KR20080064175A - 노시셉틴 수용체 리간드로서 3-일치환된 트로판 유도체 - Google Patents

노시셉틴 수용체 리간드로서 3-일치환된 트로판 유도체 Download PDF

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KR20080064175A
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딘 털시안
슈-웨이 양
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Abstract

본원에는 다음 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 이의 약제학적 조성물, 및 기침, 통증, 불안, 천식, 우울증, 알콜 남용, 요실금 및 과활동성 방광을 치료하는 상기 화합물의 용도가 기재되어 있다:
화학식 I
Figure 112008036053346-PCT00112
상기식에서,
R1은 모두 임의 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬이고 또는 알킬이고; R2는 H; 또는 모두 임의 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬 또는 알킬이고; R3은 모두 임의 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; X는 결합, -(CH2)m-N(R7)-(CH2)n-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C(O)N(R7)-, -C(O)N(R7)-알킬렌 또 는 -N(R7)C(O)-이고; R7은 H 또는 알킬이고; 및 m과 n은 각각 0 내지 6이고, 단, m과 n의 합은 0 내지 6이다.
3-일치환된 트로판 유도체, 노시셉틴 수용체 리간드, 기침, 요실금,

Description

노시셉틴 수용체 리간드로서 3-일치환된 트로판 유도체{3-monosubstituted tropane derivatives as nociceptin receptor ligands}
본 발명은 기침, 통증, 불안, 천식, 알콜 남용, 우울증, 요실금 또는 과활동성 방광을 치료하는데 유효한 3-일치환된 트로판 유도체인 노시셉틴 수용체 작용제에 관한 것이다. 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및, 기침, 알러지 또는 천식 증상을 치료하는 다른 제제와 청구된 화합물의 조합물을 또한 기재한다.
노시셉틴은 아편유사제와 같은 수용체 NOP(ORL-1라 불리어짐)의 효능있는 내부 작용제로서 최근 확인된 17개의 아미노산 뉴로펩티드이다. NOP 수용체는 아편유사제 수용체에 47% 전체 상동성을 가지고 막전위 도메인(transmembrane domain)에서 64% 동일한 G-단백질 결합된 수용체이다. 이 상동성에도 불구하고, 전형적인 아편유사제 리간드는 이 수용체에 대해 매우 낮은 친화력을 가진다. NOP 수용체의 활성은 아데닐릴 사이클라제 활성 및 신경세포 K+ 및 Ca+2 전도성의 조정을 억제시킨다. 이는 아편유사제 펩티드와 구조적으로 관련되지만 아편유사제 수용체를 활성화하는 것은 아니다.
노시셉틴 및 이의 수용체는 중추 신경계 전반에 걸쳐 널리 발현된다. 따라 서, 노시셉틴은 넓은 범위의 생리학적 및 행동 작용에서 참여하기 쉽다. 문헌 내 보고서는 기침(참조: 예를 들어, McLeod et al, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (2002), 15, 213-216) 뿐만 아니라 통증, 음식 섭취, 운동 활동, 알콜 남용, 요실금, 불안, 스트레스, 심장혈관 기능, 수면 장애, 파킨슨병 및 알츠하이머병에서 역할과 연관시켜 왔다.
3-치환된 8-아자비사이클로-[3.2.1]옥탄은 미국 특허 제6,262,066 B1호, WO 제95/04742호, WO 제97/48397호, 및 WO 제98/25924호;에 기재되어 있고, 3-치환된 8-아자비사이클로-[3.2.1]옥탄-3-올은 미국 특허 제6,727,254 B2호에 기재되었다.
본 발명의 요약
본 발명의 화합물은 화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용하는 염으로 나타내어진다:
Figure 112008036053346-PCT00001
상기식에서,
R1은 R4-아릴, R4-아릴알킬, R4-헤테로아릴, R4-헤테로아릴알킬, R4-사이클로알킬, R4-사이클로알킬알킬, R4-헤테로사이클로알킬 또는 R4-헤테로사이클로알킬알킬이고;
R2는 R5-아릴, R5-아릴알킬, R5-헤테로아릴, R5-헤테로아릴알킬, R5-사이클로알킬, R5-사이클로알킬알킬, R5-헤테로사이클로알킬 또는 R5-헤테로사이클로알킬알킬이고;
R3은 R6-알킬, R6-아릴, R6-헤테로아릴, R6-사이클로알킬 또는 R6-헤테로사이클로알킬이고;
X는 결합, (C1-C3)알킬렌, -(CH2)m-N(R7)-(CH2)n-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C(O)N(R7)-, -C(O)N(R7)-알킬렌 또는 -N(R7)C(O)-이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 단, m과 n의 합은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
R4 및 R5 각각은 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, -CN, -CF3, -(CH2)p-OR8, -N(R10)2 및-(CH2)n-N(R10)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;
R6는 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, -CN, 시아노알킬, -CF3, -C(O)알킬, -(CH2)p-OR8, -COOR8, -N(R10)2, -(CH2)n- N(R10)2 및 -C(O)N(R10)2으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;
p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R7은 H 또는 알킬이고;
R8 및 R9은 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬-C(O)- 및 알킬-C(O)-N(R7)-C(O)-으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R10은 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 NOP 수용체의 작용제이고 따라서, 다른 양태에서, 본 발명은 통증, 불안, 기침, 천식, 알콜 남용, 우울증, 요실금 또는 과다활동 방광의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 포유 동물에서 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 기침의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 (a)하나 이상의 화학식 I의 화합물; 및 (b)항히스타민, 5-리폭시게나제 억제제(5-lipoxygenase inhibitor), 류코트리엔 억제제, H3 억제제, β-아드레날린 수용체 작 용제, 크산틴 유도체, α-아드레날린 수용체 작용제, 비만 세포 안정화제, 진해제, 거담제, NK1, NK2 및 NK3 타키키닌(tackykinin) 수용체 길항제, 및 GABAB 작용제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 기침, 알러지 또는 천식 증상을 치료하는 하나 이상의 추가의 제제의 조합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및, 항히스타민, 5-리폭시게나제 억제제, 류코트리엔 억제제, H3 억제제, β-아드레날린 수용체 작용제, 크산틴 유도체, α-아드레날린 수용체 작용제, 비만 세포 안정화제, 진해제, 거담제, NK1, NK2 및 NK3 타키키닌(tackykinin) 수용체 길항제, 및 GABAB 작용제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 제제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 요실금(UI) 또는 과활동성 방광의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 (a) 화학식 I의 하나 이상의 화합물; 및 (b) 요실금 또는 과활동성 방광을 치료하는데 유효한 하나 이상의 제제의 조합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
여전히 또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및, 요실금 또는 과활동성 방광을 치료하는데 유효한 하나 이상의 제제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기한 화학식 I과 관련하여, 본 발명의 바람직한 화합물은 R1이 R4-페닐이고, R2는 R5-페닐(여기서 R4 및 R5는 H, 할로 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택됨)인 화합물이다. 더 바람직하게는, R1 내지 R4-페닐이고, 여기서 R4는 하나의 할로 원자이며, R2는 R5-페닐이고, 여기서 R5는 H 또는 하나의 할로 원자이다. R4 및 R5에 대한 바람직한 할로 원자는 염소이다. R4 및 R5 치환체는 바람직하게는 페닐 환에서 2-위치에 있다.
X는 바람직하게는 결합, -(CH2)m-N(R7)-(CH2)n-(여기서, R7은 H이고, m은 0이고 n은 0 또는 1이다), 또는 -C(O)N(R7)-(여기서, R7은 H 이다)이다. 더 바람직하게는, X는 결합이다.
R3은 바람직하게는 R6-아릴, R6-헤테로아릴 또는 R6-헤테로사이클로알킬(여기서, 아릴은 바람직하게는 페닐이고, 헤테로아릴은 바람직하게는 피리딜, 피리미딜, 이미다졸릴 또는 벤즈이미다졸릴이고, 헤테로사이클로알킬은 바람직하게는 피페리디닐 또는 모르포리닐임)이다. 바람직한 R6 치환체는 H, 할로, 알킬, OH, -OCH3(즉, -(CH2)n-OR8, 여기서 n은 0 또는 1이고 R8은 H이다)이고, 하이드록시알킬(즉, -(CH2)n-OR8, 여기서 n은 1 내지 6이고 R8은 H이다), 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬(예를 들어, 피페리디닐메틸)이다. 더 바람직하게는, R6는 H, 할로, 알킬, OH 및 -OCH3으로부터 선택된 하나의 치환체이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 아래 실시예 1, 2, 8, 12, 13, 14, 16, 19, 20, 21, 23, 28, 29 및 62에 기재되어있다.
화학식 I의 화합물에 대한 바람직한 적응증은 기침을 치료하는 것이다.
본원에 사용된 것처럼, 다음의 용어들은 다른 언급이 없다면 아래 정의된 것처럼 사용되어 진다:
할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다;
알킬(예를 들어, 아릴알킬의 알킬 부분을 포함)은 직쇄 탄소 쇄와 측쇄 탄소 쇄를 나타내고, 1 개 내지 6 개의 탄소 원자를 포함한다;
알킬렌은 2가의 직쇄 또는 측쇄 알킬 쇄, 예를 들어, 에틸렌(-CH2-)2 또는 프로필렌((-CH2CH2CH2-)을 나타낸다;
사이클로알킬은 약 3 내지 약 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 3 내지 약 7개의 환 탄소를 포함한다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다;
아릴(아릴알킬의 아릴 부분을 포함함)은 부착이 가능한 지점으로 의도된 카보사이클릭 그룹의 모든 이용가능한 치환가능한 탄소 원자를 가지고, 6 내지 15개의 탄소원자를 포함하며, 하나 이상의 방향족 환(예를 들어, 아릴은 페닐 또는 나프틸 환임)을 가지는 카보사이클릭 그룹을 나타낸다;
헤테로아릴은 카보사이클릭 환(단, 당해 환은 인접한 산소 및/또는 황 원자를 포함하지 않음) 구조를 차단하는, O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지고, 방향성 특성을 제공하기에 충분한 수의 비국소 pi 전자를 가지는, 9 내지 10개 원자의 바이사이클릭 그룹(bicyclic group) 또는 5 내지 6개 원자의 사이클릭 방향족 그룹을 나타낸다. 질소 원자는 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 모든 위치이성체(regioisomer)들이 고려된다(예로는 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이 있음). 전형적인 6-원 헤테로아릴 그룹은 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 이의 N-옥사이드이다. 전형적인 5-원 헤테로아릴 환에는 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 이속사졸릴이 있다. 바이사이클릭 그룹들은 전형적으로 상기 명명된 헤테로아릴 그룹으로부터 유도된 벤조-융합된 환 시스템 예를 들어, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 벤조퓨라닐, 벤조티에닐 및 인돌릴이다. 헤테로아릴 환은 1 내지 3개의 R4, R5 또는 R6 그룹으로 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로아릴 그룹에서 이용가능하고 치환할 수 있는 탄소 또는 질소 원자 중의 어떤 것도 임의적이고 독립적으로 치환될 수 있다;
헤테로사이클로알킬은 3 내지 15개의 탄소원자, 바람직하게는 4 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 포화된 카보사이클릭 환을 나타내고, 여기서 카보사이클릭 환은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -NH-로 부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자에 의해 차단되고; 예들은 2- 또는 3-테트라하이드로퓨라닐, 2- 또는 3-테트라하이드로티에닐, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2- 또는 3-피페리지닐, 2- 또는 4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3,5-트리티아닐, 펜타메틸렌 설파이드, 퍼하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 트리메틸렌 옥사이드, 아제티디닐, 1-아자사이클로헵타닐, 1, 3-디티아닐, 1,3,5-트리옥사닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,4-티옥사닐, 및 1,3,5-헥사하이드로트리아지닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로피라닐을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로사이클로알킬 환은 1 내지 3개의 R4, R5 또는 R6 그룹으로 치환할 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 그룹에서 이용가능한 치환할 수 있는 탄소 또는 질소 원자 중의 어떤 것도 임의적이고 독립적으로 치환할 수 있다.
