KR20080031421A - 양쪽성 덴드리머의 제조방법 - Google Patents

양쪽성 덴드리머의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본원에서는, 일련의 AB-형 양쪽성 수지상 폴리에스테르를 다양하게 제조하였으며, 이때 2개의 하이브리드를 구리(I)-촉매된 트리아졸 형성을 통해 커플링시켰다.
덴드리머, 클릭 화학, 구리(I)-촉매된 환화첨가

Description

양쪽성 덴드리머의 제조방법{Method for making amphiphilic dendrimers}
본 발명은 덴드리머 및 디-블록 덴드리머의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 디-블록 덴드리머의 제조를 위한 클릭 화학(click chemistry)의 용도에 관한 것이다.
양쪽성 분자는 나노캐리어[참조: Joester, D., et al., Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 1486; and Stiriba, S. E., et al., Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 1329], 제제가 나노구조를 형성을 형성하도록 하는 구조[참조: Sone, E. D., et al., Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 1706; Zhao, D., et al., Science 1998, 279, 548; Cha, J. N., et al., Nature (London) 2000, 403, 289; Simon, P. F. W., et al., Chem. Mater. 2001, 12, 3464; Bagshaw, S. A., et al., Science 1995, 269, 1242; and Hartgerink, J. D., et al., Science 2001, 294, 1684] 또는 촉매[참조: Piotti, M. E., et al., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 9471 ; Hecht, S., et al., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6959; and Boerakker, M. J., et al., Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 4239]와 같은 무수히 많은 적용 가능성을 갖고 있다. 유동성 및 구획화를 포함하여 이들 분자들이 지니는 고유한 특성은 3차원 네트워크로의 어셈블리 및 조직화를 유도하는 이들의 양쪽성 성질에 의존한다. 예를 들면, 트리블록 양쪽성 공중합체가 생체내 암 영상화를 위한 양자점(quantum dot; QD)의 봉입 도구로서 니(Nie) 및 동료들에 의해 개발되었다[참조: Gao, X., et al., Nat. Biotechnol. 2004, 22, 198]. 이러한 폴리부틸아크릴레이트는 단편(소수성), 폴링틸아크릴레이트 단편(소수성), 폴리메타크릴산 단편(친수성) 및 소수성 탄화수소 측쇄로 이루어진다. 자발적 자가-어셈블리 과정을 통해서, 중합체는 단일 트리-n-옥틸포스핀 옥사이드(TOPO)-캡핑된 QD를 분산시키고 봉입하여, 광범위한 pH 범위 및 염 조건에 대한 보호를 제공할 수 있다.
선형 중합체 이외에도, 잘 정의된 구조 및 단일분산성을 갖는 덴드리머는 양쪽성체 및 자가-어셈블리 물질의 작제를 위한 흥미로운 후보이다. 오늘날까지 대부분의 양쪽성 덴드리머는 분지내에 소수성 코일과 친수성 폴리(아미도아민)(PAMAM) 또는 폴리(프로필렌이민)(PPI)의 배합물을 갖는 코어-쉘 구성을 갖는다[참조: Gitsov, I., et al., Macromolecules 1993, 26, 5621 ; Iyer, J., et al., Macromolecules 1998, 31, 8757; Iyer, J., et al., Langmuir 1999, 15, 1299; and Cameron, J. H., et al., Adv. Mater. 1997, 9, 398]. 몇몇 보고서는 주변부에 친수성 및 소수성 작용기로 적합화된 쐐기형 모양의 영역을 갖는 덴드리머를 기술하였다[참조: Hawker, C. J., et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1993, 1287-1297]. 오직 보호 그룹의 이용만을 통해서 이러한 유형의 대표적 분자가 다양한 합성 방법에 의해 제조되었지만, 이러한 방법들은 일반적으로 적용될 수 없다[참 조: Aoi, K., et al., Macromolecules 1997, 30, 8072; Maruo, N., et al., Chem. Commun. 1999, 2057-2058; and Pan, Y., et al., Macromolecules 1999, 32, 5468-5470]. 집중적 접근은 이들 단편화된 거대분자의 제조를 위한 보다 일반적 방법을 제공한다. 그러나, 2가지 가능한 성장 부위에서 반응을 조절하기 위해서 과량의 단량체가 적용되어야만 한다[참조: Grayson, S. M., et al., Chem. Rev. 2001, 101, 3919-3967].
