JP2005511648A - 中耳炎の処置のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、哺乳動物耳管を通じて、天然に存在する流体および薬理学的薬剤の両方の流れを改善するための薬理学的組成物の分野、およびこのような組成物を利用する方法に関する。
中耳炎は、哺乳動物種に共通であり、そして最も一般的には子供の病理学的状態である。中耳炎の発症の間、中耳(またはそれは鼓室としてまた知られる)中に流体が蓄積する。
ここで、本発明によれば、哺乳動物耳管管腔開存性および圧力平衡性能を増加および増強する方法が開示される。
本明細書および請求項を通じ、語句「治療的に活性な薬剤」は、性質または程度において、生物学的機能、生理学的機能および/または免疫学的機能を改変し得る任意の物質を含み、そして薬理学的薬剤、薬物および遺伝子治療薬剤と一般に言われるような物質を含み;語句「フルオロカーボン」は、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボンの両方のクラスを含み;語句「脂質」は、制限されないで、PC、PG、PE、PIおよびカルディオリピンを含むホスホリピドのクラスを含み;そして語句「展着剤」は、PG、PE、PS、PI、Sph、Card.、リソホスホリピド、プラスマロゲン、ジアルキルホスホリピド、およびホスホリピドのクラスにおけるその他すべて、ならびに(CPのような)コレステリルエステル、タンパク質および炭水化物をいい、かつ含む。
本発明のエアロゾル化薬物送達システムを、クロマトグラフィー的に純粋(99%を超える)であるDPPCおよびCPから調製した。両方の物質は、いくつかの化学物質供給ハウスから入手可能である商業市場上の供給者から購入した。詳細には、DPPCおよびCPは、Sigma Chem.、St Louis、Mo.から購入した。すべての購入した物質は、標準的なクロマトグラフィー分析によって純度をチェックした。この実施例で利用したベタメタゾンもまた、Sigma Chemicalから購入した。次いで、このDPPCおよびCPを、乾燥粉末形態で、200:1(DPPC:CP)の重量比で混合した。得られたキャリヤーの5ミリグラムに、1マイクログラムのベタメタゾンを添加し、5000:1(キャリヤー:ベタメタゾン)の重量比を得た。次いで、この混合物の5グラムを、55グラムの第1の噴霧剤であるトリクロロモノフルオロメタン(P11)中に懸濁し、そして20mmのネックフィニッシュを備えた30mlのWheatonプラスチックコートガラス瓶中に小分けした。次いで、Valois用量計測バルブを各瓶に圧着し、それを通じて40グラムの第2の噴霧剤ジクロロジフルオロメタン(P12)を通過させた。次いで、充填された瓶を、穏やかに振ってこれら噴霧剤に不溶性である固体を分散させた。その後、瓶を、水浴中に浸して漏れを試験し、次に、鼻投与アダプターを装着した。この懸濁物は均一であった。室温で約3日間静置した後、薄膜が、噴霧剤の頂部に形成されるが、穏やかに振ることにより容易に再懸濁される。計測バルブのサイズは、1mgから5.4mgのDPPC:CP:ベタメタゾンのエアロゾル化混合物を送達するように変動し得る。しかし、より大きい投薬範囲を有する計測用量バイブもまた企図され、そして本発明の他の実施形態で利用され得る。
本発明のエアロゾル化薬物送達システムを、クロマトグラフィー的に純粋(99%を超える)であるDPPCおよびCPから調製した。両方の物質は、いくつかの化学物質供給ハウスから入手可能である商業市場上の供給者から購入した。詳細には、DPPCおよびCPは、Sigma Chem.、St Louis、Mo.から購入した。本実施例で利用したフェニレフリンもまた、Sigma Chem.、St Louis、Mo.から購入した。すべての購入した物質は、標準的なクロマトグラフィー分析によって純度をチェックした。次いで、このDPPCおよびCPを、乾燥粉末形態で、200:1(DPPC:CP)の重量比で混合した。その後、得られたキャリヤーの995ミリグラムに、160マイクログラムのフェニレフリンを添加し、約6200:1(キャリヤー:フェニレフリン)の重量比を得た。次いで、この混合物(DPPC/CP/フェニルフリン)の5グラムを、55グラムの第1の噴霧剤であるトリクロロモノフルオロメタン(P11)中に懸濁し、そして20mmのネックフィニッシュを備えた30mlのWheatonプラスチックコートガラス瓶中に小分けした。次いで、Valois用量計測バルブを各瓶に圧着し、それを通じて40グラムの第2の噴霧剤ジクロロジフルオロメタン(P12)を通過させた。次いで、充填された瓶を、穏やかに振ってこれら噴霧剤および鼻投与アダプターに不溶性である固体を分散させた。その後、瓶を、水浴中に浸して漏れを試験し、次に、鼻投与アダプターを装着した。この懸濁物は均一であった。室温で約3日間静置した後、薄膜が、噴霧剤の頂部に形成されるが、穏やかに振ることにより容易に再懸濁される。計測バルブのサイズは、1mgから5.4mgまでのDPPC:CP:フェニレフリンのエアロゾル化混合物を送達するように変動し得る。しかし、より大きい投薬範囲を有する計測用量バイブもまた企図され、そして本発明の他の実施形態で有利に利用され得る。