본원의 청구항 1은 숙련된 당업자에 의해 안정하지 않다고 공지된 화합물을 포함하지 않는다.
본 발명의 화합물은 정제되거나 유리된 형태일 수 있다. 화합물에 대한 용어 "정제된", "정제 형태에서" 또는 "유리되고 정제된 형태에서"는 합성 과정 또는 천연 원료 또는 이의 조합물로부터 분리된 이후 상기 화합물의 물리적 상태를 언급한다. 따라서, 화합물에 대한 용어 "정제된", "정제 형태에서" 또는 유리되거나 정제된 형태에서"는 본원에 기재된 표준 분석적 기술에 의해 특징화되거나 또는 숙련된 당업자에게 잘 공지된 충분한 순도로 본원에 기재되거나 또는 숙련된 당업자에게 잘 공지된 정제 공정 또는 공정들로부터 수득된 이후의, 상기 화합물의 물리적 상태를 언급한다.
본원에서 내용, 반응식, 실시예 및 표에서 충족되지 않은 원자가를 가지는 헤테로원자뿐만 아니라 임의의 탄소가 원자가를 충족시키기 위한 충분한 수의 수소 원자를 가지는 것으로 가정되는 것이 또한 주목되어져야 한다.
화합물에서 작용기가 "보호된"으로 언급될 때, 이것은 상기 그룹이, 상기 화합물을 반응시키는 경우, 보호된 부위(site)에서 바람직하지 않은 부 반응을 배제하는 변형된 형태로 존재함을 의미한다. 적합한 보호그룹은 당해 분야의 숙련가들 뿐만 아니라 표준 문헌[예: T.W. Greene 등, Protective Groups in organic Synthesis(1991), Wiley, New York]에 따른 참고에 의해서도 인식될 것이다.
특정한 변수(예: R4 등)가 특정한 구성체 또는 화학식 I에서 한 차례 이상 발생하는 경우, 각각의 발생에서의 정의는 매 다른 발생에서의 이의 정의와 독립적이다.
본원에 사용된 것처럼, 용어 "조성물"은 특정한 양에서 특정한 성분들을 포함하는 생성물 뿐만 아니라 특정한 양에서 특정한 성분들의 조합물로부터 직접적 또는 간접적으로 유래된 생성물도 의도한다.
본 발명의 화합물의 프로드럭(prodrug) 및 용매화물은 또한 본원에서 고려된다. 프로드럭에 대한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에서 제공된다. 용어 "프로드럭"은 화학식 (I)의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 생물체 안에서 수득하기 위해 변형된 화합물(예: 약 전구물질)을 의미한다. 상기 변형은, 예를 들어, 혈액 내 가수분해를 통하는 것과 같은 다양한 메카니즘(예: 대사적 또는 화학적 공정)에 의해 발생할 수 있다. 프로드럭의 용도에 대한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S Symposium Series, and inbioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 제공된다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 카복실산 작용기를 포함한다면, 프로드럭은 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일-옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 가지는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 가지는 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예: β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬과 같은 그룹으로 가지는 산 그룹의 수소원자의 교체시킴으로써 형성된 에스테르 포함할 수 있다.
유사하게, 화학식 I의 화합물이 알콜 작용기를 포함한다면, 프로드럭은, 예를 들면, (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카닐, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실과 같은 그룹으로 알콜 그룹의 수소 원자를 대체시킴으로써 형성될 수 있고, 각 α-아미노아실 그룹은 자연적으로 발생하는 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실기의 제거로부터 유래된 라디칼) 등으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물이 아민 작용기와 결합하는 경우, 프로드럭은, 예를 들면, R"-카보닐, R"O-카보닐, NR"R"'-카보닐(여기서 R" 및 R"'은 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 벤질이거나 또는 R"-카보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실이다), -C(OH)C(O)OY1(여기서, Y1은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질이다), -C(OY2)Y3(여기서, Y2는 (C1-C4)알킬이며, Y3은 (C1 -C6)알킬, 카복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬이다), -C(Y4)Y5(여기서, Y4는 H 또는 메틸이고 Y5는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다) 등과 같은 그룹으로 아미노 그룹 내의 수소 원자를 대체시킴으로써 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 역시 본 발명의 범위 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원의 화학식 I의 화합물을 참고하여 다른 사항이 언급되지 않는 한, 이의 염에 대한 참고가 포함되는 것으로 이해되어진다. 본원에서 사용된 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산과 형성된 산성 염 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기와 형성된 염기성 염을 나타낸다. 게다가, 화학식 I의 화합물이 염기성 잔기(예를 들어, 피리딘 또는 이미다졸이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다)와 산성 잔기(예를 들어, 카복실산이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다) 둘 다를 포함하는 경우, 양쪽성이온("내부 염")이 형성될 수 있고, 이는 본원에 사용된 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 약제학적으로 허용되는(즉, 비독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하지만, 기타 염들도 또한 유용하다. 화학식 I의 화합물의 염은, 화학식 I의 화합물을, 예를 들어, 등가 량의 산 또는 염기와, 매질, 예를 들면, 염이 침전되는 것과 같은 매질 중에서 또는 수성 매질 중에서 반응시킨 다음, 동결 건조시켜 형성시킬 수 있다.
산 부가염의 예에는 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레이트, 메탄에설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 나이트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로 공지되기도 함) 등을 포함한다. 추가적으로, 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성하는데 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산은 다음 문헌에 기재되어 있다[참조: P. Stahl et al, Camille G.(eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selecton and Use.(2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences(1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry(1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book(Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)]. 이 기술내용들은 본원에 참고문헌으로 삽입되어 있다.
염기성 염의 예로는 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 칼슘 및 마그네슘 염; 유기 염기(예: 유기 아민)와의 염, 예를 들면, 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민; 및 아미노산(예: 아르기닌, 라이신 등)과의 염 등을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 4급화시킬 수 있다.
이러한 모든 산 염 및 염기 염이 본 발명의 범위 내에 속하는 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 의도되고, 모든 산 및 염기 염이 본 발명의 목적상 상응하는 화합물의 유리 형태와 등가물인 것으로 간주된다.
본 발명 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르는 다음의 그룹을 포함한다: (1) 하이드록시 그룹의 에스테르화에 의해 수득된 카복실산 에스테르, 여기서 상기 에스테르 그룹의 카복실산 부분의 비-카보닐 잔기는 직쇄 또는 측쇄 알킬(예: 아세틸, n-프로필, t-부틸, 또는 n-부틸), 알콕시알킬(예: 메톡시메틸), 아르알킬(예: 벤질), 아릴옥시알킬(예: 페녹시메틸), 아릴(예: 할로겐, C1 - 4알킬, 또는 C1 - 4알콕시 또는 아미노로 임의로 치환된 페닐); (2) 알킬- 또는 아르알킬설포닐(예: 메탄설포닐)과 같은 설포닐 에스테르; (3) 아미노산 에스테르(예: L-발릴 또는 L-이소류실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르. 포스페이트 에스테르는 예를 들어, C1 -20 알콜 또는 이의 반응성 유도체, 또는 2,3-디(C6-24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화할 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 또한 용매화물로서 또는 용매화물로 임의로 전환되어 존재할 수 있다. "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자와의 물리학적 연합을 의미한다. 이 물리학적 연합은 수소 결합을 포함하여, 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 용매화물의 특정 예는, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자들이 결정 고체의 결정 격자 내에 혼입되는 경우, 분리할 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 분리할 수 있는 용매화물 둘 다를 망라한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 물인 용매화물이다.
용매화물의 제조는 일반적으로 공지되어있다. 따라서, 예를 들어, 문헌[참조: M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci.,93(3), 601-611 (2004)]에는 물 뿐만 아니라 에틸 에세테이트 내에서 항진균 플루코나졸의 용매화물을 제조하는 것이 설명되어있다. 용매화물, 반-용매화물, 수화물 등의 유사한 제조는 문헌[참조: E.C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); 및 A.L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기술되어 있다. 전형적, 비-제한적 공정은 주위 온도보다 더 높은 온도에서 바람직한 용매(유기물 또는 물 또는 이의 혼합물)의 바람직한 양에서 본 발명의 화합물을 용해하고, 결정을 형성하는데 충분한 속도에서 용액을 냉각시킨 다음 표준 방법으로 분리시키는 공정을 포함한다. 예를 들어, I. R. 분광법과 같은 분석 기술은 용매화물(또는 수화물)로서 결정 내 용매(또는 물)의 존재를 보여준다.
화학식 I의 화합물, 및 이의 염들, 용매화물, 에스테르 및 프로드럭은 이들의 호변이성체성 형태로 존재할 수 있다(예를 들면, 아미노 또는 이미노에테르로서 존재할 수 있음). 이러한 모든 호변이성체성 형태는 본 발명의 일부로서 본원에서 고려된다.
본 발명의 화합물(이러한 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 프로드럭 뿐만 아니라 이러한 프로드럭의 염, 용매화물 및 에스테르를 포함함)의 모든 입체이성질체들(예: 기하 이성체, 광학 이성체 등)은 에난티오머성 형태(이는 심지어 비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있음), 로타머성 형태, 아트로프아이소머, 및 부분입체 이성체 형태를 포함하는 다양한 치환체 상의 비대칭 탄소로 인해 존재하고, 위치 이성질체(예: 4-피리딜 및 3-피리딜)로서 본 발명의 범위 내에서 고려된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 각각의 입체이성질체는 실질적으로 다른 이성질체와 유리되거나, 또는 예를 들면, 라세미체로서 또는 모든 다른, 또는 선택된 다른 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 것처럼 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "프로드럭" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 에난티오머, 입체이성질체, 로타머(rotamer), 타우토머(tautomer), 위치 이성질체, 라세미체 또는 프로드럭의 염, 용매화물, 에스테르 및 또는 프로드럭에도 동등하게 적용된다.
화학식 I의 화합물의 다형체 형태 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 프로드럭은 본 발명에서 포함되도록 의도된다.
본 발명의 화합물은 당해 분야에 공지되거나 공지된 방법에 의해 제조된 출발 물질로부터 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 반응식 1은 화학식 I의 화합물을 제조하는 전형적인 반응 식을 보여주며, 여기서 R1 및 R2는 상기 정의한 것과 같고, X는 결합이고, R3a는 환 탄소(예: R6-2(-피리미딜) 또는 R6-피리딜)를 통해 트로판 환과 결합된 R6-페닐 또는 R6-헤테로아릴이다.