다양한 접근을 통해서 디-블록 양쪽성 덴드리머를 합성하는 방법이 요구된다. 친수성 및 소수성 주변부를 갖는 2개의 하이브리드를 커플링시키기 위한 구리(I)-촉매된 환화첨가(cycloaddition)를 사용하는 방법이 요구된다.
개요:
일련의 AB-형 양쪽성 수지상 폴리에스테르가 다양하게 제조되었으며, 이때 2개의 하이브리드를 구리(I)-촉매된 트리아졸 형성을 통해 커플링시켰다. 이러한 새로운 덴드리머 부류의 독특한 성질은 개개의 블록에 상이한 작용기가 연속적으로 설치될 수 있게 한다. 본 발명의 목적은 세균 검출 도구로서 단편화된 거대분자를 개발하는 것이다. 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)와 같은 병원체와의 다가 상호작용을 허용하기 위해 블록 A의 주변부에 탄수화물 리간드가 나타나게 하였다. 쿠마린 유도체를 블록 B에 결합시켜, 공초점 현미경 가시화 및 유세포측정 정량을 가능케 하였다.
본 발명의 한 측면은 디-블록 덴드리머의 제조 방법에 관한 것이다. 디-블 록 덴드리머는 제1 수지상 블록과 제2 수지상 블록을 갖는 유형이다. 제1 수지상 블록은 제1 블록 코어를 갖고; 제2 수지상 블록은 제2 블록 코어를 갖는다. 당해 방법은 제1 블록 코어를 클릭 화학 반응에 의해 제2 블록 코어에 커플링시켜 디-블록 코어를 갖는 디-블록 덴드리머를 형성시키는 과정을 사용한다. 바람직한 양태에서, 클릭 화학 반응은 [1,2,3]-트리아졸을 형성하는, 말단 아세틸렌과 아지드의 1,3-이극성 환화첨가이다. 제1 블록 코어는 말단 아세틸렌을 포함할 수 있고, 제2 코어 블록은 아지드를 포함할 수 있다. 다른 바람직한 양태에서, 제1 수지상 블록은 제1 주변부를 포함하고, 제2 수지상 블록은 제2 주변부를 포함하고, 제1 주변부는 제2 주변부와 상이하다.
본 발명의 다른 측면은 말단 아세틸렌을 가짐을 특징으로 하는 블록 코어를 갖는 향상된 수지상 블록에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 아지드를 가짐을 특징으로 하는 블록 코어를 갖는 향상된 수지상 블록에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 제1 수지상 블록, 제2 수지상 블록, 및 제1 수지상 블록이 제2 수지상 블록에 커플링된 디-블록 코어를 갖는 향상된 디-블록 덴드리머에 관한 것이다. 이러한 양태에서, 디-블록 코어는 제1 수지상 블록이 제2 수지상 블록에 커플링된 [1,2,3]-트리아졸 환을 특징으로 한다.
도 1은 디-블록 양쪽성 덴드리머를 제조하기 위한 합성 전략의 반응식을 도 시한 것이다.
도 2는 주변부에 친수성(3.8) 작용 그룹을 갖는 수지상 디-블록 및 주변부에 소수성(3.4) 작용 그룹을 갖는 수지상 디-블록의 합성을 위한 반응식을 도시한 것이다.
도 3은 덴드론 (An)8-[G-4]-acet(3.4)에 대한 양성자 NMR 스펙트럼을 도시한 것이다. 생성된 수지상 단편은 1H-NMR에서 특유한 피크를 제공한다.
도 4는 (OH)16-[G-4]-Az(3.8)에 대한 양성자 NMR 스펙트럼을 도시한 것이다. 생성된 수지상 단편은 1H-NMR에서 특유한 피크를 제공한다.
도 5는 (An)4-[G-3]-[G-3]-(OH)8(3.10)의 합성을 위한 반응식을 도시한 것이다.
도 6은 덴드리머 (An)4-[G-3]-[G-3]-(OH)8(3.10)의 MALDI 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 7은 기재된 덴드리머의 특성을 나타내는 표를 도시한 것이다.
도 8a, 8b 및 8c는 양쪽성 덴드리머 (An)16-[G-4]-[G-1]-(OH)8 (3.14)의 환화첨가 후 변형을 위한 합성 반응식을 도시한 것이다.
