又は他の身体表面に局所投与するのに適する薬学的に適合するクリーム剤又はゲル剤を提供するものであって、当該クリーム剤又はゲル剤は、本発明の第2の態様に係る薬学的に適合する粉末(例えば、1つ以上のろう状の脂肪酸エステルの固体粒子を含み、当該固体粒子に、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングしたシリコンナノ粒子を封入し、当該コーティングしたシリコンナノ粒子は、フルオロウラシルと、任意にヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上などのアミノ酸と会合する粉末)が懸濁されるクリーム基剤を含むものである。
第3の態様によれば、本発明は、皮膚又は他の身体表面に局所投与するのに適する薬学的に適合するクリーム剤又はゲル剤を提供するものであって、当該クリーム剤又はゲル剤は、本発明の第2の態様に係る薬学的に適合する粉末(例えば、1つ以上のろう状の脂肪酸エステルの固体粒子を含み、当該固体粒子に、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングしたシリコンナノ粒子を封入し、当該コーティングしたシリコンナノ粒子は、フルオロウラシルと、任意にヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上などのアミノ酸と会合する粉末)が懸濁されるクリーム基剤を含むものである。
局所製剤中のフルオロウラシルの最大レベルについてのFDA及びEMAのガイドラインは、最大推奨レベルを全5重量%と規定している。したがって、好適な実施形態によれば、局所クリーム剤又はゲル剤は、最大5重量%、最大6重量%、最大4重量%、最大3重量%、最大2重量%、最大1重量%又は最大0.5重量%のフルオロウラシルを含む。
一般的な用量は、基底細胞癌の治療には1%、2%及び5%である。角化症治療のための通常の用量は、0.5%である。5%以内の用量の治療計画の推奨治療期間は、3~6週間だが、治療は、病変が消えるまで10~12週間程度必要となる。
薬学的に適合するクリーム剤は、クリーム基剤を含む。クリーム基剤は、通常、水中油滴型又は油中水滴型のエマルジョンである。クリーム基剤は、油相が、脂質、ステロール及び皮膚軟化薬の混合物と、本発明の第2の態様の粉末の大部分(例えば、少なくとも50%、70%又は80%)とを含有する油中水滴型エマルジョンであることが好適である。上述のテルペンは、実質的に水相に見出すことができる。フルオロウラシルは、ごく少量(例えば、フルオロウラシル全体の5重量%未満又は2重量%未満)がクリーム剤又はゲル剤の水相に存在し、ごく少量(例えば、フルオロウラシル全体の5重量%未満又は2重量%未満)がクリーム剤の油相に存在することが好適である。
薬学的に適合するゲル剤は、油滴の液相に拡散した本発明の第2の態様の粉末を含む。ゲル剤は、好適には、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリルアミドなどの架橋重合体、又はアガロース、メチルセルロース、ヒアルロン酸、エラスチン様ポリペプチド、カルボマー(ポリアクリル酸)、ゼラチンもしくはコラーゲンを含むヒドロゲル(コロイド状ゲル)である。
親水性のマトリックス(例えば、トリエタノールアミンを含有するカルボマーゲル)を有するゲル剤を使用することが好適であり得、その理由は、このようなゲル剤は、一旦、ろう状の脂肪酸エステルの封入が破裂しフルオロウラシルがゲル剤のマトリックスと接触すると、フルオロウラシルの急速な吸収度に有利に働くことができるためである。
本発明の第3の態様の薬学的に適合するクリーム剤又はゲル剤は、0.05~4重量%、0.05~3重量%、0.05~2重量%又は0.05~1重量%のフルオロウラシルなど、0.05~5重量%のフルオロウラシルを含み得る。薬学的に適合するクリーム剤又はゲル剤は、1~5重量%、2~5重量%、3~5重量%又は4~5重量%のフルオロウラシルを含み得る。任意に、薬学的に適合するクリーム剤又はゲル剤は、5~15重量%、6~14重量%、7~13重量%又は8~12重量%のサリチル酸塩など、0.5~20重量%のサリチル酸塩をさらに含む。
粘着パッチ
第4の態様によれば、本発明は、バッキング層と粘着フィルムとを含む粘着パッチであって、当該粘着フィルムは、本発明の第2の態様に係る薬学的に適合する粉末(例えば、1つ以上のろう状の脂肪酸エステルの固体粒子を含み、当該固体粒子に、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングしたシリコンナノ粒子を封入し、当該コーティングしたシリコンナノ粒子は、フルオロウラシルと、任意にヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上などのアミノ酸と会合する粉末)又は本発明の第3の態様に係るクリーム剤又はゲル剤(本発明の第2の態様に係る薬学的に適合する粉末を懸濁させるクリーム基剤を含むクリーム剤又はゲル剤)を含む、粘着パッチを提供する。
第4の態様によれば、本発明は、バッキング層と粘着フィルムとを含む粘着パッチであって、当該粘着フィルムは、本発明の第2の態様に係る薬学的に適合する粉末(例えば、1つ以上のろう状の脂肪酸エステルの固体粒子を含み、当該固体粒子に、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングしたシリコンナノ粒子を封入し、当該コーティングしたシリコンナノ粒子は、フルオロウラシルと、任意にヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上などのアミノ酸と会合する粉末)又は本発明の第3の態様に係るクリーム剤又はゲル剤(本発明の第2の態様に係る薬学的に適合する粉末を懸濁させるクリーム基剤を含むクリーム剤又はゲル剤)を含む、粘着パッチを提供する。
本発明に係るパッチは、通常、経皮パッチであって、繊維製品、高分子又は紙であり得るとともにパッチを外部環境から保護するバッキング層と、任意に膜、例えば、フルオロウラシルがバッキング層を通ることを妨げる高分子膜と、粘着剤とからなる。フルオロウラシルは、本発明の第2の態様に係る粉末又は本発明の第3の態様に係るクリーム剤もしくはゲル剤で存在することが好適である。フルオロウラシル含有生成物は、粘着層又はパッチの貯留層に供給し得るか、又はフルオロウラシルをゲル剤に含有させた場合、ゲル剤はパッチ製品(いわゆる「モノリシック」デバイス」)中の貯留層として作用し得る。フルオロウラシル含有生成物は、粘着層に存在することが好適である。
パッチは、最終ユーザーが不注意又は不適切な使用をする可能性を低下させることにより対象の正しい用量を保証する点で有用であり得る。さらに、パッチによって、治療領域が限定されて、他の領域への意図しない広がりが回避される。
治療
本発明の生成物(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングしたナノ粒子であって、当該ナノ粒子は、フルオロウラシルと会合し、さらにヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上などのアミノ酸と会合可能なナノ粒子)は、表在型基底細胞癌、光線角化症、日光角化症及び瘢痕を含む疾患の治療における使用に適切である。治療に適する瘢痕には、ケロイド瘢痕、肥厚性瘢痕及び外科手術後の瘢痕が含まれる。本発明の生成物はまた、ざ瘡、特に、重度のざ瘡を治療するのにも使用できる。
本発明の生成物(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングしたナノ粒子であって、当該ナノ粒子は、フルオロウラシルと会合し、さらにヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上などのアミノ酸と会合可能なナノ粒子)は、表在型基底細胞癌、光線角化症、日光角化症及び瘢痕を含む疾患の治療における使用に適切である。治療に適する瘢痕には、ケロイド瘢痕、肥厚性瘢痕及び外科手術後の瘢痕が含まれる。本発明の生成物はまた、ざ瘡、特に、重度のざ瘡を治療するのにも使用できる。
