TW200800189A

TW200800189A - 3-monosubstituted tropane derivatives as nociceptin receptor ligands

Info

Publication number: TW200800189A
Application number: TW095139885A
Authority: TW
Inventors: Ginny D Ho; Deen Tulshian; Shu-Wei Yang
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2005-10-31
Filing date: 2006-10-27
Publication date: 2008-01-01
Also published as: US7910603B2; ZA200803718B; US20090105248A1; DE602006018645D1; JP2009513664A; BRPI0618137A2; EP1951721B1; NO20082443L; AU2006309085A1; AR056588A1; PE20071159A1; US7479494B2; WO2007053435A1; ATE490252T1; CA2627546A1; EP1951721A1; RU2008121743A; ECSP088410A; US20070249604A1; SG166811A1

Description

200800189 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於適用於治療咳嗷、疼痛、焦慮、哮喘、酗酒抑營症、尿失禁或膀胱過動症之致痛素受體促效劑3 _ 單取代托品烷衍生物。亦揭示包含該等化合物之醫藥組合物及所主張之化合物與其他用於治療咳嗷、過敏症或哮喘症狀之藥劑的組合。【先前技術】 • 致痛素為一種十七個胺基酸神經肽，近來已將其確定為類鸦片受體NOP(先前稱為ORL-Ui有效内因性促效劑。 NOP文體為G蛋白偶合受體，其與類鴉片受體具有47%總體同源性且在跨膜域中具有64% —致性。雖然具有此同源性’但傳統類鴉片配位基對此受體具有極低親和性。Nop 受體之活化導致腺:g：醯基環化酶活性之抑制及神經元K+及

Ca 2傳導性之調變。此在結構上與類鸦片肽相關但並未活化類鴉片受體。 •致痛素及其受體廣泛表現於整個中樞神經系統中。因此’致痛素很可能參與各種生理及行為功能。文獻中之報導已暗示其在咳嗽中之作用（例如參見McLe〇(1等人， Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (2002), 15, 213-216)及在疼痛、進食、運動行為、酗酒、尿失禁、焦慮、壓力、心血管功能、睡眠障礙、帕金森氏病及阿茲海默氏病中之作用。 3-取代8_氮雜雙環-[3·2·1]辛烷揭示於US 6,262,066 B1、 114948.doc 200800189 WO 95/04742、WO 97/48397及 WO 98/25924 中；3'取代 8 氮雜雙環-[3·2·1]辛-3-醇揭示於US 6,727,254 B2中。【發明内容】本發明之化合物由式I或其醫藥學上可接受之鹽代表：

其中： R1為R4-芳基、R4-芳烧基、R4-雜芳基、R4-雜芳基烧基、R、環烷基、R4-環烷基烷基、R4-雜環烷基或雜環烧基烧基； R2為R5-芳基、R5-芳烷基、R5-雜芳基、R5-雜芳基烷基、R5-環烧基、R5-環烷基烷基、R5-雜環烷基或r5_雜環烷基烷基； R3為R6-烷基、R6-芳基、R6-雜芳基、R6-環烷基或見6_雜環烷基； X為一鍵、（CVC3)伸烷基、-(CH2)m-N(R7)-(CH2)n-、 -(CH2)m-〇.(CH2)n----(CH2)m-S-(CH2)n-、-C(O)-、-CH(OH)- 、-C(0)N(R7)-、-C(0)N(R7)-伸烷基或-N(R7)C(0)-; 11為0、1、2、3、4、5或6;111為0、1、2、3、4、5或 ό ;其限制條件為111與n之總和為〇、1、2、3、4、5或6 ; 各R4及R5為獨立選自由下列各物組成之群的1至3個取代基：Η、鹵基、烷基、環烷基、_CN、_CF3、气ch2)p-OR8、 -N(R1(})2&_(CH2)n-N(Ri〇)2 ; 114948.doc 200800189 R6為獨立選自由下列各物組成之群的1至3個取代基： Η、鹵基、烧基、環烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、 -CN、氰基烷基、-Cf3、_C(〇)烷基、-(CH2)p_OR8、 «COOR8、-N(R1G)2、-(CH2)n-N(R1())2及-C(O)N(R10)2 ; p為0、1、2、3、4、5或 6 ; R7為H或烷基； R8及R9係獨立選自由下列各物組成之群：Η、烧基、環烷基、_烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基-C(O)-及烷基-C(0)-N(R7)-C(0)-;且 R1G係獨立選自由Η及烧基組成之群。在另一態樣中，本發明係關於包含至少一種式^化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。本發明之化合物為ΝΟΡ受體促效劑，因此在另一態樣中本發明係關於治療疼痛、焦慮、咳漱、哮喘、g凶酒、抑鬱症、尿失禁或膀胱過動症之方法，其包含將有效劑量之至少一種式I化合物投與需要該治療之哺乳動物。在另一態樣中’本發明係關於治療咳漱之方法，其包含將有效劑里之（a)至少一種式I化合物與（匕）一或多種用於治療咳漱、過敏症或哮喘症狀之額外藥劑的組合投藥需要該治療之哺乳動物，該等額外藥劑係選自由下列各物組成之群：抗組織胺、5-脂肪加氧酶抑制劑、白三烯抑制劑、％抑制劑、β-月上腺素受體促效劑、黃嗓呤衍生物、α_腎上腺素受體促效劑、肥大細胞穩定劑、止咳劑、去痰劑、 NL、皿2及皿3速激肽受體拮抗劑及GABAw效劑。 114948.doc 200800189 在另一態樣中，本發明係關於包含至少一種式j化合物及一或多種選自由下列各物組成之群之額外藥劑的醫藥組合物·抗組織胺、5-脂肪加氧酶抑制劑、白三烯抑制劑、 H3抑制劑、β-腎上腺素受體促效劑、黃嘌呤衍生物、心腎上腺素受體促效劑、肥大細胞穩定劑、止咳劑、去痰劑、 NL、ΝΚ：2及ΝΚ3速激肽受體拮抗劑及GABAb促效劑。在另一態樣中，本發明係關於治療尿失禁（Uj)或膀胱過動症之方法，其包含將有效劑量之（a)至少一種式j化合物與（b)—或多種適用於治療m或膀胱過動症之藥劑的組合投藥需要該治療之哺乳動物。在另一態樣中，本發明係關於包含至少一種式j化合物及一或多種適用於治療XJI或膀胱過動症之藥劑的醫藥組合物0 【實施方式】參考上式I，本發明之較佳化合物為其中R1為R4—苯基且 R2為R5-苯基之化合物，其中R4及R5係獨立選自由Η、鹵基及烷基組成之群。更佳地，Ri為R4_苯基，其中R4為一鹵原子；且R2為R5·苯基，其中R5為Η或一 _原子。對r4&r5 而言，較佳鹵原子為氯。r4及r5取代基較佳在苯環中之2 位。 X較佳為一鍵；-(CH2)m-N(R7)_(CH2)n-，其中 R7 為 Η，m 為〇且η為0或1 ·，或_C(0)N(R7)_，其中R7為η。χ更佳為一鍵。 R3較佳為R6-芳基、R6_雜芳基或R6-雜環烷基，其中芳基 114948.doc -10· 200800189 車父佳為本基’雜方基較佳為TJ比唆基、σ密唆基、咪峻基或笨并哞。坐基’且雜環烷基較佳為六氫吡啶基或嗎啉基。較佳 R6取代基為Η、鹵基、烷基' 〇H、_〇CH3(亦即_(CH2)n_〇R8 , 其中η為0或1且118為Η)、經烧基（亦即_(CH2)n-〇R8，其中^ 為1至6且R8為Η)、環烷基及雜環烷基烷基（例如六氫吡啶基甲基更佳為一選自Η、鹵基、烷基、〇Η及_〇CH3之取代基。本發明之較佳化合物為以下實例1、2、8、12、13、 • 14、16、19 ' 20、21、23、28、29及62中所述之彼等化合物。式I化合物之較佳適應症為咳漱之治療。除非另外說明，否則如本文所用之下列術語應如以下所定義來使用：鹵基代表氟基、氣基、溴基及碘基；烷基（包括（例如）芳烷基之烷基部分）代表直鏈及支鏈碳 _ 鏈’且含有一至六個碳原子；、伸烧基代表—&直鏈或支鏈烧基鏈，例如伸乙基（·⑶2_)2 或伸丙基（-CH2CH2CH2-); • ⑴環烷基代表包含約3至約10個碳原子、較佳约5至約10個 • &原子之非4族單或多環系統。較佳環烧基環含有約3至、個衣原子。適合單環裱烷基之非限制性實例包括環丙土衣戍基、％己基、壞庚基及其類似基團。適合多環環、元基之非限制性實例包括u十氫萘基、降福基、金剛烧基及其類似基團； 114948.doc 200800189 芳基（包括芳烧基之芳基部分）代表含有6至15個碳原子士具有至少一個芳環之碳環基團(例如芳基為苯環或萘環）’其中破環基團之所有可經取代碳原子均意欲作為; 能連接點；雜芳基代表具有1、2或3個雜原子（獨立選自〇、s或⑺的 5或6個原子之環芳族基或9至1〇個原子之雙環基該⑺雜原子中斷碳環結構且具有足以提供芳族特徵之數目的非定域π電子，其限制條件為環不含有相鄰氧及/或疏原子。氮原子可形成氮氧化物。涵蓋所有幾何異構體，例如2_吡啶基、3-吼咬基及d定基。典型六員雜芳基為㈣基、嘯咬基、。比嗪基、噠嗪基及其氮氧化物。典型五貢雜芳環= 吱喃基、嗔吩基、啦咯基、噻唑基、異嗟嗤基、咪唑基、吡唑基及異噁唑基。雙環基通常為衍生自以上所指定之雜芳基之苯幷稠環系統，例如苯幷咪唑基、喹啉基、呔嗪基、喹唑啉基、苯幷呋喃基、苯幷噻吩基及吲垛基。雜芳基環可經丨-3個R4、R5或…基團取代，其中在該雜芳基中可經取代之碳或氮原子中的任一者均可視情況且獨立經取代；雜環烷基代表含有3至15個碳原子、較佳4至6個碳原子之飽和碳環，該碳環藉由選自-〇·、各、_s〇_、_s〇2 或-NH-之1至3個雜原子中斷；實例包括（但不限於）2_或3_ 四氫呋喃基、2-或3-四氫噻吩基、2·、3_或4_六氫吡啶基、2-或3-吡咯啶基、2_或3_六氫吡嗪基、2•或4•二噁烷基、1，3-二氧戊環基、153,5_三噻烷基、五亞甲基硫化物 114948.doc -12 - 200800189 (pentamethylene sulfide)、全氫異喹啉基、十氫喹啉基、環氧丙烧（trimethylene oxide)、σ丫丁咬基、1-氮雜環庚烧基、1，3-二噻烷基、三噁烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、 1，4·嗟噪炫基及ι，3,5-六氫三嗪基、σ塞唆咬基、四氫旅σ南基。雜環烷基環可經1-3個R4、R5或R6基團取代，其中在

