KR20080097487A - 베어바스코사이드 및 루테오린을 포함하는 조합물 또는 식물 추출물 및 색소침착 조절을 위한 화장품 또는 약제학적 조성물에서의 이의 용도 - Google Patents

베어바스코사이드 및 루테오린을 포함하는 조합물 또는 식물 추출물 및 색소침착 조절을 위한 화장품 또는 약제학적 조성물에서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 베어바스코사이드 (verbascoside) 및 루테오린 (luteolin)을 포함하는 조합물, 상기 조합물을 함유하는 식물 추출물 및 색소침착 조절을 위한 화장품 또는 약제학적 조성물에서의 이의 용도를 제공한다.
베어바스코사이드, 루테오린, 알부틴, 색소침착

Description

베어바스코사이드 및 루테오린을 포함하는 조합물 또는 식물 추출물 및 색소침착 조절을 위한 화장품 또는 약제학적 조성물에서의 이의 용도{COMBINATION OR PLANT EXTRACT COMPRISING VERBASCOSIDE AND LUTEOLIN AND THEIR USE IN A COSMETICALLY OR PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PIGMENTATION MODULATION}
본 발명은 베어바스코사이드 (verbascoside) 및 루테오린 (luteolin)을 포함하는 조합물, 상기 조합물을 함유하는 식물 추출물 및 색소침착 조절을 위한 화장품 또는 약제학적 조성물에서의 이의 용도에 관한 것이다.
Figure 112008067705423-PCT00001
카페인산 유도체인 베어바스코사이드는 페닐프로파노이드 글리코사이드의 오르소-디히드록시신남산 유도체이다. 페닐프로파노이드 글리코사이드는 항진균, 항세균, 항바이러스, 진통과 같은 많은 용도에서의 그의 치료 특성에 대하여 공지되어 있다.
베어바스코사이드의 화학명은 2-(3',4'-디히드록시페닐)에틸-O-α-L-람노피라노실-(1→3)-β-D-(4-O-카페오일)-글루코피라노사이드이고 이의 완전한 구조는 악테오사이드라는 명칭 하에 1963 년에 밝혀졌다 (문헌 [Birkofer 등, Z Naturforsch B, 1968, 23(8), 1051-8]). 베어바스코사이드는 또한 쿠사기닌 (Kusaginin)으로도 불리고 이의 용도는 화장품 분야에서 이미 공지되어 있다.
베어바스코사이드의 항노화 화장품 조성물에서의 용도는 WO 2004/069218에 기술되어 있다. 베어바스코사이드는 피부 세포에 의한 스트레스 단백질 (HSP 70) 합성을 자극하는 것으로 입증되었고, 피부가 환경 공격에 대하여 효과적으로 방어하는 것을 가능하게 한다. WO2004/069218은 투비플로래 (Tubiflorae) 목 및 더 구체적으로는 베어바스쿰 (Verbascum), 플라다고 (Pladago), 베어베나 (Verbena), 리피아 (Lippia) 또는 프락시무스 (Fraxymus) 속으로부터 베어바스코사이드를 추출하는 것을 기술한다.
스포츠 과학에 대한 1999년 5 번째 IOC 세계 회의에서 소개된 포스터 "중국 약초 의약의 추출물인 베어바스코사이드가 과도한 운동 이후 뇌 및 골격근에서의 자유 라디칼 형성에 미치는 영향" (K.M. Chan & J.X. Li)은 베어바스코사이드의 항-자유 라디칼 효과를 제공한다.
베어바스코사이드는 또한 피부 화이트닝 (whitening)을 위한 활성 화합물로서 기술된다 (JP 2005-082522). WO 01/026670에서, 베어바스코사이드를 함유하는 올리브 식물로부터의 추출물이 항노화 및 피부 화이트닝 활성에 대하여 기술되어 있다.
베어바스코사이드는 시판되고 있고 베어바스코사이드의 추출 방법은 이미 기술되어 왔다. 베어바스코사이드는 상이한 식물, 예를 들어, 현삼과 (Scrophulariaceae), 후추과 (Piperaceae), 꿀풀과 (Labiatae), 쥐꼬리망초과 (Acanthaceae) 또는 열당과 (Orobranchaceae), 예컨대 페디쿨라리스 종 (Pedicularis sp.) (CN1291613), 피퍼 아둔쿰 (Piper aduncum) (JP2000302797), 루코셉트룸 종 (Leucosceptrum sp) (JP2191292), 오로브란쉐 헤데라 (Orobranche hedera) (FR2302745)로부터 얻어질 수 있다.
혈색 착색은 호르몬으로 및 유전적으로 결정되나 색소침착 변화는 UV 방사선에 반응하여 발생한다. UV 유도 이후 피부색은 주로 멜라닌 형성에 의해 조절된다. 이러한 복잡한 생화학적 사슬 반응은 표피에서 일어나고 수지상 멜라닌세포에 의한 멜라닌 색소 생성에 해당한다. 멜라닌은 2 가지 종류의 폴리펩티드: 적황색 페오멜라닌 및 암갈색 유멜라닌을 포함한다. 멜라닌 형성은, 멜라닌의 양 및 멜라닌 색소의 유형을 특징짓고 이에 따라 피부 혈색에 관여하는 특정 매개 인자 - 예컨대 티로시나아제 효소 및 티로시나아제 관련 단백질 (TRP1, TRP2)에 의해 영향을 받는다 (문헌 [Petit L, Pierard GE, Int J Cosmet Sci, 2003, 25(4), p.169-181]).
또한 피부색에 대한 기여 인자는 멜라닌세포로부터 인접 케라티노사이트로 멜라닌이 효과적으로 전달되고 수령 케라티노사이트에 의해 상기 전달된 멜라닌소체가 분포 및 분해되는 것으로 이루어진다 (문헌 [Boissy RE, Exp Dermatol . 2003;12 Suppl 2:5-12]). 상기 전달은 멜라닌세포 수지상 돌기 형성 (dendrification) 및/또는 멜라닌 함유 소기관 (멜라닌소체)에서 역할을 하며, 또한 색소침착 조절에도 관여한다.