基底細胞癌に好適な投与量は(生成物の重量の割合で)、1%、2%及び5%である。さらに少ない投与量、例えば、0.25%~1%又は0.1%~0.5%が、他の条件、例えば瘢痕に適切な場合がある。
併用治療
フルオロウラシル生成物に加えて、本発明には、1つ以上の別の有効活性成分が含まれてもよく、また、本発明の方法には、別の有効活性成分(API)の使用が含まれてもよい。別のAPIは、好都合にはフルオロウラシルと同時に処方できる(例えば、別のAPIは、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングしたナノ粒子であって、このような実施形態では、ナノ粒子はまた、ヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上などのアミノ酸と会合可能なナノ粒子を介した送達のためフルオロウラシルと同時に処方できる)。特に、基底細胞癌の治療に好適な別のAPIには、イミキモド、ビスモデギブ及びクルクミンが含まれる。特に、角化症の治療に好適な別のAPIには、イミキモド、インゲノールメブテート、ジクロフェナク、レチノイド(例えば、アダパレン、タザロテン、レチノール、イソトレチノイン、アシトレチン及びトレチノイン)が含まれる。特に、ケロイド瘢痕の治療に好適な別のAPIには、サリチル酸、副腎皮質ステロイド及びインターフェロンが含まれる。特に、ざ瘡の治療に好適な別のAPIには、アゼライン酸、過酸化ベンゾイル、サリチル酸、抗生物質、レチノイド、ニコチンアミド及び抗ヒスタミン剤又はその代わりに由来源、すなわちヤナギ樹皮抽出物のそれぞれの天然抽出物が含まれる。
フルオロウラシル生成物に加えて、本発明には、1つ以上の別の有効活性成分が含まれてもよく、また、本発明の方法には、別の有効活性成分(API)の使用が含まれてもよい。別のAPIは、好都合にはフルオロウラシルと同時に処方できる(例えば、別のAPIは、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングしたナノ粒子であって、このような実施形態では、ナノ粒子はまた、ヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上などのアミノ酸と会合可能なナノ粒子を介した送達のためフルオロウラシルと同時に処方できる)。特に、基底細胞癌の治療に好適な別のAPIには、イミキモド、ビスモデギブ及びクルクミンが含まれる。特に、角化症の治療に好適な別のAPIには、イミキモド、インゲノールメブテート、ジクロフェナク、レチノイド(例えば、アダパレン、タザロテン、レチノール、イソトレチノイン、アシトレチン及びトレチノイン)が含まれる。特に、ケロイド瘢痕の治療に好適な別のAPIには、サリチル酸、副腎皮質ステロイド及びインターフェロンが含まれる。特に、ざ瘡の治療に好適な別のAPIには、アゼライン酸、過酸化ベンゾイル、サリチル酸、抗生物質、レチノイド、ニコチンアミド及び抗ヒスタミン剤又はその代わりに由来源、すなわちヤナギ樹皮抽出物のそれぞれの天然抽出物が含まれる。
治療計画
本発明の生成物(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングしたナノ粒子を含み、当該ナノ粒子は、フルオロウラシルと会合し、さらにヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上などのアミノ酸との会合も可能な生成物)及び方法は、適切と判断された任意の投与計画にしたがって用いることができる。例えば、治療は、疾患が治癒するまで又はこれ以上改善されなくなるまで、継続させることができる。角化症治療のための通常の投与過程は、3~20週間、例えば、3~12、5~15又は5~12週間続く。同様の計画を他の条件に用いてよい。
本発明の生成物(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングしたナノ粒子を含み、当該ナノ粒子は、フルオロウラシルと会合し、さらにヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上などのアミノ酸との会合も可能な生成物)及び方法は、適切と判断された任意の投与計画にしたがって用いることができる。例えば、治療は、疾患が治癒するまで又はこれ以上改善されなくなるまで、継続させることができる。角化症治療のための通常の投与過程は、3~20週間、例えば、3~12、5~15又は5~12週間続く。同様の計画を他の条件に用いてよい。
シリコン含有物質
本明細書において使用されるように、「加水分解性シリコン含有物質」という用語は、ヒト又は動物の対象への投与時に、適時OSAに加水分解され得る任意のシリコン含有物質である。通常、加水分解性シリコン含有物質のナノ粒子1mgは、生理学的緩衝液、例えばPBS100mL中において37℃で1時間で加水分解する。本発明のシリコン含有物質は、少なくとも50重量%のシリコンを含む。例えば、本発明のシリコン含有物質は、少なくとも70重量%のシリコンを含む。シリコン含有物質は、実質的に純粋なシリコン、例えば、少なくとも90重量%のシリコン、好適には少なくとも95重量%のシリコン、特に少なくとも99重量%のシリコンを含む物質とすることができる。加水分解性シリコン含有物質は、通常、アモルファスシリコンなどの半導体材料である。半導体グレードのシリコンは、通常、高純度の、例えば少なくとも99.99重量%のシリコンを含む。実質的に純粋なシリコン物質は、例えば、半導体ドープ剤としての他の元素、任意に、ホウ素、ヒ素、リン及び/又はガリウムなどを痕跡量含み得る。実質的に純粋なシリコン物質は、例えば、ホウ素もしくは別のIII族元素を痕跡量含有するP型ドープシリコンウェハ、又は例えばリンもしくは別のVI族の元素を痕跡量含有するN型シリコンウェハであってよい。シリコン物質の表面は、通常、シラノール(Si-OH)基を含む。本発明に係る使用に適切な加水分解性シリコン含有物質は、限定はしないが、半導体グレードのナノシリコン(単結晶体又は多結晶体)及びナノシリコンである。
本明細書において使用されるように、「加水分解性シリコン含有物質」という用語は、ヒト又は動物の対象への投与時に、適時OSAに加水分解され得る任意のシリコン含有物質である。通常、加水分解性シリコン含有物質のナノ粒子1mgは、生理学的緩衝液、例えばPBS100mL中において37℃で1時間で加水分解する。本発明のシリコン含有物質は、少なくとも50重量%のシリコンを含む。例えば、本発明のシリコン含有物質は、少なくとも70重量%のシリコンを含む。シリコン含有物質は、実質的に純粋なシリコン、例えば、少なくとも90重量%のシリコン、好適には少なくとも95重量%のシリコン、特に少なくとも99重量%のシリコンを含む物質とすることができる。加水分解性シリコン含有物質は、通常、アモルファスシリコンなどの半導体材料である。半導体グレードのシリコンは、通常、高純度の、例えば少なくとも99.99重量%のシリコンを含む。実質的に純粋なシリコン物質は、例えば、半導体ドープ剤としての他の元素、任意に、ホウ素、ヒ素、リン及び/又はガリウムなどを痕跡量含み得る。実質的に純粋なシリコン物質は、例えば、ホウ素もしくは別のIII族元素を痕跡量含有するP型ドープシリコンウェハ、又は例えばリンもしくは別のVI族の元素を痕跡量含有するN型シリコンウェハであってよい。シリコン物質の表面は、通常、シラノール(Si-OH)基を含む。本発明に係る使用に適切な加水分解性シリコン含有物質は、限定はしないが、半導体グレードのナノシリコン(単結晶体又は多結晶体)及びナノシリコンである。
適切には、本発明の生成物(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングしたナノ粒子を含み、当該ナノ粒子は、フルオロウラシルと会合し、さらにヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上などのアミノ酸と会合可能な生成物)のシリコン含有量は、0.01~50重量%の範囲内、好適には0.01~10重量%の範囲内、さらに好適には0.1~10重量%の範囲内、最も好適には0.1~5重量%の範囲内である。一実施形態において、組成物のシリコン含有量は、組成物の総重量に基づいて、1~30重量%、例えば2~20重量%、好適には3~15重量%の範囲内である。