It 該雜環烷基中可經取代之碳或氮原子中的任一者均可視情 ‘ 況且獨立經取代。請求項1不包括熟練技工已知之不穩定化合物。 _ 本發明之化合物可呈經純化或分離形式。對化合物而言，術語”經純化”、”呈經純化形式”或”呈經分離及純化形式”係指該化合物在自其合成過程或天然來源或組合分離後之物理狀態。因此，對化合物而言，術語"經純化"、"呈經純化形式”或”呈經分離及純化形式”係指該化合物在自本文所述或熟練技工熟知之一或多個純化過程獲得後之物理狀態’其純度使其足以藉由本文所述或熟練技工熟知之標準分析技術進行表徵。 _ 亦應注意假設本文之正文、流程、實例及表中具有不飽和價數之任何碳及雜原子均具有足以使價數飽和之數目的 • 氫原子。 • 當化合物中官能基稱為，，經保護，，時，此意謂當該化合物經X反應時該基團呈經改質形式以排除經保護位點處之不良鈉反應。適合保護基藉由一般技術者及參考標準教科書 (諸如 T. w. Greene等人，Froieciive 办价（1991)，Wiley，New York)所認可。 114948.doc -13- 200800189 當在任何組份或式I中任何變量（例如R4等）出現多於一次時，其在每次出現時之定義獨立於其在所有其他次出現時之定義。如本文所用之術語”組合物’’意欲涵蓋包含特定量之特定成份的產物，以及直接或間接源於該等特定量之特定成份之組合的任何產物。

本文亦涵蓋本發明化合物之前藥及溶劑合物。前藥之討論提供於 T· Higuchi 及 V· Stella，/Vo-办 Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series 反 Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987) Edward B. Roche 編輯，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中。術語"前藥"意謂一種化合物（例如藥物前驅體），其在活體内轉化以產生式（I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。轉化可藉由多種機制（例如藉由代謝或化學過程）發生，諸如經由在血液中水解。前藥用途之討論提供於T. Higuchi及W. Stella， "Pro-drugs as Novel Delivery Systems’’， the A.C.S. Symposium Series 之第 14 卷及 Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B. Roche編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987 中。舉例而言，若式I化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥可包含藉由用下列基團置換酸基之氫原子所形成的酯：例如， (CkCs)烷基、（C2-C12)烷醯基·氧甲基、具4至9個碳原子之 114948.doc -14- 200800189 ι-(烷醯氧基）乙基、具5至10個碳原子之丨_甲基烷醯氧基）-乙基、具3至6個碳原子之烷氧基羰氧基甲基、具4至7 個碳原子之1-(烧氧基羰氧基）乙基、具5至8個碳原子之 1-甲基-1-(烷氧基羰氧基）乙基 '具3至9個碳原子之N_(烷氧基羰基）胺甲基、具4至1〇個碳原子之(烷氧基羰基）胺基）乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、丁内酯_4-基、二-Ν，Ν-(〇ν(：2)烷胺基（C2-C3)烷基（諸如β_二甲基胺乙基）、胺甲醯基-(CVC2)烷基、ν，Ν-二（Ci-Cd烷基胺曱醯基-(Ci-C2)烷基及六氫吡啶基-、吡咯啶基·或嗎啉基 (C2_C3)烧基及其類似基團。類似地，若式I化合物含有醇官能基，則前藥可藉由用下列基團置換醇基之氫原子而形成：例如，（Ci_C6)烷醯氧基甲基、^((CrCd烷醯氧基）-乙基、L甲基el_((Ci-C6)烷醯氧基）乙基、（CrC6)烷氧基羰氧基曱基、烷氧基羰基胺甲基、琥珀醯基、（C^CO烷醯基、α-胺基（Ci-CJ 烷基、芳醯基及α-胺醯基或α-胺醯基_α_胺醯基，其中各 α-胺醯基係獨立選自天然產生之L•胺基酸、 P(0)(0H)2、4(0)(0((^-(:6)烷基）2或糖基（該基源於碳水化合物之半縮醛形式之羥基的移除）及其類似基團。若式I化合物併入胺官能基，則前藥可藉由用下列基團置換胺基之氫原子而形成：例如，R"-羰基、R，，0-羰基、 NR"R·'羰基（其中R’，及R’’，各獨立為（Cl_Cl〇)烷基、（C3_c7) 環烷基、苯甲基，或R"-羰基為天然α_胺醯基或天然α_胺醯基、-0:(011)(:(0)(^1(其中Υ1為η、（Cl-C6)烷基或苯曱 114948.doc -15- 200800189 基）、-C(OY2)Y3(其中 Y2 為（Ci_C4)烷基且 γ3 為（Ci_C6)烷基、魏基（CVC6)烧基、胺基（Ci_C4)烷基或單_义或二_N，N_ (CVC6)烷胺基烷基）、_C(Y4)Y5(其中¥4為11或曱基且/為單-N-或二-NW-CCVC6)烷胺基嗎啉基、六氫吡啶基或吡洛唆-1-基））及其類似基團。式I化合物可形成亦在本發明之範疇内的鹽。除非另外提及，否則應瞭解本文提及式j化合物包括提及其鹽。如本文所用之術語"鹽"表示由無機酸及/或有機酸形成之酸性鹽以及由無機鹼及/或有機鹼形成之鹼性鹽。此外，當式工化a物含有鹼性部分（諸如（但不限於）吡啶或咪唑）及酸性邛为（諸如（但不限於）羧酸）時，兩性離子（"内鹽"）可形成且包括在如本文所用之術語"鹽"内。雖然其他鹽亦有用，但醫藥學上可接受（亦即無毒性 '生理學上可接受）之鹽為較佳的。舉例而言，式1化合物之鹽可藉由使式I化合物與一疋諸如1當量）酸或鹼在介質（諸如鹽在其中沉澱之介質）或3水介質中反應繼而冷凍乾燥來形成。磺酸鹽、硝酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、 (toluenesulfonate，亦列文獻中亦汾给福合示範〖生1文加成鹽包括乙酸鹽、抗壞企酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘

、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯石黃酸鹽亦稱為tosylate)及其類似物。此外，下文獻中亦討論通常認為適於由鹼性醫藥化合物形成醫藥 114948.doc -16 - 200800189 學上有用之鹽的酸：例如，P. Stahl等人，Camille G·(編輯) Handbook of Pharmaceutical Salts· Properties， Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH ； S· Berge等尺，Journal of Pharmaceutical Sciences (Ϊ9ΊΊ) 66{1) l-19 ； P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217 ; Anderson 等人，Praciice 〇/ Me山W/ia/ Chemistry (1996)，Academic Press，New York ;及 77ze Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C.，在其網站上）。此等揭示内容以引用的方式併入本文。示範性鹼性鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽（諸如鈉、鋰及鉀鹽）、鹼土金屬鹽（諸如鈣及鎂鹽）、由有機鹼（例如有機胺，諸如二環己胺、第三丁基胺）形成之鹽及由胺基酸（精胺酸、離胺酸及其類似物）形成之鹽。鹼性含氮基團可經以下試劑四級化：例如，低碳烷基鹵化物（例如甲基、乙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物）、硫酸二烷酯（例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯）、長鏈齒化物（例如癸基、十二烷基及十八烷醯氯化物、溴化物及碘化物）、芳烷基鹵化物（例如苯甲基及苯乙基溴化物）及其他試劑。意欲所有該等酸性鹽及鹼性鹽均為本發明之範疇内的醫藥學上可接受之鹽，且認為所有酸性鹽及鹼性鹽均等效於用於達成本發明目的之對應化合物的游離形式。本發明化合物之醫藥學上可接受之酯包括下列基團： (1)藉由羥基酯化獲得之羧酸酯，其中酯基之羧酸部分的非 114948.doc -17- 200800189 羰基部分係選自直鏈或支鏈烷基（例如乙醯基、正丙基、第三丁基或正丁基）、烷氧基烷基（例如曱氧基甲基）、芳烷基（例如苯曱基）、芳氧基烷基（例如苯氧基曱基）、芳基（例如視情況經（例如）鹵素、Cw烷基或Cw烷氧基或胺基取代之苯基）；（2)磺酸酯，諸如烷基或芳烷基磺醯基（例如甲烷磺醯基）；（3)胺基酸酯（例如L-異纈草胺醯基或L-異白胺醯 '基）；（4)膦酸酯；及（5)單、二或三磷酸酯。磷酸酯可進一步藉由（例如醇或其反應衍生物或藉由2,3-二（C6_24)醯 ⑩ 基甘油醋化。本發明之一或多種化合物亦可作為溶劑合物或視情況轉化為溶劑合物存在。”溶劑合物”意謂本發明之化合物與一或多個溶劑分子的物理性締合。此物理性缔合包括不同程 1 度之離子鍵結及共價鍵結（包括氫鍵結）。在某些情況下， •溶劑合物能夠分離，例如當一或多個溶劑合物分子併入晶狀固體之晶格中時。"溶劑合物”包括溶液相及可分離之溶劑合物。適合溶劑合物之非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物及其類似物。"水合物”為其中溶劑分子為H20之溶劑合物。，一般已知溶劑合物之製備。因此，例如M· Caira等人， • J. P/mrmacewizVa/ iScz··，93(3)，601-611 (2004)描述在乙酸乙酯中以及自水製備抗真菌氟康嗤（fluconazole)之溶劑合物。溶劑合物、半溶劑合物、水合物及其類似物之類似製備藉由 E· C. van Tonder等人，P/mrmSczTed，5(1)， article 12 (2004)及 A. L· Bingham 等人，C/zem. Commzm·， 114948.doc -18- 200800189 603-604 (2001)描述。典型非限制方法包· 、左匕栝·在鬲於周圍溫度之溫度下將本發明化合物溶解於所旦文里 < 所要溶劑 (有機或水或其混合物）中；及以足以形成繼而藉由標準方法分離之晶體的速率冷卻溶液。諸如I R朵尤4法之分析技術顯示在晶體中溶劑（或水）呈溶劑合物（或水合物）形式存在。式I化合物及其鹽、溶劑合物、酯及前藥可以其互變異構形式（例如呈醯胺或亞胺醚）存在。所有該等互變異構形式均作為本發明之部分涵蓋於本文中。本發明化合物之所有立體異構體（例如幾何異構體、光學異構體及其類似物）（包括化合物之鹽、溶劑合物、e及前藥以及前藥之鹽、溶劑合物及酯的立體異構體）均涵菩於本發明之範疇内，諸如可歸因於各種取代基上之不對稱碳原子而存在的彼等異構體，包括對映異構形式（其甚至可在缺乏不對稱碳之情況下存在）、旋轉異構形式、滯轉異構體形式及非對映異構形式，位置異構體（諸如4_σ比啶基與3-吡啶基）亦涵蓋於本發明之範疇内。本發明化合物之個別立體異構體（例如）可實質上不含其它異構體，或可作為 (例如）外消旋體或與所有其他或其他經選擇之立體異構體汁匕合。本發明之對掌中心可具有如了⑺ία# Recommendations所定義之S*R構型。術語"鹽”、"溶劑合物"、”酯"、"前藥"及其類似術語之使用意欲同等應用於本發明化合物之對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑合 114948.doc -19- 200800189 物、s旨及前藥。式I化合物及式I化合物之鹽、溶劑合物、_旨及前藥之多晶形式意欲包括於本發明中。本發明之化合物可藉由已知方法自此項技術已知或藉由此項技術已知之方法製備的起始物質來製備。流程1顯示製備式I化合物之典型反應流程，其中R1及R2如上文所定義，X為一鍵，且113&為經由環碳連接至托品烷環之R6-苯基或R6-雜芳基（例如R6-(2_嘧啶基）或R6-吡啶基）。 ⑩ 流程1 9 NaBH4 R1 人 R2 h3c-n〆 ?H 30日「2或30012 X (Y= Br 或 Cl) R1 人 R2 —~^" R1 r2 ^ β V 〒卜 cich2ch2ci + Cl人。人

