KR20080085221A - 염증 질환 치료용 하이단토인 유도체 - Google Patents

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조셉 에이. 코즐로브스키
구오웨이 조우
링 통
웬쉥 유
마이클 케이.씨. 웡
밴다팔 비. 샨카
넹-양 쉬이
엠. 아샤드 시디퀴
크리스틴 이. 로스너
차오양 다이
자네타 포포비치-뮬러
비나이 엠. 기리자발라반
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Abstract

본 발명은 MMP, ADAM, TACE, 아그레카나제, TNF-α, 또는 이들의 특정한 조합에 의해 매개된 질병 또는 상태를 치료하는데 유용할 수 있는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008057682145-PCT00258
하이단토인 유도체, 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP), 메탈로프로테아제(ADAM), 아그레카나제, TACE 및 TNF-α에 의해 매개된 질병.

Description

염증 질환 치료용 하이단토인 유도체{Hydantoin derivatives for the treatment of inflammatory disorders}
본 발명은 일반적으로 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP), 디스인테그린 및 메탈로프로테아제(ADAM) 및/또는 종양 괴사 인자 알파-전환 효소(TACE)를 억제할 수 있고, 이로써 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)의 방출을 방지할 수 있는 신규한 하이단토인 유도체, 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이러한 화합물을 사용한 치료 방법에 관한 것이다.
골관절염 및 류마티스 관절염(각각 OA 및 RA)은 연골 표면의 국소화된 미란(erosion)을 특징으로 하는 관절 연골의 파괴성 질병이다. 많은 발견들에서, 예를 들면, OA 환자의 넙다리뼈 머리로부터의 관절 연골이 대조군보다 방사표지된 설페이트의 감소된 혼입을 지니며, 이는 OA에서 연골 분해율이 증가됨을 제안한다[참조: Mankin et al. J. Bone Joint Surg. 52A(1970) 424-434]. 포유동물 세포에는 4개 부류의 단백질 분해 효소: 세린, 시스테인, 아스파르트산 및 메탈로프로테아제가 존재한다. 유용한 증거가, 이는 OA 및 RA에서 관절 연골의 세포외 매트릭 스의 분해에 관여하는 '메탈로프로테아제'라는 믿음을 지지한다. 콜라게나제와 스트로멜라이신의 증가된 활성은 OA 연골에서 발견되며, 활성이 병변의 중증도와 관련되어 있다[참조: Mankin et al. Arthritis Rheum. 21 , 1978, 761-766, Woessner et al. Arthritis Rheum. 26, 1983, 63-68 and Ibid. 27, 1984, 305-312]. 또한, 아그레카나제(새로이 확인된 메탈로프로테아제)는, RA 및 OA 환자에서 발견된 프로테오글리칸의 특정 분해 산물을 제공함이 밝혀졌다[참조: Lohmander L. S. et al. Arthritis Rheum. 36, 1993, 1214-22].
메탈로프로테아제(MP)는 포유동물 연골 및 골의 파괴시 주요 효소로서 관련되어 왔다. 이러한 질병의 발병기전은 MP 억제제의 투여에 의해 유리한 방식으로 변형될 수 있다고 기대할 수 있다[참조: Wahl et al. Ann. Rep. Med. Chem. 25, 175-184, AP, San Diego, 1990].
MMP는 프로테오글리칸 및 콜라겐을 포함하는 연결 조직의 조절되지 않은 파괴시 중요한 각종의 생물학적 과정에 관여하는 20개 이상의 상이한 효소의 일원이며, 세포외 매트릭스의 재흡수를 가져온다. 이는, RA 및 OA, 각막, 표피 또는 위 궤양; 종양 전이 또는 침입; 치주병 및 골 질병과 같은 많은 병리학적 상태의 특징이다. 일반적으로 이러한 이화 효소는 MMP와 불활성 복합체를 형성하는, 알파-2-마크로글로불린 및 TIMP(MP의 조직 억제제)와 같은 특정 억제제의 작용을 통해 이들의 세포외 활성 수준 및 이들의 합성 수준에서 엄격하게 조절된다.
종양 괴사 인자 알파(TNF-α)는 26 kDa 전구체 형으로부터 17 kd 활성형으로 프로세싱되는 세포-연합된 사이토킨이다[참조: 각각 본원에 참조로 인용된 문헌: Black R.A. "Tumor necrosis factor-alpha converting enzyme" Int J Biochem Cell Biol. 2002 Jan;34(1):1-5 및 Moss ML, White JM, Lambert MH, Andrews RC. "TACE and other ADAM proteases as targets for drug discovery" Drug discov Today. 2001 Apr 1 ;6(8):417-426].
TNF-α는 면역 및 염증 반응에서 중추 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. TNF-α의 부적절한 또는 과-발현은 RA, 크론병(Crohn's disease), 다발성 경화증, 건선 및 패혈증을 포함하는 다수의 질병의 특징이다. TNF-α 생산의 억제는 염증 질환의 많은 전임상 모델에서 유리한 것으로 밝혀졌으며, TNF-α 생산 또는 시그날링의 억제는 신규 소염 약물의 개발을 위한 중요한 표적이 된다.
TNF-α는 급성 감염 및 쇼크 동안 관측된 것들과 유사한 염증, 열 및 급성 상 반응의 사람 및 동물에서 주요 매개인자이다. 과도한 TNF-α는 치명적인 것으로 밝혀졌다. 특정 항체를 사용한 TNF-α 효과의 차단은 RA[참조: Feldman et al, Lancet,(1994) 344, 1105], 비-인슐린 의존성 진성당뇨병[참조: Lohmander L. S. et al., Arthritis Rheum. 36(1993) 1214-22] 및 크론병[참조: Macdonald T. et al., Clin. Exp. Immunol. 81(1990) 301]과 같은 자가면역병을 포함하는 각종 상태에 있어 유리할 수 있다.
따라서, TNF-α의 생산을 억제하는 화합물은 염증 질환의 치료를 위해 치료학적으로 중요하다. 최근에, TACE와 같은 메탈로프로테아제는 TNF-α를 이의 불활성형으로부터 활성형으로 전환시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다[참조: Gearing et al Nature, 1994, 370, 555]. 과도한 TNF-α 생산은 또한 MMP-매개된 조직 분해를 특 징으로 하는 몇몇 질병 상태에서 주목되어 왔으며, MMP 및 TNF-α 생산 둘다를 억제하는 화합물은 또한 이들 메카니즘 둘다가 관여하는 질병에서 특히 유리할 수 있다.
TNF-α의 유해한 효과를 억제하기 위한 하나의 시도는 TNF-α를 이의 가용성 형태로 프로세싱시킬 수 있기 전에 효소, TACE를 억제하는 것이다. TACE는 제I형 막 단백질의 ADAM 과의 구성원이며 각종의 막-고정된 시그날링 및 부착 단백질의 외도메인 쉐딩(ectodomain shedding)을 매개한다. TACE는 이의 "스택(stalk)" 서열로부터 TNF-α를 분해함으로써 TNF-α 단백질의 가용성 형태를 방출하는 이의 역활로 인하여, 염증 질환을 포함하는 몇몇 질병의 연구시 점점 더 중요해지고 있다[참조: Black R.A. Int J Biochem Cell Biol. 2002 34, 1-5].
하이드록사메이트, 설폰아미드, 하이단토인, 카복실레이트 및/또는 락탐을 기본으로 하는 MMP 억제제를 기술하는 몇가지 특허가 존재한다.
미국 특허 제6,677,355호 및 제6,534,491(B2)호는 하이드록삼산 유도체 및 MMP 억제제인 화합물을 기술하고 있다.
미국 특허 제6,495,565호는 MMP 및/또는 TNF-α의 강력한 억제제인 락탐 유도체를 기술하고 있다.
PCT 공보 제WO2002/074750호, 제WO2002/096426호, 제WO20040067996호, 제WO2004012663호, 제WO200274750호 및 제WO2004024721호는 MMP의 강력한 억제제인 하이단토인 유도체를 기술하고 있다.
PCT 공보 제WO2004024698호 및 제WO2004024715호는 MMP의 강력한 억제제인 설폰아미드 유도체를 기술하고 있다.
PCT 공보 제WO2004056766호, 제WO2003053940호 및 제WO2003053941호도 TACE 및 MMP의 강력한 억제제를 기술하고 있다.
PCT 공보 제WO2006/019768호는 TACE 억제제인 하이단토인 유도체에 관한 것이다.
당해 분야에서는 소염제 화합물 및 연골 보호 치료제로서 유용할 수 있는 MMP, ADAM, TACE 및 TNF-α의 억제제가 요구되고 있다. TNF-α, TACE 또는 기타 MMP의 억제는 이들 효소에 의한 연골의 분해를 방지함으로써 OA 및 RA의 병리학적 상태 및 많은 다른 자가-면역 질병을 완화시킬 수 있다.
발명의 요약
다수의 양태에서, 본 발명은 TACE, TNF-α의 생성, MMP, ADAM, 아그레카나제 또는 이들의 특정한 조합의 억제제로서의 신규 부류의 화합물, 이러한 화합물의 제조방법, 하나 이상의 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 하나 이상의 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 제형의 제조방법, 및 이러한 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용하여 TACE, 아그레카나제, TNF-α, MMP, ADAM 또는 이들의 특정한 조합과 연관된 하나 이상의 질병을 치료, 예방, 억제 또는 완화하는 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 출원은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체를 기술하고 있다:
Figure 112008057682145-PCT00001
위의 화학식 I에서,
환 A는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 나타낸 바와 같은 -Y-R1 및 -Z-R2로 치환되며;
X는 -S-, -O-, -S(O)2-, S(O)-, -(C(R3)2)m- 및 -N(R3)-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
T는 알키닐이고;
V는 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 N-옥사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 N-옥사이드가 동일하거나 인접한 탄소원자 상에 2개의 라디칼을 함유하는 경우, 상기 라디칼은 임의로, 이들이 결합되는 탄소원자(들)와 함께, 5원 내지 8원 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고, 각각의 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 독립적으 로, 임의로 상기 5원 내지 8원 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴과 함께, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R10 잔기로 치환되며;
Y는 공유결합, -(C(R4)2)n-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)-S(O)2-, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Z는 공유결합, -(C(R4)2)n-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)-S(O)2-, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
m은 1 내지 3이고;
n은 1 내지 3이고;
R1은 H, 시아노, 알키닐, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 인접한 탄소원자 상에 2개의 라디칼을 함유하는 경우, 상기 라디칼은 임의로, 이들이 결합되는 탄소원자와 함께, 5원 내지 8원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형 성할 수 있고, 각각의 R1 알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은, 임의로 5원 또는 6원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환과 함께, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R20 잔기로 임의로 독립적으로 치환되며, 단, Y가 -N(R4)-, -S- 또는 -O-인 경우, R1은 할로겐 또는 시아노가 아니고;
R2는 H, 시아노, 알키닐, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 인접한 탄소원자 상에 2개의 라디칼을 함유하는 경우, 상기 라디칼은 임의로, 이들이 결합되는 탄소원자와 함께, 5원 내지 8원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고, 각각의 R2 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은, 임의로 5원 또는 6원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환과 함께, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R20 잔기로 임의로 독립적으로 치환되며, 단, Y가 -N(R4)-, -S- 또는 -O-인 경우, R2는 할로겐 또는 시아노가 아니고;
R3은 각각 동일하거나 상이하며, H, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 각각 동일하거나 상이하며, H, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 하이드록시, -알킬사이클로알킬, -알킬-N(알킬)2, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 수소, 시아노, 니트로, -C(R4)=N-OR4, -OR4, -SR4, -N(R4)2, -S(O)R4, -S(O)2R4, -N(R4)S(O)2R4, -N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)-S(O)2R4, -S(O)2N(R-O-C(O)-R4, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R4)C(O)NR4-S(O)2N(R4)2, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2, -할로알콕시, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 R10 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R30 잔기로 임의로 독립적으로 치환되거나;
두 개의 R10 잔기는, 동일하거나 인접한 탄소원자에 결합되는 경우, 임의로 이들이 결합되는 탄소원자(들)와 함께, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고;
R20은 시아노, 니트로, -C(R4)=N-OR4, -OR4, -SR4, -N(R4)2, -S(O)R4, -S(O)2R4, -N(R4)S(O)2R4, -N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)-S(O)2R4, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R4)C(O)NR4-S(O)2N(R4)2, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2, -할로알콕시, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R20 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬이 인접한 탄소원자 상에 2개의 라디칼을 함유하는 경우, 상기 라디칼은 임의로, 이들이 결합되는 탄소원자와 함께, 5원 내지 8원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고, 각각의 상기 R20 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은, 임의로 상기 5원 내지 8원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환과 함께, 치환되지 않거나 또는 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 니트로, -NH2, -NH(알킬) 및 -N(알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 잔기로 치환되거나,
두 개의 R20 잔기는, 동일하거나 인접한 탄소원자에 결합되는 경우, 임의로 이들이 결합되는 탄소원자(들)와 함께, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고;
R30은 시아노, 니트로, -C(R4)=N-OR4, -OR4, -SR4, -N(R4)2, -S(O)R4, -S(O)2R4, -N(R4)S(O)2R4, -N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)-S(O)2R4, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R4)C(O)NR4-S(O)2N(R4)2, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2, -할로알콕시, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 R30 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬이 인접한 탄소원자 상에 2개의 라디칼을 함유하는 경우, 상기 라디칼은 임의로, 이들이 결합되는 탄소원자와 함께, 5원 내지 8원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고, 각각의 상기 R30 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은, 임의로 5원 내지 8원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환과 함께, 치환되지 않거나 또는 알킬, 할 로, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 니트로, -NH2, -NH(알킬) 및 -N(알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 잔기로 치환되거나,
두 개의 R30 잔기는, 동일하거나 인접한 탄소원자에 결합되는 경우, 임의로 이들이 결합되는 탄소원자(들)와 함께, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체를 기술하고 있다:
Figure 112008057682145-PCT00002
위의 화학식 II에서,
환 A는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 나타낸 바와 같은 -Y-R1 및 -Z-R2로 치환되며;
X는 -S-, -O-, -C(R3)2- 및 -N(R3)-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
T는 부재하거나 존재하며, 존재하는 경우, T는 H(U 및 V가 부재함), 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알킬아릴- 및 아릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알킬아릴- 및 아릴알킬-은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알킬아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 잔기와 임의로 융합되고, T의 각각의 상기 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알킬아릴 및 아릴알킬 그룹은 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R10 잔기로 임의로 독립적으로 치환되고, 각각의 R10 잔기는 하기 R10 잔기의 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
U는 부재하거나 존재하며, 존재하는 경우, U는 알키닐, -C(O)-, -C(O)O- 및 -C(O)NR4-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
V는 부재하거나 존재하며, 존재하는 경우, V는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬-, 사이클로알킬, 알킬아릴- 및 아릴알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬-, 사이클로알킬, 알킬아릴- 및 아릴알킬-은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알킬아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 잔기와 임의로 융합되고, 각각의 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R10 잔기로 임의로 독립적으로 치환되고, 각각의 R10 잔기는 하기 R10 잔기의 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
Y는 공유결합, -(C(R4)2)n-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)-S(O)2, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Z는 공유결합, -(C(R4)2)n-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)-S(O)2-, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n은 1 내지 3이고;
R1은 H, -OR4, 시아노, -C(O)OR4, -C(O)N(R4)2, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R1의 각각의 알킬, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 및 아릴알킬 그룹은 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R20 잔기로 임의로 독립적으로 치환되고, 각각의 R20 잔기는 하기 R20 잔기의 그룹으로부터 독립적으로 선택되 며, 단, Y가 존재하고 Y가 N, S 또는 O인 경우, R1은 할로겐 또는 시아노가 아니고;
R2는 H, -OR4, 시아노, -C(O)OR4, -C(O)N(R4)2, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R2의 각각의 알킬, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 및 아릴알킬 그룹은 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R20 잔기로 임의로 독립적으로 치환되고, 각각의 R20 잔기는 하기 R20 잔기의 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 단, Z가 존재하고 Z가 N, S 또는 O인 경우, R2는 할로겐이 아니고;
R3은 각각 동일하거나 상이하며, H, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 각각 동일하거나 상이하며, H, 알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 시아노, -OR4, -SR4, -N(R4)2, -S(O)R4-, -S(O)2R4-, -N(R4)S(O)2R4, -S(O)2N(R4)2, -O(플루오로알킬), -C(O)OR4, -C(O)N(R4)2, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알킬아릴 및 아릴알킬로 이 루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R10의 각각의 알킬, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 알킬아릴 및 아릴알킬 그룹은 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R30 잔기로 임의로 독립적으로 치환되고, 각각의 R30 잔기는 하기 R30 잔기의 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R20은 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -N(R4)2 및 -C(O)N(R4)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R30은 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -N(R4)2 및 -C(O)N(R4)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물은 TACE의 억제제로서 유용할 수 있으며, TACE, TNF-α, MMP, ADAM 또는 이들의 특정한 조합과 연관된 질병의 치료 및 예방에 유용할 수 있다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 신규 부류의 TACE, 아그레카나제, TNF-α의 생성, MMP, ADAM 또는 이들의 특정한 조합의 억제제, 하나 이상의 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 하나 이상의 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 제형의 제조방법, 및 하나 이상의 염증 증상의 치료, 예방 또는 완화 방법을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 상기 화학식 I 내지 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체를 제공하며, 여기서, 각종의 잔기는 위에서 기술한 바와 같다.