本発明のエアロゾル化薬物送達システムを、クロマトグラフィー的に純粋(99%を超える)であるDPPCおよびCPから調製した。両方の物質は、いくつかの化学物質供給ハウスから入手可能である商業市場上の供給者から購入した。詳細には、DPPCおよびCPは、Sigma Chem.、St Louis、Mo.から購入した。本実施例で利用したエリスロマシインもまた、Sigma Chem.、St Louis、Mo.から購入した。すべての購入した物質は、標準的なクロマトグラフィー分析によって純度をチェックした。次いで、このDPPCおよびCPを、乾燥粉末形態で、200:1(DPPC:CP)の重量比で混合した。その後、得られたキャリヤーの800ミリグラムに、200ミリグラムのエリスロマイシンを添加し、約4:1(キャリヤー:エリスロマイシン)の重量比を得た。次いで、得られた混合物(DPPC/CP/エリスロマイシン)の5グラムを、55グラムの第1の噴霧剤であるトリクロロモノフルオロメタン(P11)中に懸濁し、そして20mmのネックフィニッシュを備えた30mlのWheatonプラスチックコートガラス瓶中に小分けした。次いで、Valois用量計測バルブを各瓶に圧着し、それを通じて40グラムの第2の噴霧剤ジクロロジフルオロメタン(P12)を通過させた。次いで、充填された瓶を、穏やかに振ってこれら噴霧剤に不溶性である固体を分散させた。その後、瓶を、水浴中に浸して漏れを試験し、次に、鼻投与アダプターを装着した。この懸濁物は均一であった。室温で約3日間静置した後、薄膜が、噴霧剤の頂部に形成されるが、穏やかに振ることにより容易に再懸濁される。計測バルブのサイズは、1mgから5.4mgまでのDPPC:CP:エリスロマイシンのエアロゾル化混合物を送達するように変動し得る。しかし、より大きい投薬範囲を有する計測用量バイブもまた企図され、そして本発明の他の実施形態で有利に利用され得る。
本発明のエアロゾル化薬物送達システムを、クロマトグラフィー的に純粋(99%を超える)であるDPPC、PGおよびCPから調製した。それら物質の全ては、いくつかの化学物質供給ハウスから入手可能である商業市場上の供給者から購入した。詳細には、DPPC、CPおよびPGは、Sigma Chem.、St Louis、Mo.から購入した。本実施例で利用したエリスロマシインもまた、Sigma Chem.、St Louis、Mo.から購入した。すべての購入した物質は、標準的なクロマトグラフィー分析によって純度をチェックした。次いで、このDPPC、PGおよびCPを、乾燥粉末形態で、7:1:0.35(DPPC:PG:CP)の重量比で混合した。その後、得られたキャリヤーの800ミリグラムに、200ミリグラムのエリスロマイシンを添加し、約4:1(キャリヤー:エリスロマイシン)の重量比を得た。次いで、この混合物の5グラムを、55グラムの第1の噴霧剤であるトリクロロモノフルオロメタン(P11)中に懸濁し、そして20mmのネックフィニッシュを備えた30mlのWheatonプラスチックコートガラス瓶中に小分けした。次いで、Valois計測バルブを各瓶に圧着し、それを通じて40グラムの第2の噴霧剤ジクロロジフルオロメタン(P12)を通過させた。次いで、充填された瓶を、穏やかに振ってこれら噴霧剤に不溶性である固体を分散させた。その後、瓶を、水浴中に浸して漏れを試験し、次に、鼻投与アダプターを装着した。この懸濁物は均一であった。室温で約3日間静置した後、薄膜が、噴霧剤の頂部に形成されるが、穏やかに振ることにより容易に再懸濁される。計測バルブのサイズは、1mgから5.4mgまでのDPPC:PG:CP:エリスロマイシンのエアロゾル化混合物を送達するように変動し得る。
クロマトグラフィー的に純粋なDPPCおよびCP(99%純度)を、Birmingham、Ala.のAvanti Polar Lipids Co.およびSt.Louis、Mo.のSigma Chemical Co.から得た。
上記の「実施例V」に記載のエアロゾル化脂質結晶混合物を、鼻を通じて、スナネズミ(Mongolian Gerbis)およびWistarマウスに投与した。上記混合物の投与は、36.82±2.03mmHGの初期開口圧力から29.16±2.67へのスナネズミにおける約18%の減少−および43.1±1.43mmHGの初期開口圧力から32.1±2.21へのWisterマウスにおける約23%の開口圧力における減少−という減少をもたらした。従って、本発明の組成物および方法は、外から鼻に投与された界面活性剤により耳管開存性を効率的に増加した。
浸出物をともなう中耳炎(OME)を、Klebsiella pneumoniae由来のリポ多糖の100μg/mLの鼓室内注入により75匹のスナネズミ中に発症させた。これら動物をグループ分けし、そしてエアロゾル化計測用量噴霧器(MDI)中に調製した以下の薬物を鼻内の噴霧した。すなわち、1)偽薬(通常の生理食塩水);2)界面活性剤単独(DPPC:CP(200:1));3)ベタメタゾンをともなう界面活性剤(10マイクログラムのベタメタゾンジプロピオネトートに対して5mgのキャリヤー);4)フェニレフィリンをともなう界面活性剤(160マイクログラムのフェニレフィリンHClに対して995mgのキャリヤー)である。インビボの鼓膜検査および耳鏡検査を、OMEの発症後、3、5、7、9、10、12、15、16、22および30日に行った。OMEの回復が、ベタメタゾン群での界面活性剤で6日目に、界面活性剤単独群で10日目に、そしてすべての他の群で16日目に、耳鏡検査によって観察された。これらの実験結果は、中耳炎の有効な処置を提供することで、抗炎症剤を利用する存在する感染のような方法、および開示されたエアロゾル化脂質結晶単独を利用する方法の有効性を示す。
