KR20080059473A - 분말 압착 및 피복 - Google Patents

Abstract

예컨대, 약물 분말을 압착하고 피복하여 바람직하게는 기계적으로 분말을 압착시키고, 이렇게 얻어진 압착된 분말의 표면 근처에 서로 다른 진공 또는 압력을 가함으로써 바람직하게는 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 물질의 필름을 성형시킴으로써 압착된 분말 슬러그를 제조한다.

분말 압착, 캡슐형 분말 슬러그, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스

Description

분말 압착 및 피복 {POWDER COMPACTION AND ENROBING}

본 발명은 분말, 예컨대, 약물, 비타민, 건강 보조식품 등을 함유한 분말의 압착에 관한 것으로, 이렇게 압착된 분말은 생물분해성 및/또는 수용성 필름, 예컨대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC) 등의 비젤라틴 필름에 의해 피복되어 예컨대 인간 섭취용 제형에 적합한 압착화 분말의 캡슐화 제품(encapsulated bodies)을 생산한다. 본 발명은 정제를 비롯하여 모든 관련 제형에 적용 가능하지만, 본 명세서에서는 일반적으로 이러한 모든 형태들을 단순히 캡슐로서 지칭할 것이다.

정제는 제형의 일반적인 형태이며, 이러한 정제의 특성을 개선하기 위한 여러가지 수단이 연구되어 왔다. 의약용 정제 등의 정제를 피복 시키기 위한 최근 방법으로는 정제상에 저분자량의 HPMC 류를 분무하여 불투명하고 광택이 적지만 균일하고 매끄러운 표면층을 제공하는 아셀라코터 또는 팬 코터를 이용하는 것이 있다. 이는, 정제 상에 양각 새김 하는 것도 가능하다. 그러나 상기 정제 코팅법은 시간이 많이 소모되고, 만족할만한 결과를 얻기 위해 높은 수준의 전문기술을 요한다. 정제 2개가 분무 코팅 작업을 하는 중에 서로 부착되는, 정제 결합법과 같은 제조 복합법이 일반적이다. 이러한 문제점 이외에, 코팅 공정중에 붕괴되지 않도록 비교적 고압하에 정제를 압착하는 것이 필요하다. 전술한 고압착법은 캡슐 내에 함유된 활성 성분의 붕괴 및 분해 속도에 악영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 이러한 정제는 환자에게 약물 방출을 지연시키며 환자의 위 내에서 천천히 분해되게 된다.

분무 코팅 또는 팬 코팅의 대안법은 2개의 하드 캡슐을 사용하는 것이다. 이 캡슐들은 침지법에 의해 생산되는데, 통상적으로 HPMC 용액을 사용하여 맞물린 석화(half shells)를 생산함으로써 봉입된 캡슐을 생산한다. 이러한 캡슐은 통상적으로 불투명하지만 광택성을 띠고 어떠한 형태의 요철도 있지 않기 때문에 오버랩 맞물림 공정을 방해할 것이다. 캡슐의 특성상 분말 충전의 상부에 공기층이 항상 존재한다는 것이다. 또한, 이는 이들 정제 내로 분말을 압착하는 것이 불가능하여 캡슐이 될 수 있는 분말의 양을 제한한다. 이러한 압착성 부족은 캡슐화 될 수 있는 예컨대, 약물의 양을 효과적으로 감소시킬 수 있는 결과를 초래한다. 캡슐 내의 공기층의 존재 및 캡슐형 내에 함유된 분말의 압착성 결핍은 불가피하게 필요이상의 크기를 갖는 캡슐을 초래하게 된다.

2개의 하드 캡슐의 제조 및/또는 유통 후, 캡슐 2개가 반으로 분리 될 가능성이 있고 그 내용물이 변형될 가능성이 있으며, 캡슐에 어떠한 이상이 있다는 것을 사용자에게 제한하기에 캡슐의 외형에 있어 어떠한 명백한 변형 없이 절반 2개를 다시 함께 복원시키는 것이 가능하 듯이 캡슐은 용이하고 비합법적으로 손상된다는 것을 발견할 수도 있다. 이는 그 내용물이 손상이 된 캡슐을 간파하기 곤란할 수 있다는 것을 의미한다. HPMC 및 특정 기타 비젤라틴 재료는 인간 섭취에 적합하 므로, 젤라틴 기재 캡슐의 대체 가능한 대용품으로서, 젤라틴 벽에 의한 전달용 캡슐에 있어 약학적 조제품 및 건강 보조 식품의 정확히 계측된 투약량을 전달하기 위한 섭취가능한 캡슐로서의 잠재적인 용도를 발견하였다. 통상의 정제를 이미 피복시킨바 있다. 예컨대 WO 02/098394를 참조하라.

발명의 요약

본 발명의 한가지 측면은 특성이 개선된 캡슐을 제조하기 위해 분말을 압착하고 피복시키는 신규 방법에 관한 것이다.

