CN101394900A - 含有毛蕊花苷和藤黄菌素的复合物或植物提取物及其在用于色素沉着调节的化妆或药物组合物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含毛蕊花苷和藤黄菌素的复合物，含有该复合物的植物提取物，及其在用于色素沉着调节的化妆或药物组合物中的应用。

Description

含有毛蕊花苷和藤黄菌素的复合物或植物提取物及其在用于色素沉着调节的化妆或药物组合物中的应用
本发明涉及含有毛蕊花苷和藤黄菌素的复合物，含有该复合物的植物提取物，及其在用于色素沉着调节的化妆或药物组合物中的应用
毛蕊花苷
咖啡酸衍生物毛蕊花苷是苯丙素苷的正-二羟基肉桂酸衍生物。苯丙素苷因其在很多用途中的冶疗功能而闻名，例如抗真菌、抗细菌、抗病毒和镇痛功能。
毛蕊花苷的化学名称是2-(3’，4’-二羟基苯基)乙基-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→3)-β-D-(4-O-咖啡酰)吡喃葡糖苷，其完整的结构在1963年以麦角甾苷的名称被阐明(Birkofer et al，Z Naturforsch B，1968，23(8)，1051-8)。毛蕊花苷也称作库沙苷(Kusaginin)，并且已知它在化妆品中的用途。
毛蕊花苷在一种抗老化化妆品组合物中的应用描述于WO2004/069218中。毛蕊花苷显示出刺激皮肤细胞合成应激蛋白(HSP70)，使得皮肤能有效地抵抗环境的侵害。WO 2004/069218描述于从管花植物，特别是从毛蕊花、车前(pladago)、马鞭草、过江藤或
Figure A200780007047D0004182727QIETU
属植物(frakymus)中提取毛蕊花苷。
在关于运动科学的第五次IOC World Congress 1999会议上展示的张贴式报告“The effect of verbascoside，an extract of Chinese herbalmedicine on formation of free radicals in brain and SKelatal muscle afterexhaustive exercise”(K.M.Chan & J.X.Li)指出了毛蕊花苷的抗自由基作用。
毛蕊花苷还被提到作为用于皮肤增白的活性化合物(JP2005-082522)。在WO 01/026670中提到得自橄榄植物的含毛蕊花苷的提取物的抗老化与皮肤增白活性。
毛蕊花苷有市售商品，用来提取毛蕊花苷的方法已有说明。毛蕊花苷可以由不同的植物得到，例如玄参科、胡椒科、唇形科、爵床科或列当科植物(orobranchaceae)，如马先蒿(CN 1291613)、钩状胡椒(JP2000302797)、米团花(JP 2191292)、常春藤列当(FR 2302745)。
肤色是由激素和遗传决定的，但在响应紫外线照射时发生色素沉着变化。在紫外线诱发后，皮肤颜色主要受黑色素发生的调节。这一复杂的生物化学键反应在表皮内发生，相应于由树枝状黑色素细胞产生黑色素。黑色素含有两类多肽：红黄色的棕黑色素和深棕色的真黑色素。黑色素发生受特异性中介体的影响，例如酪氨酸酶和酪氨酸酶相关蛋白(TRP1、TRP2)，它们起着限定黑色素数量和黑色素类型的作用，因此参与皮肤肤色(Petit L，Piérard GE，Int J Cosmet Sci，2003，25(4)，P.169-181)。
此外，对皮肤颜色有影响的因素包括黑色素从黑色素细胞向邻近的角质细胞的有效转移和转移的黑色素体在受体角质细胞中的分布和降解(Boissy RE，Exp Dermatol，2003；12 Suppl 2:5-12)。由于在黑色素细胞树突化和/或在含黑色素的细胞器(黑色素体)中起某种作用，这种转移也参与色素沉着的调节。
藤黄菌素是一种类黄酮分子，其化学名称是3’，4’，5，7-四羟基黄酮。
Figure A200780007047D00051
藤黄菌素
藤黄菌素已知对色素沉着具有活性。