ナノ粒子
本発明の目的のために、「ナノ粒子」という用語は、通常、粒子が、ナノメートルの範囲の、すなわち300nm以下の少なくとも1つの大きさを有し、ナノ粒子と同一の挙動及び特性を有することを説明するために使用している。本発明にしたがって使用するためのナノ粒子(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングしたナノ粒子であって、当該ナノ粒子は、フルオロウラシルと会合し、ヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上のなど1つ以上のアミノ酸とも会合可能なナノ粒子)は、通常、平均粒径が300nm未満、好適には200nm未満、特に100nm未満である。一実施形態において、ナノ粒子の平均粒径は、10~100nm、好適には20~80nm、特に10~50nmである。他の実施形態において、ナノ粒子の平均粒径は、50~200nm、60~250nm又は80~240nmである。好適な実施形態(例えば、シリコンナノ粒子を、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングすると、これらのナノ粒子は、フルオロウラシルと会合し、任意に、ヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上など1つ以上のアミノ酸とも会合する)において、ナノ粒子の平均粒径は、30~100nmである。平均粒径は、平均の最大粒子の大きさであり、粒子は必ずしも球状ではないと理解されている。粒子径は、好都合には、顕微鏡技術、例えば走査型電子顕微鏡など、従来の技術を用いて測定できる。
本発明の目的のために、「ナノ粒子」という用語は、通常、粒子が、ナノメートルの範囲の、すなわち300nm以下の少なくとも1つの大きさを有し、ナノ粒子と同一の挙動及び特性を有することを説明するために使用している。本発明にしたがって使用するためのナノ粒子(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングしたナノ粒子であって、当該ナノ粒子は、フルオロウラシルと会合し、ヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上のなど1つ以上のアミノ酸とも会合可能なナノ粒子)は、通常、平均粒径が300nm未満、好適には200nm未満、特に100nm未満である。一実施形態において、ナノ粒子の平均粒径は、10~100nm、好適には20~80nm、特に10~50nmである。他の実施形態において、ナノ粒子の平均粒径は、50~200nm、60~250nm又は80~240nmである。好適な実施形態(例えば、シリコンナノ粒子を、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングすると、これらのナノ粒子は、フルオロウラシルと会合し、任意に、ヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上など1つ以上のアミノ酸とも会合する)において、ナノ粒子の平均粒径は、30~100nmである。平均粒径は、平均の最大粒子の大きさであり、粒子は必ずしも球状ではないと理解されている。粒子径は、好都合には、顕微鏡技術、例えば走査型電子顕微鏡など、従来の技術を用いて測定できる。
一部の実施形態において、本発明にしたがって使用するためのシリコン粒子(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングしたシリコン粒子であって、当該シリコン粒子は、フルオロウラシルと会合し、ヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上など1つ以上のアミノ酸とも会合可能なシリコン粒子)の平均粒径は、1000μm未満、例えば、1~1000μm、100~1000μm又は500~1000μmとすることができる。シリコン粒子の平均粒径は、500μm未満、例えば、1~500μm又は100~500μmとすることができる。シリコン粒子の平均粒径は、50μm未満、例えば、1~50μm又は25~50μmとすることができる。シリコン粒子の平均粒径は、10μm未満、例えば、1~10μm又は5~10μmとすることができる。
一部の実施形態において(例えば、シリコンナノ粒子を、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングすると、これらのナノ粒子は、フルオロウラシルと会合し、任意に、ヤナギ樹皮抽出物、及び/又はアルギニン及びグリシンの1つ以上など1つ以上のアミノ酸とも会合する)、本発明に関連するナノ粒子は、球形又は実質的に球形である。形状は従来の光学顕微鏡又は電子顕微鏡技術により評価できることが好都合である。
シリコン含有ナノ粒子の調製
本発明に関連するシリコン含有ナノ粒子は、好都合には、当該技術において通常の技術、例えば粉砕処理又は粒径を小さくするための他の既知の技術により、調製可能である。シリコン含有ナノ粒子は、ケイ酸ナトリウム粒子、コロイダルシリカ又はシリコンウェハ材料からなる。マクロ又はマイクロスケールの粒子は、ボールミル、遊星ボールミル、プラズマもしくはレーザーアブレーション法又は他の破砕機構で粉砕される。結果として得られた粒子を空気分級して、ナノ粒子を回収する。ナノ粒子生成のためにプラズマ法及びレーザーアブレーションを用いることもできる。
本発明に関連するシリコン含有ナノ粒子は、好都合には、当該技術において通常の技術、例えば粉砕処理又は粒径を小さくするための他の既知の技術により、調製可能である。シリコン含有ナノ粒子は、ケイ酸ナトリウム粒子、コロイダルシリカ又はシリコンウェハ材料からなる。マクロ又はマイクロスケールの粒子は、ボールミル、遊星ボールミル、プラズマもしくはレーザーアブレーション法又は他の破砕機構で粉砕される。結果として得られた粒子を空気分級して、ナノ粒子を回収する。ナノ粒子生成のためにプラズマ法及びレーザーアブレーションを用いることもできる。
多孔質のナノ粒子は、本明細書に記載の方法を含めて、本技術において通常の技術により調製できる。
リン脂質の添加
安定化用のリン脂質(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、レシチンの成分及びそれらの誘導体の1つ以上、特に、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上)の添加前に、多孔質のナノ粒子は、リン脂質の付着性を改善するために「活性化させる」ことが、好適である。活性化は、任意の適切な手段により実行できる。例えば、多孔質ナノ粒子は、蒸発を可能とする揮発性溶剤(例えば、エタノール、メタノール、アセトン又はキシレン)で洗浄できる。その代わりに、多孔質ナノ粒子は、水と混和性がある揮発性溶剤(例えば、エタノールなどのアルコール)で洗浄し、次に、水中で洗浄して、凍結乾燥ステップにより乾燥する。
安定化用のリン脂質(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、レシチンの成分及びそれらの誘導体の1つ以上、特に、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン及びそれらの誘導体の1つ以上)の添加前に、多孔質のナノ粒子は、リン脂質の付着性を改善するために「活性化させる」ことが、好適である。活性化は、任意の適切な手段により実行できる。例えば、多孔質ナノ粒子は、蒸発を可能とする揮発性溶剤(例えば、エタノール、メタノール、アセトン又はキシレン)で洗浄できる。その代わりに、多孔質ナノ粒子は、水と混和性がある揮発性溶剤(例えば、エタノールなどのアルコール)で洗浄し、次に、水中で洗浄して、凍結乾燥ステップにより乾燥する。
次に、リン脂質を、活性化したナノ粒子に添加することができる。これは、リン脂質を、メタノール及びエタノールのようなアルコールなど揮発性溶剤に溶解させ、ナノ粒子と混合してから、(例えば、回転式蒸発システムを用いて)粒子を撹拌しながら溶剤を蒸発させることにより行われることが好適である。
