KR20080090489A - 살균제 조성물 및 그 사용 방법 - Google Patents

살균제 조성물 및 그 사용 방법 Download PDF

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Abstract

나노구조 및 액체를 포함하는 담체 내에 살균제를 포함하는 신규의 살균 조성물 및 그 이용 방법이 제공된다.
살균, 조성물, 나노구조(nanostructures)

Description

살균제 조성물 및 그 사용 방법{ANTISEPTIC COMPOSITIONS AND METHODS OF USING SAME}
본 발명은 새로운 살균제 조성물 및 그 사용 방법에 관한 것이다.
감염은 건강관리 분야와 같은 위생 상태를 중요시하는 많은 분야에서 중요한 문제이다. 문제가 되는 감염은 박테리아, 균, 아메바, 원생동물 및/또는 바이러스성 미생물에 의해 발생될 수 있다. 감염의 방지 및 감소 또는 감염이 발생한 후의 감염을 제거하는 것이 해결해야 할 과제이다. 감염된 환경은 물체의 표면, 유체, 및 유체 도관 및/또는 사람 및 동물과 같은 생물학적 환경을 포함할 수 있다.
살균제는 물체의 외면상의 미생물을 죽이거나 그 성장을 억제한다. 일반적인 살균제는 알코올, 요오드, 과산화수소, 및 붕산을 포함한다. 살균제가 미생물을 파괴하는 능력 및 살아있는 조직상에 미치는 효과에는 큰 차이가 있다. 예를 들면, 염화제2수은은 강력한 살균제이지만, 섬세한 조직을 자극하기도 한다. 반면에, 질산은은 소수의 세균에 대해 살균력을 가지지만 눈 및 인후의 섬세한 조직에 사용될 수 있다. 또, 살균제가 기능하는데 요하는 시간도 살균제마다 큰 차이가 있다. 가장 신속하게 작용하는 살균제 중의 하나인 요오드는 30초 내에 박테리아를 죽인다. 기타의 살균제는 작용 시간이 늦고, 잔류 작용(residual actions)을 가진다.
살균제는 수술 전, 주사 전, 침 시술 전, 및 중공 장기(hollow organs)의 검사 전에 피부 또는 점막의 살균이 필요한 경우에 사용된다. 또, 살균제는 상처 치료(수술 상처, 만성적 상처, 화상, 교상(bite wounds), 창상 및 외상성 상처) 및 국부적인 표피 감염(예, 진균감염증)의 치료시에 이용될 수 있다. 살균제를 포함하는 용액은 구강세정액(mouthwashes)의 형태로 충치 예방용으로 사용될 수 있다. 세정(Irrigation)(예, 방광 세정 및 복부 세정)도 살균제의 존재 하에서 실행된다. 특수 적용 분야는 안과의 예방적, 수술전 및 치료적 살균처리, 상악골 수술 전의 살균처리 및 경부 및 인두강(pharyngeal space)의 감염시의 발치 전의 구강의 살균처리를 포함한다.
외과수술 세척제(surgical scrubs), 수술전 피부 살균제, 및 손의 살균 세척제와 같이 피부에 적용하기 위한 알코올을 주성분으로 하는 살균제는 공지되어 있고, 세포에 대한 무독성 뿐 아니라 미생물에 대한 고효율성 및 빠른 살균 속도로 인해 광범위하게 사용된다. 60-95 체적%의 에탄올 또는 이소프로판올을 포함하는 제제를 포함하는 알코올은 건강관리 요원의 손 세척제 및 손을 살균하기 위한 살균성 손세척제로서 수술전 피부 살균을 위한 외과수술 세척제 및 침습적 의료 처치의 현장에서 국부적인 피부의 살균을 위한 세척제로서 자주 사용된다. 이와 같은 조성물의 효능은 항균 활성 성분인 알코올이 신속하게 증발되므로 지속 시간이 짧다. 상기 제제의 사용상의 기타의 한계점에는 피부 건조 및 저점성 및 수양성(watery nature)에 기인된 사용의 곤란성이 포함된다. 따라서, 외과수술 세척제와 같이 지 속적인 항균 효능(지속성)이 요구되는 사용분야에의 사용시, 높은 증기압(이것은 사용시 신속한 증발의 원인이 된다)에 의해 사용이 제한된다. 따라서, 피부에 도포했을 때, 알코올 성분이 신속하게 감소되므로 증발 손실에 의해 제제와 세균 사이의 접촉 시간이 제한된다.
살균성 구강세정액은 수세기 동안 광범위하게 사용되어온 것으로서, 치석, 치은염 및 구취의 원인이 되는 구강 내의 박테리아를 살균하는 작용을 한다. ListerineTM (Pfizer)와 같은 구강세정액은 극히 소량이기는 하지만 활성 성분인 티몰, 메틸 살리실레이트, 멘톨 및 유칼립톨을 포함한다. 이론에 구애됨이 없이, ListerineTM과 같은 살균성 구강세정액의 효능 및 풍미는 이들 4종의 성분의 효능 또는 용해(dissolution)에 기인된다. 투명감이 있는 호박색 구강세정액 용액은 색깔이 탁하거나 혼탁하거나 불균질의 것에 비해 소비자에 의해 틀림없이 호평을 받는다는 점에서, 용해는 심미적 관점에서도 중요하다. ListerineTM을 포함하는 대부분의 구강세정액은 용매로서 에탄올이 사용된다. 에탄올은 21 내지 26 중량/체적%의 농도 범위로 존재하므로 구강세정액의 살균 효과에 기여한다.
알코올 함유 구강세정액은 사용자의 구강에 열감(burning effect) 또는 통감(stinging effect)의 원인이 되고, 또 구강암 및 인후암에 걸리기 쉽게 한다(Weaver et al., J Oral Surg. 1979 Apr;37(4):250-3; J Zunt et al., Indiana Dent Assoc. 1991 Nov-Dec;70(6):l 6-9). 더욱, 알코올을 함유하는 구강세정액은 생리학적 이유, 심리학적 이유, 사회적 이유 또는 직업상의 이유로 인해 알코올의 사용이 불가능하거나 알코올을 사용하지 않는 것이 의무화된 일부의 사용자에게는 문제가 될 수 있다. 알코올은 혀밑샘에 의해 흡수된다. 구강세정액은 뱉어내야 하지만 알코올 의존증 환자는 구강세정액을 포함하는 알코올 함유 물질의 악용자가 될 가능성이 있다는 것이 실증되어 있다.
화학요법을 받고 있는 환자는 극소량의 알코올이라도 섭취해서는 안 되는 것으로 알려져 있다. 화학요법은 귀밑샘의 타액의 분비량을 불충분하게 하고, 구강 건조의 원인이 된다. 알코올 함유 구강세정액을 사용하면 이러한 문제가 악화된다. 따라서, 무알코올 구강세정액을 이용하여 린싱(rinsing)하는 것은 이들 환자의 치과 치료에 도움이 된다.
따라서, 전술한 한계를 극복하는 살균 조성물의 필요성이 광범위하게 인식되어 있고, 그 같은 살균 조성물을 제조하는 것은 매우 유리할 것이다.
발명의 요약
본 발명의 일 관점에 따르면, 최소 하나 이상의 살균제, 및 나노구조 및 액체를 포함하는 담체 조성물을 포함하는 살균 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 관점에 따르면, 나노구조 및 액체를 포함하는 살균 유효량의 조성물을 살균이 필요한 개체에 제공하고 그 결과 개체의 체표면을 살균하는 단계를 포함하는 개체의 체표면을 살균하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 관점에 따르면, 상기 물체를 나노구조 및 액체를 포함하는 조성물에 접촉시키고, 그 결과 상기 물체를 살균하는 단계를 포함하는 물체를 살균하는 방법이 제공된다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 조성물은 최소 하나 이상의 살균제를 더 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 나노구조는 외측에 상기 액체의 규칙 유체 분자의 외피가 둘러싸고 있는 나노미터 치수의 코어 물질을 포함하고, 상기 코어 물질 및 상기 규칙 유체 분자의 외피는 물리적 정상 상태에 있다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 유체 분자는 최소 2종 이상의 균질 유체 조성물을 포함하는 하나의 불균질 유체 조성물을 포함하고, 상기 액체는 상기 최소 2종 이상의 균질 유체 조성물 중의 최소 하나 이상과 동일하다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 유체 분자 중의 최소 하나 이상의 부분은 기체 상태이다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 나노구조의 농도는 1020/리터 미만이다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 나노구조의 농도는 1015/리터 미만이다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 나노구조는 집단을 형성할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 나노구조는 이들 사이에 장거리 상호작용을 유지할 있다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 코어 물질은 강유전 물질, 강자성 물질, 및 압전 물질로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 코어 물질은 결정질 코어 물질이다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 액체는 물이다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 나노구조의 각각은 상기 액체의 비중에 비해 낮거나 동일한 비중을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 조성물은 물에 비해 향상된 초음파 속도를 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 조성물은 물의 완충 능력에 비해 우수한 완충 능력을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 나노구조는 히드록시아파타이트로부터 제조된다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 살균 조성물은 액체 조성물로서 제조된다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 액체 조성물은 최소 1 체적% 이상의 담체 조성물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 살균 조성물은 고체 조성물로서 제조된다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 고체 조성물은 최소 0.258 g/100 ml 이상의 상기 담체 조성물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 살균 조성물은 구강 투여 형태로서 제조된다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 구강 투여 형태는 구강세정액, 스트립, 폼, 껌, 구강 스프레이, 라진지 및 캡슐로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 국소 또는 점막 투여 형태로서 제조된다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 국소 또는 점막 투여 형태는 크림, 스프레이, 와이프, 폼, 비누, 오일, 용액, 로션, 연고, 페이스트 및 젤로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 살균 조성물은 20 체적% 미만의 알코올을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 최소 하나 이상의 살균제는 경구용 비독성 살균제이다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 경구용 비독성 살균제는 티몰, 메틸 살리실레이트, 멘톨, 소디움 클로라이드, 과산화수소, 클로헥시딘 글로코네이트, 클로부타놀 헤미하이드레이트, 페놀 및 유칼립톨로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 최소 하나 이상의 살균제는 1가알코올, 금속 화합물, 제4급 암모늄 화합물, 요오드, 이오도퍼 및 페놀 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 1가알코올은 에탄올 및 이소프로판올로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 금속 화합물은 실버 나이트레이트 및 실버 설파디아진으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 제4급 암모늄 화합물은 디에틸 벤질 암모늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드, 디에틸 도데실 벤질 암모늄 클로라이드, 디메틸 디도데실 암모늄 클로라이드, 옥타데실 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드, 트리메틸 테트라데실 암모늄 클로리뎀, 트리메틸 옥타데실암모늄 클로라이드, 트리메틸 헥사데실 암모늄 클로라이드, 알킬 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드, 세틸 피리디늄 브로마이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 도데실피리디늄 클로라이드, 및 벤질 도데실 비스(B-히드록시에틸) 암모늄 클로라이드로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 페놀 화합물은 페놀, 파라-클로로메타크실레놀, 크레졸 및 헥실레소르시놀을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 체표면은 피부, 치아 또는 점막이다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 살균제는 독성제이다.
본 발명의 바람직한 실시예의 추가의 특징에 따르면, 상기 독성제는 포름알데히드, 염소, 머큐릭 클로라이드 및 에틸렌 옥사이드로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 새로운 살균 조성물 및 그 이용 방법을 제공함으로써 공지의 구성의 단점을 성공적으로 극복한다.
다르게 정의되지 않는 한 본 명세서에 사용된 기술용어 및 과학용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 전문가가 공통적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 발명의 실시 및 시험 시에 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 등가의 방법 및 물질들을 사용할 수 있으나, 적합한 방법 및 물질들은 후술되는 것이다. 본 명세서에 기재되어 있는 모든 특허공개, 특허출원, 특허등록, 및 기타 문헌들은 그 전체가 참조로서 본 명세서에 도입된 것이다. 본 명세서(정의를 포함)의 내용과 불일치되는 경우, 본 명세서가 우선한다. 또, 물질들, 방법들, 및 실시예들은 설명을 위한 예시일 뿐이고, 이것이 본 발명을 제한하지 않는다.
본 명세서에는 첨부한 도면을 참조로 하여 본 발명의 예시가 기술되어 있다. 특히, 도면에 도시된 특정의 사항은 예시적인 것이고 본 발명의 바람직한 실시예의 도식적인 설명을 위한 것일 뿐이고, 본 발명의 원리 및 개념을 용이하게 이해하는데 가장 유용한 것으로 생각되는 것을 제공한 것이다. 이러한 점에서, 본 발명의 기본적인 이해를 위해 필요한 것보다 상세하게 발명의 세부 사항을 도면에 도시하려는 시도는 하지 않았고, 본 기술 분야의 전문가는 도면을 참조한 발명의 상세한 설명을 통해 본 발명의 다수의 형태를 구현할 수 있는 방법을 이해할 수 있을 것이다.
도 1A 및 도 1B는 본 발명의 액체 조성물(도 1A) 내의 살균 조성물 및 역삼투수(도 1B) 내의 살균 조성물의 2시간의 배양 후 파장의 증가에 따른 흡수도의 비교 그래프이다.
도 2는 관찰 시간의 함수로서 본 발명의 액체 조성물 내의 절대 초음파 속도의 등온 측정 결과도이다.
도 3은 4개의 상측 도관 및 다수의 모세 도관에 의해 연결된 1개의 하부 도관을 포함하는 플라스틱 장치의 사진이다.
도 4A 및 도 4B는 상측 도관에 염료 및 희석제를 추가한 후의 플라스틱 장치의 사진이다. 도 4A는 희석제가 물인 경우, 배치후 15분이 경과한 후, 상측 도관으로부터 다수의 모세 도관을 경유하여 하측 도관까지 움직임이 없는 상태를 도시한 도면이다. 도 4B는 희석제가 본 발명의 액체 조성물인 경우, 배치후 15분이 경과한 후, 상측 도관으로부터 다수의 모세 도관을 경유하여 하측 도관까지 움직임이 있는 상태를 도시한 도면이다.
도 5는 557 nm에서의 흡광도로서 측정된 다양 수 조성물의 소디움 히드록사이드 적정을 도시한 그래프이다.
도 6A 내지 도 6C는 3회의 실험에서 pH에 의해 측정된 나노구조를 포함한 수와 RO 수의 소디움 히드록사이드 적정을 도시한 그래프이다.
도 7A 내지 도 7C는 3회의 실험에서 pH에 의해 측정된 나노구조를 포함한 수와 RO 수의 소디움 히드록사이드 적정을 도시한 그래프이다.