루테오린은 플라보노이드 분자이고, 이의 화학명은 3',4',5,7-테트라히드록시플라본이다.
Figure 112008067705423-PCT00002
루테오린은 색소침착에 대한 그 활성에 대하여 공지되어 있다.
FR2578422는 루테오린의 생물학적 활성량에 의한 국소 치료를 주장한다. 상기 조성물은 독성 문제없이 과멜라닌화된 점 치료에 활성이 있는 것으로 일컬어진다. 루테오린은, 예를 들어, 아킬레아 밀레폴리움 (Achillea millefolium)의 건조된 기중부 (aerial part)로부터 추출될 수 있다.
루테오린은 또한 항산화제로서 언급된다. DE19962345는 50% 이상의 루테로린을 함유하는 아라키스 하이포개아 (Arachis hypogaea) 종자 추출물을 포함하는, 항산화 특성을 갖는 화장품 조성물을 기술한다. EP 1072265는 항산화 활성에 있어서 기타 폴리페놀 화합물과 배합된 루테오린의 용도를 나타낸다.
알부틴은 티로시나아제 억제에 의한 멜라닌 형성에 대한 그의 활성에 대하여 공지되어 있다 (문헌 [Maeda K, Fukuda M, J. Pharmacol . Exp . Ther ., 1996, 276, 765-769]; [Chakraborty 등, Pigment Cell Res, 1998, 11(4), 206-12]). 상기 히 드로퀴논 β-D-글루코피라노사이드는 따라서 종종 효소에 의한 세포 배양물 또는 생체내 입증 시험에서 종종 기준으로서 이용된다. 예를 들어, 화이트닝 특성에 대한 선별 시험으로서 현재 이용되는 효소 버섯 티로시나아제 어세이에 있어서, 알부틴에 대한 항-티로시나아제 IC50은 약 100 ㎍/㎖이다 (문헌 [Lee KT 등, Int J Cosmet Sci, 1997, 19(6), 291-98]; [Kang HS 등, Arch Pharm Res, 2004, 27(12), 1226-32]; [Funamyama M 등, Bioscience , Biotechnology and Biochemistry, 1995, 59(1), 143-44]). 상기 화합물은 라이트닝 (lightening) 화장품 제품에 있어서 그대로 사용되거나 또는 식물로부터 - 예를 들어, 우베아 우르시 폴리움 (Uvea ursi folium) (문헌 [Petit L, Pierard GE, Int J Cosmet Sci, 2003, 25(4), p.169-181])으로부터 유도되는데, 왜냐하면 상기 히드로퀴논 유도체는 히드로퀴논 (이는 그 세포독성으로 인하여 화장품에 금지됨)보다 더 안전하기 때문이다.
Figure 112008067705423-PCT00003
부들레아과 (Buddlejaceae)의 식물 과는 9 개의 속 (안드로야 (Androya), 부들레아 (Buddleja), 에모르야 (Emorya), 곰포스티그마 (Gomphostigma), 니코데미아 (Nicodemia), 누시아 (Nuxia), 펠탄테라 (Peltanthera)) 및 약 150 개의 종으로 이루어진다.
아데노플루시아 아실라리스 (Adenoplusia axillaris)로도 불리는, 부들레아 아실라리스 윌드 (Buddleja axillaris Willd)는 2 내지 5 m의 높이이고 마다가스카르 및 동아프리카의 이차림에서 주로 자라는 관목이다. 대생엽은 단순하고, 엽병저 내지 비엽병저이고, 7 ∼ 12 cm의 길이이며, 2 ∼ 4.5 cm의 너비이고; 큰 가지의 상부 표면은 녹색이고 그 하부 표면 상은 약간 털이 있으며, 흰색이고 면모로 덮여 있다. 꽃은 정생 (terminal)이고, 백색 화관을 갖는 밀추 화서 형태의 (thyrsoid) 취산 화서이고, 외부에 치밀하게 면모로 덮여 있고, 내부는 털이 없다. 열매는 갈색, 다육질, 구형이고 열개하지 않으며, 직경이 약 2.5 mm이다. 종자는 타원체이고 약 1 mm의 길이이다. 마다가스카르에서, 상기 식물은 지역적으로 '세바포치 (Sevafotsy)' 또는 '만드레시 (Mandresy)'로 일컬어지고, 의료에 전통적으로 사용되며, 예를 들어, 수성 탕약은 두통 치료를 위한 음료로서 사용되고, 약간의 끓여진 식물과 배합된 잎 및 나무껍질의 수성 탕약을 포함하는 혼합물은 류머티즘 및 관절염에 대한 습포제로서 사용된다.
부들레아 코리아세아 (Buddleja coriacea) 추출물을 화이트닝 조성물에 단독으로 사용하거나 또다른 식물 추출물과 함께 사용하는 것을 기술하는 일본 특허가 존재한다 (JP5225062, JP8012565). 부들레노이드 (Buddlenoid)로 불리는 특정 플라보노이드 분자가 활성 화합물로서 개시되어 있다 (JP5255376).
부들레아 오피시날리스 (Buddleja officinalis)도 연구되어 왔다. 4종의 플라보노이드, 1종의 페닐에틸 글루코사이드 및 1종의 페닐프로파노이드 글리코사이드가 부들레아 오피시날리스의 꽃으로부터 단리되었다. 상기 분자 중, 루테오린 및 악테오사이드 (= 베어바스코사이드)가 항산화 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다 (문 헌 [Piao MS, Kim MR, Lee DDG, Park Y, Hahm KS, Moon YH, Woo ER, Arch Pharm Res, 2003 Jun, 26(6), 453-7]).
FR2831444는 부들레아 다비디 (Buddleja davidii) 및 안틸리스 불너라리아 (Anthyllis vulneraria)의 수용성 추출물을 포함하는 화장품 또는 피부과학적 조성물을 일컫는다. 상기 조성물은 태양 노출 이후 피부 복구를 위한 보습, 진정, 항자극 및 상처 치유 특성을 갖는 것으로 주장된다. 수용성 부들레아 추출물의 조성물이 기술되어 있고 이는 이리도이드 (iridoid), 플라보노이드, 카페인산 에스테르 및 트리테르페노이드를 함유한다.