FR 2578422提出一种用生物活性数量的藤黄菌素的局部疗法。该组合物据称对于黑色素沉着过度的斑点治疗有效，而没有毒性问题。藤黄菌素能由例如干叶蓍的干燥的气生部分提取。
藤黄菌素还被提到是抗氧化剂。DE 19962345描述了一种具有抗氧化性能的化妆组合物，其中含有花生种子提取物，包含至少50％的藤黄菌素。EP 1072265显示了藤黄菌素与其它多元酚化合物组合在抗氧化活性方面的应用。
已知熊果苷由于抑制酪氨酸酶而对黑色素发生具有活性(Maeda K，Eukuda M，J.Pharmacol.Exp，Ther.，1996，276，765-769；Chakraborty and etal，Pigment Cell Res，1998，11(4)，206-12)。这种氢醌β-D-吡喃葡糖苷因此常在酶促试验、细胞培养或体内实证试验中作为参照物使用。例如，在通常作为增白性能筛选试验使用的酶促蘑菇酪氨酸酶试验中，熊果苷抗酪氨酸酶的IC50约为100μg/ml(Lee KT at al.，Int J Cosmet Sci，1997，1916)，291-98；Kang HS et al，Arch pharm Res，2004，27(12)，1226-32；Funamyama M et al，Bioscience，Biotechnology and Biochemistry，1995，59(1)，143-44)。此化合物以这种形式或自植物，例如从熊果叶(uvea ursifolium)中衍生得到的形式(Petit L，Piérard GE，Int J Cosmet Sci，2003，25(4)，p.169-181)用在淡化肤色的化妆品中，因为这种氢醌衍生物比氢醌安全，后者因其细胞毒性在化妆品中被禁用。
熊果苷
醉鱼草科植物由9属(Androya，Buddleja，Emorya，Gompostigma，Nicodemia，Nuxia，Peltanthera)和约150种组成。
腋生醉鱼草(Buddleja axillaris)，也称作Adenoplusia axillaris，是一种灌木，高2-5米，主要生长在马达加斯加和东非的次生森林中。其对生叶是有柄到无柄的单叶，长7-12cm，宽2-4.5cm；叶片上表面是绿色的，稍微带毛，下表面发白并有绒毛。花是顶生花，具白色花冠的聚伞圆锥花序，外部密生绒毛，内部无毛。果实棕色，肉质，球形，不裂，直径约2.5mm。种子是椭球形，长约1mm。在马达加斯加，这种植物在当地称为“Sevafotsy”或“Mandresy”，传统上用于保健，例如，其水煎剂被作为饮料用来治疗头痛，一种含有叶子和树皮水煎剂及一些煮沸的植物的混合物被用来作为治疗风湿病和关节病的泥敷剂。
日本专利(JP 5225065，JP 8012565)描述了革叶醉鱼草提取物单独地或与另一种植物提取物联合地作为增白组合物使用。公开了一种称作醉鱼草素(Buddlenoid)的特殊的类黄酮作为活性化合物(JP5255376)。
还研究了密蒙花。从密蒙花的花中分离出了四种类黄酮，一种苯乙基糖苷和一种苯丙素苷。在这些分子中，藤黄菌素和麦角甾苷(＝毛蕊花苷)显示出具有抗氧化性(piao MS，Kim MR，Lee DDG，Park Y，HahmKS，Moon YH，Woo ER，Arch Pharm Res，2003 Jun，26(6)453-7)。
FR 2831444涉及含有大叶醉鱼草和疗伤绒毛花的水溶性提取物的化妆或皮肤病组合物。该组合物据称有增湿、润肤、抗刺激和日光暴晒后皮肤修复的伤口愈合性能。这种水溶性醉鱼草提取物组合物被详细说明，其中含有环烯醚萜类化合物、类黄酮、咖啡酸酯和三萜化合物。