(粒子サイズおよび全体形態)
以下で論議されるように、本発明を実施することで生成および利用される噴霧された結晶の粒子サイズは、有効な投与のために重要である。従って、脂質結晶のサイズ(直径)を、カスケードインパクター(cascade impactor)を利用して決定した。インパクターを通る流れを、開示された方法を実施することで利用された噴霧器からの流れと実質的に同じになるように調節した。すべての脂質結晶は、16ミクロンに等しいかまたそれより小さい直径を有することが見出された。約95%の粒子の直径は、4ミクロン直径に等しいか、またはそれより小さいことが見出された。4ミクロンであるかまたはそれより小さい粒子の内、実際、半分が直径1ミクロンであった。本発明の方法で利用された脂質結晶により示された平均直径は、1.75±.25ミクロンであった。
本発明で開示された、1つ以上の脂質、1つ以上の展着剤および1つ以上の噴霧剤の混合物は、特に処方され、かつ組み合わされて、すべての実施形態に高度に有利な物理的寸法をもつ特有の結晶構造を形成する。例えば、上記で論議されたように、この結晶構造は、1.75ミクロンの平均粒子サイズを生じる。個々の噴霧された粒子の微細な物理的寸法は、本発明を実施することで利用される噴霧剤が、所望の標的組織に、かつそのいたるところに開示された混合物を容易かつ効率的に移す。例えば、リポソームのような大きな物理的形態は、その中にこのような小さい粒子サイズおよび噴霧剤によるこのような有効な物理的輸送を可能にしないであろう。
本発明のエアロゾル化混合物は結晶である。この混合物の結晶性質は、計測用量噴霧器により付与されるエアロゾルミスト内の粒子分散の増加した効率を与える。適用に際し、例えば、フルオロカーボン媒体(クロロフルオロカーボンまたはヒドロフルオロカーボンのいずれか)のような噴霧剤は、迅速に蒸発し、そしてDPPC/CP、DPPC/CP薬物、DPPC/PG薬物またはDPPC/PG/CP薬物分散物を、37℃で水性表面上に、初期には結晶形態で堆積し、そして、次に、即座に、無定形表面膜として表面上に展着する。治療剤がキャリヤーと組み合せられる実施形態では、この薬物は、この水性表面いたるところに同様に展着される。
Claims (133)
- 哺乳動物耳管管腔開存性および圧力平衡性能を増加および増強する方法であって、該方法は、
1用量の脂質結晶の混合物を、エアロゾルとして、哺乳動物の外気道を通じて投与する工程であって、該混合物が、上皮組織が該管腔を裏打ちする際に、常在する空気/液体界面の表面張力を低下することに有効な量の少なくとも1つの脂質界面活性剤、該管腔内に該界面活性剤を分布することに有効な量の少なくとも1つの展着剤、および少なくとも1つの噴霧剤を含み、該混合物において、該界面活性剤および展着剤が可溶性でなく、該界面活性剤および展着剤が、すべてが粉末形態にある、ステロール、脂質、脂肪酸、コレステリルエステル、ホスホリピド、炭水化物、およびタンパク質からなる群から選択される、工程;を包含し、この際に、該混合物が、投与されるとき、該噴霧剤は、該脂質結晶が該耳管の上皮裏打ちと接触し、そしてその上に堆積するとき該混合物から蒸発し、そして該管の開口圧力を減少するように無定形展着膜を形成する、方法。 - 前記脂質界面活性剤の量が、約99.99〜約50重量%の量で存在するように選択され、そして前記展着剤が、約50〜約0.01重量%の量で存在するように選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記脂質界面活性剤が、約80〜約99.5重量%の量で存在するように選択され、そして前記展着剤が、約20〜約0.5重量%の量で存在するように選択される、請求項1に記載の方法。
- 計測用量吸入デバイスが、前記脂質結晶の混合物で充填され、そしてその後、該デバイスを利用して、該哺乳動物の外鼻オリフィスを通じて該混合物の計測された用量を投与する、請求項1に記載の方法。
- 計測用量吸入デバイスが、前記脂質結晶の混合物で充填され、そしてその後、該デバイスを利用して、経口吸入により該混合物の計測された用量を投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記ステロールが、コレステロール、エルゴステロール、コレカルシフェロールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記脂肪酸が、パルミチン酸、オレイン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記脂質が、ホスホリピド、中性脂質およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記ホスホリピドが、ホスファチジルコリンとして知られる任意のクラスである、請求項8に記載の方法。
- 前記ホスファチジルコリンが、任意の完全飽和ジアシルホスファチジルコリンである、請求項9に記載の方法。
- 前記完全飽和ジアシルホスファチジルコリンが、1,2ジパルミトイルホスファチジルコリンである、請求項10に記載の方法。
- 前記ホスホリピドが、ジアシルホスファチジルグリセロール、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジアシルホスファチジルセリン、ジアシルホスファチジルイノシトール、スフィンゴメリン、カルディオリピン、リソホスホリピド、プラスマロゲン、ジエーテルホスホノリピド、ジアルキルホスホノリピド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