도 8A 내지 도 8C는 3회의 실험에서 pH에 의해 측정된 나노구조를 포함한 수 및 RO수의 염화수소산 적정을 도시한 그래프이다.
도 9는 3회의 실험에서 pH에 의해 측정된 나노구조를 포함한 수 및 RO수의 염화수소산 적정을 도시한 그래프이다.
도 10A 내지 도 10C는 557 nm의 흡광도에 의해 측정된 나노구조를 포함한 물 및 RO수의 소디움 히드록사이드 적정(도 10B 및 도 10C)을 도시한 그래프이다.
도 11A 및 도 11B는 RO수(도 11A) 및 나노구조를 포함한 수(도 11B)의 염화수소산 적정 후의 큐벳의 사진이다. 도시된 큐벳에는 1 μl의 염화수소산이 첨가된 것이다.
도 12A 내지 도 12C는 RF수(도 12A), RF2수(도 12B), 및 RO수(도 12C)의 염화수소산 적정을 도시한 그래프이다. 도면 상의 화살표들은 제2방사(radiation)를 지적한다.
도 13은 RO수에 비교된 FR2수의 염화수소산 적정을 도시한 그래프이다. 실험은 3회 반복 실시되었다. RO수에 대해 3회 실시한 실험의 평균치가 작도되었다.
도 14A 내지 도 14J는 다양한 시간 간격에서 3회에 걸쳐 분말을 분산시킨 후 의 레드 파우더(red powder) 및 NeowaterTM를 포함한 용액의 사진이다. 도 14A 내지 도 14E는 실시예 8의 파트 C로부터 우측 시험관(C; 50%의 EtOH+NeowaterTM) 및 좌측 시험관(B; 탈수된 NeowaterTM)을 도시한 도면이다. 도 14G 내지 도 14J는 레드 파우더의 하룻밤 동안의 크러싱(crushing) 후 및 100 μl의 NeowaterTM 의 적정 후의 용액을 도시한 도면이다.
도 15A 내지 도 15C는 3종의 상이한 용액의 2μl 나노드롭(nanodrop)에서 측정된 흡광도의 독출치를 보여주는 도면들이다. 도 15A는 하룻밤 크러싱 처리 후의 레드 파우더+100 μl의 NeowaterTM의 용액을 나타내는 도면이다. 도 15B는 100%의 탈수 NeowaterTM 의 첨가 후의 레드 파우더 용액을 나타내는 도면이고, 도 15C는 EtOH+NeowaterTM (50 %-50 %)의 첨가 후의 레드 파우더 용액을 나타내는 도면이다.
도 16은 바이얼 #1 (CD-Dau+NeowaterTM), 바이얼 #4 (CD-Dau + 10 % PEG in NeowaterTM) 및 바이얼 #5 (CD-Dau + 50 % 아세톤 + 50 % NeowaterTM)의 분광광도계 측정치의 그래프이다.
도 17은 NeowaterTM에 용해된 물질의 분광광도계 측정치(청색선) 및 미량의 용매 아세톤에 용해된 물질의 분광광도계 측정치(분홍선)의 그래프이다.
도 18은 NeowaterTM에 용해된 물질의 분광광도계 측정치(청색선) 및 아세톤 에 용해된 물질의 분광광도계 측정치(분홍선)의 그래프이다. 담청색선 및 황색선은 서로 다른 아세톤 증발 백분율을 나타내고, 자색선은 아세톤을 함유하지 않은 용액을 나타낸다.
도 19는 200 - 800 nm에서의 CD-Dau의 분광광도계 측정치의 그래프이다. 청색선은 RO에 용해된 물질을 나타내고, 분홍선은 NeowaterTM에 용해된 물질을 나타낸다.
도 20은 200 - 800 nm에서의 t-boc의 분광광도계 측정치의 그래프이다. 청색선은 RO에 용해된 물질을 나타내고, 분홍선은 NeowaterTM에 용해된 물질을 나타낸다.
도 21A 내지 도 21D는 200 - 800 nm에서의 분광광도계 측정치의 그래프들이다. 도 21A는 에탄올 증발 직후의 에탄올의 존재하 및 비존재하의 AG-14B의 그래프이다. 도 21B는 에탄올 증발 후 24시간 경과시의 에탄올의 존재하 및 비존재하의 AG-14B의 그래프이다. 도 21C는 에탄올 증발 직후 에탄올의 존재하 및 비존재하의 AG-14A의 그래프이다. 도 21D는 에탄올 증발 후 24시간 경과시의 에탄올의 존재하 및 비존재하의 AG-14A의 그래프이다.
도 22는 에탄올 증발 후 24시간 경과시의 AG-14A 및 AG14B의 현탁액의 사진이다.
도 23A 내지 도 23G는 NeowaterTM에 용해된 펩티드의 분광광도계 측정치의 그래프들이다. 도 23A는 NeowaterTM에 용해된 펩티드 X의 그래프이다. 도 23B는 NeowaterTM에 용해된 X-5FU의 그래프이다. 도 23C는 NeowaterTM에 용해된 NLS-E의 그래프이다. 도 23D는 NeowaterTM에 용해된 Palm-PFPSYK (CMFU)의 그래프이다. 도 23E는 NeowaterTM에 용해된 PFPSYKLRPG-NH2의 그래프이다. 도 23F는 NeowaterTM에 용해된 NLS-p2-LHRH의 그래프이고, 도 23G는 NeowaterTM에 용해된 F-LH-RH-palm kGFPSK의 그래프이다.
도 24A 내지 도 24G는 크리스탈 바이오렛 분석에 의해 측정된 NeowaterTM에 용해된 펩티드의 세포상해 효과를 도시한 막대 그래프들이다. 도 24A는 NeowaterTM에 용해된 펩티드 X의 세포상해 효과의 그래프이다. 도 24B는 NeowaterTM에 용해된 X-5FU의 세포상해 효과의 그래프이다. 도 24C는 NeowaterTM에 용해된 NLS-E의 세포상해 효과의 그래프이다. 도 24D는 NeowaterTM에 용해된 Palm-PFPSYK (CMFU)의 세포상해 효과의 그래프이다. 도 24E는 NeowaterTM에 용해된 PFPSYKLRPG-NH2의 세포상해 효과의 그래프이다. 도 24F는 NeowaterTM에 용해된 NLS-p2-LHRH의 세포상해 효과의 그래프이고, 도 2G는 NeowaterTM에 용해된 F-LH-RH-palm kGFPSK의 세포상해 효과의 그래프이다.
도 25는 에탄올 및 NeowaterTM 내의 레티놀 흡수도의 그래프이다.
도 26은 적정 후 에탄올 및 NeowaterTM 내의 레티놀 흡수도의 그래프이다.
도 27A 및 도 27B는 시험관 사진으로서, 좌측 시험관은 NeowaterTM 및 물질 "X"를 수용한 것이고, 우측 시험관은 DMSO 및 물질 "X"를 수용한 것이다. 도 27A는 24시간 동안 정치된 시험관 사진이고, 도 27B는 48시간 동안 정치된 시험관 사진이다.
도 28A 내지 도 28C는 가열 처리 및 진동 처리의 직후의 시험관 사진으로서, 도 28A는 용매1 및 용매 2 내의 물질 "X"를 수용한 시험관 사진, 도 28B는 용매 3 및 용매 4 내의 물질 "X"를 수용한 시험관 사진, 도 28C는 용매 5 및 용매 6 내의 물질 "X"를 수용한 시험관 사진이다.
도 29A 내지 도 29C는 가열 처리 및 진동 처리 후 60분 경과시의 시험관 사진으로서, 도 29A는 용매 1 및 용매 2 내의 물질 "X"를 수용한 시험관 사진, 도 29B는 용매 3 및 용매 4 내의 물질 "X"를 수용한 시험관 사진, 도 29C는 용매 5 및 용매 6 내의 물질 "X"를 수용한 시험관 사진이다.
도 30A 내지 도 30C는 가열 처리 및 진동 처리 후 120분 경과시의 시험관 사진으로서, 도 30A는 용매 1 및 용매 2 내의 물질 "X"를 수용한 시험관 사진, 도 30B는 용매 3 및 용매 4 내의 물질 "X"를 수용한 시험관 사진, 도 30C는 용매 5 및 용매 6 내의 물질 "X"를 수용한 시험관 사진이다.
도 31A 내지 도 31C는 가열 처리 및 진동 처리 후 24시간 경과시의 시험관 사진으로서, 도 31A는 용매 1 및 용매 2 내의 물질 "X"를 수용한 시험관 사진, 도 31B는 용매 3 및 용매 4 내의 물질 "X"를 수용한 시험관 사진, 도 31C는 용매 5 및 용매 6 내의 물질 "X"를 수용한 시험관 사진이다.
도 32A 내지 도 32D는 NeowaterTM 및 저농도의 DMSO를 포함하는 용매 내의 물질 "X"를 수용한 유리병의 사진들로서, 도 32A는 진동 처리 직후의 유리병의 사진, 도 32B는 진동 처리 후 30분 경과시의 유리병의 사진, 도 32C는 진동 처리 후 60분 경과시의 유리병의 사진, 도 32D는 진동 처리 후 120분 경과시의 유리병의 사진이다.
도 33은 분광광도계에 의해 측정된 와류(vortex) 처리후 6시간 경과시의 RO/NeowaterTM 내의 물질 "X"의 흡수 특성을 도시한 그래프이다.
도 34A 및 도 34B는 각각 분광광도계에 의해 측정된 에탄올 내의 SPL2101의 흡수 특성을 도시한 그래프 및 아세톤 내의 SPL5217의 흡수 특성을 도시한 그래프이다.
도 35A 및 도 35B는 각각 분광광도계에 의해 측정된 NeowaterTM 내의 SPL2101의 흡수 특성을 도시한 그래프 및 NeowaterTM 내의 SPL5217의 흡수 특성을 도시한 그래프이다.
도 36A 및 도 36B는 각각 분광광도계에 의해 측정된 NeowaterTM 내의 탁 솔(taxol)의 흡수 특성 및 DMSO 내의 탁솔의 흡수 특성을 도시한 그래프이다.
도 37은 293T 세포에 미치는 다양한 용매 내의 탁솔의 세포상해 효과를 도시한 막대 그래프이다.
대조 RO = RO 수로 제조된 매질;
대조 Neo = NeowaterTM로 제조된 매질;
대조 DMSO RO = RO 수 + 10 μl의 DMSO로 제조된 매질;
대조 Neo RO = RO 수 + 10 μl의 NeowaterTM로 제조된 매질;
탁솔 DMSO RO = RO 수 + DMSO에 용해된 탁솔로 제조된 매질;
탁솔 DMSO Neo = NeowaterTM + DMSO에 용해된 탁솔로 제조된 매질;
탁솔 NW RO = RO 수 + NeowaterTM에 용해된 탁솔로 제조된 매질;
탁솔 NW Neo = NeowaterTM + NeowaterTM에 용해된 탁솔로 제조된 매질;
도 38A 및 도 38B는 2종의 상이한 Taq 폴리머라제를 이용하여 실시예 16에 기재된 프로토콜에 따라 가열 후 나노구조를 포함하는 액체 조성물의 존재하 및 비존재하에서 얻어진 PCR 생성물을 보여주는 에티디움 브로마이드로 염색된 DNA 겔의 사진들이다.
도 39는 2종의 상이한 Taq 폴리머라제를 이용하여 실시예 17에 기재된 프로토콜에 따라 가열 후 나노구조를 포함하는 액체 조성물의 존재하 및 비존재하에서 얻어진 PCR 생성물을 보여주는 에티디움 브로마이드로 염색된 DNA 겔의 사진들이다
바람직한 실시예의 설명
본 발명은 신규의 살균 조성물 및 그 이용 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 신체의 표면(예, 구강세정제로서 구강에 사용됨) 또는 물체의 살균을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 적어도 하나의 실시예를 상세히 설명하기 전에, 본 발명은 후술하는 설명이나 실시예들에 의해 예시된 구체적인 내용에 제한되지 않음을 이해해야 한다. 본 발명은 다른 실시예들이 가능하고, 다양한 방법으로 실행될 수 있다. 또, 본 명세서에 사용된 전문용어 및 기술용어는 설명을 목적으로 한 것으로서, 이들 용어가 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
살균제는 수술 전, 주사 전, 침 시술 전, 및 중공 장기(hollow organs)의 검사 전에 피부 또는 점막의 살균이 필요한 경우와 같이 다양한 용도로 이용될 수 있다. 또, 살균제는 상처 치료 및 국부적인 표피 감염(예, 진균 감염증)의 치료시에 이용될 수 있다. 살균제를 포함하는 용액은 구강세정액 형태로 충치 예방용으로 사용될 수 있다
구강세정액은 치석, 치은염 및 구취의 원인이 되는 구강 내의 박테리아를 살균하는 데 유용하다. 대부분의 구강세정액은 에탄올이 용매로 사용된다. 알코올 함유 구강세정액은 사용자의 구강에 열감(burning effect) 또는 통감(stinging effect)의 원인이 되고, 또 구강암에 걸리기 쉽게 하는 것으로 생각된다. 더욱, 알코올을 함유하는 구강세정액은 생리학적 이유(예, 화학요법을 받고 있는 환자), 심리학적 이유, 사회적 이유 또는 직업상의 이유로 인해 알코올의 사용이 불가능하거나 알코올을 사용하지 않는 것이 의무화된 일부의 사용자에게는 문제가 될 수 있다. 따라서, 전술한 한계를 극복하는 새로운 살균 조성물의 필요성이 매우 크다.
본 발명자는 본 발명의 연구 중에 나노구조(예를 들면, 미국특허출원 US60/545,955 및 US10/865,955, 및 국제특허공개 WO2005/079153에 기재된 나노구조)를 포함하는 조성물을 사용하여 세포 물질을 효과적으로 저온보호할 수 있음을 밝혀냈다.
후술하는 설명 및 실시예에 나타나 있는 바와 같이, 본 발명자는 본 발명의 담체 조성물은 구강세정액 활성 성분(티몰, 메틸 살리실레이트, 멘톨 및 유칼립톨)을 위한 용매로서 유효하다는 것을 밝혀냈다. 도 1A 및 도 1B에 도시된 바와 같이, 살균성 활성제는 고광학밀도(Optical Density; OD) 신호 및 우측으로의 곡선 이동(curve shift)을 나타내는 역삼투(RO)수에 비해 본 발명의 담체 조성물에 분산된 상태에서 시간이 경과함에 따라 더욱 미세한 미셀(micelles)을 형성한다. 구강세정액의 효능 및 풍미는 상기 활성 성분(예, 티몰, 메틸 살리실레이트, 멘톨 및 유칼립톨)의 효능 또는 용해(dissolution)에 기인되므로, 본 발명의 담체 조성물은 구강세정액 내에 함유된 활성 성분을 위한 효과적인 용매가 될 수 있다. 또, 본 발명의 조성물은 분산용의 추가의 알코올이 필요하지 않으므로 무알코올(alcohol free)로 구성할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 알코올을 대신하는 용매로서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 관점에 따르면, 최소 하나 이상의 살균제 및 담체 조성물(나노구조 및 액체를 포함하는 담체 조성물)을 포함하는 살균 조성물이 제공된다.