비 젤라틴 필름층을 가열 및/또는 진공 및/또는 압력 조건하에 적합한 정제형상의 포켓 내로 열성형시키고 소정량의 분말을 필름 성형 포켓 내로 투여하여, 예컨대 피스톤 보조물이나 피스톤에 의해 정제 형상으로 압착한다. 이러한 공정으로 부터 부분적으로 피복된 "연질" 정제를 얻는다. 그리고 나서, 압착된 정제의 잔여물을 제 2 필름에 의해 피복시킬 수 있는 플래튼(platten) 상으로 정제를 올리는 과정을 두번 연속 반복하여 완전히 피복시킨다. 예컨대, 실린더 내에 밀어 넣을 수 있는(slideable) 한쌍의 피스톤을 이용함으로써 적합한 정제 형상의 포켓을 만들 수 있으며, 여기서 이러한 피스톤은 (부분적으로) 피복된 정제로부터 불필요한 과잉의 필름을 절단하는데 유용한 실린더의 상부 및 플래튼 간의 핀치 포인트를 형성할 수 있는 장점도 있다.

본 발명의 한가지 목적은 개봉 확인이 가능한 캡슐을 제조하기 위한 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 분말을 '스킨 타이트 랩'으로 성형할 수 있거나 성형할 수 없는 재료로 분말을 피복 시킨 분말 충전 캡슐을 제조하기 위한 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 예컨대, 약학적 정제를 동정하기 위해 언더라잉 엠보스먼트를 채택할 수 있는 고광택 표면을 갖는 캡슐을 제조하기 위한 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 거의 식별할 수 없는 플랜지를 갖는 캡슐을 제조하기 위한 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 공정 특성 및 제품의 제조 특성으로 인해 종래에 생산하지 못하거나 실용적이지 않았던 제형의 형상 및 크기를 비롯한, 다양한 형상 및 크기로 제형을 제조하는 것을 가능하게 하기 위한 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 압착 및/또는 조성물에 있어 양호한 조건에서의 분말이나 그밖의 유동성 고형 물질 및/또는 의약용 재료로 성형된 용해성(조절에 의한) 의약용 필름 또는 신속히 용해하는 캡슐형 매질을 함유하는, 유리한 특성을 갖는 캡슐을 제조하기 위한 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 캡슐의 특성으로 인해, 용이하게 삼킬 수 있고, 활성 성분을 방출하기 가장 바람직한 부위에 용이하게 전달 할 수 있는 캡슐을 제조하기 위한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 예컨대, 피복 시킴으로써, 전형적인 정제 이상으로, 분해성 및 용해성이 향상된 캡슐을 제조할 수 있는, 분말이 압착된 슬러그를 생산하기 위한 분말의 압착 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 압착 및 코팅 단계를 거친 통상의 정제를 단일 분말 피복 공정으로 대체하면서도 통상의 코팅 정제와 동일한 기능을 수행할 수 있는 캡슐을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 캡슐의 제조 특성으로 인해, 전형적인 정제의 제조에 있어 필요한 특정 보조 성분을 생략할 수 있는, 피복 분말에 의해 캡슐을 제 조하는 방법이다. 예를 들어, 정제 내에 그 구조 유지(보전)를 위해 첨가되는 성분을 생략할 수 있다. 그 이유는 활성 성분은 필름 내에 비교적 엉성하게 압착된 캡슐형의 분말 형태이며, 분말/ 성분을 안전하게 포장한 이러한 필름은 보전성(integrity)을 제공하고 분리성에 있어 효과적인 제형을 형성한다. 이로 인해, 전달 부위에 도달될 경우 정제를 분산하고 붕해하도록 고안된 정제 내에 함유된 성분을 생략할 수 있다. 본 발명의 캡슐내의 활성 성분은 통상의 정제에 비해 비압착화되거나 최소한 적게 압착된 형태이고, 이렇게 압착이 덜 됨으로써 일단 캡슐 필름이 목적 전달 부위에서 용해하기만 하면 활성 성분을 쉽게 방출하고 분산시킨다.

본 발명의 또 다른 측면은 포켓 형상으로 필름을 진공 성형하고, 이 포켓 내에 분말을 압착시킴으로써 포켓 내에 부분적으로 피복된 분말 슬러그를 생성시키는 것을 특징으로 하는 분말을 압착 피복 시키는 방법을 제공한다. 이 분말 슬러그 위에 제 2 필름을 진공 성형시켜 분말 슬러그를 완전히 피복시킴으로써 제형용으로 적합한 분리성 압착 분말 충전 캡슐을 성형한다.