MeOH 回流回流

HN HCI

Y

+ ，人 β + K9CCh + Nal CH3CN HN r1 _ r2 (當y=ci時）一i5°c"

HCI

H3C—S~CH2NC，t-BuOK

EtOH, DME K_iTs*DA M N人N成,kJ ^ R3a

LAH /THF 或濃HCl,1〇〇°C，2~3d 或 NaOH, (CH2OH)2, 2〜3d, 1950C 、R3a

Br 456,.n5 或 06 R6 R6 藉由用諸如pt〇2之試劑進行氫化，流程i中式i化合物（其中113&為吡啶基）可轉化為對應的六氫吡啶基化合物。流程2顯示製備式I化合物之典型反應流程，其中R1及R2 如上文所定義，X為一鍵，且R3b為經由環氮連接至托品烷 114948.doc -20· 200800189 環之R6-雜芳基或R6-雜環烷基（例如(吡唑_ i _基）或r6_六氫吼啶基）。亦使用甲磺酸鹽中間物來製備式Ϊ化合物，其中R1及R2如上文所定義，X為_N(R7HCH2)n-(其中R7為Η，且η為0)，且為（例如）R6_吡啶基或R6_嘧啶基，其中吡啶環或嘧啶環經由環碳原子連接。托品烷醇中間物亦可轉化為其中X為-〇-且RW為苯基或尺^為尺6·嘧啶基之化合物；胺基-托品烧中間物可轉化為其中、X_R3為_nhc⑼_R3

之化合物，該化合物可經還原以獲得訝應_NH_CH2_R3化合物0

流程2

EDC, HOBT PhC02H

114948.doc -21 - 200800189 流程3顯示製備式I化合物之典型反應流程，其中R1、R2 及R3如上文所定義，且X為-C(0)N(R7)-，該化合物可還原為其中X為-CH2-N(R7)-之化合物。流程3

流程4顯示製備式I化合物之反應流程，其中R1及R2如上文所定義，X為一鍵，且R3為苯幷咪唑基。E 流程4

• 以上程序中所用之起始物質可購得，或其製備程序為此項技術中已知的。本文中藉由所示縮寫來提及以下溶劑及試劑：四氫呋喃 (THF)、乙醇（EtOH)、甲醇（MeOH)、Ν，Ν·二環己基碳化二醯亞胺（DCC)、二氯乙烷（DCE)、乙酸乙酯（EtOAc)、二異丙基醯胺鋰（LDA)、三乙胺（Et3N)及Ν，Ν·二甲基甲醯胺 (DMF)、二異丁基氫化鋁（DIBAL)、羥基苯幷三唑 (ΗΟΒΤ)、1-(3-二甲基-胺丙基）-3·乙基-碳化二醯亞胺鹽酸 114948.doc -22- 200800189 鹽（EDCI)、4-二甲胺基吡啶（DMAP)、二異丙基乙胺 (DIPEA)、甲烧磺醯基（甲石黃酸基，Ms)、雙（三甲基石夕烧基）醯胺鈉（NaHMDS)、薄層層析法（TLC)。室溫縮寫為rt。實例1

Cl ?H CI

在 rt 下將 NaBH4(1.5 g，39.82 mmol)添加至 2,2匕二氯二苯甲酮1(5 g，19.9 mmol)於MeOH(40 ml)中之溶液中。在rt下攪拌2 h後，將混合物用H20驟冷，用1 N HC1中和，接著蒸發MeOH。將殘餘物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，乾燥 (MgS04)且濃縮以產生呈白色固體狀之所要化合物2(5 g)，該化合物無需純化即可用於下一步反應中。1H NMR (CDC13) δ 7·45 (m，4Η)，7·35 (m，4Η)，6·60 (d，1Η)，2.58 (d，1Η，OH)。步驟2 : ?H Ci

Ψ Cl

114948.doc -23- 200800189 在〇°C 下，用 8ΟΒγ2(30· 11 g，144.85 mmol)處理步驟 1(20.36 g，80.47 mmol)於CH2C12中之產物。在rt下攪拌隔夜後，將混合物用冰及NaHCOK水溶液）驟冷，用<：112(：12萃取，乾燥，過濾且濃縮以產生所要化合物3(23.6 g)。ijj NMR (CDC13) δ 7.6 (d，2H), 7·4 (d，2H)5 7.13 (m，4H)，7·〇 (s5 1H) 〇步驟3 :

在〇°C 下向托品酮（10 g，71.84 mmol)於 DCE(200 ml)中之溶液中逐滴添加氯曱酸α-氯乙酯（15.4 g，108 mmol) 〇接著將混合物在回流下加熱2 h。蒸發溶劑以產生棕色殘餘物。將殘餘物溶解於MeOH(200 ml)中且在回流下加熱2 h。蒸發MeOH以產生固體，將該固體在EtOAc中攪拌、過濾且用醚洗滌以產生所要化合物4(7 g)。粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟中。1H NMR (CDC13) δ 4.45 (s， br，2Η)，3.35 (dd，2Η)，2·58 (d，2Η)，2·49 (dd，2Η)，2·0 (m， 2H) 〇步驟4 :

114948.doc -24- 200800189 在 80°C下加熱 4(26 g，161 mmol)、3(53 g，168 mmol)及 K2CO3(110 g，796 mmol)於無水 CH3CN(410 ml)中之混合物。藉由4 NMR分析來監控反應進程。87 h後觀測到約 79%轉化。將反應混合物冷卻至rt，用CH2C12稀釋，過濾且濃縮。藉由Si02層析法（4-7% EtOAc/己烷）純化殘餘物產生所要化合物 5。4 NMR (CDC13) δ 7·9 (d，2H)，7.3 (m5 4H)，7.2 (m5 2H), 5·7 (s，1H)，3·35 (s，br，2H)，2·7 (dd，2H)， 2.3 (m，2H)，2.2 (d5 2H)，1.65 (dd，2H) 〇步驟5 :

在A下於-4(TC下將第三丁氧化鉀（232 g)緩慢添加至 5(300 g)及甲苯確酿基曱基胩（211 g)

物缓慢溫至仙在η下擾拌隔夜。^合物過滤且用Et〇Ac 洗滌在真空中蒸發濾液中之大部八_ ^ , , Α _0 χ 1 +溶劑（浴溫小於40°C)

以產生懸浮液，將該懸浮液過濾I n a # ^ L <用醚洗滌以產生6( 15 8

。LC/ESI-MS m/z=371 (C21H20Cl2is^ H 步驟6 : 114948.doc -25- 200800189

CN

自 THF(25 ml)中之二異丙基胺（2.27 ml，16.15 mmol)及正丁基鋰（2.5 M，6.46 ml，16.15 mmol)新鮮產生LDA。在-40°C下將LDA溶液用6於THF(25 ml)中之溶液逐滴處理，攪拌2 h且添加2-氯·嘧啶（1.85 g，16.15 mmol)。將混合物缓慢溫至rt，在rt下攪拌隔夜，用水驟冷，用EtOAc萃取，乾燥（MgS04)且濃縮。藉由Si02層析法（k4 EtOAc/己烷)純化殘餘物產生7(3 g)。LC/ESI-MS m/z=449 (C25H22C12N4.H+)。步驟7 : 將7(200 mg)與濃HC1(2 ml)之混合物在密封管中於100°C 下加熱3天，冷卻至0°C，用NaOH水溶液中和，用EtOAc萃取，乾燥（MgS04)且濃縮。藉由Si02層析法（0-50% EtOAc/ 己烷）純化殘餘物產生標題化合物（110 mg)。LC/ESI-MS m/z=424 (C24H23C12N3.H+) 〇實例2及3

步驟1 : 114948.doc -26- 200800189

在 N2下於-78°C 下將 NaHMDS/THF(40.4 ml，2 Μ)添加至 6(20 g，53.9 mmol)於THF(100 ml)中之經攪拌溶液中。將溶液在-78°C下攪拌約1小時，接著逐滴添加THF中之2-溴吼唆（17 g，1 54 mmol)。在此溫度下攪拌又一小時後，將反應燒瓶移至CH3CN/乾冰浴。將反應混合物緩慢溫至i*t，在 rt下攪拌隔夜，用NH4C1飽和水溶液在-78°C下驟冷，溫至 rt且用EtOAc萃取。將經組合之有機層經Na2S04乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將殘餘物用醚洗滌若干次以產生所要化合物8(19.1 g)，該化合物無需進一步純化即可用於下一反應。LC/ESI-MS: m/z 448 (C26H23C12N3_H+)。步驟2 : 攪拌8(5 g)、NaOH(20 g)及乙二醇（40 ml)之混合物，且在N2氣氛下加熱至200°C，歷時兩至三天。在反應完成後，將混合物冷卻至rt且溶解於1 N HCH容液中。在鹼性條件下用CH2C12使懸浮液分溶。使有機層經Na2S04乾燥，過濾且蒸發至乾燥。藉由Si02層析法（EtOAc/己烷）純化殘餘物產生實例2(約4·3 g)，LC/ESI_MS: m/z 423 (C25H24C12N2.H+)及實例 3，LC/ESI-MS: m/z 423 (C25H24C12N2.H+)。實例4及5 114948.doc -27- 200800189

根據實例2步驟1中所述之程序，使用6、NaHMDS及2-溴-3-甲基。比啶來製備化合物9 〇 LC/ESI-MS: m/z 462 (C27H25C12N3.H+)。步驟2 : 在 N2 下於 rt下將 1 M LiALH4/THF 溶液（4.57 ml，4.57 mmol)逐滴添加至9(1.92 g，4.156 mmol)於THF中之經攪拌溶液中。在50°C下攪拌混合物1 h。冷卻至rt後，相繼添加下列溶液：190 μΐ水、570 μΐ 15% NaOH及190 μΐ水。將混合物攪拌、過濾且蒸發至乾燥。藉由Si〇2層析法（EtOAc/ 己烷）純化殘餘物產生實例4(約370 mg)，LC/ESI-MS: m/z 437 (C26H26C12N2.H+)及實例 5，LC/ESI-MS: m/z 437 (C26H26C12N2.H+)。實例6及實例7 114948.doc -28- 200800189

步驟1 :

根據實例2步驟1中所述之程序，使用6、NaHMDS及2,5-二溴吡啶來製備化合物10。LC/ESI-MS m/z=528 (C26H22BrCl2N3.H+)。步驟2 :

將10(210 mg)與濃HC1(1.5 ml)之混合物在密封管中於 l〇〇°C下加熱3天，冷卻至rt，用NaOH水溶液中和，用 EtOAc萃取，乾燥（MgS04)且濃縮。藉由Si02層析法（0-50% EtOAc/己烷）純化殘餘物產生實例ό，LC/ESI-MS m/z=503 (〇25Η23Βγ€12Ν2.Η+)Α ^^7 ^ LC/ESI-MS: m/z 503 (C25H23BrCl2N2.H+)。實例8

