CN101283046A - 制备两亲性树枝状聚合物的方法 - Google Patents

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Abstract

发散地制备了一系列AB型两亲性树枝状聚酯，其中两个杂化物通过铜(I)催化的三唑生成法进行偶联。

Description

制备两亲性树枝状聚合物的方法
说明
技术领域
本发明涉及树枝状聚合物和一种制备双嵌段树枝状聚合物的方法。更特别地，本发明涉及利用点击化学来制备双嵌段树枝状聚合物。
背景
两亲性分子具有无数潜在应用，例如纳米载体(Joester，D.等，Angew.Chem.，Int.Ed.2003，42，1486；和Stiriba，S.E.等，Angew.Chem.，Int.Ed.2002，41，1329)、用于形成纳米结构的结构导向试剂(Sone，E.D.等，Angew.Chem.，Int.Ed.2002，41，1706；Zhao，D.等，Science 1998，279，548；Cha，J.N.等，Nature(London)2000，403，289；Simon，P.F.W.等，Chem.Mater.2001，12，3464；Bagshaw，S.A.等，Science 1995，269，1242；和Hartgerink，J.D.等，Science 2001，294，1684)、或者作为催化剂(Piotti，M.E.等，J.Am.Chem.Soc.1999，121，9471；Hecht，S.等，J.Am.Chem.Soc.2001，123，6959；和Boerakker，M.J.等，Angew.Chem.，Int.Ed.2002，41，4239)。这些分子具有的独特性质，包括流动性和区域化，依赖于它们的两亲性质，该两亲性质使组合和组织成为三维网络。例如，Nie和其合作者开发了一种三嵌段共聚物，作为用于体内癌症成像的量子点(QD)的封装工具(Gao，X.等，Nat.Biotechnol.2004，22，198)。这种聚合物由聚丙烯酸丁酯链段(疏水的)、聚丙烯酸乙酯链段(疏水的)、聚甲基丙烯酸链段(亲水的)和疏水的碳氢化合物侧链组成。通过自发的自组装过程，该聚合物能够分散和封装单个的三正辛基氧化膦(TOPO)封端的QD，在广泛的pH范围和盐条件下提供保护。
除了线型聚合物，具有确定结构和单分散性的树枝状聚合物是构筑两亲物和自组装材料的有吸引力的候选者。到目前为止，大多数两亲性树枝状聚合物具有核-壳结构，疏水的卷和支链中亲水的聚酰氨基胺(PAMAM)或聚丙烯亚胺(PPI)结合(Gitsov，I.等，Macromolecules1993，26，5621；Iyer，J.等，Macromolecules 1998，31，8757；Iyer，J.等，Langmuir 1999，15，1299；和Cameron，J.H.等，Adv.Mater.1997，9，398)。具有外围由亲水的和疏水的官能度改性的楔形区的树枝状聚合物几乎没有被报道过(Hawker，C.J.等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.11993，1287-1297)。只有通过利用保护基，才能通过发散的合成方法制备这类典型的分子，但是这些方法并非普遍适用(Aoi，K.等，Macromolecules 1997，30，8072；Maruo，N.等，Chem.Commun.1999，2057-2058；和Pan，Y.等，Macromolecules 1999，32，5468-5470)。收敛的方法为制备这些链段高分子提供了一种更普遍的方法。然而，必须使用过量单体，以控制在两个可能的增长点上的反应(Grayson，S.M.等，Chem.Rev.2001，101，3919-3967)。
需要的是一种通过发散的方法合成双嵌段两亲性树枝状聚合物的方法。需要的是一种使用铜(I)催化环加成来偶联两个由亲水的外围和疏水的外围修饰的杂化物的方法。
概述
发散地制备了一系列AB型两亲性树枝状聚酯，其中两个杂化物通过铜(I)催化的三唑生成法进行偶联。这类新型的树枝状聚合物的独特性质允许在各个嵌段上按顺序地引入不同官能度。我们的目的是把生成的链段高分子开发成细菌检测工具。在嵌段A的外围已有糖配体，以允许与病原体，例如大肠杆菌，进行多价的相互作用。附加了香豆素衍生物到嵌段B上，以允许共焦点的显微镜的可视化和流式细胞计定量。