본 발명의 또 다른 측면에 있어서는 압착 분말 충전 캡슐을 성형하기 위하여, 필름 또는 필름(류)를 사용한 압착 분말을 피복시키는 방법으로, 여기서 사용된 압착 분말 충전 캡슐의 벽을 형성하는 필름 또는 필름류는 서로 오버랩된 것인 분말을 압착 피복시키는 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면에 있어서는 압착 분말에 있어 압착 레벨은 정제로서 언급하는 압착 분말의 분리성 슬러그의 산업 표준에 이르는데 필요한 레벨 미만인 것인 압착된 슬러그 성형 및/또는 피복 방법을 제공한다.

본 발명의 방법을 수행하는데 있어서, 상기 필름은 포켓의 외표면 및 압착 분말 슬러그에 따라 변형되고, 상기 필름은 분말 슬러그 주위를 감쌈으로써 안전한 캡슐을 효과적으로 성형시킨다. 필름 및 분말이 적합하게 형상화된 지지대 내에 위치되고 진공 상태(실질적으로 감압)에 노출되는 진공 챔버 또는 진공 베드 장치(vacuum bed apparatus)는 이러한 목적으로 변형되어 사용될 수 있다. 상기 장치들은 시판되는 진공 챔버 또는 진공 베드 장치를 기초로 하여 적합하게 변형될 수 있다. 진공 성형 기술은 압착된 분말을 필름 내에 완전히 봉합시켜 캡슐화시키고 압착된 분말을 함유하는 캡슐을 초래하며, 이러한 캡슐은 통상의 정제 등 현재 시판되는 제형에 비해 강화되고 제어가능한 특성을 지닌다. 압착시키려는 분말은 통상적으로 5-15 메가 파스칼로 압력을 받게되나, 이 범위로 한정되는 것은 아니다. 압착되고 봉입된 분말의 예로는 파라세타몰, 이부프로펜, 소르비톨 및 종합 비타민제를 들 수 있다. 그밖에 고려되는 분말 충전제는 제산제, 항염증제, 항히스타민 항생제 및 콜레스테롤 저하제가 있다.

상기 필름은 인간 섭취용으로 적합하고 진공 성형 가능하기에 충분한 유연성 및 성형성을 갖는 재료이어야 한다. 몇몇 필름 재료들은 이들의 본래 성질 조건에 적합한 특성을 가져야 하지만, 일반적으로 필름 재료를 진공 성형 가능하도록 전처리 하는 것이 필요할 수 있다. 예를 들어, 필름 재료를 용매에 노출시키는 것이 필요할 수 있다. 예를 들어 특정 폴리비닐 알코올(PVA)류는 그 표면에 소량의 물이 묻은 후 또는 습도가 높은 조건에 노출될 경우 진공처리할 수 있다. 일반적으로 더 바람직한 가능성은 진공에 노출시켜 열성형하기 이전에 필름을 열 연질화 상태로 만든 열가소성 물질(즉, 열상에서 성형 변형 가능한 물질)의 필름을 사용하는 것이다. 적합한 열가소성 물질은 개질 셀룰로오스 물질, 특히 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC) 및 하이드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 폴리비닐 알코올 (PVA), 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO), 펙틴, 알기네이트, 전분 및 개질 전분을 들 수 있으며, 소야 및 유청 단백질 필름 등의 단백질 필름류도 있다. 최근 바람직한 필름 재료는 HPMC이다. 적합한 필름 재료들이 현재 시판되고 있다.

열가소성 필름 사용시, 통상적으로 필름을 포켓이나 압착 분말 슬러그에 도포하기 이전에 가열시켜 필름을 열 연질화 변형 가능한 상태로 만든다. 이는 상기 필름을 열원, 예컨대 적외선 히터, 적외선 램프, 열판 핫 에어 소스(hot air source) 등에 노출시킴으로써 달성될 수 있다. 상기 공정에서 다양한 두께의 필름이 제 1 및 제 2 필름에 이용될 수 있으며, 여기서 제 1 필름은 약 섭씨 150도의 온도인 것을 사용할 수 있고, 제 2 필름은 대략 섭씨 70-80도의 범위인 것을 사용할 수 있으나, 이러한 온도 범위는 단지 예시에 불과한 것이다.

피복 공정 중, 필름을 바람직하게는 최소 1.5mm-2mm 오버랩시킬 수 있다. 압착된 분말 슬러그는 측벽길이가 약 3mm인 것이 바람직하고 필름을, 측벽 영역 위로 실질적으로 완전히 오버랩 시킬 수 있다.

필름 재료는 공지 방법에서의 예컨대 FD 및 C 황색 5호 등의 식품 염료의 형태 내의 임의의 착색제, 및/또는 예컨대 감미료 등의 임의의 풍미제 및/또는 임의의 직물(texture) 등을 포함할 수 있다.

필름 재료는 통상적으로 공지 방법 내에서 필름에 있어 요구되는 유연성을 갖는 가소제를 포함한다. 가소제로서 사용되는 물질은 젖산과 그 염류, 말레산, 벤질 알코올, 특정 락톤, 디아세틴, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이들의 혼합물 등의 알파 하이드록시산을 들 수 있다. 통상의 열가소성 필름 배합은 HPMC 77 중량%, 가소제 23 중량%이다.

