KR20080046202A - 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 2-아미노알콜 - Google Patents

신경퇴행성 질환의 치료를 위한 2-아미노알콜 Download PDF

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Abstract

신경퇴행성 병태의 치료에서 쓰이기 위한 의약의 제조에서의 식(I)의 화합물의 용도로, 여기서, R1은 CHR4-OR5 또는 CHR4-SR5, 또는 임의로 하나 이상의 R6기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; R2는 알킬 또는 R3를 갖는 랑의 일부이고; R3는 H, 알킬 또는 CH2(R2가 있는 링의 일부가 형성될 때)이고; R4는 H 또는 킬이거나, R5가 있는 링의 일부이고; R5는 아릴 또는 임의로 R7으로 치환된 헤테로 아릴이고; 각각 R6는 독립적으로 알킬, CF3, OH, O알킬, OCO알킬, CONH2, CN, 할로겐, NH2, NO2, NHCHO, NHCONH2, NHSO2알킬, CONH2, SOMe, SO2NH2, S알킬, CH2SO2알킬 또는 OCON알킬2이고; R7은 R8 또는 (CH2)nOR8, R9, CF3, OH, OR9, OCOR9, COR9, COOR9, CONH2, CH2CONH2, CN, 할로겐, NH2, NO2, NHCHO, NHCONH2, NHCONHR7, NHCON(R9)2, NHCOR9, NHCO아릴, NHSO2ME, CONH2, SMe, SOMe 또는 SO2NH2이다; R8은 (CH2)nOR9, (CH)nCOOR9 또는 (CH2)nCO아릴이다; R9은 알킬 또는 시클로알킬이고; 그리고 n은 1 내지 4이다.
Figure P1020087006810
신경퇴행성 질환, 2-아미노알콜