본 명세서에 사용된 "살균 조성물(antiseptic composition)"이라는 용어는 박테리아, 균, 아메바, 원생동물 및/또는 바이러스와 같은 병원체에 대해 세포증식억제성 및/또는 세포상해성을 가지는 고체, 반고체, 또는 액체 조성물을 의미한다. 본 발명의 상기 관점의 살균 조성물은 20중량/체적%를 초과하는 양의 알코올을 포함하지 않는 것이 바람직하고, 더 바람직하게는 알코올을 전혀 포함하지 않는다(이유는 전술됨).
본 명세서에 사용된 "담체 조성물(carrier composition)"은 살균 조성물(예, 살균제)의 활성 성분을 분산/용해시키는 액체 조성물을 의미한다. 상기 담체 조성물은 유기체의 체표면에 적용했을 때 상당한 자극의 원인이 되지 않고, 용해된 살균제의 생물학적 활성 및 특성을 무력화하지 않는 것이 바람직하다.
담체 조성물도 또 살균 특성을 가질 수 있다.
본 명세서에 사용된 "나노구조(nanostructure)"라는 용어는 각각 나노미터나 나노미터 이하의 치수를 가지므로 통상 "나노입자(nanoparticle)"라고 부르는 하나 이상의 입자를 포함하는 마이크로미터 이하의 치수를 가지는 구조를 의미한다. 상이한 원소들(예, 나노입자들, 분자들) 사이의 간격은 수십 피코미터(picometer) 이하 이거나(이 경우, 상기 나노구조는 "연속 나노구조(continuous nanostructure)"라고 부른다), 수백 피코미터 내지 수백 나노미터의 범위를 가질 수 있다(이 경우, 상기 나노구조는 "불연속 나노구조(discontinuous nanostructure)"라고 부른다). 따라서, 본 실시예들의 나노구조는 하나의 나노입자를 포함하거나, 다수의 나노입자의 배열을 포함하거나, 하나 이상의 나노입자 및 하나 이상의 분자의 배열을 포함할 수 있다.
전술한 조성물의 액체는 수성 액체(예, 물)인 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 관점의 바람직한 일실시예에 따르면, 본 발명의 담체 조성물의 나노구조는 나노미터 치수의 코어 물질을 포함하고, 그 외측에 규칙 유체 분자(ordered fluid molecules)가 상호 정상 물리적 상태(steady physical state)로 감싸고 있다. 상기 담체 조성물은 본 발명자의 미국특허출원 US60/545,955 및 US10/865,955 및 국제특허공개 WO2005/079153에 기재되어 있다. 이들 특허는 참조문헌으로서 본 명세서에 도입되었다.
상기 코어 물질의 예는 강유전 물질(ferroelectric material), 강자성 물질, 및 압전 물질이 포함된다(그러나, 이들 물질에 한정되지 않는다). 강유전 물질은 일정한 온도 범위에 걸쳐 전기장을 가하면 역전 또는 재배열될 수 있는 영구적 전기 분극을 유지하는 물질이다. 강자성 물질은 자기장을 가하면 역전될 수 있는 영구적 자성을 유지하는 물질이다. 상기 나노구조는 코어 물질의 강유전 특성 또는 강자성 특성을 유지함으로써 나노 치수의 환경 내에 마이크로 치수의 물리적 특성을 부여하는 특수한 특징을 결합시킨다.
상기 코어 물질은 또 결정질 구조를 가질 수 있다.
본 명세서에 사용된 "규칙 유체 분자(ordered fluid molecules)"라는 용어는 상호 관련된, 예를 들면 분자들 사이에 상관관계를 가지는 유체 분자들의 조직적 배열을 의미한다. 예를 들면, 하나의 유체 분자의 순간 변위는 코어 물질을 둘러싸고 있는 하나 이상의 다른 유체 분자들의 순간 변위와 상관성을 가질 수 있다.
본 명세서에 사용된 "정상 물리적 상태(steady physical state)"라는 용어는 대상물 또는 분자들이 적어도 하나의 극소치(local minimum)를 가지는 임의의 포텐셜에 의해 구속되는 상태를 의미한다. 상기 포텐셜의 대표적인 예에는 반데르발스 포텐셜, 유카와 포텐셜, 레나르드-존스 포텐셜 등이 포함된다(그러나, 이들 포텐셜에 한정되지 않는다). 다른 형태의 포텐셜도 고려될 수 있다.
상기 외피의 규칙 유체 분자들은 담체 조성물의 액체 분자와 동일한 것이 바람직하다. 상기 외피의 유체 분자들은 담체 조성물의 액체 분자와 동일하지 않은 추가의 액체를 포함할 수 있고, 그 결과 외피는 불균질 유체 조성물을 포함할 수 있다.
규칙 유체 분자의 외피의 형성에 기인되어, 본 실시예의 나노구조는 액체의 비중 이하의 비중을 가지는 것이 바람직하다.
상기 유체 분자는 액체 상태, 기체 상태, 또는 이들 두 상태가 혼합된 상태를 가질 수 있다.
나노구조의 바람직한 농도는 1020개의 나노구조/리터이고, 더 바람직한 농도는 1015개의 나노구조/리터이다. 담체 액체 내의 나노구조는 최소 하나 이상의 추가의 나노구조와 함께 이들 나노구조 사이의 정전인력에 의해 집단(clustering)을 형성할 수 있는 것이 바람직하다. 나노구조들 사이의 거리가 집단의 형성을 방해하는 거리(약 0.5-0 μm)인 경우에도, 나노구조들은 장거리 상호작용을 유지할 수 있는 것이 바람직하다.
나노구조들 사이의 장거리 상호작용은 본 발명자에 의해 입증되었다(후술하는 실시예란의 실시예 2 참조). 본 실시예의 담체 조성물은 온도 변화에 노출되었고, 그 온도 변화가 초음파 속도에 미치는 효과가 조사되었다. 본 기술분야의 통상 전문가에 의해 이해되는 바와 같이, 초음파 속도는 조성물 내의 나노구조들 사이의 상호작용에 관련성이 있다. 후술하는 실시예란에서 입증되는 바와 같이, 본 발명의 담체 조성물은 물에 비해 향상된 초음파 속도를 특징으로 한다.
이론에 구애됨이 없이, 나노구조들 사이의 장거리 상호작용은 담체 조성물의 독특한 특성을 부여하는 것으로 생각된다. 상기 특징 중의 하나는 본 발명의 담체 조성물은 일반적인 제제 및 후술하는 실시예 1 및 실시예 8 내지 15에 입증되어 있는 바와 같이 특히 물에 비해 광범위하게 스트립 형태로 존재하는 살균제를 용해할 수 있거나 분산시킬 수 있다는 점이다. 다른 특징은 담체 조성물도 후술하는 실시예란의 실시예 3에 입증되어 있는 바와 같이 소수성 막을 통한 살균제의 침투를 촉진할 수 있다는 점이다. 담체 조성물은 또 안정적인 환경을 제공함으로써 살균 특성을 향상시킬 수도 있다. 이에 따라, 본 발명자는 예를 들면 담체 조성물이 가열 효과로부터 단백질의 보호 및 안정화하는 것(실시예 16 및 17 참조)과 향상된 완충 능력(즉, 물의 완충 능력보다 큰 완충 능력)을 포함하는 것(실시예 4 내지 7 참조)을 발견하였다.
본 명세서에 사용된 "완충 능력(buffering capacity)"이라는 용어는 산 또는 염기가 첨가될 때 안정한 pH를 안정하게 유지할 수 있는 조성물의 능력을 의미한다.
본 발명의 발명자는 담체 조성물이 특수 물질, 특히 통상 상인두(upper pharynx)에 존재하는 특수한 생물학적 물질(예, 진핵성 균류, 원생생물, 메탄생성 아키아 또는 박테리아)에 접촉했을 때 담체 조성물의 살균 특성이 표현되거나 증대된다는 것을 발견하였다. 반면, 상기 물질이 존재하지 않으면 살균 특성이 관찰되지 않았다. 따라서, 본 실시예의 담체 조성물은 특별한 생물학적 물질이 살균 작용의 "뇌관(primers)"의 역할을 한다는 점에서 잠복 상태의 살균 특성을 가진다.
본 발명의 상기 관점에 따른 나노구조들은 "톱-다운(top-down)" 공정을 이용하여 생성될 수 있다. 이 공정은 고체 분말(예, 광물질, 세라믹 분말, 유리 분말, 또는 합성 고분자)이 충분히 높은 온도, 바람직하게는 약 700℃ 보다 높은 온도로 가열되는 단계를 포함한 다수의 공정단계를 포함한다.
고려되는 고체 분말의 예는 BaTiO3, WO3 and Ba2F9O12를 포함한다(그러나, 이들 분말에 한정되지 않는다). 놀랍게도, 본 발명자는 히드록시아파타이트(HA)도 가열하면 본 발명의 액체 조성물을 생성한다는 것을 밝혀냈다. 히드록시아파타이트는 특히 무독성이고 FDA에 의해 인체 치료용으로 승인된 물질이므로 바람직하다.
많은 히드록시아파타이트는 시그마 알드리치사(Sigma Aldrich) 및 크라리온 파머슈티컬즈사(Clarion Pharmaceuticals)(예, 카탈로그 번호 1306-06-5)와 같은 다수의 제조사로부터 입수할 수 있음을 알 수 있을 것이다.
표 2에 나타나 있는 바와 같이, HA를 주성분으로 하는 액체 조성물은 모두 물에 비해 향상된 완충 능력을 가진다.
다음에, 가열된 분말을 밀도 변칙 온도(예, 3℃ 또는 2℃) 미만의 온도의 냉각 액체(물) 내에 침지시킨다. 이와 동시에, 냉각 액체 및 분말은 전자기 RF파(RF radiation)에 의해 조사된다. 이 전자기 RF파는 500 MHz를 초과하는 것이 바람직하고, 연속 RF파 또는 변조 RF파로 구성할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 상기 관점의 살균 조성물은 최소 하나 이상의 살균제를 포함한다.
본 명세서에 사용된 "살균제(antiseptic agent)"라는 용어는 박테리아, 균, 아메바, 원생동물 및/또는 바이러스와 같은 병원체에 대해 세포증식억제성 및/또는 세포상해성을 가지는 제제를 의미한다.
본 발명의 살균 조성물 중의 살균제는 본 발명의 살균 조성물의 용도에 따라 선택된다.
살균제는 합리적으로 긴 품질보증기간(예, 2년)에 걸쳐 안정한 것이 바람직하고, 지속성(substantivity), 즉 제제와 이 제제가 효과를 발휘하는 미생물 사이의 연장된 접촉 시간을 가지는 것이 바람직하다.
따라서, 예를 들면, 살균 조성물은 생명체 투여용으로 사용되고, 살균제는 비독성(non-toxic)의 살균제인 것이 바람직하다. 예를 들면, 구강세정액으로서 사용되는 경우, 본 발명의 상기 관점의 살균제는 경구용 비독성 살균제인 것이 바람 직하다.
본 명세서에 사용된 "구강 비독성 살균제(orally non-toxic antiseptic agent)"라는 용어는 추천된 투여량이 사용되고, 처방에 따라 투여될 경우 안전한 살균제(즉, 불필요한 부작용을 일으키지 않는 살균제)를 의미한다. 예를 들면, 구강세정액으로 사용되는 경우, 구강 비독성 살균제는 구강의 세정 중에 소량의 살균제를 삼킨 경우에도 독성을 가져서는 안 된다. 본 발명의 구강 살균 조성물은 충치, 치은염, 치아감염, 농양, 치주질환과 같은 구강 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
구강 비독성 살균제의 예(그러나, 이 예에 한정되지 않음)는 티몰, 메틸 살리실레이트, 멘톨, 소디움 클로라이드, 과산화수소, 클로헥시딘 글로코네이트, 클로부타놀 헤미하이드레이트, 페놀 및 유칼립톨을 포함한다..
본 발명에 사용될 수 있는 기타 살균제(그러나, 이들 살균제에 한정되지 않음)는 1가알코올, 금속 화합물, 제4급 암모늄 화합물, 요오드, 이오도퍼(iodophor) 또는 페놀 화합물을 포함한다.
본 발명의 상기 관점에 따라 사용될 수 있는 1가 알코올의 예(그러나, 이 예에 한정되지 않음)는 에탄올 및 이소프로판올을 포함한다.
본 발명의 상기 관점에 따라 사용될 수 있는 금속 화합물의 예(그러나, 이 예에 한정되지 않음)는 실버 나이트레이트 및 실버 설파디아진을 포함한다.
본 발명의 상기 관점에 따라 사용될 수 있는 제4급 암모늄 화합물의 예(그러나, 이 예에 한정되지 않음)는 디에틸 벤질 암모늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이 드, 디에틸 도데실 벤질 암모늄 클로라이드, 디메틸 디도데실 암모늄 클로라이드, 옥타데실 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드, 트리메틸 테트라데실 암모늄 클로리뎀, 트리메틸 옥타데실암모늄 클로라이드, 트리메틸 헥사데실 암모늄 클로라이드, 알킬 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드, 세틸 피리디늄 브로마이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 도데실피리디늄 클로라이드, 및 벤질 도데실 비스(B-히드록시에틸) 암모늄 클로라이드를 포함한다.
본 발명의 상기 관점에 따라 사용될 수 있는 페놀 화합물의 예(그러나, 이 예에 한정되지 않음)는 페놀, 파라-클로로메타크실레놀, 크레졸 및 헥실레소르시놀을 포함한다.
살균 조성물은 대상체에 유익한 다른 제제를 포함할 수도 있다. 예를 들면, 항생물질 또는 구강세정액의 경우, 살균 조성물은 징크 클로라이드 및 플루오라이드 유도체와 같은 치과 치료에 유용한 다른 제제도 포함할 수 있다.