已经在醉鱼草科家族的其它物种中分离出和鉴定了毛蕊花苷，例如从云南醉鱼草(Liao YH et，J.Nat prod，1999，62(9)1241-5)或甘肃醉鱼草(Gao Y et al，中药材，2004，27(5)，339-41)。从心叶醉鱼草(Avila Acevedo JC et al，Fitoterapia，1999，66(1)，75-78)和从球叶醉鱼草(Pardo F et al，J of Ethnopharmacology，1993，39(3)，221-2)分离出的毛蕊花苷显示出具有抗菌活性。另外，毛蕊花苷可以在蒜头状醉鱼草中分离出来(Avila Acevedo JC et al，Fitoterapia，2005，76(3-4)，301-309)。
本发明涉及用于色素沉着调节的含有毛蕊花苷和藤黄菌素的复合物，和/或含有该复合物的植物提取物。使用本发明的复合物和含该复合物的植物提取物是用于皮肤色素沉着调节的一种合适和安全的方法。
本发明的含毛蕊花苷的植物提取物是下述植物的提取物，这些植物包括但不限于，管花科植物，包括例如毛蕊花，车前，马鞭草，过江藤，或
Figure A200780007047D0004182727QIETU
属植物；醉鱼草科植物，包括例如，Androya，Buddleja，Emorya，Gomphostigma，Nicodemia，Nuxia或Peltanthera；或唇形科植物，包括例如巴洛草、Faradaya。优选醉鱼草属，更优选该植物提取物是腋生醉鱼草的提取物。
提取可以用植物的所有部分进行。优选提取腋生醉鱼草的叶。
提取可以用标准提取方法进行。优选用适用于提取的极性溶性进行提取，先用极性溶剂提取叶子，可任选地提取几次。然后将得到的溶液用一种非极性溶剂(如庚烷)混合并提取，以便去除蜡、香精油、色素和大多数非极性分子。在相分离后，除去余下的极性相的溶剂以便得到含毛蕊花苷的干提取物。任选地可以通过加水和进行冷冻干燥，将提取物干燥。
本发明的提取物通常是干提取物。但是，提取物也可以以溶液形式使用，即，免去所述提取方法的最后干燥步骤。
用于提取的极性溶剂优选是醇或是水与醇的混合物，其中醇优选是乙醇。水和醇的体积比可以是从50:50直至90:10，优选是70:30。
优选干的植物提取物中含有的毛蕊毛苷数量占植物提取物总重量的10％以上，更优选15％以上，最优选16％至25％；藤黄菌素数量最高达5％，更优选最高2％，最好是最高达1％。植物提取物中含有占其总重量至少0.01％的藤黄菌素。最优选该植物提取物是腋生醉鱼草的提取物。
令人惊奇的是，只需要很少量的藤黄菌素就能得到比只用毛蕊花苷更好的皮肤增白效果。
这一组合可以是增效的，例如，此时药物的联合作用的总效果大于其个别作用的代数和。因此，可以施用减量的药物，例如减少毒性或其它有害或不良作用，和/或使用与单独施用各药物时的相同数量，但达到更大的效力。药物的数量可降至比例如施用单个药物的标准方法中的用量更低。
本发明的复合物可以在任何时候以任何有效的形式施用。例如，化合物可以同时服用，例如以单一组合物或剂量单元(例如含两种组合物的丸剂或液体)的形式，或者它们可以作为分离的组合物，但在同一时刻服用(例如，一种药物静脉内给药，另一种口服或肌内给药)。各药物也可以顺序地在不同时刻给药。药物可以按常规方式配制以实现所希望的在延长的时间段(例如12小时，24小时)内的释放速率。这可以通过使用具有合适的代谢半寿期的药物和/或其衍生物和/或利用控释制剂来实现。
含有毛蕊花苷和藤黄菌素的复合物可以用标准的分离方法从含有该复合物的提取物中分离和/或纯化。标准的分离方法包括但不限于色谱法。
本发明的复合物或含有它的提取物可以以任何形式经由任何有效的途径给药，包括例如，口服，非肠道，肠道内，静脉内，腹膜内，表面，透皮(例如使用任何标准贴剂)，经眼，经鼻，局部，非口服，例如气溶胶、吸入、皮下、肌内、颊含、舌下、直肠、阴道、动脉内和鞘内等给药。它们可以单独施用，或者与任何活性或非活性组分联合施用。优选局部施用。
本发明的复合物或含有它的提取物可以用已知方式转化成常用的制剂，例如化妆用、皮肤病用和/或药用组合物。这些可以是液体或固体制剂，例如但不限于，通常的肠溶衣片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、粒剂、酏剂、酊剂、溶液剂、混悬剂、栓剂、糖浆剂、固体或液体气雾剂、乳剂、贴剂、乳膏剂、软膏剂、美容乳液、凝胶剂、油膏、浆液、泡沫剂、香波、棒状化妆品或洗剂。