본 발명의 덴드리머 합성에서는 다양한 접근법이 사용되었다. 아지드 및 아세틸렌이 다양한 화학적 변환에 대해 거의 불활성이기 때문에, 합성의 매우 초기 단계에서 이들 두 작용기 모두를 중심점으로 도입시키는 것이 의도되었다. 분지의 성장을 반복적 커플링 및 활성화 단계에 의해 지속적으로 외부를 향해 진행시켜 주변부에 친수성 및 소수성 그룹을 갖는 보다 높은 세대 수지상 단편을 완성하였다. 최종 단계에서는, 구리(I)-촉매된 환화첨가에 의해 2개의 단편을 함께 결합시켜 목적하는 양쪽성 덴드리머를 형성시켰다(도 1).
아지드 및 아세틸렌 그룹을, 이소프로필리덴-2,2-비스(메톡시)프로피온산의 무수물을 각각 6-아지도헥산올 및 프로파길 알코올과 커플링시킴에 의해 중심점에 도입시켰다(도 2). 메탄올 중의 도웩스(DOWEX) 50WX2-200 수지를 사용하여 아세토나이드-보호 그룹을 제거한 후, 유리 하이드록실 그룹을 말코크(Malkoch)와 헐트(Hult)에 의해 개발된 방법[참조: Malkoch, M., et a!., Macromolecules 2002, 35, 8307-8314]을 사용하여 무수물과 반응시켰다. 피리딘 5당량, DMAP 0.15당량 및 하이드록실 그룹의 무수물 1.3당량의 비는 최적의 결과를 제공하였다. 2-단계 탈보호 및 커플링 순서를 반복한 후에, 친수성 및 소수성 말단 그룹을 갖는 수지상 단편이 4세대까지 고수율 및 고순도로 수득되었다.
수득된 수지상 단편은 1H-NMR에서 특유한 피크를 제공하였다. 아세틸렌의 양성자는 약 2.57 ppm에서 이중선으로서 나타났고, 프로파길의 -CH2 그룹은 약 4.72 ppm에서 뚜렷한 삼중선으로서 나타났고, -CH2N3는 약 4.15 ppm에서 뚜렷한 삼중선으로서 나타났다(도 3 및 4).
두 반구형 덴드론 모두를 수득한 상태에서, 단계를 2개의 반쪽을 결합시키는 구리(I)-촉매된 환화첨가를 위해 설정하였다. 검사 실험으로서, (OH)8-[G-3]-Az (3.7) 및 (An)4-[G-3]-Acet(3.3)를 CuSO4·5H2O (5 mol%) 및 나트륨 아스코르베이트(15 mol%)를 부가하기 전에 THF/물(3:1) 용액 중에서 혼합하였다(방법 A, 도 5). 화합물(3.3)을 2 내지 5% 과량으로 사용하여 충분한 전환을 보장하였다. LC-MS 분석으로 나타난 바에 따라서 반응을 밤새 수행하여 종결시켰다.
섬광 크로마토그래피로 정제한 후, 분리된 생성물을 MALDI-TOF로 분석한 결과, 아지드 및 아세틸렌 출발 물질이 존재하지 않는 것으로 나타났다; 생성물의 형성을 1927, 1967 및 2007 (MNa+)에서의 일련의 피크의 출현으로 확인하였다. 1967 및 1927에서의 피크는 미량의 루이스산 구리(II)의 존재하에 수용액 중에서의 불안정한 성질로 인한 덴드리머로부터의 1개 및 2개의 아세토나이드 보호 그룹의 제거에 상응한다. 수성 조건과의 불화합성을 극복하기 위해, 커플링을 촉매로서 [Cu(PPh3)3Br]를 사용하고 염기로서 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하여 무수 THF 중에서 수행하였다(방법 B). 화합물(3.10)은 크로마토그래피로 촉매 및 과량의 아세틸렌 덴드론을 제거한 후에 92% 수율로 분리되었다. MALDI 분석은 1985 (MH+)에서 단일 피크를 나타냈으며, 이는 이러한 변환의 고 효율성을 확인시켜준다(도 6). 동일한 방법을 사용하여, 일련의 양쪽성 덴드리머를 제조하였다(도 7). 아세토나이드 보호 그룹을 벤질리딘으로 대체시켜 덴드리머 3.12 및 3.13를 수득하였다. 상기 덴드리머들을 MALDI-TOF 질량 분광법 및 겔-투과 크로마토그래피(GPC)에 의한 분석은 구조가 단일분산성임을 보여준다(도 7).