Figure 112008036053346-PCT00002
반응식 1(여기서, R3a는 피리디닐이다)에서 화학식 I의 화합물은 PtO2와 같은 제제를 사용한 수소화에 의해 상응하는 피페리디닐 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 2는 화학식 I[여기서, R1 및 R2는 상기 정의한 것과 같고, X는 결합이고, R3b는 환 질소(예: R6-(피라졸-1-일) 또는 R6-피페리디닐)를 통해 트로판 환과 결합된 R6-헤테로아릴 또는 R6-헤테로사이클로알킬]의 화합물을 제조하는 전형적인 반응식을 보여준다. 이 메실레이트 중간체는 또한 화학식 I[여기서, R1 및 R2는 상 기 정의한 것과 같고, X는 -N(R7)-(CH2)n-이며, 여기서, R7은 H이고 n은 0이고, R3c는, 예를 들어, R6-피리딜 또는 R6-피리미딜(여기서, 피리딜 또는 피리미딜 환은 환 탄소 원자를 통해 결합됨)]의 화합물을 제조하는데 사용된다. 또한, 트로판 알콜 중간체는 화합물로 전환시킬 수 있는데, 여기서 X는 -O-이고 R3d는 R6-페닐이거나 또는 R3e는 R6-피리미딜이며; 아미노-트로판 중간체는, -X-R3가 -NHC(O)-R3이고, 상응하는 -NHC(O)-R3 화합물을 수득하기 위해 환원될 수 있는 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure 112008036053346-PCT00003
반응식 3은 화학식 I[여기서, R1, R2 및 R3는 상기 정의한 것과 같고, X가 -CH2-N(R7)-인 화합물로 환원될 수 있는, X가 C(O)N(R7)-인 화합물]의 화합물을 제조하는 전형적인 반응식을 보여준다.
Figure 112008036053346-PCT00004
반응식 4는 화학식 I[여기서, R1 및 R2는 상기 정의한 것과 같고, X는 결합이고, R3는 벤즈이미다졸릴임]의 화합물을 제조하는 반응식을 보여준다.
Figure 112008036053346-PCT00005
상기 공정에 사용된 출발 물질은 상업적으로 이용되며 이들을 제조하는 공정이 당해 기술분야에 공지되어 있다.
다음 용매 및 시약은 지시된 약어에 의해 본원에 언급된다: 테트라하이드로퓨란(THF); 에탄올(EtOH); 메탄올(MeOH); N,N-디사이클로헥실카보디이미드(DCC); 디클로로에탄(DCE); 에틸 아세테이트(EtOAc); 리튬 디이소프로필 아미드(LDA); 트리에틸아민(Et3N) 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF); 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL); 하이드록시벤조트리아졸(HOBT); 1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI); 4-디메틸아미노피리딘(DMAP); 디이소프로필 에틸아민(DIPEA); 메탄에설포닐(메실, Ms); 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(NaHMDS); 박층 크로마트그래피(TLC). 실온은 rt로 축약한다.
실시예 1
Figure 112008036053346-PCT00006
단계 1:
Figure 112008036053346-PCT00007
NaBH4(1.5g, 39.82mmol)을 실온에서 MeOH(40ml) 중 2,2'-디클로로벤조페논 1 (5g, 19.9mmol)의 용액에 첨가했다. 2시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 혼합물을 물로 급냉시키고, 1N HCl로 중화시키고 이후 MeOH로 증발시켰다. 잔사는 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척시키며, 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 백색 고체로서 목적하는 화합물 2(5g)를 수득하고, 정제 없이 다음 단계 반응에 사용했다. 1H NMR(CDCl3) δ 7.45 (m, 4H), 7.35 (m, 4H), 6.60 (d, 1H), 2.58 (d, 1H, OH).
단계 2:
Figure 112008036053346-PCT00008
CH2Cl2 중 단계 1(20.36g, 80.47mmol)의 생성물을 0℃에서 SOBr2(30.11g, 144.85 mmol)로 처리하였다. 밤새 실온에서 교반시킨 후, 혼합물을 얼음 및 NaHCO3 (수성)으로 급냉시키고, CH2Cl2로 추출하고, 건조시키며, 여과시키고 농축하여 목적하는 화합물 3(23.6g)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 7.6 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.13 (m, 4H), 7.0 (s, 1H).
단계 3:
Figure 112008036053346-PCT00009
DCE(200ml) 중 트로피논(10g, 71.84mmol)의 용액에 α-클로로에틸 클로로포르메이트(15.4g, 108mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 이후에 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매는 증발하고 갈색 잔사를 수득하였다. 잔사를 MeOH(200ml) 중에 용해하고 2시간 동안 환류하에 가열하였다. MeOH는 증발하고 EtOAc에서 교반된 고체를 수득하고, 여과시키며 에테르로 세척하여 목적하는 화합물 4(7g)를 수득하였다. 조 생성물은 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용되었 다. 1H NMR(CDCl3) δ 4.45 (s, br, 2H), 3.35 (dd, 2H), 2.58 (d, 2H), 2.49 (dd, 2H), 2.0 (m, 2H).
단계 4:
Figure 112008036053346-PCT00010
무수 CH3CN(410ml) 중 화합물 4(26g, 161mmol), 화합물 3(53g, 168mmol) 및 K2CO3(110g, 796mmol)의 혼합물은 80℃에서 가열하였다. 반응 공정은 1H NMR 분석에 의해 관찰되었다. ~79%의 전환률이 87시간 후에 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, CH2Cl2로 희석하며, 여과하고 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피(4-7% EtOAc/헥산)에 의한 잔사의 정제로 목적하는 화합물 5를 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 7.9 (d, 2H), 7.3 (m, 4H), 7.2 (m, 2H), 5.7 (s, 1H), 3.35 (s, br, 2H), 2.7 (dd, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.2 (d, 2H), 1.65(dd, 2H).
단계 5:
Figure 112008036053346-PCT00011
칼륨 3급-부톡사이드(232g)를 화합물 5(300g)의 교반된 용액에 천천히 첨가하고, -40℃에서 N2하에서 무수 1,2-디메톡시에탄(3.5 l)중의 토실메틸 이소시아나이드(211g)와 무수 EtOH(240ml)를 첨가했다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고 밤새 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여과액 중 용매의 대부분은 진공 내(욕(bath) 온도가 40℃ 미만)로 증발되며 여과된 현탁액을 수득하였고 에테르로 세척하여 화합물 6(158g)을 수득하였다. LC/ESI-MS m/z=371 (C21H20Cl2N2.H+).
단계 6:
Figure 112008036053346-PCT00012
LDA가 THF(25ml) 중의 디이소프로필 아민(2.27ml, 16.15mmol)과 n-BuLi(2.5M, 6.46ml, 16.15mmol)로부터 새로 발생했다. LDA 용액을 -40℃에서 THF(25ml) 중 화합물 6의 용액으로 점적 처리하고, 2시간 동안 교반시킨 다음 2-클로로피리미딘(1.85g, 16.15mmol)을 가했다. 혼합물은 실온으로 천천히 가온시키고, 밤새 실온에서 교반하며 물로 급냉시키고 EtOAc로 추출하여, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피 (1:4 EtOAc/헥산)에 의한 잔사의 정제로 화 합물 7(3g)을 수득했다. LC/ESI-MS m/z=449 (C25H22Cl2N4.H+).
단계 7:
화합물 7(200mg)과 농축된 염산(2ml)의 혼합물을 밀폐된 튜브에서 3일간 100℃에서 가열하였고, 0℃로 냉각시켰으며, 수성 NaOH 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 건조(MgSO4)시키며, 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물(110mg)을 수득했다. LC/ESI-MS m/z=424 (C24H23Cl2N3.H+).
실시예 2 및 3
Figure 112008036053346-PCT00013
단계 1:
Figure 112008036053346-PCT00014
THF(100ml) 중 화합물 6(20g, 53.9mmol)의 교반된 용액에 N2하에 -78℃에서 NaHMDS/THF(40.4ml, 2M)를 적가하였다. 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였고, 이후에 THF 중의 2-브로모피리딘(17g, 154mmol)을 적가하였다. 같은 온도에서 다 른 시간 동안 교반한 후, 반응 플라스크를 CH3CN/건조 얼음 욕으로 이동시킨다. 반응 혼합물을 천천히 실온에서 가온시키고, 밤새 실온에서 교반하며, -78℃에서 포화 수성 NH4Cl로 급냉시키고 실온으로 가온시킨 후 EtOAc로 추출하였다. 혼합된 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키며, 건조한 상태로 증발시켰다. 잔사는 여러 차례 에테르로 세척하여 목적하는 화합물 8(19.1g)을 수득하였고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/ESI-MS m/z 448 (C26H23Cl2N3.H+).
단계 2:
화합물 8(5g), NaOH(20g), 및 에틸렌 글리콜(40ml)의 혼합물을 교반시키고 N2 대기 하에 200℃에서 2 내지 3일간 가열하였다. 반응이 완료될 때, 상기 혼합물은 실온으로 냉각되고 1N HCl 용액에서 용해되었다. 상기 현탁액은 염기성 조건하에 CH2Cl2로 분배하였다. 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키며, 증발건조시켰다. SiO2 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의한 잔사의 정제로 실시예 2[~4.3g: LC/ESI-MS m/z 423 (C25H24Cl2N2. H+)]을 수득하고 실시예 3[LC/ESI-MS m/z 423 (C25H24Cl2N2.H+)]을 수득하였다.
실시예 4 및 5
Figure 112008036053346-PCT00015
단계 1:
Figure 112008036053346-PCT00016
화합물 9는 화합물 6, NaHMDS 및 2-브로모-3-메틸피리딘을 사용하여 실시예 2, 단계 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS m/z 462 (C27H25Cl2N3.H+).
단계 2:
THF 중 화합물 9(1.92g, 4.156mmol)의 교반된 용액에 N2하에 실온에서 1M LiALH4/THF 용액 (4.57ml, 4.57mmol)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 다음의 용액을 순차적으로 첨가하였다: 190 ㎕ 물, 570㎕ 15% NaOH, 및 190㎕ 물. 상기 혼합물을 교반하고, 여과시키며, 건조 상태로 증발시켰다. SiO2 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의한 잔사의 정제로 실시예 4[~370mg: LC/ESI-MS m/z 437 (C26H26Cl2N2.H+)]를 수득하고, 실시예 5[LC/ESI-MS m/z 437 (C26H26Cl2N2.H+)]를 수득하였다.
실시예 6 및 7
Figure 112008036053346-PCT00017
단계 1:
Figure 112008036053346-PCT00018
화합물 10은 화합물 6, NaHMDS 및 2,5-디브로모피리딘을 사용하여 실시예 2, 단계 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS m/z=528 (C26H22BrCl2N3.H+).
단계 2:
화합물 10(210ml)과 농축 염산(1.5ml)의 혼합물을 3일 동안 밀폐된 튜브에서 100℃에서 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 수성 NaOH 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하며, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피 (0~50% EtOAc/헥산)에 의한 잔사의 정제로 실시예 6, [LC/ESI-MS m/z=503 (C25H23BrCl2N2.H+)]을 수득하고, 실시예 7, [LC/ESI-MS: m/z 503 (C25H23BrCl2N2.H+)]을 수득하였다.
실시예 8
Figure 112008036053346-PCT00019
단계 1:
Figure 112008036053346-PCT00020
화합물 11은 화합물 6, NaHMDS 및 2-브로모-6-메톡시피리딘을 사용하여 실시예 2, 단계 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS m/z 478 (C27H25Cl2N3O.H+).
단계 2:
THF 중 화합물 11(21mg, 0.044mmol)의 교반된 용액에 N2하에 0℃에서 1M LiALH4/THF 용액(132㎕, 0.132mmol)을 적가하였다. 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 다음의 용액을 순차적으로 첨가하였다: 2㎕ 물, 6㎕ 15% NaOH, 및 2㎕ 물. 상기 혼합물을 교반하고, 여과시키며, 증발건조시켰다. SiO2 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/헥산)에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물(5mg)을 수득하였다. ESI-MS: m/z 453 (C26H26Cl2N2O.H+).