또 다른 양태에서, 상기 문단에 나타낸 이성체는 입체이성체이다.
하나의 양태에서, 환 A는 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미딜 및
Figure 112008057682145-PCT00003
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 화학식 I에 나타낸 바와 같은 -Y-R1 및 -Z-R2로 치환된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I에서, 환 A는 나타낸 바와 같은 -Y-R1 및 -Z-R2로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I에서, X는 -(C(R3)2)m- 및 -N(R3)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I에서, X는 -(C(R3)2)m이고, 여기서 m은 1 또는 2이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I에서, X는 -(C(R3)2)m이고, 여기서 m은 1이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I에서, R3은 H이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I에서, X는 -(C(R3)2)m이고, 여기서 m은 1이고, R3은 H이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I에서, T는 -C≡C-이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I에서, V는 H, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴의 N-옥사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴이 동일하거나 인접한 탄소원자 상에 2개의 라디칼을 함유하는 경우, 상기 라디칼은 임의로, 이들이 결합되는 탄소원자(들)와 함께, 5원 또는 6원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은, 임의로 5원 또는 6원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환과 함께, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R10 잔기로 임의로 독립적으로 치환된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I에서, V는 페닐, 나프틸, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 벤조피라졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라자닐, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴,
Figure 112008057682145-PCT00004
Figure 112008057682145-PCT00005
Figure 112008057682145-PCT00006
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 V 그룹당 R10 잔기의 수가 4를 초과하지 않도록 하나 이상의 R10 잔기로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I에서, R10은 수소, 시아노, 니트로, -OR4, -SR4, -N(R4)2, -S(O)2R4-, -S(O)2N(R4)2, -할로알콕시, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-S(O)2R4, -C(R4)=N-OR, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R30 잔기로 임의로 독립적으로 치환되거나;
두 개의 R10 잔기는, 동일한 탄소원자에 결합되는 경우, 이들이 결합되는 탄소원자와 함께, 헤테로사이클릴 환을 형성하고;
R4는 각각 동일하거나 상이하며, H, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 하이드록시, -알킬사이클로알킬, -알킬-N(알킬)2, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R30은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 헤테로사이클릴, -C(R4)=N-OR, -O-알킬-사이클로알킬, -N(R4)2 및 -C(O)N(R4)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R30 알킬은 -NH2로 치환된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I에서, R10은 니트로, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 시아노, -S(O)2-알킬, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -알킬-헤테로사이클릴, -사이클로알킬-NH2, -S(O)2-NH2, -S(O)2알킬, -C(O)NH2, 하이드록시, -C(O)N(H)(사이클로알킬), -C(O)N(H)(알킬), -N(H)(사이클로알킬), -C(O)O-알킬, -C(O)OH, -S(O)2N(H)(알킬), -S(O)2OH, -S-할로알킬, -S(O)2-할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -O-알킬-사이클로알킬, -알킬-O-알킬-사이클로알킬, -C(O)알킬, 아미노알킬, -알킬-NH(알킬), -알킬-N(알킬)2, -CH=N-O-알킬, -C(O)NH-알킬-N(알킬)2, -C(O)-헤테로사이클릴 및 -NH-C(O)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 R10 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, -NH2, -NH(알킬) 및 -N(알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 잔기로 임의로 치환되거나;
동일한 탄소원자에 결합된 두 개의 R10 잔기는, 이들이 결합되는 탄소원자와 함께, 헤테로사이클릴 환을 형성한다.
또 다른 양태에서, 화학식 I에서, R10은 수소, 니트로, 메틸, 플루오로, 브로모, 트리플루오로메틸, 클로로, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 메톡시, 하이드록실, 시아노, -S(O)2CH3, -NH2, 이소프로필, 사이클로프로필, -사이클로프로필-NH2,
Figure 112008057682145-PCT00007
-NH(사이클로프로필), -NH(CH3), -S(O)2-NH2, -C(O)NH2, -C(O)OCH3, -C(O)OH, -S(O)2N(H)CH3, -C(O)NH(CH3), -C(0)NH(사이클로프로필), -S(O)2OH, -S-CF3, -S(O)2-CF3, 에톡시, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 이소프로폭시, -OCH2-사이클로프로필, -CH2O-CH2-사이클로프로필, -C(O)CH3, -C(O)CH3, -CH(CH3)OH, -CH2NH2, -CH(CH3)NH2, -CH2NH-CH3, -CH(CH3)OH, -CH2NHCH3, -CH=N-OCH3, -C(CH3)=N-OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2N(CH3)2, -NH-C(O)CH3,
Figure 112008057682145-PCT00008
로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
두 개의 R10 잔기는, 동일한 탄소원자에 결합되는 경우, 이들이 결합되는 탄소원자와 함께,
Figure 112008057682145-PCT00009
을 형성한다.
또 다른 양태에서, 화학식 I에서, Y는 공유결합 및 -O-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I에서, Y는 공유결합이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I에서, Y는 -O-이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I에서, Z는 공유결합 및 -O-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I에서, Z는 -O-이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I에서, R1은 수소, 시아노, 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 R1 알킬은 치환되지 않거나 또는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로 치환되며, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이 인접한 탄소원자 상에 2개의 라디칼을 함유하는 경우, 상기 라디칼은 임의로, 이들이 결합되는 탄소원자들과 함께, 5원 내지 8원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고, 상기 R1 알킬의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 치환체는, 임의로 5원 내지 8원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환과 함께, 치환되지 않거나 또는 1 내지 4개의 R20 잔기로 임의로 독립적으로 치환된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I에서, R2는 수소, 시아노, 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 R1 알킬은 치환되지 않거나 또는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로 치환되며, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이 인접한 탄소원자 상에 2개의 라디칼을 함유하는 경우, 상기 라디칼은 임의로, 이들이 결합되는 탄소원자들과 함께, 5원 내지 8원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고, 상기 R1 알킬의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 치환체는, 임의로 5원 내지 8원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환과 함께, 치환되지 않거나 또는 1 내지 4개의 R20 잔기로 임의로 독립적으로 치환된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I에서, R1은 할로겐 또는 시아노이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I에서, R1은 플루오로, 클로로 또는 시아노이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I에서, Y는 -O-이고, R1은 알킬, 할로알킬 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 R1 알킬은 치환되지 않거나 또는 헤테로아릴로 치환되며, 상기 헤테로아릴이 인접한 탄소원자 상에 2개의 라디칼을 함유하는 경우, 상기 라디칼은 임의로, 이들이 결합되는 탄소원자들과 함께, 5원 또는 6원 아릴을 형성할 수 있고, 상기 R1 알킬의 헤테로아릴 치환체는, 임의로 5원 또는 6원 아릴과 함께, 알킬로 치환된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I에서, Y는 -O-이고, R1은 CH3, -CH2-C≡C-CH3, 디플루오로메틸 및
Figure 112008057682145-PCT00010
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물로 나타내어진다:
Figure 112008057682145-PCT00011
위의 화학식 III에서,
X는 -(CH2)1-2-이고,
T, V, Y, R1 및 R3은 화학식 I에서 기재한 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 III에서, X는 -CH2-이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 화합물로 나타내어진다:
Figure 112008057682145-PCT00012
위의 화학식 IV에서,
X는 -(CH2)1-2-이고,
T, V, Y, R1 및 R3은 화학식 I에서 기재한 바와 같다.
또 다른 양태에서, 화학식 IV에서, X는 -CH2-이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 표에 열거된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용해화물, 에스테르 또는 이성체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 하기 표는 또한 각각의 화합물에 대한 질량 분광분석 데이타 및 Ki 등급을 열거하고 있다. Ki 값이 5nM 미만(< 5nM)인 화합물은 "A"라고 하고; Ki 값이 5 내지 25nM 미만(5 - < 25nM)인 화합물은 "B"라고 하며; Ki 값이 25 내지 100nM인 화합물은 "C"라고 하고; Ki 값이 100nM 초과(> 100nM)인 화합물은 "D"라고 한다. 이들 화합물의 합성 및 특성은 본 명세서의 "실시예" 부분에 후술되어 있다.
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또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 다음 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
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또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 다음 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112008057682145-PCT00096
Figure 112008057682145-PCT00097
본 발명의 몇 가지 대표적인 화합물의 특정 TACE 억제 활성(Ki 값)이 아래에 제시되어 있다.
Figure 112008057682145-PCT00098
Figure 112008057682145-PCT00099
Figure 112008057682145-PCT00100
Figure 112008057682145-PCT00101
위에서 및 본 기술 전체에 사용된 것으로서, 하기 용어들은, 달리 나타내지 않는 한, 다음 의미를 지니는 것으로 이해되어야 한다.
"환자"는 사람 및 동물 둘 다를 포함한다.
"포유동물"은 사람 및 다른 포유류 동물을 의미한다.
"알킬"은, 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 20인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 12이다. 보다 바람직한 알킬 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알킬 쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알킬"은, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6인 그룹을 의미한다. 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 카복시 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. 적합한 알킬 그룹의 비-제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다.
"알케닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12; 및 보다 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알케닐 쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알케닐"은, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알케닐 그룹의 비-제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.
"알키닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이며; 보다 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 4이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알키닐 쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알키닐"은, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비-제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. 용어 "치환된 알키닐"은, 알키닐 그룹이 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 의미한다.
"아릴"은, 탄소수 약 6 내지 약 14, 바람직하게는 탄소수 약 6 내지 약 10의 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의로 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비-제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 하나 이상의 환 원자는 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 단독 또는 이들의 조합이다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 포함한다. "헤테로아릴"은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-옥사이드로 임의로 산화될 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈(N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 예를 들면, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴 등과 같은 부분 포화된 헤테로아릴 잔기를 말한다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은, 아릴 및 알킬이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
"알킬아릴"은, 알킬 및 아릴이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-아릴- 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬아릴은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 알킬아릴 그룹의 비-제한적 예는 톨릴이다. 모 잔기에 대한 결합은 아릴을 통해 이루어진다.
"사이클로알킬"는, 탄소수가 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 탄소수가 약 5 내지 약 10인 비-방향족의 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은, 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알킬은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의로 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다.
"사이클로알케닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는, 탄소수가 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 탄소수가 약 5 내지 약 10인 비-방향족의 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알케닐 환은, 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알케닐은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의로 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적인 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵타-1,3-디에닐 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적인 예는 1-노르보르닐레닐이다.
"할로겐"(또는 "할로")은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"환 시스템 치환체"는 예를 들면, 환 시스템상에서 유용한 수소를 대체하는 방향족 또는 비-방향족 환 시스템에 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스템 치환체는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(알킬), G1G2N-, G1G2N-알킬, G1G2NC(O)-, G1G2NSO2- 및 -SO2NG1G2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 여기서, G1 및 G2는 동일하거나 또는 상이할 수 있고 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 및 아르알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. "환 시스템 치환체"는 또한 환 시스템 상에 2개의 인접한 탄소 원자(각각의 탄소상에 하나의 H)상에 2개의 유용한 수소를 동시에 대체하는 단일 잔기를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는, 예를 들면,
Figure 112008057682145-PCT00102
와 같은 잔기를 형성하는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(CH3)2- 등이다.
"헤테로사이클릴"은 약 3 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족의 포화된 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 시스템내 하나 이상의 원자는 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황의 단독 또는 조합이다. 환 시스템내에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 포함한다. 헤테로사이클릴 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클릴 환내 어떠한 -NH도 예를 들면, -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 그룹 등과 같이 보호된 상태로 존재할 수 있으며; 이러한 보호도 또한 본 발명의 일부로 고려된다. 헤테로사이클릴은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의로 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비-제한적 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 락탐, 락톤 등을 포함한다. "헤테로사이클릴"은 또한 단일 잔기(예를 들면, 카보닐)가 환 시스템 상의 동일한 탄소원자 상에서 동시에 2개의 유용한 수소를 대체하는 환 시스템을 포함한다. 이러한 잔기의 예는 피롤리돈:
Figure 112008057682145-PCT00103
이다.
예를 들어, 잔기
Figure 112008057682145-PCT00104
와 같은 호변이성체 형은 본 발명의 특정 양태에서 동등한 것으로 고려됨에 주목하여야 한다.
"알키닐알킬"은, 알키닐 및 알킬이 앞서 기술한 바와 같은 알키닐-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐알킬은 저급 알키닐 및 저급 알킬 그룹을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다. 적합한 알키닐알킬 그룹의 비-제한적 예는 프로파르길메틸을 포함한다.
"헤테로아르알킬"은, 헤테로아릴 및 알킬이 앞서 기술된 바와 같은 헤테로아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 피리딜메틸 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
"하이드록시알킬"은, 알킬이 앞서 정의한 바와 같은 HO-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 포함한다. 적합한 하이드록시알킬 그룹의 비-제한적 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)- 또는 사이클로알킬-C(O)- 그룹을 의미하며, 여기서, 각종 그룹은 앞서 기술한 바와 같다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 포함한다. 적합한 아실 그룹의 비-제한적 예는 포르밀, 아세틸 및 프로파노일을 포함한다.
"아로일"은, 아릴 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다. 적합한 그룹의 비-제한적 예는 벤조일 및 1-나프토일을 포함한다.
"알콕시"는, 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비-제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.
"아릴옥시"는, 아릴 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아릴-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시 그룹의 비-제한적 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.
"아르알킬옥시"는 아르알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아르알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬옥시 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통해 이루어진다.
"알킬티오"는, 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 메틸티오 및 에틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.
"아릴티오"는, 아릴 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아릴-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴티오 그룹의 비-제한적 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.
"아르알킬티오"는, 아르알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 아르알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 벤질티오이다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통해 이루어진다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐이다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시카보닐이다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.
"알킬설포닐"은 알킬-S(O2)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은, 알킬 그룹이 저급 알킬인 것들이다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통해 이루어진다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(O2)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통해 이루어진다.
용어 "치환된"은, 지정된 원자상의 하나 이상의 수소가, 나타낸 그룹으로부터 선택된 것으로 치환됨을 의미하며, 단, 존재하는 상황하에서 지정된 원자의 정상 원자가는 초과되지 않고, 치환은 안정한 화합물을 생성시킨다. 치환체 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 분리, 및 유용한 치료제로의 제형화에 견디기에 충분히 강한 화합물을 의미한다.
용어 "임의로 치환된"은 특정 그룹, 라디킬 또는 잔기에 의한 임의 치환을 의미한다.
화합물에 대한 용어 "분리된" 또는 "분리된 형태"는 합성 과정 또는 천연 공급원 또는 이들의 조합으로부터 분리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다. 화합물에 대해 용어 "정제된" 또는 "정제된 형태"는 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 정제 과정 또는 과정들로부터 본원에 기술되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 분석 기술에 의해 특성화되기에 충분한 순도로 수득된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다.
본원의 문맥, 반응식, 실시예 및 표에서 충족되지 않은 원자가를 지닌 어떠한 탄소 및 헤테로 원자도 충분한 수의 수소 원자(들)을 지님으로써 원자가를 충족시킴에 또한 주목하여야 한다.
화합물내 작용 그룹이 "보호된"으로 명명되는 경우, 이는, 화합물이 반응하는 경우에, 당해 그룹이 보호 부위에서 바람직하지 않는 부작용을 배제하도록 개질된 형태임을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 분야의 숙련가 및 예를 들면, 문헌[참조: T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis(1991 ), Wiley, New York]에 기술된 표준 교서를 참조하여 인지할 것이다.