- 前記炭水化物が、グルコース、フルクトース、ガラクトース、ノイモガラクタン、デキストロースおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記タンパク質が、アルブミンおよび肺界面活性剤特異的タンパク質A、B、C、Dおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記コレステリルエステルが、コレステリルパルミテート、コレステリルオレエート、コレステリルステアレートおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記噴霧剤が、フルオロカーボンである、請求項1に記載の方法。
- 前記フルオロカーボンが、クロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記噴霧剤が、二酸化炭素である、請求項1に記載の方法。
- 前記噴霧剤が、前記界面活性剤または展着剤のいずれもが溶解しない、任意の薬学グレード低アレルギー誘発性噴霧剤である、請求項1に記載の方法。
- 前記結晶の95%が、直径4ミクロンを超えない粒子サイズを示す、請求項1に記載の方法。
- 中耳炎の処置に有効な治療剤を、耳管管腔開存性および圧力平衡性能を同時に増加および増強しながら、哺乳動物耳管および中耳組織に直接投与する方法であって、該方法は、
1用量の脂質結晶の混合物を、該治療剤とともに、エアロゾルとして、哺乳動物の外気道を通じて投与する工程であって、該混合物が、上皮組織が該管腔を裏打ちする際に、常在する空気/液体界面の表面張力を低下することに有効な量の少なくとも1つの脂質界面活性剤、該管腔内の該界面上に該界面活性剤を分布することに有効な量の少なくとも1つの展着剤、中耳炎の処置に有効な少なくとも1つの治療的に活性な薬剤および少なくとも1つの噴霧剤を含み、該界面活性剤および展着剤が、ステロール、脂質、脂肪酸、コレステリルエステル、ホスホリピド、炭水化物、およびタンパク質からなる群から選択され、該界面活性剤、展着剤および治療的に活性な薬剤のすべてが粉末形態であって、かつ該噴霧剤に不溶性である工程を包含し、
この際に、該混合物が、投与されるとき、該噴霧剤は、該脂質結晶が該耳管の上皮裏打ちと接触し、そしてその上に堆積するとき該混合物から蒸発し、そして該治療的に活性な薬剤を該管腔内および該中耳組織に分配しながら、該管の開口圧力を減少するように無定形展着膜を形成する、方法。 - 前記脂質界面活性剤が、約99.99〜約50重量%の量で存在するように選択され、そして前記展着剤が、約50〜約0.01重量%の量で存在するように選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記脂質界面活性剤が、約80〜約99.5重量%の量で存在するように選択され、そして前記展着剤が、約20〜約0.5重量%の量で存在するように選択される、請求項21に記載の方法。
- 計測用量吸入デバイスが、前記治療的に活性な薬剤と組み合わせた前記脂質結晶の混合物で充填され、そしてその後、該デバイスを利用して、該哺乳動物の外鼻オリフィスを通じて該混合物の計測された用量を投与する、請求項21に記載の方法。
- 計測用量吸入デバイスが、前記治療的に活性な薬剤と組み合わせた前記脂質結晶の混合物で充填され、そしてその後、該デバイスを利用して、経口吸入により該混合物の計測された用量を投与する、請求項21に記載の方法。
- 前記ステロールが、コレステロール、エルゴステロール、コレカルシフェロールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記脂肪酸が、パルミチン酸、オレイン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記脂質が、ホスホリピド、中性脂質およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記ホスホリピドが、ホスファチジルコリンとして知られる任意のクラスである、請求項28に記載の方法。
- 前記ホスファチジルコリンが、任意の完全飽和ジアシルホスファチジルコリンである、請求項29に記載の方法。
- 前記完全飽和ジアシルホスファチジルコリンが、1,2ジパルミトイルホスファチジルコリンである、請求項30に記載の方法。
- 前記ホスホリピドが、ジアシルホスファチジルグリセロール、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジアシルホスファチジルセリン、ジアシルホスファチジルイノシトール、スフィンゴメリン、カルディオリピン、リソホスホリピド、プラスマロゲン、ジエーテルホスホノリピド、ジアルキルホスホノリピド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記炭水化物が、グルコース、フルクトース、ガラクトース、ノイモガラクタン、デキストロースおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記タンパク質が、アルブミンおよび肺界面活性剤特異的タンパク質A、B、C、Dおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記コレステリルエステルが、コレステリルパルミテート、コレステリルオレエート、コレステリルステアレートおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記治療的に活性な薬剤が、抗炎症剤、抗生物質、消炎剤および遺伝子治療薬剤からなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記抗炎症剤が、ベタメタゾンである、請求項36に記載の方法。