전술한 바와 같이, 전술한 본 발명의 조성물(즉, 담체 조성물 및/또는 살균 조성물)은 살균 특성을 특징으로 하므로 대상물이나 신체 표면의 살균을 위해 사용될 수 있다.
"살균(sterilizing 및 disinfecting)"이라는 용어는 박테리아, 균, 아메바, 원생동물 및/또는 바이러스와 같은 병원균을 죽이거나, 병원균의 성장을 방지하거나, 지연시키는 것을 의미한다.
본 발명의 조성물을 이용하여 살균될 수 있는 대상물의 예(그러나, 이 예에 한정되지 않음)는 카테터(예, 혈관 카테터, 도뇨 카테너, 복막 카테터, 경막외 카 테터 및 중추신경계 카테터), 튜브(예, 신루(nephrostomy) 튜브 및 기관내(endotracheal) 튜브), 스텐트, 교정 장치, 인공 밸브(prosthetic valve), 및 의료적 임플란트를 포함한다. 기타의 예는 마루, 테이블 상면, 카운터의 상면, 병원 설비, 휠체어, 거즈 및 약솜과 같은 무생물의 표면을 포함한다.
상기 대상물들은 일정한 시간(예, 실온에서 1분) 동안 본 발명의 조성물에 접촉된다. 그러나, 필요시 살균 조성물의 존재 하에서 대상물을 가열할 수 있도록 본 발명의 조성물은 더 높은 온도에서도 그 살균 특성을 유지해야 한다.
살균 효율을 향상시키기 위해, 살균제 또는 세정제(예, 연마제, 합성세제, 또는 마모제)와 같은 다른 제제가 사용될 수 있다. 상기 살균 조성물이 무생물에 대해 사용하기 위한 것인 경우, 살균제는 독성 제제 또는 비독성 제제로 구성할 수 있다. 독성의 살균제의 예(그러나, 이 예에 한정되지 않음)는 포름알데히드, 염소, 머큐릭 클로라이드 및 에틸렌 옥사이드를 포함한다. 비독성 살균제의 예는 앞에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 다른 조성물은 개인의 신체 표면의 살균을 위해 사용될 수 있다. 살균이 필요한 개인의 신체 표면에 본 발명의 조성물을 일정량 제공함으로써 살균이 이루어질 수 있다.
살균을 향상시키기 위해, 살균 방법은 전술한 살균제 또는 기타 치료제와 같은 기타 제제를 제공하는 단계를 더 포함한다.
본 명세서에 사용된 "신체 표면(body surface)"이라는 용어는 피부, 치아 또는 점막(예, 구강의 점막)을 의미한다. 본 발명의 조성물은 이들 신체 표면을 벗 어나서 순환계로 진입하지 않는 것이 바람직하다.
본 명세서에 사용된 "개체(individual)"라는 용어는 사람 또는 동물(즉, 사체 또는 생체)을 의미한다.
본 발명의 살균 조성물은 기타 생리학적으로 허용할 수 있는 담체를 포함할 수도 있다. 또, 본 발명의 담체 조성물은 부형제 또는 보조제를 포함할 수도 있다.
본 명세서에 사용된 "부형제(excipient)"라는 용어는 활성 성분의 투여를 촉진하기 위해 약학 조성물에 첨가된 불활성 물질을 의미한다. 부형제의 예(이것에 한정되지 않음)는 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 여러가지 당류 및 여러가지 종류의 전문, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
약물의 제조법 및 투여법은 레밍톤 약학("Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, latest edition)이라는 문헌에서 찾을 수 있다. 이 문헌은 본 명세서에 참조로서 도입되었다.
본 발명의 살균 조성물은 예를 들면 피부에 도포하거나, 구강을 세정하거나, 목을 가글하는 등 국부적으로 적용되는 것이 바람직하다.
본 발명의 살균 조성물은 예를 들면, 공지의 혼합법, 용해법, 조립법(granulating), 당의정 제조법, 분말화법(levigating), 유화법, 캡슐화법, 봉입법 또는 냉동건조법과 같은 본 기술분야의 공지의 공정에 의해 제조될 수 있다. 나노구조 및 액체의 제조는 앞에 설명되어 있다.
따라서, 본 발명에 따른 용도의 살균 조성물은 공지의 방법으로 제제될 수 있다. 적합한 제제방법은 목적으로 하는 용도에 따라 달라진다.
예를 들면, 본 발명의 살균 조성물은 구강의 살균용으로 제제될 수 있고, 따라서 의도적으로 삼키지 않는 한 임의의 구강 투여 형태로 제제될 수 있다. 구강 투여 형태의 예(그러나, 이 예에 한정되지 않음)는 구강세정액, 스트립(strip), 폼(foam), 껌, 구강 스프레이, 캡슐 및 라진지(lozenge)를 포함한다.
본 발명의 살균 조성물은 국소 투여 형태 또는 점막 투여 형태로서 제제될 수도 있다. 국소 또는 점막 투여 형태의 예는 크림, 스프레이, 와이프(wipe), 폼, 비누, 오일, 용액, 로션, 연고, 페이스트 및 젤을 포함한다.
살균 조성물은 최소 1 체적% 이상의 담체 조성물을 포함하는 액체로서 제제될 수 있다. 또는, 살균 조성물은 최대 0.258 g/100ml의 담체 조성물을 포함하는 고체 또는 반고체로서 제제될 수 있다.
구강용 약리학적 제제는 고체 부형제를 사용하고, 필요에 따라 혼합물을 분쇄하고, 과립 혼합물을 처리하고, 필요시 적합한 보조제를 첨가하여 정제 또는 당의정 코어를 얻는 공정을 이용하여 제조될 수 있다. 특히, 적합한 부형제는 락토스, 스쿠로스, 마니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당류와 같은 충전제; 예를 들면, 옥수수 전분, 소맥 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트(gum tragacanth), 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 소디움 카보메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 제제; 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 생리학적으로 허용가능한 폴리머이다. 필요시, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 소디움 알기네이트와 같은 알긴산 염과 같은 붕괴제(disintegrating agents)가 첨가될 수 있다.
당의정 코어에는 적절한 코팅이 제공된다. 이를 위해, 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔(carbopol gel), 폴리에틸렌 글리콜, 티타늄 다이옥사이드, 락카 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 선택적으로 포함하는 농축 당용액(sugar solutions)이 사용될 수 있다. 인식을 위해 또는 활성 성분량의 상이한 조합을 특정하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 색소가 첨가될 수 있다.
구강용이 될 수 있는 약학 조성물은 젤라틴으로 제조된 푸시-핏 캡슐 및 젤라틴 및 가소제(예, 글리세롤 또는 소르비톨)로 제조된 연질의 기밀 캡슐을 포함한다. 이 푸시-핏 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 필요에 따라 안정제와 혼합 상태로 활성 성분을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 지방유(fatty oils), 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 액체 내에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또, 안정제가 첨가될 수 있다. 구강 투여용의 모든 제제는 선택된 투여 경로에 적합한 투여량이 되어야 한다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 활성 성분은 적합한 추진제(예, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로디플루오로메탄, 디클로로-테트라플루오로에탄 또는 이산화탄소)를 사용하는 고압 팩(pressurized pack) 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 제공될 수 있다. 고압 에어로졸의 경우, 계량된 양을 이송하기 위한 밸브에 의해 투여량이 결정될 수 있다. 디스펜서에서의 사용을 위해 예를 들면 젤라 틴으로 이루어진 캡슐 및 카트리지는 화합물의 분말상 혼합물 및 락토스나 전분과 같은 적합한 분말 베이스를 포함하도록 제제될 수 있다.
본 발명에 관련하여 사용이 적합한 약학 조성물은 목적의 달성에 유효한 양의 활성 성분이 함유된 조성물을 포함한다. 특히, 치료적으로 유효한 양이라고 하는 것은 살균에 유효한 활성 성분(살균제)의 양을 의미한다.
치료적으로 유효한 양을 결정하는 것은 특히 본 명세서의 상세한 설명을 참조한 본 기술분야의 전문가의 능력 범위 내에 속한다.
본 발명의 방법에 이용된 임의의 제제에 대해서, 치료적으로 유효한 양 또는 투여량은 초기에 시험관 및 세포 배양 실험으로부터 평가될 수 있다. 예를 들면, 투여량은 원하는 농도 또는 적정을 달성하기 위해 동물 모델에서 결정될 수 있다. 이러한 정보를 이용하여 사람에 대한 유용한 투여량이 더욱 정확하게 산정되도록 할 수 있다.
본 명세서에 기재된 활성 성분의 독성 및 치료적 효과는 표준 약학 실험, 세포 배양, 또는 실험 동물에 의해 결정될 수 있다. 이들 실험, 세포 배양 실험 및 동물 연구로부터 얻어진 데이터는 인체에 사용하기 위한 투여량의 제제시에 이용될 수 있다. 투여량은 투여 형태 및 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 정확한 처방, 투여 경로 및 투여량은 개별 의사가 환자의 상태를 감안하여 선택할 수 있다. (참조 예, Fingl, et al., 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p. 1).
투여량과 투여 간격은 생물학 효과를 유도하거나 억제하는데 충분한 활성 성 분의 플라즈마 농도 또는 뇌중 농도(brain levels) (최소 유효 농도; MEC)를 제공하도록 개별적으로 조절될 수 있다. MEC는 각 제제마다 달라지지만 실험으로부터 예측될 수 있다. MEC를 달성하기 위해 필요한 투여량은 개체의 특성 및 투여 경로에 따라 달라진다. 검출 분석을 이용하여 플라즈마 농도를 결정할 수 있다.
치료 대상의 상태의 중증도 및 반응성에 따라, 수일 내지 수주에 걸쳐 계속되는 치료 과정에서 또는 치료 효과가 있을 때까지 또는 질환 상태가 약화될 때까지 투여는 단일의 국부 투여 또는 복수의 국부 투여로 행할 수 있다.
물론 조성물의 국부 투여량은 치료 대상체, 질환의 중증도, 투여 방법, 처방 의상의 판단 등에 따라 달라진다.
필요시, 본 발명의 조성물은 활성 성분을 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 포함하는 FDA 승인된 키트와 같은 팩이나 디스펜서 장치 내에 제공될 수 있다. 예를 들면, 상기 팩은 블리스터 팩(blister pack)과 같은 금속 포일이나 플라스틱 포일을 포함할 수 있다. 상기 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여 설명서가 첨부될 수 있다. 또 상기 팩 또는 디스펜서 장치에는 약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형식으로 용기(container)에 관련된 통지가 수용될 수도 있다. 이 통지에는 정부 기관에 의한 조성물의 형태의 승인 또는 인체 또는 동물 투여의 승인이 반영될 수 있다. 예를 들면, 상기 통지는 처방 약물 또는 승인된 생성물의 삽입을 위한 미국 FDA에 의해 승인된 라벨이 될 수 있다. 호환이 가능한 약학 담체 내에 제조된 본 발명의 제제를 포함한 조성물도 제조가 가능하고, 적절한 용기 내에 담겨질 수 있고, 표시된 상태의 치료에 대한 라벨이 부착될 수 있다.
본 발명의 추가의 목적, 장점, 및 새로운 특징은 본 기술분야의 통상 전문가가 다음의 실시예를 검토함으로써 명확히 이해할 것이다. 하기의 실시예에 의해 본 발명이 제한되지 않는다. 또, 다수의 실시예 각각 및 전술된 그리고 청구범위란에 기재된 본 발명의 다수의 관점은 다음의 실시예에 의해 실험적으로 뒷받침된다.
실시예
이하, 다수의 실시예에 대하여 기술한다. 이들 실시예는 전술한 설명과 함께 본 발명을 제한하지 않는 형식으로 본 발명을 설명하는 것이다.
일반적으로, 본 명세서에 사용된 용어 및 본 발명에 사용된 실험과정은 분자, 생화학, 미생물학 및 유전자재조합 DNA 기술을 포함한다. 이들 기술은 문헌에 상세히 설명되어 있다. 예를 들면, 다음의 문헌을 참조할 수 있다. "Molecular Cloning: A laboratory Manual" Sambrook et al., (1989); "Current Protocols in Molecular Biology" Volumes I-III Ausubel, R. M., ed. (1994); Ausubel et al., "Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley and Sons, Baltimore, Maryland (1989); Perbal, "A Practical Guide to Molecular Cloning", John Wiley & Sons, New York (1988); Watson et al., "Recombinant DNA", Scientific American Books, New York; Birren et al. (eds) "Genome Analysis: A Laboratory Manual Series", VoIs. 1-4, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York (1998); methodologies as set forth in U.S. Pat. Nos. 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659 and 5,272,057; "Cell Biology: A Laboratory Handbook", Volumes I-III Cellis, J. E., ed. (1994); "Culture of Animal Cells - A Manual of Basic Technique" by Freshney, Wiley-Liss, N. Y. (1994), Third Edition; "Current Protocols in Immunology" Volumes I-III Coligan J. E., ed. (1994); Stites et al. (eds), "Basic and Clinical Immunology" (8th Edition), Appleton & Lange, Norwalk, CT (1994); Mishell and Shiigi (eds), "Selected Methods in Cellular Immunology", W. H. Freeman and Co., New York (1980); available immunoassays are extensively described in the patent and scientific literature, see, for example, U.S. Pat. Nos. 3,791,932; 3,839,153; 3,850,752; 3,850,578; 3,853,987; 3,867,517; 3,879,262; 3,901,654; 3,935,074; 3,984,533; 3,996,345; 4,034,074; 4,098,876; 4,879,219; 5,011,771 and 5,281,521; "Oligonucleotide Synthesis" Gait, M. J., ed. (1984); "Nucleic Acid Hybridization" Hames, B. D., and Higgins S. J., eds. (1985); "Transcription and Translation" Hames, B. D., and Higgins S. J., eds. (1984); "Animal Cell Culture" Freshney, R. L, ed. (1986); "Immobilized Cells and Enzymes" IRL Press, (1986); "A Practical Guide to Molecular Cloning" Perbal, B., (1984) and "Methods in Enzymology" Vol. 1-317, Academic Press; "PCR Protocols: A Guide To Methods And Applications", Academic Press, San Diego, CA (1990); Marshak et al., "Strategies for Protein Purification and Characterization - A Laboratory Course Manual" CSHL Press (1996). 이들 모든 문헌은 참조문헌으로서 본 명세서에 도입되었다. 기타 일반적 참조문헌들은 이 문헌을 통해 제공되어 있다. 이들 참조문헌 내의 다수의 과정들은 본 기술분야에 공지된 것으로서, 독자의 편의를 위해 제공된 것으로 생각된다. 이들 문헌 내의 모든 정보들은 본 명세서에 도입되었다.