필름의 두께는 정제의 크기 및 형태를 비롯한 요소에 따라, 적절한 필름 두께로, 바람직하게는 20-200 마이크론 범위, 유리하게는 50-100 마이크론, 예컨대 약 80 마이크론인 것이 좋다. 다양한 두께의 필름을 사용할 수 있다. 예를 들어, 피복 공정의 제 1단계에서는 두께가 좀더 두꺼운, 즉 125 마이크론 두께인 필름이 사용되고 피복 공정의 제 2단계에서는 두께가 좀더 얇은, 즉 80 마이크론 두께인 필름이 사용된다.

특정 조건하에 본 발명에 따른 필름 성형 공정 특성, 예컨대, 압착하려는 분말은 압착하에 필름을 관통하는 것이 가능한 입자를 함유하는 특성으로 인해, 포켓 내에 성형된 필름의 두께는 (압착된 분말의 피복의 두번째 및 최종상에서) 압착 분말 슬러그의 잔여물을 피복(cover)할 수 있는 필름의 두께보다 두꺼운 것이 바람직할 수 있다. 이러한 다양한 두께는 목적 캡슐의 어떤 유리한 구조적 특성을 야기시킬 수 있다. 즉, 캡슐은 일반적으로 더욱 강해질 수 있고, 그래서 더욱 안전하게 보존되고 다룰 수 있지만 (일반적으로 캡슐 상에서 두꺼운 필름), 얇은 필름으로 인해 더욱 신속한 방출 특성을 나타낼 수 있는 약하고, 얇은 필름을 더 작은 면적으로 지니고 있는 이러한 캡슐은 소정의 용매에 노출될 경우 더욱 신속하게 용해할 것이다. 벽 두께가 서로 다른 캡슐을 성형하는 데 유리한 다양한 필름 두께는 튼튼하지만 얇은 필름의 윈도우를 통해, 이들의 내용물을 신속하게 방출하는 캡슐을 생산하기 위해, 예컨대 70/90 마이크론 필름 코디네이션(coordination)일 수 있다.

따라서, 피복 공정에서 다양한 두께의 필름을 사용할 수 있다. 예를 들어, 피복 공정 중 제 1 단계에서는 최대 200 마이크론, 최소 70 마이크론이지만, 바람직하게는 125 마이크로 두께로, 보다 두꺼운 필름을 사용할 수 있으며, 피복 공정 중 제 2 단계에서는, 최대 125 마이크론, 최소 50 마이크론이지만, 바람직하게는 80 마이크론 두께로, 좀더 얇은 두께의 필름을 사용할 수 있다. 피복된 압착 분말 슬러그를 대량으로 생산하는 경우, 압착 분말 슬러그의 공간이 중요할 수 있다. 압착된 분말 슬러그들이 서로 너무 근접하게 위치하여 있을 경우, 필름은 이들 사이에서 완전하게 열성형 할 수 없다. 예를 들어, 인접한 압착된 분말 슬러그들 간의 공간이 약 4mm일 경우, 필름은 압착된 분말 슬러그의 외측에서 커브하기 시작하기 전 약 2mm의 거리에 압착된 슬러그의 수직한 측벽을 완전히 수용할 수 있다는, 우수한 결과를 제공한다는 것이 발견되어진 바 있다.

본 발명의 한가지 측면에 따라, 상기 방법은 압착 분말 슬러그에 효과적으로 필름의 코팅막 절반 두개가 각각 오버랩하여 성형하는 것을 포함한다. 상기 방법은, 바람직하게는 우선 포켓내에서 필름을 성형시키고, 그 다음 필름 라인드 포켓(film lined pocket) 내로 분말 슬러그를 압착시키고, 이로써 부분 캡슐내에 성형된 필름 내에 분말 슬러그의 상당 부분을 효과적으로 코팅/캡슐화하여, 압착된 분말 슬러그를 코팅하지 않은 잔여 필름 물질을 예컨대 절단하여 제거하고, 그 다 음 압착된 분말 슬러그의 잔여 절반을 코팅하고 서로 밀봉된 두개의 코팅막의 일부를 오버랩하여 슬러그가 완전히 봉합된 봉입물을 제조하고, 그 다음, 다시 슬러그상에서 코팅되지 않은 잔존하는 잔여 필름 물질을 제거하는 것이 좋다. 여기서 오버랩한 필름 코팅막 사이에 효과적으로 밀봉 되어 있는 지를 확인하고, 생성 캡슐의 개봉 확인여부를 확인 하기 위해, 오버랩한 필름 코팅막 사이에, 예컨대 필름층 표면에 접착제를 도포하는 것이 필요할 수 있다. 접착제는 유리하게 상기 필름과 동일한 조성물이 좋지만 더 높은 비율의 가소제, 예컨대 93% 내지 98 중량% 가소제를 함유하여 점성이 적은 물질로 제조된다. 접착제는 예컨대 롤러, 스프레이 등을 이용하여 도포될 수 있다. 통상의 접착제 배합은 대표적으로 HPMC 4중량%, 젖산 77중량%, 물 19중량%이다.