优选的皮肤病用或化妆用组合物的形式是水溶液，白色或彩色乳膏，软膏，乳液，凝胶，油膏，浆液剂，泡沫剂，香波，棒状化妆品，乳膏剂，贴剂或洗剂。
本发明的复合物或含有它的提取物可以进一步与其它合适的添加剂或药学上可接受的载体联合，优选皮肤病学和/或化妆上可接受的载体。这类添加剂包括已经提到的任何物质，以及任何常规使用的添加剂，如在下述文献中所述的添加剂：
                                                        Remington：The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro and Gennaro，eds，20th edition，Lippincott Williams& Wilkins，2000)；Theory and Practice of Industrial Pharmacy(Lachman et al.，eds.，3rd edition，Lippincott Williams & Wilkins，1986)；Encyclopedia of Pharmaceutical Technology(Swarbrickand Boylan，eds.，2nd edition，Marcel Dekker，2002)           。
这些添加剂在本文中可被称作“药学上可接受的载体”，以表明它们是与活性药物联合，并可安全地给治疗对象施用以用于治疗。
本发明的复合物或含有它的提取物的剂量可以参考要治疗的作用和/或疾病的类型以及/或疾病状态来选择，以便提供所希望的疗效。这些数量可以针对具体的患者用常规方式确定，此时利用各种参数来选择合适的剂量(例如，疾病类型、患者年龄、疾病状态、患者健康状况、体重等)，或者该剂量可以是相对的标准剂量。
所施用的活性成分的数量可以根据例如以下考虑而在很大范围内变化：所用的具体化合物和剂量单位，用药的方式和时间，治疗时间，所治疗的患者的年龄、性别和一般状况，所治疗病症的性质和程度，药物代谢和排泄的速度，可能的药物联合和药物-药物相互作用等。
优选组合物中含有数量至少0.0001％的毛蕊花苷，优选占组合物总重量至少0.001％。还优选组合物中毛蕊花苷的数量为组合物总重量的最高达10％，更优选最高达5％，最优选最高达1％。还优选组合物中藤黄菌素的数量最高达组合物总重量的1％，更优选最高达0.1％，最优选最高达0.05％。还优选组合物中藤黄菌素的数量为组合物总重量的至少0.00001％至1％。
本发明的组合物可以含有数量为组合物总重量的0.01％至10％，优选0.1％至1％的干的植物提取物。
本发明的组合物每天施用1次或多次，优选最多达3次，更优选最多2次。优选以局部施用方式给药。
然而，在某些情形，根据体重、对活性成分的个体行为、制剂类型和用药的时间或间隔，偏离所指定的数量可能有利。例如，在一些情形，少于所述的最低数量可能已经足够，而在另一些情形则必须超过所指定的上限。在服用相对大量的情形，最好是将其分成一天内的几个分别的剂量。
本发明的复合物或含有它的提取物也可以与至少一种含有通常用于皮肤病的物质的其它活性物质或提取物联合。其它活性物质包括但不限于用于增白皮肤，将皮肤颜色淡化、防止色斑或治疗色斑的物质，例如，氢醌，维A酸、局部用类固醇、壬二酸，曲酸，熊果苷，藤黄菌素和甘草提取物。优选熊果苷和藤黄菌素。也可以不用纯物质而用含有该物质的提取物。
与色素沉着调节有关的物质，例如紫外线防晒剂或过滤剂，角质层分离剂，如α-羟基酸，也可以与本发明的复合物或含有它的提取物联合使用。
本发明的复合物或含有它的提取物可以用于皮肤病领域，这包括用于色素沉着调节的化妆或药物用途。
本发明的复合物或含有它的提取物可以在化妆上用于皮肤的增白，皮肤颜色淡化，防止或减少皮肤的色斑(老年斑或光诱发的色斑)，抗皮肤的色素沉着，均化皮肤色调和/或美白皮肤。