粉末の調製
粉末は、リン脂質をコーティングしたナノ粒子(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、レシチンの成分及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングしたナノ粒子)を、溶融してろう状となった脂肪酸エステル又はその混合物に(好適には、30℃、35℃、37℃、40℃、45℃、50℃又は55℃以下で)入れ、混合することにより、作製する。ろう状の脂肪酸エステルは、次いで、任意の適切な手段、例えば、凝固させて粉砕すること又は乳化させて凝固させることにより、粉末に変化させる。リモネンなどのテルペンの添加が、乳化を促進し得る。
粉末は、リン脂質をコーティングしたナノ粒子(例えば、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、レシチンの成分及びそれらの誘導体の1つ以上でコーティングしたナノ粒子)を、溶融してろう状となった脂肪酸エステル又はその混合物に(好適には、30℃、35℃、37℃、40℃、45℃、50℃又は55℃以下で)入れ、混合することにより、作製する。ろう状の脂肪酸エステルは、次いで、任意の適切な手段、例えば、凝固させて粉砕すること又は乳化させて凝固させることにより、粉末に変化させる。リモネンなどのテルペンの添加が、乳化を促進し得る。
テルペンはまた、製剤全体の相転移の状態を促進することもできる。溶融してろう状となった脂肪酸エステル又はその混合物を構成し得るいくつかの脂質は、皮膚に投与しても溶融しない(すなわち、1-ヘキサデカノール)。テルペンを使用することは、皮膚に投与すると体温により又は皮膚上の粉末がこすれて生じる摩擦によりこれらの粒子が溶融することに有利に働く。
クリーム剤及びゲル剤の調製
クリーム剤及びゲル剤は、単に、粉末をクリーム又はゲルの基剤に分散(すなわち、混合)させることにより調合することができる。例えば、粉末は、医薬クリーム基剤に入れて撹拌できる。ゲル剤について、粉末は、ゲル剤のマトリックスに粉末の形態で入れて撹拌しそれからゲルが水和するか又は予め水和したゲル内に入れて撹拌することができる。
クリーム剤及びゲル剤は、単に、粉末をクリーム又はゲルの基剤に分散(すなわち、混合)させることにより調合することができる。例えば、粉末は、医薬クリーム基剤に入れて撹拌できる。ゲル剤について、粉末は、ゲル剤のマトリックスに粉末の形態で入れて撹拌しそれからゲルが水和するか又は予め水和したゲル内に入れて撹拌することができる。
パッチの調製
パッチが、適切な任意の方法により調合可能であり、例えば、粘膜付着性の水性ゲルを含有するパッチが生成可能であって、本発明の粉末をその中に分散させて生成可能であり、ゲルは、任意に、必要とされる粘着特性を有するフィルムとなるように水を緩やかに蒸発させることにより乾燥させることができる。
パッチが、適切な任意の方法により調合可能であり、例えば、粘膜付着性の水性ゲルを含有するパッチが生成可能であって、本発明の粉末をその中に分散させて生成可能であり、ゲルは、任意に、必要とされる粘着特性を有するフィルムとなるように水を緩やかに蒸発させることにより乾燥させることができる。
本発明は、以下の非限定的な実施例によりさらに説明できる。
材料
蒸留水、デカン酸セチル(Cetyl decanoate)、リモネン、重炭酸ナトリウム、5-フルオロウラシル(5FU)、1-ヘキサデカノール、活性化させたシリコンナノ粒子(SiNP、100nm)、水素化ホスファチジルコリン(PHOSPHOLIPON(登録商標) 90 G、帯黄色のろう状物質-EtOHのみに十分可溶な水素化ホスファチジルコリン)、蒸留水、エタノール。
蒸留水、デカン酸セチル(Cetyl decanoate)、リモネン、重炭酸ナトリウム、5-フルオロウラシル(5FU)、1-ヘキサデカノール、活性化させたシリコンナノ粒子(SiNP、100nm)、水素化ホスファチジルコリン(PHOSPHOLIPON(登録商標) 90 G、帯黄色のろう状物質-EtOHのみに十分可溶な水素化ホスファチジルコリン)、蒸留水、エタノール。
シリコンの調製
片面研磨されたP型又はN型シリコンウェハをドイツ連邦共和国のSi-Mat社から購入した。すべての洗浄試薬及びエッチング試薬は無菌室級である。抵抗率が0.005Vcm-1のP++型Si(100)ウェハを基板として使用した。200nmの窒化ケイ素の層を低圧の化学気相成長装置により堆積させた。標準的なフォトリソグラフィーを用いて、EVG620コンタクトアライナーを使用してパターン形成をした。多孔質ナノ粒子は、フッ化水素酸(HF)とエタノールとの混合物(3:7 v/v)において、80mA cm-2の電流密度を25秒間適用することにより、形成した。高気孔率の層を、49%のHF:エタノールの比を2:5(v/v)とした混合物において、320mA cm-2の電流密度を6秒間適用することにより形成した。さらに小さい孔が、HF(49%)とエタノールとの混合物(3:7 v/v)中で、80mA cm-2の電流密度を25秒間適用することにより、形成できる。特定の場合、孔は、HF(49%)とエタノールとの混合物(1:1 v/v)において、6mA cm-2の電流密度を1.75分間適用することにより形成された。窒化物の層をHFにより除去してから、イソプロピルアルコール中で1分間超音波を加えることにより、粒子を放出した。形状は、概ね半球形であって、走査型電子顕微鏡(SEM)により測定する。孔の大きさは、窒素の吸脱着容積を等温線で求めることにより測定できる。エッチング後、試料は、純粋エタノールで洗浄し、使用前に高純度の乾燥窒素流の下で乾燥した。
片面研磨されたP型又はN型シリコンウェハをドイツ連邦共和国のSi-Mat社から購入した。すべての洗浄試薬及びエッチング試薬は無菌室級である。抵抗率が0.005Vcm-1のP++型Si(100)ウェハを基板として使用した。200nmの窒化ケイ素の層を低圧の化学気相成長装置により堆積させた。標準的なフォトリソグラフィーを用いて、EVG620コンタクトアライナーを使用してパターン形成をした。多孔質ナノ粒子は、フッ化水素酸(HF)とエタノールとの混合物(3:7 v/v)において、80mA cm-2の電流密度を25秒間適用することにより、形成した。高気孔率の層を、49%のHF:エタノールの比を2:5(v/v)とした混合物において、320mA cm-2の電流密度を6秒間適用することにより形成した。さらに小さい孔が、HF(49%)とエタノールとの混合物(3:7 v/v)中で、80mA cm-2の電流密度を25秒間適用することにより、形成できる。特定の場合、孔は、HF(49%)とエタノールとの混合物(1:1 v/v)において、6mA cm-2の電流密度を1.75分間適用することにより形成された。窒化物の層をHFにより除去してから、イソプロピルアルコール中で1分間超音波を加えることにより、粒子を放出した。形状は、概ね半球形であって、走査型電子顕微鏡(SEM)により測定する。孔の大きさは、窒素の吸脱着容積を等温線で求めることにより測定できる。エッチング後、試料は、純粋エタノールで洗浄し、使用前に高純度の乾燥窒素流の下で乾燥した。
エッチングしたシリコンウェハ、P+又はN-は、ボールミル及び/又は圧砕機及び粉砕機を使用して破砕した。微粉末は、Retsch社ブランドの38μmのふるい計量器および振とう機AS200を使用してふるい分けした。選択した大きさ(20~100μm)における均一性は、ふるいの開口の大きさにより達成される。粒径は、Quantachrome社の装置とMalvern Instruments社のPCSとにより測定した。試料は、次に使用まで密封容器に保存した。
ナノシリコン粉末も、Sigma社及び中国HefeI Kaier社から取得した。粒径は、PCSで測定し、充填及びエッチングに供する前に記録した(大きさは20~100nmの範囲であった)。シリコンウェハは、ボールミルを使用して、又は粉砕機及び圧砕機を使用して破砕した。微粉末は、Retsch社ブランドの38umのふるい計量器と振とう機AS200とを使用してふるい分けし、所望の大きさの均一なナノ粒子を回収した。
シリコンナノ粒子の活性化