압착된 분말 슬러그와 캡슐은 유리하게는 일반적으로 원통의 측벽 부분이 있고, 이 측벽상에서 2개의 절반 코팅막이 오버랩 되어 있다. 원통형(circular cylindrical) 측벽을 갖는 대칭 원형의 정제가 매우 보편적이지만, 일반적인 원통형 측벽을 갖는 기타 형태, 예컨대, 일반적으로 직사각형, 타원형도 알려져 있다.

압착된 분말 슬러그의 표면에 필름의 두번째 부분의 부착을 촉진시키기 위해, 코팅의 최종 단계 이전에, 예컨대, 전술한 바와 같이 압착 분말 슬러그의 표면에 접착제를 도포하는 것이 양호하거나 필요할 수도 있다. 또한, 롤러, 스프레이 등에 의해 도포할 수 있다.

시트의 크기가 적합하게 넓은 필름 재료를 사용하여 복수개의 정제를 편리하게 동시에 코팅시킬 수 있다.

본 발명은 첨부된 도면에 따른 실시예로써 더욱 상세하게 기술된다. 단계 a-k는 기본적인 압착 및 피복 장치와 공정 방법을 나타낸다.

도면은 분말의 압착화/피복 공정의 여러 단계를 나타내고 있다.

도 1은 단계 a-1을 통해 분말의 압착 및 피복의 기초 단계의 메카니즘을 나타낸다.

a. 제 1 필름 (1)은 플래튼 (2)상에 놓여진다. 실린더 (4)내로 밀어 넣을 수 있는 하부 피스톤 (3)에는 진공 포트 (5)가 장착되어 있다.

b. 필름 (1)은 진공 포트 (5)에 의해 생성된 진공에 의해 실린더 (4)내로 완천히 밀착되고, 상기 필름 (1)은 하부 피스톤 (3)의 크라운(crown)상에 놓여져 포켓 형상을 성형한다.

c. 다량의 분말 (6)을 필름의 포켓상에 주입하여 상부 피스톤 (9)를 다량의 분말 (6)을 압착하는 하부 피스톤 (3) 쪽인 하방으로 가한다.

d. 단계 c의 압착 결과로 압착된 분말 슬러그 (7)가 만들어진다.

e. 절삭 공구 (10)에 의해 필름을 절단시켜 압착된 분말의 분리된 반 피복된 슬러그를 성형시킨다.

f. 하부 피스톤 (3)을 상향으로 가하고, 이에 의해 압착된 분말 슬러그(7)은 상방으로 이동하게 된다.

g. 하부 피스톤 (3)은 정지되고, 플래튼 (2)의 프라우드(proud)에 압착된 분말 슬러그 (7)가 놓이게 된다.

h. 제 2 필름 (8)을 플래튼 (2)상에 놓고 이를 압착된 분말 슬러그 (7) 상에 서 느슨하게 잡아 펼친다.

i. 당겨진 제 2 필름 (8) 주위에 2차 진공을 가하여 제 2 필름 (8)을 압착된 분말 슬러그 (7)의 상부와 밀착시킴으로써 압착된 분말 슬러그 (7)의 상부 주위 자체를 밀봉한다.

j. 절삭 공구 (12)를 내려 분말 슬러그 (7)로부터 여분의 밀봉되고 남은 필름을 제거한다.

k. 하부 피스톤 (3)을 좀더 상향으로 가함으로써 완전히 피복된 분말 슬러그를 실린더 (4)로부터 배출하고, 아이론 (13)에 의해 아이러닝하여 밀봉된 필름은 느슨해진 종지부를 갖게 된다.

l. 봉합선을 아이러닝한 완전히 피복된 정제를 도시하고 있다.

도 2는 도 1의 기초 공정을 변형한 것이다.

단계 a1과 b1은 제 2 예비 성형된 필름 포켓을 나타내는데, 이 제 2 예비 성형된 필름 포켓은 제 2 진공 성형 포켓 (14)을 도 1의 단계 f에 나타낸 바와 같이 부분적으로 피복된 분말 바로 위에 있는 플래튼 상으로 하향시킴으로써 성형된다. 마주보는 필름 포켓이 하부 피스톤 (3)에 일단 위치되면, 압착되어 부분 피복된 파우더 슬러그를 제 2 예비 성형된 필름 포켓의 캐버티 내의 상향으로 이동시키고, 이런식으로 하여 부분 피복된 분말을 덮어 필름 두개의 포켓으로 완전히 피복시킨 캡슐을 만든다. 그 다음, 전술한 바와 같이, 상기 캡슐을 방출시킨 뒤 정리하여 아리러닝 한다.