어떠한 변수(예를 들면, 아릴, 헤테로사이클, R2, 등)도 어떠한 구성체 또는 화학식 I에 1회 이상 존재하는 경우, 각각의 존재시 이의 정의는 매 다른 존재시 이의 정의와는 독립적이다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "조성물"은, 명시된 양의 명시된 성분, 및 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 특정 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 전구약물 및 용매화물 또한 본원에서 고려된다. 본원에서 사용되는 용어 "전구약물"은 대상체에 투여시 대사과정 또는 화학과정에 의해 화학적으로 전환되어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 약물 전구체인 화합물을 나타낸다. 전구약물의 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에서 제공되며, 이들 문헌 둘다는 본원에 참조로 인용된다. 용어 "전구약물"은 생체내에서 변형되어 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용해화물을 생성하는 화합물(예를 들면, 약물 전구체)를 의미한다. 변형은 다양한 메카니즘(예를 들면, 대사적 또는 화학적 공정에 의해), 예를 들면, 혈중 가수분해를 통해 일어날 수 있다. 전구약물의 사용에 대한 논의가 문헌[참조; T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카복실산 관능 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 산 그룹의 수소원자를, 예를 들면, (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예를 들면, β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬 등과 같은 그룹으로 대체함으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게는, 화학식 I의 화합물이 알콜 관능 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 알콜 그룹의 수소원자를, 예를 들면, (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카닐, 아릴아실 및 α-아미노아실 또는 α-아미노아실-α-아미노아실(여기서, 각각의 α-아미노아실 그룹은 천연 L-아미노산으로부터 독립적으로 선택된다), P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실 그룹의 제거로부터 생성된 라디칼) 등과 같은 그룹으로 대체함으로써 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 아민 관능 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 아민 그룹의 수소원자를, 예를 들면, R-카보닐, RO-카보닐, NRR'-카보닐(여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 (C1-C1O)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 벤질이거나 R-카보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실이다), -C(OH)C(O)OY1(여기서, Y1은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질이다), C(OY2)Y3(여기서, Y2는 (C1-C4)알킬이고, Y3은 (C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬이다), -C(Y4)Y5(여기서, Y4는 H 또는 메틸이고, Y5는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다) 등과 같은 그룹으로 대체함으로써 형성될 수 있다.
"용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 연합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는, 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자내에 혼입되는 경우에 분리될 것이다. "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은, 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 TACE, TNF-α의 생성, MMP, ADAM 또는 이들의 특정한 조합을 억제함으로써 목적하는 치료, 완화, 억제 또는 예방 효과를 생성하는데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술한다.
화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 영역내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원의 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 달리 나타내지 않는 한, 이의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산과 함께 형성된 산성 염 뿐만 아니라, 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 염기성 염도 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 피리딘 또는 이미다졸과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 염기성 잔기, 및 카복실산과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 산성 잔기 둘다를 함유하는 경우, 양쪽성이온("내부 염")이 형성될 수 있으며, 본원에서 사용된 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염들이 또한 유용하다고 해도, 약제학적으로 허용되는(즉, 무독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은 예를 들면, 화학식 I의 화합물과 등량과 같은 양의 산 또는 염기를, 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질속에서 반응시킨 후 동결건조시켜 형성시킬 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로 공지됨) 등을 포함한다. 또한, 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성하기에 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산은 예를 들면, 문헌[참조: P. Stahl et al, Camille G.(eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.(2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences(1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics(1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry(1996), Academic Press, New York; 및 in The Orange Book(Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website]에 논의되어 있다. 이들 기술내용은 본원에 이에 대한 참조로 인용된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토 금속 염, 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민과 같은 유기 염기(예: 유기 아민)와의 염, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역내의 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 의도되며 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 고려된다.
화학식 I의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 전구약물은 이들의 호변이성체 형태(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르)로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 호변이성체 형태는 본 발명의 일부로서 본원에서 고려된다.
본 발명의 화합물(당해 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물, 및 전구약물의 염 및 용매화물 포함)의 모든 입체이성체(예: 기하 이성체, 광학 이성체 등), 예를 들어, 거울상이성체 형(이는 비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있다), 회전이성체 형, 회전장애이성체 및 부분입체이성체 형을 포함하는, 각종 치환체 상의 비대칭 탄소로 인하여 존재할 수 있는 것들도 위치 이성체(예를 들면, 4-피리딜 및 3-피리딜)에서와 같이 본 발명의 영역내에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는 예를 들면, 다른 이성체를 실질적으로 함유하지 않거나, 또는 예를 들면, 라세메이트 또는 다른 모든, 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 추천에 의해 정의되는 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체, 위치이성체, 라세메이트 또는 전구약물의 염, 용매화물 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물의 다형체 형태, 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물도 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명에 따른 화합물은 약리학적 특성을 지니며; 특히, 화학식 I의 화합물은 TACE, 아그레카나제, TNF-α의 및/또는 MMP 활성의 억제제일 수 있다.
하나의 측면에서, 본 발명은 활성 성분으로 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는, 화학식 I의 화합물의 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 질환의 치료가 요구되는 환자에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, TACE, 아그레카나제, TNF-α, MMP, ADAM 또는 이들의 특정한 조합과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 TACE, 아그레카나제, TNF-α, MMP, ADAM 또는 이들의 특정한 조합과 관련된 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물은 소염 활성 및/또는 면역조절 활성을 지닐 수 있으며 패혈성 쇼크, 혈역학적 쇼크, 패혈 증후군, 후 허혈성 재관류 손상, 말라리아, 마이코박테리아 감염, 수막염, 건선, 울혈성 심부전, 섬유성 질환, 악액질, 이식 거부, 피부 T-세포 림프종과 같은 암, 혈관형성을 포함하는 질환, 자가면역병, 피부 염증병, 크론병(Crohn's disease) 및 대장염과 같은 염증성 장 질환, OA 및 RA, 강직성 척수염, 건선 관절염, 성인 스틸병(adult Still's disease), 우레이티스(ureitis), 베게너 육아종(Wegener's granulomatosis), 베체트병(Behcehe disease), 소그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 사르코이드증(sarcoidosis), 다발성 근육염, 피부근육염, 다발성 경화증, 좌골신경통, 복합 부위 통증 증후군, 방사선 손상, 과산화성 폐포 손상(hyperoxic alveolar injury), 치주병(periodontal disease), HIV, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 전신홍반루푸스, 녹내장, 사르코이드증, 특발성 폐 섬유증, 기관지폐형성이상, 망막병, 공피증, 골다공증, 신장 허혈, 심근경색, 뇌중풍, 대뇌 허혈, 신장염, 간염, 사구체신염, 잠재성 섬유화 폐포염(cryptogenic fibrosing aveolitis), 건선, 이식 거부, 아토피 피부염, 혈관염, 알레르기, 계절성 알레르기 비염, 가역성 기도 폐색, 성인 호흡 장애 증후군, 천식, 만성 폐쇄성 폐병(COPD) 및/또는 기관지염을 포함하나, 이에 한정되지 않는 질병의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 나열된 하나 이상의 질병을 치료하는데 유용할 수 있는 것으로 고려된다.
다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 긴밀하게 접촉시킴을 포함하여, TACE, 아그레카나제, TNF-α, MMP, ADAM 또는 이들의 특정한 조합과 관련된 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 TACE, TNF-α, MMP, ADAM 또는 이들의 특정한 조합의 억제 활성을 나타내는 화학식 I의 화합물(당해 화합물의 거울상이성체, 입체이성체 및 호변이성체 포함) 및 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 제공하며, 여기서, 상기 화합물은 상기 표 1001에 나열된 구조식의 화합물 중에서 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 질환의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체를 투여함을 포함하여, 당해 대상체에서 TACE, 아그레카나제, TNF-α, MMP, ADAM 또는 이들의 특정한 조합과 관련된 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 정제된 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 질환의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체를 투여함을 포함하여, 당해 대상체에서 TACE, MMP, TNF-α, 아그레카나제 또는 이들의 특정한 조합에 의해 매개되는 상태 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 질환의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체를 투여함을 포함하여, 당해 대상체에서 류마티스 관절염, 골관절염, 치주염, 치은염, 각막 궤양, 고형 종양 성장 및 2차 전이로 인한 종양 침입, 신생혈관 녹내장, 염증성 장 질환, 다발성 경화증 및 건선으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 질환의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체를 투여함을 포함하여, 당해 대상체에서 열, 심혈관 상태, 허혈, 응고, 악액질, 식욕부진, 알코올중독, 급성 상 반응, 급성 감염, 쇼크, 이식체 대 숙주 반응, 자가면역병 및 HIV 감염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 질환의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체를 투여함을 포함하여, 당해 대상체에서 패혈성 쇼크, 혈역학적 쇼크, 패혈 증후군, 후 허혈성 재관류 손상, 말라리아, 마이코박테리아 감염, 수막염, 건선, 울혈성 심부전, 섬유성 질환, 악액질, 이식 거부, 피부 T-세포 림프종과 같은 암, 혈관형성을 포함하는 질환, 자가면역병, 피부 염증병, 크론병(Crohn's disease) 및 대장염과 같은 염증성 장 질환, 골 및 류마티스 관절염, 강직성 척수염, 건선 관절염, 성인 스틸병, 우레이티스, 베게너 육아종, 베체트병, 소그렌 증후군, 사르코이드증, 다발성 근육염, 피부근육염, 다발성 경화증, 좌골신경통, 복합 부위 통증 증후군, 방사선 손상, 과산화성 폐포 손상, 치주병, HIV, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 전신홍반루푸스, 녹내장, 사르코이드증, 특발성 폐 섬유증, 기관지폐형성이상, 망막병, 공피증, 골다공증, 신장 허혈, 심근경색, 뇌중풍, 대뇌 허혈, 신장염, 간염, 사구체신염, 잠재성 섬유화 폐포염, 건선, 이식 거부, 아토피 피부염, 혈관염, 알레르기, 계절성 알레르기 비염, 가역성 기도 폐색, 성인 호흡 장애 증후군, 천식, 만성 폐쇄성 폐병(COPD) 및 기관지염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 질환의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체를 투여함을 포함하여, COPD와 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 질환의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체를 투여함을 포함하여, 류마티스 관절염과 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 질환의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체를 투여함을 포함하여, 크론병과 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 질환의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체를 투여함을 포함하여, 건선과 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 질환의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체를 투여함을 포함하여, 강직성 척수염과 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 질환의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체를 투여함을 포함하여, 좌골신경통과 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 질환의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체를 투여함을 포함하여, 복합 부위 통증 증후군과 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 질환의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체를 투여함을 포함하여, 건선 관절염과 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 질환의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체와 함께 Avonex®, 베타세론, 코팍손 또는 다발성 경화증 치료용으로 제시된 기타 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 투여함을 포함하여, 다발성 경화증과 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 메토트렉세이트, 아자티오프린, 레플루노미드, 페니실린아민, 금 염(gold salt), 마이코페놀레이트 모페틸, 사이클로포스파미드 및 기타 유사한 약물과 같은 질병-개질 항류마티스 약물(DMARDS)과 함께 공-투여되거나 또는 사용될 수 있다. 이들은 또한 피록시캄, 나프록센, 인도메타신, 이부프로펜 등과 같은 비-스테로이드성 소염제(NSAID); Vioxx® 및 Celebrex®와 같은 사이클로옥시게나제-2 선택적(COX-2) 억제제; 스테로이드, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신 등과 같은 면역억제제(immunosuppresive); Enbrel®, Remicade®, IL-1 길항제, 항-CD40, 항-CD28, IL-10, 항-부착 분자 등과 같은 생물학적 반응 개질제(BRM); 및 p38 키나제 억제제, PDE4 억제제, 기타 화학적으로 상이한 TACE 억제제, 케모킨 수용체 길항제, 탈리도미드 및 전-염증 사이토킨 생산의 기타 소 분자 억제제와 같은 기타 소염제와 함께 공-투여되거나 또는 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 계절성 알레르기 비염 및/또는 천식 치료용의 H1 길항제와 함께 공-투여되거나 또는 사용될 수 있다. 적합한 H1 길항제는, 예를 들면, Claritin®, Clarinex®, Allegra®, 또는 Zyrtec®일 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 질환의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체와 함께 질병 개질 항-류마티스 약물(DMARDS), NSAID, COX-2 억제제, COX-1 억제제, 면역억제제, 생물학적 반응 개질제(BRM), 소염제 및 H1 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 하나 이상의 의약을 투여함을 포함하여, 당해 대상체에서 TACE, MMP, TNF-α, 아그레카나제 또는 이들의 특정한 조합으로 매개된 상태 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 질환의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체와 함께 DMARDS, NSAID, COX-2 억제제, COX-1 억제제, 면역억제제, BRM, 소염제 및 H1 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 하나 이상의 의약을 투여함을 포함하여, 당해 대상체에서 류마티스 관절염, 골관절염, 치주염, 치은염, 각막 궤양, 고형 종양 성장 및 2차 전이로 인한 종양 침입, 신생혈관 녹내장, 염증성 장 질환, 다발성 경화증 및 건선으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 질환의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체와 함께 DMARDS, NSAID, COX-2 억제제, COX-1 억제제, 면역억제제, BRM, 소염제 및 H1 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 하나 이상의 의약을 투여함을 포함하여, 당해 대상체에서 패혈성 쇼크, 혈역학적 쇼크, 패혈 증후군, 후 허혈성 재관류 손상, 말라리아, 마이코박테리아 감염, 수막염, 건선, 울혈성 심부전, 섬유성 질환, 악액질, 이식 거부, 피부 T-세포 림프종과 같은 암, 혈관형성을 포함하는 질환, 자가면역병, 피부 염증병, 크론병 및 대장염과 같은 염증성 장 질환, 골 및 류마티스 관절염, 강직성 척수염, 건선 관절염, 성인 스틸병, 우레이티스(ureitis), 베게너 육아종, 베체트병, 소그렌 증후군, 사르코이드증, 다발성 근육염, 피부근육염, 다발성 경화증, 좌골신경통, 복합 부위 통증 증후군, 방사선 손상, 과산화성 폐포 손상, 치주병, HIV, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 전신홍반루푸스, 녹내장, 사르코이드증, 특발성 폐 섬유증, 기관지폐형성이상, 망막병, 공피증, 골다공증, 신장 허혈, 심근경색, 뇌중풍, 대뇌 허혈, 신장염, 간염, 사구체신염, 잠재성 섬유화 폐포염, 건선, 이식 거부, 아토피 피부염, 혈관염, 알레르기, 계절성 알레르기 비염, 가역성 기도 폐색, 성인 호흡 장애 증후군, 천식, 만성 폐쇄성 폐병(COPD) 및 기관지염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 함께 COX-2 억제제, 예를 들면, Celebrex® 또는 Vioxx®; COX-1 억제제, 예를 들면, Feldene®; 면역억제제, 예를 들면, 메토트렉세이트 또는 사이클로스포린; 스테로이드, 예를 들면, β-메타손; 및 항-TNF-α 화합물, 예를 들면, Enbrel® 또는 Remicade®; PDE IV 억제제, 또는 RA 치료용으로 나타낸 다른 부류의 화합물로 이루어진 부류 중에서 선택된 화합물을 투여함을 포함하여, RA를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 함께 Avonex®, 베타세론, 코팍손 또는 다발성 경화증 치료용으로 제시된 기타 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 투여함을 포함하여, 다발성 경화증을 치료하는 방법을 제공한다.
TACE 활성은 내부적으로 켄칭된(quenched) 펩타이드 기질(SPDL-3)의 TACE 촉매된 분해로 생성된 형광 강도에 있어서의 증가율을 측정하는 역학 검정으로 측정한다. 재조합 사람 TACE[rhTACEc, 2개의 돌연변이(S266A 및 N452Q)를 지닌 215 내지 477번 잔기 및 6xHis 테일]의 정제된 촉매 도메인을 당해 검정에서 사용한다. 이는 바큘로바이러스/Hi5 세포 발현 시스템으로부터 친화력 크로마토그래피를 사용하여 정제한다. 기질 SPDL-3은 내부적으로 켄칭된 펩타이드(MCA-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Dpa-Arg-NH2)이며, 이의 서열은 프로-TNFα분해 부위로부터 기원한다. MCA는 (7-메톡시코우마린-4-일)아세틸이다. Dpa는 N-3-(2,4-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로피오닐이다.
50㎕의 검정 혼합물은 20mM HEPES, pH 7.3, 5mM CaCl2, 100μM ZnCl2, 2% DMSO, 0.04% 메틸셀룰로즈, 30μM SPDL-3, 70pM rhTACEc 및 시험 화합물을 함유한다. RhTACEc는 시험 화합물과 함께 90분 동안 25℃에서 예비-항온처리한다. 반응은 기질을 첨가하여 개시한다. 형광 강도(320nm에서 여기(excitation), 405nm에서 방출)를 30분 동안 매 45초마다 형광광도계[GEMINI XS, 몰레큘러 디바이스(Molecular Devices) 제조원]를 사용하여 측정하였다. 효소 반응율은 초당 단위로 나타낸다. 시험 화합물의 효과는 화합물의 부재하에 TACE 활성의 %로 나타낸다.