- 前記抗生物質が、エリスロマイシン、アモキシリン、ジスロマックスおよびオーグメンチンからなる群から選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記消炎剤が、フェニレフリンである、請求項36に記載の方法。
- 前記噴霧剤が、フルオロカーボンである、請求項21に記載の方法。
- 前記フルオロカーボンが、クロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項40に記載の方法。
- 前記噴霧剤が、二酸化炭素である、請求項21に記載の方法。
- 前記噴霧剤が、前記界面活性剤、展着剤または治療的に活性な薬剤のいずれもが溶解しない、任意の薬学グレード低アレルギー誘発性噴霧剤である、請求項21に記載の方法。
- 前記結晶の95%が、直径4ミクロンを超えない粒子サイズを示す、請求項21に記載の方法。
- 耳管管腔開存性および性能を増強する医薬を調製するプロセスであって、該プロセスは:
1つ以上の脂質界面活性剤、1つ以上の展着剤および1つ以上の噴霧剤を組合せて混合物を形成する工程であって、該脂質および該展着剤が、すべてが粉末形態の、ステロール、脂質、脂肪酸、コレステリルエステル、ホスホリピド、炭水化物、およびタンパク質からなる群から選択され、ここで、該脂質および該展着剤が該噴霧剤に不溶性であり、そして該脂質界面活性剤は、上皮組織が該耳管の管腔を裏打ちする際、常在する空気/液体界面の表面張力の減少に有効な量で存在するように選択され、そして該展着剤は、該噴霧剤が該混合物から蒸発し、医薬としての使用のために脂質結晶の混合物を形成するとき、該管腔内に該界面活性剤を分配することに有効な量で存在するよう選択される、工程を包含する、プロセス。 - 前記脂質界面活性剤が、約99.99〜約50重量%の量で存在するように選択され、そして前記展着剤が、約50〜約0.01重量%の量で存在するように選択される、請求項45に記載のプロセス。
- 前記脂質界面活性剤が、約80〜約99.5重量%の量で存在するように選択され、そして前記展着剤が、約20〜約0.5重量%の量で存在するように選択される、請求項45に記載のプロセス。
- 計測用量デバイス内に前記混合物を瓶詰する工程をさらに包含する、請求項45に記載のプロセス。
- 前記ステロールが、コレステロール、エルゴステロール、コレカルシフェロールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項45に記載のプロセス。
- 前記脂肪酸が、パルミチン酸、オレイン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項45に記載のプロセス。
- 前記脂質が、ホスホリピド、中性脂質およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記ホスホリピドが、ホスファチジルコリンとして知られる任意のクラスであるように選択される、請求項51に記載のプロセス。
- 前記ホスファチジルコリンが、任意の完全飽和ジアシルホスファチジルコリンであるように選択される、請求項52に記載のプロセス。
- 前記完全飽和ジアシルホスファチジルコリンが、1,2ジパルミトイルホスファチジルコリンであるように選択される、請求項53に記載のプロセス。
- 前記ホスホリピドが、ジアシルホスファチジルグリセロール、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジアシルホスファチジルセリン、ジアシルホスファチジルイノシトール、スフィンゴメリン、カルディオリピン、リソホスホリピド、プラスマロゲン、ジエーテルホスホノリピド、ジアルキルホスホノリピド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項51に記載のプロセス。
- 前記炭水化物が、グルコース、フルクトース、ガラクトース、ノイモガラクタン、デキストロースおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項45に記載のプロセス。
- 前記タンパク質が、アルブミンおよび肺界面活性剤特異的タンパク質A、B、C、Dおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項45に記載のプロセス。
- 前記コレステリルエステルが、コレステリルパルミテート、コレステリルオレエート、コレステリルステアレートおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項45に記載のプロセス。
- 前記噴霧剤が、フルオロカーボンであるように選択される、請求項45に記載のプロセス。
- 前記フルオロカーボンが、クロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項59に記載のプロセス。