실시예 9
Figure 112008036053346-PCT00021
단계 1:
Figure 112008036053346-PCT00022
THF 중 화합물 6(371mg, 1mmol)의 교반된 용액에 NaHMD/THF 용액 (750㎕, 2M)을 N2하에 -78℃에서 적가하였다. 용액물을 -78℃에서 ~0.5시간 동안 교반하고나서 THF 중의 2,6-디플루오로피리딘을 적가하였다. 같은 온도에서 6시간 이상 교반시킨 후, 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 주말동안 교반하였다. 상기 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액으로 급냉시킨 다음, 실온으로 가온시키고, NH4Cl 수용액 및 EtOAc/헥산 (1:1) 사이에서 분배하였다. SiO2 크로마토그래피(0-40% EtOAc/헥산)로 잔사를 정제하여 화합물 12(194mg)를 수득하였다. LC/ESI-MS: m/z 466 (C26H22Cl2FN3.H+).
단계 2:
THF 중 화합물 12(69.5mg, 0.149mmol)의 교반된 용액에 N2하에 실온에서 1M LiALH4/THF 용액 (149㎕, 0.149mmol)을 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반 하였다. 다음의 용액을 순차적으로 첨가하였다: 5㎕ 물, 15㎕ 15% NaOH, 및 5㎕ 물. 상기 혼합물을 교반하고, 여과시키며, 건조 상태로 증발시켰다. SiO2 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 잔사를 정제하여 표제 화합물(14mg)을 수득하였다. LC/ESI-MS: m/z 441 (C25H23Cl2FN2.H+).
실시예 10 및 11
Figure 112008036053346-PCT00023
단계 1:
Figure 112008036053346-PCT00024
THF 중 화합물 6(3336mg, 9mmol)의 교반된 용액에 NaHMDS/THF 용액 (6750㎕, 2M, 13.5mmol)을 N2하에 -78℃에서 적가하였다. 상기 용액을 -78℃에서 ~0.5시간 동안 교반한 이후에, THF 중 2-브로모-5-플루오로피리딘(5000mg, 28.4mmol)을 적가하였다. 같은 온도에서 8시간 이상 교반시킨 후, 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl으로 급냉시키고, 실온으로 가온시킨 다음 NH4Cl 수용액 및 EtOAc 사이에서 분배하였다. 혼합된 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키며, 증발건조시켰다. SiO2 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 잔사를 정제하여 화합물 13(1650mg)을 수득하였다. ESI-MS: m/z 466 (C26H22Cl2FN3.H+).
단계 2:
밀폐된 튜브 안에 화합물 13(67mg), NaOH(400mg), 및 에틸렌 글리콜(4ml)의 혼합물을 교반시키고, 150℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물에 물과 EtOAc를 첨가하였다. 유기층은 염소로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키며, 증발건조시켰다. SiO2 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 잔사를 정제하여 실시예 10[(~2 mg), ESI-MS: m/z 441 (C25H23Cl2FN2.H+)]을 수득하고, 실시예 11[(5mg), LC/ESI-MS: m/z 439 (C25H24Cl2N2O.H+)]을 수득하였다.
실시예 12
Figure 112008036053346-PCT00025
단계 1:
Figure 112008036053346-PCT00026
CCl4 중의 2-브로모-3-메틸피리딘(1114㎕, 10mmol), NBS(1780mg, 10mmol), 및 벤조일 퍼옥사이드(45mg)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 현탁액은 여과시켰다. SiO2 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 잔사를 정제하여 목적하는 화합물[600mg: ESI-MS: m/z 250, 252, 및 254 (C6H5Br2N.H+)]을 수득하였다.
단계 2:
Figure 112008036053346-PCT00027
DMF 중의 단계 1의 생성물(595mg, 2.36mmol)의 용액에 피페리딘(205mg, 2.4mmol) 및 K2CO3(979mg, 7.08mmol)을 순차적으로 가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 빙-수로 급냉시키고 나서 에테르로 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과시키며, 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 잔사를 정제하여 목적하는 화합물(~450 mg)을 수득하였다. C11H15BrN2, LC/ESI-MS: m/z 255 및 257(C11H15BrN2.H+)
단계 3:
Figure 112008036053346-PCT00028
화합물 14는 화합물 6, NaHMDS 및 단계 2의 생성물을 사용하여 실시예 2, 단계 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS: m/z 545 (C32H34Cl2N4.H+).
단계 4:
화합물 14와 LiAlH4는 실시예 9, 단계 2에 기재된 공정에 따라 사용되어져 표제 화합물을 수득하였다. LC/ESI-MS: m/z 520 (C31H35Cl2N3.H+).
실시예 13
Figure 112008036053346-PCT00029
단계 1:
Figure 112008036053346-PCT00030
화합물 6(580mg)과 플루오로벤젠(~1.5ml)의 혼합물에 플루오로벤젠(~2.5ml) 중의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(580mg)을 N2하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음, 18분간 100℃ 마이크로웨이브에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물은 포화 수성 NH4Cl로 급냉시키고, EtOAc로 분배시켰다. 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키며, 농축시켰다. 잔사는 에테르로 세척하여 화합물 15(~450 mg)를 수득하였다. LC/ESI-MS: m/z 447 (C27H24Cl2N2)
단계 2:
THF 중의 화합물 15(310mg, 0.693mmol)의 교반된 용액에 1M LiALH4/THF 용액(693㎕, 0.693mmol)을 N2하에 실온에서 적가하였다. 상기 혼합물을 60℃로 가온시키고 밤새 교반하였다. 다음의 용액을 순차적으로 첨가하였다: 50㎕ 물, 150㎕ 15% NaOH, 및 50㎕ 물. 혼합물은 교반하고, 여과시켜 증발건조시켰다. SiO2 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 잔사를 정제하여 표제 화합물(~80 mg)을 수득하였다. LC/ESI-MS: m/z 422 (C26H25Cl2N.H+).
실시예 14
Figure 112008036053346-PCT00031
단계 1:
Figure 112008036053346-PCT00032
화합물 16은 화합물 4, 1-클로로-2-(클로로페닐메틸)벤젠과 K2CO3를 사용하여, 실시예 1, 단계 4에 기재된 공정을 따라 제조하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 7.95 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.2 (m, 5H), 7.05 (t, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.4 (s, b, 2H), 2.65 (d, b, 4H), 1.75 (m, 2H).
단계 2:
Figure 112008036053346-PCT00033
화합물 17은 화합물 16, 칼륨 3급 부톡사이드 및 토실메틸 이소시아니드를 사용하여 실시예 1, 단계 5의 공정을 따라 제조하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 7.9 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.25 (m, 5H), 7.05 (t, 1H), 5.0 (s, 1H), 3.15 (s, b, 2H), 2.7 (m, 1H), 2(m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.25(d, 2H).
단계 3:
Figure 112008036053346-PCT00034
화합물 18은 화합물 17, NaHMDS 및 2-브로모피리딘을 사용하여, 실시예 2, 단계 1의 공정을 따라 제조하였다. LC/ESI-MS: m/z 414 (C26H24ClN3.H+).
단계 4:
실시예 6, 단계 2의 공정으로 화합물 18 및 농축 염산을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/ESI-MS: m/z 389 (C25H25ClN2.H+).
실시예 15
Figure 112008036053346-PCT00035
단계 1:
Figure 112008036053346-PCT00036
화합물 20은 무수 1,2-디메톡시에탄 및 무수 EtOH 중의 화합물 19, 토실메틸 이소시아나이드 및 칼륨 3급 부톡사이드를 사용하여, 실시예 1, 단계 5의 공정을 따라 제조하였다. ESI-MS: m/z 339 (C21H20F2N2.H+).
단계 2:
Figure 112008036053346-PCT00037
화합물 21은 THF 중의 화합물 20, NaHMDS 및 2-브로모피리딘을 사용하여, 실시예 2, 단계 1의 공정을 따라 제조하였다. ESI-MS: m/z 416 (C26H23F2N3.H+).
단계 3:
실시예 2, 단계 2의 공정을 사용하여, 에틸렌 글리콜 중의 화합물 21과 NaOH를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. LC/ESI-MS m/z= 391 (C25H24F2N2.H+)
실시예 16
Figure 112008036053346-PCT00038
단계 1:
Figure 112008036053346-PCT00039
화합물 6(2g)의 용액에 0℃에서 DIBAL/톨루엔(7.5ml, 1.5M)을 첨가하였다. 상기 혼합물은 천천히 실온으로 가온시키고 이후에 3시간 동안 50℃에서 교반시키며, 0℃에서 MeOH와 물로 급냉시키고 여과시켜 EtOAc로 추출하고, 건조(MgSO4)시키며, 여과시키고, 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피 (5% EtOAc/헥산)에 의해 잔사를 정제하여 화합물 22를 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ 9.6 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.2 (m, 4H), 7.1 (t, 2H), 5.4 (s, 1H), 3.1 (s, br, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 1.75 (t, 2H), 1.5(m, 4H). LC/ESI-MS m/z= 374 (C21H21Cl2NO.H+).
단계 2:
EtOH 중의 화합물 22(410mg)의 용액에 1,2-디아미노벤젠(119mg) 및 NaHSO3(2.3ml, 물 중 40%)를 첨가하였다. 상기 혼합물은 3시간 동안 환류하에 교반하고, 농축시키고 나서, CH2Cl2와 물 사이에서 분배하였다. CH2Cl2 용액을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피 (5% EtOAc/헥산)에 의해 잔사를 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/ESI-MS m/z= 462 (C27H25Cl2N3.H+).
실시예 17
Figure 112008036053346-PCT00040
단계 1:
Figure 112008036053346-PCT00041
화합물 6(1g)을 농축 염산에서 용해시키고 3일간 0℃에서 유지시켰다. 상기 용액을 이후에 2시간 동안 80℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 증발건조시켰다. 물을 첨가하고 용액은 1N NaOH 용액을 사용하여 pH 7에 조정하였다. 수용액은 EtOAc로 분배했다. 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키며, 농축시켜서 화합물 23(970mg)을 수득하였고, 다음 단계로 직접 사용되었다. ESI-MS: m/z 390 (C21H21Cl2NO2.H+)
단계 2:
실온에서 DMF 중의 화합물 23(21.5mg, 0.055mmol)의 용액에 DMF 중의 EDCI(15.9mg, 0.0827mmol) 및 HOBT(10.4mg, 0.077mmol)와 DMF 중의 아닐린(5.6mg, 0.06mmol)을 첨가하였다. 이후에 Et3N(26㎕, 0.187mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 밤새 실온에서 교반하였다. 물 및 EtOAc를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키며, 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하여 표제 화합물(11.2mg)을 수득하였다. LC/ESI-MS: m/z 465 (C27H26Cl2N2O.H+).
실시예 18
Figure 112008036053346-PCT00042
무수 CH2Cl2 중의 화합물 23(118mg, 0.303mmol) 및 2-아미노피리딘(55mg, 0.58mmol)의 혼합물에 EDCI(118mg, 0.76mmol) 및 DMAP(15mg, 0.123mmol)를 N2하에 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 용매는 진공에서 증발시켰고, 에테르 및 물을 잔사에 첨가하였다. 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키며, 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하여 표제 화합물(97mg)을 수득하였다. LC/ESI-MS: m/z 466 (C26H25Cl2N3O.H+).
실시예 19
Figure 112008036053346-PCT00043
PtO2(40mg)를 CH2Cl2 중의 실시예 2(200mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 벌룬(balloon)을 통해 1기압 H2 환경하에 실온에서 교반하였고, 여과시키고, 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하여 표제 화합물(~190mg)을 수득하였다. LC/ESI-MS: m/z 429 (C25H30Cl2N2.H+).