베어바스코사이드는 부들레아과의 기타 종, 예를 들어, 부들레아 유나네시스 (Buddleja yunanesis) (문헌 [Liao YH 등, J Nat Prod, 1999, 62(9), 1241-5]) 또는 부들레아 푸르도미 (Buddleja purdomii) (문헌 [Gao Y 등, Zhong Yao Cai, 2004, 27(5), 339-41])로부터 이미 단리되고 식별되어 왔다. 부들레아 코르다타 (Buddleja cordata) (문헌 [Avila Acevedo JC 등, Fitoterapia, 1999, 66(1), 75-78]) 및 부들레아 글로보사 (Buddleja globosa) 잎 (문헌 [Pardo F 등, J of Ethnopharmacology, 1993, 39(3), 221-2])으로부터 단리된 베어바스코사이드는 항세균 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 더욱이 베어바스코사이드는 부들레아 스코르디오이데스 (Buddleja scordioides) (문헌 [Avila Acevedo JC 등, Fitoterapia, 2005, 76(3-4), 301-309])로부터 단리될 수 있다.
본 발명은 색소침착 조절을 위한, 베어바스코사이드 및 루테오린을 포함하는 조합물, 및/또는 상기 조합물을 함유하는 식물 추출물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조합물 및 상기 조합물을 함유하는 추출물의 사용은 피부의 색소침착 조절을 위한 적절하고 안전한 방법이다.
본 발명에 따른 베어바스코사이드를 함유하는 식물 추출물은, 예를 들어, 베어바스쿰, 플라다고, 베어베나, 리피아 또는 프락시무스 속을 포함하는 투비플로래 식물 과; 예를 들어, 안드로야 (Androya), 부들레아 (Buddleja), 에모르야 (Emorya), 곰포스티그마 (Gomphostigma), 니코데미아 (Nicodemia), 누시아 (Nuxia) 또는 펠탄테라 (Peltanthera) 속을 포함하는 부들레아새 식물 과; 또는 예를 들어, 발로타 (Ballota), 파라다야 (Faradaya) 속을 포함하는 라비아태 (Labiatae) 식물 과를 포함하나 이에 국한되지는 않는 식물의 추출물이다. 부들레아 속이 바람직하고, 더 바람직하게는 식물 추출물은 부들레아 아실라리스의 추출물이다.
추출은 식물(들)의 모든 부위에 대하여 수행될 수 있다. 바람직하게는 부들레아 아실라리스의 잎이 추출된다.
추출은 표준 추출법에 의해 수행될 수 있다. 바람직하게는 추출은 추출에 적용가능한 극성 용매에 의해 수행된다. 잎은 먼저 극성 용매에 의해 임의로 수회 추출된다. 수득된 용액은 그 후 무극성 용매 (예를 들어, 헵탄)와 혼합되고 이에 의해 추출되어 왁스, 정유, 색소 및 대부분의 무극성 분자를 제거한다. 상 분리 이후, 잔류하는 극성 상의 용매를 제거하여 베어바스코사이드를 함유하는 건조 추출물을 수득한다. 임의로 추출물은 물을 첨가하고 동결 건조를 수행함으로써 건조될 수 있다.
본 발명에 따른 추출물은 일반적으로 건조 추출물이다. 그러나 추출물은 또한 용액으로서 사용될 수 있고, 즉 기술된 추출 공정의 최종 건조 단계는 생략된다.
추출에 사용되는 극성 용매는 바람직하게는 알콜, 또는 물 및 알콜의 혼합물이고, 여기서 알콜은 바람직하게는 에탄올이다. 물 및 알콜 간의 부피비는 50:50 내지 90:10, 바람직하게는 70:30일 수 있다.
베어바스코사이드를 총 식물 추출물의 중량 기준으로 10% 초과, 바람직하게는 15% 초과, 가장 바람직하게는 16% 내지 25%의 양으로 함유하고, 루테오린을 5% 이하, 더 바람직하게는 2% 이하, 가장 바람직하게는 1% 이하의 양으로 함유하는 건조 식물 추출물이 바람직하다. 식물 추출물은 루테오린을 총 식물 추출물의 중량 기준으로 0.01% 이상의 양으로 함유한다. 가장 바람직하게는 식물 추출물은 부들레아 아실라리스의 추출물이다.
놀랍게도, 베어바스코사이드만을 투여하는 것과 비교시 더 우수한 피부 화이트닝 효과를 얻기 위하여 오로지 소량의 루테오린이 요구된다.
약물의 조합물은 상승적일 수 있고, 예를 들어, 조합된 효과가 이의 개별 효과의 대수 합보다 더 크도록 약물이 공동 작용한다. 따라서, 약물의 감소된 양을 투여하여, 예를 들어, 독성 또는 기타 해롭거나 원치않는 효과를 감소시킬 수 있고/거나 작용제가 단독으로 투여되는 경우에 사용되는 것과 동일한 양을 사용하나, 더 우수한 효능을 달성할 수 있다. 약물의 감소된 양은, 예를 들어, 단일 약물이 투여되는 표준 방법에서 사용되는 것보다 더 적을 수 있다.
본 발명의 조합물은 임의의 시점에 임의의 유효 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물들은, 예를 들어, 단일 조성물 또는 투여 단위 (예를 들어, 양쪽 조성물을 함유하는 알약 또는 액체)로서 동시 투여될 수 있거나, 또는 이는 별개의 조성물로서, 그러나 동일한 시점에 투여될 수 있다 (예를 들어, 하나의 약물은 정맥내 투여되고 나머지는 경구 또는 근육내 투여됨). 약물은 또한 상이한 시점에 순차적으로 투여될 수 있다. 작용제는 통상적으로 제형화되어 연장된 기간, 예를 들어, 12 시간, 24 시간에 걸친 목적하는 방출 속도를 달성할 수 있다. 이는 적절한 대사 반감기를 갖는 작용제 및/또는 이의 유도체를 이용하고/거나 제어 방출 제형을 이용하여 달성할 수 있다.