실시예 1
액체 및 나노구조 내에서의 살균성 활성제의 분산
살균 조성물(티몰, 메틸 살리실레이트, 멘톨 및 유칼립톨을 포함하는 조성물)을 포함하는 스트립이 액체 및 나노구조, 및 역삼투수 내에 용해되고, 이들 용매의 특성이 비교되었다.
재료 및 실험방법
재료: NeowaterTM (Do-Coop technologies, Israel), 역삼투수(RO water), ListerineTM (Pocket Pak) 스트립 (Pfizer Consumer Healthcare, New Jersey).
방법: 패키지에서 살균 조성물을 포함하는 스트립을 꺼내서 반으로 잘랐다. 각각의 반쪽 스트립은 각각 액체 및 나노구조 또는 RO수 5 ml를 담은 바이얼 내에 투입되었다. 2개의 바이얼은 수초간 진동처리된 다음 수분간 정치되었다. 양 바이얼의 육안 검사를 통해 스트립이 완전 용해되었는지가 확인되었다. USB 2000 분광광도계(scan 180-850nm)를 이용하여 t=0 및 t=2 시간에서 OD가 측정되었다.
결과
2시간의 배양 후, 스트립에 존재하는 살균 조성물은 시간의 경과에 따라 미세한 미셀을 생성하였고, 높은 OD 신호 및 곡선의 우측이동(도 1A 및 도 1B 참조)에 의해 입증되는 바와 같이 RO수에 비해 액체 및 나노구조 내에서의 분산도가 우수하였다. 또, RO수와 달리, 액체 및 나노구조 내에서는 상분리가 나타나지 않았다.
명확화를 위해 별개의 실시예에서 기술된 본 발명의 특정의 특징들은 단일의 실시예 내에 조합될 수도 있다는 것은 당연하다. 반대로, 단순화를 위해 단일의 실시예에서 기술된 본 발명의 다양한 특징들은 별개의 실시예 또는 임의의 하위 실 시예로서 제공될 수도 있다.
실시예 2
초음파 실험
본 발명의 조성물에 대해 초음파 공진기 내에서 일련의 초음파 시험이 실시되었다.
방법
ResoScan® 조사 장치(TF Instruments, Heidelberg, Germany)을 이용하여 본 발명의 조성물(본 실시예에서는 NeowaterTM) 및 재증류수(double distilled water) 내에서 초음파 속도가 측정되었다.
검정
ResoScan® 조사 장치의 양 세포 내에 0.005 % Tween 20이 첨가된 표준수(demin. Water Roth. Art.3175.2 Charge:03569036)를 충전시킨 다음 20 ℃의 온도에서 등온측정되었다. 양 세포의 초음파 속도 차는 이하에서 더 자세히 설명되는 바와 같이 등온 측정의 0값으로 사용되었다.
등온 측정
ResoScan® 조사 장치의 세포 1이 기준으로 사용되었고, 증류수(Roth Art. 34781 lot#48362077)로 충전되었다. 세포 2는 본 발명의 담체 조성물로 충전되었다. 20 ℃의 온도에서 절대 초음파 속도가 측정되었다. 실험치의 비교가 가능하도록 상기 초음파 속도들은 20.000 ℃의 온도까지 수정되었다.
결과
도 2는 본 발명의 담체 조성물(U2) 및 증류수(U1)에 대해 20.051 ℃의 온도에서 측정된 관찰 시간의 함수로서 표시된 절대 초음파 속도(U)를 도시한 것이다. 양 샘플은 시간 관찰창 내에서 안정된 등온 속도를 표시하였다(35 분).
하기 표 1은 측정된 초음파 속도(U1, U2) 및 그들의 20 ℃의 온도까지의 수정치를 요약한 것이다. 수정치는 증류수에 대한 1℃ 당 3 m/s의 온도-속도 상관관계를 이용하여 산출되었다.
표 1
샘플 온도 U
증류수 20.051 ℃ 1482.4851
NeowaterTM 1482.6419
증류수 20 ℃ 1482.6381
NeowaterTM 1482.7949
도 2 및 표 1에 표시된 바와 같이, 증류수와 본 발명의 담체 조성물 사이의 차이는 등온 측정에 의해 관찰되었다. 초음파 속도차 ΔU = U2 - U1 는 20.051 ℃의 온도에서 15.68 cm/초이고, 20 ℃의 온도에서 13.61 cm/초였다. ΔU의 값은 ResoScan® 조사 장치의 임의의 잡음 신호 보다 상당이 높다. 이들 결과는 제2의 ResoScan® 조사 장치 상에서 1회 재현되었다.
실시예 3
액체 및 나노구조의 소수성
본 발명의 조성물이 소수성을 포함하는지를 판정하기 위해 본 발명의 조성물에 대해 일련의 실험이 실시되었다.
재료 및 실험 방법
재료: NeowaterTM (Do-Coop technologies, Israel); 착색제인 페놀 브로마이드 블루 (Sigma-Aldrich).
플라스틱 장치: 소수성 가소성 수지(독점 수지, 제조원: Micro WebFab, Germany)로 제조된 상측실 및 하측실을 포함하는 장치가 구성되었다. 상측실 및 하측실은 소수성 모세 도관의 역할을 하는 다수의 극세 도관이 4개의 상측실과 1개 의 하측실을 연결하는 구조가 되도록 주조성형되었다. 이들 소수성 모세 도관은 전형적인 막 또는 기타 생물학적 장벽(도 3 참조)을 시뮬레이션(simulate)한 것이다.
방법: 착색 혼합물은 본 발명의 액체 조성물 또는 물에 의해 1:1의 비율로 희석되었다. 본 발명의 액체 조성물 + 착색 조성물로 된 10 마이크로리터의 액적(drop)이 제1의 플라스틱 장치의 4개의 상측실에 투입되고, 이와 동시에 본 발명의 액체 조성물의 500 마이크로리터의 액적이 상측실의 직상측의 하측실에 투입되었다. 이와 유사하게 물 + 착색 조성물로 된 10 마이크로리터의 액적이 제2의 플라스틱 장치의 4개의 상측실에 투입되고, 이와 동시에 500 마이크로리터의 수적(drop of water)이 상측실의 직상측의 하측실에 투입되었다. 액적의 투입 후 15분 경과시 각 플라스틱 장치 내의 염료의 위치가 분석되었다.
결과
물과 착색 혼합물을 포함하는 플라스틱 장치의 하측실은 투명(도 4A 참조)하고, 본 발명의 액체 조성물 및 착색 혼합물을 포함하는 플라스틱 장치의 하측실은 담청색(도 4B 참조)를 나타낸다.
결론
본 발명의 액체 조성물은 소수성 모세관을 통해 유동할 수 있으므로 소수성 을 포함한다.
실시예 4
나노구조를 포함하는 조성물의 완충 능력
나노구조를 포함하는 조성물의 완충 능력에 미치는 효과가 조사되었다.
재료 및 방법
페놀 레드 용액(Phenol red solution; 20mg/25ml)이 준비되었다. 13 ml의 RO 수 또는 나노구조를 포함하는 다양한 배치(batches)의 수(NeowaterTM - Do-Coop technologies, Israel)에 290 μl의 페놀 레드 용액이 첨가되었다. 각 수의 출발 pH는 상이하였으나 페놀 레드 용액의 첨가 후에 황색 또는 밝은 오렌지색을 띄는 것으로 보아 모두 산성이었다. 상기 각 수+페놀 레드 용액의 혼합물 2.5 ml를 큐벳에 넣었다. 각 큐벳에 소디움 히드록사이드를 체적이 증대되도록 첨가되었고, 분광광도계에 의해 흡수 스펙트럼이 독출되었다. 산성 용액은 430 nm에서 피이크를 나타내고, 알칼리성 용액은 557 nm에서 피이크를 나타낸다. 파장 범위는 200-800 nm이지만 그래프는 0.02M의 소디움 히드록사이드의 첨가에 관련되는 557 nm의 파장만을 나타내고 있다.
결과
표 2은 소디움 히드록사이드 적정 후의 각 수용액의 557 nm에서의 흡광도를 요약한 것이다.
표 2
NW 1 HAP NW 2 AB 1-2-3 NW 3 HA 18 NW 4 Alexander NW 5 HA -99-X NW 6 RO 0.02M의 소디움 히드록사이드의 첨가량(μl)
0.026 0.033 0.028 0.093 0.011 0.118 0.011 0
0.132 0.17 0.14 0.284 0.095 0.318 0.022 4
0.192 0.308 0.185 0.375 0.158 0.571 0.091 6
0.367 0.391 0.34 0.627 0.408 0.811 0.375 8
0.621 0.661 0.635 1.036 0.945 1.373 0.851 10
1.074 1.321 1.076 1.433 1.584 1.659 1.491 12
도 5 및 표 2에 나타나 있는 바와 같이, RO 수는 소디움 히드록사이드의 첨가시 pH가 크게 변화한다. RO 수는 약한 완충 효과를 가지지만, 흡광도가 0.09 A에 도달하면 완충 효과는 중단되고, 소디움 히드록사이드가 추가로 첨가된 후 pH 변화가 증대한다. HA-99 수는 RO수와 유사하다. NW (#150905-106) (NeowaterTM), AB 수 Alexander (AB 1-22-1 HA Alexander)는 부분적인 완충 효과를 가진다. HAP 및 HA-18은 NeowaterTM에 비해 큰 완충 효과를 나타낸다.
요약하면, 본 실험으로부터 HA-99-X 이외의 나노구조를 포함하는 새로운 종류의 물(HAP, AB 1-2-3, HA-18, Alexander)는 NeowaterTM와 유사한 특성을 보인다.
실시예 5
나노구조를 포함하는 액체 조성물의 완충 성능
완충 성능에 미치는 나노구조를 포함하는 액체 조성물의 효과가 조사되었다.
물질 및 방법
소디움 히드록사이드 및 염화수소산이 50 ml의 RO 수 또는 나노구조를 포함하는 수(NeowaterTM - Do-Coop technologies, Israel) 내에 첨가되었고, pH가 측정되었다. 모든 실험은 3회 반복 실시되었다.
소디움 히드록사이드 적정: 1μl 내지 15 μl의 1M의 소디움 히드록사이드가 첨가되었다.
염화수소산 적정: 1 μl 내지 15 μl의 1M의 염화수소산이 첨가되었다.
결과
소디움 히드록사이드 적정의 결과는 도 6A 내지 도 6C 및 도 7A 내지 도 7C에 도시되어 있다. 염화수소산 적정의 결과는 도 8A 내지 도 8C 및 도 9에 도시되 어 있다.
나노구조를 포함하는 수는 RO 수를 위해 필요한 것과 동일한 pH에 이르기 위해 더 많은 양의 소디움 히드록사이드가 필요하므로 완충 성능을 가진다. 이와 같은 특성은 -7.6 - 10.5의 pH 범위 내에서 더욱 중요하다. 또, 나노구조를 포함하는 수는 RO 수를 위해 필요한 것과 동일한 pH에 이르기 위해 더 많은 양의 염화수소산이 필요하다. 이와 같은 효과는 알칼리성 pH 범위에서 보다 산성의 pH 범위 내에서 더 크게 나타난다. 예를 들면, 10 μl의 1M의 소디움 히드록사이드(총량)를 첨가하면 RO 수의 pH는 7.56에서 10.3까지 증가된다. 나노구조를 포함하는 수의 pH는 7.62에서 9.33까지 증가된다. 10 μl의 1M의 염화수소산(총량)을 첨가하면 RO 수의 pH는 7.52에서 4.31까지 증가된다. 나노구조를 포함하는 수의 pH는 7.71에서 6.65까지 증가된다. 이 특성은 -7.7-3의 pH 범위에서 더욱 중요하다.
실시예 6
나노구조를 포함한 액체 조성물의 완충 성능
완충 성능에 미치는 나노구조를 포함하는 액체 조성물의 효과가 조사되었다.
물질 및 방법
페놀 레드 용액(20mg/25ml)이 제조되었다. 45 ml의 RO 수 또는 나노구조를 포함하는 수(NeowaterTM - Do-Coop technologies, Israel)에 1 ml 의 페놀 레드 용액이 첨가되었다. pH가 측정되고 필요한 경우 적정되었다. 각 수+페놀 레드 용액의 혼합물 3ml를 큐벳에 넣었다. 각 큐벳에 소디움 히드록사이드 또는 염화수소산을 체적이 증대되도록 첨가되었고, 분광광도계에 의해 흡수 스펙트럼이 독출되었다. 산성 용액은 430 nm에서 피이크를 나타내고, 알칼리성 용액은 557 nm에서 피이크를 나타낸다. 파장 범위는 200-800 nm이지만 그래프는 0.02M의 소디움 히드록사이드의 첨가에 관련되는 557 nm의 파장만을 나타내고 있다.
염화수소산 적정:
RO: 45ml pH 5.8
1 mI의 페놀 레드 용액과 5 μl의 소디움 히드록사이드 1M 이 첨가되었다. 새로운 pH = 7.85
NeowaterTM (# 150905-106): 45 ml pH 6.3.
1 mI의 페놀 레드 용액과 4 μl의 소디움 히드록사이드 1M이 첨가되었다. 새로운 pH = 7.19.
소디움 히드록사이드 적정:
I. RO: 45ml pH 5.78
1 mI의 페놀 레드 용액, 6 μl의 염화수소산 0.25M 및 4 μl의 소디움 히드 록사이드 0.5M이 첨가되었다. 새로운 pH = 4.43
NeowaterTM (# 150604-109): 45 ml pH 8.8
1 mI의 페놀 레드 용액과 45 μl의 염화수소산 0.25M이 첨가되었다. 새로운 pH = 4.43
II. RO: 45ml pH 5.78
1 mI의 페놀 레드 용액과 5 μl의 소디움 히드록사이드 0.5M이 첨가되었다. 새로운 pH = 6.46
NeowaterTM (# 120104-107): 45 ml pH 8.68
1 mI의 페놀 레드 용액과 5 μl의 염화수소산 0.5M이 첨가되었다. 새로운 pH = 6.91
결과
도 10내지 도 10C 및 도 11 및 도11B에 도시된 바와 같이, 나노구조를 포함하는 수의 완충 능력은 RO 수의 완충 능력에 비해 더 우수하다.
실시예 7
RF 수의 완충 능력
완충 능력에 미치는 RF 수의 효과가 조사되었다.
물질 및 방법
150 ml의 RO 수(pH= 5.8)의 pH를 증가시키기 위해 수 μl의 1M의 소디움 히드록사이드 액적이 첨가되었다. 50 ml의 상기 RO 수를 3개의 병에 나누어 담았다. 3회의 처리가 수행되었다.