실시예 20
Figure 112008036053346-PCT00044
포름산(100㎕)과 37% 수성 포름알데히드(200㎕) 중의 실시예 19(30mg)의 현탁액을 교반하였고 ~7시간 동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물을 증발건조시키고 나서, EtOAc 및 1N NaOH 용액으로 분배하였다. 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키며, 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하여 표제 화합물(17.8 mg)을 수득하였다. LC/ESI-MS: m/z 443 (C26H32Cl2N2.H+).
실시예 21
Figure 112008036053346-PCT00045
DMF 중의 실시예 19(55mg, 0.128mmol) 및 K2CO3(53mg, 0.385mmol)의 혼합물 을 20분 동안 실온에서 교반시키고 나서, 브로모아세토니트릴(17.8㎕, 0.256mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 실온에서 교반하였고 이후에 밤새 60℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 급냉시키며, 에테르로 추출하고, MgSO4로 건조시키며, 여과시켜 농축하였다. 잔사의 재결정으로 표제 화합물 (16mg)을 수득하였다. LC/ESI-MS: m/z 468 (C27H31Cl2N3.H+).
실시예 22
Figure 112008036053346-PCT00046
단계 1:
Figure 112008036053346-PCT00047
MeOH(200ml) 중의 화합물 5(5g)의 교반된 용액에 NaBH4(0.7g)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물은 2시간동안 0℃에서 교반하였다. 상기 MeOH는 증발시키고 수득되는 잔사를 수성 NH4Cl로 처리하고, EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시키며, 여과시켜 농축하였다. SiO2 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하여 화합물 24(2.54g), LC/ESI-MS: m/z 362 (C20H21Cl2NO.H+)을 수득하고, 화합물 25(1.71g), LC/ESI-MS: m/z 362 (C20H21Cl2NO.H+)를 수득하였다.
단계 2:
Figure 112008036053346-PCT00048
CH2Cl2(35ml)중의 화합물 24(1.38g)의 교반된 용액에 Et3N(0.64ml) 및 CH3SO2Cl(0.36ml)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 3.5시간 동안 0℃에서 교반하였고 물로 급냉시키며, CH2Cl2로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키며, 여과시키고 농축시켜 화합물 26을 수득하였다. LC/ESI-MS: m/z=440 (C21H23Cl2NO3S.H+). 조 생성물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용되었다.
단계 3:
DMF(3ml) 중의 화합물 26(286mg)의 용액에 NaH(미네랄 오일 중 60%, 39mg)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분간 0℃에서 교반하고 실온으로 가온시키고 나서, 피라졸을 첨가하고 상기 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 반응물은 수성 NH4Cl로 급냉시키고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키며, 제조적 TLC에 의해 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/ESI-MS: m/z=412 (C23H23Cl2N3.H+).
실시예 23
Figure 112008036053346-PCT00049
표제 화합물을 화합물 26 및 이미다졸을 사용하여 실시예 22, 단계 3의 공정에 따라 제조하였다. ESI-MS: m/z=412 (C23H23Cl2N3.H+).
실시예 24 및 25
Figure 112008036053346-PCT00050
표제 화합물들의 혼합물을 화합물 26 및 1,2,3-트리아졸을 사용하여 실시예 22, 단계 3의 공정에 따라 제조하였다. SiO2 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 혼합물을 정제하여 화합물 24, LC/ESI-MS: m/z 413 (C22H22Cl2N4.H+)을 수득하고, 화합물 25, LC/ESI-MS: m/z 413 (C22H22Cl2N4.H+)를 수득하였다.
실시예 26
Figure 112008036053346-PCT00051
표제 화합물을 화합물 26 및 1,2,4-트리아졸을 사용하여 실시예 22, 단계 3의 공정에 따라 제조하였다. ESI-MS: m/z=413 (C22H22Cl2N4.H+).
실시예 27
Figure 112008036053346-PCT00052
표제 화합물을 화합물 26 및 피롤을 사용하여 실시예 22, 단계 3의 공정에 따라 제조하였다. ESI-MS: m/z=411 (C24H24Cl2N2.H+).
실시예 28
Figure 112008036053346-PCT00053
표제 화합물을 화합물 26 및 피페리딘을 사용하여 실시예 22, 단계 3의 공정에 따라 제조하였다. ESI-MS: m/z=429 (C25H30Cl2N2.H+).
실시예 29
Figure 112008036053346-PCT00054
표제 화합물을 화합물 26 및 모르폴린을 사용하여 실시예 22, 단계 3의 공정에 따라 제조하였다. ESI-MS: m/z=431 (C24H28Cl2N2O.H+).
실시예 30 및 31
Figure 112008036053346-PCT00055
THF 중의 아미노메틸사이클로헥산(39㎕, 0.3mmol) 및 화합물 5(72mg)의 용액에 NaBH3CN(32mg, 0.5mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 ~2시간 동안 교반하였고 이후에 HOAc(60mg, 1mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 물 및 1N NaOH를 첨가하였고, 상기 혼합물을 에테르로 추출하고 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의한 잔사의 정제로 실시예 30, LC/ESI-MS: m/z 457 (C27H34Cl2N2.H+)을 수득하고, 실시예 31, LC/ESI-MS: m/z 457 (C27H34Cl2N2.H+)를 수득하였다.
실시예 32
Figure 112008036053346-PCT00056
단계 1:
Figure 112008036053346-PCT00057
DMF(5ml)중의 화합물 26(1.68g) 및 리튬 아지드(225g)의 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반시키고 수성 NH4Cl로 급냉시키고, EtOAc로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키며, 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 잔사를 정제하여 화합물 27, LC/ESI-MS: m/z=387 (C20H20Cl2N4.H+)을 수득하였다.
단계 2:
Figure 112008036053346-PCT00058
MeOH(2M, 1ml)중의 NH3의 존재하에 MeOH 와 EtOAc를 1:1로 하여 화합물 27(895mg)과 린들러(Lindlar) 촉매의 혼합물을 2시간 동안 1 기압에서 H2 하에 교반 시켰다. 상기 혼합물은 여과시키고 농축시켜 화합물 28을 수득하였다. LC/ESI-MS: m/z=361 (C20H22Cl2N2.H+).
단계 3:
2-플루오로피리딘 중의 화합물 28(223mg)과 DIPEA(80mg)의 혼합물을 36시간동안 130℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, NH4Cl수용액으로 처리하고, EtOAc로 추출하며, 건조시키고 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물(163mg)을 수득하였다. ESI-MS: m/z=438 (C25H25Cl2N3.H+).
실시예 33
Figure 112008036053346-PCT00059
NaH(14mg, 미네랄 오일 중 60%)에 DMF 중의 화합물 28(103mg)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 가온시키고, 2-클로로피리미딘(65mg)을 첨가하고나서, 혼합물을 0.5시간 동안 60℃에서 가열한 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 NH4Cl(수성)로 급냉시키고, CH2Cl2로 추출하고 건조(Na2SO4)시키며, 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)에 의해 잔사의 정제로 표제 화합물(16mg)을 수득하였다. LC/ESI-MS: m/z=439 (C24H24Cl2N4.H+).
실시예 34
Figure 112008036053346-PCT00060
DMF(2ml) 중의 화합물 28(328mg), 벤조산(122mg), EDC(175mg), 및 HOBT(123mg)의 혼합액을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 급냉시키고, EtOAc로 추출하고, 건조(MgSO4)시키며, 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피(0 ~ 20% EtOAc/헥산)에 의해 잔사를 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/ESI-MS: m/z=465 (C27H26Cl2N2O.H+).
실시예 35
Figure 112008036053346-PCT00061
BH3.THF(1.4ml, 1M)를 THF 중의 실시예 34(258mg)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 물로 처리하여, CH2Cl2로 추출하고 농축시켰다. 길슨(Gilson) HLPC에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물(25mg)을 수득하였다. LC/ESI-MS: m/z=451 (C27H28Cl2N2.H+).
실시예 36
Figure 112008036053346-PCT00062
표제 화합물을 화합물 26 및 피페리진을 사용하여, 실시예 22, 단계 3의 공정에 따라 제조하였다. ESI-MS: m/z=430 (C24H29Cl2N3.H+).
실시예 37
Figure 112008036053346-PCT00063
DMF(2ml) 중의 화합물 25(56mg), 2-클로로피리미딘(19mg) 및 NaH(16mg, 미네랄 오일 중 60%)의 혼합물을 2시간동안 0℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 NH4Cl(수성)로 급냉시키고, EtOAc로 추출하고 건조(Na2SO4)시키며, 농축시켰다. 제조적 TLC에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물(36mg)을 수득하였다. ESI-MS: m/z=440 (C24H23Cl2N3O.H+).
실시예 38
Figure 112008036053346-PCT00064
표제 화합물을 화합물 24, 2-클로로피리미딘 및 NaH을 사용하여, 실시예 37의 공정에 따라 제조하였다. ESI-MS: m/z=440 (C24H23Cl2N3O.H+).
실시예 39
Figure 112008036053346-PCT00065
THF중의 디에틸 아조디카복실레이트(111mg)을 THF 중의 화합물 24(210mg), 페놀(55mg) 및 트리페닐포스핀(152mg)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고 헥산으로 처리하며, 여과시켜 농축하였다. SiO2 크로마토그래피(0 ~ 20% EtOAc/헥산)에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물(30mg)을 수득하였다. LC/ESI-MS: m/z=438 (C26H25Cl2NO.H+).
실시예 40
Figure 112008036053346-PCT00066
표제 화합물을 화합물 24, p-플루오로페놀, 디에틸 아조디카복실레이트, 및 트리페닐포스핀을 사용하여, 실시예 39의 공정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS: m/z=438 (C26H25Cl2NO.H+).
실시예 41
Figure 112008036053346-PCT00067
단계 1:
Figure 112008036053346-PCT00068
화합물 29는 화합물 6, NaHMDS 및 2,3-디브로모피리딘을 사용하여, 실시예 2, 단계 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS: m/z=528 (C26H22BrCl2N3.H+).
단계 2:
표제 화합물은 화합물 29, 농축 염산을 사용하여, 실시예 6, 단계 2에 기재된 공정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS: m/z=503 (C25H23BrCl2N2.H+).
실시예 42
Figure 112008036053346-PCT00069
단계 1:
Figure 112008036053346-PCT00070
화합물 30은 화합물 6 및 1-플루오로-4-트리플루오로메톡시벤젠을 사용하여, 실시예 13, 단계 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS: m/z=531 (C28H23Cl2F3N2O.H+).
단계 2:
표제 화합물은 화합물 30 및 LAH을 사용하여, 실시예 8, 단계 2에 기재된 공정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS: m/z=506 (C27H24Cl2F3NO.H+).
실시예 43
Figure 112008036053346-PCT00071
단계 1:
Figure 112008036053346-PCT00072
MeOH(100ml) 중의 실시예 2의 화합물(4g), Pd(OH)2/C (12%, 1g) 및 암모늄 포르메이트(9g)의 혼합물을 3일간 환류하에 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 농축시켜, 물로 처리하고, 15% MeOH/CH2Cl2로 추출하고, MgSO4로 건조시켜 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피(NH3, MeOH, CH2Cl2)에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물(1.5g)을 수득하였다. LC/ESI-MS: m/z=189 (C16H12N2.H+).
단계 2:
CH3CN(2ml) 중의 화합물 31(129mg), 클로로-(2-클로로페닐)-(2-플루오로페닐)메탄(175mg), K2CO3(380mg), 및 Nal(103mg)의 혼합물을 밤새 75℃에서 밀폐된 튜브내에 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2로 처리하고, 여과시켜 농축하였다. SiO2 크로마토그래피(0 ~ 10% EtOAc/헥산)에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물(84mg)을 수득하였다. LC/ESI-MS: m/z=407 (C25H24ClFN2.H+).