- 前記噴霧剤が、二酸化炭素であるように選択される、請求項45に記載のプロセス。
- 前記噴霧剤が、少なくとも1つの前記界面活性剤および展着剤が溶解しない、任意の薬学グレード低アレルギー誘発性噴霧剤であるように選択される、請求項45に記載のプロセス。
- 前記結晶の95%が、直径4ミクロンを超えない粒子サイズを示す、請求項65に記載のプロセス。
- 中耳炎医薬を調製するプロセスであって、該プロセスは:
少なくとも1つの脂質界面活性剤、少なくとも1つの展着剤、中耳炎の処置に有効な少なくとも1つ治療的に活性な薬剤および少なくとも1つの噴霧剤を組合せて混合物を形成する工程であって、該脂質および展着剤が、すべてが粉末形態の、ステロール、脂質、脂肪酸、コレステリルエステル、ホスホリピド、炭水化物、およびタンパク質からなる群から選択され、ここで、該脂質、該展着剤および該治療的に活性な薬剤が該噴霧剤に不溶性であり、そして該脂質は、上皮組織が哺乳動物の耳管および中耳を裏打ちする際、常在する空気/液体界面の表面張力を低下するに有効な量で存在するように選択され、そして該展着剤は、該噴霧剤が該混合物から蒸発し、医薬としての使用のために該治療剤と組み合わせた脂質結晶の混合物を形成するとき、該管腔および中耳の裏打ち内に該界面活性剤を分配することに有効な量で存在する、工程を包含する、プロセス。 - 前記脂質界面活性剤が、約99.99〜約50重量%の量で存在するように選択され、そして前記展着剤が、約50〜約0.01重量%の量で存在するように選択される、請求項64に記載のプロセス。
- 前記脂質界面活性剤が、約80〜約99.5重量%の量で存在するように選択され、そして前記展着剤が、約20〜約0.5重量%の量で存在するように選択される、請求項64に記載のプロセス。
- 計測用量デバイス内に前記混合物を瓶詰する工程をさらに包含する、請求項64に記載のプロセス。
- 前記ステロールが、コレステロール、エルゴステロール、コレカルシフェロールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項64に記載のプロセス。
- 前記脂肪酸が、パルミチン酸、オレイン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項64に記載のプロセス。
- 前記脂質が、ホスホリピド、中性脂質およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項64に記載の方法。
- 前記ホスホリピドが、ホスファチジルコリンとして知られる任意のクラスであるように選択される、請求項70に記載のプロセス。
- 前記ホスファチジルコリンが、任意の完全飽和ジアシルホスファチジルコリンであるように選択される、請求項71に記載のプロセス。
- 前記完全飽和ジアシルホスファチジルコリンが、1,2ジパルミトイルホスファチジルコリンであるように選択される、請求項72に記載のプロセス。
- 前記ホスホリピドが、ジアシルホスファチジルグリセロール、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジアシルホスファチジルセリン、ジアシルホスファチジルイノシトール、スフィンゴメリン、カルディオリピン、リソホスホリピド、プラスマロゲン、ジエーテルホスホノリピド、ジアルキルホスホノリピド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項70に記載のプロセス。
- 前記炭水化物が、グルコース、フラクトース、ガラクトース、ノイモガラクタン、デキストロースおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項64に記載のプロセス。
- 前記タンパク質が、アルブミンおよび肺界面活性剤特異的タンパク質A、B、C、Dおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項64に記載のプロセス。
- 前記コレステリルエステルが、コレステリルパルミテート、コレステリルオレエート、コレステリルステアレートおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項64に記載のプロセス。
- 前記治療的に活性な薬剤が、抗炎症剤、抗生物質、消炎剤および遺伝子治療薬剤からなる群から選択される、請求項92に記載のプロセス。
- 前記抗炎症剤が、ベタメタゾンであるように選択される、請求項78に記載のプロセス。
- 前記抗生物質が、エリスロマイシン、アモキシリン、ジスロマックス、オーグメンチンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項78に記載のプロセス。
- 前記消炎剤が、フェニレフリンであるように選択される、請求項78に記載のプロセス。
- 前記噴霧剤が、フルオロカーボンであるように選択される、請求項64に記載のプロセス。
- 前記フルオロカーボンが、クロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項82に記載のプロセス。
- 前記噴霧剤が、二酸化炭素であるように選択される、請求項64に記載のプロセス。
- 前記噴霧剤が、前記界面活性剤、展着剤または治療的に活性な薬剤のいずれもが溶解しない、任意の薬学グレード低アレルギー誘発性噴霧剤であるように選択される、請求項64に記載のプロセス。