本发明的复合物和含有它的提取物还可以用来治疗、预防或调节色素沉着病，这包括但不限于，伤口愈合(痤疮、湿疹、接触性皮炎等)后的炎症后色素过度沉着，光诱发黑色素沉着病，内分泌反常和妊娠(痣)，Adison病、黑棘皮病(acanthose)，雀斑，黄褐斑，抗体的继发作用，抗疟治疗，在皮肤治疗期间防止癌细胞的自保护，进行性色素沉着紫癜，防止老年斑和由于施用化妆品(例如香料)引起的色素沉着。
本发明的复合物或含有它的提取物在影响与色素沉着调节有关的酪氨酸酶、黑色素发生、紫外线诱发的色素沉着、树状黑色素细胞形成和/或黑色素体转移等方面显示出活性。
实施例
实施例1.腋生醉鱼草提取物的制备
切碎的腋生醉鱼草干叶用70:30的乙醇/水混合物提取。在提取步骤期间搅拌和加热溶液。滤出固体物质，可以重复提取几次。提取时间为30分钟至1小时，温度低于60℃。然后将合并的乙醇提取液混合，用庚烷提取。相分离后，将余下的极性相真空蒸馏，除去溶剂。可任选地加水以便能冷冻干燥，得到最终的含毛蕊花苷的干提取物。
最终的干提取物用薄层色谱法和HPLC标准方法鉴定，显示出毛蕊花苷占干提取物总重的19％，藤黄菌素含量为0.1％。
实施例2.酪氨酸酶抑制活性
按照实施例1制备的腋生醉鱼草提取物在体外评价其抑制活性。此方法是基于，通过光度测量由于多巴色素功能而在475nm处吸光度的增加，确定蘑菇酪氨酸酶的多巴氧化酶活性。
计算出抑制浓度IC50(将对照的酪氨酸酶的多巴氧化酶活性减少50％的试验产物浓度)。
数据用每分钟吸光度的变化(ΔA/Δt)表示。
将醉鱼草提取物直接溶解在试验缓冲液(磷酸盐缓冲液)中。试验5个浓度：0.03mg/ml，0.10mg/ml，0.30mg/ml，1mg/ml和3mg/ml。每个实验条件用双份试样。试验参数是：酶浓度40u/ml，吸光度在475nm测定4分钟。
产物对酪氨酸酶的抑制示于表1。考虑到抑制百分数和试验产物浓度(对数表示)之间的线性关系，从以下回归曲线中计算抑制剂量(IC50)：
抑制％＝32.57log(浓度)+67.43(N＝5ddl，r＝0.976)
试验产物的IC50是290μg/ml。
表1：
 
浓度(mg/ml) ΔA/Δt 酪氨酸酶(U/ml) 抑制％
00.030.10.31.03.0  0.1510.1260.0920.0760.0630.017 58.648.635.529.524.26.6  -16.9％39.4％49.6％58.7％88.8％
实施例3.腋生醉鱼草提取物对皮肤色素系统的影响
为了评价对色素沉着的作用，在试验化合物存在和不存在下进行体外试验，该试验是基于测定在受到(UVB刺激的)或未受辐射的培养的人黑色素细胞中胞内黑色素含量。试验了腋生醉鱼草提取物(实施例1)、毛蕊花苷(纯度>90％，Extrasythese)和藤黄菌素(从腋生醉鱼草分离)。
将得自新生儿包皮的正常的人表皮黑色素细胞在30℃于补充了抗生素的MGM“无血清”培养基(黑色素细胞生长培养基，
Figure A200780007047D0012183255QIETU
)中培养。培养物在加湿的5％ CO2气氛下保持在37℃。
人黑色素细胞的传代培养物在MGM培养基中增殖，在刚好达到融合之前使用。计数细胞，在不含牛血清的培养基中稀释至所要求的浓度。将培养的黑色素细胞按每孔60×103细胞的密度放在24孔板中。两只板用细胞接种：一个用于测定黑色素含量(“黑色素”板)，另一个用于测定细胞密度(“中性红”板)。
用UVB处理：
接种72小时后除去培养基，用含有不同的无毒性浓度的试验产物的新鲜培养基代替。将细胞在37℃于95％空气-5％ CO2的气氛下培养8天。在此期间细胞在第1(D1)、2(D2)、3(D3)、4(D4)、7(D7)和8(D8)天接受UVB照射。UVB照射用一排平行的TL 20W/12管进行，它发射280-320nm之间的连续光谱，峰值为312nm。每次照射时施加的UVB剂量为40mJ/cm2。Sham对照细胞经受相同的步骤，但不受UV照射也不经处理。