가열 및 냉각 스캔(scan)을 10℃/분의 속도로 수행하였다. 2세대 및 3세대 덴드리머는 분자량 및 세대에 따라 증가하는 단일 Tg를 나타냈다. [G-4] 경우에, 큰 극성 차이는 2개 상의 분리를 유발하였고 2가지 Tg (17℃ 및 34℃)가 관찰되게 하였다. 이러한 2가지 유리 전이 온도는 2개의 모 덴드론에 대한 값, 즉 (An)8-[G-4]-Acet에 대한 5℃와 (OH)16-[G-4]-Az에 대한 57℃ 사이의 중간값이다. (예를 들면, 수지상 블록 공중합체의 상 분리에 대한 참조: Hawker, C. J., et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1993, 1287-1297).
이러한 신규 거대분자 부류의 고유한 성질은 상이한 작용기를 개개 블록의 주변부에 연속적으로 도입시켜 추가로 변형될 수 있게 한다. 덴드리머 (An)16-[G-4]-[G-1]-(OH)2(3.14)의 환화첨가 후 변형으로 예시한 바와 같이, 먼저 2개의 하이드록실 그룹을 펜트-4-인산 무수물과 커플링시켜 아세틸렌 그룹을 덴드리머의 우측 반구로 도입시켰다(도 8a, 8b 및 8c). 좌측 반구상의 아세토나이드 보호 그룹을 제거하여 덴드리머(3.16)을 수득하였다.
이어서, 7-디에틸아미노쿠마린계 아지드(3.17)를 방법 A를 사용하여 설치하여 우측 작용기를 형성시켰다. 좌측 반구에 16개의 아세틸렌을 혼입시킨 후, 생성된 덴드리머를 THF/물 혼합물 중에서 2-아지도에틸-α-D-만노피라노시드(3.20)와 반응시켜 탄수화물 코팅을 완성시켰다. 이러한 이작용성 수지상 나노 장치는 병원체의 표적화를 위한 다가 결합제로서 만노오스를 구비하고 검출 모티프로서 쿠마린을 구비한다.
일반적 방법
분석적 TLC를 실리카 겔 GF254 (두께: 0.24 mm)이 피복된 시판용 Merck 플레이트상에서 수행하였다. 섬광 크로마토그래피용 실리카는 머크 카이젤겔(Merck Kieselgel) 60 (230-400 메쉬, ASTM)이였다. 1H NMR (400 MHz) 및 13C NMR (100 MHz) 측정을 실온에서 Bruker AC 400, 500 또는 600 분광계에서 수행하였다. 커플링 상수(J)를 헤르츠(Hz)로 보고하고 화학적 이동(chemical shift)을 내부 참조로서 CHCl3(1H에 대해 7.26ppm 및 13C에 대해 77.2ppm) 또는 MeOD(1H에 대해 3.31 및 13C에 대해 49.1)를 기준으로 백만분율(δ)로 보고하였다. 실온에서, 용출제로서 THF를 사용하여 워터스(Waters) 410 시차 굴절계 및 6개의 Waters Styragel® 컬럼(5개의 HR-5㎛ 및 1개의 HMW-20㎛)에 연결된 워터스 크로마토그래프상에서 크기 배제 크로마토그래피(SEC)를 수행하였다(유속: 1mL/분). 워터스 410 시차 굴절계 및 996 광다이오드 어레이 검출기를 사용하였다. 중합체의 분자량은 선형 폴리스티렌 표준에 대해 계산하였다. 비수성 구리(I)-촉매된 환화첨가를 스미스크리에이 터(SmithCreator) 마이크로웨이브 반응기(Personal Chemistry Inc.)를 사용하여 밀봉된 튜브에서 수행하였다. 변조된 시차 주사 열량(MDSC)을 TA 인스트루먼츠(Instruments) DSC 2920 및 4℃/분의 경사율(ramp rate)을 사용하여 측정하였다. 열중량 분석 측정을 질소 퍼지(purge) 하에 TA 인스트루먼츠 Hi-Res TGA 2950을 사용하여 수행하였으며, 경사율은 10℃/분이였다. MALDI-TOF 질량 분광분석을 매트릭스로서 은 트리플루오로아세테이트와 배합된 디트라놀을 사용하여, 선형 모드로 작동하는 퍼셉티브 바이오시스템스 보이저(PerSeptive Biosystems Voyager) DE 질량 분광계에서 수행하였다. 화합물(3.17)[참조: Zhu, L., et al., Tetrahedron 2004, 60, 7267-7275] 및 화합물(3.20)[참조: Arce, E., et al., Bioconjugate Chem. 2003, 14, 817-823]는 이미 기술된 바와 같이 합성하였다.