步驟1 : 114948.doc -29- 200800189

根據實例2步驟1中所述之程序，使用6、NaHMDS及2-溴-6-曱氧基吡啶來製備化合物11。LC/ESI-MS: m/z 478 (C27H25Cl2N3O.H+)。步驟2 :

在 N2 下於 0°C下將 1 M LiALH4/THF 溶液（132 μΐ，0.132 mmol)逐滴添加至11(21 mg，0.044 mmol)於THF中之經攪拌溶液中。在60°C下攪拌混合物隔夜。冷卻至rt後，相繼添加下列溶液：2 μΐ水、6 μΐ 15% NaOH及2 μΐ水。將混合物攪拌、過濾且蒸發至乾燥。藉由Si02層析法（0-40% EtOAc/ 己烷）純化殘餘物產生標題化合物（5 mg)。ESI-MS: m/z 453 (C26H26Cl2N2O.H+)。實例9

步驟1 :

114948.doc -30- 200800189 在N2下於-78°C下將NaHMDS/THF(750 μΐ，2 Μ)逐滴添加至6(371 mg，1 mmol)於THF中之經攪拌溶液中。將溶液在-78°C下攪拌約〇·5小時，且接著逐滴添加THF中之2,6-二氣比σ定。在此溫度下擾掉至少6 h後’將反應混合物缓恢溫至rt，且攪拌歷時週末。將混合物冷卻至_78°C，用 NH4C1飽和水溶液驟冷，溫至rt且於NH4C1飽和水溶液與 EtOAc-己烷（1:1)之間分溶。使經組合之有機層經Na2S04乾燥，過濾且蒸發至乾燥。藉由Si02層析法純化殘餘物產生 12(194 mg)。LC/ESI-MS: m/z 466 (C26H22C12FN3.H+)。步驟2 : 在 N2 下於 rt下將 1 M LiALH4/THF 溶液（149 μΐ，0.149 mmol)逐滴添加至12(69.5 mg，0.149 mmol)於THF中之經攪拌溶液中。將混合物在rt下攪拌隔夜。相繼添加下列溶液：5 μΐ水、15 μΐ 15% NaOH及5 μΐ水。將混合物攪拌、過濾且蒸發至乾燥。藉由Si〇2層析法（0-100% EtOAc/己烷）純化殘餘物產生標題化合物（14 mg)。LC/ESI-MS: 441 (c25h23ci2fn2.h+)。實例10及11

步驟1 : 114948.doc -31- 200800189

在 N2 下於 _78°C 下將 NaHMDS/THF(6750 μΐ，2 Μ，13·5 mmol)逐滴添加至6(3336 mg，9 mmol)KTHF中之經攪拌溶液中。將溶液在-78°C下攪拌約0.5 h，且接著逐滴添加THF 中之2-溴-5-氟σ比咬（5000 mg，28.4 mmol)。在此溫度下攪拌至少8 h後，將反應混合物缓慢溫至rt，且攪拌隔夜。將混合物冷卻至-78°C ’用NH4C1飽和水溶液驟冷’溫至rt且於NH4C1水溶液與EtOAc之間分溶。使經組合之有機層經 Na2S〇4乾燥，過濾且蒸發至乾燥。藉由Si〇2層析法 (EtOAc/己烷）純化殘餘物產生 13(1650 mg)。ESI-MS: m/z 466 (C26H22C12FN3.H+)。步驟2 : 在密封管中將13(67 mg)、NaOH(400 mg)及乙二醇（4 ml) 之混合物攪拌且加熱至15(TC隔夜。冷卻至rt後，將混合物添加至H20及EtO Ac中。將有機層用鹽水洗滌，經Na2S04 乾燥，過濾且蒸發至乾燥。藉由Si〇2層析法（0-100% EtOAc/己烷）純化殘餘物產生實例ι〇(約2 mg)，ESI-MS: 所/z 441 (C25H23C12FN2.H+)及實例 11(5 mg)，LC/ESI-MS: 所△ 439 ((：25Η24(：12Ν20·Η+) 〇實例12 114948.doc -32 - 200800189

步驟1 : 將 2-溴-3-甲基吡啶（1114 A1，10 mmol)、NBS(1780 mg， 10 mmol)及過氧化苯甲醯（45 mg)於CCl4中之混合物回流3 h。冷卻至rt後，過滤懸浮液。藉由Si〇2層析法（Et0Ac/己烷）純化殘餘物產生所要化合物（600 mg) ° ESI_MS: 250, 252，及 254 (C6H5Br2N.H+)。步驟2 :

相繼將六氫吡啶（205 mg，2·4 mmo1)及 K2C〇3(979 mg， 7.08 mmol)添加至步驟1之產物（595 mg，2·36 mmo1)於DMF 中之溶液中。將混合物在下擾拌隔夜’用冰水驟冷’且接著用醚分溶。使有機層經NaiSO〗乾燥’過濾且濃縮。藉由Si02層析法（0-50% EtOAc/己烷）純化殘餘物產生所要化合物（約 450 nig)。CnHisBrN!，LC/ESI-MS: m/z 255 及 257 步驟3 : 114948.doc -33- 200800189

根據實例2步驟1中所述之程序，使用6、NaHMDS及步驟2之產物來製備化合物14。LC/ESI-MS: m/z 545 (C32H34C12N4.H+)。步驟4 : 根據實例9步驟2中所述之程序，使用14及LiAlH4來獲得標題化合物。LC/ESI-MS: m/z 520 (C31H35C12N3 H+)。實例13

步驟1 :

在N2下將氟苯（約2.5 ml)中之雙（三甲基矽烷基）醯胺鉀 (580 mg)添加至6(580 mg)與氟苯（約1.5 ml)之混合物中。將混合物攪拌10 min，接著在微波中於100°C下加熱18 min。冷卻至rt後，將混合物用NH4C1飽和水溶液驟冷，且用EtOAc分溶。使有機層經Na2S04乾燥，過渡且濃縮。將 114948.doc -34- 200800189 殘餘物用醚洗滌以產生15(約450 mg)。LC/ESI-MS: m/z 447 (C27H24C12N2)。步驟2 : 在 N2下於 rt下將 1 M LiALH4/THF 溶液（693 μΐ，0.693 mmol)逐滴添加至15(310 mg，0·693 mmol)於THF中之經攪拌溶液中。將混合物溫至6 0 °C且攪拌隔夜。相繼添加下列溶液·· 50 μΐ水、150 μΐ 15% NaOH及50 μΐ水。將混合物攪拌、過濾且蒸發至乾燥。藉由Si〇2層析法（0-50% EtOAc/己烷）純化殘餘物產生標題化合物（約80 mg)。LC/ESI-MS: m/z 422 (C26H25C12N.H+)。實例14

步驟1 :

0 4 16 根據實例1步驟4中所述之程序，使用4、1·氯-2-(氯苯基甲基）苯及K2C03來製備化合物16。4 NMR (CDC13) δ 7·95 (d，1Η)，7.55 (d, 2Η)，7.2 (m，5Η)，7.05 (t5 1Η)，5.25 (s， 1H)，3·4 (s，b, 2H)，2.65 (d，b，2H)，2.1 (d，b，4H)，1·75 (m5 2H)。 114948.doc -35- 200800189 步驟2 :

根據實例1步驟t 卜备輝之&序，使用16、第三丁氧化鉀及曱苯石黃醯基甲基月卡來魏』供水表備化合物 17。iH NMR (CDC13) δ 7.9 (d， 1H), 7.45 (d, 2H) i 〇c f ’，/.25 (m，5H)，7.05 (t，1H)，5.0 (s5 1H)， 3·15 (s，b，2H) 9 7 ( z·/ (m，ih)5 2 (m，4H), 1.65 (m，2H)，1.25 (d，2H) 〇步驟3 ··

根據貝例2步驟丨之程序，使用l7、NaH]y[DS&2-溴吡啶來製備化合物 18。Lc/Esi_ms』A 4ΐ4 (〜Η24(：1Ν3·Η+)。步称4 : 使用Κ例6步驟2之程序及18及濃HC1以產生標題化合物 LC/ESI-MS: m/z 389 (C25H25C1N2 Η+)。實例15

H4948.doc -36 - 200800189 步驟i:

根據實例1步驟5之程序，使用無水1，2-二曱氧基乙烷及無水EtOH中之19、甲苯磺醯基曱基胩及第三丁氧化鉀來

製備化合物 20。ESI-MS: m/z 339 (C21H20F2N2.H+) 〇步驟2 :

根據實例2步驟1之程序，使用THF中之20、NaHMDS及漠吼啶來製備化合物21。ESI-MS: m/z 416 (C26H23F2N3 Η.)。步驟3 : 使用實例2步驟2之程序及乙二醇中之21及NaOH來製備標題化合物。LC/ESI-MS m/z=391 (C25H24F2N2.H+)。實例16

114948.doc -37- 200800189 步驟1 :

在0°C下’將6(2 g)之溶液添加至DIBAL/甲苯（75 ml，1·5 Μ)中。將混合物緩慢溫至rt，且接著在5〇。〇下攪拌3 h，用 0 C下之Me〇H及水驟冷，過濾，用Et〇Ac萃取，乾燥

(MgS〇4) ’過濾且濃縮。藉由Si02層析法(5% EtOAc/己烷) 純化殘餘物產生 22。NMr (c：Del3) δ 9e6 b 1Η\ 7λ755 d’ 2H)’ 7·2 (m’ 4H)，7a (t，2H)，$ 4 (s，1H)，3」（§，br，1H)， 2.5 (m, 1H), 2.2 2H)，1.75 (t，2H)，1.5 (m，4H)。

LC/ESI-MS m/z—3jA (C21H21Cl2NO.H+)。步驟2 : 將1，2-二胺基笨（ mg)及 NaHS03(2.3 ml，40%於112〇中）添加至22(41〇於EtOH中之溶液中。將混合物於回流下攪拌3 h，濃％ (MgS04)CH2Cl2溶液，殘餘物產生標題化合# % ’接著於CH2C12與水之間分溶。乾燥過濾且濃縮。藉由Si02層析法純化 LC/ESI-MS m/z=462 (C27H25C12N3.H+)。實例17 步驟1 : 114948.doc

-38· 23 200800189

co2h 將化合物6(1 g)溶解於濃HC1中，且接著保持在0°C下3 天。接著歷時2 h將溶液加熱至80°C，冷卻至rt，反蒸發至乾燥。添加水且使用1 N NaOH溶液將溶液調節至pH 7 °將水溶液用EtOAc分溶。使有機層經Na2S04乾燥，過滤且濃縮以產生直接用於下一步之23(970 mg)。ESI-MS:所々390 (c21h21ci2no2.h+)。步驟2 : 將 DMF 中之 EDCI(15.9 mg，0.0827 mmol)及 Η〇ΒΤ(10·4 mg，0·077 mmol)及 DMF 中之苯胺（5.6 mg5 0·06 mmol)添加至23(21.5 mg，0.055 mmol)於DMF中之溶液中。接著添加 Et3N(26 μΐ，0.187 mmol)。在rt下將反應混合物攪拌隔夜。將水及EtOAc添加至反應混合物中。使有機層經Na2S04乾燥，過濾且濃縮。藉由Si02層析法純化殘餘物產生標題化合物（11.2 mg)。LC/ESI-MS: m/z 465 (C27H26Cl2N2O.H+)。實例18