베어바스코사이드 및 루테오린을 포함하는 조합물은 표준 단리법에 의해 이를 함유하는 추출물로부터 단리 및/또는 정제될 수 있다. 표준 단리법의 비제한적인 예로서 크로마토그래피법을 들 수 있다.
본 발명에 따른 것을 함유하는 조합물 또는 추출물은 임의의 효과적 경로, 예를 들어, 경구, 비경구, 장, 정맥내, 복막내, 국소, 경피 (예를 들어, 임의의 표준 패치를 이용하여), 눈, 코, 국소, 비경구, 예컨대 에어로졸, 흡입, 피하, 근육내, 볼, 설하, 직장, 질, 동맥내, 및 경막내 등으로 투여될 수 있다. 이는 단독으로, 또는 임의의 활성 또는 비활성 성분(들)과 함께 투여될 수 있다. 국소 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 것을 함유하는 조합물 또는 추출물은 공지된 방식으로 유용한 제형, 예컨대 화장품, 피부과학적 및/또는 약제학적 조성물로 전환될 수 있다. 이는 액체 또는 고체 제형, 비제한적인 예로서, 일반적 및 장용 코팅된 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 용액, 현탁액, 좌제, 시럽, 고체 및 액체 에어로졸, 에멀젼, 페이스트, 크림, 연고, 우유, 겔, 고약, 세럼, 폼, 샴푸, 스틱 또는 로션일 수 있다.
수용액, 백색 또는 착색된 크림, 연고, 우유, 겔, 고약, 세럼, 폼, 샴푸, 스틱, 크림, 페이스트, 또는 로션의 형태인 피부과학적 또는 화장품 조성물이 바람직하다.
본 발명에 따른 것을 함유하는 조합물 또는 추출물은 임의의 기타 적절한 첨가제 또는 약제학적 허용 담체, 바람직하게는 피부과학적 및/또는 화장품 허용 담체와 함께 더 배합될 수 있다. 상기 첨가제는 이미 언급된 임의의 물질, 뿐만 아니라, 통상적으로 사용되는 임의의 물질, 예컨대 문헌 [Remington : The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro and Gennaro, eds, 20th edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2000)]; [Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Lachman 등, eds., 3rd edition, Lippincott Williams & Wilkins, 1986)]; [Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Swarbrick and Boylan, eds., 2nd edition, Marcel Dekker, 2002)]에 기술된 것을 포함할 수 있다. 이는 활성 약물과 함께 배합되어 치료 목적으로 대상체에게 안전하게 투여될 수 있다는 점을 나타내기 위하여, 본원에서 "약제학적 허용 담체"로서 일컬어질 수 있다.
본 발명의 것을 함유하는 조합물 또는 추출물의 투여량은 치료될 효과 및/또는 질환의 유형 및/또는 질환 상태를 참고로 하여 목적하는 치료 활성을 제공하도록 선택될 수 있다. 상기 양은 특정 환자에 대하여 일상적으로 결정될 수 있고, 여기서 각종 파라미터 (예를 들어, 질환의 유형, 환자의 연령, 질환 상태, 환자의 건강, 체중 등)를 이용하여 적절한 투여량을 선택하거나, 또는 양은 상대적으로 표준일 수 있다.
투여되는 활성 성분의 양은 이용되는 특정 화합물 및 투여 단위, 투여 방식 및 시간, 치료 기간, 연령, 성별, 및 치료되는 환자의 일반적 상태, 치료되는 상태의 특성 및 정도, 약물의 대사 및 배설 속도, 잠재적 약물 조합 및 약물-약물 상호작용과 같은 고려 사항에 따라 광범위하게 다양할 수 있다.
베어바스코사이드를 총 조성물의 중량 기준으로 0.0001% 이상, 바람직하게는 0.001% 이상의 양으로 함유하는 조성물이 바람직하다. 또한 베어바스코사이드를 총 조성물의 중량 기준으로 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하, 더 바람직하게는 1% 이하의 양으로 함유하는 조성물도 바람직하다. 또한 루테오린을 총 조성물의 중량 기준으로 1% 이하, 더 바람직하게는 0.1% 이하, 가장 바람직하게는 0.05% 이하의 양으로 함유하는 조성물도 바람직하다. 또한 루테오린을 총 조성물의 중량 기준으로 적어도 0.00001% 내지 1%의 양으로 함유하는 조성물도 바람직하다.
본 발명에 따른 조성물은 본 발명에 따른 건조 식물 추출물을 총 조성물의 중량 기준으로 0.01% 내지 10%, 바람직하게는 0.1% 내지 1%의 양으로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 1 일당 1 회 이상, 바람직하게는 3 회 이하, 더 바람직하게는 2 회 이하로 투여된다. 국소 투여가 바람직하다.
그러나, 일부 경우에 있어서 체중, 활성 성분에 대한 개체 거동, 제제의 유형 및 투여가 달성되는 시간 또는 간격에 따라, 명시된 양으로부터 벗어나는 것이 유리할 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에 있어서 전술한 최소량 미만이 충분할 수 있는 한편, 다른 경우에 있어서 명시된 상한선보다 많아야 한다. 상대적으로 다량을 투여하는 경우, 이를 하루에 걸쳐 여러 개별 용량으로 분할하는 것이 권고된다.
본 발명에 따른 것을 함유하는 조합물 또는 추출물은 또한 피부과학적 용도로 일반적으로 이용되는 1종 이상의 기타 활성 물질 또는 상기 물질을 함유하는 추출물과 함께 배합될 수 있다. 기타 활성 물질의 비제한적인 예로서 피부 화이트닝, 피부 라이트닝, 점 예방 또는 점 치료를 위한 물질, 예를 들어, 히드로퀴논, 트레티노인 (tretinoin), 국소 스테로이드, 아젤산, 코지산, 알부틴, 루테오린 및 감초 추출물을 들 수 있다. 알부틴 및 루테오린이 바람직하다. 순수 물질 대신, 이를 함유하는 추출물도 이용될 수 있다.
색소침착 조절에 적절한 물질, 예컨대 UV 썬스크린 또는 필터, 각질용해제, 예컨대 알파 히드록시산도 본 발명에 따른 것을 함유하는 조합물 또는 추출물과 함께 배합될 수 있다.