도 3은 도 1이 기초 공정의 또 다른 변형을 나타낸 것이다.

단계 a2는 도 1의 단계 f에 나타낸 분말 슬러그를 나타내며, 도 2에서와 마찬가지로 제 2 예비 성형된 필름 포켓을 도입하나, 이 때, 필름은 얇은 포켓으로 하며, 이는 제 2 얇은 진공 성형 포켓 (15)에 의해 성형되어, 오직 분말 슬러그의 상부를 코팅하고 분말 슬러그의 원통의 가장 가장자리 주위에서 봉함부을 형성시킨다. 단계 2a-d2는 개정된 공정을 나타낸 것이다. 이 공정은 캡슐 내에서 다른 특성을 야기하는 여러 형태의 봉함부를 갖는 캡슐을 생성시킨다.

도 4는 도 1의 공정의 또 다른 변형을 나타낸 것이다.

그러나, 분말의 2회분으로 분리된 절반 투약량을 함유하는 캡슐을 성형시키기 위하여 상기 기초 공정은 기본적으로 중복된다. 도 1에 나타낸 바와 같이 기초 공정은 단계 f 까지 중복적으로 수행되며, 이는 도 4에서는 기본 단계 a3-c3이다. 여기서 도 4에서 주요 차이점은 압착된 분말 (16, 17)로 충전된 2개의 마주보는 포켓은 그 깊이가 절반 깊이이고, 분말 슬러그의 상부는 원형이기 보다는 기본적으로 평평하다. 단계 c3은 중간 슬러그의 표면 상에 중간 필름을 도포처리 하는 것(laying down)을 포함할 수 있다. 단계 d3-f3은 2개의 절반 슬러그가 함께 결합되어 2 부분으로 이루어지는 단일 캡슐을 성형한다. 단계 g3은 구획된 캡슐을 나타낸다. 유리한 점은 서로 다른 압착 압력 등 하에 활성 성분의 적어도 2개로 분리된 투약량을 캡슐 1 내로 도입할 수 있다는 것이다. 이는 신규 제형의 수행에 있어서 더 나은 유연성 및 선택성을 보여준다.

압착 공정 중에 공작용 피스톤의 정밀한 배치 및 사용된 분말의 양과 관련하여 전술된 공정에 의해, 다양한 압착 레벨의 분말 슬러그의 성형을 촉진시 킬 수 있다. 전술한 바와 같이, 이러한 다양한 레벨의 압착은, 슬러그를 필름 내에서 피복시키기 때문에 분말 슬러그에서 가능하며, 슬러그에 필요한 필수 성분을 제공한 필름 피복이어서 편리하고 안정한 제형으로 작용할 수 있다. 상기 공정과 장치를 변형시켜 이 기술 분야에 이미 공지된 통상의 캡슐과 정제에 유리한 특성이 다양한 캡슐을 생산할 수 있다. 예를 들어, 압착률이 낮은 분말을 함유하는 본 발명의 캡슐은 매우 유리한 신속 방출 특성, 바람직하게는, 예컨대 신속하게 작용하는 진통제를 생산할 수 있다. 즉, 상기 피름은 평활성/유연성 모두를 갖도록 고안되어 캡슐이 소화관을 통해 약물 전달의 목적 부위에 신속하고 비교적 통증없이 전달되도록 할 수 있고, 약물 전달의 목적 부위에 또는 그 부위에 근접해서 분해되도록 고안될 수도 있다. 캡슐 내에서 분말의 압착성이 더 낮으면 소화관 내에서 캡슐이 부드럽게 전달될 수도 있으며, 이런 이유로 캡슐의 내용물은 압착성과 이동성을 갖도록 고안될 수 있고, 이에, 신체를 통과하는데 있어 캡슐이 구부려지고 또는 압착될 수 있음에 따라 신체의 더욱 제한된 통로의 형상에 맞게 통과할 수 있어 적은 제약을 받으면서 소화기관을 통해 지속적으로 이동할 수 있다. 이러한 제형이 삼키기 곤란하거나, 통증이나 제한된 소화 기관을 가진 환자에게 특히 유용하다는 사실 또는 제형이 신체 내부로 더 쉽게 이동가능하고 덜 공격적이어야 하는 몇가지 다른 이유가 있다는 것을 알게 되었다.

본 발명은 분말, 예컨대, 약물, 비타민, 건강 보조식품 등을 함유한 분말의 압착에 관한 것으로, 이렇게 압착된 분말은 생물분해성 및/또는 수용성 필름, 예컨 대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC) 등의 비젤라틴 필름에 의해 피복되어 예컨대 인간 섭취용 제형에 적합한 압착화 분말의 캡슐화 제품(encapsulated bodies)을 생산한다.