Description

신경퇴행성 질환의 치료를 위한 2-아미노알콜{2-AMINOALCOHOLS FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES}
본 발명은 신경퇴행성 질환의 치료에 관한 것이다.
신경퇴행성 질환은 뇌 또는 말초신경 기능에 영향을 주는 병태이다. 이 질환은 뉴런의 퇴화의 결과이고 진행성 중추 또는 말초 신경 기능이상의 특징이 있다. 이 질환은 두 그룹으로 나뉠 수 있다: 운동 및 감각에 이상을 야기하는 병태 또는 기억에 영향을 주거나 치매와 관련된 병태. 신경퇴행성질환은 알렉산더 병(Alexander disease), 알퍼스 병(Alper's disease), 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 모세혈관 확장성운동 실조증(ataxia telangiectasia), 카나반 병(Canavan disease), 코카인 증후군(Cockayne syndrome), 피질 기저핵 변성(corticobasal degeneration), 클로이츠 펠트-야곱병(Creutzfeldt-Jakob disease), 헌팅턴병(Huntington disease), 케네디병(Kennedy's disease), 크라베병(Krabbe disease), 루이소체 치매(Lewy body dementia), 마차도-조세프 병(Machado-Joseph disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 파킨슨씨 병(Parkinson's disease), 펠리제우스-메르츠바하병(Pelizaeus-Merzbacher disease), 피크 병(Pick's disease), 원발성 측삭 경화증(primary lateral sclerosis), 레프섬 병(Refsum's disease), 샌드호프병(Sandhoff disease), 실더병(Schilder's disease), 스틸-리차드슨-올스제위스키(Steele-Richardson-Olszewski disease), 척수매독(tabes dorsalis) 및 길리안바레 증후군(Guillain-barre syndrome)을 포함한다. 현재 이러한 병태에 대한 효과적인 치료책은 없거나 또는 매우 적은 치료만이 가능하다.
도 1은 신경학적 기록에서 야기된 모델에서 (+)-에리트로-2-tert-부틸아미노-1-(3-클로로페닐)-프로판-1-올 히드로클로라이드(실시예1) 및 코폭산의 효과를 보여준다.
놀랍게도, 베타-아미노 알콜이 신경퇴행성 질환의 치료에 유용하다는 것이 발견되었다. 베타-아미노 알콜은 하기 식(I)의 화합물 또는 그것의 염으로:
Figure 112008020288686-PCT00001
여기서, R1은 CHR4-OR5 또는 CHR4-SR5, 또는 임의로 하나 이상의 R6기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 알킬 또는 R3를 갖는 링의 일부이고;
R3는 H, 알킬 또는 CH2(R2가 있는 링의 일부가 형성될 때)이고;
R4는 H 또는 알킬이거나, R5가 있는 링의 일부이고;
R5는 아릴 또는 임의로 R7로 치환된 헤테로 아릴이고;
각각 R6는 독립적으로 알킬, CF3, OH, O알킬, OCO알킬, CONH2, CN, 할로겐, NH2, NO2, NHCHO, NHCONH2, NHSO2알킬, CONH2, SOMe, SO2NH2, S알킬, CH2SO2알킬 또는 OCON알킬2이고;
R7은 R8 또는 (CH2)nOR8, R9, CF3, OH, OR9, OCOR9, COR9, COOR9, CONH2, CH2CONH2, CN, 할로겐, NH2, NO2, NHCHO, NHCONH2, NHCONHR7, NHCON(R9)2, NHCOR9, NHCO아릴, NHSO2ME, CONH2, SMe, SOMe 또는 SO2NH2이고;
R8은 (CH2)nOR9, (CH)nCOOR9 또는 (CH2)nCO아릴이다;
R9은 알킬 또는 시클로알킬이고; 그리고
n은 1 내지 4이다.
본 발명은 염, 예를 들어 히드로클로라이드, 그것의 대사산물 및 프로-드럭 뿐만 아니라 (I)의 어느 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체를 언급하는 것으로 이해된다.
몇몇 식(I)의 화합물은 혈압강하, 혈관 확장, 교감신경 흥분, 기관지 확장 또는 알파와 베타 아드레날린 수용체에서 작용 및 반작용을 통한 심장 자극 활성을 갖는다. 이러한 약제는 하나 이상의 키랄중심(chiral centre)을 갖고 알파 또는 베타 아드레날린 수용체에서 그들의 활성은 주로 또는 단독으로 거울상 이성질체의 하나에만 존재한다. 만약 분자가 하나 이상의 키랄 중심을 갖는다면, 알파 또는 베타 아드레날린 수용체에의 활성은 부분입체이성질체 중 하나에 주로 존재할 것이다.
바람직한 (I)의 부분입체 이성질체나 거울상 이성질체는 알파 또는 베타 아드레날린 수용체에서 활성이 적거나 없다. 활성은 인 비트로 측정법의 정확한 사용에 의해 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 식(I)의 화합물은 알렉산더 병(Alexander disease), 알퍼스 병(Alper's disease), 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 모세혈관 확장성운동 실조증(ataxia telangiectasia), 카나반병(Canavan disease), 코카인 증후군(Cockayne syndrome), 피질 기저핵 변성(corticobasal degeneration), 클로이츠 펠트-야곱병(Creutzfeldt-Jakob disease), 헌팅턴병(Huntington disease), 케네디병(Kennedy's disease), 크라베병(Krabbe disease), 루이소체 치매(Lewy body dementia), 마차도-조세프 병(Machado-Joseph disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 파킨슨씨 병(Parkinson's disease), 펠리제우스-메르츠바하병(Pelizaeus-Merzbacher disease), 피크병(Pick's disease), 원발성 측삭 경화증(primary lateral sclerosis), 레프섬 병(Refsum's disease), 샌드호프병(Sandhoff disease), 실더병(Schilder's disease), 스틸-리차드슨-올스제위스키(Steele-Richardson-Olszewski disease), 척수매독(tabes dorsalis) 및 길리안바레 증후군(Guillain-barre syndrome)을 포함한 신경퇴행성질환을 치료하는데 유용하다.
식(I)의 화합물은 본 발명에 따라 단독으로, 다른 치료 제제와 함께 혼합되어, 또는 다른 치료제가 주입되는 환자의 치료에서 사용될 수 있다. 그런 다른 제제는 콜린에스테라제 억제제(예를 들어 갈란타민, 리바스티그민, 도네페질, 타크린을 포함), 스테로이드, 인터페론 및 AMPA, 카이네이트 약제 및 NMDA 길항제(예를 들어 메만틴 포함)와 같은 글루타메이트 수용체 약제를 포함한다.
어느 적절한 주입 경로가 이용될 수 있다. 예를 들어, 경구적, 국부적, 비경구적, 뇌, 척골, 눈, 직장내, 질내, 점막내, 볼, 혀 밑 및 비강내 운반 경로가 적절할 것이다. 활성약제의 투여량은 병태의 특질 및 정도, 환자의 연령 및 병태 그리고 기존 당업자에게 알려진 다른 요소에 의존할 것이다. 전형적인 투여량은 1일 1~3회로 0.1-100mg이다.
다음의 예는 본 발명을 설명한 것이다.
실험적 알레르기성 뇌척수막염(Experimental Allergic Encephalomyelitis, EAE)은 중추신경계, 자가면역계, 탈수초성 질병(demyleinating disease)으로, 이것은 다발성 경화증의 많은 양상을 모방한다.
방법
적응된 SJL 마우스를 뇌염유발물질의 접종원으로 작용하는 프로인드보조약(Freund's complete adjuvant)에 단백지질 단백질(PLP) 피하 주사로 민감하게 하였다. 접종원을 200ul의 부피 중에 125ug PLP/300ug CFA의 농도로 피하적으로 주입하였다. 48시간 후에, 혈뇌장벽 투과성을 증가시키기 위해 결핵균 독소(PTX)를 복강내 주사로 20ug/kg의 투여량으로 주입하였다.
(+)-에리트로-2-tert-부틸아미노-1-(3-클로로페닐)-프로판-1-올 히드로클로라이드와 코폭산이 실험 첫날부터 끝날때 까지 하루에 한번씩 주입하였다. (+)-에리트로-2-tert-부틸아미노-1-(3-클로로페닐)-프로판-1-올 히드로클로라이드는 10mg/kg의 투여량으로 경구적으로 주입하였다. 코폭산은 25 mg/kg의 투여량으로 복막내로 주입하였다. 실험 전체에 걸쳐, 조심스런 임상 실험과 체중을 취하여 동물의 건강을 관찰할 수 있었다. 게다가, EAE 증상의 임상점수는 다음과 같이 전형적으로 0-5 등급으로 나누었고:
0 정상 반응
1 꼬리 허약함
2 뒷다리 허약 및 부전
3 뒷다리 마비
4 사지마비
5 빈사상태/죽음
결과
도 1은 SJL 마우스 EAE 신경병성 점수에 대한 비히클 대조((+)-에리트로-2-tert-부틸아미노-1-(3-클로로페닐)-프로판-1-올 히드로클로라이드) 대 경구투여된 (+)-에리트로-2-tert-부틸아미노-1-(3-클로로페닐)-프로판-1-올 히드로클로라이드(10mg/kg)와 복막내로 투여된 코폭산(25mg/kg)의 효과를 설명한 것이다.
EAE-유도 마우스는 비히클 그룹에 의해 정의된 것과 같이 분명한 신경성 장애가 나타났다. 뒷다리에서의 허약은 10일까지 기록하였고 17일에 최대 신경성 장애 점수 2로 최고였고; 이것은 걷기와 불안전한 보조에서 장애와 관련있다.
(+)-에리트로-2-tert-부틸아미노-1-(3-클로로페닐)-프로판-1-올 히드로클로라이드는 최대 신경성 점수에서는 개선이 보여지지 않지만 비히클과 비교한 질병 해결책을 증진시키는 증상에서 더 빠른 개선을 나타내었다.
코폭산은 신경성 증상의 발병을 2-3일까지 지체시켰으나 모델의 상황이 보기에 더 나빠지면서 증상의 개선에는 효과가 없었다.
이러한 자료는 (+)-에리트로-2-tert-부틸아미노-1-(3-클로로페닐)-프로판-1-올 히드로클로라이드가 다발성 경화증의 SJL EAE 모델에서 양적효과를 가지고, 이 분자가 다발성 경화증에 강한 치료제임을 제시한다.