활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 예를 들면, 정제, 로젠지제(lozenge), 수성 또는 오일성 현탁제, 분산성 산제 또는 입제, 유제, 경질 또는 연질 캅셀제, 또는 시럽제 또는 엘릭서르제(elixir)와 같은 경구용으로 적합한 형태일 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조에 대해 당해 분야에 공지된 어떠한 방법에 따라서도 제조할 수 있으며 이러한 조성물은 감미제, 풍미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유함으로써 약제학적으로 우아하고 맛이 좋은 제제를 제공할 수 있다. 정제는 정제의 제조용으로 적합한 무독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는 예를 들면, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토즈, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; 과립화제 및 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 피복되지 않거나 또는 이들은 공지된 기술로 피복되어 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 긴 기간에 걸쳐 연장된 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 사용할 수 있다. 이들은 또한 미국 특허 제4,256,108호; 제4,166,452호; 및 제4,265,874호에 기술된 기술로 피복시켜 방출이 조절된 삼투압성 치료용 정제를 형성할 수 있다.
용어 약제학적 조성물은 또한 하나 이상(예를 들면, 2개)의 약제학적 활성제, 예를 들면, 본 발명의 화합물 및 약제학적 불활성 부형제와 함께 본 명세서에 기재된 추가의 제제의 리스트로부터 선택된 추가의 제제로 이루어진 벌크 조성물 및 개별 용량 단위 둘 다를 포함하는 것으로 한다. 벌크 조성물 및 각각의 개별적인 용량 단위는 고정량의 상기한 "하나 이상의 약제학적 활성제"를 함유할 수 있다. 벌크 조성물은 개별 용량 단위로 형성되지 않은 물질이다. 예시적인 용량 단위는 정제, 환제 등과 같은 경구 용량 단위이다. 유사하게, 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하여 환자를 치료하는 본 명세서에 기재된 방법 또한 상기한 벌크 조성물 및 개별 용량 단위의 투여를 포함하는 것으로 한다.
경구용 제형은, 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캅셀제, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들면, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유과 혼합되는 연질 젤라틴 캅셀제로 존재할 수 있다.
수성 현탁제는 수성 현탁제의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아이며; 분산제 또는 습윤제는 천연적으로 존재하는 포스파티드, 예를 들면, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들면, 헵타데카에틸렌-옥시세탄올, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트와 같은 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 기원한 부분 에스테르의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 기원한 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들면, 에틸 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제, 및 슈크로즈, 사카린 또는 아스파르탐과 같은 하나 이상의 감미제를 함유할 수 있다.
오일성 현탁제는 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들면, 아라키스유, 올리브유, 호마유 또는 땅콩유 속에, 또는 액체 파라핀과 같은 광유 속에 현탁시켜 제형화할 수 있다. 오일성 현탁제는 증점제, 예를 들면, 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 앞서 기재한 감미제, 및 풍미제를 가하여 맛 좋은 경구용 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항-산화제를 가함으로써 보존시킬 수 있다.
물을 첨가함으로써 수성 현탁제를 제조하기에 적합한 분산성 산제 및 입제는 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 위에서 이미 언급한 것들로 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들면, 감미제, 풍미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 유제(oil-in-water emulsion)의 형태로 존재할 수 있다. 오일 상은 식물성 오일, 예를 들면, 올리브유 또는 아라키스유이거나, 또는 광유, 예를 들면, 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연적으로 존재하는 포스파티드, 예를 들면, 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 기원한 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 유제는 또한 감미제 및 풍미제를 함유할 수 있다.
시럽제 및 엘릭서르제는 감미제, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 슈크로즈와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 점활제(demulcent), 방부제 및 풍미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 오일성 현탁제의 형태일 수 있다. 당해 현탁제는 위에서 언급한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 당해 분야의 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄 디올 중 용액으로서 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 당해 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 자극이 적은 고정 오일(bland fixed oil)도 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산도 주사제의 제조시 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 조성물은 약물을 통상의 온도에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이어서 직장속에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
국소 용도를 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림제, 연고제, 젤리제, 액제 또는 현탁제 등을 사용한다[본원의 목적을 위해, 국소 적용은 구강세척액 및 가글(gargle) 액을 포함할 수 있다].
본 발명의 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국소 사용을 통해서, 또는 경피 경로를 통해서, 당해 분야의 통상의 숙련가에게 잘 공지된 경피 피부 패치의 형태를 사용하여 비강내 형태로 투여될 수 있다. 이러한 형태의 경피 전달 시스템으로 투여하기 위해서는, 용량 투여는 물론 용량 섭생을 통해 간헐적인 것 보다는 연속적으로 이루어질 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 코코아 버터, 글리세린화된 젤라틴, 수소화된 식물성 오일, 각종 분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르의 혼합물과 같은 기재를 사용하여 좌제로서 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물을 이용하는 용량 섭생은 환자의 유형, 종, 체중, 성별 및 의학 상태; 치료하는 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용하는 이의 특정 화합물을 포함하는 각종 인자에 따라 선택된다. 통상의 기술을 가진 의사 또는 수의사는 상태의 진행을 예방하거나, 방해하거나, 정지하거나 또는 역행시키는데 요구되는 약물의 유효량을 용이하게 결정하여 처방할 수 있다. 독성없이 효능을 달성하는 범위내 약물의 농도를 달성하는데 있어서 최적 정확도는 표적 부위에 대한 약물의 유용성의 역학을 기초로 하는 섭생을 필요로 한다. 이는 약물의 분배, 평형 및 제거를 고려함을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 방법에서 유용한 화학식 I의 화합물의 투여량은 하루에 0.01 내지 1000mg의 범위이다. 보다 바람직하게는, 용량은 0.1 내지 1000mg/일의 범위이다. 가장 바람직하게는, 용량은 0.1 내지 500mg/일의 범위이다. 경구 투여를 위해, 조성물은 치료하는 환자에 대해 용량의 전신계적 조절을 위해, 바람직하게는 활성 성분 0.01 내지 1000mg, 특히 활성 성분 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100 및 500mg을 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 약물의 유효량은 하루에 체중 kg당 약 0.0002mg 내지 약 50mg의 용량 수준에서 통상적으로 공급된다. 이 범위는 보다 특히 하루에 체중 kg당 약 0.001mg 내지 1mg이다.
유리하게는, 본 발명의 활성제는 단일 1일 투여량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 용량은 하루에 2, 3, 또는 4회 분할된 투여량으로 투여될 수 있다.
담체 물질과 합하여 단일 용량형을 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료하는 대상체 및 특정 투여 유형에 따라 변할 것이다.
그러나, 어떠한 특정 환자에 대한 특정 투여량 수준은 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출율, 약물 배합 및 치료요법 중에 있는 특별한 질병의 중증도를 포함하는 각종 인자에 의존할 것이다.
본 발명의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지되고 하기 기술하는 반응식 및 제조 및 실시예에 나타낸 과정으로 제조할 수 있다.
하기 약자가 과정 및 반응식에서 사용된다:
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
Aq 수성
BOC 3급-부톡시카보닐
BOC2O BOC 무수물
℃ 섭씨 도
CBZCl 벤질 클로로포르메이트
DBU 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCM 디클로로메탄
DEAD 디에틸 아조디카복실레이트
(DHQ)2PHAL 하이드로퀴닌 1,4-프탈라진디일 디에테르
DIAD 디이소프로필아조디카복실레이트
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DME 디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMPU 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1h)-피리미디논
DMSO 디메틸 설폭사이드
EDCl 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
EI 전자 충격
Eq 당량
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
g 그람
h 시간
hr 시간
1H 양성자
HATU N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
Hex 헥산
HOBT 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LAH 리튬 알루미늄 하이드라이드
LDA 리튬 디이소프로필아미드
M 몰
mmol 밀리몰
mCPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
min 분
mg 밀리그람
MHz 메가헤르츠
ml 밀리리터
MPLC 중압 액체 크로마토그래피
MNR 핵자기 공명
MS 질량 분광법
NBS N-브로모석신이미드
NMM N-메틸모르폴린
NMP 1-메틸-2-피롤리돈
ON 밤새
PCC 피리디늄 클로로크로메이트
PTLC 예비 박층 크로마토그래피
PyBrOP 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
Pyr 피리딘
RT 실온
sgc 실리카 겔 60 크로마토그래피
tBOC 3급-부톡시카보닐
TACE TNF-알파 전환 효소
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
실시예 300A
Figure 112008057682145-PCT00105
부분 A:
화합물 300(20.0g, 81.61mmol), 트리메틸보록신(13.36mL, 97.93mmol), Pd(dppf)Cl2(1.0g, 1.36mmol), 디옥산(350mL), 물(50mL) 및 탄산세슘(22.5g, 163mmol)을 질소하에 16시간 동안 110℃(오일 욕)에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 용액을 농축시키고 sgc(10:1 EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 301(12.1g, 80%)을 수득하였다.
부분 B:
화합물 301(4.4g, 24.2mmol)을 사염화탄소(80mL) 및 N-브로모석신이미드(4.48g, 24.2mmol)에 용해시키고, 벤조일 퍼옥사이드(276mg, 1.13mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하에 교반한 다음, 고체를 여과하고, 에테르로 세척하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물 302(6.1g, 98%)를 수득하였다.
부분 C:
화합물 302(32.0g, 124.0mmol)를 MeOH(150ml) 중의 7M 암모니아에 용해시키 고, 밀봉 가압 플라스크 속에서 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 메틸렌 클로라이드를 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물 303(13.5g, 67%)을 수득하였다.
부분 D:
화합물 303(2.2g, 13.4mmol)을 THF(250mL) 및 DMPU(40mL)에 용해시켰다. 나트륨 t-부톡사이드(1.55g, 16.13mmol)를 가하고, 5시간 동안 교반하였다. 클로로메틸피발레이트(3.0mL, 20.1mmol)를 적가하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭(quenching)시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 304(2.5g, 67%)를 수득하였다.
부분 E:
화합물 304(288mg, 1.04mmol)를 메틸렌 클로라이드(5mL)에 용해시키고 빙욕에서 냉각시켰다. 브로모트리메틸실란(0.3mL, 2.08mmol)을 적가하고, 빙욕에서 30분 동안 교반한 다음 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 메틸렌 클로라이드(2mL)에 재용해시켰다. 헥산(8mL)을 가하고, 고체를 여과하여, 목적하는 생성물 305(218mg, 83%)를 수득하였다.
실시예 300B
Figure 112008057682145-PCT00106
부분 A:
화합물 307을 문헌[참조; Tetrahedron 1975, 31, 863-866]에 기재된 과정을 사용하여 화합물 306으로부터 제조하였다.
부분 B:
화합물 308을 문헌[참조; J. Med. Chem. 1981, 24, 16-20]에 기재된 과정을 사용하여 화합물 307로부터 제조하였다. HPLC-MS tR = 1.839분(ELSD); 분자식 C10H17NO4Si에 대한 질량 계산치 243.09, 관측치 LCMS m/z 244.1(M+H).
부분 C:
디이소프로필아민(0.80mL, 5.8mmol) 및 HMPA(2.3mL)를 THF(10mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi(2.5M, 2.0mL, 5mmol)의 용액을 반응물에 적가하고, 20분 동안 교반하였다. 화합물 308(425mg, 1.66mmol)을 THF(5mL)에 용해시켜 적가하였다. 20분 후, THF(10mL) 중의 화합물 305(470mg, 1.83mmol)를 적가하고, 반응물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 서서히 가하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 33% 에틸 아세테이트/헥산 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 309(0.360g, 52%)를 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.904분(UV254nm); 분자식 C2OH26N2O6Si에 대한 질량 계산치 418.15, 관측치 LCMS m/z 419.2(M+H).
부분 D:
화합물 309(100mg, 0.23mmol)를 THF(5ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1M, 0.3ml, 0.3mmol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 물, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 화합물 310(70mg, 88%)을 수득하였다. 생성물을 정제하지 않고 사용하였다.
부분 E:
화합물 310(627mg, 1.87mmol)을 아세토니트릴(20ml) 중의 3-요오도피리딘(561mg, 2.8mmol), Pd(dppf)Cl2(76mg, 0.093mmol), X-PHOS(88mg, 0.186mmol), 피페리딘(321mg, 3.74mmol)과 배합하여 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트 내지 2% 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물 311(0.630g, 80%)을 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.389분(UV254nm); 분자식 C22H21N3O6에 대한 질량 계산치 423.14, 관측치 LCMS m/z 424.1(M+H).
부분 F:
화합물 311(60mg, 0.14mmol)을 메탄올 용액 중의 7M 암모니아(5mL)에 용해시키고, 밀봉 가압 튜브 속에서 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 에틸 아세테이트로 연마하여 목적하는 생성물 312(49.5mg, 93%)을 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.086분(UV254nm); 분자식 C20H16N4O4에 대한 질량 계산치 376.11, 관측치 LCMS m/z 377.0(M+H).
실시예 300C
Figure 112008057682145-PCT00107
부분 A:
화합물 313을 문헌[참조; J. Org. Chem. 1990, 55, 4657-4663]에 기재된 과 정을 사용하여 제조하였다.
부분 B:
화합물 314를 실시예 300B의 부분 C에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
부분 C:
화합물 314(100mg, 0.23mmol)를 메탄올 용액 중의 7M 암모니아(5ml)에 용해시키고, 밀봉 가압 튜브 속에서 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 에틸 아세테이트로 연마하여 목적하는 생성물(57mg, 63%)을 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.533분(UV254nm); 분자식 C21H16N3O4F에 대한 질량 계산치 393.1 , 관측치 LCMS m/z 394.1(M+H).
실시예 400:
Figure 112008057682145-PCT00108
부분 A:
글리옥실산 일수화물(20.0g, 218mmol) 및 메틸 카바메이트(16.3g, 218mmol)를 디에틸 에테르(200ml)에 용해시키고 밤새 교반하였다. 고체를 여과하여 목적하는 생성물 306B(32.0g, 98%)을 수득하였다.
부분 B:
화합물 306B(32.0g, 214mmol)를 MeOH(200ml)에 용해시키고 빙욕에서 냉각시켰다. 진한 황산(8ml)을 적가하고 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 화합물 306C를 수득하고, 이를 정제하지 않고 사용하였다(27.0g, 71%).
부분 C:
화합물 306C(27.0g, 152mmol)를 사염화탄소(700mL)에 용해시켰다. 오염화인(50g, 240mmol)을 가하고, 현탁액을 18시간 동안 교반하였다(용액이 시간경과에 따라 투명해진다). 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 석유 에테르(500mL) 속에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하여, 정제할 필요가 없는 화합물 307(26.5g, 96%)을 수득하였다. 질량 수율이 너무 높을 경우, 연마 단계를 반복하였다.
부분 D:
화합물 307(15.0g, 82.7mmol)을 메틸렌 클로라이드(140ml)에 용해시키고 빙욕에서 냉각시켰다. 비스(트리메틸실릴)아세틸렌(15.0g, 88.2mmol)을 메틸렌 클로라이드(20ml)에서 가하였다. 새로 분쇄한 염화알루미늄(11.0g, 82.7mmol)을 20분에 걸쳐 소량씩 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시켜 밤새 교반하였다. 반응물을 빙욕에서 냉각시키고 물로 서서히 켄칭시켰다. 유기 층을 물로 수회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로부터 연마/재결정화하여 목적하는 생성물 308(14.8g, 69%)을 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.84분(ELSD); 분자식 C10H17NO4Si에 대한 질량 계산치 243.09, 관측치 LCMS m/z 244.1(M+H).
부분 E:
화합물 308(24.0g, 98.7mmol) 및 화합물 305(25.1g, 99.0mmol)를 THF(300mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. LiHMDS의 1M 용액(198mL, 198mmol)을 30분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 서서히 가하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 33% 에틸 아세테이트/헥산 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 309(26.0g, 63%)를 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.90분(UV254nm); 분자식 C20H26N206Si에 대한 질량 계산치 418.15, 관측치 LCMS m/z 419.2(M+H).
화합물 305에 대한 합성은 실시예 300A에 기재되어 있다.
부분 F:
두 가지 이성체를 키랄성 OD 컬럼을 사용하여 분리하였다. 1g의 물질을 컬럼에 주입하고, 2개의 피크를 85% 헥산/에탄올의 용매 혼합물을 사용하여 분리하였 다. 제2 이성체가 목적하는 화합물 309B(400mg, 80%)였다.