명명법
본 단락에서 기술된 수지상 구조물에 대해 사용된 명명법은 다음과 같다: (P)n-[G-X]-F는 덴드론을 나타내고, 여기서 P는 외부 작용 그룹이고, OH는 하이드록실을 나타내고, An은 아세토나이드를 나타내고, Bzl은 벤질리덴을 나타내고, Acet는 아세틸렌을 나타내고; n은 쇄 및 작용기의 수를 나타내고, X는 수지상 구조물의 세대 수를 나타내고, P는 중심점에서의 작용 그룹이고; Acet은 아세틸렌을 나타내고, Az는 아지드를 나타낸다. (P)n-[G-X]-[G-X]-(P)n는 트리아졸 연결된 양쪽성 덴드리머를 나타내고, 여기서 P는 작용 그룹이고, Cm은 7-디에틸아미노쿠마린을 나타내고, Mann은 α-D-만노피라노사이드를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "덴드리머"란 용어는 프랙탈 성질의 규칙적 분지된 구조를 갖는 중합체를 의미한다. 덴드리머는 내부 분지가 방사되어 나오는 코어를 갖는다. 추가의 분지가 내부 분지 등으로부터 방사될 수 있다. 코어로부터 원거리에 말단 분지, 즉 추가의 분지가 방사되어 나오지 않는 분지가 있다. 주변부는 더이상 추가의 분지가 방사되지 않는 원거리 분지에 부착된 덴드리머 중합체의 일부분으로서 정의된다. 주변부는 말단 쇄의 집합으로 이루어지는데, 즉 말단 분지로부터 원거리에 있고 쇄 말단으로 종결되는 덴드리머 중합체의 일부분이다. 이의 고유한 프랙탈 성질의 결과로서, 덴드리머는 이의 쇄 말단에 다수의 작용 그룹을 갖는다. 쇄 말단은 덴드리머의 주위환경과 상호작용하고 덴드리머의 특성을 부여한다. "쇄 말단" 및 "작용 그룹"이란 용어는 다소 동의어이다. 그러나, "쇄 말단"이란 용어는 덴드리머의 부분의 물리적 위치를 강조하고, "작용 그룹"이란 용어는 "쇄 말단"에 의해 부여된 물리적 특성을 강조한다. "작용 그룹"은 "쇄 말단"으로서 사용하기에 적합한 임의의 화학적 잔기일 수 있다.
[화학식 3.1]
Figure 112008011972282-PCT00001
무수물 커플링 반응을 통한 수지상 세대 성장을 위한 일반적 방법, (An)1-[G-1]-Acet (3.1)
프로파길 알코올(10.0 g, 178 mmol) 및 DMAP(3.26 g, 26.7 mmol)을 250 mL 환저 플라스크 내의 피리딘(41.8 g, 535 mmol)에 용해시킨 다음, CH2Cl2 100 mL를 부가하였다. 이소프로필리덴-2,2-비스(메톡시)프로피온산 (비스-MPA)의 무수물 (76.4 g, 231 mmol)을 단독으로 부가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 반응이 종결될 때까지(약 169 ppm에서 과량의 무수물의 존재로 측정함) 13C NMR로 모니터링하였다. 반응을 격렬히 교반하면서 물 5 mL을 부가하여 퀀칭(quench)시킨 다음, CH2Cl2 500 ml로 희석시키고 용액을 10%의 NaHSO4 (3x200 mL) 및 10%의 Na2CO3 (3x200 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 헥산(100 mL)으로 용출시키고 EtOAc:헥산(10:90, 700 mL)에 대한 극성에 이어서 EtOAc:헥산(15:85)에 대한 극성을 점차 증가시키면서 실리카상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제하여, 화학식 3.1의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 35.9 g (95 %).
Figure 112008011972282-PCT00002
도웩스 50W-X2-200 수지를 사용한 아세토나이드 그룹의 일반적 탈보호 공정, (HO)2-[G-1]-Acet.