병 1: 무처리(RO 수)
병 2: 30W로 30분 동안 조사된 RO 수. 병 2는 적정을 개시하기 전(RF 수)에 10분간 작업대(bench) 상에 정치시켰다.
병 3: pH가 5에 도달했을 때 2차 조사(radiation)된 RF 수. 조사 후, 병 3은 적정을 실행하기 전에 10분간 작업대에 정치시켰다.
1 μl의 0.5M의 염화수소산을 50 ml의 수에 첨가하여 적정을 실행하였다. 상기 적정은 pH 값이 4.2 미만에 도달했을 때 종료되었다.
실험은 3회 반복 실시되었다.
결과
도 12A 내지 도 12C 및 도 13로부터 알 수 있는 바와 같이, RF 수 및 RF2 수 는 나노구조를 포함한 담체 조성물의 것과 유사한 완충 특성을 포함한다.
실시예 8
나노구조를 포함하는 액체 조성물의 용매 능력
하기의 실험은 나노구조를 포함하는 액체 조성물이 물에 1 mg/ml의 농도로 용해되지 않는 것으로 알려져 있는 2종의 물질을 용해할 수 있는지의 여부를 확인하기 위해 실시되었다.
A. 에탄올/ Neowater TM ( Do - Coop technologies , Israel )를 주성분으로 하는 용매 내에서의 용해
물질 및 방법
다양한 조성물 내에 분말을 용해하는 5회의 실험이 실시되었다.
조성물은 하기와 같았다:
A. 10 mg의 분말(적색/백색) + 990 μl의 NeowaterTM.
B. 10 mg의 분말(적색/백색) + 990 μl의 NeowaterTM (90분간 탈수).
C. 10 mg의 분말(적색/백색) + 495 μl의 NeowaterTM + 495μl EtOH (50 %-50 %).
D. 10 mg의 분말(적색/백색) + 900 μl의 NeowaterTM + 90μl EtOH (90 %-10 %).
E. 10 mg의 분말(적색/백색) + 820 μl의 NeowaterTM + 170μl EtOH (80 %-20 %).
튜브들은 보텍스처리(vortexed)된 후 60 ℃의 온도에서 1시간 동안 가열되었 다.
결과
1. 5개 튜브 모두에서 백색 분말은 용해되지 않았다.
2. 그러나, 적색 분말은 용해되었고; 잠시후 침전되었다.
시험관 C는 색이 약간 황색으로 변했으므로 분말을 더 잘 용해시킨 것으로 보인다.
B. 크러싱 처리후의 에탄올/ Neowater TM ( Do - Coop technologies , Israel )를 주성분으로 하는 용매 내에서의 용해
물질 및 방법
크러싱 처리후 적색 분말을 4종의 조성물 내에 용해시켰다:
A. 1/2 mg의 적색분말 + 49.5μl RO.
B. 1/2 mg의 적색분말 + 49.5μl NeowaterTM.
C. 1/2 mg의 적색분말 + 9.9μl EtOH→39.65μl NeowaterTM (20%-80%).
D. 1/2 mg의 적색분말 + 24.75μl EtOH→24.75μl NeowaterTM (50%-50%).
총 반응 체적: 50μl.
시험관들은 보텍스 처리된 후, 60 ℃의 온도에서 1시간 동안 가열되었다.
결과
크러싱 처리후 적색 분말의 용해를 위해 NeowaterTM와의 조합에 필요한 에탄올은 20%였다.
C. 광범위한 크러싱 처리후의 에탄올/Neowater TM ( Do - Coop technologies , Israel)를 주성분으로 하는 용매 내에서의 용해
물질 및 방법
첫째는 분말(바이얼 1)에 대해서만, 둘째는 100 μl NeowaterTM (1 %) 내에 용해된 분말(바이얼 2)에 대해서 각각의 크러싱 처리 프로토콜이 실행되었다.
2종의 조성물인 2개의 바이얼 내에 투입되고, 교반기 상에 설치되어 하룻밤 동안 물질이 크러싱되었다.
15시간이 경과한 후, 수분 마다 10 μl의 적정을 실시하여 100 μl의 NeowaterTM이 1 mg의 적색 분말(바이얼 1)에 첨가되었다.
0-24시간 사이에 시험관들의 사진을 촬영함으로써 변화가 관찰되었다(도 14F 내지 도 14J 참조).
비교를 위해, 990μl의 NeowaterTM (90분간 탈수)에 용해된 적색 분말(1 % 용액)을 포함하는 시험관 및
50 %의 에탄올l/50 %의 NeowaterTM를 포함하는 용액 내에 용해된 적색 분말(1 % 용액)을 포함하는 시험관이 관찰되었다. 이들 시험관은 60 ℃로 1시간 동안 가열되었다. 이들 시험관은 도 14A 내지 도 14E에 도시되어 있다.
24시간이 경과된 후, 각 용액으로부터 2μl를 취한 후, 나노드롭(도 15A 내 지 도 15C 참조)에서 흡광도가 측정되었다.
결과
도 14A 내지 도 14J는 적색 물질은 24시간 동안 안정상태에 유지되고 침전되지 않으므로, 광범위 크러싱 처리(extensive crushing)후, 적색 물질의 용해가 가능하다는 것을 보여준다. 그러나, 도 14A 내지 도 14E는 시간의 경과에 따라 물질의 색이 변하는 것을 보여준다(불안정상태).
바이얼 1은 거의 흡광되지 않고(도 15A); 용액 B의 흡광도 피이크는 좌측이동(220nm) 상태에서 220-270nm의 범위에 있고(도 15B), 용액 C의 흡광도 피이크는 250-330nm의 범위에 있다(도 15C).
결론
적색 물질의 크러싱 처리에 의해 물질은 NeowaterTM 내에 분산된다. 분산 상태는 24시간 동안 유지되었다. 100% 탈수 NeowaterTM 및 EtOH-NeowaterTM (50 % - 50 %)의 양 용매 내의 물질은 유리 바이얼 내에서 72시간 후에 안정한 용액 상태를 유지하였다.
실시예 9
나노구조를 포함하는 액체 조성물의 다이제인 ( DAIDZEIN ), 다운루비 신( DAUNRUBICINE ) 및 T- BOC 유도체를 용해하는 능력
하기 실험은 물에 불용성으로 알려져 있는 3종의 물질, 즉 다이제인-다우노마이신 복합체(CD-Dau), 다운루비신(세루비딘 하이드로클로라이드), 및 다이제인의 t-boc 유도체(tboc Daid)를 나노구조를 포함한 액체 조성물이 용해시킬 수 있는지의 여부를 확인하기 위해 실시되었다.
물질 및 방법
A. CD - Dau 의 가용화 ( Solubilizing ) - 파트 1
필요 농도: 3mg/ml의 NeowaterTM.
특성: 물질은 DMSO, 아세톤, 아세토니트릴에 용해된다.
특성: 물질은 EtOH에 용해된다.
5 개의 상이한 유리 바이얼이 준비되었다:
1. 5mg CD-Dau + 1.2ml NeowaterTM.
2. 1.8mg CD-Dau + 600μl 아세톤.
3. 1.8mg CD-Dau + 150μl 아세톤 + 450μl NeowaterTM (25% 아세톤).
4. 1.8mg CD-Dau + 600μl 10% *PEG (폴리에틸렌 글리콜).
5. 1.8mg CD-Dau + 600μl 아세톤 + 600μl NeowaterTM.
샘플들은 보텍스 처리된 후, 바이얼 1, 4 및 5에 대해 분광광도계 측정이 실행되었다.
바이얼(바이얼 2, 3 및 5)들은 아세톤이 증발되도록 개방된 상태로 정치시켰다.
결과
바이얼 #1 (100% Neowater TM ): 수시간 후 CD-Dau가 침전되었다.
바이얼 #2 (100% acetone ): CD-Dau는 아세톤 내에서 현탁되었고, 아세톤이 물질을 용해하였으므로 48 시간 후 물질의 일부가 침전되었다.
바이얼 #3 (25% 아세톤): CD-Dau는 잘 용해되지 않았고, 물질은 용액의 상측에 부유되었다(용액은 탁해 보였다).
바이얼 #4 (10% PEG / Neowater ): 바이얼 #1의 CD-Dau에 비해 이 바이얼의 CD-Dau의 용해가 양호하였으나, 100% 아세톤의 혼합물과 같은 정도로 용해하지는 않았다.
바이얼 #5: 초기에 CD-Dau는 아세톤 내에 현탁되었고, 이것이 완전히 용해된 후 아세톤과 교환되도록 NeowaterTM가 첨가되었다. 처음에는 NeowaterTM가 존재함에도 불구하고 아세톤이 물질을 용해하였다. 그러나, 아세톤이 증발됨에 따라 물질 은 바이얼의 바닥에 부분적으로 침전되었다(그러나, 물질은 현탁 상태를 유지하였다.).
분광광도계 측정(도 16)은 아세톤의 존재하 및 비존재하의 물질의 거동을 보여준다. 아세톤이 존재하면 단일의 피이크만 나타나는 물 또는 10% PEG에 현탁되는 물질과 달리 2개의 피이크가 나타난다.
B. CD - Dau 의 가용화 - 파트 2
아세톤이 용액 #2, 4 및 5로부터 증발되는 즉시 물질은 약간 침전되었고, 추가의 아세톤이 바이얼에 첨가되었다. 이 프로토콜은 아세톤 및 NeowaterTM의 존재 하에서 물질의 용해를 가능하게 함과 동시에 이어지는 용액으로부터 아세톤의 증발을 가능하게 한다(이 과정은 2회 실행되었다). 제2의 사이클 후에 바이얼로부터 액상이 제거되고, 추가의 아세톤이 침전 물질에 첨가되었다. 침전 물질이 용해된 후, 이 것과 이전에 제거된 액상이 병합되었다. 병합된 용액을 다시 증발시켰다. 바이얼 #1의 물질은 전혀 용해되지 않았으므로 바이얼 #1의 용액은 제거되고, 그 대신 물질을 용해시키기 위해 1.2ml의 아세톤이 침전물에 첨가되었다. 다음에 1.2 ml의 10 % PEG + NeowaterTM이 추가로 첨가되고, 어느 정도의 시간이 경과된 후 용액으로부터 아세톤이 증발되었다. 마지막으로 상기 다수의 바이얼들은 하나의 바이얼(총 용적은 3ml)로 병합되었다. 물질을 용해시겨 투명환 액화 용액을 얻기 위해 상기 최종 체적 상에 3 ml의 아세톤이 첨가되었고, 이 아세톤은 다시 50 ℃의 온도에서 증발시켰다. 용액은 평형 상태에서 분리되므로 용액은 평형 상태에 도달하지 않았다. 평형 상태를 회피함으로써 물질의 수화 상태가 유지되고 액체 상태가 유지되었다. 용매가 증발된 후 물질은 청정한 바이얼로 옮겨지고 진공 조건 하에서 밀폐되었다.
C. CD - Dau 의 가용화 - 파트 3
2 ml의 아세톤 용해된 물질 및 1 ml의 전술한 실험으로부터 잔류된 나머지 물질로부터 3 ml의 물질(총 체적은 6 ml)이 생성되었다.
아세톤을 수용한 바이얼에 1.9 ml의 NeowaterTM이 첨가되었다.
상기 잔류 물질에 100μl의 아세톤 + 1000 μl의 NeowaterTM가 첨가되었다.
50 ℃의 온도로 조절된 핫플레이트(hot plate) 상에서 증발이 실행되었다.
이 과정(아세톤을 첨가한 후 증발시키는 과정)은 용액이 안정화될 때까지 3회 반복되었다.
2개의 바이얼이 하나로 병합되었다.
2개의 용액이 하나로 병합된 후, 물질은 약간 침전되었다. 아세톤의 첨가 및 그 용매의 증발 과정이 반복되었다.
바이얼들(3 ml + 2 ml)을 혼합하기 전에 전술한 파트 2에 기재된 실험에서 제조된 제1의 용액은 9 ℃의 온도에서 배양됨으로써 용액이 평형 상태에 도달되도록 함과 동시에 그 평형 상태에 유지되도록 하였다. 이렇게 하면 이미 용해된 물 질은 침전되지 않게 된다. 다음 날 아침, 용액의 흡광도 실험이 실시되고, 도 17A의 그래프가 얻어졌다. 2개의 바이얼이 병합된 후 물질이 약간 침전되었으므로 흡광도 실험이 다시 실시되었다. 부분적인 침전의 결과, 용액은 아세톤(5 ml)을 첨가하고 그 후 50 ℃의 핫플레이트 상에서 증발시킴으로써 1:1의 비율로 희석되었다. 이 용액의 분광광도계 독출치는 아세톤의 존재에 기인되어 증발 과정의 수행 중에도 변화되었다(도 18 참조). 이들 실험은 미량의 아세톤이 존재하면 흡광도의 독출치에 영향을 준다는 것을 암시한다.
B. 다우노루비신( Daunorubicine )( 셈비딘 하이드로클로라이드( Cembidine hydrochloride))의 가용화
필요 농도: 2mg/ml
물질 및 방법
제1의 바이얼 내에 2mg의 다우노루비신 + 1 ml의 NeowaterTM가 준비되고, 제2의 바이얼 내에 2mg의 다우노루비신 + 1 mI의 RO가 준비되었다.
결과
분광광도계 측정에 의해 설명되는 바와 같이 물질은 NeowaterTM 및 RO에 대해 모두 용이하게 용해되었다(도 19 참조).
결론
다우노루비신은 NeowaterTM 및 RO에서 어려움 없이 용해된다.
C. t- boc 의 가용화
필요 농도: 4mg/ml
물질 및 방법
18.5 mg의 t-boc (유성(oily) 물질)을 수용하고 있는 유리 바이얼에 1.14ml의 EtOH가 첨가되었다. 다음에 이 바이얼을 2개의 바이얼로 나눈 다음, 각 바이얼에 1.74 ml의 NeowaterTM 또는 RO수를 첨가하여 용액이 25 %의 EtOH를 포함하도록 하였다. 분광광도계 측정 후, 용액으로부터 용매를 증발시킨 다음, 양 바이얼에 NeowaterTM를 첨가하여 각 바이얼의 최종 체적이 2.31 ml이 되도록 하였다. 2개의 바이얼 내의 용액은 하나의 청정한 바이얼로 병합된 후 진공 상태 하에서 출하를 위해 포장되었다.