エタノール250mLと、粒径30~100nmの多孔質シリコンナノ粒子500mgとを、混合し、30分間撹拌した。次に、溶液を遠心分離機に3000rpmで30分間かけた。上清を廃棄し、ナノ粒子を、蒸留水5mLで洗浄し、丸底フラスコに移した。フラスコの内容物を凍結させた(-25℃で2時間)。凍結させたナノ粒子は、一晩凍結乾燥機を使用して凍結乾燥させた。結果として得られる乾燥粉末が、活性化シリコンナノ粒子である。
エタノール250mLと、粒径30~100nmの多孔質シリコンナノ粒子500mgとを、混合し、30分間撹拌した。次に、溶液を遠心分離機に3000rpmで30分間かけた。上清を廃棄し、ナノ粒子を、蒸留水5mLで洗浄し、丸底フラスコに移した。フラスコの内容物を凍結させた(-25℃で2時間)。凍結させたナノ粒子は、一晩凍結乾燥機を使用して凍結乾燥させた。結果として得られる乾燥粉末が、活性化シリコンナノ粒子である。
その代わりに、メタノール250mLと、粒径30nmの多孔質シリコンナノ粒子500gとを、混合し、120分間撹拌した。得られたペーストを、脱水のため専用トレイに移して、有機溶剤の残留物を完全に蒸発させた(室温で24時間)。一旦、固体の薄層が得られると、この層を破砕し粉砕して、粉末を得た。結果として得られた乾燥粉末が、活性化シリコンナノ粒子である。
水素化ホスファチジルコリンの二層膜による安定化
水素化ホスファチジルコリン150mgをエタノール30mlで調製した。フラスコを45℃の回転蒸発装置に接続して、試料を(少なくとも5分間)乾燥した。
水素化ホスファチジルコリン150mgをエタノール30mlで調製した。フラスコを45℃の回転蒸発装置に接続して、試料を(少なくとも5分間)乾燥した。
リポソームの再水和及びフルオロウラシルの充填
安定化させたナノ粒子15mgをビーカーに移して、そこにフルオロウラシル300mgも添加した。蒸留水20mLを混合物に添加し、ビーカーの内容物を音波処理により5分間30℃で均質化してから、ボルテックスにかけた。
安定化させたナノ粒子15mgをビーカーに移して、そこにフルオロウラシル300mgも添加した。蒸留水20mLを混合物に添加し、ビーカーの内容物を音波処理により5分間30℃で均質化してから、ボルテックスにかけた。
フルオロウラシルを充填して安定化させた粒子の乾燥
既出の方法で得た溶液を冷蔵庫で冷却してから(4℃で少なくとも2時間)凍結させた(-20℃で少なくとも4時間)。凍結させた溶液を一晩凍結乾燥させて粉末を得、次の使用まで冷蔵庫に保管した。安定化させたこれらの粒子を、直接適切なゲルに分散させるか、又は任意にAPIの放出動態を変化させるようにさらにコーティングすることができる。任意に、粒子は、さらにヤナギ樹皮抽出物と会合させることができる(本発明に係る粒子がさらにヤナギ樹皮抽出物と会合するプロトコルを以下で参照)。
既出の方法で得た溶液を冷蔵庫で冷却してから(4℃で少なくとも2時間)凍結させた(-20℃で少なくとも4時間)。凍結させた溶液を一晩凍結乾燥させて粉末を得、次の使用まで冷蔵庫に保管した。安定化させたこれらの粒子を、直接適切なゲルに分散させるか、又は任意にAPIの放出動態を変化させるようにさらにコーティングすることができる。任意に、粒子は、さらにヤナギ樹皮抽出物と会合させることができる(本発明に係る粒子がさらにヤナギ樹皮抽出物と会合するプロトコルを以下で参照)。
フルオロウラシルナノ粒子を含有する粉末の生成
1-ヘキサデカノール1.00gとデカン酸セチル0.7gとを背の高い250mLのビーカーに移した。フルオロウラシル充填済みの(すなわち上述のように調製した)粒子の粉末をビーカーに添加した。別個のビーカーにおいて、蒸留水120mLを沸騰させて、そこに、重炭酸ナトリウム1.0gを、相転移制御剤2mLとともに添加した。1-ヘキサデカノール中のデカン酸セチルと5FUとを含有したビーカーを、内容物が油状の液体に溶融するまで加熱した。ポリミックスロータリーミキサーを、周りの被覆体内の冷却用混合物として角氷とアセトンとともに準備した。油性の液体混合物を、ビーカーに移し930rpmのポリミックスミキサーに入れた。沸騰させた重炭酸ナトリウム/相転移制御剤の溶液を油性の液体に添加した。30秒後、ミキサー速度を830rpmに設定し15分間外側から冷却しておいた。結果として得られた粉末を溶液からフィルターで抽出して5~6日間で乾燥させることができた。
1-ヘキサデカノール1.00gとデカン酸セチル0.7gとを背の高い250mLのビーカーに移した。フルオロウラシル充填済みの(すなわち上述のように調製した)粒子の粉末をビーカーに添加した。別個のビーカーにおいて、蒸留水120mLを沸騰させて、そこに、重炭酸ナトリウム1.0gを、相転移制御剤2mLとともに添加した。1-ヘキサデカノール中のデカン酸セチルと5FUとを含有したビーカーを、内容物が油状の液体に溶融するまで加熱した。ポリミックスロータリーミキサーを、周りの被覆体内の冷却用混合物として角氷とアセトンとともに準備した。油性の液体混合物を、ビーカーに移し930rpmのポリミックスミキサーに入れた。沸騰させた重炭酸ナトリウム/相転移制御剤の溶液を油性の液体に添加した。30秒後、ミキサー速度を830rpmに設定し15分間外側から冷却しておいた。結果として得られた粉末を溶液からフィルターで抽出して5~6日間で乾燥させることができた。
パッチの製造
-ヒプロメロース粉末1.0gを、加温しておいた蒸留水40mLに分散させ、ビーカーを保温器(T=40℃、磁気撹拌rpm=7)に3時間置いた。
-結果として得られた懸濁液がオパール色になったら、磁気撹拌を止めて、保温器からゲルを取り出し、試料を室温で冷却してから、冷蔵庫に移動させ一晩放置する。
-温度が4℃になったら、プルロニック0.25gを添加する。
-得られた混合物を緩やかに混合し、精製水を50mLまで添加する。
-試料を冷蔵庫に使用時まで保管する。このゲルは、5FUを適量を含有する調合成分から別に取り分けた50mlで希釈する必要があることに留意されたい。本発明の粉末の必要量を計量し、ゲル15mLに緩やかに分散させる。得られた混合物を、マイクロスフィアがゲル中に均等に分散されることを保証するように均質化する。
-ゲルの最終濃度は、[ヒプロメロース1.0%及びプルロニックL-61 0.25%]である。
-ヒプロメロース粉末1.0gを、加温しておいた蒸留水40mLに分散させ、ビーカーを保温器(T=40℃、磁気撹拌rpm=7)に3時間置いた。
-結果として得られた懸濁液がオパール色になったら、磁気撹拌を止めて、保温器からゲルを取り出し、試料を室温で冷却してから、冷蔵庫に移動させ一晩放置する。
-温度が4℃になったら、プルロニック0.25gを添加する。
-得られた混合物を緩やかに混合し、精製水を50mLまで添加する。
-試料を冷蔵庫に使用時まで保管する。このゲルは、5FUを適量を含有する調合成分から別に取り分けた50mlで希釈する必要があることに留意されたい。本発明の粉末の必要量を計量し、ゲル15mLに緩やかに分散させる。得られた混合物を、マイクロスフィアがゲル中に均等に分散されることを保証するように均質化する。
-ゲルの最終濃度は、[ヒプロメロース1.0%及びプルロニックL-61 0.25%]である。
方法
-EDTAを0.05g計量し、適切なビーカーで(60℃に加温しておいた)水20mLに分散させる。完全可溶化となるまで撹拌する。
-PVP(ポリビニルピロリドン)K90を0.05g計量し、上記の溶液に分散させる。完全に溶解するまで撹拌する。
-Natrosol(登録商標)(ヒドロキシエチルセルロース)を0.80g計量し、上記の溶液に分散させ、緩やかに撹拌する。
-トレハロースを0.15g計量し、上記の溶液に分散させる。均質となるまで緩やかに撹拌する。
-生成物が室温に達すると、蒸留水15mL及びリモネン0.5mLを添加し、緩やかに撹拌する。
-上記溶液を2時間超音波処理する。
-上記粘性溶液を5.0g計量してビーカーに入れる。
-フルオロウラシルを充填して上述のように調製した本発明に係る粉末0.4gを得られた粘性ゲルに添加して、緩やかに撹拌する。
-粉末と混合して得られた粘性溶液をシリコン製のスロット状の型(4.5cm×4.5cm)に移して、恒温槽(30℃、15~35% RE)に移動させ20時間おく。