在 N2 下於 rt 下將 EDCI(118 mg，0.76 mmol)及 DMAP(15 mg，0.123 mmol)添加至 23(118 mg，0.303 mmol)與 2'胺基〇比 114948.doc -39- 200800189 咬（55 mg，〇·58 mmol)於無水CH2C12中之混合物中。在rt下將反應混合物攪拌隔夜。在真空中蒸發溶劑，且將醚及水添加至殘餘物中。使有機層經Na2S04乾燥，過濾且濃縮。藉由Si〇2層析法純化殘餘物產生標題化合物（97 mg)。 LC/ESI-MS: m/z 466 (C26H25C12N30.H+) 〇實例19

將Pt〇2(4〇 mg)添加至實例2(200 mg)於CH2C12中之溶液中。在球形瓶中之1 atm H2環境下，將混合物在rt下攪拌約24 h，過濾且濃縮。藉由Si〇2層析法純化殘餘物產生標題化合物（約 190 mg)。LC/ESI-MS: m/z 429 (C25H30C12N2H+) 〇實例20

將實例19(30 mg)於甲酸（100 μΐ)及37%曱醛水溶液（200 μΐ)中之懸浮液攪拌且在70°C下加熱約7 h。將混合物蒸發至乾燥，且接著分散至EtOAc及1 N NaOH溶液中。使有機層經Na2S04乾燥，過濾且濃縮。藉由Si02層析法純化殘餘物產生標題化合物（17.8 mg)。LC/ESI-MS: m/z 443 (C26H32C12N2.H+) 〇 114948.doc -40- 200800189 實例21

在 rt下授拌實例 19(55 mg，0.128 mmol)與 K2C03(53 mg， 0.3 85 mmol)於DMF中之混合物20 min，且接著添加演乙腈 (17_8 μΐ，0.256 mmol)。在rt下將混合物擾拌30 min，且接著在60°C下加熱隔夜。將混合物冷卻至rt，用水驟冷，用醚萃取，經MgS04乾燥，過濾且濃縮。殘餘物之再結晶產生標題化合物（16 mg)。LC/ESI-MS: m/z 468 (C27H31C12N3.H+) 〇實例22

步驟1

在〇°C 下，將NaBH4(0.7 g)添加至 5(5 g)於MeOH(200 ml) 中之經攪拌溶液中。在0°C下攪拌混合物2 h。蒸發 MeOH，且將所得殘餘物用NH4C1水溶液處理，用EtOAc萃取，乾燥（MgS04)，過濾且濃縮。藉由Si02層析法純化殘 114948.doc -41 · 200800189 餘物產生化合物 14(2.54 g)，LC/ESI-MS: m/z 362 (C20H21C12NO.H+)及化合物 25(1.71 g)，LC/ESI-MS: m/z 362 (C20H21C12NO.H+)。步驟2 : OMs

在〇°C 下，將 Et3N(0.64 ml)及 CH3SO2Cl(0.36 ml)添加至 24(1.38 g)於CH2C12(35 ml)中之經攪拌溶液中。在0°C下將混合物攪拌3.5 h，用水驟冷，用CH2C12萃取，乾燥 (Na2S04)，過濾且濃縮以產生 26。LC/ESI-MS: m/z=440 (C2iH23Cl2N〇3S.H+)。粗產物無需進一步純化即可用於下一反應中。步驟3 :

在〇°C下將NaH(60%於礦物油中，39 mg)添加至26(286 mg)於DMF(3 ml)中之溶液中。在0°C下將混合物攪拌10 min，溫至rt，接著添加吡唑且在60°C下將混合物攪拌隔夜。用NH4C1水溶液中止反應，且將混合物用EtOAc萃取，經Na2S04乾燥，且藉由製備TLC純化以產生標題化合物。LC/ESI-MS: m/z=412 (C23H23C12N3.H+)。實例23 114948.doc -42- 200800189

根據實例22步驟3之程序，使用麻㈣來製備標題化合物。ESI-MS: m/z=412 (C23H23Cl2N3 H+)。實例24及25

根據實例22步驟3之程序，使用26及1，2,3_三唑來製備標題化合物之混合物。藉由Si〇2層析法（Et〇Ac/己烷）純化混合物產生實例 24 ’ LC/ESI-MS: m/z 413 (C22H22C12N4.H+)及實例 25，LC/ESI-MS: 413 (C22H22C12N4.H+) 〇實例26

根據實例22步驛3之程序，使用^及^‘三唑來製備標題化合物。ESI-MS: m/z=413 (C22H22C12N4.H+)。實例27

114948.doc -43- 200800189 根據實例22步驟3之程序，使用26及吡咯來製備標題化合物。ESI-MS: m/z=411 (C24H24C12N2.H+)。實例28

根據實例22步驟3之程序，使用26及六氫吡啶來製備標題化合物。ESI-MS: m/z=429 (C25H3()C12N2.H+)。

實例29

根據實例22步驟3之程序，使用26及嗎啉來製備標題化合物。ESI-MS: m/z=431 (C24H28C12N20.H+)。實例30及31

將NaBH3CN(32 mg，0.5 mmol)添加至胺甲基環己烧（39 μΐ，0_3 mmol)與5(72 mg)於THF中之溶液中。將混合物攪拌約2 h，且接著添加HOAc(60 rng，1 mmol)。在rt下將混合物攪拌隔夜，且添加水及1 N NaOH，且將混合物用醚萃 114948.doc -44- 200800189 取並濃縮。藉由Si02層析法純化殘餘物產生實例30， LC/ESI-MS: m/z 457 (C27H34C12N2.H+)及實例31，1^爪81-MS: m/z 457 (C27H34C12N2.H+)。實例32

步驟1 :

26 在rt下將26(1.68 g)及疊氮化鋰（225 g)於DMF(5 ml)中之混合物攪拌24 h，用NH4C1(水溶液）驟冷，用EtOAc萃取，經Na2S04乾燥且濃縮。藉由Si02層析法純化殘餘物產生 27。LC/ESI-MS: m/z= 387 (C20H20C12N4.H+)。步驟2 :

在1 atm H2下，將27(895 mg)及林德拉催化劑（90 mg)於 1:1 MeOH及EtOAc(20 ml)中之混合物在NH3存在下於 MeOH(2 M，1 ml)中攪拌2 h。將混合物過濾且濃縮以產生 114948.doc -45- 200800189 28。LC/ESI-MS: m/z= 361 ((：20Η22α2Ν2·Η、。步驟3 : 在 130°C 下將 28(223 mg)及 DIPEA(80 mg、认 < 2 -氣口比口定中之混合物攪拌36 h。將混合物濃縮，用NEUCl(水溶液）處理，用EtOAc萃取，乾燥且濃縮。藉由Si〇2層析法純化殘餘物產生標題化合物（163 mg)。ESI-MS: m/z=438 (C25H25C12N3.H+；)。實例33

在〇°C下將NaH( 14 mg, 60%於礦物油中）添加至28(103 mg)於DMF中之溶液中。將混合物溫至rt，添加2-氯嘧咬 (65 mg)，且將混合物加熱至60°C歷時0.5 h，接著在rt下檀拌隔夜。將混合物用NHWl(水溶液）驟冷，用CH2C12萃取，經Na2S〇4乾燥，過濾且濃縮。藉由Si〇2製備薄層層析法（20% EtOAc/己烷）純化殘餘物產生標題化合物（16 mg)。 LC/ESI_MS: m/z=439 (C24H24Cl2N4eH+)。實例34

在 rt下將 28(328 mg)、苯甲酸（122 mg)、EDC(175 mg)及 HOBT(123 mg)於DMF(2 ml)中之混合物擾拌隔夜。將混合 114948.doc •46- 200800189 M TVigS〇4乾燥且濃縮。藉由物用水驟冷，用EtO Ac萃取’ > ^以屯化殘餘物產生標題化合 Si02層析法（〇〜20% EtOAc/己嫁心(：12仏〇·!^)。物。LC/ESI-MS: m/z=465 (CW1"126 實制35

氣實例34(258 mg)於THF中將 BH3.THF(1.4 ml，1 M)添力口多' %样隔夜。將混合物濃縮’ 之溶液中。在60°C下將混合物％戚。藉由Gilson HPLC純化用水處理，用CH2C12萃取反濃鄉 )〇 LC/ECI-MS: m/z=45l 殘餘物產生標題化合物（25 (C27H28C12N2.H+) ο

實例36

根據實例22步驟3之程序，使用26及六氫°比咬來製備標題化合物。ESI-MS: m/z=430 (C24H29C12N3_H+)。實例37

在〇°C 下，將25(56 mg)、2-氯嘧啶（19 mg)及 NaH(16 mg， 114948.doc •47- 200800189 60%於礦物油中）於DMF(2 ml)中之混合物攪拌2 h，接著在 rt下攪拌3天。將混合物用NH4C1水溶液驟冷，用EtOAc萃取，經Na2S04乾燥且濃縮。藉由製備TLC純化殘餘物產生標題化合物（36 mg)。ESI-MS: m/z=440 (C24H23C12N30.H+)。實例38

根據實例37之程序，使用24、2-氯嘧啶及NaH來製備標題化合物。ESI-MS: m/z=440 (C24H23Cl2N3O.H+)。實例39

將THF中之偶氮二曱酸二乙酯（111 mg)添加至24(210 mg)、苯酚（55 mg)及三苯膦（152 mg)於THF中之混合物中。在irt下將混合物攪拌隔夜。將混合物濃縮，用己烷處理，過濾且濃縮。藉由Si02層析法（〇〜20% EtOAc/己烷）純化殘餘物產生標題化合物（30 mg)。LC/ESI-MS; m/z=438 (C26H25Cl2NO.H+)。實例40 114948.doc -48 - 200800189

根據實例39之程序，使用24、對氟苯酚、偶氮二甲酸二乙酯及三苯膦來製備標題化合物。LC/ESI-MS; m/z=456 (C26H24C12FN0.H+)。實例41

步驟1 :

根據實例2步驟1中所述之程序，使用6、NaHMDS及2,3-二溴吡啶來製備化合物29。LC/ESI-MS m/z 528 (C26H22BrCl2N3.H+)。步驟2 : 根據實例6步驟2中所述之程序，使用29及濃HC1來製備標題化合物。LC/ESI-MS m/z 503 (C25H23BrCl2N2.H+) 〇實例42 114948.doc -49 - 200800189 Η

根據實例13步驟1中所述之程序，使用6及1-氟-4-三氟甲氧基苯來製備化合物30。LC/ESI-MS m/z 531 (C28H23Cl2F3N2O.H+)。步驟2 : 根據實例8步驟2之程序，使用30及LAH來製備標題化合物。LC/ESI-MS w/z 506 (C27H24Cl2F3NO.H+) 〇實例43

步驟1 : 實例 2 -^ 31 將實例 2(4 g)、Pd(OH)2/C(12%，1 g)及甲酸銨（9 g)於 MeOH(100 ml)中之混合物在回流下攪拌3天。將混合物過濾，濃縮，用水處理，用15% MeOH/CH2Cl2萃取，經 50- 114948.doc 200800189