本发明的一方面涉及一种制备双嵌段树枝状聚合物的方法。该双嵌段树枝状聚合物是一类具有第一树枝状嵌段和第二树枝状嵌段的聚合物。第一树枝状嵌段具有第一嵌段核；第二树枝状嵌段具有第二嵌段核。该方法用点击化学反应将第一嵌段核与第二嵌段核偶联，以形成具有双嵌段核的双嵌段树枝状聚合物。在优选实施方案中，该点击化学反应是末端乙炔与叠氮化物的1，3-偶极环加成，以形成[1，2，3]-三唑。该第一嵌段核可以包含末端乙炔，而该第二嵌段核可以包含叠氮化物。在另一个优选方式中，该第一树枝状嵌段包含第一外围，该第二树枝状嵌段包含第二外围，并且该第一外围与该第二外围不同。
本发明的另一方面涉及一种具有嵌段核的改进的树枝状嵌段，该嵌段核的特征在于具有末端乙炔。
本发明的另一方面涉及一种具有嵌段核的改进的树枝状嵌段，该嵌段核的特征在于具有叠氮化物。
本发明的另一方面涉及一种改进的双嵌段树枝状聚合物，该聚合物具有第一树枝状嵌段、第二树枝状嵌段；还涉及把该第一树枝状嵌段与该第二树枝状嵌段偶联的双嵌段核。在这个实施方案中，该双嵌段核的特征在于把该第一树枝状嵌段与该第二树枝状嵌段偶联的[1，2，3]-三唑环。
附图简述
图1阐明了双嵌段两亲性树枝状聚合物的合成策略的流程。
图2阐明了合成外围具有亲水的(3.8)官能团的树枝状双嵌段和外围具有疏水的(3.4)官能团的树枝状双嵌段的流程。
图3阐明了树突(dendron)(An)8-[G-4]-Acet(3.4)的质子NMR光谱。生成的树枝状片段有显著的1H-NMR峰。
图4阐明了树突(OH)16-[G-4]-Az(3.8)的质子NMR光谱。生成的树枝状片段有显著的1H-NMR峰。
图5阐明了合成(An)4-[G-3]-[G-3]-(OH)8(3.10)的反应流程。
图6阐明了树枝状聚合物(An)4-[G-3]-[G-3]-(OH)8(3.10)的MALDI光谱。
图7阐明了表征指示的树枝状聚合物的表格。
图8a、8b和8c阐明了环加成后修饰两亲性树枝状聚合物(An)16-[G-4]-[G-1]-(OH)2(3.14)的合成流程。
详述
在我们的树枝状聚合物的合成中使用了发散的方法。因为叠氮化物和乙炔对各种化学转变几乎是惰性的，所以在合成的最开始阶段在中心点引入这两种官能度。通过重复的偶联步骤和活化步骤，分支的增长继续向外进行，提供外围具有亲水的基团和疏水的基团的更高代的树枝状链段。在最后步骤中，铜(I)催化的环加成把该两个链段连接在一起，以形成期望的两亲性树枝状聚合物(图1)。
通过异亚丙基-2，2-双(甲氧基)丙酸酸酐分别与6-叠氮己醇和炔丙醇偶联，把叠氮化物和乙炔基团引入中心点(图2)。在用甲醇中的DOWEX 50WX2-200树脂移去丙酮化合物保护基之后，利用由Malkoch和Hult发展的方法，使游离羟基与酸酐反应(Malkoch，M.等，Macromolecules 2002，35，8307-8314)。相对于羟基5当量吡啶、0.15当量DMAP和1.3当量酸酐的比率会产生最佳的结果。在重复了两步的脱保护和偶联步骤之后，以高产率和高纯度得到了具有亲水的端基和疏水的端基的直到第四代的树枝状片段。
生成的树枝状片段有显著的1H-NMR峰。炔质子在大约2.57ppm处出现双峰，炔丙基-CH2在大约4.72ppm处出现尖锐的三重峰，而-CH2N3在大约4.15ppm处出现尖锐的三重峰(图3和图4)。
具有了两个半球形树突，将进行铜(I)催化环加成阶段，以把该两半连接起来。作为测试实验，在加入CuSO4·5H2O(5mol％)和抗坏血酸钠(15mol％)之前，在THF/水(3∶1)溶液中混合(OH)8-[G-3]-Az(3.7)和(An)4-[G-3]-Acet(3.3)(方法A，图5)。用过量2-5％的3.3以保证完全转化。由LC-MS分析显示，该反应过一夜完成。