실시예 44
Figure 112008036053346-PCT00073
표제 화합물은 화합물 31, 2,6-디클로로벤질브로마이드 및 K2CO3(508mg)을 사용하여, 실시예 43, 단계 2의 공정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS: m/z=247 (C19H20Cl2N2.H+).
실시예 45
Figure 112008036053346-PCT00074
표제 화합물은 화합물 23 및 피리미딘을 사용하여, 실시예 17의 공정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS: m/z=457 (C26H30Cl2N2O.H+).
실시예 46
Figure 112008036053346-PCT00075
표제 화합물은 화합물 23 및 4-플루오로아닐린을 사용하여, 실시예 17의 공 정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS: m/z=483 (C27H25Cl2FN2O.H+).
실시예 47
Figure 112008036053346-PCT00076
DMAP(4mg)를 실온에서 무수 CH2CL2 중의 화합물 23(43mg, 0.11mmol), 2-아미노-5-플루오로피리딘(24.6mg, 0.58mmol), 및 DCC(34mg, 0.166mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 여과시키고, 이후에 여과물은 물과 포화 NH4Cl 수용액으로 세척하였다. 유기 용매는 건조(Na2SO4)시키며, 여과시키고 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물(15.5mg)을 수득하였다. LC/ESI-MS: m/z=484 (C26H24Cl2FN3O.H+).
실시예 48
Figure 112008036053346-PCT00077
카트리지 내의 PS-EDC 수지(45mg, 0.0615mmol)에 1ml CH3CN-THF(3:2)중의 화합물 23(8mg, 0.0205mmol) 및 HOBt(4.2mg, 0.031mmol)을 첨가하였다. 이후에, CH3CN(1M, 45㎕, 0.045mmol)중의 사이클로프로판메틸아민의 용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 카트리지는 마개로 막고 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 PS-이소시아네이트(40mg, ~0.0615mmol), PS-트리스아민 수지(30mg, ~0.123mmol) 및 0.5ml CH3CN-THF(3:2)로 처리하였다. 카트리지는 마개로 막고 6시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과시키고 CH3CN으로 2번 세정하였고, 상기 여과물을 농축시켜 표제 화합물(6.4mg)을 수득하였다. LC/ESI-MS: m/z=443 (C25H28Cl2N2O.H+).
실시예 49
Figure 112008036053346-PCT00078
표제 화합물은 화합물 23 및 사이클로부틸아민/CH3CN(1M)을 사용하여, 실시예 48의 공정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS: m/z=443 (C25H28Cl2N2O.H+).
실시예 50
Figure 112008036053346-PCT00079
표제 화합물은 화합물 23 및 사이클로부틸아민/CH3CN(1M)을 사용하여, 실시예 48의 공정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS: m/z=457 (C26H30Cl2N2O.H+).
실시예 51
Figure 112008036053346-PCT00080
표제 화합물은 화합물 23 및 α-메틸벤질아민/CH3CN(1M)을 사용하여, 실시예 48의 공정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS: m/z=493 (C29H30Cl2N2O.H+).
실시예 52
Figure 112008036053346-PCT00081
표제 화합물은 화합물 23 및 2-플루오로벤질아민/CH3CN(1M)을 사용하여, 실시예 48의 공정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS: m/z=497 (C28H27Cl2FN2O.H+).
실시예 53
Figure 112008036053346-PCT00082
표제 화합물은 화합물 23 및 2-S-아미노-3-메틸-1-부탄올/CH3CN(1M)을 사용하여, 실시예 48의 공정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS: m/z=475 (C26H32Cl2N2O2.H+).
실시예 54
Figure 112008036053346-PCT00083
표제 화합물은 화합물 23 및 3-(2-아미노에틸)피리딘/CH3CN(1M)을 사용하여, 실시예 48의 공정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS: m/z=494 (C28H29Cl2N3O.H+).
실시예 55
Figure 112008036053346-PCT00084
표제 화합물은 화합물 23 및 N-(3-아미노프로필)이미다졸/CH3CN(1M)을 사용하여, 실시예 48의 공정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS: m/z=497 (C27H30Cl2N4O.H+).
실시예 56
Figure 112008036053346-PCT00085
카트리지 내 PS-EDC 수지(45mg, 0.0615mmol)에 1ml CH3CN-THF(3:2) 중의 화 합물 23(8mg, 0.0205mmol)과 THF(200㎕) 중의 HOBt(4.2mg, 0.031mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 1분 동안 실온에서 진탕하고, 이후에 벤질아민/CH3CN(1M, 41㎕, 0.041mmol)를 첨가하였다. 카트리지는 마개로 막고 밤새 교반되었다. 상기 혼합물은 PS-이소시아네이트(45mg, ~0.0615mmol), PS-트리스아민 수지(40mg, 0.123mmol) 및 0.5ml CH3CN-THF (3:2)로 처리하였다. 상기 카트리지는 마개가 덮어지고 6시간 동안 흔들어졌다. 상기 혼합물은 여과되고 CH3CN으로 2번 린스되었다. 상기 여과물은 농축되어 표제 화합물(5.5mg)을 수득하였다. LC/ESI-MS: m/z=479 (C28H28Cl2N2O.H+).
실시예 57
Figure 112008036053346-PCT00086
표제 화합물은 화합물 23 및 4-플루오로벤질아민/CH3CN(1M)을 사용하여, 실시예 56의 공정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS: m/z=497 (C28H27Cl2FN2O.H+).
실시예 58
Figure 112008036053346-PCT00087
표제 화합물은 화합물 23 및 피롤리딘/CH3CN(1M)을 사용하여, 실시예 56의 공정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS: m/z=443 (C25H28Cl2N2O.H+).
실시예 59
Figure 112008036053346-PCT00088
표제 화합물은 화합물 23 및 모르폴린/CH3CN(1M)을 사용하여, 실시예 56의 공정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS: m/z=459 (C25H28Cl2N2O2.H+).
실시예 60
Figure 112008036053346-PCT00089
표제 화합물은 화합물 23 및 3-아미노피리딘을 사용하여, 실시예 18의 공정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS: m/z=466 (C26H25Cl2N3O.H+).
실시예 61
Figure 112008036053346-PCT00090
피리딘/무수 초산(1:1) 중의 실시예 19(34mg)의 혼합물을 밤새 0℃에서 교반하고나서 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물(13mg)을 수득하였다. LC/ESI-MS: m/z=471 (C27H32Cl2N2O.H+).
실시예 62
Figure 112008036053346-PCT00091
DMF 중의 실시예 19의 화합물(40.3mg, 0.094mmol), K2CO3(26mg, 0.188mmol), 및 2-브로모에탄올(13.3㎕, 0.188mmol)의 혼합물을 3일간 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 급냉시킨 다음, 에테르로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키며 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물(9.4mg)을 수득하였다. LC/ESI-MS: m/z=473 (C27H34Cl2N2O.H+).
실시예 63
Figure 112008036053346-PCT00092
MeOH(75mg, 0.2mmol)중의 화합물 22의 용액에 K2CO3(83mg, 0.6mmol), 및 토 실메틸 이소시아나이드(39.1mg, 0.2mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 질소하에 환류하였고 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 용액은 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물(11.5mg)을 수득하였다. LC/ESI-MS: m/z=413 (C23H22Cl2N2O.H+).
실시예 64
Figure 112008036053346-PCT00093
LAH/THF(1M, 25㎕)를 질소하에 THF 중의 0℃에서 실시예 47의 화합물(8mg, 0.0165mmol)의 교반된 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시키고, 물(2㎕), 15% NaOH(6㎕), 및 물(2㎕)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 여과시키며 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물(2.5mg)을 수득하였다. LC/ESI-MS: m/z=470 (C26H26Cl2FN3.H+).
실시예 65
Figure 112008036053346-PCT00094
NaBH(OAc)3(32mg, 0.15mmol)을 질소하에 CH2Cl2 중의 화합물 22(37.4mg, 0.1mmol)와 3-아미노피리딘(9.6mg, 0.1mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물은 3시간 동안 실온에서 교반시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 용액은 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키며 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물(19.5mg)을 수득하였다. LC/ESI-MS: m/z=452 (C26H27Cl2N3.H+).
실시예 66
Figure 112008036053346-PCT00095
표제 화합물은 화합물 22, NaBH(OAc)3 및 2-아미노피리딘을 사용하여, 실시예 65의 공정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS: m/z=452 (C26H27Cl2N3.H+).
실시예 67
Figure 112008036053346-PCT00096
표제 화합물은 화합물 22, NaBH(OAc)3 및 아닐린을 사용하여, 실시예 65의 공정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS: m/z=451 (C27H28Cl2N2.H+).
실시예 68
Figure 112008036053346-PCT00097
이소프로필마그네슘 클로라이드(THF 중 2M, 500㎕, 1mmol)를 THF 중의 2-브로모피리딘(95.4㎕, 1mmol)의 용액에 질소하에 실온에서 적가하였다. 혼합물은 1.5시간 동안 실온에서 교반시키고, THF 중의 화합물 22의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물은 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 물로 급냉시키고, CH2Cl2로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키며 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물(26mg)을 수득하였다. LC/ESI-MS: m/z=453 (C26H26Cl2N2O.H+).
실시예 69
Figure 112008036053346-PCT00098
페닐마그네슘 브로마이드(THF 중의 1M, 400㎕, 0.4mmol)를 에테르 중의 화합물 22(75mg, 0.2mmol)의 용액에 질소 하에 -78℃에서 적가하였다. 혼합물은 5시간 동안 -78℃에서 교반하였고 포화 NH4Cl 수용액으로 냉각시키고, 에테르로 추출시킨 후 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키며 농축시켰다. SiO2 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의한 잔사의 정제로 표제 화합물(33.5mg)을 수득하였다. LC/ESI-MS: m/z=452 (C27H27Cl2NO.H+).
실시예 70
Figure 112008036053346-PCT00099
CH2Cl2중의 실시예 69의 화합물(22mg, 0.049mmol)과 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난(42mg, 0.097mmol)의 환합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 혼합물은 에테르(4ml)로 희석시켰고 포화된 수성 NaHCO3 및 티오황산나트륨 (2ml 중의 126mg)의 용액 속에 부었다. 유기 용액은 염소로 세척하였고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜서 표제 화합물(18.5mg)을 수득하였다. LC/ESI-MS: m/z=450 (C27H25Cl2NO.H+).
실시예 71
Figure 112008036053346-PCT00100
단계 1:
Figure 112008036053346-PCT00101
화합물 32는 화합물 6, NaHMDS 및 2-브로모-6-메틸피리딘을 사용하여, 실시예 2, 단계 1의 공정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS: m/z=462 (C27H25Cl2N3.H+).
단계 2:
표제 화합물은 화합물 32, NaOH를 사용하여, 실시예 2, 단계 2의 공정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS: m/z=437 (C26H25Cl2N2.H+).
실시예 72
Figure 112008036053346-PCT00102
단계 1:
Figure 112008036053346-PCT00103
화합물 33는 화합물 6, NaHMDS 및 2-브로모-4-메틸피리딘을 사용하여, 실시 예 2, 단계 1의 공정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS: m/z=462 (C27H25Cl2N3.H+).
단계 2:
표제 화합물은 화합물 33 및 NaOH를 사용하여, 실시예 2, 단계 2의 공정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS: m/z=437 (C26H26Cl2N2.H+).
실시예 73
Figure 112008036053346-PCT00104
단계 1:
Figure 112008036053346-PCT00105
화합물 34는 화합물 6, NaHMDS 및 2-브로모-5-메틸피리딘을 사용하여, 실시예 2, 단계 1의 공정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS: m/z=462 (C27H25Cl2N3.H+).