- 前記結晶の95%が、直径4ミクロンを超えない粒子サイズを示す、請求項64に記載のプロセス。
- 中耳炎の処置に有効な治療剤を、耳管管腔開存性および圧力平衡性能を同時に増加および増強しながら、哺乳動物耳管および中耳組織に直接投与する方法であって、該方法は、
該治療剤と組合せた1用量の脂質結晶の混合物を、脂質結晶のエアロゾル化混合物として、哺乳動物の外気道を通じて投与する工程であって、該混合物が、上皮組織が該管腔を裏打ちする際に、常在する空気/液体界面の表面張力を低下することに有効な量の少なくとも1つの脂質界面活性剤、中耳炎の処置に有効な少なくとも1つの治療的に活性な薬剤、および少なくとも1つの噴霧剤を含み、該脂質界面活性剤が、ステロール、脂質、脂肪酸、コレステリルエステル、ホスホリピド、炭水化物、およびタンパク質からなる群から選択され、該界面活性剤および治療的に活性な薬剤のすべてが粉末形態であって、かつ該噴霧剤に不溶性である工程、を包含し、
この際に、該脂質結晶の混合物が、投与されるとき、該噴霧剤は、該脂質結晶が該耳管の上皮裏打ちと接触し、そしてその上に堆積するとき該混合物から蒸発し、そして該治療的に活性な薬剤を該管腔内および該中耳組織に分配しながら、該管の開口圧力を減少する、方法。 - 前記脂質界面活性剤が、約99.99〜約50重量%の量で存在するように選択され、そして前記治療的に活性な薬剤が、約50〜約0.01重量%の量で存在するように選択される、請求項87に記載の方法。
- 前記脂質界面活性剤が、約80〜約99.5重量%の量で存在するように選択され、そして前記治療的に活性な薬剤が、約20〜約0.5重量%の量で存在するように選択される、請求項87に記載の方法。
- 計測用量吸入デバイスが、前記治療的に活性な薬剤と組み合わせた前記脂質結晶の混合物で充填され、そしてその後、該デバイスを利用して、該哺乳動物の外鼻オリフィスを通じて該混合物の計測された用量を投与する、請求項87に記載の方法。
- 計測用量吸入デバイスが、前記治療的に活性な薬剤と組み合わせた前記脂質結晶の混合物で充填され、そしてその後、該デバイスを利用して、該哺乳動物の経口吸入により該混合物の計測された用量を投与する、請求項87に記載の方法。
- 前記ステロールが、コレステロール、エルゴステロール、コレカルシフェロールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項87に記載の方法。
- 前記脂肪酸が、パルミチン酸、オレイン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項87に記載の方法。
- 前記脂質が、ホスホリピド、中性脂質およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項87に記載の方法。
- 前記ホスホリピドが、ホスファチジルコリンとして知られる任意のクラスである、請求項94に記載の方法。
- 前記ホスファチジルコリンが、任意の完全飽和ジアシルホスファチジルコリンである、請求項95に記載の方法。
- 前記完全飽和ジアシルホスファチジルコリンが、1,2ジパルミトイルホスファチジルコリンである、請求項96に記載の方法。
- 前記ホスホリピドが、ジアシルホスファチジルグリセロール、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジアシルホスファチジルセリン、ジアシルホスファチジルイノシトール、スフィンゴメリン、カルディオリピン、リソホスホリピド、プラスマロゲン、ジエーテルホスホノリピド、ジアルキルホスホノリピド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項94に記載の方法。
- 前記炭水化物が、グルコース、フルクトース、ガラクトース、ノイモガラクタン、デキストロースおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項87に記載の方法。
- 前記タンパク質が、アルブミンおよび肺界面活性剤特異的タンパク質A、B、C、Dおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項87に記載の方法。
- 前記コレステリルエステルが、コレステリルパルミテート、コレステリルオレエート、コレステリルステアレートおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項87に記載の方法。
- 前記治療的に活性な薬剤が、抗炎症剤、抗生物質、消炎剤および遺伝子治療薬剤からなる群から選択される、請求項87に記載の方法。
- 前記抗炎症剤が、ベタメタゾンである、請求項102に記載の方法。
- 前記抗生物質が、エリスロマイシン、アモキシリン、ジスロマックスおよびオーグメンチンからなる群から選択される、請求項102に記載の方法。
- 前記消炎剤が、フェニレフリンである、請求項102に記載の方法。
- 前記噴霧剤が、フルオロカーボンである、請求項87に記載の方法。
- 前記フルオロカーボンが、クロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項106に記載の方法。
- 前記噴霧剤が、二酸化炭素である、請求項87に記載の方法。
- 前記噴霧剤が、少なくとも1つの前記界面活性剤または治療的に活性な薬剤のいずれもが溶解しない、任意の薬学グレード低アレルギー誘発性噴霧剤である、請求項87に記載の方法。