다음의 방법은 실시예로서 제시되며, 이는 어떠한 방법으로든 본 발명을 한정하려는 의도는 아니다.

실시예 1

사용된 시험재료:

필름 1 - 두께 125 마이크론, 전분 1%와 소르비톨 모노스테아레이트 0.25%의 보조물로 처리한, 젖산 15%와 트리아세틴 5%로 가소된 hpmc

필름 2 - 두께 80 마이크론인 것을 제외하고 필름 1과 동일함.

제 1 필름의 오버랩 부위에 도포된 아교제 - 벤질 알코올 45%, 트리아세틴 50%, hpmc E15 프리미엄 (Dow Chemical Corp.) 5%

공정 기술

필름 1을 플래튼 내의 단일 또는 복수의 정제/캐플릿 형상의 포켓내에서 열성형하며, 각 포켓은 정제 및 캐플릿을 표준 크기로 적합하게 하기 위해 필요에 따라 상승시키거나 하강시킬 수 있는 하부 피스톤을 함유한다. 정제 형상의 포켓은 그 포켓의 상부 둘레 주변의 엣지 측면이 높다. 이 엣지 측면은 플래튼 표면위로 1mm 높으며, 그 면적은 0.35mm이다. 이 포켓의 수직 측면은 일반적으로 3mm 깊이이다.

열성형 작업은 개별 조절되는 진공 챔버를 2개 절반으로 분할하여 멤브레인으로서 작용하는 필름을 포함한다. 필름상의 챔버는 약 150℃의 온도에서 플레이트 가열된 플래튼이 장착되어 있다. 진공은 1 내지 5초, 바람직하게는 3초 동안에 가열된 플레이트에 견딜 수 있는 필름을 당기게 된다. 상부 챔버 내의 진공은 계속 유지 되면서 진공은 하부 챔버에까지도 가해지게 된다. 이 단계에서 상기 필름은 가열된 플래튼에 견디어 유지된다. 하부 챔버내에 진공 레벨이 -0.65 bar 이상에 도달하고 상부 챔버 내의 진공이 대기로 방출되거나 양압으로 대체되기만 하면, 이는 필름을 가열된 플래튼으로부터 하향시키고 아래에 성형된 압형상 정제 포켓으로 올린다. 이러한 방식으로 상기 필름을 하부 압형내의 정제 포켓의 형상으로 만든다.

분말 도싱 ( dosing ) 및 필름 1 절삭

그 다음 도싱 어셈블리(dosing assembly)를 필름 성형 포켓 위로 배치시킨다. 이는 플래튼 내의 위치 도웰(location dowels)에 놓인 위치 마스크, 필름 성형 포켓 위에 직접 놓이고, 상승된 엣지 측면상에 있는 도싱 슬리브로 구성된다. 도싱 슬리브는 필름 성형 포켓의 크기와 정확히 들어 맞는다. 분말 투여량을 도싱 슬리브 내로 넣어 필름 포켓내로 떨어뜨린다. 압착은 압착 피스톤을 통해 달성되는데, 이 압착 피스톤은 도싱 슬리브를 통해 촉진되고, 아래의 필름 포켓 내로 여하한 잔여 분말을 일소하여 이를 고정 스톱(fixed stop)에 압축시켜 필름을 절삭하지 않고, 대신 필름에 바로 근접한 위치에 놓는다. 압착 레벨은 도싱 슬리브 내로 넣은 분말의 질량에 의해 조절된다. 그리고 나서 압착 분말 정제 아래에 있는 피스톤을 하향시키며, 이는 상승된 엣지 측면 내부를 방해함에 따라 어느 압착 피스톤이든지 필름을 통해 펀치 커트시키는 유사량에 의해 촉진된다. 또한 압착 피스톤을 유사하게 촉진하는 커트 피스톤으로 대체하고, 상승된 엣지 측면을 펀치커트시킨다. 커트 피스톤과 상승된 엣지 측면의 내부 피트 공차(fit tolerance)는 그 직경 틈새가 35 마이크론을 초과하지 않도록 한다.

상기 장치는 일반적으로 스테인레스 스틸로 구성되며, 피스톤 크라운은 경화된 스틸로 구성된다. 상기 장치는 영국, 버밍엄 미들랜드 툴 앤 디자인사(Midland Tool and Design)에 의해 규격화되어 공급되었다.

정제를 포켓의 경계내로 커트 피스톤에 의해 밀어내리고 하부 피스톤 상에 놓는다. 위치 마스크 및 도싱 슬리브 및 웨이스트 필름 웹을 제거한다.

