CN101291661A - 用于治疗神经变性疾病的2-氨基醇 - Google Patents

用于治疗神经变性疾病的2-氨基醇 Download PDF

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Abstract

化合物在制备用于治疗神经变性病症的药物中的用途，其中所述化合物为式(I)化合物或其盐：其中R1是CHR4－OR5或CHR4－SR5，或任选地被一个或多个R6基团取代的芳基或杂芳基；R2是烷基或与R3一起为环的一部分；R3是H、烷基或CH2(当与R2一起形成环的一部分时)；R4是H或烷基或与R5一起为环的一部分；R5是任选地被R7取代的芳基或杂芳基；每个R6独立地是烷基、CF3、OH、O烷基、OCO烷基、CONH2、CN、卤素、NH2、NO2、NHCHO、NHCONH2、NHSO2烷基、CONH2、SOMe、SO2NH2、S烷基、CH2SO2烷基或OCON烷基2；R7是R8或(CH2)nOR8、R9、CF3、OH、OR9、OCOR9、COR9、COOR9、CONH2、CH2CONH2、CN、卤素、NH2、NO2、NHCHO、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R9)2、NHCOR9、NHCO芳基、NHSO2Me、CONH2、SMe、SOMe或SO2NH2；R8是(CH2)nOR9、(CH)nOR9、(CH2)nCOOR9或(CH2)nCO芳基；R9是烷基或环烷基；且n是1至4。

Description

用于治疗神经变性疾病的2-氨基醇
技术领域
本发明涉及神经变性疾病的治疗。
背景技术
神经变性疾病是影响脑或周围神经功能的病症。其由神经元退化引起且其特征在于进行性的中枢或周围神经功能障碍。它们被分为两类：引起运动或感觉问题的病症和影响记忆或与痴呆有关的病症。神经变性疾病包括：亚历山大病、阿尔珀斯病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张、卡纳万病、科凯恩综合征、皮质基底节变性(corticobasal degeneration)、克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease)、亨廷顿病、肯尼迪病、克拉伯病、路易体痴呆(Lewy body dementia)、马-约病(Machado-Joseph disease)、多发性硬化、帕金森病、佩-梅病(Pelizaeus-Merzbacher disease)、皮克病、原发性侧索硬化、雷夫叙姆病、桑德霍夫病、希尔德病、斯-理-奥病(Steele-Richardson-Olszewski disease)、脊髓痨和吉-巴综合征(Guillain-Barre Syndrome)。目前，这些病症不能有效地治愈，而且几乎没有治疗方法。
发明内容
已经令人惊奇地发现β-氨基醇可用于治疗神经变性疾病。所述β-氨基醇是式(I)化合物或其盐：
其中
R1是CHR4-OR5或CHR4-SR5，或任选地被一个或多个R6基团取代的芳基或杂芳基；
R2是烷基或与R3一起为环的一部分；
R3是H、烷基或CH2(当与R2一起形成环的一部分时)；
R4是H或烷基或与R5一起为环的一部分；
R5是任选地被R7取代的芳基或杂芳基；
每个R6独立地是烷基、CF3、OH、O烷基、OCO烷基、CONH2、CN、卤素、NH2、NO2、NHCHO、NHCONH2、NHSO2烷基、CONH2、SOMe、SO2NH2、S烷基、CH2SO2烷基或OCON烷基2；
R7是R8或(CH2)nOR8、R9、CF3、OH、OR9、OCOR9、COR9、COOR9、CONH2、CH2CONH2、CN、卤素、NH2、NO2、NHCHO、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R9)2、NHCOR9、NHCO芳基、NHSO2Me、CONH2、SMe、SOMe或SO2NH2；
R8是(CH2)nOR9、(CH)nOR9、(CH2)nCOOR9或(CH2)nCO芳基；
R9是烷基或环烷基；和
n是1至4。
附图说明
图1是表示(+)-赤式-2-叔丁基氨基-1-(3-氯苯基)-丙-1-醇盐酸盐(实施例1)和考帕松(copaxone)对模型中诱导的神经评分的影响的图。
具体实施方式
应当理解，本发明涉及(I)的盐(例如盐酸盐)、其代谢物和前药、以及(I)的任何非对映体和对映体。
一些式(I)化合物通过对α和β肾上腺素受体的激动作用和拮抗作用而具有抗高血压、血管扩张、拟交感神经、支气管扩张或心脏刺激(cardiostimulant)活性。这些药剂具有至少一个手性中心并且其对α或β肾上腺素受体的活性主要或仅仅存在于一种对映体中。如果所述分子具有多于一个手性中心，则对α或β肾上腺素受体的活性主要存在于一种非对映体中。
优选的(I)的非对映体或对映体对α或β肾上腺素受体具有很低的活性或没有活性。此活性可通过适当的体外试验进行测定。
本发明的式(I)化合物可用于治疗神经变性疾病，包括亚历山大病、阿尔珀斯病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张、卡纳万病、科凯恩综合征、皮质基底节变性、克-雅病、亨廷顿病、肯尼迪病、克拉伯病、路易体痴呆、马-约病、多发性硬化、帕金森病、佩-梅病、皮克病、原发性侧索硬化、雷夫叙姆病、桑德霍夫病、希尔德病、斯-理-奥病、脊髓痨或吉-巴综合征。
根据本发明，式(I)化合物可单独使用，与其它治疗剂组合使用，或用于还正在施用其它治疗剂的患者的治疗中。这些其它治疗剂包括胆碱酯酶抑制剂(实例包括加兰他敏、雷司替明、多奈哌齐、他克林)、类固醇、干扰素和谷氨酸受体药剂例如AMPA、红藻氨酸药剂(kainateagent)和NMDA拮抗剂(实例包括美金刚)。
可使用任何合适的施用途径。例如，口服、局部、胃肠外、侧脑室内、脊柱、眼睛、直肠、阴道、吸入、经颊、舌下和鼻内递送途径中的任何途径都可以是合适的。活性剂的剂量将取决于病症的性质和程度、患者的年龄和状况以及本领域技术人员已知的其它因素。通常剂量是0.1-100mg每天一至三次施用。
以下实施例举例说明本发明。
实施例
实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)是一种中枢神经系统的自身免疫的脱髓鞘病(demyleinating disease)，其在许多方面类似于多发性硬化。常使用鼠EAE急性模型来评价治疗剂的功效。
方法
通过皮下注射处于弗氏完全佐剂(CFA)中的蛋白脂蛋白(PLP)用作致脑炎接种物，使预先适应环境的SJL小鼠致敏。接种物是通过皮下以200μl体积中125μgPLP/300μgCFA的浓度施用。48小时后，腹膜内注射施用20μg/kg剂量的百日咳毒素(PTX)以增加血脑屏障透过性。
从实验的第一天开始施用(+)-赤式-2-叔丁基氨基-1-(3-氯苯基)-丙-1-醇盐酸盐和考帕松，每天一次，直到结束。以10mg/kg的剂量口服施用(+)-赤式-2-叔丁基氨基-1-(3-氯苯基)-丙-1-醇盐酸盐。以25mg/kg的剂量腹膜内施用考帕松。在整个实验中，仔细进行临床检查和称量体重，以观察动物的良好状态。另外，将EAE症状的临床评分分为以下标准的0-5级：
0  正常反应
1  尾虚弱
2  后腿虚弱和轻瘫
3  后腿麻痹
4  四肢麻痹
5  濒死/死亡
结果
图1描述了相对于载体对照(针对(+)-赤式-2-叔丁基氨基-1-(3-氯苯基)-丙-1-醇盐酸盐而言)，口服施用的(+)-赤式-2-叔丁基氨基-1-(3-氯苯基)-丙-1-醇盐酸盐(10mg/kg)和腹膜内施用的考帕松(25mg/kg)对SJL小鼠EAE神经评分的影响。
EAE诱导的小鼠表现出显著的由载体组所确认的神经缺陷。到第10天记录到后肢虚弱，在第17天达到最大神经缺陷评分为2的峰值；所述缺陷涉及行走和步态不稳的缺陷。
(+)-赤式-2-叔丁基氨基-1-(3-氯苯基)-丙-1-醇盐酸盐未显示出最大神经评分的改善，但与载体相比，表现出更快的症状改善，加速了疾病缓解。
考帕松使神经症状发作延迟了2-3天，但对症状的改善并无效果，似乎使所述模型在该方面恶化。
这些数据显示，(+)-赤式-2-叔丁基氨基-1-(3-氯苯基)-丙-1-醇盐酸盐对于多发性硬化的SJL EAE模型具有可量化的作用，表明该分子是多发性硬化的潜在治疗剂。