MgS04乾燥且濃縮。藉由Si02層析法（NH3/MeOH/CH2Cl2) 純化殘餘物產生標題化合物（1.5 gPLC/ESI-MS; m/z=189

(c16H12N2.HV 步驟2 : 在75°C下將31(129 mg)、氯-(2-氯苯基）-(2-氟苯基）曱烷 (175 mg)、K2C〇3(380 mg)及Nal(103 mg)於 CH3CN(2 ml)中之混合物在密封管中攪拌隔夜。將混合物冷卻至rt，用 CH2C12處理，過濾且濃縮。藉由Si02層析法（0〜10% EtOAc/己烷）純化殘餘物產生標題化合物（84 mg)。LC/ESI-MS; m/z=407 (C25H24C1FN2.H+)。實例44

根據實例43步驟2之程序，使用31、2,6-二氣苯甲基溴及 K2CO3(508 mg)來製備標題化合物。LC/ESI-MS; m/z=247(C19H2〇Cl2N2.H+) 〇實例45

〇根據實例17之程序，使用23及六氫吡啶來製備標題化合物。LC/ESI-MS: m/z 457 (C26H30C12N2O.H+)。實例46 114948.doc -51 - 200800189

根據實例17之程序，使用23及4-氟苯胺來製備標題化合物。LC/ESI_MS: m/z 483 (C27H25Cl2FN2O.H+)。實例47

在 rt下將 DMAP(4 mg)添加至 23(43 rng，0·11 mmol)、2-胺基-5-氟吡啶（24·6 rng，0.58 mmol)及 DCC(34 mg，0.166 mmol)於無水CH2CI2中之混合物中，且在rt下擾拌3天。將混合物過濾，且將濾液用水及NH4C1飽和水溶液洗滌。將有機溶液經Na2S04乾燥，過濾且濃縮。藉由Si02層析法 (EtOAc/己烷）純化殘餘物產生標題化合物（15.5 mg)。 LC/ESI-MS: w/z 484 (C26H24Cl2FN3O.H+)。實例48

將 1 ml CH3CN-THF(3:2)中之23(8 mg，0·0205 mmol)及 HOBt(4.2 mg，0.031 mmol)添加至濾筒中之PS_EDC 樹脂（45 mg，0.0615 mmol)中。接著將環丙烷甲胺於CH3CN(1 M，45 114948.doc -52- 200800189 μΐ，0.045 mmol)中之溶液添加至混合物中。將濾筒封蓋且震盪隔夜。用PS-異氰酸酯（40 mg，約0.0615 mmol)、PS-三胺樹脂（30 mg，約 0.123 mmol)及 0.5 ml CH3CN-THF(3:2)處理混合物。將濾筒封蓋且震盪6 h。將混合物過濾，且用CH3CN沖洗兩次’且濃縮濾液以產生標題化合物 (6.4 mg)。LC/ESI-MS: m/z 443 (C25H28C12N20.H+)。實例49

根據實例48之程序，使用23及環丁胺/CH3CN(1 Μ)來製備標題化合物。LC/ESI-MS: m/z 443 (C25H28Cl2N2O.H+)。實例50

根據實例銘之程序，使用23及環戊胺/CH3CN(1 M)來製備標題化合物。LC/ESI-MS: m/z 457 (C26H30C12N2O.H+)。實例51

根據實例48之程序，使用23及α-曱基苯曱基胺/CH3CN(1 114948.doc -53- 200800189 M)來製備標題化合物。LC/ESI-MS: m/z 493 (C29H3〇a2N2O.H+)。實例52

根據實例48之程序，使用23及2_氟苯甲基胺/CH3CN(1 Μ)來製備標題化合物。lc/ESI-MS: m/z497 (C28H27Cl2FN2O.H+)。

實例53

根據實例48之程序，使用23及2·心胺基-3-甲基-1· 丁醇 /CH3CN(1 Μ)來製備標題化合物。LC/ESI-MS: m/z 475 (c26h32ci2n2o2.h+)。實例54

根據實例48之程序，使用23及3-(2-胺乙基）吡啶 /CH3CN(1 M)來製備標題化合物。LC/ESI-MS: m/z 494 (C28H29C12N30.H+)。實例55 114948.doc -54- 200800189

T° r^\ hn^^n^n 根據實例48之程序，使用23及#-(3-胺丙基）咪唑 /CH3CN(1 M)來製備標題化合物。LC/ESI-MS: m/z 497 (C27H30C12N4O.H+) 〇實例56

將 1 ml CH3CN-THF(3 :2)中之 23(8 mg，0.0205 mmol)及 THF(200 μΐ)中之ΗΟΒΤ(4·2 mg，0_031 mmol)添加至濾筒中之PS-EDC樹脂（45 mg，0.0615 mmol)中。在rt下將混合物震盪1 min，且接著添加苯曱基胺/CH3CN(1 M，41 μΐ， 0.041 mmol)。將濾筒封蓋且震盪隔夜。用PS-異氰酸酯（45 mg，0.0615 mmol)、PS-三胺（40 mg，0.123 mmol)樹脂及〇·5 ml CH3CN-THF(3:2)處理混合物。將濾筒封蓋且震盪6 h。將混合物過濾且用CH3CN沖洗兩次。濃縮濾液以產生標題化合物（5.5 mg)。LC/ESI-MS: m/z 479 (C28H28C12N20.H+)。實例57

F 114948.doc -55- 200800189 根據實例56之程序，使用23及4-氟苯曱基胺/CH3CN(1 Μ)來製備標題化合物。LC/ESI-MS: m/z497 (C28H27Cl2FN2O.H+)。實例58

根據實例56之程序，使用23及吡咯啶/CH3CN(1 M)來製備標題化合物。LC/ESI-MS: m/z 443 (C25H28Cl2N2O.H+)。實例59

根據實例56之程序，使用23及嗎啉/CH3CN(1 M)來製備標題化合物。LC/ESI-MS: m/z 459 (C25H28C12N202.H+)。實例60

根據實例18之程序，使用23及3-胺基吡啶來製備標題化合物。LC/ESI-MS: m/z 466 (C26H25Cl2N3O.H+)。實例61 114948.doc -56- ,,0^- 200800189

在〇°C下將實例19(34 mg)於吡啶/乙酸酐（1:1)中之混合物攪拌隔夜，且接著濃縮。藉由Si02層析法純化殘餘物產生標題化合物（13 mg)。LC/ESI-MS: m/z 471 (C27H32Cl2N2O.H+) 〇實例62

OH

將實例 19(40.3 mg，0.094 mmol)、K2C03(26 mg，0·188 mmole)及2-漠乙醇（13·3 μΐ，0.188 mmol)於DMF中之混合物在5 0 °C下攪拌3天。將混合物冷卻至rt，用水驟冷，且用醚萃取。使有機溶液經Na2S04乾燥，過濾且濃縮。藉由Si02 層析法純化殘餘物產生標題化合物（9.4 mg)。LC/ESI-MS: 響 m/z 473 (C27H34Cl2N2O.H+)。實例63

將K2C03(83 rng，0.6 mmol)及甲苯磺醯基曱基肺（39.1 mg5 0.2 mmol)添加至 22於MeOH(75 mg，0.2 mmol)中之溶液中。將混合物在氮下回流2 h，冷卻至rt且用EtO Ac萃 114948.doc -57- 200800189 取。使有機溶液經Na2S04乾燥且濃縮。藉由Si02層析法純化殘餘物產生標題化合物（11.5 11^)。1^/£81-]^8:所々413 (C23H22C12N20.H+)。實例64

在氮下於〇°C下將LAH/THF(1 M，25 μΐ)添加至實例47(8 mg，0.0165 mmol)於THF中之經攪拌溶液中。將混合物溫至rt，攪拌隔夜，且相繼添加H20(2 μΐ)、15% NaOH(6 μΐ) 及Η20(2 μΐ)。將混合物攪拌、過濾且濃縮。藉由Si02層析法純化殘餘物產生標題化合物（2.5 mg)。LC/ESI-MS: m/z 470 (C26H26C12FN3_H)+)。實例65

在氮下將NaBH(OAc)3(32mg，0·15mmol)添加至 22(37.4 mg，0·1 mmol)及 3-胺基 °比咬（9.6 mg，0.1 mmol)於 CH2CI2 中之溶液中。在rt下將混合物攪拌3 h，用NaHC03飽和溶液驟冷，且用EtOAc萃取。使有機溶液經Na2S04乾燥，過濾且濃縮。藉由Si02層析法純化殘餘物產生標題化合物（19.5 mg)。LC/ESI-MS: m/z 452 (C26H27C12N3.H+) 〇 114948.doc -58 - 200800189 實例66

根據實例65之程序，使用22、NaBH(OAc)3及2-胺基吡啶來製備標題化合物。LC/ESI-MS: m々 452 (C26H27C12N3.H+)。實例67

根據實例65之程序，使用22、NaBH(OAc)3及苯胺來製備標題化合物。LC/ESI-MS: w/z 451 (C27H28C12N2.H+)。實例68

在氮下於rt下將異丙基氯化鎂（2 Μ於THF中，500 μΐ，1 mmol)逐滴添加至2-漠°比唆（95·4 μΐ，1 mmol)於THF中之溶液中。將混合物在rt下攪拌1.5 h，添加22於THF中之溶液，且將混合物攪拌隔夜。將反應混合物用水驟冷’用 CH2C12萃取，經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。藉由Si〇2層析法（EtOAc/己烷）純化殘餘物產生標題化合物（26 mg) ° LC/ESI-MS: w/z 453 (C26H26Cl2N2O.H+)。 114948.doc -59- 200800189 實例69

在氮下於-78°C下將苯基溴化鎂（1 Μ於THF中，400 μΐ， 0.4 mmol)逐滴添加至22(75 mg，0.2 mmol)於醚中之溶液中。將混合物在-78°C下攪拌5 h，用NH4C1飽和溶液驟冷，用醚萃取，經Na2S04乾燥，過濾且濃縮。藉由Si02層析法 (EtOAc/己烧）純化殘餘物產生標題化合物（33.5 mg)。 LC/ESI-MS: m/z 452 (C27H27C12N0/H+)。實例70

將實例69(22 mg，0.049 mmol)及戴斯-馬丁高碘烷（42 mg，0.097 mmol)於CH2C12中之混合物在rt下攪拌隔夜。將混合物用醚（4 ml)稀釋，且傾倒至NaHC03飽和水溶液及硫代硫酸鈉（126 mg，於2 ml中）之溶液中。將有機溶液用鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥，且濃縮以產生標題化合物（18.5 mg)。LC/ESI-MS: m/z 450 (C27H25C12N0.H+) 〇實例71 114948.doc -60 - 200800189

步驟1 :

φ 根據實例2步驟1之程序，使用6、NaHMDS及2-溴-6_曱基〇比°定來製備化合物32。LC/ESI-MS: m/z 462 (C27H25C12N3.H+) 〇步驟2 : 根據實例2步驟2之程序，使用32&Na〇；H來製備標題化合物。LC/ESI-MS: m/z 437 (C26H26C12N2.H+)。實例72

根據K例2步驟1之程序，使用6、NaHMDS及2_溴-4_甲 114948.doc -61- 200800189 基吡啶來製備化合物33。LC/ESI-MS: m/z 462

(C27H25C12N3.HV 步驟2 : 根據實例2步驟2之程序，使用33及NaOH來製備標題化合物。LC/ESI，MS: m/z 437 (C26H26C12N2.H+)。實例73