본 발명에 따른 것을 함유하는 조합물 또는 추출물은 색소침착 조절을 위한 화장품 또는 약제학적 용도를 포함하는 피부과학적 분야에 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 것을 함유하는 조합물 또는 추출물은 피부 화이트닝, 피부 라이트닝, 피부의 색소침착 점 (노인성 또는 광-유도의 점)의 예방 또는 감소, 피부의 항-색소침착, 피부 톤의 균일화 및/또는 흰 피부를 위해 화장품에 이용될 수 있다.
또한 본 발명에 따른 것을 함유하는 조합물 또는 추출물은 색소침착 장애, 비제한적인 예로서 상치 치유 이후 후염증성 과다 색소침착 (여드름, 습진, 접촉성 피부염 등), 광흑색증 (photomelanosis), 내분비 이상 및 임신 (모반), 애디슨병 (Adison's disease), 흑색 가시세포증, 주근깨, 기미, 항체의 2차 효과, 항말라리아 치료의 치료, 예방 또는 조절, 피부 치료 동안 암세포의 자가 보호, 진행성 색소침착 자반증의 예방, 화장품 (예를 들어, 방향제 등)의 투여로 인한 색소침착 및 검버섯의 예방에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 것을 함유하는 조합물 또는 추출물은 티로시나아제, 멜라닌 형성, UV 유도의 색소침착, 멜라닌세포 수지상 돌기의 형성 및/또는 멜라닌소체 전달에서 활성을 나타내어 색소침착의 조절에 적절하다.
실시예 1. 부들레아 아실라리스 추출물의 제조
부들레아 아실라리스의 분쇄된 마른 잎을 에탄올 및 물의 70:30의 혼합물로 추출한다. 용액을 교반하고 추출 단계 동안 가열한다. 고체 물질은 여과될 수 있고 추출은 수회 반복될 수 있다. 추출 시간은 30 분 내지 1 시간이다. 온도는 60℃ 미만이다. 배합된 알콜 추출물을 그 후 혼합하고 헵탄으로 추출한다. 상 분리 이후, 잔류하는 극성 상을 진공 하에 증류하여 용매를 제거한다. 임의로 물을 첨가하여 동결 건조를 가능하게 하여 베어바스코사이드를 함유하는 최종 건조 추출물을 수득한다.
최종 건조 추출물을 박층 크로마토그래피 및 HPLC 표준 방법에 의해 특성화한다. 최종 추출물은 총 건조 추출물의 중량 기준으로 19%의 베어바스코사이드 및 0.1%의 루테오린 함량을 보여준다.
실시예 2. 티로시나아제 억제 활성
실시예 1에 따라 제조된 부들레아 아실라리스 추출물의 억제 활성을 시험관내 평가한다. 상기 방법은 도파크롬 기능으로 인한 475 nm에서의 흡광도의 증가를 광도 측정함으로써 버섯 티로시나아제의 도파-옥시다아제 활성을 측정하는 것에 기초한다.
억제 농도 IC50 (대조군 티로시나아제의 도파 옥시다아제의 활성을 50% 만큼 감소시키는 시험 제품의 농도)를 계산한다.
데이터를 분당 흡광도의 변화 (ΔA/Δt)로서 표현한다.
부들레아 추출물을 어세이 완충제 (인산염 완충제)에 직접 용해시킨다. 5 가지 농도를 시험한다: 0.03 ㎎/㎖, 0.10 ㎎/㎖, 0.30 ㎎/㎖, 1 ㎎/㎖ 및 3 ㎎/㎖. 각 실험 조건을 중복하여 수행한다. 실험 파라미터는 하기와 같다: 40 U/㎖의 효소 농도 및 4 분 동안 475 nm에서의 흡광도의 측정.
제품에 의한 티로시나아제의 억제는 표 1에 기재되어 있다. 억제율 (백분율) 및 시험 제품의 농도 (log로 표현됨) 간의 선형 관계를 고려하여, 억제 용량 (IC50)을 하기 회귀 곡선으로부터 계산한다: 억제율 (%) = 32.57 log(농도) + 67.43 (N = 5 ddl, r = 0.976)
시험 제품의 IC50은 290 ㎍/㎖이다.
Figure 112008067705423-PCT00004
실시예 3. 피부 색소계에 대한 부들레아 아실라리스 추출물의 효과
색소침착에 대한 활성을 평가하기 위하여, 시험 화합물의 유무 하에, 방사선에 노출 (UVB 자극됨) 또는 노출되지 않은 인간의 배양된 멜라닌세포의 세포내 멜라닌 함량의 측정에 기초한 시험관내 실험을 수행한다. 부들레아 아실라리스 추출물 (실시예 1에 따름), 베어바스코사이드 (90% 초과의 순도, 엑스트라신테스 (Extrasynthese)) 및 루테오린 (부들레아 아실라리스로부터 단리됨)을 시험한다.
신생 포피로부터의 정상 인간 표피 멜라닌세포를 항생제가 보충된 MGM "무혈청" 배지 (멜라닌세포 성장 배지, 프로모셀® (PromoCell®)에서 배양한다. 배양액을 가습 5%의 CO2 대기 중 37℃에서 유지한다.
인간 멜라닌세포의 계대배양을 MGM 배지에 보급하고 합류에 도달 직전에 사용한다. 세포를 계수하고 소 혈청이 부재하는 배양 배지 중 소정의 농도까지 희석시킨다. 배양된 멜라닌세포를 웰당 60 x 103 개의 세포의 밀도로 24 웰의 플레이트에 위치시킨다. 2 개의 플레이트를 세포로 시딩한다: 하나는 멜라닌 함량의 측정을 위한 플레이트 ("멜라닌" 플레이트)이고, 나머지는 세포 밀도를 측정하기 위한 플레이트 ("뉴트랄 레드 (Neutral Red)" 플레이트)이다.