得られた膜は、本発明の粉末が充填され、皮膚に投与する準備が整い、適切なバッキング層をさらに設けることができる粘膜付着性膜である。
-EDTAを0.05g計量し、適切なビーカーで(60℃に加温しておいた)水20mLに分散させる。完全可溶化となるまで撹拌する。
-PVP(ポリビニルピロリドン)K90を0.05g計量し、上記の溶液に分散させる。完全に溶解するまで撹拌する。
-Natrosol(登録商標)(ヒドロキシエチルセルロース)を0.80g計量し、上記の溶液に分散させ、緩やかに撹拌する。
-トレハロースを0.15g計量し、上記の溶液に分散させる。均質となるまで緩やかに撹拌する。
-生成物が室温に達すると、蒸留水15mL及びリモネン0.5mLを添加し、緩やかに撹拌する。
-上記溶液を2時間超音波処理する。
-上記粘性溶液を5.0g計量してビーカーに入れる。
-フルオロウラシルを充填して上述のように調製した本発明に係る粉末0.4gを得られた粘性ゲルに添加して、緩やかに撹拌する。
-粉末と混合して得られた粘性溶液をシリコン製のスロット状の型(4.5cm×4.5cm)に移して、恒温槽(30℃、15~35% RE)に移動させ20時間おく。
得られた膜は、本発明の粉末が充填され、皮膚に投与する準備が整い、適切なバッキング層をさらに設けることができる粘膜付着性膜である。
ヤナギ樹皮抽出物と会合するシリコンナノ粒子の調製
フルオロウラシル0.5重量%と、ナノ粒子を充填したヤナギ樹皮抽出物10重量%とを含むナノ粒子を調製するための例示的なプロトコルは、以下の通りである。
フルオロウラシル0.5重量%と、ナノ粒子を充填したヤナギ樹皮抽出物10重量%とを含むナノ粒子を調製するための例示的なプロトコルは、以下の通りである。
水素化ホスファチジルコリン(PC)原液(溶液A)の調製
-PC624mgをエタノール250mLに溶解し超音波処理する。最終濃度は、2.5mg/mLである。
-PC624mgをエタノール250mLに溶解し超音波処理する。最終濃度は、2.5mg/mLである。
PC-ヤナギ樹皮ドライフォームの再水和用溶液(溶液B)の調製
-活性化シリコンナノ粒子(SiNP)(30nm)16mgをビーカーに添加する。
-アルギニン4mgをビーカーに添加する。次に、グリシン2mgをビーカーに添加する。
-フルオロウラシル1500mgを、SiNP、アルギニン及びグリシンを含有する同一のビーカーに添加する。
-この混合物を蒸留水200mL中に、15分間撹拌することにより分散させる。
-活性化シリコンナノ粒子(SiNP)(30nm)16mgをビーカーに添加する。
-アルギニン4mgをビーカーに添加する。次に、グリシン2mgをビーカーに添加する。
-フルオロウラシル1500mgを、SiNP、アルギニン及びグリシンを含有する同一のビーカーに添加する。
-この混合物を蒸留水200mL中に、15分間撹拌することにより分散させる。
ホスファチジルコリン及びヤナギ樹皮抽出物を用いた脂質ベースの薄膜型PC-ヤナギ樹皮ドライフォームの形成
-水素化ホスファチジルコリン624mgをエタノール250mLに溶解してから、水浴内において45℃で少なくとも10分間超音波処理する。次に、この混合物を丸底フラスコに移動させる。
-ヤナギ樹皮抽出物30mLを丸底フラスコに添加する。
-丸底フラスコを回転蒸発システムに接続する。
-最大速度で45分間(室温で)回転蒸発を維持する。
-温度を-45℃へ低下させる。試料を少なくとも15分間乾燥させる。
-生成物は、厚く白いフォームとして現れる。
-水素化ホスファチジルコリン624mgをエタノール250mLに溶解してから、水浴内において45℃で少なくとも10分間超音波処理する。次に、この混合物を丸底フラスコに移動させる。
-ヤナギ樹皮抽出物30mLを丸底フラスコに添加する。
-丸底フラスコを回転蒸発システムに接続する。
-最大速度で45分間(室温で)回転蒸発を維持する。
-温度を-45℃へ低下させる。試料を少なくとも15分間乾燥させる。
-生成物は、厚く白いフォームとして現れる。
PC-ヤナギ樹皮の脂質ベースのドライフォームの再水和
-活性化シリコンナノ粒子(SiNP、大きさ30nm)16mgをビーカーに添加する。
-アルギニン4mgをビーカーに添加する。次に、グリシン2mgを同一のビーカーに添加する。
-フルオロウラシル1500mgを、SiNP、アルギニン及びグリシンを含有する同一のビーカーに添加する。
-この混合物を蒸留水120mLにおいて30℃で5分間超音波処理することにより分散させる。
-成分を均質化させるために溶液をボルテックスにかける。
-ドライフォーム(PC及びヤナギ樹皮抽出物)の製剤を含有する丸底フラスコに溶液を添加する。フォームが十分溶解するまでボルテックスにかける。
-丸底フラスコを蒸留水10mlで洗浄する。
-得られた溶解したフォーム(総量130ml)を30℃で30分間超音波処理する。
-冷蔵庫に1時間置いてから冷凍器に移動させ(-25℃で)約3時間置く。
-少なくとも3日間管を凍結乾燥装置に接続して、溶剤を蒸発させることにより乾燥粉末を得る。
得られた粉末は、精製水との再構成のために、また適切な溶媒と混合するために貯蔵できる。任意に、凍結乾燥ステップは省略でき、超音波処理されて溶解したフォームは、直接所期の溶媒と混合することができる。
-活性化シリコンナノ粒子(SiNP、大きさ30nm)16mgをビーカーに添加する。
-アルギニン4mgをビーカーに添加する。次に、グリシン2mgを同一のビーカーに添加する。
-フルオロウラシル1500mgを、SiNP、アルギニン及びグリシンを含有する同一のビーカーに添加する。
-この混合物を蒸留水120mLにおいて30℃で5分間超音波処理することにより分散させる。
-成分を均質化させるために溶液をボルテックスにかける。
-ドライフォーム(PC及びヤナギ樹皮抽出物)の製剤を含有する丸底フラスコに溶液を添加する。フォームが十分溶解するまでボルテックスにかける。
-丸底フラスコを蒸留水10mlで洗浄する。
-得られた溶解したフォーム(総量130ml)を30℃で30分間超音波処理する。
-冷蔵庫に1時間置いてから冷凍器に移動させ(-25℃で)約3時間置く。
-少なくとも3日間管を凍結乾燥装置に接続して、溶剤を蒸発させることにより乾燥粉末を得る。
得られた粉末は、精製水との再構成のために、また適切な溶媒と混合するために貯蔵できる。任意に、凍結乾燥ステップは省略でき、超音波処理されて溶解したフォームは、直接所期の溶媒と混合することができる。
最終生成物の分散用のゲルの調製
-ヒプロメロース粉末1.0gを蒸留水40mLの入ったビーカー中で分散させる。ビーカーを保温器(40℃、磁気撹拌7rpm)に3時間置く。
-結果として得られた懸濁液がオパール色になると、ゲルを保温器から取り出し、撹拌を停止し、試料を室温まで冷却しておく。冷蔵庫(4℃)に移し一晩置く。
-ゲルが4℃に冷却されたら、プルロニックL-61を0.25g添加する。プルロニックL-61は、20~24℃の範囲内で曇り点を利用するマスキング剤である。
-得られた混合物を緩やかに混合し、蒸留水を最大50mL添加する。
-試料を冷蔵庫内に使用するまで保管する。このゲルは、シリコンナノ粒子懸濁液の純溶媒50mlで、ヒプロメロース1.0%及びプルロニックL-61 0.25%と等しい濃度になるまで希釈する必要がある。
-結果として得られた懸濁液がオパール色になると、ゲルを保温器から取り出し、撹拌を停止し、試料を室温まで冷却しておく。冷蔵庫(4℃)に移し一晩置く。
-ゲルが4℃に冷却されたら、プルロニックL-61を0.25g添加する。プルロニックL-61は、20~24℃の範囲内で曇り点を利用するマスキング剤である。
-得られた混合物を緩やかに混合し、蒸留水を最大50mL添加する。
-試料を冷蔵庫内に使用するまで保管する。このゲルは、シリコンナノ粒子懸濁液の純溶媒50mlで、ヒプロメロース1.0%及びプルロニックL-61 0.25%と等しい濃度になるまで希釈する必要がある。
最終生成物の調製
-粉末を蒸留水150mLに分散させる。粉末は、蒸留水150mL中に、サリチル3gと、シリコンナノ粒子16mgと、PC624mgと、5-フルオロウラシル1500mgと、アルギニン4mgと、グリシン2mgとを当量有するヤナギ樹皮抽出物を含有する。
-ゲル150gをこの分散系に添加する。