步驟1

根據實例2步驟1之程序，使用6、NaHMDS及2-溴-5-甲基吡啶來製備化合物34。LC/ESI-MS: m/z 462 (C27H25C12N3.H+)。步驟2 : 根據實例2步驟2之程序，使用34及NaOH來製備標題化合物。LC/ESI-MS: w/z 437 (C26H26C12N2_H+)。實例74

114948.doc •62- 200800189 步驟1 :

根據實例2步驟1之程序，使用6、刪鎖及心漠…比咬 (自4务°比咬氯演化物衍生）來製備化合物35。LC/ESI_MS: m/“48 (C26H23C12N3.H+) 〇步驟2 : 根據實例2步驟2之程序，使用财Na〇H來製備標題化合物。LC/ESI-MS: m/z 423 (C25H24Cl2N2 H+)。式1化合物顯示比傳統類鴉片受體大50倍之選擇性。雖然NOP受體與傳統類鴉片$體享有高度同源性(亦即卜、κ 及δ)，但NOP受體並不藉由内因性類鴉片來活化，且内因性類鴉片不活化NOP受體。已知用作止咳劑之可待因 (Codeine)及其他類鴉片會活化μ類鴆片受體，此引起諸如呼吸抑制、便秘、耐受性及生理依賴之副作用。Nop受體促效劑並不活化μ類鴆片受體，因此期望與類鵪片相比，其導致較高安全性概況。式I化合物之ΝΟΡ受體促效劑活性及其對咳漱及哞吸之作用可精由以下測試來量測。致痛素結合檢定

用含有 50 mM HEPES(PH 7.4)、10 mM NaCl、1 mM

MgCl2、2·5 mM CaCl2、1 mg/ml牛血清白蛋白及〇〇25%枯 114948.doc -63 - 200800189 草菌素（bacitracin)之缓衝液中的不同濃度之[I][Tyr ]致痛素（3-500 pM)培育表現NOP受體之CHO細胞膜製劑（2 mg)。在大量研究中，檢定均在50 mM tris_HCl(pH 7·4)、1 mg/ml牛血清白蛋白及0.025%枯草菌素之缓衝液中進行。在室溫下（22。〇培育樣品1 h。使用Brandell細胞收集器將結合膜之經放射性標記之配位體收集於預浸於0·1 %聚乙烯亞胺中之GF/B過濾器上，且用5 ml·冷蒸餾水洗滌五次。藉由在1 μΜ致痛素存在下進行之類似檢定來平行測定非特異性結合。在所有檢定點時雙重複進行總結合及非特異性結合。使用此項技術中熟知之方法來進行Ki之計算。對本發明之化合物而言，Ki值經測定在約1至約500 nM 之範圍内，其中Ki值小於10 nM之化合物為較佳的。使用 European Journal of Pharmacology，336 (1997) ’ 第233-242頁所述之程序，測定本發明化合物之促效活性。咳嗽研究根據 Bolser 等人之 British Journal of Pharmacology (1995) 114，735-738之方法，在豚鼠之辣椒素所誘發的咳嗽中評估致痛素促效劑之作用（亦參見McLeod等人，

British Journal of Pharmacology (2001) 132，1175-1178) 〇此模型為廣泛用於評估潛在止咳藥活性之方法。將隔夜禁食之雄性哈特利（Hartley)豚鼠（350-450 g，Charles River， Bloomington，MA，USA)置於12πχ14"透明腔室中。將該等 114948.doc -64- 200800189 動物暴露於藉由噴氣式噴霧器（Puritan Bennett，Lenexa， 1^,118八）產生之氣溶膠化辣椒素（3〇〇^^，歷時4瓜111)以引起咳嗷反射。各豚鼠暴露於辣椒素僅一次。藉由置放於腔至中之麥克風來偵測咳嗷量且藉由經訓練之觀測者進行核對。將來自麥克風之信號傳達至記錄咳漱量之複寫器。在氣溶膠化辣椒素前2小時給與任一媒劑（甲基纖維素^ ml/kg，經口）或測試化合物。亦測試作為正對照物之氯苯胺丁酸（3 mg/kg，經口）的止咳活性。 ® 呼吸量測對體重介於450至550 g之間之雄性哈特利豚鼠進行研冑°將It等動物禁食隔冑’但#限制給與水。將脉鼠置於全身性接口型（head-out)體積描記器中，且將橡膠套環置於動物頭上以在豚鼠與體積描記器之間提供密封。氣流經量測為穿過金屬網篩之壓差，該金屬網篩覆蓋體積描記^ 壁中的1吋洞。使用前置放大器電路及肺功能電腦⑺ux⑶ φ meCtr°niCS，Shron’ CT.，model ΧΑ)將氣流信號整合成與體積成比例之信號。將頭部腔室連接至體積描記器，且使來自壓縮氣體來源（2i% 〇2,餘下為沁)之空氣在研究持續期間在頭部腔室中循環。當琢鼠呼吸此循環空氣時，進行所有呼吸量測。將來自各動物之體積信號饋入基於呼吸相繼來計算潮氣量及呼吸速率的資料採集/分析系統（Buxc〇 model XA)中。此等信號在視覺上顯示於一監視器上。將潮氣量及呼吸速率記錄為每分鐘之平均值。 114948.doc -65- 200800189 使豚鼠在體積描記器中平衡30 min。在此30 min時期末獲得基線量測。接著將豚鼠自體積描記器中移除，且使其經口服用測試化合物（10 mg/kg，經口）、氯苯胺丁酸（3 mg/kg，經口）或曱基纖維素媒劑安慰劑（2 ml/kg，經口）。給藥後立刻將豚鼠置於體積描記器中，再連接頭部腔室與循環空氣，且在處理後30、60、90及120 min時量測呼吸變量（潮氣量（Vt)、呼吸速率（f)及每分鐘量（MV=VTxf))。根據ACUC協定#960103進行此研究。可在本發明之方法中投與一至三種式I化合物，較佳為 <種〇本發明之化合物顯示止咳活性，此使得其適用於抑制哺 / 乳動物之咳漱。為治療哺乳動物咳漱，可將至少一種式I 之致痛素受體NOP促效劑與一或多種選自下列各物之治療咳嗷、過敏症或哮喘症狀的額外藥劑一起投與：抗組織胺、5-脂肪加氧酶抑制劑、白三烯抑制劑、H3抑制劑、β-腎上腺素受體促效劑、黃嘌呤衍生物、α-腎上腺素受體促效劑、肥大細胞穩定劑、止咳劑、去痰劑、NKi、ΝΚ2及 ΝΚ3速激肽受體拮抗劑及GABAb促效劑。本發明之組合較佳包含一種式I化合物及1-3種額外藥劑，較佳1_2種額外藥劑且更佳1種額外藥劑。抗組織胺之非限制性實例包括：阿司味唾（astemizole)、阿紮他定（azatadine)、氮拉斯汀（azelastine)、阿伐斯ί丁 (acrivastine)、溴芬尼拉明（brompheniramine)、西替利嗪 (certirizine)、氯芬尼拉明（chlorpheniramine)、氯馬斯汀 114948.doc -66- 200800189

(clemastine)、塞克利唤（cyclizine)、卡瑞斯丁 (carebastine)、賽庚咬（cyproheptadine)、卡比沙明 (carbinoxamine)、地洛他定（descarboethoxyloratadine)(亦稱作SCH-34117)、多西拉敏（doxylamine)、二甲茚定、依巴斯汀（ebastine)、依匹斯丁（epinastine)、乙氟利嗓 (efletirizine)、非索那定（fexofenadine)、經 σ秦、酮替芬 (ketotifen)、洛拉他定（loratadine)、左卡巴司汀 (levocabastine)、味哇斯汀（mizolastine)、依喧他嗓 (equitazine)、米安色林（mianserin)、諾柏斯汀 (noberastine)、美利克唤（meclizine)、去甲阿司味哇 (norastemizole)、口底香豆司特（picumast)、口比拉明 (pyrilamine)、普敏太定（promethazine)、特非那定 (terfenadine)、曲 σ比那明（tripelennamine)、替美斯汀 (temelastine)、阿利馬唤（trimeprazine)及曲普利定 (triprolidine) 〇組織胺H3受體拮抗劑之非限制性實例包括··硫代過醯胺 (thioperamide)、英普口米定（impromidine)、布立馬胺 (burimamide)、克本泊特（clobenpropit)、依喷他明 (impentamine)、味非替丁（mifetidine)、S_ 索普口米定 (sopromidiiie)、R-索普哺定、SKF-91486、GR-175737、 GT-2016、UCL-1199及氯氮平（clozapine)。其他化合物可易於藉由已知方法評估以測定H3受體上之活性，包括均描述於美國專利5,3 52,707中之豚鼠腦膜檢定及豚鼠神經元回腸收縮檢定。另一種適用檢定利用大鼠腦膜且藉由West等 114948.doc -67- 200800189 人，"identification of Tw0|Histamine 以⑶卿如㈣㈣，” Mo/ew/π P/mmaco/ogJ;，第 38卷，第 61〇 613頁（199〇)描述。術語，，白三烯抑制劑"包括任何抑制、遏制、阻礙白三烯之作用I活性或相反與白三烯之作用I活性相互作用的藥劑或化合物。白三烯抑制劑之非限制性實例包括孟魯司特 (m〇ntelukaSt)[R_⑻]_H[n-[3_[2-(7氯·2_ 喹啉基）_ 乙烯基] 苯基]·3[2-(1-經基-1-曱基乙基）苯基]丙基]硫基卜甲基]環丙 _ 烷乙酸及其鈉鹽（描述於ΕΡ 〇 480 717中）、 (6,7-二氟-2-喹啉基）乙烯基）苯基）_3_(2_(2_羥基_2_丙基）_苯基）硫基）甲基環丙烷乙酸及其鈉鹽（描述於w〇 97/28797及美國專利 5,270,324 中）、i-(((1(R)_3(3_(2_(2,3-二氯噻吩幷 [3,2-b]·吼啶-5-基）-(E)·乙烯基）苯基>3_(2·(1_羥基甲基乙基）苯基）丙基）硫基）甲基）環丙烷乙酸及其鈉鹽（描述於 WO 97/28797及美國專利5,472,964中）、普倫司特 _ (pranlukast)N_[4-氧基 _2-(1Η_ 四唑-5_基）·4Η-1·苯幷哌喃-8- 基l·對（4-苯基丁氧基）苯甲醯胺）(描述於w〇 97/28797及£1> 173,516中）、紮魯司特（zafirlukast)(環戊基_3_[2甲氧基_4一 [(鄰甲苯磺醯基）胺曱醯基]苯甲基]β1_甲基_吲哚胺基曱酸酷’描述於 WO 97/28797 及 ΕΡ 199,543 中）及〇[[2(4·第三丁基-2-噻唑基）-5-苯幷呋喃基]氧甲基]苯基]乙酸（描述於美國專利5,296,495及日本專利jp〇8325265 A中）。術語”5-脂肪加氧酶抑制劑"或"5_L〇抑制劑"包括任何抑制、遏制、阻礙5-脂肪加氧酶之酶作用或相反與脂肪加 114948.doc • 68 - 200800189 氧酶之酶作用相互作用之藥劑或化合物。5-脂肪加氧酶抑制劑之非限制性實例包括齊留通（zileuton)、多西苯醌 (docebenone)、皮瑞司特（piripost)、ICI-D2318 及 ABT 76卜 β-腎上腺素受體促效劑之非限制性實例包括：沙丁胺醇 (albuterol)、比托特羅（bitolterol)、異他林（isoetharine)、馬泊特羅（mataproterenol)、喷布特羅（perbuterol)、沙美特羅（salmeterol)、特布他林（terbutaline)、異丙腎上腺素、 • 麻黃素及腎上腺素。黃嘌呤衍生物之非限制性實例為茶鹼。 α-腎上腺素受體促效劑之非限制性實例包括芳烷基胺 (例如苯丙醇胺及假麻黃素）、咪唑（例如萘唑啉、羥甲唑琳、四氬峻淋及賽洛嗅淋）及環烧基胺（例如環己丙甲胺）。肥大細胞穩定劑之非限制性實例為奈多羅米鈉 (nedocromil sodium) 〇 ^ 止咳劑之非限制性實例包括可待因、左甲嗎喃、苯佐那醋（benzonatate)、氯苯達諾（chlophedianol)及那可丁 (noscapine) 〇 5 去痰劑之非限制性實例為旅芬那辛（guaifenesin)。 ? ΝΚι、NK2及NK3速激狀受體拮抗劑之非限制性實例包括 CP-99,994及 SR 48968 〇 GABAB促效劑之非限制性實例包括氯苯胺丁酸及3-胺丙基-膦酸。本發明之化合物適用於治療哺乳動物之UI或膀胱過動 114948.doc -69- 200800189 症。至少一種式z化合物可與一或多種用於治療仍或膀胱過動症之額外藥劑一起投與。已知用於治療UI或膀胱過動症之某别包括簟毒驗拮抗劑（例如達非那新（darifenacin)、托特羅定（tolterodine)、索利那新（s〇iifenacin)、曲司銨 (trospium)、度洛西、/丁（dui〇xetine)及替米維林（temiverine)) 及鎮痙劑及/或抗膽鹼劑（諸如氧基羥丁寧（〇xybutynin)及茛宏素）。本發明之組合較佳包含一種式j化合物及一種額外藥劑。為自本發明所述之化合物製備醫藥組合物，醫藥學上可接受之惰性載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括散劑、錠劑、分散性顆粒、膠囊、藥包及栓劑。散劑及錠劑可包含約5%至約70%之活性成份。適合固體載劑在此項技術中為已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳酸。錠劑、散劑、藥包及膠囊可用作適於經口投藥之固體劑型。為製備栓劑，首先熔融低熔點蠟（諸如脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物），且在其中如藉由攪拌而均勻分散活性成份。接著將熔融之均勻混合物傾倒至適當尺寸之模中，使之冷卻且藉此凝固。液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液。對非經腸注射而曰，作為實例’可提及水或水_丙二醇溶液。液體形式製劑亦可包括用於經鼻内投藥之溶液。適於吸入之氣溶膠製劑可包括呈粉末形式之溶液及固體’其可與醫藥學上可接受之載劑(諸如惰性壓縮氣體)組 114948.doc -70- 200800189 合0 亦包括意欲在使用前不久轉化為液體形式製劑之固體形式製劑以用於經口或非經腸投藥。該等液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。本發明之化合物亦可經皮傳遞。經皮組合物可採用乳洗劑、氣溶膠及/或乳液之形式’且如此項技術中所白丟其可包括於基質或貯器類型的經皮貼片中以達成此目的。