在照射前，将细胞单层用预温热的磷酸盐缓冲液(PBS)洗，在PBS存在下(无试验产物)用UVB照射。照射后立即用新鲜的试验培养基替换PBS。
试验期结束时(D9)的处理
处理后，除去培养基。细胞用的PBS(pH6.8)洗，加入NaOH-DMSO溶液提取黑色素。将黑色素提取液在80℃加热2小时。冷却后，在96孔微板中加入等分液样。在450nm下用酶标仪(Dynatech MR 5000)记录光密度(OD450nm)。
在同一条件下培养合成的黑色素标准样(Sigma)。此标准曲线使得OD450nm能转化成黑色素单位当量/孔。
利用在450(405)nm处的吸收测定对照的和处理的黑色素提取液中的黑色素浓度。结果表示成由标准曲线DO(450nm)＝f[(黑色素)]测得的每孔中黑色素μg数。
结果：
在上述的处理和培养物UVB曝光后，测定人正常黑色素细胞(细胞系M99.1H6)的胞内黑色素含量。
每个试验样品试验3个浓度：1μg/ml，5μg/ml和10μg/ml。
细胞数目测定(利用中性红摄入法)表明，在所试验的3个剂量下产物无毒性。
将黑色素含量(每孔黑色素μg数)进行各个培养物的细胞密度校正(每孔细胞数)，以便表达细胞的“色素沉着水平”(表示成每个细胞的黑色素pg数)。
试验产物的色素活性(PA)按下式计算：
Figure A200780007047D00131
表2：
Figure A200780007047D00141
当经受过完全的逐日UVB照射的黑色素细胞与三种试验产物一起培养时，观察到胞内黑色素含量显著减小(表2)。
试验的产物对于UVB激发的黑色素细胞中的黑色素生成具有显著的抑制作用：与受照射的对照培养物相比，每个产物在3个浓度下的黑色素含量减小是显著的(p≤0.01，Student t试验)，且彼此相当。
实施例4.制剂1(皮肤均化浆液)
 
INCI名称 数量(g)
甘油 3.00
丙二醇 2.00
实施例1的腋生醉鱼草叶提取物 1.00
2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸-2-乙基己酯 0.20
苯氧基乙醇+对羟基苯甲酸甲酯+对羟基苯甲酸乙酯+对羟基苯甲酸丙酯+对羟基苯甲酸异丁酯     0.80
卡波姆 0.50
EDTA四钠盐 0.10
氢氧化钠 适量至pH 5.5-6
水 适量至100g
实施例5.制剂2(抗色素沉着乳膏剂)
 
INCI名称 数量(g)
十六醇+甘油硬脂酸酯+硬脂酸聚乙二醇(75)酯+十六烷基聚氧乙烯(20)醚+十八烷基聚氧乙烯(20)醚 6.00
硬脂基聚氧乙烯(115)醚 4.00
甘油 3.00
二壬酸丙二醇酯 2.50
异十六烷 240
二辛基醚 1.20
棕榈酸异丙酯 1.20
丙二醇 1.00
实施例1的腋生醉鱼草叶提取物 0.50
聚二甲基硅氧烷 0.50
苯氢基乙醇+碘丙炔基丁基氨基甲酸酯 0.50
亚硫酸氢钠 0.15
EDTA二钠盐 0.05
抗坏血酸 0.05
氢氧化钠 适量至pH 5-6 
水 适量至100g
实施例6.志愿者评价
本研究的目的是表明含0.5％腋生醉鱼草提取物(实施例5)，与一种参考产品相比，对于亚洲志愿者在由UVA照射诱发的皮肤色素沉着方面的抑制作用。该参考物是一种含有与实施例5相同的赋形剂，但以1％熊果苷作为活性成分的乳膏剂。
方案：
表3：
 
处理 志愿者数目 完成研究的志愿者数目 光型分析 数据分析中包括的志愿者数目          
含0.5％腋生醉鱼草提取物的乳膏剂        8 7 5 光型 III2 光型 IV  6
含1％熊果苷的乳膏剂        8 8 6 光型 III2 光型 IV  8
对于每种产物，这是一项公开的个体内研究，每个研究对象有自己的对照物。研究是在平行的组内进行(一组用产物)。
从试验开始前14天并且在试验持续的10天(D0至D10)中，每天2次(早，晚)施加乳剂。在正常使用条件下施加到背部的处理区域，即，该乳剂由第三者利用掩罩以按摩方法施加，直至产品透入，以便很好地定位该区域。处理的定位和施加产品的一侧(右/左)是随机的。皮肤颜色在D0、D2、D4和D10天测定。在第D0、D2和D4天进行照射(1MPD＝最小着色剂量)。