Claims (7)

  1. 신경변성 병태의 치료용 의약의 제조를 위한 식(I)의 화합물 또는 그의 염의 용도:
    Figure 112008020288686-PCT00002
    여기서, R1은 CHR4-OR5 또는 CHR4-SR5, 또는 임의로 아릴이나 하나 이상의 R6기로 치환된 아릴 또는 헤티로아릴이고;
    R2는 알킬 또는 R3를 갖는 링의 일부이고;
    R3는 H, 알킬 또는 CH2(R2가 있는 링의 일부가 형성될 때)이고;
    R4는 H 또는 알킬이거나, R5가 있는 링의 일부이고;
    R5는 아릴 또는 임의로 R7으로 치환된 헤테로 아릴이고;
    각각 R6는 독립적으로 알킬, CF3, OH, O알킬, OCO알킬, CONH2, CN, 할로겐, NH2, NO2, NHCHO, NHCONH2, NHSO2알킬, CONH2, SOMe, SO2NH2, S알킬, CH2SO2알킬 또는 OCON알킬2이고;
    R7은 R8 또는 (CH2)nOR8, R9, CF3, OH, OR9, OCOR9, COR9, COOR9, CONH2, CH2CONH2, CN, 할로겐, NH2, NO2, NHCHO, NHCONH2, NHCONHR7, NHCON(R9)2, NHCOR9, NHCO아릴, NHSO2ME, CONH2, SME, SOMe 또는 SO2NH2이고;
    R8은 (CH2)nOR9, (CH)nCOOR9 또는 (CH2)nCO아릴이고;
    R9은 알킬 또는 시클로알킬이고; 그리고
    n은 1 내지 4이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 병태가 다발성 경화증인 용도.
  3. 제1항에 있어서, 상기 병태가 알츠하이머 질환인 용도.
  4. 제1항에 있어서, 상기 병태가 파킨슨씨 병인 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 키랄이고, 알파 또는 베타 아드레날린 수용체에서 활성이 상대적으로 거의 없거나 아예 없는 부분 입체이성질체 또는 거울상 이성질체의 형태인 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 콜린스테라제 억제 제, 스테로이드, 인터페론 및 AMPA, 카파 약제 및 NMDA 길항제와 같은 글루타메이트 수용체 약제로 부터 선택되는 다른 치료제를 또한 투여받는 것인 용도.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화합물 (I) 및 상기 다른 약제는 혼합하여 제공되는 것인 용도.
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