在由快速色谱法纯化之后，由MALDI-TOF分析分离的产物显示不存在叠氮化物和乙炔起始原料；产物的生成由在1927、1967和2007(MNa+)处的一系列峰的存在所证实。在1967和1927处的峰对应于从树枝状聚合物中移去一个和两个丙酮化合物保护基，这是由于该树枝状聚合物在水溶液中在痕量路易斯酸铜(II)存在下不稳定。为了克服这种与水条件的不相容性，在无水的THF中用[Cu(PPh3)3Br]作为催化剂，以N，N-二异丙基乙基胺作为碱进行偶联(方法B)。在由色谱法移去催化剂和过量乙炔树突之后，分离了产率为92％的3.10。MALDI分析在1985(MH+)处显示一个单峰，证实了这种转变的高效(图6)。用同样的方法，制备了一系列两亲性树枝状聚合物(图7)。用苯亚甲基(benzylidines)代替丙酮化合物保护基生成了树枝状聚合物3.12-3.13。由MALDI-TOF质谱法和凝胶渗透色谱(GPC)分析这些树枝状聚合物显示这些结构是单分散的(图7)。
在10℃/min速率下进行加热扫描和冷却扫描。第二代和第三代树枝状聚合物显示单一的Tg，该Tg随着分子量和代的增加而增加。在[G-4]情况下，大的极性差异使两相分离，导致观察到两个Tg(17℃和34℃)。这两个玻璃化转变温度介于两个母体树突的玻璃化转变温度值之间，其中(An)8-[G-4]-Acet的玻璃化转变温度是5℃，而(OH)16-[G-4]-Az的玻璃化转变温度是57℃(树枝状嵌段共聚物相分离的例子，见Hawker，C.J.等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1993，1287-1297)。
这类新型的高分子的独特性质允许通过在各个嵌段的外围按顺序地引入不同官能度而进一步修饰。如树枝状聚合物(An)16-[G-4]-[G-1]-(OH)2(3.14)的环加成后修饰所例证的，通过两个羟基与戊-4-炔酸酐偶联，首先把乙炔基引入树枝状聚合物的右半球(图8a、8b和8c)。移去左半球的丙酮化合物保护基得到树枝状聚合物3.16。然后，用方法A引入基于7-二乙基氨基香豆素的叠氮化物3.17，以完成右手的官能化。在左半球引入16个乙炔后，生成的树枝状聚合物在THF/水混合物中与2-叠氮乙基-α-D-吡喃甘露糖苷3.20反应(方法A)，以提供糖包覆。这种双官能树枝状纳米器件具有甘露糖作为以病原体为目标的多价的联接剂，具有香豆素作为检测基元。
实验部分
一般方法
在涂有硅胶GF254(0.24mm厚)的商业的Merck板上进行分析的TLC。用于快速色谱法的二氧化硅是Merck Kieselgel 60(230-400目，ASTM)。在室温下在Bruker AC 400、500或600光谱仪上进行1H-NMR(400Hz)和13C-NMR(100Hz)。以Hertz为单位记录偶合常数(J)，而用相对于作为内参比的CHCl3(对于1H为7.26，对于13C为77.2)或MeOD(对于1H为3.31，对于13C为49.1)的ppm(δ)为单位记录化学位移。在室温下在与Waters 410差示折光计和六个Waters Styragel
Figure A20068003352100081
柱(五个为HR-5μm，一个为HMW-20μm)连接的Waters色谱仪上用THF作为洗脱剂(流速：1mL/min)进行尺寸排阻色谱法(SEC)。用一个Waters 410差示折光计和一个996光电二极管阵列检测器。相对于线型的聚苯乙烯标准计算聚合物的分子量。在密封管中用SmithCreator微波反应器(Personal Chemistry Inc.)进行非水的铜(I)催化环加成。用TA Instruments DSC 2920在4度/分钟的斜坡速率下进行调制示差扫描量热法(MDSC)测量。用TA Instruments Hi-Res TGA2950，在氮气清洗下进行热重分析测量，斜坡速率为10度/分钟。在在线性模式下运行的PerSeptive Biosystems Voyager DE质谱仪上，用蒽三酚与三氟乙酸银结合作为基体进行MALDI-TOF质谱分析。根据以前描述的方法合成了3.17(Zhu，L.等，Tetrahedron 2004，60，7267-7275)和3.20(Arce，E.等，Bioconjugate Chem.2003，14，817-823)。
命名法
在本章中描述的用于树枝状结构的命名法如下：(P)n-[G-X]-F表示树突，其中P描述外部官能团，各OH表示羟基，An表示丙酮化合物，Bzl表示苯亚甲基，Acet表示乙炔；n表示链末端官能度的数目；X表示树枝状结构的代数，而F描述在中心点的官能团；Acet表示乙炔，Az表示叠氮化物。(P)n-[G-X]-[G-X]-(P)n表示三唑连接的两亲性树枝状聚合物，P描述外部官能团，Cm代表7-二乙基氨基香豆素，Mann代表α-D-吡喃甘露糖苷。