UVA照射用带有短电弧的氖灯(Arquatiel Idem 2000，光谱：320-400nm)进行，配有消除红外和可见辐射的滤光片。
使用一台CR 321 
Figure A200780007047D0016183456QIETU
色度计，通过比色测定，进行皮肤色素沉着进展(有和没有使用产物时UV诱发的古铜色强度)评价。该色度计将颜色转换成由三个参数组成的数码：L*：表示透明度(从暗到亮)，a*表示绿-红谱，b*代表蓝-黄谱。a*和b*是色度参数，L*是亮度参数。此仪器通常在化妆品学和医学上用于测定皮肤颜色。
色素沉着的最特征的色度参数是黄色(b*)和亮度(L*)。亮度L*的增加反映了色素沉着强度减小。b*的增加是皮肤的黄色分量增加和色素沉着强度减小的特征。
两个参数都通过计算ITA°(个体类型角)得到，ITA°按照以下公式综合了透明度(L*)和黑色素化参数(b*)，定义了皮肤色素沉着度：
ITA°＝(Arc TAN((L*-50)/b*))×180/π
ITA°的增加表征了色素沉着强度的减小。
结果：
根据以下公式对于处理的和未处理的区域计算了色度参数L*、b*和ITA°的变化(Δ)：
Δ＝(TZti-TZt0)-(NTZti-NTZt0)
其中：
TZ：处理区上得到的数值。
NTZ：未处理区上得到的数值。
t0：施加产物前。
ti：施加产物后的每个测定时刻。
对于每名志愿者得到的以任意单位(A.U.)或度(°)表示的变化，以及描述统计学，列在表中。
表4：在UV照射和反复施用含0.5％腋生醉鱼草提取物(T1)的产物后皮肤颜色的变化。与未处理区域(NT)比较。
Figure A200780007047D00171
在由UVA照射诱发古铜色化之后，对于大多数志愿者，经过含0.5％腋生醉鱼草提取物的乳剂处理的区域，比未经处理的区域的着色明显要浅(表4)。观察到ITA°的增加：与未处理区域相比，D2和D4天分别为+7°和+2°(p＝0.007和0.006)。在第10天时，处理区和未处理区之间无显著区别。然而，对于某些志愿者，在最后的照射6天之后，古铜色化似乎开始消失，这能够解释上述结果。含0.5％腋生醉鱼草提取物的产物显著抑制了由UVA诱发的皮肤色素沉着，直至第4天。
表5.在UV照射和反复施用含1％熊果苷(T2)的产物后皮肤颜色的变化。与未处理区(NT)比较。
Figure A200780007047D00181
在2次UVA照射后(D4)，对于大多数志愿者，经过含1％熊果苷的产物处理的区域比未经处理的区域着色要浅(对于8名志愿者中的7名，与未处理区域相比，第4天ITA°增加+4°，p＝0.060，表4)。在1次和3次照射后(D2和D10)，抑制作用不大显著(8名志愿者中4名的ITA°增加+2°，p分别为0.220和0.363，表4)。
含1％熊果苷的产物会抑制大多数志愿者中由UVA诱发的皮肤色素沉着(第4天的变化处在显著性极限)。
实施例7.对树突化黑色素细胞形成的先体外后体内活性
此研究目的在于评价含0.5％腋生醉鱼草提取物的乳剂(实施例5，P)与赋形剂(E)相比的抗着色活性
在此项先体外后体内实验中使用来自腹部整形手术(27岁妇女，光型II/III)的活检样品。将其在特殊的存活外植体培养基BEM(B10-EC的外植体培养基)中培养，并根据它们的特殊处理均分：
对照                          C
未照射的对照外植体            C-UV
照射过的对照外植体            C+UV
未照射的外植体，用赋开剂+0.5％
腋生醉鱼草提取物处理          P-UV
未照射的外植体，用赋形剂处理  E-UV
照射的外植体，用赋形剂+0.5％腋生
醉鱼草提取物处理              P+UV
照射的外植体，用赋形剂处理    E+UV