UVB 에 의한 처리:
평판배양 72 시간 이후에, 배지를 제거하고 시험 제품을 각종 무독성 농도로 함유하는 새로운 배지로 대체한다. 세포를 95%의 공기 - 5%의 CO2 대기 중 8 일 동안 37℃에서 항온배양한다. 상기 기간 동안 세포를 1 일, 2 일 (D2), 3 일 (D3), 4 일 (D4), 7 일 (D7) 및 8 일 (D8)째 UVB 방사선에 노출시킨다. UVB 방사를 312 nm에서 피크 방출량을 갖는 280 nm 내지 320 nm 사이의 연속 스펙트럼을 방출하는 TL20W/12 튜브의 병렬 뱅크를 이용하여 수행한다. 40 mJ/㎠의 UVB 용량을 각 방사시 적용하였다. 모의-대조군 세포에 UV 노출 및 처리 없이 동일한 절차를 가하였다.
방사 이전에 세포 단층을 예비 가온된 인산염 완충 용액 (PBS)으로 세정하고 PBS의 존재 하에 (시험 제품의 부재 하에) UVB에 노출시킨다. 조사 직후 PBS를 새로운 시험 배지로 대체한다.
시험 단계의 말기 ( D9 )에서의 처리:
처리 이후 배양 배지를 제거한다. 세포를 PBS pH 6.8로 세정하고 NaOH-DMSO 용액을 첨가함으로써 멜라닌을 추출한다. 멜라닌 추출물을 80℃에서 2 시간 동안 가열한다. 냉각 이후, 분액을 96-웰 마이크로플레이트에 첨가한다. 광학 밀도 (OD450 nm)를 마이크로플레이트 판독기 (Dynatech MR 5000)를 이용하여 450 nm에서 기록한다.
합성 멜라닌 표준 (시그마 (Sigma))을 동일한 조건에서 항온배양한다. 상기 표준 곡선은 OD450 nm를 멜라닌 단위 당량/웰로 변환시키는 것을 가능하게 한다.
대조군 및 처리된 멜라닌 추출물에서 405 nm에서의 흡광도에 의해 멜라닌 함량을 측정한다. 결과를 표준 곡선으로부터 측정된 웰당 멜라닌 (㎍)으로서 표현하였다: DO (450 nm ) = f([멜라닌]).
결과:
배양물의 앞서 기술한 처리 및 UVB 노출 이후 세포내 멜라닌 함량을 인간 정상 멜라닌세포 (주 M99 .1H6)에 대하여 측정한다.
각 시험된 샘플의 3 가지 농도를 연구한다: 1 ㎍/㎖, 5 ㎍/㎖ 및 10 ㎍/㎖.
세포수 평가 (레드 뉴트럴 섭취 방법에 의해)는 3 가지 시험된 용량에서 제품 독성의 부재를 나타낸다.
멜라닌 함량 (웰당 멜라닌 (㎍))을 각 배양액의 세포 밀도 (웰당 세포수)에 의해 수정하여 세포의 "색소침착 수준" (세포당 멜라닌 (pg)으로 표현됨)을 표현한다.
시험 제품의 색소침착 활성 (PA)을 하기 수학식에 따라 계산한다:
Figure 112008067705423-PCT00005
Figure 112008067705423-PCT00006
거의 매일 UVB 노출이 가해진 멜라닌세포가 3 개의 시험 제품과 함께 항온배양되는 경우, 세포내 멜라닌 함량의 유의한 감소가 관측된다 (표 2).
시험된 제품은 UVB-자극된 멜라닌세포 중 멜라닌 형성에 대하여 유의한 억제 효과를 가졌다: 멜라닌 함량의 감소는 조사된 대조군 배양액과 비교시 유의하고 (p≤O.O1, 스튜던트 t 검정 (Student's t test)), 3 가지 농도의 각 제품에 대하여 동일하다.
실시예 4. 제형 1 (피부 균일화 세럼 )
INCI 명칭 양 (g)
글리세린 3.00
프로필렌 글리콜 2.00
실시예 1에 따른 부들레아 아실라리스 잎 추출물 1.00
옥토크릴렌 0.20
페녹시에탄올 + 메틸파라벤 + 에틸파라벤 + 프로필파라벤 + 이소부틸파라벤 0.80
카보머 0.50
테트라나트륨 EDTA 0.10
수산화나트륨 충분량 pH 5.5 ∼ 6
물 충분량 100 g
실시예 5. 제형 2 (항-색소침착 크림)
INCI 명칭 양 (g)
세틸 알콜 (및) 글리세릴 스테아레이트 (및) PEG-75 스테아레이트 (및) 세테스-20 (및) 스테아레스-20 6.00
PPG-115 스테아릴 에테르 4.00
글리세린 3.00
프로필렌 글리콜 디펠아르고네이트 2.50
이소헥사데칸 2.40
디카프릴릴 에테르 1.20
이소프로필 팔미테이트 1.20
프로필렌 글리콜 1.00
실시예 1에 따른 부들레아 아실라리스 잎 추출물 0.50
디메티콘 0.50
페녹시에탄올 (및) 요오도프로피닐부틸카르바네이트 0.50
중아황산나트륨 0.15
2나트륨 EDTA 0.05
아스코르브산 0.05
수산화나트륨 충분량 pH 5 ∼ 6
물 충분량 100 g
실시예 6. 지원자에 대한 평가
본 연구의 목적은 기준 제품과 비교시, 아시아인 지원자에 대하여 UVA 조사에 의해 유도된 피부 색소침착에 대한 0.5%의 부들레아 아실라리스 추출물을 함유하는 제형 (실시예 5)의 억제 효과를 보여주는 것이다. 기준은 실시예 5와 동일한 부형제를 포함하나 활성 성분으로서 1%의 알부틴을 포함하는 크림이다.
프로토콜:
처리 포함된 지원자의 수 연구를 완료한 지원자의 수 포토타입 (phototype) 분포 데이터 분석에 포함된 지원자의 수
0.5%의 부들레아 아실라리스 추출물을 갖는 크림 8 7 5 포토타입 III 2 포토타입 IV 6
1%의 알부틴을 갖는 크림 8 8 6 포토타입 III 2 포토타입 IV 8
각 제품에 대하여, 이는 공개된, 개체내 연구이고; 각 대상체는 그 자신의 대조군이다. 연구를 평행 군 (제품에 의한 하나의 군)으로 수행하였다.