-混合物を20分間ボルテックスにかけて均質化する。
-最終生成物を4℃で保管する。
-粉末を蒸留水150mLに分散させる。粉末は、蒸留水150mL中に、サリチル3gと、シリコンナノ粒子16mgと、PC624mgと、5-フルオロウラシル1500mgと、アルギニン4mgと、グリシン2mgとを当量有するヤナギ樹皮抽出物を含有する。
-ゲル150gをこの分散系に添加する。
-混合物を20分間ボルテックスにかけて均質化する。
-最終生成物を4℃で保管する。
別の実施例
以下の実施例について、上記のプロトコルに示したように、シリコンナノ粒子を、脂質(PC)と、ヤナギ樹皮抽出物と、アルギニンと、グリシンと、フルオロウラシルと、ヒプロメロース及びプルロニックL-61を含むゲルと会合させて調製した。この製剤を、蒸留水中にEDTAとともに分散させた。
以下の実施例について、上記のプロトコルに示したように、シリコンナノ粒子を、脂質(PC)と、ヤナギ樹皮抽出物と、アルギニンと、グリシンと、フルオロウラシルと、ヒプロメロース及びプルロニックL-61を含むゲルと会合させて調製した。この製剤を、蒸留水中にEDTAとともに分散させた。
フルオロウラシル及びヤナギ樹皮抽出物と会合したシリコンナノ粒子の細胞毒性アッセイ
アッセイを、製剤の細胞毒性を検査するように準備した。その結果は、以下に示し、細胞が100%溶解されていることを示す。このことから、フルオロウラシルの正常な生物学的活性が、本発明のナノ粒子と会合した場合保持されることが確認された。
アッセイを、製剤の細胞毒性を検査するように準備した。その結果は、以下に示し、細胞が100%溶解されていることを示す。このことから、フルオロウラシルの正常な生物学的活性が、本発明のナノ粒子と会合した場合保持されることが確認された。
保存効力試験(PET)
製剤を、現行の米国薬局方(USP)<51>カテゴリーIIの保存効力試験(antimicrobial preservatives effectiveness test)及びUSP<61>適合性試験に適合する保存効力試験で試験した。試験には、以下の細菌、酵母及びカビに対する病原菌増殖試験が含まれる。グループ1 S. aureus ATCC 6583、グループII P. aeruginosa ATCC 9027、グループIII A. brasiliensis ATCC 16404、グループIV C. albicans ATCC 10231、グループV E. coli ATCC 8739。結果は、細菌及び酵母/カビの数に対するPETの合格結果を示している。
製剤を、現行の米国薬局方(USP)<51>カテゴリーIIの保存効力試験(antimicrobial preservatives effectiveness test)及びUSP<61>適合性試験に適合する保存効力試験で試験した。試験には、以下の細菌、酵母及びカビに対する病原菌増殖試験が含まれる。グループ1 S. aureus ATCC 6583、グループII P. aeruginosa ATCC 9027、グループIII A. brasiliensis ATCC 16404、グループIV C. albicans ATCC 10231、グループV E. coli ATCC 8739。結果は、細菌及び酵母/カビの数に対するPETの合格結果を示している。
モルモットにおける皮膚感作性試験(GLP試験)
モルモットにMagnusson-Kligmanの感作性試験を実施して、本発明のフルオロウラシルが会合したナノ粒子が皮膚感作反応を誘発するか否かを決定した。試験は、皮内及び局所誘導期と誘発期とを含んでいた。試験は、以下の基準を満たしていた。米国規格協会/医療器具開発協会/国際標準化機構(ANSI/AAMI/ISO)10993-1-医療機器の生物学的評価-第2部:動物福祉条件、及びANSI/AAMI/ISO 10993-10-医療機器の生物学的評価-第10部:刺激性及び皮膚感作性試験。
モルモットにMagnusson-Kligmanの感作性試験を実施して、本発明のフルオロウラシルが会合したナノ粒子が皮膚感作反応を誘発するか否かを決定した。試験は、皮内及び局所誘導期と誘発期とを含んでいた。試験は、以下の基準を満たしていた。米国規格協会/医療器具開発協会/国際標準化機構(ANSI/AAMI/ISO)10993-1-医療機器の生物学的評価-第2部:動物福祉条件、及びANSI/AAMI/ISO 10993-10-医療機器の生物学的評価-第10部:刺激性及び皮膚感作性試験。
結果は、誘発パッチを取り外した後24時間又は48時間の時点で、いかなる試験部位にも刺激がなかったことを実証した。これらの結果及び評価システムに基づいて、使用したフルオロウラシルを伴って調合した本発明のナノ粒子は、接触感作性物質とはみなされない。
ヒトにおける皮膚刺激性/感作性評価臨床安全性試験(累積刺激及び感作試験-RIPT)
すべてのヒト皮膚臨床試験は、ヒト患者(n=52)に実施された二重盲検試験である。皮膚刺激性/感作性評価に関する安全性を試験する(累積刺激及び感作試験-RIPT)ヒト対象において、披験物質0.2mlを、対象の皮膚の指定領域に直接分散させ、風乾可能とした。これを、一連の9つの連続したパッチ領域に施されるまで、1週間に3日を3週間繰り返した。次に、対象に、残り期間が10~14日となったところで、物質をさらに投与して、さらに24時間と48時間の時点で評価した。
すべてのヒト皮膚臨床試験は、ヒト患者(n=52)に実施された二重盲検試験である。皮膚刺激性/感作性評価に関する安全性を試験する(累積刺激及び感作試験-RIPT)ヒト対象において、披験物質0.2mlを、対象の皮膚の指定領域に直接分散させ、風乾可能とした。これを、一連の9つの連続したパッチ領域に施されるまで、1週間に3日を3週間繰り返した。次に、対象に、残り期間が10~14日となったところで、物質をさらに投与して、さらに24時間と48時間の時点で評価した。
評価システムは、以下の通りである。
0 - 有効性を認めず
0.5 - (かろうじて知覚可能)微小で(薄いピンク色の)均一な又は斑状の紅斑
1 - (軽度)接触部位の殆どを覆うピンク色で均一な紅斑
2 - (中等度)接触領域全体に均一に見られるピンク色/赤色の紅斑
3 - (顕著)浮腫性の点状出血又は丘疹を伴う明るい赤色の紅斑
4 - (重症)小胞形成、又は湿疹を伴うもしくは伴わない水泡がある暗い赤色の紅斑
0 - 有効性を認めず
0.5 - (かろうじて知覚可能)微小で(薄いピンク色の)均一な又は斑状の紅斑
1 - (軽度)接触部位の殆どを覆うピンク色で均一な紅斑
2 - (中等度)接触領域全体に均一に見られるピンク色/赤色の紅斑
3 - (顕著)浮腫性の点状出血又は丘疹を伴う明るい赤色の紅斑
4 - (重症)小胞形成、又は湿疹を伴うもしくは伴わない水泡がある暗い赤色の紅斑
閉塞パッチによる24時間パッチテストの皮膚刺激評価において、全52の対象は、ゼロ(0)スコアであり、試験の経過中いかなる種類の有害反応もなく、紅斑例もなかった。本発明により調合された被験物質は、したがって、皮膚に投与した場合「非一次刺激物質」とみなされる。
累積刺激及び感作試験(RIPT)皮膚刺激性/感作性評価について、全52の対象は、0時間、24時間及び48時間の評価時点におけるスコアがゼロ(0)であった。試験経過中いかなる種類の有害反応もなかった。本発明により調合された被験物質は、したがって、ヒトの皮膚に対して「非一次刺激物質」かつ「非一次感作物質」とみなされる。
フルオロウラシル及びヤナギ樹皮抽出物と会合したシリコンナノ粒子の活性のin vitro透過試験
本発明に係るナノ粒子を、フルオロウラシル及び/又はヤナギ樹皮抽出物の量を変化させ会合させて調製した。3つのこのような製剤を調製した(表1を参照)。対照試料として、フルオロウラシル5重量%と、ステアリルアルコールと、白色ワセリンと、ポリソルベート60と、プロピレングリコールと、パラオキシ安息香酸メチルと、パラオキシ安息香酸プロピルと、精製水とを含むEfudexクリームを使用した。
本発明に係るナノ粒子を、フルオロウラシル及び/又はヤナギ樹皮抽出物の量を変化させ会合させて調製した。3つのこのような製剤を調製した(表1を参照)。対照試料として、フルオロウラシル5重量%と、ステアリルアルコールと、白色ワセリンと、ポリソルベート60と、プロピレングリコールと、パラオキシ安息香酸メチルと、パラオキシ安息香酸プロピルと、精製水とを含むEfudexクリームを使用した。