本發明之化合物較佳經口投與。 :藥製劑較佳呈單位劑型。該形式之製劑可再分成含有適里活性組份之單位劑量，例如達成所要目的之有效劑量0 根據特定應用’在單位劑量之製劑中式Z之活性化合物的量可自約0.lmg變化或調節至麵叫，更佳自約Img 變化或調節至300 mg。視患者需求及所治療病症之嚴重程度而定，可改變所使用之實際劑量。特定情況之、奋人 Θ 兄之適合劑篁的測定在此項技術之技能内。一般而言，治療席乂 ν於化合物之最佳劑量的更小劑量起始。此後，藉由少旦说θ + 、里增置來增加劑量直至在該等情況下達到最佳效果。為方# 力便起見，必要時可在一天内將總每曰劑量分成多份且以多份投與。本發明化合物及其醫藥學μ 予上可接叉之鹽之投藥量及頻率應根據主治臨床醫師考廣刭〜]诸如患者年齡、健康狀況及體格以及所治療症狀的嚴重度之因素所作出之判斷來調 H4948.doc '71. 200800189 節。典型推薦給藥方式為經口投與10毫克至2〇〇〇毫克/ 天、較佳10至1000毫克/天，分二至四次給藥，以缓解疼痛、焦慮、抑鬱症、哮喘或酗酒。當化合物在此劑量範圍内投與時，化合物無毒。當式I之NOP促效劑與一或多種額外藥劑組合投藥時，雖然式I化合物及額外藥劑可分開投與，但其較佳以組合劑型（例如單片錠劑）投與。額外藥劑以有效缓解咳嗷、過敏症或哮喘症狀之量投與，每單位劑量較佳約〇1 〇1§至 ® 1000 mg，更佳約1 mg至300 mg。額外藥劑之典型推薦給藥方式為1毫克至2000毫克/天、較佳^ 1000毫克/天，分二至四次給藥。其他藥劑之典型劑量可根據文獻（例如在

Physicians’s Desk Reference 中）確定。雖然已結合以上所述之特定實施例來描述本發明，但對一般技術者而言，其多種替代、修改及改變均顯而易見。所有該等替代、修改及改變均意欲在本發明之精神及範轉内0 114948.doc -72-

Claims

200800189 十、申請專利範圍： 1. 一種由式Ϊ表示之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中·· R1為R4-芳基、R4-芳烷基、R4-雜芳基、R4-雜芳基烷基、R4-環烷基、R4-環烷基烷基、R4-雜環烷基或R、雜環烧基烧基； R2為R5-芳基、R5-芳烷基、R5-雜芳基、R5-雜芳基烷基、R5-環烷基、R5-環烷基烷基、R5-雜環烷基或R5_雜環烧基烧基； R3為R6-烷基、R6-芳基、R6-雜芳基、R6-環烷基或R6_ 雜環烷基； X為一鍵、（CVC3)伸烷基、-(CH2)m-N(R7HCH2)n-、 -(CH2)m-〇-(CH2)n-、-(CH2)m-S-(CH2)n-、-C(O)-、-CH(OH)- 、-C(0)N(R7)…-C(0)N(R7).伸烷基或·Ν(κ7)(：(〇)_ ; 11為0、1、2、3、4、5或0，111為0、1、2、3、4、5或 6，其限制條件為瓜與^之總和為〇、ϊ、2、3、4、5或6 ; 各R及R5為獨立選自由下列各物組成之群的1至3個取代基·Η、鹵基、烧基、環烧基、-CN、-CF3、_(CH2)p_OR8 、-N(R1G)2&_(CH2)n_N(RH))2; R為獨立選自由下列各物組成之群的i至3個取代基： Η、鹵基、烷基、環烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、 114948.doc 200800189 -CN、氰基烷基、-CF3、-C(O)烷基、_(CH2)P-〇R8、 -COOR8、-N(R1())2 ' _(CH2)n-N(R1())2及-C(O)N(R10)2 ; p 為 0、1、2、3、4、5 或 6 ; R7為H或烧基； R8及R9係獨立選自由下列各物組成之群：Η、烷基、環烷基'i烷基、羥烷基、烷氧基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基_c(o)_及烷基-c(o)-n(r7)_c(o)-;且 R1()係獨立選自由Η及烷基組成之群。 2·如請求項1之化合物，其中R1為R4-苯基且R2為R5-苯基，其中R4及R5係獨立選自由Η、鹵基及烷基組成之群。 3·如請求項2之化合物，其中R1為R4-苯基，其中R4為一鹵原子；且R2為R5-苯基，其中R5為一鹵原子。 4·如請求項3之化合物，其中R4及R5為氯。 5·如請求項1之化合物，其中X為一鍵；-N(R7)-(CH2)n_，其中R7為Η，且n為〇或1 ;或-C(0)N(R7)-，其中R7為H。 6·如請求項5之化合物，其中X為一鍵。 7·如請求項1之化合物，其中R3為R6·芳基、r、雜芳基或 R6-雜環燒基。 8.如請求項7之化合物，其中R3為R6·苯基、R6·吡唆基、 R6-嘧啶基、R6-咪唑基、R6-笨幷咪唑基、R、六氫吡啶基或R6-嗎啉基。 9·如請求項8之化合物，其中R6為一選自由H、鹵基、烷基、〇H及-OCH3組成之群的取代基。 1〇·如凊求項〖之化合物，其係選自由下列各物組成之群： 114948.doc -2 - 200800189

ιι· 一種具有下式之化合物：

裡醫藥組合物 IZ. 0 B與醫藥幾u/ 的治療有效劑量之如請求/、予上可接受之載劑組1 1之化合物。 13 · —種醫藥組合物，其包 β ^ Α · >σ療有效劑量的如請求項之化合物；治療有效劑量的一、的一或夕種額外藥劑，其係$ 自由下列各物組成之群:抗組織胺、5·脂肪加氧酶抑, 劑、白三烯抑制劑、h3抑制劑、β•腎上腺素受體促交 114948.doc 200800189 劑、黃嗓呤衍生物、α•腎上腺素受體促效劑、肥大細胞穩^劑、止咳劑、去痰劑、ΝΚι、概2及取3速激肽受體 ^ GABΑβ促效劑、蕈毒鹼拮抗劑、抗膽鹼劑及鎮痙劑；及醫藥學上可接受之載劑。 14· -種如請求項k化合物之用途，其係用於製造用於治療亥呀人疼痛、焦慮、哮喘、抑鬱症、酿酒、尿失禁或膀胱過動症之藥劑。

15.如請求項14之用途，其中該藥劑係用於治療咳嗽。 16·種如明求項1之化合物之用途，其係用於製造用於治療咳嗽的藥劑，其中該藥劑與選自由下列各物組成之群的用於治療咳嗷、過敏症或哮喘症狀之種額外藥劑組合技樂·抗組織胺、5-脂肪加氧酶抑制劑、白三烯抑制劑、Ha抑制劑、β_腎上腺素受體促效劑、黃嘌呤衍生物、心腎上腺素受體促效劑、肥大細胞穩定劑、止咳劑、去痰劑、NKl、ΝΚ2及ΝΚ3速激肽受體拮抗劑及 GAB Ab促效劑。 17·如請求項14之用途，其中該藥劑係用於治療尿失禁或膀胱過動症。 18. —種如請求項丨之化合物之用途，其係用於製造用於治療尿失禁或膀胱過動症之藥劑，其中該藥劑與選自由下列各物組成之群的用於洽療尿失禁或膀胱過動症之藥劑組合投樂：簟毒驗拮抗劑、抗膽驗劑及鎮痙劑。 19·如請求項18之用途，其中該藥劑與達非那新 (darifenacin)、托特羅定（tolterodine)、索利那新 114948.doc 200800189 (solifenacin)、曲司銨（trospium)、度洛 (duloxetine)、替米維林（temiverine)、氧基經 (oxybutynin)或茛菪素（hyoscyamine)組合投藥。

114948.doc 200800189 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：

八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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