에멀젼을 시험 시작 14 일 전에 시작하여 시험이 지속되는 10 일 동안 (D0으로부터 D10까지) 매일 2 회 (아침 및 저녁) 적용한다. 정상적 사용 조건 하에 등의 처리된 영역에 적용을 수행하고, 즉 영역을 잘 위치시키기 위하여 마스크를 이용하여 제품의 투과시까지 제3자에 의해 에멀젼을 마사지하여 적용한다. 처리 할당 및 제품 적용쪽 (좌/우)을 무작위화하였다. D0, D2, D4 및 D10에 피부색 측정을 수행한다. D0, D2 및 D4에 조사 (1 MPD = 최소 색소침착 용량)를 적용한다.
IR 및 가시광선 제거를 위한 필터가 장착된 숏 아크 (short arc)를 갖는 크세논 램프 (Arquatiel Idem 2000, 스펙트럼: 320 ∼ 400 nm)를 이용하여 UVA 조사를 수행한다.
피부 색소침착 발생 (제품 적용의 유무 하에 UV에 의해 유도된 변색 강도)의 평가를, CR321 미놀타® 크로마미터® (Minolta® Chromameter®)를 이용하여 비색 측정에 의해 수행한다. 크로마미터®는 색을 3 가지 파라미터로 구성된 디지털 코드로 전환시킨다: L*: 투명도에 대하여 (어두움 내지 밝음), a*: 녹색 내지 적색 스펙트럼에 대하여: b*: 청색 내지 황색 스펙트럼에 대하여 (a* 및 b*는 색차 파라미터이고 L*은 휘도 파라미터임). 상기 기구는 피부색의 측정을 위해 화장품 및 의약에서 통상적으로 이용된다.
색소침착의 가장 특징적인 가염 파라미터는 황색 (b*) 및 휘도 (L*)이다. 휘도 L*의 증가는 색소침착 강도의 감소를 반영한다. b*의 증가는 피부의 황색 성분의 증가 및 이어서 색소침착 강도의 감소를 특징으로 한다.
양쪽 파라미터는 하기 수학식에 따라 밝기 (L*) 및 멜라닌화 파라미터 (b*)를 통합하여 대상체의 피부 색소침착의 정도를 정의하는, ITA°(개별 토폴로지 각도)의 계산을 통해 이용된다:
ITA° = (Arc TAN ((L* - 50) / b*)) x 180 / π
ITA의 증가는 색소침착 강도의 감소를 특징으로 한다.
결과:
처리된 영역 및 미처리된 영역에 대한 비색 파라미터 L*, b* 및 ITA°의 변화 (Δ)를 하기 수학식에 따라 계산하였다:
Δ = (TZti - TZt0) - (NTZti- NTZt0)
(상기 식에서:
TZ: 처리된 영역에서 얻어진 값.
NTZ: 미처리된 영역에 대하여 얻어진 값.
t0: 제품 적용 이전.
ti: 제품 적용 이후 각 측정 시간에서.)
각 지원자에 대하여 얻어진 임의 단위 (A.U.) 및 도 (°)의 변화, 뿐만 아니라 기술 통계는 하기 표에 제공되어 있다:
Figure 112008067705423-PCT00007
UVA 조사에 의한 변색 유도 이후, 0.5%의 부들레아 아실라리스 추출물을 함유하는 에멀젼에 의해 처리된 영역은 대다수의 지원자에 대하여 미처리된 영역보다 유의하게 덜 색소침착된다 (표 4). ITA°의 증가가 관측된다: 미처리된 영역과 비교시 D2 및 D4에서 각각 +7°및 +2°(p = 0.007 및 0.006). D10에서 처리된 영역 및 미처리된 영역 간에 유의한 차이가 없다. 그러나, 일부 지원자에 대하여, 변색은 마지막 조사하고 6 일 이후 사라지기 시작하며, 이는 상기 결과를 설명할 수 있는 것으로 보인다. 0.5%의 부들레아 아실라리스 추출물을 함유하는 제품은 D4 때까지 UVA에 의해 유도된 피부 색소침착을 유의하게 억제하였다.
Figure 112008067705423-PCT00008
2 회의 UVA 조사 이후 (D4), 1%의 알부틴을 함유하는 제품에 의해 처리된 영역은 대부분의 지원자에 대하여 미처리된 영역보다 덜 색소침착된다 (8 명의 지원자 중 7 명에 대하여 미처리된 영역과 비교시 D4에서 ITA°가 +4°증가함, p는 0.060임, 표 4). 1 및 3 회의 조사 (D2 및 D10) 이후, 억제 효과는 덜 유력하다 (8 명의 지원자 중 4 명에 대하여 ITA°가 +2°증가함, p는 각각 0.220 및 0.363임, 표 4).
1%의 알부틴을 함유하는 제품은 대부분의 지원자에 대하여 UVA에 의해 유도된 피부 색소침착을 억제하는 경향이 있다 (D4에서 유의성의 한계에서의 변화).
실시예 7. 멜라닌세포의 수지상 돌기 형성에 대한 생체외 활성
본 연구는 부형제 (E)와 비교시 0.5%의 부들레아 아실라리스 추출물을 함유하는 에멀젼 (실시예 5, P)의 항-색소침착 활성의 평가를 목적으로 한다.
복부 성형 수술로부터의 생검 (27 세의 여성, 포토타입 II/III)을 본 생체외 실험에 이용한다. 이를 특정 생존 외식편 배지 BEM (BIO-EC의 외식편 배지)에서 배양하고 그 특정 처리에 따라 분배한다:
대조군 C
미조사된 대조군 외식편 C- UV
조사된 대조군 외식편 C+ UV
미조사된 외식편,
부형제 + 0.5%의 부들레아 아실라리스 추출물로 처리함 P- UV
미조사된 외식편, 부형제로 처리함 E- UV
조사된 외식편,
부형제 + 0.5%의 부들레아 아실라리스 추출물로 처리함 P+ UV
조사된 외식편, 부형제로 처리함 E+ UV
2 ㎎의 제품 (P,E)을 외식편에 국소 적용하고 작은 스파튤라 (spatula)로 펴바른다. 상기 적용을 0 일 (DO), D1, D2, D3, D4, D5, D6, D7 및 D8에 각 처리된 외식편에 대하여 수행한다.