Claims (7)

1.化合物在制备用于治疗神经变性病症的药物中的用途，其中所述化合物是式(I)化合物或其盐：
Figure A20068003491500021
其中
R1是CHR4-OR5或CHR4-SR5，或任选地被一个或多个R6基团取代的芳基或杂芳基；
R2是烷基或与R3一起为环的一部分；
R3是H、烷基或CH2(当与R2一起形成环的一部分时)；
R4是H或烷基或与R5一起为环的一部分；
R5是任选地被R7取代的芳基或杂芳基；
每个R6独立地是烷基、CF3、OH、O烷基、OCO烷基、CONH2、CN、卤素、NH2、NO2、NHCHO、NHCONH2、NHSO2烷基、CONH2、SOMe、SO2NH2、S烷基、CH2SO2烷基或OCON 烷基2；
R7是R8或(CH2)nOR8、R9、CF3、OH、OR9、OCOR9、COR9、COOR9、CONH2、CH2CONH2、CN、卤素、NH2、NO2、NHCHO、NHCONH2、NHCONHR7、NHCON(R9)2、NHCOR9、NHCO芳基、NHSO2Me、CONH2、SMe、SOMe或SO2NH2；
R8是(CH2)nOR9、(CH)nOR9、(CH2)nCOOR9或(CH2)nCO芳基；
R9是烷基或环烷基；以及
n是1～4。
2.权利要求1的用途，其中所述病症是多发性硬化。
3.权利要求1的用途，其中所述病症是阿尔茨海默病。
4.权利要求1的用途，其中所述病症是帕金森病。
5.根据前述任一项权利要求的用途，其中所述化合物是手性的且处于对映体或非对映体的形式，所述对映体或非对映体对于α或β肾上腺素受体具有相对很低的活性或没有活性。
6.根据前述任一项权利要求的用途，其中还给所述患者施用其它治疗剂，所述其它治疗剂选自胆碱酯酶抑制剂、类固醇、干扰素和谷氨酸受体药剂例如AMPA、κ药剂和NMDA拮抗剂。
7.权利要求6的用途，其中化合物(I)和所述其它药剂以组合形式提供。
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