단계 2:
표제 화합물은 화합물 34 및 NaOH를 사용하여, 실시예 2, 단계 2의 공정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS: m/z=437 (C26H26Cl2N2.H+).
실시예 74
Figure 112008036053346-PCT00106
단계 1:
Figure 112008036053346-PCT00107
화합물 35는 화합물 6, NaHMDS 및 4-브로모-5-메틸피리딘(4-브로모-피리딘 하이드로브로마이드로부터 유래됨)을 사용하여, 실시예 2, 단계 1의 공정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS: m/z=448 (C26H23Cl2N3.H+).
단계 2:
표제 화합물은 화합물 35 및 NaOH를 사용하여, 실시예 2, 단계 2의 공정에 따라 제조하였다. LC/ESI-MS: m/z=423 (C25H24Cl2N2.H+).
화학식 I의 화합물은 전형적인 아편유사제(opioid) 수용체에 비하여 50-배 초과의 선택성을 나타낸다. NOP 수용체는 전형적인 아편유사제 수용체(즉, μ, k, 및 δ)를 가진 고도의 상동성을 공유하지만, NOP수용체는 인성 아편유사제(endogenous opioid)에 의해 활성화되지 않고, 인성 아편유사제는 NOP 수용체를 활성화하지 않는다. 코데인 및 기침 억제제로 사용되는 다른 아편유사제들은 호흡 성 우울증, 변비, 내성 및 육체적 의존성 등과 같은 부작용을 야기하는 뮤(mu)-아편유사제 수용체를 활성화하는 것으로 공지되어있다. NOP 수용체 작용제는 뮤-아편유사제 수용체를 활성화하지 않아서 아편유사제에 비하여 월등한 안전성 프로파일을 생성하는 것으로 예상된다.
화학식 I의 화합물의 NOP 수용체 작용제 활성, 및 기침과 호흡에 관련한 이의 효과는 다음의 시험에 의해 측정될 수 있다.
노시셉틴 결합 분석
NOP 수용체(2mg)를 발현하는 CHO 세포막 제조는 50mM HEPES (pH7.4), 10mM NaCl, 1mM MgCl2, 2.5mM CaCl2, 1mg/ml 보빈 혈청 알부민(bovine serum albunim) 및 0.025% 바시트라신을 포함한 완충액에서 다양한 농도의 [125I][Tyr14]노시셉틴(3-500pM)으로 배양시켰다. 다수의 연구에서, 분석은 50mM 트리스-염산(pH 7.4), 1mg/ml 보빈 혈청 알부민 및 0.025% 바시트라신 완충액에서 실행되었다. 샘플은 실온(22℃)에서 1시간 동안 배양되었다.
막에 결합한 방사성 표지 리간드는 브란델 세포 수거기(Brandell cell harvester)를 사용하여 0.1% 폴리에틸렌이민에서 미리 담근 GF/B 여과기에 수확되었고 5ml 냉증류수로 5회 세척하였다. 비특이 결합은 1μM 노시셉틴의 존재하에 실행된 유사한 분석에 의해 대등하게 결정되어졌다. 모든 분석 포인트는 전체 및 비-특이 결합을 반복해서 실행되었다.
Ki의 계산은 당해 분야에서 잘 공지된 방법을 사용하여 계산되었다.
본 발명의 화합물을 위해, Ki 값은 가지는 화합물을 가지고 약 1 내지 약 500nM의 범위인 것으로 측정되었고, Ki 값이 10nM 미만인 화합물이 바람직하다.
문헌[참조: European Journal of Pharmacology, 336 (1997), p. 233-242]에 기재된 공정을 사용하여, 본 발명의 화합물의 작용제 활성도를 결정한다.
기침 연구
노시셉틴 작용제의 효과는 볼서(Bolser) 등의 문헌[참조: British Journal of Pharmacology(1995) 114, 735-738(참조: McLeod et al, British Journal of Pharmacology (2001) 132, 1175-1178)]의 방법에 따라 기니아 피그(guinea pig) 내 캡사이신-유도된 기침으로 평가한다. 이 모델은 잠재적인 진해제의 활성을 평가하는데 널리 사용되는 방법이다. 밤새 굶긴 수컷 하틀리(Hartley) 기니아 피그[350-450g, 미국 메사추세츠주 블루밍톤, 찰스 리버(Charles River)]는 12" X 14" 투명 체임버(chamber) 내에 위치시킨다. 상기 동물들은 기침 반사를 유도하는 제트 연무기[미국 캔자스주 레넥사(Lenexa) 퓨리탄 베네트(Puritan Bennett)]에 의해 생성된, 분무된 캡사이신(4분 동안 300μM)에 노출된다. 각 기니아 피그는 캡사이신에 딱 한 번 노출된다. 기침의 수는 체임버 내에 위치된 마이크로폰에 의해 감지되고 교육된 관찰자에 의해 확인된다. 마이크로폰으로부터 신호는 기침 수의 기록을 제공하는 생체기록기(polygraph)로 보내진다. 비히클(메틸셀룰로오스 1ml/kg, p.o.) 또는 시험 화합물 중의 하나는 분무된 캡사이신 이전에 2시간 동안 제공된다. 또한 바클로펜(3mg/kg, p.o.)의 진해 활성은 양성 조절(positive control)로서 시험된다.
호흡 측정
연구는 체중이 450 내지 550g의 범위인 수컷 하틀리 기니아 피그로 수행한다. 상기 동물들은 물만 주고 자유롭게 놔두면서 밤새 굶긴다. 기니아 피그는 머리가 밖으로 나오고 머리 밖에 고무 고리가 위치되어 기니아 피그와 체적변동기록기 사이에서 밀폐된 곳을 제공하여 몸 전체를 측정하는 체적변동기록기에 위치된다. 기류는 체적변동기록기의 벽에서 1-인 홀(1-in hole)을 둘러싼 철사 그물 스크린(wire mesh screen)을 지나 상이한 압력으로 측정된다. 기류 신호는 예비증폭기 회로와 폐 기능 컴퓨터(Buxco Electronics, Sharon, CT., 모델 XA)를 사용하여 부피에 비례하는 신호로 통합한다. 머리 체임버는 체적변동기록기에 부착하고, 압축된 가스 원(21% O2, 평형 N2)으로부터 공기는 연구 기간 동안 머리 체임버를 통해 순환된다. 모든 호흡 측정은 기니아 피그들이 이 순환 공기를 호흡하는 동안 측정된다.
각 동물로부터의 용적 신호는 데이터 획득/분석 시스템(Buxco Electronics, Sharon, CT., 모델 XA) 내부로 공급되고, 일회 호흡량(tidal volume)과 호흡 대 호흡을 기초로 호흡률을 측정한다. 이 신호들은 모니터 상에 가시적으로 표시된다. 조수 부피와 호흡률은 매 분 평균 값으로 측정된다.
기니아 피그들은 30분 동안 체적변동기록기에서 평형을 유지하게 한다. 기준선 측정은 이 30분 간격의 마지막에 획득된다. 기니아 피그들은 이후에 체적변동기록기로부터 제거되고 시험 화합물(10mg/kg, p.o.), 바클로펜(3mg/kg, p.o.), 또는 메틸셀룰로오스 비히클 위약(2mg/kg, p.o.)을 경구 투여한다. 투여 후 즉시, 기니아 피그들은 체적변동기록기 내부로 위치하고, 머리 체임버 및 순환 공기는 재 연결되며 호흡 변수(일회 호흡량(VT), 호흡률(f), 및 분당 용적(MV=VT X f))는 치료 후 30, 60, 90 및 120분에 측정된다. 본 연구는 ACUC 프로토콜 #960103 하에 수행된다.
화학식 I의 1 내지 3개의 화합물은 본 발명의 방법들, 바람직하게는 하나의 방법으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 포유동물에게 기침을 억제하는데 유용하도록 하는 진해 활성을 나타낸다. 기침을 치료할 포유동물에게, 적어도 하나의 화학식 I의 노시셉틴 수용체 NOP 작용제가 감기, 알러지 또는 천식 증상을 치료하기 위한, 항히스타민제, 5-리폭시게나제 억제제, 루코트리엔 억제제, H3 억제제, β-아드레날린 수용체 작용제, 크산틴 유도체, α-아드레날린 수용체 작용제, 비만 세포 안정화제, 진해제, 거담제, NK1, NK2 및 NK3 타키키닌(tackykinin) 수용체 길항제, 및 GABAB 작용제로부터 선택된 하나 이상의 추가의 제제와 함께 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조합물은 화학식 I의 하나의 화합물과 1 내지 3개의 추가의 제제, 바람직하게는 1 내지 2개의 추가의 제제, 더 바람직하게는 1개의 추가의 제제를 포함한다.
항히스타민의 비 제한적 예는 다음을 포함한다: 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 브롬페니르아민, 세르티리진, 클로르페니르아민, 클레마스 틴, 사이클리진, 카레바스틴, 시프로헵타딘, 카비녹스아민, 데스카보에톡시로라타딘(또한 SCH-34117로 공지되어 있음), 독실아민, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 에플레티리진, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 로라타딘, 레보카바스틴, 미졸라스틴, 에퀴타진, 미안세린, 노베라스틴, 메클리진, 노라스테미졸, 피큐매스트, 피릴아민, 프로메타진, 테르페나딘, 트리펠렌아민, 테멜라스틴, 트리메프라진 및 트리프롤리딘.
히스타민 H3 수용체 길항제의 비-제한적 예는 다음을 포함한다:
티오페르아미드, 임프로미딘, 부리마미드, 클로벤프로피트, 임펜트아민, 미페티딘, S-소프로미딘, R-소프로미딘, SKF-91486, GR-175737, GT-2016, UCL-1199 및 클로자핀. 다른 화합물들은 즉시 기니아 피그 뇌수막 분석과 기니아 피그 신경세포 회장 수축 분석(모두 미국 특허 제5,352,707호에 기재되어 있음)을 포함하는 공지된 방법에 의해 H3 수용체에서 활성을 결정하도록 측정될 수 있다. 다른 유용한 분석은 쥐 뇌수막을 이용하고 웨스트(West) 등에 의해 분자 약리학 "2-H3-히스타민 수용체 아류형의 동정", Vol. 38, 페이지 610-613 (1990)에 기재되어 있다.
용어 "루코트리엔 억제제"는 루코트리엔의 활성 또는 작용을 억제, 제지, 지연 또는 기타의 경우 상호작용하는 특정 제제 또는 화합물을 포함한다. 루코트리엔 억제제의 비-제한적 예는 유럽 특허 제0 480 717호에 기재되어 있는 몬테루카스트[R-(E)]-1[[[1-[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)-에테닐]페닐]-3[2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필]티오]-메틸]사이클로-프로판아세트산과 이의 나트륨 염; WO 97/28797과 미국 특허 5,270,324에 기재되어 있는 1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플로오로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시-2-프로필)-페닐)티오) 메틸사이클로프로판아세트산과 이의 나트륨 염; 제WO 97/28797호와 미국 특허 제5,472,964호에 기재되어 있는 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-디클로로티에노[3,2-b]-피리딘-5-일)-(E)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세트산과 이의 나트륨 염; 제WO 97/28797호와 유럽 특허 제173,516호에 기재되어 있는 프란루카스트, N-[4-옥서-2(1H-테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란-8-일]-p-(4-페닐부톡시)벤즈아미드); WO 제97/28797호와 유럽 특허 제199,543호에 기재되어 있는 자피르루카스트, (사이클로펜틸-3-[2-메톡시-4-[(o-톨릴설포닐)카바모일]벤질]-1-메틸인돌-5-카바메이트); 미국 특허 제5,296,495호와 일본 특허원 제JP08325265 A호에 기재된 [2-[[2(4-3급-부틸-2-티아졸릴)-5-벤조퓨라닐]옥시메틸]페닐]아세트산을 포함한다.