부분 G:
화합물 309B(8.0g, 19.1mmol)를 THF(250ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1M, 22.9mL, 22.9mmol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 물, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 화합물 400(5.8g, 88%)을 수득하였다. 생성물을 정제하지 않고 사용하였다.
부분 H:
화합물 400(500mg, 1.45mmol)을 DMF(5mL) 중의 3-요오도피리딘(434mg, 2.16mmol), Pd(PPh3)2Cl2(50mg, 0.072mmol), CuI(14mg, 0.072mmol), 디이소프로필아민(0.4mL, 2.9mmol)와 배합하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트 내지 2% 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물 400A(0.520g, 84%)를 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.39분(UV254nm); 분자식 C22H21N3O6에 대한 질량 계산치 423.14, 관측치 LCMS m/z 424.1(M+H).
부분 I:
화합물 400A(480mg, 1.13mmol)를 7M 암모니아 용액(5mL)에 용해시키고, 밀봉 가압 튜브 속에서 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 1M HCl(2ml)로 처리한 다음, 아세토니트릴(10ml) 및 물(3mL)로 희석시켰다. 용매를 동결건조에 의해 제거하여 화합물 400B를 HCl 염(437.4mg, 93%)으로서 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.09분(UV254nm); 분자식 C20H16N4O4에 대한 질량 계산치 376.11, 관측치 LCMS m/z 377.0(M+H).
실시예 401:
Figure 112008057682145-PCT00109
부분 A:
메탄올 중의 7M 암모니아(20mL) 중의 화합물 309B(1.26g, 3.0mmol)를 가압병 속에서 밤새 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 401(900mg, 100%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. HPLC-MS tR = 1.00분(UV254nm); 분자식 C15H13N3O4에 대한 질량 계산치 299.09, 관측치 LCMS m/z 300.1(M+H).
실시예 402:
Figure 112008057682145-PCT00110
부분 A:
빙욕에서 냉각시키면서 THF(50mL) 중의 6-브로모인다졸(402A)(5.0g, 25.4mmol)에 수소화나트륨(95%, 672mg, 26.6mmol)을 가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(6.36mL, 102mmol)를 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 용액으로 켄칭시키고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 1-메틸-6-브로모인다졸(402B)(2.71g, 51%)을 황색 오일로서 그리고 2-메틸-6-브로모인다졸(402C)(2.28g, 43%)을 황색 결정성 고체로서 수득하였다.
402B: HPLC-MS tR = 1.69분(UV254nm); 분자식 C8H7BrN2에 대한 질량 계산치 209.98, 관측치 LCMS m/z 211.0(M+H).
402C: HPLC-MS tR = 1.54분(UV254nm); 분자식 C8H7BrN2에 대한 질량 계산치 209.98, 관측치 LCMS m/z 211.0(M+H).
실시예 403:
Figure 112008057682145-PCT00111
부분 A:
실시예 402에 기재된 과정을 사용하여, 403B(53%) 및 403C(39%)를 제조하였 다.
403B: HPLC-MS tR = 1.69분(UV254nm); 분자식 C8H7BrN2에 대한 질량 계산치 209.98, 관측치 LCMS m/z 211.0(M+H).
403C: HPLC-MS tR = 1.46분(UV254nm); 분자식 C8H7BrN2에 대한 질량 계산치 209.98, 관측치 LCMS m/z 211.0(M+H).
실시예 409:
Figure 112008057682145-PCT00112
부분 A:
화합물 409(545mg, 2.3mmol)를 1,4- 디옥산(10mL) 중의 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1(3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(526mg, 2.53mmol), PdCl2dppf.CH2Cl2(94mg, 0.11mmol) 및 K3PO4(1.46g, 6.9mmol)와 배합하여 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀리트를 통해 여과하였다. 유기 여액을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 50% 내지 80% 에틸 아세테이트/헥산 내지 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물 409A(0.250g, 46%)를 황색 고체로서 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.24분(UV254nm); 분자식 C9H8BrN3에 대한 질량 계산치 236.99, 관측치 LCMS m/z 238.1 , 240.0(M+H, Br 동위원소).
부분 B:
화합물 409B를 실시예 400, 부분 H에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트 내지 5% 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물 409B(0.1g, 59%)를 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.38분(UV254nm); 분자식 C26H25N5O6에 대한 질량 계산치 503.18, 관측치 LCMS m/z 504.2(M+H).
부분 C:
화합물 409C를 실시예 400, 부분 I에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다. 역상 prepLC로 정제하여 목적하는 생성물 409C(46mg, 50%)를 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.14분(UV254nm); C24H20N6O4에 대한 질량 계산치 456.15, 관측치 LCMS m/z 457.1(M+H).
실시예 410:
Figure 112008057682145-PCT00113
부분 A:
문헌[참조; Xue, C-B et. al.(WO 2006/004741)]의 과정을 변형한 방법에 따라, 이소프로판올(10ml) 중의 화합물 410(1.0g, 3.52mmol), 피롤리딘(0.31ml, 3.7mmol), CuI(67mg, 0.35mmol), K3PO4(1.57g, 7.4mmol) 및 에틸렌 글리콜(0.4ml, 7.04mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브 속에서 85℃에서 60시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 셀리트를 통해 여과하였다. 유기 여액을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 10% 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 410A(0.39g, 49%)를 백색 고체로서 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.26분(UV254nm); 분자식 C9H11BrN2에 대한 질량 계산치 226.01, 관측치 LCMS m/z 227.1 , 229.1(M+H, Br 동위원소).
부분 B:
화합물 410B를 실시예 400, 부분 H에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다. 역상 prepLC로 정제하여 목적하는 생성물 410B(54mg, 24%)를 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.11분(UV254nm); 분자식 C24H23N5O4에 대한 질량 계산치 445.18, 관측치 LCMS m/z 446.2(M+H).
실시예 412:
Figure 112008057682145-PCT00114
부분 A:
화합물 412(500mg, 1.92mmol)를 메틸렌 클로라이드(15mL) 및 트리에틸아민(0.53mL, 3.84mmol)에 용해시켰다. 메틸아민 하이드로클로라이드(186mg, 2.3mmol)를 가하고, 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 화합물 412A(430mg, 77%)를 수득하였다.
부분 B:
화합물 412A(430mg, 1.47mmol)를 아세트산(10mL)에 용해시키고, 브롬(0.091mL, 1.76mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켰다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물(230mg, 43%)을 수득하였다. HPLC-MS tR = 1.53분(UV254nm); 분자식 C8H7IN2S에 대한 질량 계산치 290.12, 관측치 LCMS m/z 291.0(M+H).
부분 C:
유사한 실험 과정에 대해 실시예 400, 부분 H를 참조한다. HPLC-MS tR = 1.47분(UV254nm); 분자식 C25H24N4O6S에 대한 질량 계산치 508.55, 관측치 LCMS m/z 509.1(M+H).
부분 D:
유사한 실험 과정에 대해 실시예 400, 부분 I를 참조한다. HPLC-MS tR = 1.19분(UV254nm); C23H19N5O4S에 대한 질량 계산치 461.49, 관측치 LCMS m/z 462.1(M+H).
실시예 413:
Figure 112008057682145-PCT00115
부분 A:
화합물 413(3.5g, 20.7mmol)을 메틸렌 클로라이드(100ml)에 용해시키고, m-CPBA(4.95g, 28.9mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음 포화 탄산나트륨으로 켄칭시키고 밤새 교반하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 황색 고체(3.8g)를 수득하였다. 고체를 아르곤 하에 두고 트리플루오로아세트산 무수물(15mL)을 서서히 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 30분 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 포화 중탄산나트륨으로 서서히 켄칭시켰다. 메틸렌 클로라이드를 가하고, 유기 층을 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(2 대 1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물(3.Og, 78%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.65(d, 1H), 7.8(m, 1H), 7.2(d, 1H), 4.7(s, 2H).
부분 B:
화합물 413A(500mg, 2.7mmol)를 메틸렌 클로라이드(5mL)에 용해시키고 빙욕에서 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드(480mg, 4.05mmol)를 적가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭시켰다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물(510mg, 92%)을 수득하였다.
부분 C:
화합물 413B(255mg, 1.25mmol)를 DMF(8mL) 및 탄산세슘(812mg, 2.5mmol)에 용해시키고, 피롤리딘(108mg, 1.5mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시 간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물(250mg, 81%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.6(d, 1H), 7.8(m, 1H), 7.35(d, 1H), 3.75(s, 2H), 2.55(m, 2H), 1.8(m, 2H).
부분 D:
화합물 401(100mg, 0.334mmol), 413C(104mg, 0.43mmol), Pd(PPh3)2Cl2(15mg, 0.021mmol), CuI(8mg, 0.041mmol), 디이소프로필아민(0.1ml) 및 DMF(1ml)를 80℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 세척하였다. 남은 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물(50mg, 32%)을 수득하였다. HPLC-MS tR = 0.981분(UV254nm); 분자식 C25H25N5O4에 대한 질량 계산치 459.50, 관측치 LCMS m/z 460.2(M+H).
실시예 414:
Figure 112008057682145-PCT00116
부분 A:
화합물 414(1.0g, 5.46mmol)를 디에틸에테르(30mL)에 현탁시키고 -78℃로 냉각시켰다. 티탄(IV) 이소프로폭사이드(1.7mL, 6.01mmol)를 적가하고 5분 동안 교반하였다. 에틸 마그네슘 브로마이드(디에틸에테르 중의 3M, 4.0mL)를 적가하고 동일 온도에서 30분 동안 그리고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 보론 트리플루오라이드 디에테레이트(1.55g, 10.92mmol)를 적가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1M 염산으로 켄칭시키고, 수성 층을 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성 층을 염기성(pH = 10)으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(1:1 헥산/에틸 아세테이트)하여 목적하는 생성물(350mg, 30%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.5(d, 1H), 7.7(m, 1H), 7.3(d, 1H), 1.25(m, 2H), 1.15(m, 2H).
부분 B:
유사한 실험에 대해 실시예 413, 부분 D를 참조하였다. HPLC-MS tR = 0.85분(UV254nm); 분자식 C23H21N5O4에 대한 질량 계산치 431.44, 관측치 LCMS m/z 432.1(M+H).
실시예 555:
Figure 112008057682145-PCT00117
부분 A:
화합물 555B를 국제 공개공보 제WO-9846609호에 기재된 과정을 변형한 방법에 따라 제조하였다. 물(70mL) 중의 2-하이드록시-4-메틸피리딘 555A(1.50g, 13.7mmol), 요오드(3.68g, 13.7mmol) 및 탄산나트륨(3.06g, 28.9mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 pH=3으로 되도록 산성화시키고, 생성된 갈색 고체 잔류물을 에틸 아세테이트로 2회 세척한 다음, 비등 에탄올에 용해시켰다. 용해되지 않은 고체(디요오도 부산물)를 여과 제거하고, 에탄올 여액을 농축시켜 목적하는 생성물 555B를 백색 고체(0.67g, 21%)로서 수득하였다; HPLC-MS tR = 1분(UV254nm); 분자식 C6H6INO에 대한 질량 계산치 234.95, 관측치 LCMS m/z 236.0.
실시예 1039
Figure 112008057682145-PCT00118
단계 1
mCPBA(3.49g, 77%, 15.6mmol)를 CH2Cl2(19ml) 중의 화합물 1039A(1g, 3.9mmol)의 빙냉 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜 밤새 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 sgc(0-50% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 화합물 1039B(787mg, 70%)를 수득하였다.
단계 2
화합물 1039B 및 400을 실시예 300A 및 300B에 기재된 과정을 사용하여 화합물 1039로 전환시켰다.
실시예 1055
Figure 112008057682145-PCT00119
단계 1
DMF(4.3mL) 중의 화합물 1055A(300mg, 1.28mmol)의 용액을 고체 탄산세슘(835mg, 2.56mmol)으로 처리한 다음 요오도메탄(0.09mL, 218mg, 1.54mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 다음, 물(3x) 및 염수로 차례로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 sgc(0-50% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 화합물 1055B(150mg)를 수득하였다.
단계 2
화합물 1055B 및 400을 실시예 300A 및 300B에 기재된 과정을 사용하여 화합물 1055로 전환시켰다.
화합물 1046, 1050, 1057, 1058 및 1059는 화합물 1055에서와 동일한 과정을 사용하여 제조하였다.
실시예 1061
Figure 112008057682145-PCT00120
단계 1
화합물 1061A(620mg, 3.02mmol)를 메탄올(30mL)에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시켰다. 고체 수소화붕소나트륨(230mg, 6.04mmol)을 소량씩 나누어 가하였다. 생성된 혼탁한 반응 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응물을 빙초산(0.4mL)을 적가하여 켄칭시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 백색 고체를 EtOAc(100mL) 및 물(50mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc(~25ml)로 1회 이상 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(25ml)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 sgc(10-40% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 화합물 1061B(591mg, 95%)를 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2
화합물 1061B 및 400을 실시예 300A 및 300B에 기재된 과정을 사용하여 화합물 1061로 전환시켰다.
동일한 과정을 화합물 1075, 1078 및 1079의 제조에 사용하였다.
실시예 1070
Figure 112008057682145-PCT00121
단계 1
HCl(17mL, 디옥산 중의 4M, 68mmol)을 CH2Cl2 중의 화합물 1070A의 빙냉 용액(27mL)에 가하였다. 반응 혼합물 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 건조될 때까지 농축시켜 화합물 1070B를 회백색 고체(1.51g)로서 수득하였다.
단계 2
화합물 1070B 및 400을 실시예 300A 및 300B에 기재된 과정을 사용하여 화합물 1070으로 전환시켰다.
실시예 1071
Figure 112008057682145-PCT00122
단계 1
순수 브롬(1.4mL, 28mmol, 1.1당량)을 0℃에서 디옥산(8mL) 중의 화합물 1071A(3.0g, 26mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Et2O(50mL)로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(50mL) 및 염수(~50mL)로 차례로 세척하였다. 유기 상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 목적하는 생성물, 화합물 1071B를 sgc(0-10% EtOAc-헥산)에 의해 조 생성물로부터 분리하였다. 수율: 0.987g, 15% 수율.
단계 2
화합물 1071B 및 400을 실시예 300A 및 300B에 기재된 과정을 사용하여 화합물 1071로 전환시켰다.
실시예 1077
Figure 112008057682145-PCT00123
단계 1
DMF(3mL) 중의 화합물 1077A(200mg, 0.68mmol)의 용액을 수소화나트륨(41mg, 오일 중의 60% 분산액; 0.82mmol)으로 처리한 다음 요오도메탄(0.05mL, 117mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 차례로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 건조될 때까지 농축시켜 중간체(191mg)를 수득하였다. 이들 중간체를 CH2Cl2에 재용해시키고 HCl 용액(0.78mL)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음 농축시켜 목적하는 생성물(152mg, 100% 수울(HCl 염))을 수득하며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 2
화합물 1077B 및 400을 실시예 300A 및 300B에 기재된 과정을 사용하여 화합물 1077A로 전환시켰다.
실시예 1080
Figure 112008057682145-PCT00124
순수 브롬(0.8mL, 24mmol, 0.9당량)을 0℃에서 사염화탄소(4mL) 중의 화합물 1080A(2.00g, 0.026mmol)의 교반 용액에 ~20분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Et2O(50mL)로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(50mL) 및 염수(~50ml)로 차례로 세척하였다. 유기 상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 목적하는 생성물 1080B를 sgc(100% 헥산, 등용매)로 정제하여 화합물 1080B를 투명한 무색 액체(1.78g, 53%)로서 수득하였다.
단계 2
화합물 1080B 및 400을 실시예 300A 및 300B에 기재된 과정을 사용하여 화합물 1080으로 전환시켰다.
실시예 1081
Figure 112008057682145-PCT00125
단계 1
무수 에탄올(10mL) 중의 화합물 1081A(500mg, 2.7mmol) 하이드록실아민 하이드로클로라이드(375mg, 5.40mmol) 및 아세트산나트륨(443g, 5.6mmol)을 함유하는 가압 튜브를 교반하면서 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 재용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 PTLC(5% EtOAc-헥산)로 정제하여 화합물 1081B(504mg, 93%)을 수득하였다.
단계 2
화합물 1081B 및 400을 실시예 300A 및 300B에 기재된 과정을 사용하여 화합물 1081로 전환시켰다.
유사한 과정을 화합물 1082, 1083, 1084, 1085, 1086, 1089, 1090 및 1091의 제조를 위해 사용하였다.