제2 필름 도포, 절삭 및 아이러닝

부분적으로 피복된 코어를 압형내로 상향시켜 올려서 형성된 정제 측벽의 절반을 상승된 엣지 측면 위로 되게 한다. 제2 필름은 그라비어 롤러를 통해 그 표면에 도포된 글루 15gsm을 갖고, 이것은 정제로 발달된다. 그 다음, 필름의 배치(positioning)가 정제의 상부 표면을 손상시키지 않도록 스페이서 플레이트에 의해 상기 필름을 정제위에 고정시키는 것을 제외하고, 상기 필름을 제1 필름과 동일한 방식으로 열성형시킨다. 제 2 열성형에 있어서, 필름이 더 얇고 글루 도포에 의해 연질화되기 때문에 저열(50-150℃) 가열 플래튼을 사용할 수 있다. 이는 분말 표면의 열 노출을 제한하는 것을 돕는다. 그 다음, 위치 마스크를 정제 위에 배치하고 제 2 커트 피스톤을 하향시킨다. 제 2 커트 피스톤은 피트 공차의 직경이 25 마이크론을 초과하지 않으면서, 하부 압형의 상승된 엣지 측면의 외부 엣지상에 펀치 커트를 형성하도록 고안된다. 위치 마스크 및 제 2 커트 피스톤 및 웨이스트 필름 웹을 제거하고 완전히 피복된 고어를 타이트하게 맞춘 정제 형상 열 실린더 (40℃)를 통해 밀어내어 오버랩 씰을 형성시킨다.

실시예 2

다음의 단계는 '분말 도싱 및 필름 1 절삭" 단계를 대체하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 조건으로 수행한다.

분말 도싱 및 필름 1 절삭

도싱 어셈블리(dosing assembly)를 필름 성형 포켓 위로 배치시킨다. 이는 플래튼 내의 위치 도웰(location dowels)에 놓인 위치 마스크, 필름 성형 포켓 위에 직접 놓이고, 상승된 엣지 측면상에 있는 도싱 슬리브로 구성된다. 도싱 슬리브는 필름 성형 포켓의 크기와 정확히 들어 맞는다. 분말 투여량을 도싱 슬리브 내로 넣어 필름 포켓내로 떨어뜨린다. 커트는 커트 피스톤을 통해 달성되는데, 이 커트 피스톤은 도싱 슬리브를 통해 촉진되고, 아래의 필름 포켓 내로 여하한 잔여 분말을 일소한다. 압착 레벨은 도싱 슬리브 내로 넣은 분말의 질량에 의해 조절된다. 커팅 피스톤은 필름을 통해 커트하는데, 이는 상승된 엣지 측면 내부를 방해하기 때문이다. 커트 피스톤은 상승된 엣지와 1mm 더 접전하도록 유지시키고 이렇게 함으로써 필름 쉘 내로 분말을 더 압착시킨다. 또한 압착 피스톤은 유사하게 촉진하는 커트 피스톤으로 대체되고, 상승된 엣지 측면을 펀치커트시킨다. 커트 피스톤과 상승된 엣지 측면의 내부 피트 공차(fit tolerance)는 그 직경 틈새가 25 마이 크론을 초과하지 않도록 한다.

상기 장치는 일반적으로 스테인레스 스틸로 구성되며, 피스톤 크라운은 경화된 스틸로 구성된다. 상기 장치는 영국, 버밍엄 미들랜드 툴 앤 디자인사(Midland Tool and Design)에 의해 규격화되어 공급되었다.

정제를 포켓의 경계내로 커트 피스톤에 의해 밀어내리고 하부 피스톤 상에 놓는다. 위치 마스크 및 도싱 슬리브 및 웨이스트 필름 웹을 제거한다.

실시예 3

제 1 커트 피스톤에 대한 피트 공차를 제 2 커트 피스톤과 동일하게 즉, 25 마이크론으로 하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일하다.

실시예 4

제 1 커트 피스톤에 대한 피트 공차를 제 2 커트 피스톤과 동일하게 즉, 25 마이크론으로 하는 것을 제외하고 실시예 2와 동일하다.

도 1은 단계 a-1을 통해 분말의 압착 및 피복의 기초 단계의 메카니즘을 나타낸다.

도 2는 도 1의 기초 공정을 변형한 것이다.

도 3은 도 1이 기초 공정의 또 다른 변형을 나타낸 것이다.

도 4는 도 1의 공정의 또 다른 변형을 나타낸 것이다.

Claims (4)

1. 실린더 및 피스톤에 의해 필름을 포켓 형상으로 성형하고, 제2 피스톤과 대등하게 작용하는 상기 피스톤을 조작함으로써 분말을 압착하여 이 분말을 소망하는 슬러그 내로 압축하여 성형시키고 상기 슬러그를 피복시키는 것을 포함하여 이루어지는 피복, 압착된 분말 슬러그를 성형하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 분말 슬러그를 재료의 필름으로 코팅시키는 것인 방법.
3. 전술한 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 분말 슬러그가 정제가 아닌 분말 슬러그.
4. 전술한 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 분말 슬러그가 통상의 정제 특성을 갖지 않는 분말 슬러그.

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