결과
분광광도계 측정 결과는 도 20에 도시되어 있다. 물질은 에탄올에 용해되었 다. NeowaterTM의 첨가 후, 가열(50 ℃)에 의해 용매를 증발시킨 후, 물질은 NeowaterTM내에 용해될 수 있다.
결론
물질을 용해시키는 최적의 방법은 먼저 용매(아세톤, 아세트산, 또는 에탄올)를 이용하여 물질을 용해시킨 다음, 친수성 유체(NeowaterTM)를 첨가하고, 용액을 가열하여 증발시킴으로써 용매를 제거하는 것이다.
실시예 10
나노구조를 포함한 액체 조성물의 AG -14A 및 AG -14B를 용해 능력
다음의 실험은 나노구조를 포함하는 조성물이 25 mg/ml의 농도에서 물에 불용성인 것으로 알려져 있는 2종의 허브 물질(AG-14A 및 AG-14B)을 용해할 수 있는지의 여부를 확인하기 위해 실시되었다.
파트 1
물질 및 방법
4개의 시험관에 각각 수용된 분말의 최종 농도가 2.5 mg/ml이 될 수 있도록 2.5 mg의 물질(AG-14A 및 AG-14B)이 NeowaterTM 또는 75 %의 NeowaterTM 및 25 %의 에탄올을 포함한 용액에 의해 희석되었다. 시험관들은 보텍스 처리리된 후 에탄올을 증발시키기 위해 50 ℃의 온도로 가열되었다.
결과
에탄올의 존재하 또는 비존재하의 NeowaterTM 내에의 2종의 허브 물질의 분광광도계 측정치는 도 21A 내지 도 21D에 도시되어 있다.
결론
RO 현탁액은 AG-14B를 용해하지 않았다. NeowaterTM내의 AG-14B 현탁액은 응집되지 않았으나, RO수 내의 AG-14B 현탁액은 응집되었다.
AG-14A 및 AG-14B는 NeowaterTM/RO 내에서 용해되지 않았다.
파트 2
물질 및 방법
5 mg의 AG-14A 및 AG-14B가 62.5μl의 EtOH + 187.5μl의 NeowaterTM 내에 희석되었다. 62.5μl of NeowaterTM가 추가로 첨가되었다. 시험관들은 보텍스 처리 된 후 에탄올을 증발시키기 위해 50 ℃의 온도로 가열되었다.
결과
EtOH의 현탁 후, NeowaterTM의 첨가 및 그 증발에 의해 AG-14A 및 AG-14B가 용해되었다.
도 22에 도시된 바와 같이, AG-14A 및 AG-14B는 48시간 동안 안정된 현탁 상태를 유지하였다.
실시예 11
나노구조를 포함한 조성물의 펩티드 용해 능력
다음의 실험은 나노구조를 포함한 조성물이 물에 불용성인 것으로 알려져 있는 7종의 세포상해성 펩티드를 용해할 수 있는지의 여부를 확인하기 위해 실시되었다. 또, 나노구조를 포함한 담체 조성물이 펩티드의 세포상해 활성에 영향을 주는지의 여부를 확인하기 위해 Skov-3에 미치는 펩티드의 영향도 측정되었다.
물질 및 방법
가용화 : 7가지 펩티드(펩티드 X, X-5FU, NLS-E, PaIm-PFPSYK (CMFU), PFPSYKLRPG-NH2, NLS-p2-LHRH, 및 F-LH-RH-palm kGFPSK)가 NeowaterTM내에 0.5 mM의 농도로 용해되었다. 분광광도가 측정되었다.
시험관 실험: Skov-3 세포가 맥코이(McCoy's) 5A 매질 내에서 성장되고, 96 플레이트(well plate) 내에서 1500세포/웰(well)의 농도로 희석되었다. 24 시간 후, 2 μl(0.5 mM, 0.05 mM 및 0.005 mM)의 펩티드 용액이 1 mI의 맥코이 5A 매질 내에서 희석되어 최종 농도가 각각 10-6 M, 10-7 M 및 10-8 M이 되었다. 각각의 실험이 9회씩 반복되었다. 각 플레이트에는 3가지 농도의 2종의 펩티드 및 6개의 대조(control) 웰이 수용되었다. 세포에 90 μl의 맥코이 5A 매질 + 펩티드가 첨가되었다. 1 시간 후, 경합(competition )을 방지하기 위해 10 μl의 FBS가 첨가되었다. 크리스탈 바이오렛 분석에 의해 24 시간 후 및 48 시간 후의 생존능력이 정량분석되었다. 이 분석에서 염료는 DNA를 염색한다. 가용화되었을 때, 단일층에 의해 흡수된 염료의 양은 플레이트 리더(plate reader)에서 정량분석되었다.
결과
NeowaterTM에 의해 희석된 7종의 펩티드의 분광광도 측정치는 도 23A 내지 도 23G에 도시되어 있다. 도 23A 내지 도 23G에 도시되어 있는 바와 같이, 모든 용해된 펩티드는 세포상해 활성을 포함하였다.
실시예 12
나노구조를 포함한 액체 조성물의 레티놀 용해 능력
다음의 실험은 나노구조를 포함한 액체 조성물이 레티놀을 용해할 수 있는지의 여부를 확인하기 위해 실시되었다.
물질 및 방법
레티놀(비타민 A)은 시그마사(Sigma)(Fluka, 99 % HPLC)로부터 구입되었다. 하기의 조건 하에서 레티놀은 NeowaterTM 내에 용해되었다:
EtOH 및 NeowaterTM에 용해된 1 %의 레티놀(0.01 g/ml)
EtOH 및 NeowaterTM에 용해된 0.5 %의 레티놀(0.005 g/ml)
EtOH 및 NeowaterTM에 용해된 0.5 %의 레티놀(0.125 g/ml)
EtOH 및 NeowaterTM에 용해된 0.25 %의 레티놀(0.0625 g/ml). 최종 EtOH 농 도: 1.5 %
EtOH 내의 레티놀의 흡수 스펙트럼: 검정 그래프(calibration graph)를 작성하기 위해 상이한 레티놀 농도를 가지는 절대 EtOH에 의한 다수의 레티놀 용액이 제조되었고, 분광광도계에 의해 흡수 스펙트럼이 검출되었다.
농도를 모르는 EtOH를 포함하는 NeowaterTM 내의 0.25 %의 레티놀 및 0.5 %의 레티놀을 가지는 2종의 용액이 분광광도계에 의해 검출되었다. 일부의 유적(oil drops)은 물에 용해되지 않으므로 실제 레티놀의 농도도 미지의 농도이다.
여과: NeowaterTM 내에 0.25 %의 레티놀이 용해된 2가지 용액이 준비되었고, 최종 EtOH 농도는 1.5 %였다. 이 용액들은 0.44 및 0.2 μl의 필터로 여과되었다.
결과
레티놀은 산성 NeowaterTM에 비해 알칼리성 NeowaterTM에 용이하게 용해되었다. 용액의 색은 황색이고, 시간이 경과함에 따라 엷어졌다. 흡광도 실험에서, 0.5 %의 레티놀은 0.125 %의 레티놀과 유사한 패턴을 나타냈고, 0.25 %의 레티놀은 0.03125 %의 레티놀과 유사한 패턴을 나타냈다(도 25 참조). 레티놀은 열에 불안정(레티놀의 융점은 63 ℃이다)하므로 오토클레이브 처리(autoclaved)가 불가능하다. 여과는 레티놀이 EtOH에 완전히 용해되었을 때 가능하였다. 도 26에 도시된 바와 같이, 여과 후 용액 내의 레티놀은 0.03125 % 미만이다. 양 필터로부터 유사한 결과가 도출되었다.
실시예 13
나노구조를 포함한 액체 조성물의 물질 X의 용해 능력
다음의 실험은 나노구조를 포함한 액체 조성물이 40 mg/ml의 최종 농도에서 물질 X를 용해시킬 수 있는지의 여부를 확인하기 위해 실시되었다.
파트 1 - 물 및 DMSO 에서의 용해도
물질 및 방법
제1의 시험관에서, 25 μl의 NeowaterTM가 1 mg의 물질 "X"에 첨가되었다. 제2의 시험관에서, 25 μl의 DMSO가 1 mg의 물질 "X"에 첨가되었다. 양 시험관은 보텍스 처리되고, 60 ℃의 온도까지 가열되고, 쉐이커(shaker) 상에서 1시간 동안 진동처리되었다.
결과
제1의 시험관에서 상기 물질은 NeowaterTM에 전혀 용해되지 않았다. 상기 물질은 DMSO에 용해되었고, 갈황색을 나타냈다. 용액은 24 내지 48 시간 동안 유지되었고, 이 용액의 시간 경과에 따른 안정성이 분석되었다(도 27A 내지 도27B 참조).
결론
NeowaterTM는 물질 "X"를 용해하지 않았고, 그 물질은 침전되었다. 반면, DMSO는 물질 "X"를 거의 완전하게 용해시켰다.
파트 2 - DMSO 의 환원 및 시간 경과에 따른 상이한 용매 내에서의 물질의 안 정성/반응속도( kinetics )의 시험
물질 및 방법
총 반응체적이 25 μl 인 6 개의 상이한 시험관이 분석되었다:
1. 1 mg "X" + 25 μl NeowaterTM (100 %).
2. 1 mg "X" + 12.5 μl DMSO → 12.5 μl NeowaterTM (50 %).
3. 1 mg "X" + 12.5 μl DMSO + 12.5 μl NeowaterTM (50 %).
4. 1 mg "X" + 6.25 μl DMSO + 18.75 μl NeowaterTM (25 %).
5. 1 mg "X" + 25 μl NeowaterTM+ 수크로스* (10 %).
6. 1 mg + 12.5 μl DMSO + 12.5μl 탈수 NeowaterTM ** (50 %).
* 0.1g 수크로스+ 1 ml (NeowaterTM) = 10 % NeowaterTM + 수크로스
** 탈수 NeowaterTM는 NeowaterTM를 60 ℃의 온도에서 90분 동안 탈수시킴으로써 얻어졌다.
모든 시험관들은 보텍스 처리되고, 60 ℃까지 가열되고, 1시간 동안 진동처 리되었다.
결과
도 28A 내지 도 28C는 0 시간에서 6종의 용매 및 물질 X를 포함하는 시험관들을 도시한 것이다. 도 29A 내지 도 29C는 용해 후 60분 경과시의 6종의 용매 및 물질 X를 포함하는 시험관들을 도시한 것이다. 도 30A 내지 도 30C는 용해 후 120분 경과시의 6종의 용매 및 물질 X를 포함하는 시험관들을 도시한 것이다. 도 31A 내지 도 31C는 용해 후 24시간 경과시의 6종의 용매 및 물질 X를 포함하는 시험관들을 도시한 것이다.
결론
모든 시험관에서 24시간 경과 후 물질이 침전되었으므로 물질 "X"는 시간의 경과에 따라 안정한 상태를 유지하지 않았다.
시험관 2와 시험관 6은 용매의 백분율은 동일하지만 그 용매는 다르다. 그 이유는 시험관 6은 비탈수 NeowaterTM에 비해 소수성이 강한 탈수 NeowaterTM를 수용하고 있기 때문이다.
파트 3 DMSO 의 추가 환원 및 시간 경과에 따른 상이한 용매 내에서의 물질의 안정성/반응속도( kinetics )의 시험
물질 및 방법
1 mg의 물질 "X" + 50 μl의 DMSO가 유리관 내에 투입되었다. 50μl의 NeowaterTM가 매 수초마다 5μl씩 시험관 내에 적정되고, 다음에 500μl의 NeowaterTM 용액(9 % DMSO + 91 % NeowaterTM)이 첨가되었다.
제2의 유리관 내에 1 mg의 물질 "X" + 50μl의 DMSO가 첨가되었다. 50μl의 RO가 매 수초마다 5μl씩 시험관 내에 적정되고, 다음에 500μl의 RO 용액(9 % DMSO + 91 % RO)이 첨가되었다.
결과
도 32A 내지 도 32D에 도시된 바와 같이, 물질 "X"는 NeowaterTM를 포함하는 용액 내에 분산된 상태를 유지하였으나, RO 수를 포함하는 용액 내에서는 시험관의 바닥에 침전되었다. 도 33은 보텍스 처리 후 6 시간 경과시의 RO/NeowaterTM 및 아세톤 내에 분산된 물질의 흡수 특성을 도시한 것이다.
결론
물질 "X"의 RO수에 대한 용해도와 NeowaterTM에 대한 용해도는 분명히 다르 고, RO 수 내에서의 안정성에 비해 NeowaterTM 내에서의 안정성이 더 높다. 분광광도계 측정(도 33 참조)으로부터, 그래프의 하측 면적이 RO수의 것에 비해 넓으므로 물질 "X"는 5시간의 경과 후에도 NeowaterTM에서 용해도가 더 높은 것으로 보인다. NeowaterTM는 물질 "X"를 탈수시키는 것이 분명하다. DMSO의 양은 20-80 %의 양만큼 감소될 수 있고, NeowaterTM를 주성분으로 하는 용액은 NeowaterTM가 물질 "X"를 탈수시키고, 물질 "X"를 NeowaterTM 내에 분산시킴으로써 얻어질 수 있다.
실시예 14
나노구조를 포함하는 액체 조성물의 SPL 2101 및 SPL 5217의 용해 능력
다음의 실험은 나노구조를 포함하는 액체 조성물이 30 mg/ml의 최종 농도에서 SPL 2101 및 SPL 5217을 용해시킬 수 있는지의 여부를 확인하기 위해 실시되었다.
물질 및 방법
SPL 2101은 그 최적의 용매(에탄올) 내에서 용해되었고(도 34A), SPL 5217은 그 최적의 용매(아세톤) 내에서 용해되었다(도 34B). 이들 2가지 성분은 유리 바이얼 내에 투입된 후, 냉암소에 보관되었다. 데시케이터 내에서 용매의 증발이 실 시되고, 장시간에 걸쳐 용매가 존재하지 않을 때까지 용액 내에 NeowaterTM가 첨가되었다.
결과
SPL 2101 및 SPL 5217은 도 35A 및 도35B의 분광광도계 데이터에 의해 나타나는 바와 같이 NeowaterTM 내에 용해되었다.
실시예 15
나노구조를 포함한 액체 조성물의 탁솔의 용해 능력
다음의 실험은 나노구조를 포함한 조성물이 0.5 mM의 최종 농도에서 탁솔(패클리택셀(Paclitaxel))을 용해할 수 있는지의 여부를 확인하기 위해 실시되었다.
물질 및 방법
용해: 17 % EtOH를 가지는 DMSO 또는 NeowaterTM를 용매로 하는 0.5 mM의 탁솔 용액이 제조되었다(0.0017g/4ml). 분광광도계를 이용하여 흡광도가 측정되었다.