실시예 1095
Figure 112008057682145-PCT00126
단계 1
DMF 중의 화합물 1095A의 용액(2ml)을 수소화나트륨(28mg, 오일 중의 60% 분산액, 0.70mmol) 및 요오도메탄(0.04ml, 80mg, 0.56mmol)으로 차례로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물 1095B(37mg, 68%)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 2
화합물 1095B 및 400을 실시예 300A 및 300B에 기재된 과정을 사용하여 화합물 1095로 전환시켰다.
실시예 973
Figure 112008057682145-PCT00127
단계 1. 실온에서 CH2Cl2(10mL) 중의 973A(320mg, 1.62mmol)의 용액에 Et3N(0.45mL, 3.2mmol), 973B(375mg, 1.78mmol) 및 DMAP(cat.)를 가하였다. 30분 후, 용매를 제거하고, 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 40% EtOAc/헥산)로 정제하여 973C(520mg, 43%)를 수득하였다.
단계 2. 화합물 400(100mg, 0.29mmol)을 DMF(1mL) 중의 화합물 973C(133mg, 0.34mmol), Pd(PPh3)2Cl2(2.2mg, 0.003mmol), CuI(5.5mg, 0.03mmol), 디이소프로필아민(0.05mL, 0.36mmol)과 배합하여 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 조 물질을 TLC 플레이트(SiO2, 메탄올/CH2Cl2 중의 10% 7N NH3)로 정제하여 목적하는 생성물 973D(20mg, 15%) 및 973E(20mg, 14%)를 수득하였다.
단계 3. 화합물 973D(20mg, 0.042mmol)를 MeOH 중의 7M NH3 용액(2mL)에 용해시키고, 밀봉 가압 튜브 속에서 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 예비 TLC(SiO2, 메탄올/CH2Cl2 중의 10% 7N NH3)로 정제하여 목적하는 생성물 962(12mg, 67%)를 수득하였다.
단계 4. 화합물 973E(20mg, 0.04mmol)를 7M 암모니아 용액(2mL)에 용해시키고, 밀봉 가압 튜브 속에서 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 예비 TLC(SiO2, 메탄올/CH2Cl2 중의 10% 7N NH3)로 정제하여 목적하는 생성물 973(12mg, 60%)을 수득하였다.
실시예 1221
Figure 112008057682145-PCT00128
CH3CN(15mL) 중의 화합물 1221A(1.0g, 4.22mmol), 사이클로프로필 보론산(326mg, 3.80mmol) 및 [PdCl2(dppf)]CH2Cl2(150, 0.21mmol)를 탄산칼륨(5mL, 5mmol, H2O 중의 1M)으로 처리하였다. 혼합물을 진공에 적용하고 질소로 3회 재충전하였다. 반응 혼합물을 80℃(오일 욕)에서 3일간 교반하였다. 추가의 [PdCl2(dppf)]CH2Cl2(150mg)을 2일째에 가하였다. 냉각시킨 후, 수층을 분리하고 EtOAc(20mL)로 1회 추출하였다. 유기 층을 합하여 셀리트 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 1:0 내지 10:1 내지 5:1)로 정제하여 1221B(280mg, 33.5%)를 수득하였다.
실시예 1250
Figure 112008057682145-PCT00129
화합물 1250A(5.0g, 20.3mmol)를 티오닐 클로라이드(40ml)에 용해시키고 2시 간 동안 환류하에 교반하였다. 냉각시킨 후, 티오닐 클로라이드를 회전 증발기에 의해 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 교반하면서 NH3-H2O(농축, 50mL)에 서서히 가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 밤새 건조시켜 화합물 1250B를 수득하였다.
실시예 1251
Figure 112008057682145-PCT00130
단계 1
화합물 1251A(2.0g), MeOH(20mL) 및 H2SO4(농축, 2mL)를 실온에서 3일간 교반하였다. 헥산(50mL)을 가하였다. 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 회전 증발기로 농축시켰다. 생성물을 sgc(헥산/EtOAc 10:1)로 정제하여 화합물 1251B(1.219g)를 수득하였다.
단계 2
화합물 1251B(1.219g, 5.32mmol)를 CCl4(30mL)에 용해시켰다. NBS(947mg, 5.32mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(66mg, 0.27mmol)를 가하였다. 용액을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 고체를 여과하고, 유기 층을 물(10mL)로 세 척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 회전 증발기로 농축시키고, 진공하에 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 NH3-MeOH(7N, 10mL)에 용해시키고 75mL 가압 병으로 옮겼다. 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 생성물을 C18 크로마토그래피(CH3CN/물: 5% 내지 90%, 0.1% HCO2H 첨가)로 정제하여 화합물 1251C(80Omg, 71%)를 수득하였다.
실시예 1254
Figure 112008057682145-PCT00131
화합물 1254A(5.0g, 17.61mmol), 4-피리딘 보론산(2.06g, 16.73mmol) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(644mg, 0.88mmol)를 500mL 플라스크에 넣었다. 플라스크를 1분 동안 진공시킨 다음, 이를 N2로 충전하였다. 이 공정을 2회 반복하였다. CH3CN(200mL) 및 K2CO3(1M, 100mL)를 가하였다. 용액을 35℃에서 2일간 교반하였다. 추가의 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(400mg)를 2일째에 가하였다. 수성 층을 분리하고 EtOAc(50mL)로 1회 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(100mL)로 세척하고 Na2SO4 로 건조시켰다. 용액을 농축시키고 sgc(헥산/EtOAc 3:1 내지 2:1)로 정제하여 화합물 1254B(3.1g, 74.9%)를 수득하였다.
실시예 1256
Figure 112008057682145-PCT00132
화합물 1256A(5.0Og, 20.3mmol), KCN(1.59g, 24.4mmol) 및 (NH4)2CO3(7.80g, 81.3mmol)를 150ml 가압 병에 넣었다. EtOH(30mL) 및 물(30ml)을 가하였다. 병을 밀봉하고 80℃ 오일 욕에서 밤새 교반하였다. 백색 고체가 나타났다. 냉각시킨 후, 물 30mL를 가하고 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물(20mL)로 2회 세척하고, 진공하에 50℃에서 밤새 건조시켜 화합물 1256B(6.18g, 96.2%)를 수득하였다.
실시예 1555
Figure 112008057682145-PCT00133
화합물 1555A(1.0g, 3.16mmol)를 무수 DMF(20mL)에 용해시켰다. 메틸 요오다이드(0.236mL, 3.80mL) 및 DIPEA(1.1mL, 6.32mL)를 가하고, 용액을 실온에서 2일간 교반하였다. 추가의 메틸 요오다이드(0.472mL, 7.6mL)를 2일째에 가하였다. 용매를 회전 증발기에 의해 제거하였다. 생성물을 sgc(헥산/EtOAc: 3:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물 1555B(766mg, 73.4%)를 수득하였다.
실시예 1566
Figure 112008057682145-PCT00134
화합물 1566A(200mg, 1.02mmol) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU, 459㎕, 3.06mmol)을 2구 플라스크 속에서 DMF(2ml)에 용해시켰다. 혼합물을 진공에 적용하고, 대기를 진공 어뎁터를 통해 별도의 플라스크에서 23℃에서 드라이 아이스의 증발로부터 공급된 CO2로 재충전하였다. 혼합물을 23℃에서 밤새 교 반하고, CO2의 대기를 격막의 핀 홀을 통해 서서히 빠져나가도록 하였다. 용매를 제거하고, 남은 황색 오일을 THF(2mL)에 재용해시켰다. 2M HCl(5mL)을 교반하면서 적가하였다. 형성된 혼탁한 백색 침전물을 간단히 초음파 처리하였다. 고체를 여과하고, THF(10mL)로 세척하고, 감압하에 건조시켜 화합물 1566B(206.3mg, 84.0%)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 925
Figure 112008057682145-PCT00135
단계 1. 화합물 401(130mg, 0.43mmol)을 DMF(1mL) 중의 화합물 925B(112mg, 0.52mmol), Pd(PPh3)2Cl2(6mg, 0.009mmol), CuI(12mg, 0.06mmol), 디이소프로필아민(0.1mL, 0.71mmol)와 배합하여 85℃에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 길슨 역상 HPLC(포름산 0.01%를 갖는 H2O 중의 포름산 0.01%를 갖는 0-40% 아세토니트릴)로 정제하여 목적하는 생성물 924(107mg, 57%)를 수득하였다.
단계 2. 화합물 924(100mg, 0.23mmol)를 MeOH(5mL)에서 교반하고 LiOH(1N, 수성, 5mL)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 길슨 역상 HPLC(0.1% 포름산을 갖는 H2O 중의 0-40% 아세토니트릴) 로 정제하여 목적하는 생성물 925(40mg, 41%)를 수득하였다.
실시예 2000
Figure 112008057682145-PCT00136
단계 1
EtOH(12mL) 중의 2000A(1g, 4.6mmol)의 용액에 25℃에서 하이드라진(0.22mL, 6.9mmol)을 가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 냉각 EtOH로 세척하여 2000B(0.86g, 86% 수율)를 수득하였다.
단계 2
CH2Cl2(9mL) 중의 2000B(300mg, 1.39mmol) 및 트리에틸아민(0.39mL, 2.78mmol)의 현탁액에 25℃에서 아세트산 무수물(0.15mL, 1.53mmol)을 가하였다. 이 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 냉수에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 백색 고체를 물로 세척하고 감압하에 건조시켜 2000C(323mg, 90% 수율)를 수득하였다.
단계 3
CH3CN(3mL) 및 CH2Cl2(3mL) 중의 2000C(120mg, 0.47mmol)의 현탁액을 25℃에서 트리에틸아민(0.39mL, 2.82mmol) 및 TsCl(94mg, 0.49mmol)로 처리하였다. 혼합물을 이 온도에서 5시간 동안 교반하여 NaHCO3 수용액에 가하였다. 유기 층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 용액을 염수 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 0 내지 5% MeOH)로 정제하여 2000D(80mg, 71% 수율)를 수득하였다.
단계 4
MeOH(3mL) 및 1,4-디옥산(1.5mL) 중의 2000B(100mg, 0.46mmol)의 현탁액을 25℃에서 BrCN(CH2Cl2 중의 3M 용액, 0.17mL, 0.51mmol)을 적가하여 처리하였다. 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후, NaHCO3(80mg, 0.95mmol)를 가하고, 생성된 현탁액을 18시간 동안 계속 교반하였다. 형성된 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 공기중에서 건조시켜 2000E(95mg, 86% 수율)를 수득하였다.
단계 5
CH2Cl2 (6mL) 중의 2000B(100mg, 0.46mmol)의 현탁액을 0℃에서 에틸이소시아네이트(0.04mL, 0.50mmol)로 처리하고, 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 현탁액에 트리에틸아민(0.32mL, 2.2mmol) 및 TsCl(95mg, 0.50mmol)을 가하고, 혼합물을 이 온도에서 18시간 동안 교반한 다음, NaHCO3 수용액을 가하였다. 유기 층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 용액을 염수 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 S1O2 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 0 내지 5% MeOH)로 정제하여 2000F(102mg, 82% 수율)를 수득하였다.
실시예 2001
Figure 112008057682145-PCT00137
단계 1
THF(400ml) 중의 2001A(11.7g, 48mmol) 및 2001B(10.3g, 40mmol)의 용액을 -7~8℃로 냉각시키고, NaH(60% 분산액, 6g, 150mmol)로 소량씩 나누어 처리하였다. 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하고, 아세트산(15ml)을 서서히 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 냉각 NaHCO3 수용액과 EtOAc의 혼합물에 부었다. 0.5시간 동안 교반한 후, 유기 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 용액을 염수 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 오일상 전류물을 EtOAc/헥산(1:1 혼합물)에서 고화시켜 여과후 라세미체 2001C(8.5g)를 백색 고체로서 수득하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산 = 1:2)로 정제하여 2001C(1.5g, 60% 합한 수율)를 수득하였다. 예비 키랄성 OD 컬럼(EtOH :헥산 = 1:4)을 사용한 HPLC 분리에 의해 활성 키랄성 이성체 2001C(부하량당 라세미체 0.8g으로부터 0.32g)가 수득되었다.
단계 2
THF(30mL) 중의 2001C(3g, 7.16mmol)의 용액을 0℃에서 TBAF(THF 중의 1M 용액, 10mL, 10mmol)로 처리하였다. 혼합물을 이 온도에서 1.5시간 동안 교반하고 빙수와 EtOAc의 혼합물에 부었다. 유기 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 용액을 염수 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켜 조 물질 400을 수득하였다. 조 물질 400을 가압 용기에 넣고 MeOH 중의 암모니아(7N 용액, 60mL)에 용해시켰다. 용액을 14시간 동안 80℃로 가열하여 25℃로 냉각시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 빙욕에서 CH2Cl2로 처리하고, 생성된 고체를 여과하여 2001E(1.38g)를 수득하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 및 헥산 속에서 고화시켜 2001E(0.24g, 76% 합한 수율)를 수득하였다.
실시예 2002
Figure 112008057682145-PCT00138
단계 1
DMF(1.5mL) 중의 2001E(52mg, 0.17mmol), 2000F(68mg, 0.26mmol), Pd(PPh3)2Cl2(2.4mg, 3.4μmol), CuI(3.2mg, 17μmol) 및 디이소프로필에틸아민(65㎕, 0.37mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징시키고 70℃로 가열하였다. 17시간 동안 가열한 후, 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 역상 C-18 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피(물 중의 0.01% HCO2H/CH3CN 중의 0.01% HCO2H)로 정제하여 화합물 1502(47mg, 57% 수율)를 수득하였다.
실시예 2003
Figure 112008057682145-PCT00139
화합물 2003A(400mg, 2.0mmol)를 THF 10mL에 용해시키고, 나트륨 메톡사이 드(4mL, 2.0mmol)와 반응시켰다. 30분 후, 요오도메탄(0.5mL, 8.0mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 이를 에틸 아세테이트 및 물에 가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모든 유기 층을 배합하고, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 회전 증발기로 제거하고, SiO2 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 2003B(105mg, 25% 수율), 2003C(110mg, 26% 수율) 및 2003D(106mg, 25% 수율)를 수득하였다.
실시예 2004
Figure 112008057682145-PCT00140
화합물 2004A(1g, 5.07mmol)를 THF 20mL에 용해시키고, 나트륨 메톡사이드(10mL, 5.07mmol)와 반응시켰다. 30분 후, 요오도메탄(1.3mL, 20.3mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 이를 에틸 아세테이트 및 물에 가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모든 유기 층을 배합하고, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 회전 증발기로 제거하고, SiO2 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 2004B(470mg, 44% 수율) 및 2004C(450mg, 42% 수율)를 수득하였다.
실시예 2005
Figure 112008057682145-PCT00141
화합물 2005A(400mg, 2.03mmol)를 THF 10ml에 용해시키고, 나트륨 메톡사이드(4mL, 2.03mmol)와 반응시켰다. 30분 후, 요오도메탄(0.5mL, 8.12mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 이를 에틸 아세테이트 및 물에 가하였다 . 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모든 유기 층을 배합하고, 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 회전 증발기로 제거하고, SiO2 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 2005B(200mg, 47% 수율), 2005C(150mg, 35% 수율)를 수득하였다.
실시예 2007
Figure 112008057682145-PCT00142
화합물 2007A(200mg, 1.01mmol)를 CH2Cl2 10mL에 용해시키고, DIPEA(0.5mL, 3.04mmol)와 반응시킨 다음, MEMCl(0.15ml, 1.31mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 이를 CH2Cl2 및 중탄산나트륨 수용액에 가하였 다. 유기 층을 CH2Cl2로 추출하고, 배합하여 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 회전 증발기로 제거하여 화합물 2007B(205mg, 71% 수율)를 수득하였다.
실시예 2008
Figure 112008057682145-PCT00143
화합물 2008A(200mg, 1.02mmol)를 CH2Cl2 10mL에 용해시키고, DIPEA(0.53mL, 3.03mmol)와 반응시킨 다음, MEMCl(0.15mL, 1.31mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 이를 CH2Cl2 및 중탄산나트륨 수용액에 가하였다. 유기 층을 CH2Cl2로 추출하고, 배합하여 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 회전 증발기로 제거하여 화합물 2008B(210mg, 72% 수율)를 수득하였다.
실시예 2009
Figure 112008057682145-PCT00144
화합물 2009A(20mg, 0.04mmol)를 MeOH-CH2Cl2(1:1 혼합물) 2mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.4mL)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음 40℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기로 제거하고, 잔류물을 예비 TLC로 정제하여 화합물 1522(2mg, 12% 수율)를 수득하였다.
실시예 943
Figure 112008057682145-PCT00145
단계 1.