in vitro透過試験(IVPT)を用いて、ヒトの皮膚へのそれぞれの試料の透過プロファイルを24時間かけて検査した。以下の表2は、時間経過とともにレセプター液中に検出されたフルオロウラシルの量、すなわち、IVPT中にドナーチャンバーとレセプターチャンバーとの間の皮膚膜を通過したフルオロウラシルの量を示す。表2において、b.l.q.は、定量下限の略である。
表2に示すように、従来のEfudexクリーム中に懸濁させたフルオロウラシルは、皮膚膜を容易に通過できる。しかしながら、本発明のナノ粒子と会合したフルオロウラシルは、さらに厳密に制御されて皮膚に送達されるので、皮膚をこのようには通過しない。ヤナギ樹皮を本発明のナノ粒子と会合させて使用した場合、皮膚への送達は、(Efudexと比較して)なお制御されたままであるが、皮膚の層のそれぞれへの透過速度は、ヤナギ樹皮なしの本発明のナノ粒子と比較して若干速くなる。
それぞれの試料の透過プロファイルを、24時間後に皮膚のそれぞれの層において解析した。その結果を表3に示す。
表3に示すように、従来のEfudexクリーム中に懸濁させたフルオロウラシル(5重量%のフルオロウラシル)は、任意の皮膚の層に捕捉されることなく皮膚膜を容易に通過する。フルオロウラシルが本発明のナノ粒子と会合すると(S1、5重量%のフルオロウラシル)、フルオロウラシルの放出は、さらによく制御され、さらに少量が表皮へ放出され、フルオロウラシルはレセプター液に到達しない。フルオロウラシルの濃度を低下させると(S3、0.5重量%のフルオロウラシル)、フルオロウラシルの放出は観察されない。しかしながら、ヤナギ樹皮抽出物を本発明のナノ粒子と会合させた場合(S2、0.5重量%のフルオロウラシル)、制御方式によるフルオロウラシルの放出は、皮膚の層のそれぞれに認められ、フルオロウラシルは、少量がレセプター液に流入する。
In vitroフランツセル透過試験
従来のEfudexクリーム(5重量%のフルオロウラシル)もまた、In vitroフランツセル透過試験においてS2(10重量%のヤナギ樹皮抽出物、0.5重量%のフルオロウラシル)と比較した。24時間後、組織の試料を収集し、皮膚組織の層を分離させ、フルオロウラシルを抽出し、薬剤の生化学的定量化を行い、皮膚組織の層におけるフルオロウラシルの局在程度と、薬剤の皮膚組織試料への透過程度とを決定した。検査済みの組織の試料は、角質層、表皮及び真皮から収集した試料を含んでいた。
従来のEfudexクリーム(5重量%のフルオロウラシル)もまた、In vitroフランツセル透過試験においてS2(10重量%のヤナギ樹皮抽出物、0.5重量%のフルオロウラシル)と比較した。24時間後、組織の試料を収集し、皮膚組織の層を分離させ、フルオロウラシルを抽出し、薬剤の生化学的定量化を行い、皮膚組織の層におけるフルオロウラシルの局在程度と、薬剤の皮膚組織試料への透過程度とを決定した。検査済みの組織の試料は、角質層、表皮及び真皮から収集した試料を含んでいた。
Efudexの場合、フルオロウラシルは、角質層、表皮又は真皮に存在しないことが分かった。Efudexクリームに適用したフルオロウラシルの3.55%は、皮膚の層全体を透過したことが分かった。このことは、従来のEfudexクリームの場合、角質層を通過するフルオロウラシルが、非制御方式では、残りの皮膚の層を迅速に通過することを示唆している。
S2の場合、フルオロウラシルは、角質層又は表皮には存在しないことが分かった。しかしながら、S2において適用したフルオロウラシルの10.13%が、真皮に存在することが分かり、その一方で、0.73%のみが、皮膚全体を透過していた。このことは、本発明のナノ粒子と会合するフルオロウラシルを適用した場合、クリーム基剤に分散したフルオロウラシルの懸濁した分子を単に含む(Efudexなどの)従来のクリーム剤と比較してさらに優れた制御方式で皮膚を通過することを示唆している。
Claims (18)
- 少なくとも50重量%の加水分解性シリコンを含む薬学的に適合するナノ粒子であって、当該ナノ粒子は、リン脂質で表面がコーティングされ、前記コーティングされたナノ粒子は、フルオロウラシルと会合するナノ粒子。
- 前記リン脂質は、ホスファチジルコリン、水素化ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、レシチン成分、ホスホイノシチド、スフィンゴリン脂質及びそれらの誘導体の1つ以上を含む、請求項1に記載の薬学的に適合するナノ粒子。
- 前記薬学的に適合するナノ粒子は多孔質である、請求項1又は2に記載の薬学的に適合するナノ粒子。
- 前記リン脂質コーティングはホスファチジルコリンの二重層を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の薬学的に適合するナノ粒子。
- 前記ナノ粒子は1つ以上のアミノ酸と会合する、請求項1~4のいずれか一項に記載の薬学的に適合するナノ粒子。
- 前記1つ以上のアミノ酸はアルギニン及びグリシンから選択される、請求項5に記載の薬学的に適合するナノ粒子。
- 前記ナノ粒子はヤナギ樹皮抽出物と会合する、請求項1~6のいずれか一項に記載の薬学的に適合するナノ粒子。
- 請求項1~7のいずれか一項に記載の薬学的に適合するナノ粒子が封入された1つ以上のろう状の脂肪酸エステルの固体粒子を含み、前記組成物の90重量%以上のフルオロウラシルが前記コーティングされたナノ粒子と会合する、薬学的に適合する粉末。
- 前記1つ以上のろう状の脂肪酸エステルは、ステアリルアルコールエステルの混合物を含み、当該混合物の融点は20~40℃である、請求項8に記載の薬学的に適合する粉末。
- 前記1つ以上のろう状の脂肪酸エステルは、デカン酸セチル及び/又はヘプタン酸ステアリル及び/又はカプリル酸ステアリルの混合物を含み、任意に、前記薬学的に適合する粉末は、さらに1-ヘキサデカノールを含む、請求項8又は9に記載の薬学的に適合する粉末。
- 皮膚又はその他の身体表面への局所投与に適切な薬学的に適合するクリーム剤又はゲル剤であって、請求項8~10のいずれか一項に記載の薬学的に適合する粉末が懸濁されているクリーム剤又はゲル剤を含む、クリーム剤又はゲル剤。
- バッキング層と粘着フィルムとを含む粘着パッチであって、前記粘着フィルムは、請求項8~10のいずれか一項に記載の薬学的に適合する粉末又は請求項11に記載のクリーム剤もしくはゲル剤を含む、粘着パッチ。
- 請求項8~10のいずれか一項に記載の薬学的に適合する粉末、請求項11に記載の薬学的に適合するクリーム剤もしくはゲル剤、又は請求項12に記載の粘着パッチは、薬剤として使用するためのものである、請求項1~7のいずれか一項に記載の薬学的に適合するナノ粒子。
- 請求項8~10のいずれか一項に記載の薬学的に適合する粉末、請求項11に記載の薬学的に適合するクリーム剤もしくはゲル剤、又は請求項12に記載の粘着パッチは、表在型基底細胞癌、光線角化症、日光角化症、ざ瘡又は瘢痕を治療するための薬剤として使用するためのものである、請求項1~7のいずれか一項に記載の薬学的に適合するナノ粒子。
- 請求項8~10のいずれか一項に記載の薬学的に適合する粉末、請求項11に記載の薬学的に適合するクリーム剤もしくはゲル剤、又は請求項12に記載の粘着パッチは、表在型基底細胞癌、光線角化症、日光角化症、ざ瘡又は瘢痕を治療するための薬剤を製造するためのものである、請求項1~7のいずれか一項に記載の薬学的に適合するナノ粒子の使用。
- 表在型基底細胞癌、光線角化症、日光角化症、ざ瘡又は瘢痕を治療する方法は、請求項11に記載の治療有効量の薬学的に適合するクリーム剤もしくはゲル剤又は請求項12に記載の粘着パッチを適用することを含む方法。
- 0.05~5重量%のフルオロウラシルと、任意に、0.5~2重量%のサリチル酸を含む、請求項11に記載の薬学的に適合するクリーム剤又はゲル剤。
- 0.05~5重量%のフルオロウラシルと、任意に、0.5~20重量%のサリチル酸を含む、請求項11に記載の薬学的に適合するクリーム剤又はゲル剤。
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