- 前記治療剤が、ステロール、脂質、脂肪酸、コレステリルエステル、ホスホリピド、炭水化物、およびタンパク質からなる群から選択される、請求項87に記載の方法。
- 中耳炎医薬を調製するプロセスであって、該プロセスは:
少なくとも1つの脂質界面活性剤、中耳炎の処置に有効な少なくとも1つの治療的に活性な薬剤および少なくとも1つの噴霧剤を組合せて混合物を形成する工程であって、該脂質界面活性剤が、すべてが粉末形態の、ステロール、脂質、脂肪酸、コレステリルエステル、ホスホリピド、炭水化物、およびタンパク質からなる群から選択され、ここで、該脂質および該治療的に活性な薬剤が該噴霧剤に不溶性であり、そして該脂質は、上皮が耳管および中耳を裏打ちする際、常在する空気/液体界面の表面張力を低下するに有効であって、かつ該噴霧剤が蒸発し、医薬としての使用のために該治療剤と組み合わせた脂質結晶のエアロゾル化された混合物を形成するとき、該管腔および中耳の裏打ち内に該界面活性剤を分配するに有効な量で存在するよう選択される、工程を包含する、プロセス。 - 前記脂質界面活性剤が、約99.99〜約50重量%の量で存在するように選択され、そして前記治療的に活性な薬剤が、約50〜約0.01重量%の量で存在するように選択される、請求項111に記載のプロセス。
- 前記脂質界面活性剤が、約80〜約99.5重量%の量で存在するように選択され、そして前記治療的に活性な薬剤が、約20〜約0.5重量%の量で存在するように選択される、請求項111に記載のプロセス。
- 計測用量投与デバイス内に前記混合物を瓶詰する工程をさらに包含する、請求項111に記載のプロセス。
- 前記ステロールが、コレステロール、エルゴステロール、コレカルシフェロールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項111に記載のプロセス。
- 前記脂肪酸が、パルミチン酸、オレイン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項111に記載のプロセス。
- 前記脂質が、ホスホリピド、中性脂質およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項111に記載のプロセス。
- 前記ホスホリピドが、ホスファチジルコリンとして知られる任意のクラスである、請求項117に記載のプロセス。
- 前記ホスファチジルコリンが、任意の完全飽和ジアシルホスファチジルコリンである、請求項118に記載のプロセス。
- 前記完全飽和ジアシルホスファチジルコリンが、1,2ジパルミトイルホスファチジルコリンである、請求項119に記載のプロセス。
- 前記ホスホリピドが、ジアシルホスファチジルグリセロール、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジアシルホスファチジルセリン、ジアシルホスファチジルイノシトール、スフィンゴメリン、カルディオリピン、リソホスホリピド、プラスマロゲン、ジエーテルホスホノリピド、ジアルキルホスホノリピド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項117に記載のプロセス。
- 前記炭水化物が、グルコース、フルクトース、ガラクトース、ノイモガラクタン、デキストロースおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項111に記載のプロセス。
- 前記タンパク質が、アルブミンおよび肺界面活性剤特異的タンパク質A、B、C、Dおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項111に記載のプロセス。
- 前記コレステリルエステルが、コレステリルパルミテート、コレステリルオレエート、コレステリルステアレートおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項111に記載のプロセス。
- 前記治療的に活性な薬剤が、抗炎症剤、抗生物質、消炎剤および遺伝子治療薬剤からなる群から選択される、請求項111に記載のプロセス。
- 前記抗炎症剤が、ベタメタゾンである、請求項125に記載のプロセス。
- 前記抗生物質が、エリスロマイシン、アモキシリン、ジスロマックスおよびオーグメンチンからなる群から選択される、請求項125に記載のプロセス。
- 前記消炎剤が、フェニレフリンである、請求項125に記載のプロセス。
- 前記治療的に活性な薬剤が、ステロール、脂質、脂肪酸、コレステリルエステル、ホスホリピド、炭水化物、およびタンパク質からなる群から選択される、請求項111に記載のプロセス。
- 前記噴霧剤が、フルオロカーボンである、請求項111に記載のプロセス。
- 前記フルオロカーボンが、クロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項130に記載のプロセス。
- 前記噴霧剤が、二酸化炭素であるように選択される、請求項111に記載のプロセス。
- 前記噴霧剤が、少なくとも1つの前記界面活性剤または治療的に活性な薬剤が溶解しない、任意の薬学グレード低アレルギー誘発性噴霧剤であるように選択される、請求項111に記載のプロセス。
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