5mL NMP 중의 943A(0.35g, 2.35mmol)를 Cs2CO3(1.15g, 3.5mmol)로 처리하였다. 플라스크에 드라이 아이스 아세톤 트랩을 장착하고, 디플루오로 클로로 메탄 가스를 2시간 동안 버블링시켰다. 또 다른 분획의 Cs2CO3(2.68g, 8.2mmol)를 가하고, 과량의 디플루오로 클로로 메탄 가스를 버블링시킨 다음, 버블링을 중단하고 반응물을 밤새 교반하였다. 또 다른 분획의 Cs2CO3(2.68g, 8.2mmol)을 가하고, 과 량의 디플루오로 클로로 메탄 가스를 버블링시키며, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 15mL CH2Cl2로 희석시키고, 물(2 x 15ml) 및 염수(1 x 15mL)로 세척하였다. 유기물을 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 3:1 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 실리카겔 예비 플레이트 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물 943B 230mg을 수득하였다.
단계 2.
화합물 943B(600mg, 3.01mmol)를 THF(40mL) 및 DMPU(6mL)에 용해시키고, 칼륨 t-부톡사이드(406mg, 3.61mmol)를 가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 클로로 피발레이트(0.656mL, 4.52mmol)를 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl-H2O로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3 X 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 1:3 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 실리카겔 예비 플레이트 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물 943C 700mg을 수득하였다.
단계 3.
화합물 943C(1.4g, 4.47mmol)를 CH2Cl2(20mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. TMS 브로마이드(1.13mL, 8.58mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이를 실온으로 서서히 가온시켰다. 용매를 제거하고, 이를 진공하에 건조시켜 화합물 943D(1.2g, 92%)를 수득하였다.
단계 4.
화합물 308(1.05g, 4.3mmol) 및 화합물 943D(1.1g, 3.76mmol)를 THF(40mL)에 용해시키고 -3O℃로 냉각시켰다. NaH(518mg, 12.95mmol)를 소량씩 나누어 가하고, 반응 혼합물을 -12℃에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산을 서서히 가하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 30% 에틸 아세테이트/헥산 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 943E(1.3g, 76%)를 수득하였다.
단계 5
두 개의 이성체를 키랄성 AD 컬럼을 사용하여 분리하였다. 물질 1g을 컬럼에 주입하고, 90% 헥산/2-프로판올의 용매 혼합물을 사용하여 2개의 피크를 분리하였다. 제1 이성체가 목적하는 화합물 943F(400mg, 80%)였다.
단계 6:
화합물 943F(450mg, 1mmol)를 THF(10ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1M, 1.5mL, 1.5mmol)를 적가하고, 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 물, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 화합물 943G(380g, 99%)를 수득하였다. 생성물을 정제하지 않고 사용하였다.
단계 7
화합물 943G(50mg, 0.13mmol)를 DMF(5mL) 중의 3-요오도피리딘(40mg, 2.0mmol), Pd(PPh3)2Cl2(1mg, cat.), CuI(2.5mg, cat.), 디이소프로필아민(0.04mL, 0.29mmol)과 배합하여 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 66% EtOAc/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 943H(46mg, 77%)를 수득하였다.
단계 8.
화합물 943H(46mg, 0.1mmol)를 7M 암모니아 용액(2mL)에 용해시키고, 밀봉 가압 튜브 속에서 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 조 물질을 EtOEt로 처리하고, 고체를 흡인 여과에 의해 수집하여 화합물 943(28mg, 68%)를 수득하였다.
실시예 2014
Figure 112008057682145-PCT00146
단계 1
THF(15mL) 중의 2001A(515mg, 2.12mmol) 및 2014A(730mg, 2.54mmol)의 용액을 -5℃로 냉각시키고, NaH(60% 분산액, 370mg, 9.25mmol)를 소량씩 나누어 처리하였다. 혼합물을 이 온도에서 8시간 동안 교반하고, 냉 NH4Cl 수용액 및 EtOAc의 혼합물에 부었다. 0.5시간 동안 교반한 후, 유기 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 용액을 염수 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 1 내지 7% MeOH)로 정제하여 2014B(600mg, 72% 수율)를 수득하였다.
단계 2
THF(10mL) 중의 2014B(600mg, 1.51mmol)의 용액을 0℃에서 TBAF(THF 중의 1M 용액, 1.8mL, 1.8mmol)로 처리하였다. 혼합물을 이 온도에서 3시간 동안 교반하고, 냉수와 EtOAc의 혼합물에 부었다. 유기 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 용액을 염수 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 30% EtOAc)로 정제하여 2014C(329mg, 73% 수율)를 수득하였다.
단계 3
DMF(4mL) 중의 2014C(168mg, 0.56mmol), 2005C(124mg, 0.58mmol), Pd(PPh3)2Cl2(4.0mg, 6μmol), CuI(21mg, 110μmol) 및 디이소프로필에틸아 민(0.39mL, 0.24mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징시키고 70℃로 가열하였다. 17시간 동안 가열한 후, 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 혼합물을 빙수에 부었다. 유기 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 용액을 염수 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 1 내지 5% MeOH)로 정제하여 2014D(183mg, 76% 수율)를 수득하였다. 2014D의 활성 거울상 이성체를 키랄 OD 컬럼(IPA/헥산 = 1:3) 상에서 키랄성 HPLC로 분리하여 활성 이성체 2014D(50mg)를 수득하였다.
단계 4
2014D(49mg, 0.11mmol)를 가압 용기에 넣고 MeOH 중의 암모니아(7N 용액, 7mL)에 용해시켰다. 용액을 18시간 동안 80℃로 가열하여 25℃로 냉각시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 예비 TLC(CH2Cl2 중의 7% MeOH)로 정제하여 하이단토인 2014E(도시되지 않음, 35mg, 84% 수율)를 수득하였다. 2014E(34mg, 0.089mmol)를 CH2Cl2 중의 10% MeOH(3mL)에 용해시키고, 디옥산 중의 4N HCl(0.3mL)로 처리하였다. 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하고 진공에서 농축시켜 2014F(34mg, 정량적)를 수득하였다.
단계 5
DMF(0.5mL) 중의 2014F(18mg, 0.055mmol), 2014G(18mg, 0.06mmol) 및 디이소프로필에틸아민(48㎕, 0.28mmol)의 혼합물을 60℃로 가열하였다. 혼합물을 이 온 도에서 16시간 동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 물, 염수 용액으로 세척하며, 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 예비 TLC(CH2Cl2 중의 10% MeOH)로 정제하여 1533(7mg, 28% 수율)을 수득하였다.
실시예 2015
Figure 112008057682145-PCT00147
단계 1
CH2Cl2(3mL) 중의 2014B(193mg, 0.52mmol)의 용액을 25℃에서 트리플루오로아세트산(0.3mL)으로 처리하였다. 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하고 진공에서 농축시켜 2015A(280mg, 정량적)를 수득하였다.
단계 2
DMF(7ml) 중의 2015A(580mg, 1.2mmol), 2015B(435mg, 1.22mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.85mL, 4.88mmol)의 혼합물을 80℃로 가열하였다. 혼합물을 이 온 도에서 48시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물, 염수 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 0 내지 5% MeOH)로 정제하여 2015C(180mg, 28% 수율)를 수득하였다. 2015C의 활성 거울상 이성체를 키랄성 OD 컬럼(IPA/헥산 = 1:3) 상에서 키랄성 HPLC로 분리하여 활성 이성체 2015C(68mg)를 수득하였다.
단계 3
THF(2mL) 중의 2015C(68mg, 0.12mmol)의 용액을 0℃에서 TBAF(THF 중의 1M 용액, 0.16mL, 0.16mmol)로 처리하였다. 혼합물을 이 온도에서 1.5시간 동안 교반하고, 빙수와 EtOAc의 혼합물에 부었다. 유기 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 용액을 염수 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시키고, SiO2 컬럼 분리(CH2Cl2 중의 0 내지 5% MeOH)한 후 탈실릴화 화합물을 수득하였다. 탈실릴화 화합물(48mg, 0.098mmol)을 가압 용기에 넣고 MeOH 중의 암모니아(7N 용액, 10mL)에 용해시켰다. 용액을 18시간 동안 70℃로 가열하여 25℃로 냉각시킨 다음 농축시켜 조 2015D(39mg, 2단계에서 82% 수율)를 수득하였다.
단계 4
DMF(1mL) 중의 2015D(39mg, 0.089mmol), 3-요오도피리딘(37mg, 0.18mmol), Pd(PPh3)2Cl2(1.4mg, 9μmol), CuI(1.4mg, 2μmol) 및 디이소프로필에틸아 민(0.027mL, 0.20mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징시키고 70℃로 가열하였다. 3시간 동안 가열한 후, 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 역상 C-18 컬럼(물 중의 0.01% HCO2H/CH3CN 중의 0.01% HCO2H) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1534(27mg, 59% 수율)를 수득하였다.
실시예 2016
Figure 112008057682145-PCT00148
단계 1
드라이아이스 응축기가 장착된 3구 100ml 플라스크에서 DMF(35ml) 중의 2016A(1.46g, 9.73mmol) 및 K2CO3(4.03g, 29.2mmol)의 현탁액에 CF2ClH 가스를 버블링시키고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 이 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 25℃로 냉각시키고 EtOAc에 희석시켰다. 유기 용액을 물, 염수 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2)로 정제하여 2016B(900mg, 46% 수율)를 수득하였다.
단계 2
물(2.5mL) 중의 2016B(428mg, 2.14mmol)의 현탁액을 1N NaOH 용액(2.14mL, 2.14mmol)으로 처리하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류성 고체를 톨루엔을 사용한 공비 증류에 의해 건조시키고, DMF(2.5mL)에 용해시켰다. 용액을 25℃에서 4시간 동안 요오도메탄(0.4mL, 6.42mmol)으로 처리한 다음 빙수에 가하였다. 유기 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 용액을 염수 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2)로 정제하여 2016C(326mg, 66% 수율)를 수득하였다.
단계 3
THF(1mL) 중의 2016C(50mg, 0.22mmol)의 용액을 25℃에서 트리브로모포스핀(20㎕, 0.22mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 20시간 동안 교반하여 NaHCO3 수용액에 가하였다. 유기 층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 용액을 염수 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/헥산 = 1:1)로 정제하여 2016D(16mg, 25% 수율)를 수득하였다.
실시예 2017
Figure 112008057682145-PCT00149
단계 1
2014C(73mg, 0.24mmol)를 가압 용기에 넣고 MeOH 중의 암모니아(7N 용액, 5ml)에 용해시켰다. 용액을 18시간 동안 80℃로 가열하여 25℃로 냉각시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 1 내지 10% MeOH)로 정제하여 2017A(20mg, 33% 수율)를 수득하였다.
단계 2
MeOH(2ml) 중의 2017A(20mg, 0.08mmol)를 25℃에서 디옥산(1mL) 중의 4N HCl로 처리하였다. 혼합물을 이 온도에서 20시간 동안 교반하고 진공에서 농축시켜 조 2017B(19.6mg)를 수득하였다.
단계 3
DMF(0.5mL) 중의 2017B(19.6mg, 0.103mmol), 2016B(37mg, 0.12mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.11mL, 0.6mmol)의 혼합물을 60℃로 가열하였다. 혼합물을 이 온도에서 48시간 동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 예비 TLC(CH2Cl2 중의 5% MeOH)로 정제하여 2017C(11mg, 32% 수율)를 수득하였다.
실시예 1087
Figure 112008057682145-PCT00150
단계 1
순수 에틸 클로로포르메이트(12.5ml, 14.3g, 132mmol)를 ~10분에 걸쳐 CH2Cl2(400ml) 중의 화합물 1087A(18.9g, 125mmol) 및 트리에틸아민(18.2mL, 13.3g, 132mmol)의 교반 빙냉 용액에 적가하였다. 용액을 O℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 생성된 액체를 EtOAc(~400mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 물(2 x 100mL) 및 염수(~100mL)로 차례로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 1087B를 담황색 액체(26.9g, 96%)로서 수득하였다.
단계 2
화합물 1087B를 문헌[참조; Sail and Grunewald, in Sail, D.J.; Grunewald, G.L. J. Med. Chem. 1987, 30, 2208-2216]의 과정에 따라 화합물 1087C로 변환시켰다.
단계 3
화합물 1087C를 실시예 300A, 단계 D에 기재된 과정에 따라 화합물 1087D로 전환시켰다.
단계 4
화합물 1087D를 실시예 300A, 단계 E에 기재된 과정에 따라 화합물 1087E로 전환시켰다.
단계 5
화합물 1087F(2.45g, 10.1mmol) 및 1087E(2.86g, 10.6mmol)를 혼합하였다. 무수 THF(80ml)를 가하고, 생성된 현탁액을 -78℃로 냉각시키고, 30분 동안 교반하였다. LHMDS 용액(20mL, THF 중의 1M, 20mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액(100mL)에 이어 EtOAc(250mL)를 교반된 반응 혼합물에 가하고, 온도를 실온으로 상승시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(200mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 sgc(10-100% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 화합물 1087G(2.70g, 62%)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 6, 7, 8
화합물 1087G를 실시예 300B, 단계 D 내지 F에 기재된 과정에 따라 3단계 순서로 화합물 1087로 전환시켰다.
실시예 1099
Figure 112008057682145-PCT00151
화합물 1099를 실시예 1087에 기재된 과정에 따르되, 3-메톡시펜에틸아민(화합물 1087A) 대신에 시판 4-메톡시펜에틸아민(화합물 1099A)을 출발 물질로 하여 제조하였다.
실시예 1570
Figure 112008057682145-PCT00152
화합물 1570A를 실시예 400의 부분 H 및 I에 기재된 과정의 순차적 적용에 의해 화합물 400 및 4-요오도벤조산으로부터 제조하였다. 고체 카보닐 디이미다졸(19mg, 0.12mmol)을 THF 중의 화합물 1570A의 교반 용액(200㎕)에 한번에 가하였다. 용액을 70℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 고체 사이클로프로판설폰아미드(17mg, 0.14mmol) 및 DBU(43㎕, 43mg, 0.29mmol)를 순서대로 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM(50mL)에 용해시켰다. 용액을 0.1N 수성 염산(~25mL), 물(~25mL) 및 염수(~25mL)로 차례로 세척하였다. 유기 상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 회백색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 PTLC(3:1 EtOAc-헥산 + 1% HCO2H)로 정제하여 목적하는 화합물 1570(24mg, 48% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
특정 화합물의 양성자 NMR 스펙트럼 데이타가 아래에 제시되어 있다:
Figure 112008057682145-PCT00153
Figure 112008057682145-PCT00154
Figure 112008057682145-PCT00155
Figure 112008057682145-PCT00156
Figure 112008057682145-PCT00157
Figure 112008057682145-PCT00158
Figure 112008057682145-PCT00159
Figure 112008057682145-PCT00160
Figure 112008057682145-PCT00161
당해 분야의 숙련가에게는 본 발명의 광범위한 개념에 벗어나지 않으면서 상기 기술한 양태에 대해 변화가 이루어질 수 있음이 명백할 것이다. 따라서, 본 발 명은 기술된 특정 양태로 제한되어서는 안되지만, 첨부된 청구의 범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 및 영역내에 있는 변형을 포함하는 것으로 이해된다.
본 명세서에 기재된 각각의 문헌들은 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참고로 인용된다.