도웩스 50W-X2-200 수지 15g을 500mL 환저 플라스크 내의 메탄올 300 mL 중의 화합물(6.1)(10.0 g, 47.1 mmol)의 용액에 부가하였다. 혼합물을 40℃에서 교반하고, 아세토나이드 그룹 고유의 피크가 완전히 소멸될 때까지(즉, 약 98ppm에서 4급 탄소) 탈보호를 13C NMR로 모니터링하였다. 수지를 여과하고, 여액을 고 진공 하에 농축하고 건조시켜 (HO)2-[G-1]-Acet를 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 7.87 g (97 %).
Cu(PPh3)3Br에 의해 촉매된 아지드/알킨 환화첨가에 대한 일반적 공정(방법 B).
(An)2-[G2]-Acet(3.2)(5.00 g, 10.3 mmol) 및 (HO)4-[G2]-N3 (3.6)(4.83 g, 9.83 mmol)의 50 mL THF 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.33 g, 10.3 mmol) 및 Cu(PPh3)3Br (19.0 mg, 206 (mol)을 부가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 아지드의 완전한 소모를 나타냈다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 에틸아세테이트로 용출시키고 MeOH:EtOAc(20:80)에 대한 극성을 점차 증가시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물(3.9)를 무색 고체로서 수득하였다. 수율: 8.95 g (91 %).
CuSO4·5H2O 및 나트륨 아스코르베이트에 의해 촉매된 아지드/알킨 환화첨가에 대한 일반적 공정(방법 A).
(An)2-[G2]-Acet(3.2)(5.00g, 10.3 mmol) 및 (HO)4-[G2]-N3(3.6)(4.83 g, 9.83 mmol)의 20 mL THF:H2O (3:1) 용액에 나트륨 아스코르베이트(306 mg, 1.55 mmol) 및 CuSO4·5H2O(129 mg, 515 (mol)을 부가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주 위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 에틸아세테이트로 용출시키고 20:80 MeOH:EtOAc에 대한 극성을 점차 증가시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 3.9의 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. 수율: 9.33 g (95 %).
아세틸렌 무수물 커플링 반응을 통한 주변부의 아세틸렌 변형에 대한 일반적 공정, (An)2-[G-2]-[G-2]-(OH)4.
(An)2-[G-2]-[G-2]-(OH)4(5.00 g, 5.12 mmol), 피리딘(8.1O g, 102 mmol) 및 DMAP (375 mg, 3.07 mmol)의 20 mL CH2Cl2 용액에 펜트-4-인산의 무수물(4.74 g, 26.6 mmol)을 부가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고 반응이 종결될 때까지(즉, 약 167ppm에서 과량의 무수물의 존재로 측정함) 13C NMR로 모니터링하였다. 과량의 무수물을 격렬한 교반하에 물 2mL를 부가하여 퀀칭시키고 CH2Cl2 300 ml로 희석시키고, 용액을 10%의 NaHSO4 (3 x 500 ml) 및 10%의 Na2CO3 (3x500 ml)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축시키고, 헥산으로 용출시키고EtOAc:헥산(80:20)에 대한 극성을 점차 증가시키면서 실리카 겔상에서 액체 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여, (Acet)4-[G-2]-[G-2]-(An)2를 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 6.04 g (91%).
[화학식 3.2]
Figure 112008011972282-PCT00003
(An)2-[G-2]-Acet(3.2). 백색 고체로서 분리됨. 수율: 25.6g (91 %). ESI MS: 486 (MH+).
[화학식 3.3]
Figure 112008011972282-PCT00004
(An)4-[G-3]-Acet(3.3). 백색 고체로서 분리됨. 수율: 2Og (81%). C50H76O22에 대한 MALDI MS 계산치: 1028.48. 실측치: 1052 (MNa+).
[화학식 3.4]
Figure 112008011972282-PCT00005
(An)8-[G-4]-Acet(3.4). 무색 겔로서 분리됨. 수율: 25g (92%). C102H156O46에 대한 MALDI MS 계산치: 2116.99. 실측치: 2140 (MNa+). Tg = 5℃.
[화학식 3.5]
Figure 112008011972282-PCT00006
(OH)2-[G-1]-Az(3.5). 백색 고체로서 분리됨. 수율: 16.5g (83%). ESI MS: 260 (MH+).
[화학식 3.6]
Figure 112008011972282-PCT00007
(OH)4-[G-2]-Az(3.6). 백색 고체로서 분리됨. 수율: 15.0g (92%). ESI MS: 493 (MH+).