외식편 C-UV, P-UV 및 E-UV는 조사되지 않는다. 외식편 C+UV, P+UV 및 E+UV는 매일 조사된다 (UVA: 2.25 J/㎠, UVB 0.135 J/㎠). 조사는 부형제 또는 부형제 + 0.5%의 추출물을 국소 도포하기 2 시간 이전에 수행한다. 조사 동안 외식편의 배양 배지를 BEM (BIO-EC의 외식편 배지)으로 되돌린 후, 이를 HBSS 완충제로 바꾸었다.
D3, D6 및 D9에 조직 연구를 위하여 외식편을 제거한다. 각 시점에 외식편을 3 부분으로 절단한다. 하나의 부분은 포르말에 고정하고 나머지 부분은 -80℃에서 동결시킨다.
포르말 고정된 외식편을 탈수, 파라핀 함침 및 매슨 방법 (Masson's method)에 따라 염색한 이후 이에 대하여 일반적 방법론 연구를 수행한다.
DOPA-옥시다아제 반응을 위하여, 외식편을 레이드로 (Laidlaw) 및 블랙버그 (Blackberg) 방법에 따라 처리한다. 상기 기술은 티로시나아제에 대한 제품 활성의 제자리 평가를 가능하게 한다.
DO: 멜라닌세포는 중간 DOPA-양성이다.
D3: P+UV 외식편에 있어서, 멜라닌세포는 약간 DOPA-양성이고, 미처리된 대조군보다 명백히 덜 양성이다. 이의 수지상 돌기는 약간 감소된다. E+UV 외식편에 있어서, 멜라닌세포는 명백히 DOPA-양성이고 약간 수지상이다.
D6: 모든 외식편 (C+UV, P+UV, E+UV)은 명백히 DOPA-양성이다. E+UV에 있어서 멜라닌세포는 명백히 수지상인 한편, P+UV 세포의 경우 수지상 돌기는 약간 감소된다.
D9: P1+UV에 있어서, 멜라닌세포는 약간 DOPA-양성이고, C+UV에 있어서 명백히 덜하다. 수지상 돌기는 명백히 감소된다. P2+UV에 있어서 멜라닌세포는 명백히 DOPA-양성이고 매우 명백히 수지상이다.
제품 P1은 DOPA-양성의 감소를 유도하였다. 상기 효과는 9 일 후 더 관측가능하다. 상기 연구에 따르면, 멜라닌세포의 수지상 돌기의 감소는 매우 명백하며 UV 조사 이후 6 일째로부터 관측된다.
제품 E는 DOPA 양성 또는 멜라닌세포의 수지상 돌기에 있어서 어떠한 변화도 유도하지 않는다.
상기 조작 조건 하에 미처리된 이식편에서 관측된 것과 비교시, 결과는 제품 P1 (부형제 + 0.5%의 부들레아 아실라리스 추출물)이 명백한 항-색소침착/라이트닝 활성을 가짐을 나타낸다.

Claims (16)

  1. 베어바스코사이드 (verbascoside) 및 루테오린 (luteolin)을 포함하는 조합물.
  2. 제1항에 있어서, 피부과학적 용도에 일반적으로 사용되는 1종 이상의 기타 활성 물질 또는 상기 물질을 함유하는 추출물과 배합된 조합물.
  3. 제2항에 있어서, 기타 활성 물질이 피부 화이트닝 (whitening), 피부 라이트닝 (lightening), 점 예방 또는 점 치료를 위한 물질인 조합물.
  4. 제2항에 있어서, 기타 활성 물질이 히드로퀴논, 트레티노인 (tretinoin), 국소 스테로이드, 아젤산, 코지산, 알부틴 및 감초 추출물로 이루어진 군 중에서 선택되는 조합물.
  5. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 조합물을 포함하는 식물 추출물.
  6. 제5항에 있어서, 베어바스코사이드를 총 식물 추출물의 중량 기준으로 10% 초과의 양으로 함유하고, 루테오린을 5% 이하의 양으로 함유하는 식물 추출물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 부들레아 아실라리스 (Buddleja axillaris)의 추출물인 식물 추출물.
  8. 피부 화이트닝을 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 조합물 또는 식물 추출물을 포함하는 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 국소 투여를 위한 피부과학적 조성물인 조성물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 액체 용액, 연고 또는 크림인 조성물.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 베어바스코사이드를 총 조성물의 중량 기준으로 0.0001% 내지 10%의 양으로 포함하고, 루테오린을 0.00001% 내지 1%의 양으로 포함하는 조성물.
  12. 색소침착 조절용 조성물의 제조를 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 조합물 또는 추출물 또는 조성물의 용도.
  13. 제12항에 있어서, 티로시나아제, 멜라닌 형성, UV-유도의 색소침착, 멜라닌세포 수지상 돌기의 형성 및/또는 멜라닌소체 전달에 영향을 미치기 위한 용도.
  14. 제12항에 있어서, 피부 화이트닝, 피부 라이트닝, 피부의 색소침착 점의 예방 또는 감소, 노인성 또는 광-유도의 피부 점의 예방 또는 감소, 피부의 항-색소침착, 피부 톤의 균일화 및/또는 흰 피부를 위한 용도.
  15. 제12항에 있어서, 색소침착 장애의 치료, 예방 또는 조절을 위한 용도.
  16. 제15항에 있어서, 상치 치유 이후 후염증성 과다 색소침착, 광흑색증 (photomelanosis), 내분비 이상 및 임신 (모반), 애디슨병 (Adison's disease), 흑색 가시세포증, 주근깨, 기미, 항체의 2차 효과, 항말라리아 치료 중에서 선택되는 색소침착 장애의 치료, 예방 또는 조절, 피부 치료 동안 암세포의 자가 보호, 진행성 색소침착 자반증의 예방, 및 화장품의 투여로 인한 색소침착 및 검버섯의 예방을 위한 용도.
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