将2mg产物(P，E)局部施加于外植体上并用小刮勺铺展开。这些施加操作在第0(D0)、D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7和D8天于每个处理的外植体上进行。
外植体C-UV、P-UV和E-UV不进行照射。外植体C+UV、P+UV和E+UV每日接受照射(UVA：2.25J/cm2，UVB0.135J/cm2)。照射是在局部施加赋形剂或赋形剂+0.5％提取物之前2小时进行。在照射期间，将外植体培养基换成HBSS缓冲液，然后将其返回BEM(BIO-EC的外植体培养基)中。
在D3、D6和D9取出外植体用于组织学研究。每次均将外植体分成三份，一份固定在甲醛溶液中，另两份在-80℃冷冻。
对于甲醛固定的外植体，在脱水、浸蜡和按照Masson方法染色后，进行一般形貌研究。
对于DOPA氧化酶反应，外植体按照Laidlaw和Blackberg方法处理。此技术能原位测定产物对酪氨酸酶的活性。
D0：黑色素细胞是中等DOPA阳性。
D3：在P+UV外植体中，黑色素细胞是轻度DOPA阳性，明显地其阳性小于未处理的对照样。它们的树突形成略有减小。在E+UV外植体中，黑色素细胞是明显的DOPA阳性，并轻微树突化。
D6：所有的外植体(C+UV，P+UV，E+UV)明显地是DOPA阳性。E+UV中的黑色素细胞明显地树突化，而P+UV细胞的树突形成略有减小。
D9：在P1+UV中黑色素细胞略呈DOPA阳性，明显小于C+UV的情形。树突形成明显降低，P2+UV中的黑色素细胞是明显的DOPA阳性，树突化很显著。
产物P1引起了DOPA阳性的减小。在9天后此作用更为显著。根据此项研究，黑色素细胞树突形成减少很清楚，从UV照射之后第6天可观察到。
产物E不引起DOPA阳性或黑色素细胞树突形成的任何变化。
在这些操作条件下，与对未处理的外植体观察到的结果相比，产物P1(赋形剂+0.5％腋生醉鱼草提取物)具有明显的抗着色/减淡颜色活性。

Claims (16)

1.含有毛蕊花苷和藤黄菌素的复合物。
2.权利要求1的复合物，它与至少一种含有通常用于皮肤病的物质的其它活性物质或提取物相联合。
3.权利要求2的复合物，其中的其它活性物质是用于增白皮肤、减淡皮肤颜色、防止色斑或治疗色斑的物质。
4.权利要求2的复合物，其中其它活性物质是选自氢醌、维A酸、局部用类固醇、壬二酸、曲酸、熊果苷和甘草提取物。
5.含有权利要求1至4中任一项的复合物的植物提取物。
6.权利要求5的植物提取物，其中含有数量超过植物提取物总重量10％的毛蕊花苷和数量最高达5％的藤黄菌素。
7.权利要求5至6中任一项的植物提取物，其中该植物提取物是腋生醉鱼草。
8.用于皮肤增白的组合物，其中含有权利要求1至7中任一项的复合物或植物提取物。
9.用于局部给药的权利要求8的组合物，其中该组合物是皮肤病用组合物。
10.权利要求8至9中任一项的组合物，其中该组合物是液体溶液、软膏或乳膏。
11.权利要求8至10中任一项的组合物，其中含有数量为组合物总重量的0.0001％至10％的毛蕊花苷和数量为0.00001％至1％的藤黄菌素。
12.权利要求1至11中任一项的复合物或提取物或组合物在制造用于色素沉着调节的组合物方面的应用。
13.权利要求12的在影响酪氨酸酶、黑色素生成、UV-诱发色素沉着、树突化黑色素细胞的形成和/或黑色素体转移方面的应用。
14.权利要求12的在增白皮肤，减淡皮肤颜色，防止或减少皮肤色斑，防止或减少老年斑或光诱皮肤斑，抗皮肤色素沉着，均化皮肤色调和/或美白皮肤方面的应用。
15.权利要求12的用于治疗、预防或调节色素沉着病的用途。
16.权利要求15的用于治疗、预防或调节色素沉着病的用途，这些疾病选自伤口愈合后的炎症后色素过度沉着，光致黑色素沉着病，内分泌反常和妊娠(痣)，Adison病，黑棘皮病、雀斑、黄褐斑、抗体的继发作用，抗疟治疗，在皮肤治疗期间防止癌细胞的自保护，进行性色素沉着紫癜，和防止老年斑及施用化妆品引起的色素沉着。
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