[화학식 3.7]
Figure 112008011972282-PCT00008
(OH)8-[G-3]-Az(3.7). 백색 고체로서 분리됨. 15.2g (91%). ESI MS: 957 (MH+).
[화학식 3.8]
Figure 112008011972282-PCT00009
(OH)16-[G-4]-Az(3.8). 백색 고체로서 분리됨. 수율: 16g (93%). C81H133N3O46에 대한 MALDI MS 계산치: 1883.82. 실측치: 1907 (MNa+). Tg = 57℃.
[화학식 3.9]
Figure 112008011972282-PCT00010
(An)2-[G-2]-[G-2]-(OH)4(3.9). 백색 고체로서 분리됨. 수율: 9.93 g (95%). ESI MS: 977 (MH+).
[화학식 3.10]
Figure 112008011972282-PCT00011
(An)4-[G-3]-[G-3]-(OH)8(3.10). 백색 고체로서 분리됨. 수율: 4.0g (92%). C91H145N3O44에 대한 MALDI MS 계산치: 1983.92. 실측치: 1985 (MH+).
[화학식 3.11]
Figure 112008011972282-PCT00012
(An)8-[G-4]-[G-4]-(OH)16(3.11). 백색 고체로서 분리됨. 수율: 5.2g (91 %). C183H289N3O92에 대한 MALDI MS 계산치: 4000.8. 실측치: 4024 (Mna+).
[화학식 3.12]
Figure 112008011972282-PCT00013
(Bzl)2-[G-2]-[G-2]-(OH)4(3.12). 백색 고체로서 분리됨. 수율: 1.2 g (94%). C153H73N3O20에 대한 MALDI MS 계산치: 1071.48. 실측치: 1073 (MH+), 1095 (Mna+).
[화학식 3.13]
Figure 112008011972282-PCT00014
(Bzl)4-[G-3]-[G-3]-(OH)4(3.13). 백색 고체로서 분리됨. 수율: 1.0 g (85%). C107H145N3O44에 대한 MALDI MS 계산치: 2175.92. 실측치: 2176 (MH+).
[화학식 3.14]
Figure 112008011972282-PCT00015
(An)8-[G-4]-[G-4]-(OH)2(3.14). 무색 오일로서 분리됨. 수율: 3.2 g (92 %). C113H177N3O50에 대한 MALDI MS 계산치: 2376.14. 실측치: 2399 (MNa+).
[화학식 3.18]
Figure 112008011972282-PCT00016
(3.18). 황색 고체로서 분리됨. 수율; 0.89g (91 %).
[화학식 3.19]
Figure 112008011972282-PCT00017
(3.19). 황색 오일로서 분리됨. 수율: 0.81g (90%). C213H259N13O74에 대한 MALDI MS 계산치: 4182.69. 실측치: 4184 (MH+).

Claims (7)

  1. 클릭 화학(click chemistry) 반응에 의해 제1 블록 코어를 제2 블록 코어에 커플링시켜 디-블록 코어를 갖는 디-블록 덴드리머를 형성시키는 단계를 포함하는, 제1 블록 코어를 갖는 제1 수지상 블록과 제2 블록 코어를 갖는 제2 수지상 블록을 갖는 디-블록 덴드리머의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 클릭 화학 반응이 [1,2,3]-트리아졸을 형성하는, 말단 아세틸렌과 아지드의 구리(I)-촉매된 1,3-이극성 환화첨가인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 제1 블록 코어가 말단 아세틸렌을 포함하고, 제2 코어 블록이 아지드를 포함하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 제1 수지상 블록이 제1 주변부를 포함하고, 제2 수지상 블록이 제2 주변부를 포함하고, 제1 주변부가 제2 주변부와 상이한 방법.
  5. 말단 아세틸렌을 가짐을 특징으로 하는 블록 코어를 갖는 향상된 수지상 블록.
  6. 아지드를 가짐을 특징으로 하는 블록 코어를 갖는 향상된 수지상 블록.
  7. 제1 수지상 블록, 제2 수지상 블록, 및 제1 수지상 블록이 제2 수지상 블록과 커플링된 디-블록 코어를 갖고 당해 디-블록 코어가 제1 수지상 블록이 제2 수지상 블록과 커플링된 [1,2,3]-트리아졸 환을 특징으로 하는 향상된 디-블록 덴드리머.
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