Claims (51)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 이성체:
    화학식 I
    Figure 112008057682145-PCT00162
    위의 화학식 I에서,
    환 A는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 나타낸 바와 같은 -Y-R1 및 -Z-R2로 치환되며;
    X는 -S-, -O-, -S(O)2-, S(O)-, -(C(R3)2)m- 및 -N(R3)-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    T는 알키닐이고;
    V는 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 N-옥사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 N-옥사이드가 각각 동일하거나 인접한 탄소원자 상에 2개의 라디칼을 함유하는 경우, 상기 라디칼은 임의로, 이들이 결합되는 탄소원자(들)와 함께, 5원 내지 8원 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고, 각각의 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 독립적으로, 임의로 상기 5원 내지 8원 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴과 함께, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R10 잔기로 치환되며;
    Y는 공유결합, -(C(R4)2)n-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)-S(O)2-, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Z는 공유결합, -(C(R4)2)n-, -N(R4)-, -C(O)N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(O)N(R4)-, -S(O)2N(R4)-, -N(R4)-S(O)2-, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    m은 1 내지 3이고;
    n은 1 내지 3이고;
    R1은 H, 시아노, 알키닐, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤 테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 인접한 탄소원자 상에 2개의 라디칼을 함유하는 경우, 상기 라디칼은 임의로, 이들이 결합되는 탄소원자와 함께, 5원 내지 8원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고, 각각의 R1 알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은, 임의로 5원 또는 6원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환과 함께, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R20 잔기로 임의로 독립적으로 치환되며, 단, Y가 -N(R4)-, -S- 또는 -O-인 경우, R1은 할로겐 또는 시아노가 아니고;
    R2는 H, 시아노, 알키닐, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 인접한 탄소원자 상에 2개의 라디칼을 함유하는 경우, 상기 라디칼은 임의로, 이들이 결합되는 탄소원자와 함께, 5원 내지 8원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고, 각각의 R2 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은, 임의로 5원 또는 6원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환과 함께, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R20 잔기 로 임의로 독립적으로 치환되며, 단, Y가 -N(R4)-, -S- 또는 -O-인 경우, R2는 할로겐 또는 시아노가 아니고;
    R3은 각각 동일하거나 상이하며, H, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 각각 동일하거나 상이하며, H, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 하이드록시, -알킬사이클로알킬, -알킬-N(알킬)2, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R10은 수소, 시아노, 니트로, -C(R4)=N-OR4, -OR4, -SR4, -N(R4)2, -S(O)R4, -S(O)2R4, -N(R4)S(O)2R4, -N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)-S(O)2R4, -S(O)2N(R-O-C(O)-R4, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R4)C(O)NR4-S(O)2N(R4)2, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2, -할로알콕시, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 R10 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬 은 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R30 잔기로 임의로 독립적으로 치환되거나;
    두 개의 R10 잔기는, 동일하거나 인접한 탄소원자에 결합되는 경우, 임의로 이들이 결합되는 탄소원자(들)와 함께, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고;
    R20은 시아노, 니트로, -C(R4)=N-OR4, -OR4, -SR4, -N(R4)2, -S(O)R4, -S(O)2R4, -N(R4)S(O)2R4, -N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)-S(O)2R4, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R4)C(O)NR4-S(O)2N(R4)2, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2, -할로알콕시, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R20 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬이 인접한 탄소원자 상에 2개의 라디칼을 함유하는 경우, 상기 라디칼은 임의로, 이들이 결합되는 탄소원자와 함께, 5원 내지 8원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고, 각각의 상기 R20 알킬, 아릴, 헤테로아 릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은, 임의로 상기 5원 내지 8원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환과 함께, 치환되지 않거나 또는 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 니트로, -NH2, -NH(알킬) 및 -N(알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 잔기로 치환되거나,
    두 개의 R20 잔기는, 동일하거나 인접한 탄소원자에 결합되는 경우, 임의로 이들이 결합되는 탄소원자(들)와 함께, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고;
    R30은 시아노, 니트로, -C(R4)=N-OR4, -OR4, -SR4, -N(R4)2, -S(O)R4, -S(O)2R4, -N(R4)S(O)2R4, -N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)-S(O)2R4, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -C(O)N(R4)C(O)R4, -C(O)N(R4)C(O)NR4-S(O)2N(R4)2, -N(R4)-C(O)OR4, -OC(O)N(R4)2, -N(R4)C(O)N(R4)2, -S(O)2N(R4)2, -S(O)2N(R4)-C(O)-R4, -N(R4)-C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-CN)-N(R4)2, -할로알콕시, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 R30 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클 로알킬이 인접한 탄소원자 상에 2개의 라디칼을 함유하는 경우, 상기 라디칼은 임의로, 이들이 결합되는 탄소원자와 함께, 5원 내지 8원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고, 각각의 상기 R30 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은, 임의로 5원 내지 8원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환과 함께, 치환되지 않거나 또는 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 니트로, -NH2, -NH(알킬) 및 -N(알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 잔기로 치환되거나,
    두 개의 R30 잔기는, 동일하거나 인접한 탄소원자에 결합되는 경우, 임의로 이들이 결합되는 탄소원자(들)와 함께, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 이성체가 입체이성체인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 환 A가 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피리미딜 및
    Figure 112008057682145-PCT00163
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들의 각각이 나타낸 바와 같은 -Y-R1 및 -Z-R2로 치환되는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 환 A가 나타낸 바와 같은 -Y-R1 및 -Z-R2로 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X가 -(C(R3)2)m- 및 -N(R3)-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, X가 -(C(R3)2)m이고, 여기서 m이 1 또는 2인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, m이 1인 화합물.
  8. 제1항, 제6항 및 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, T가 -C≡C-인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, V가 H, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴의 N-옥사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴이 동일하거나 인접한 탄소원자 상에 2개의 라디칼을 함유하는 경우, 상기 라디칼이 임의 로, 이들이 결합되는 탄소원자(들)와 함께, 5원 또는 6원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고, 상기 아릴 및 헤테로아릴이, 임의로 5원 또는 6원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환과 함께, 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R10 잔기로 임의로 치환되는 화합물.
  11. 제9항에 있어서, V가 페닐, 나프틸, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 벤조피라졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라자닐, 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴,
    Figure 112008057682145-PCT00164
    Figure 112008057682145-PCT00165
    Figure 112008057682145-PCT00166
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 V 그룹당 R10 잔기의 수가 4를 초과하지 않도록 하나 이상의 R10 잔기로 임의로 치환되는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R10이 수소, 시아노, 니트로, -OR4, -SR4, -N(R4)2, -S(O)2R4-, -S(O)2N(R4)2, -할로알콕시, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-S(O)2R4, -C(R4)=N-OR, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴이 치환되지 않거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 R30 잔기로 임의로 독립적으로 치환되거나;
    두 개의 R10 잔기가, 동일한 탄소원자에 결합되는 경우, 이들이 결합되는 탄소원자와 함께, 헤테로사이클릴 환을 형성하고;
    R4가 각각 동일하거나 상이하며, H, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 하이드록시, -알킬사이클로알킬, -알킬-N(알킬)2, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R30이 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 헤테로사이클릴, -C(R4)=N-OR, -O-알킬-사이클로알킬, -N(R4)2 및 -C(O)N(R4)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R30 알킬은 -NH2로 치환되는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R10이 니트로, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 시아노, -S(O)2-알킬, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -알킬-헤테로사이클릴, -사이클로알킬-NH2, -S(O)2-NH2, -S(O)2알킬, -C(O)NH2, 하이드록시, -C(O)N(H)(사이클로알킬), -C(O)N(H)(알킬), -N(H)(사이클로알킬), -C(O)O-알킬, -C(O)OH, -S(O)2N(H)(알킬), -S(O)2OH, -S-할로알킬, -S(O)2-할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, -O-알킬-사이클로알킬, -알킬-O-알킬-사이클로알킬, -C(O)알킬, 아미노알킬, -알킬-NH(알킬), -알킬-N(알킬)2, -CH=N-O-알킬, -C(O)NH-알킬-N(알킬)2, -C(O)-헤테로사이클릴 및 -NH-C(O)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 각각의 상기 R10 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, -NH2, -NH(알킬) 및 -N(알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 잔기로 임의로 치환되거나;
    동일한 탄소원자에 결합된 두 개의 R10 잔기가, 이들이 결합되는 탄소원자와 함께, 헤테로사이클릴 환을 형성하는 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R10이 수소, 니트로, 메틸, 플루오로, 브로모, 트리플루오로메틸, 클로로, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 메톡시, 하이드록실, 시아노, -S(O)2CH3, -NH2, 이소프로필, 사이클로프로필, -사이클로프로필-NH2,
    Figure 112008057682145-PCT00167
    -NH(사이클로프로필), -NH(CH3), -S(O)2-NH2, -C(O)NH2, -C(O)OCH3, -C(O)OH, -S(O)2N(H)CH3, -C(O)NH(CH3), -C(0)NH(사이클로프로필), -S(O)2OH, -S-CF3, -S(O)2-CF3, 에톡시, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 이소프로폭시, -OCH2-사이클로프로필, -CH2O-CH2-사이클로프로필, -C(O)CH3, -C(O)CH3, -CH(CH3)OH, -CH2NH2, -CH(CH3)NH2, -CH2NH-CH3, -CH(CH3)OH, -CH2NHCH3, -CH=N-OCH3, -C(CH3)=N-OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2N(CH3)2, -NH-C(O)CH3,
    Figure 112008057682145-PCT00168
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    두 개의 R10 잔기가, 동일한 탄소원자에 결합되는 경우, 이들이 결합되는 탄소원자와 함께,
    Figure 112008057682145-PCT00169
    을 형성하는 화합물.
  15. 제1항에 있어서, Y가 공유결합 및 -O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  16. 제15항에 있어서, Y가 공유결합인 화합물.
  17. 제15항에 있어서, Y가 -O-인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, Z가 공유결합 및 -O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  19. 제18항에 있어서, Z가 -O-인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, R1이 수소, 시아노, 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 R1 알킬이 치환되지 않거나 또는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로 치환되며, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이 인접한 탄소원자 상에 2개의 라디칼을 함유하는 경우, 상기 라디칼은 임의로, 이들이 결합되는 탄소원자들과 함께, 5원 내지 8원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고, 상기 R1 알킬의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 치환체는, 임의로 5원 내지 8원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환과 함께, 치환되지 않거나 또는 1 내지 4개의 R20 잔기로 임의로 독립적으로 치환되는 화합물.
  21. 제1항에 있어서, R2가 수소, 시아노, 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 R1 알킬이 치환되지 않거나 또는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로 치환되며, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이 인접한 탄소원자 상에 2개의 라디칼을 함유하는 경우, 상기 라디칼은 임의로, 이들이 결합되는 탄소원자들과 함께, 5원 내지 8원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고, 상기 R1 알킬의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 치환체는, 임의로 5원 내지 8원 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 환과 함께, 치환되지 않거나 또는 1 내지 4개의 R20 잔기로 임의로 독립적으로 치환되는 화합물.
  22. 제16항에 있어서, R1이 할로겐 또는 시아노인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R1이 플루오로, 클로로 또는 시아노인 화합물.
  24. 제17항에 있어서, R1이 알킬, 할로알킬 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 R1 알킬은 치환되지 않거나 또는 헤테로아릴로 치환되며, 상기 헤테로아릴이 인접한 탄소원자 상에 2개의 라디칼을 함유하는 경우, 상기 라디칼은 임의로, 이들이 결합되는 탄소원자들과 함께, 5원 또는 6원 아릴을 형성할 수 있고, 상기 R1 알킬의 헤테로아릴 치환체는, 임의로 5원 또는 6원 아릴과 함께, 알킬로 치환되는 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R1이 CH3, -CH2-C≡C-CH3, 디플루오로메틸 및
    Figure 112008057682145-PCT00170
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 III의 화합물로 나타내어지는 화합물:
    화학식 III
    Figure 112008057682145-PCT00171
    위의 화학식 III에서,
    X는 -(CH2)1-2-이고,
    T, V, Y, R1 및 R3은 화학식 I에서 기재한 바와 같다.
  27. 제26항에 있어서, X가 -CH2-인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 IV의 화합물로 나타내어지는 화합물:
    화학식 IV
    Figure 112008057682145-PCT00172
    위의 화학식 IV에서,
    X는 -(CH2)1-2-이고,
    T, V, Y, R1 및 R3은 화학식 I에서 기재한 바와 같다.
  29. 제28항에 있어서, X가 -CH2-인 화합물.
  30. 하기 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
    Figure 112008057682145-PCT00173
    Figure 112008057682145-PCT00174
    Figure 112008057682145-PCT00175
    Figure 112008057682145-PCT00176
    Figure 112008057682145-PCT00177
    Figure 112008057682145-PCT00178
    Figure 112008057682145-PCT00179
    Figure 112008057682145-PCT00180
    Figure 112008057682145-PCT00181
    Figure 112008057682145-PCT00182
    Figure 112008057682145-PCT00183
    Figure 112008057682145-PCT00184
    Figure 112008057682145-PCT00185
    Figure 112008057682145-PCT00186
    Figure 112008057682145-PCT00187
    Figure 112008057682145-PCT00188
    Figure 112008057682145-PCT00189
    Figure 112008057682145-PCT00190
    Figure 112008057682145-PCT00191
    Figure 112008057682145-PCT00192
    Figure 112008057682145-PCT00193
    Figure 112008057682145-PCT00194
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  31. 제30항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
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  32. 제31항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:
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  33. 제1항에 있어서, 정제된 형태인 화합물.
  34. 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르와 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  35. 하기 질환의 치료가 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여함을 포함하여, TACE, TNF-α, MMP, 아그레카나제, ADAM 또는 이들의 특정한 조합과 연관된 질환을 치료하는 방법.
  36. 하기 질환의 치료가 요구되는 환자에게 제33항의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, TACE, TNF-α, MMP, 아그레카나제, ADAM 또는 이들의 특정한 조합과 연관된 질환을 치료하는 방법.
  37. 하기 질환의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 류마티스 관절염, 골관절염, 치주염, 치은염, 각막 궤양, 고형 종양 성장 및 2차 전이로 인한 종양 침입, 신생혈관 녹내장, 염증성 장 질환, 다발성 경화증 및 건선으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상태 또는 질병을 치료하는 방법.
  38. 하기 질환의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 열, 심혈관 상태, 허혈, 응고, 악액질, 식욕부 진, 알코올중독, 급성 상 반응, 급성 감염, 쇼크, 이식체 대 숙주 반응, 자가면역병 및 HIV 감염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상태 또는 질병을 치료하는 방법.
  39. 하기 질환의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여함을 포함하여, 상기 대상체에서 패혈성 쇼크, 혈역학적 쇼크, 패혈 증후군, 후 허혈성 재관류 손상, 말라리아, 마이코박테리아 감염, 수막염, 건선, 울혈성 심부전, 섬유성 질환, 악액질, 이식 거부, 피부 T-세포 림프종과 같은 암, 혈관형성을 포함하는 질환, 자가면역병, 피부 염증병, 크론병(Crohn's disease) 및 대장염과 같은 염증성 장 질환, 골 및 류마티스 관절염, 강직성 척수염, 건선 관절염, 성인 스틸병(adult Still's disease), 우레이티스(ureitis), 베게너 육아종(Wegener's granulomatosis), 베체트병(Behcehe disease), 소그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 사르코이드증(sarcoidosis), 다발성 근육염, 피부근육염, 다발성 경화증, 좌골신경통, 복합 부위 통증 증후군, 방사선 손상, 과산화성 폐포 손상, 치주병, HIV, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 전신홍반루푸스, 녹내장, 사르코이드증, 특발성 폐 섬유증, 기관지폐형성이상, 망막병, 공피증, 골다공증, 신장 허혈, 심근경색, 뇌중풍, 대뇌 허혈, 신장염, 간염, 사구체신염, 잠재성 섬유화 폐포염, 건선, 이식 거부, 아토피 피부염, 혈관염, 알레르기, 계절성 알레르기 비염, 가역성 기도 폐색, 성인 호흡 장애 증후군, 천식, 만성 폐쇄성 폐병(COPD) 및 기관지염으 로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상태 또는 질병을 치료하는 방법.
  40. 하기 질환의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여함을 포함하여, COPD와 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법.
  41. 하기 질환의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여함을 포함하여, 류마티스 관절염과 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법.
  42. 하기 질환의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여함을 포함하여, 크론병과 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법.
  43. 하기 질환의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여함을 포함하여, 건선과 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법.
  44. 하기 질환의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 투 여함을 포함하여, 강직성 척수염과 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법.
  45. 하기 질환의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여함을 포함하여, 좌골신경통과 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법.
  46. 하기 질환의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여함을 포함하여, 복합 부위 통증 증후군과 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법.
  47. 하기 질환의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여함을 포함하여, 건선 관절염과 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법.
  48. 하기 질환의 치료가 요구되는 대상체에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 이성체와 함께 아보넥스(Avonex), 베타세론(Betaseron), 코팍손(Copaxone) 또는 다발성 경화증 치료용으로 제시된 기타 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 투여함을 포함하여, 다발성 경화증과 관련된 상태 또는 질병을 치료하는 방법
  49. 제36항에 있어서, 대상체에게 질병 개질 항-류마티스 약물(DMARDS), 비-스테로이드성 소염제(NSAID), 사이클로옥시게나제-2 선택적(COX-2) 억제제, COX-1 억제제, 면역억제제, 생물학적 반응 개질제(BRM), 소염제 및 H1 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 하나 이상의 의약을 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  50. 제37항에 있어서, 대상체에게 DMARDS, NSAID, COX-2 억제제, COX-1 억제제, 면역억제제, BRM, 소염제 및 H1 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 하나 이상의 의약을 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  51. 제38항에 있어서, 대상체에게 DMARDS, NSAID, COX-2 억제제, COX-1 억제제, 면역억제제, BRM, 소염제 및 H1 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 하나 이상의 의약을 투여함을 추가로 포함하는 방법.
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