세포의 생존능력 분석: 150,000개의 293T 세포가 3 ml의 DMEM를 구비한 6개 의 웰 플레이트에 접종되었다. 각 세포는 RO 또는 NeowaterTM에 기초한 DMEM 매질에서 성장되었다. 탁솔(NeowaterTM 또는 DMSO에 용해된 상태의 탁솔)이 1.666 μM(10 μl의 0.5mM 탁솔/3ml 매질)의 최종 농도가 되도록 첨가되었다. 탁솔을 이용한 24 시간의 처리 후 이들 세포를 채취하고, 죽은 세포를 검출하기 위해 트리프탄 블루 용액(tryptan blue solution)을 이용하여 계수하였다.
결과
도 36A 및 도 36B에 도시된 바와 같이, 탁솔은 DMSO 및 NeowaterTM의 모두에서 용해되었다. 다양한 탁솔 용액에서의 293T 세포의 생존능력은 도 37에 도시되어 있다.
결론
탁솔은 NeowaterTM의 용액에서 세포상해 효과를 포함하였다.
실시예 16
나노구조를 포함한 액체 용액의 안정화 효과
다음의 실험은 나노구조를 포함한 액체 조성물이 단백질의 안정화에 효과가 있는지의 여부를 확인하기 위해 수행되었다.
물질 및 방법
ddH2O (RO) 및 나노구조를 포함하는 담체(NeowaterTM - Do-Coop technologies, Israel) 내에서의 활성도를 측정하기 위해 시판되는 2종의 Taq 폴리머라제 효소(Peq-lab 및 Bio-lab)의 PCR 반응이 조사되었다. 상기 효소는 1시간 내지 2.5시간 사이의 상이한 시간 동안 95 ℃까지 가열되었다. 2종류의 반응이 실행되었다.
물(Water)- 효소 및 물만 비등하였다.
올 인사이드-모든 반응 성분들(효소, 물, 완충액, dNTPs, 게놈 DNA 및 프라이머(primer))이 비등하였다.
비등 후, PCR 튜브 내에 필요한 추가의 반응 성분이 첨가되었고, 통상 PCR 프로그램은 30 사이클로 세팅되었다.
결과
도 38A 및 도 38B에 도시된 바와 같이, 나노구조를 포함한 담체 조성물은 모든 성분들이 가열 스트레스 하에 처해 있을 경우 및 효소만이 가열 스트레스 하에 처해 있을 경우의 양 경우에 효소의 비등을 방지하였다. 반면, RO 수(water)는 모든 성분들이 가열 스트레스 하에 처해 있는 조건 하에서 효소의 가열만을 방지하였 다.
실시예 17
나노구조를 포함한 담체의 안정화 효과의 추가의 입증
다음의 실험은 나노구조를 포함하는 담체가 시판되는 2종류의 Taq 폴리머라제 효소(Peq-lab and Bio-lab)가 안정화 효과를 발휘하는지의 여부를 확인하기 위해 실행되었다.
MATERIALS AND METHODS
물질 및 방법
PCR 반응이 다음과 같이 세팅되었다.
Peq - lab 샘플: 20.4 μl의 나노구조를 포함하는 담체 조성물(NeowaterTM - Do-Coop technologies, Israel) 또는 증류수(역삼투수;Reverse Osmosis= RO).
0.1 μl의 Taq 폴리머라제(Peq-lab, Taq DNA 폴리머라제, 5 U/μl)
3개의 샘플이 준비되고, 95 ℃의 일정한 온도에 유지되는 PCR 장치 내에 설 치되었다. 배양 시간은 60분, 75분 및 90분으로 하였다.
Taq 효소의 비등 후, 다음의 성분들이 첨가되었다.
2.5 μl 10X 반응 완충액 Y (Peq-lab)
0.5 μl의 dNTPs 10mM (Bio-lab)
1 μl의 프라이머 GAPDH 혼합물 10 pmol/μl
0.5 μl의 게놈 DNA 35 μg/μl
Biolab 샘플
18.9 μl의 나노구조를 포함하는 담체 조성물(NeowaterTM - Do-Coop technologies, Israel) 또는 증류수(역삼투수;Reverse Osmosis= RO).
0.1 μl의 Taq 폴리머라제(Bio-lab, Taq 폴리머라제, 5U/μl)
5개의 샘플이 준비되고, 95 ℃의 일정한 온도에 유지되는 PCR 장치 내에 설 치되었다. 배양 시간은 60분, 75분, 90분, 120분 및 150분으로 하였다.
Taq 효소의 비등 후, 다음의 성분들이 첨가되었다.
2.5 μl의 TAQ 10X 완충액 Mg없음 (Bio-lab)
1.5 μl의 MgCl2 25 mM (Bio-lab)
0.5 μl의 dNTPs 10mM (Bio-lab)
1 μl의 프라이머 GAPDH 혼합물 (10 pmol/μl )
0.5 μl의 게놈 DNA (35 μg/μl )
각 처리(NeowaterTM 또는 RO)에 대해 양의 비교예 및 음의 비교예가 제조되었다. 양의 비교예는 효소의 비등이 없었다. 음의 비교예는 효소의 비등 및 반응 내에 DNA가 없었다. 비등된 Tag 분석 및 비교 반응을 위해 PCR 혼합물이 제조되었 다.
샘플들은 PCR 장치 내에 설치되고 다음과 같은 작업이 수행되었다.
PCR 프로그램:
1. 94 ℃에서 2 분간 변성(denaturation)
2. 94 ℃ 에서 30 초간 변성
3. 60 ℃ 에서 30 초간 어닐링
4. 72 ℃ 에서 30 초간 신장, 2-4단계를 30 회 반복실행
5. 72 ℃ 에서 10 분간 신장
결과
도 39에 도시된 바와 같이, 나노구조를 포함하는 액체 조성물은 양 효소를 가열 스트레스로부터 최대 1.5시간까지 보호하였다.
이상 본 발명은 특정의 실시예들에 관련하여 기술되었으나, 본 기술분야의 전문가에게는 다양한 대안, 개조 및 변경이 가능함이 명백하다. 따라서, 본 발명은 첨부한 청구범위의 사상 및 범위 내에 속하는 상기 모든 대안, 개조 및 변경을 모두 포함한다. 본 명세서에 언급된 모든 특허공개, 특허등록, 특허출원은 그 전체가 본 명세서에 참조문헌으로서 도입되었다. 또, 본 출원에서 참조문헌을 인용 또는 확인하는 것이 상기 참조문헌을 본 발명의 종래기술로서 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

Claims (40)

  1. 최소 하나 이상의 살균제, 및 나노구조 및 액체를 포함하는 담체 조성물을 포함하는 살균 조성물.
  2. 개체의 체표면을 살균하는 방법으로서, 나노구조 및 액체를 포함하는 살균 유효량의 조성물을 살균이 필요한 개체에 제공하고 그 결과 개체의 체표면을 살균하는 단계를 포함하는 개체의 체표면을 살균하는 방법.
  3. 물체를 살균하는 방법으로서, 상기 물체를 나노구조 및 액체를 포함하는 조성물에 접촉시키고, 그 결과 상기 물체를 살균하는 단계를 포함하는 물체를 살균하는 방법.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 최소 하나 이상의 살균제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 개체의 체표면 또는 물체를 살균하는 방법.
  5. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항 중 한 항에 있어서, 상기 나노구조는 외측에 상기 액체의 규칙 유체 분자의 외피가 둘러싸고 있는 나노미터 치수의 코어 물질을 포함하고, 상기 코어 물질 및 상기 규칙 유체 분자의 외피는 물리적 정상 상태에 있는 것을 특징으로 하는 살균 조성물, 개체의 체표면 또는 물체를 살균하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 유체 분자는 최소 2종 이상의 균질 유체 조성물을 포함하는 하나의 불균질 유체 조성물을 포함하고, 상기 액체는 상기 최소 2종 이상의 균질 유체 조성물 중의 최소 하나 이상과 동일한 것을 특징으로 하는 살균 조성물, 개체의 체표면 또는 물체를 살균하는 방법.
  7. 제 5 항에 있어서, 상기 유체 분자 중의 최소 하나 이상의 부분은 기체 상태인 것을 특징으로 하는 살균 조성물, 개체의 체표면 또는 물체를 살균하는 방법.
  8. 제 5 항에 있어서, 상기 나노구조의 농도는 1020/리터 미만인 것을 특징으로 하는 살균 조성물, 개체의 체표면 또는 물체를 살균하는 방법.
  9. 제 5 항에 있어서, 상기 나노구조의 농도는 1015/리터 미만인 것을 특징으로 하는 살균 조성물, 개체의 체표면 또는 물체를 살균하는 방법.
  10. 제 5 항에 있어서, 상기 나노구조는 집단을 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 살균 조성물, 개체의 체표면 또는 물체를 살균하는 방법.
  11. 제 5 항에 있어서, 상기 나노구조는 이들 사이에 장거리 상호작용을 유지할 수 있는 것을 특징으로 하는 살균 조성물, 개체의 체표면 또는 물체를 살균하는 방법.
  12. 제 5 항에 있어서, 상기 코어 물질은 강유전 물질, 강자성 물질, 및 압전 물질로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 살균 조성물, 개체의 체표면 또는 물체를 살균하는 방법.
  13. 제 5 항에 있어서, 상기 코어 물질은 결정질 코어 물질인 것을 특징으로 하는 살균 조성물, 개체의 체표면 또는 물체를 살균하는 방법.
  14. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 4 항 중 한 항에 있어서, 상기 액체는 물인 것을 특징으로 하는 살균 조성물, 개체의 체표면 또는 물체를 살균하는 방법.
  15. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 4 항 중 한 항에 있어서, 상기 나노구조의 각각은 상기 액체의 비중에 비해 낮거나 동일한 비중을 특징으로 하는 살균 조성물, 개체 의 체표면 또는 물체를 살균하는 방법.
  16. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 4 항 중 한 항에 있어서, 상기 조성물은 물에 비해 향상된 초음파 속도를 특징으로 하는 살균 조성물, 개체의 체표면 또는 물체를 살균하는 방법.
  17. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 4 항 중 한 항에 있어서, 상기 조성물은 물의 완충 능력에 비해 우수한 완충 능력을 포함하는 것을 특징으로 하는 살균 조성물, 개체의 체표면 또는 물체를 살균하는 방법.
  18. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 4 항 중 한 항에 있어서, 상기 나노구조는 히드록시아파타이트로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 살균 조성물, 개체의 체표면 또는 물체를 살균하는 방법.
  19. 제 1 항에 있어서, 액체 조성물로서 제조되는 것을 특징으로 하는 살균 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 액체 조성물은 최소 1 체적% 이상의 담체 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 살균 조성물.
  21. 제 1 항에 있어서, 고체 조성물로서 제조되는 것을 특징으로 하는 살균 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 고체 조성물은 최소 0.258 g/100 ml 이상의 상기 담체 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 살균 조성물.
  23. 제 1 항에 있어서, 반고체 조성물로서 제조되는 것을 특징으로 하는 살균 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 반고체 조성물은 최소 0.258 g/100 ml 이상의 상기 담체 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 살균 조성물.
  25. 제 1 항에 있어서, 구강 투여 형태로서 제조되는 것을 특징으로 하는 살균 조성물.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 구강 투여 형태는 구강세정액, 스트립, 폼, 껌, 구강 스프레이, 라진지 및 캡슐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 살균 조성물.
  27. 제 1 항에 있어서, 국소 또는 점막 투여 형태로서 제조되는 것을 특징으로 하는 살균 조성물.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 국소 또는 점막 투여 형태는 크림, 스프레이, 와이프, 폼, 비누, 오일, 용액, 로션, 연고, 페이스트 및 젤로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 살균 조성물.
  29. 제 1 항에 있어서, 20 체적% 미만의 알코올을 포함하는 것을 특징으로 하는 살균 조성물.
  30. 제 1 항에 있어서, 알코올을 전혀 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 살균 조성물.
  31. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 최소 하나 이상의 살균제는 경구용 비독성 살균제인 것을 특징으로 하는 살균 조성물 또는 개체의 체표면을 살균하는 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 상기 경구용 비독성 살균제는 티몰, 메틸 살리실레이트, 멘톨, 소디움 클로라이드, 과산화수소, 클로헥시딘 글로코네이트, 클로부타놀 헤미하이드레이트, 페놀 및 유칼립톨로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 살균 조성물 또는 개체의 체표면을 살균하는 방법.
  33. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항 중 한 항에 있어서, 상기 최소 하나 이상의 살균제는 1가알코올, 금속 화합물, 제4급 암모늄 화합물, 요오드, 이오도퍼 및 페놀 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 살균 조성물, 개체의 체표면 또는 물체를 살균하는 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, 상기 1가알코올은 에탄올 및 이소프로판올로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 살균 조성물, 개체의 체표면 또는 물체를 살균하는 방법.
  35. 제 33 항에 있어서, 상기 금속 화합물은 실버 나이트레이트 및 실버 설파디아진으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 살균 조성물, 개체의 체표면 또는 물체를 살균하는 방법.
  36. 제 33 항에 있어서, 상기 제4급 암모늄 화합물은 디에틸 벤질 암모늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드, 디에틸 도데실 벤질 암모늄 클로라이드, 디메틸 디도데실 암모늄 클로라이드, 옥타데실 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드, 트리메틸 테트 라데실 암모늄 클로리뎀, 트리메틸 옥타데실암모늄 클로라이드, 트리메틸 헥사데실 암모늄 클로라이드, 알킬 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드, 세틸 피리디늄 브로마이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 도데실피리디늄 클로라이드, 및 벤질 도데실 비스(B-히드록시에틸) 암모늄 클로라이드으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 살균 조성물, 개체의 체표면 또는 물체를 살균하는 방법.
  37. 제 33 항에 있어서, 상기 페놀 화합물은 페놀, 파라-클로로메타크실레놀, 크레졸 및 헥실레소르시놀을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 살균 조성물, 개체의 체표면 또는 물체를 살균하는 방법.
  38. 제 2 항에 있어서, 상기 체표면은 피부, 치아 또는 점막인 것을 특징으로 하는 개체의 체표면을 살균하는 방법.
  39. 제 3 항에 있어서, 상기 살균제는 독성제인 것을 특징으로 하는 물체를 살균하는 방법.
  40. 제 39 항에 있어서, 상기 독성제는 포름알데히드, 염소, 머큐릭 클로라이드 및 에틸렌 옥사이드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 물체를 살균하는 방법.
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