용어 "5-리폭시게나제 억제제" 또는 "5-LO 억제제"는 5-리폭시게나제의 효소적 작용을 억제, 제지, 지연 또는 기타의 경우 상호작용하는 특정 제제 또는 화합물을 포함한다. 5-리폭시게나제 억제제의 비-제한적 예는 질류톤, 도세베논, 피리포스트, ICI-D2318, 및 ABT 761을 포함한다.
β-아드레날린 수용체 작용제의 비-제한적 예는 다음을 포함한다: 알부테롤, 비톨테롤, 이소에타린, 메타프로테레놀, 페르부테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 이소프로테레놀, 에페드린 및 에핀에프린.
크산틴 유도체의 비-제한적 예에는 테오필린이 있다.
α-아드레날린 수용체 작용제의 비-제한적 예는 아릴알킬아민(예: 페닐프로파놀아민과 슈드에페드린), 이미다졸(예: 나파졸린, 옥시메타졸린, 테트라하이드로졸린, 및 크실로메타졸린), 및 사이클로알킬아민(예: 프로필헥세드린)을 포함한다.
비만 세포 안정화제의 비-제한적 예에는 네도크로밀 나트륨이 있다.
진해제의 비-제한적 예는 코데인, 덱스트로메토르판, 벤조나테이트, 클로페디아놀, 및 노스카핀을 포함한다.
거담제의 비-제한적 예에는 구아이페네신이 있다.
NK1, NK2 및 NK3 타키키닌(tackykinin) 수용체 길항제의 비-제한적 예는 CP-99,994와 SR 48968을 포함한다.
GABAB 작용제의 비-제한적 예는 바클로펜과 3-아미노프로필-포스피닉산을 포함한다.
본 발명의 화합물은 포유동물에서 UI 또는 과활동성 방광을 치료하는데 유용하다. UI 또는 과활동성 방광을 치료하기 위해 적어도 하나의 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 추가의 제제와 함께 투여될 수 있다. UI 또는 과활동성 방광을 치료하는 것으로 공지된 제제는 무스카린 길항제, 예를 들어, 다리페나신, 톨테로딘, 솔리페나신, 트로스피움, 둘록세틴 및 테미베린, 및 항경련제(antispasmodic) 및/또는, 옥시부티닌과 히오스시아민 등과 같은 항콜린제를 포함할 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 조합물은 화학식 I의 하나의 화합물과 하나의 추가의 제제를 포함한다.
본 발명에 기재된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하는데 있어서, 약제학적으로 허용되는 불활성 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카세제 및 좌제를 포함한다. 분말과 정제는 약 5 내지 약 70퍼센트 활성 성분으로 구성될 수 있다. 적합한 고체 담체는 당해 분야에 공지되어 있고, 그 예로는 탄산 마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토오스가 있다. 정제, 분말, 카세제 및 캡슐은 경구 투여용으로 적합한 고체 투약 형태로서 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저 융점 왁스를 먼저 용융시킨 다음, 활성 성분을 교반에 의한 것처럼 내부에 균질하게 분산된다. 용융된 균질한 혼합물은 이후에 편리하게 규격화된 몰드 내부로 부어지고, 식혀져서 굳어진다.
액상형 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 하나의 예로서 비경구 주사를 위해 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액이 언급될 수 있다.
액상형 제제는 또한 비강내 투여용 용액을 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 약제학적으로 허용되는 담체(예: 불활성 압축 가스)를 가진 혼합물 내에 존재할 수 있는 분말 형태의 고체와 용액을 포함할 수 있다.
또한 사용 바로 직전에 경구 또는 비경구 투여에 액상형 제제로 전환될 수 있는 것을 의도되는 고형 제제도 포함된다. 이러한 액상형은 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀젼의 형태를 가질 수 있고, 본 목적을 위해 당해 분야에서 통상적인 것과 같은 저장소 형태 또는 매트릭스의 경피적 패치에서 포함될 수 있다.
바람직하게는 본 발명의 화합물은 경구적으로 투여한다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량 형태에 있다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적절한 양(예: 바람직한 목적을 성취하기 위한 유효량)을 포함하는 단위 용량으로 다시 나누어진다.
제제의 단위 용량에서 화학식 I의 활성 화합물의 양은 특정 용도에 따라 약 0.1mg 내지 1000mg, 더 바람직하게는 1mg 내지 300mg으로 변하거나 조절될 수 있다.
사용되는 실제 복용량은 환자의 요구와 치료되는 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황을 위한 적절한 복용량의 결정은 당해 분야의 숙련도의 범위 내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적의 용량 미만인 더 작은 복용량으로 시작한다. 이후에, 복용량은 당해 상황하의 최적의 효과가 나타날 때까지 작은 증가량으로 증가시킨다. 편리를 위해, 총 1일 복용량은 필요한 경우 하루 동안 일부로 나누어서 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여량과 빈도 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료될 증상의 중증도 뿐만 아니라 환자의 나이, 상태 및 체격과 같은 요소를 고려하여 참여하는 임상의의 판단에 따라 조절될 것이다. 전형적으로 권고되는 복용량 섭생은 하루에 10mg 내지 2000mg이고, 바람직하게는 10 내지 1000mg으로 2 내지 4번으로 나누어 경구 투여하여, 통증, 우울증, 천식 또는 알콜 남용으로부터 경감을 제공한다. 상기 화합물은 이 복용량의 범위 내에 투여되는 경우 비-독성이다.
화학식 I의 NOP 작용제는 하나 이상의 추가의 제제와 조합되어 투여되는 경우, 화학식 I의 화합물과 추가의 제제(들)는 바람직하게는 결합된 복용 형태(예: 단일 정제)로 투여되지만, 각각 투여될 수 있다. 추가의 제제는 기침, 알러지 또는 천식 증상을 경감하는 유효량으로 투여하는데, 바람직하게는 0.1mg 내지 1000mg이고, 더 바람직하게는 단위 용량당 약 1mg 내지 300mg이다. 추가의 제제의 전형적으로 권고되는 복용량 섭생은 하루에 1mg 내지 2000mg으로 바람직하게는 하루에 1 내지 1000mg으로 2 내지 4번으로 나누어 복용한다. 다른 제제들의 전형적 복용량은 문헌(예: The Physicians's Desk Reference)으로부터 결정될 수 있다.
본 발명은 위에서 나타낸 특정 양태와 연관되어 기재되었지만, 이의 많은 변경, 변형, 변화들이 당해 분야의 보통의 숙련가들에게 명백해질 것이다. 이러한 변경, 변형, 변화들은 본 발명의 범위 및 취지를 벗어나지 않는다.

Claims (19)

  1. 다음 화학식 I에 의해 나타난 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 I
    Figure 112008036053346-PCT00108
    상기식에서,
    R1은 R4-아릴, R4-아릴알킬, R4-헤테로아릴, R4-헤테로아릴알킬, R4-사이클로알킬, R4-사이클로알킬알킬, R4-헤테로사이클로알킬 또는 R4-헤테로사이클로알킬알킬이고;
    R2는 R5-아릴, R5-아릴알킬, R5-헤테로아릴, R5-헤테로아릴알킬, R5-사이클로알킬, R5-사이클로알킬알킬, R5-헤테로사이클로알킬 또는 R5-헤테로사이클로알킬알킬이고;
    R3은 R6-알킬, R6-아릴, R6-헤테로아릴, R6-사이클로알킬 또는 R6-헤테로사이클로알킬이고;
    X는 결합, (C1-C3)알킬렌, -(CH2)m-N(R7)-(CH2)n-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m- S-(CH2)n-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C(O)N(R7)-, -C(O)N(R7)-알킬렌 또는 -N(R7)C(O)-이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 단, m과 n의 합은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
    R4 및 R5 각각은 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, -CN, -CF3, -(CH2)p-OR8, -N(R10)2 및-(CH2)n-N(R10)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
    R6는 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, -CN, 시아노알킬, -CF3, -C(O)알킬, -(CH2)p-OR8, -COOR8, -N(R10)2, -(CH2)n-N(R10)2 및 -C(O)N(R10)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며;
    p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R7은 H 또는 알킬이고;
    R8 및 R9은 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬-C(O)- 및 알킬-C(O)-N(R7)-C(O)-으로 이루어진 그룹으 로부터 독립적으로 선택되며;
    R10은 H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 R4-페닐이고, R2가 R5-페닐이며, 여기서 R4 와 R5는 H, 할로 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 R4-페닐이고, 여기서 R4는 하나의 할로 원자이며, R2는 R5-페닐이고, 여기서 R5는 하나의 할로 원자인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R4와 R5가 염소인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X가 결합, -N(R7)-(CH2)n-이고, 여기서 R7은 H이고 n은 0 또는 1, 또는 -C(O)N(R7)-이고, 여기서 R7은 H인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, X가 결합인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3가 R6-아릴, R6-헤테로아릴 또는 R6-헤테로사이클로알킬인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R3가 R6-페닐, R6-피리딜, R6-피리미딜, R6-이미다졸릴, R6-벤즈이미다졸릴, R6-피페리디닐 또는 R6-모르폴리닐인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R6가 H, 할로, 알킬, OH 및-OCH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    Figure 112008036053346-PCT00109
    Figure 112008036053346-PCT00110
    .
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  11. 다음의 화학식을 가진 화합물:
    Figure 112008036053346-PCT00111
    .
  12. 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 제1항의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제1항의 화합물의 치료학적 유효량, 및 항히스타민, 5-리폭시게나제 억제제, 류코트리엔 억제제, H3 억제제, β-아드레날린 수용체 작용제, 크산틴 유도체, α-아드레날린 수용체 작용제, 비만 세포 안정화제, 진해제, 거담제, NK1, NK2 및 NK3 타키키닌(tackykinin) 수용체 길항제; GABAB 작용제, 무스카린 길항제, 항콜린제 및 항경련제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 제제의 치료학적 유효량; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 기침, 통증, 불안, 천식, 우울증, 알콜 남용, 요실금 또는 과활동성 방광의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 제1항의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 상기 질환을 치료하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 기침의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 제1항의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 상기질환을 치료하는 방법.
  16. 기침의 치료를 필요로 하는 포유동물에게, 항히스타민, 5-리폭시게나제 억제제, 류코트리엔 억제제, H3 억제제, β-아드레날린 수용체 작용제, 크산틴 유도체, α-아드레날린 수용체 작용제, 비만 세포 안정화제, 진해제, 거담제, NK1, NK2 및 NK3 타키키닌 수용체 길항제, 및 GABAB 작용제로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 기침, 알러지 또는 천식 증상 치료용의 1 내지 3개의 추가의 제제와 제1항의 화합물의 조합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 기침을 치료하는 방법.
  17. 제14항에 있어서, 요실금 또는 과활동성 방광을 치료하는 것을 필요로 하는 포유동물에게 제1항의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 상기질환을 치료하는 방법.
  18. 요실금 또는 과활동성 방광의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 제1항의 화합물과, 무스카린 길항제, 항콜린제 및 항경련제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 요실금 또는 과활동성 방광 치료용 제제의 조합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 상기 질환을 치료하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 다리페나신, 톨테로딘, 솔리페나신, 트로스피움, 둘록세틴, 테미베린, 옥시부티닌 또는 히오스시아민을 조합하여 투여하는 방법.
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