当在这里使用时，术语“树枝状聚合物”指的是具有分形性的规整支化结构的聚合物。树枝状聚合物具有核，内部分支从该核发散出。更远的分支可以从内部分支发散出，依此类推。末端分支在核的远端，也就是没有更远的分支从这些分支发散出。外围被定义为树枝状聚合物的与远端的分支连接的那部分，没有更远的分支从该远端分支发散出。外围由末端链的集合组成，末端链也就是远离末端分支的以链末端终止的树枝状聚合物的那部分。作为它们的分形性质的固有的结果，树枝状聚合物在它们的链末端具有大量官能团。该链末端与树枝状聚合物的环境相互作用，并给予树枝状聚合物某些性质。术语“链末端”和“官能团”有点同义。然而，术语“链末端”强调树枝状聚合物一部分的物理位置；而术语“官能团”强调由“链末端”给予的物理性质。“官能团”可以是适合用作“链末端”的任何化学部分。
Figure A20068003352100091
通过酸酐偶联反应的树枝状代增长的一般方法，(An)1-[G-1]-Acet(3.1)。
在250mL圆底烧瓶中，炔丙醇(10.0g，178mmol)和DMAP(3.26g，26.7mmol)溶于吡啶(41.8g，535mmol)中，然后加入100mL CH2Cl2。缓慢地加入异亚丙基-2，2-双甲氧基-丙酸(bis-MPA)的酸酐(76.4g，231mmol)。在室温下过夜搅拌溶液，并用13C-NMR监测直到反应完成(由存在～169ppm过量酸酐确定)。在猛烈的搅拌下用5mL水猝灭反应，然后用500mL CH2Cl2稀释，并用10％NaHSO4(3×200mL)、10％Na2CO3(3×200mL)和盐水(100mL)洗涤溶液。有机相用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物由二氧化硅快速色谱法纯化，用正己烷(100mL)洗脱，并逐渐地增大极性到EtOAc∶正己烷(10∶90，700mL)，然后由EtOAc∶正己烷(15∶85)洗脱，得到无色油状的3.1。产率：35.9g(95％)。
Figure A20068003352100101
用DOWEX 50W-X2-200树脂的丙酮化合物基团的一般脱保护步骤，(OH)2-[G-1]-Acet。
在500mL圆底烧瓶中，把15g DOWEX 50W-X2-200树脂加入6.1(10.0g，47.1mmol)在300mL甲醇内的溶液中。在40℃搅拌混合物，用13C-NMR跟踪脱保护反应，直到丙酮化合物基团的独特的峰(也就是在～98ppm处的季碳)完全消失。滤去树脂，浓缩滤液，并在高真空下干燥，得到无色油状的(OH)2-[G-1]-Acet。产率：7.87g(97％)。
由Cu(PPh3)3Br催化的叠氮化物/炔环加成的一般方法(方法B)。
在(An)2-[G2]-Acet(3.2)(5.00g，10.3mmol)和(HO)4-[G2]-N3(3.6)(4.83g，9.83mmol)的50mL THF溶液中，加入N，N-二异丙基乙基胺(1.33g，10.3mmol)和Cu(PPh3)3Br(19.0mg，206(mol)。然后在室温下搅拌反应混合物12h。LC-MS显示叠氮化物完全被耗尽。蒸去溶剂，用柱色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯洗脱，并逐渐地增大极性到MeOH∶EtOAc(20∶80)，得到无色固体3.9。产率：8.95g(91％)。
由CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠催化的叠氮化物/炔环加成的一般方法(方法A)。
在(An)2-[G2]-Acet(3.2)(5.00g，10.3mmol)和(HO)4-[G2]-N3(3.6)(4.83g，9.83mmol)的20mL THF∶H2O(3∶1)溶液中，加入抗坏血酸钠(306mg，1.55mmol)和CuSO4·5H2O(129mg，515(mol)。然后在室温下搅拌反应混合物12h。蒸去溶剂，用柱色谱法纯化粗产物，用乙酸乙酯洗脱，并逐渐地增大极性到MeOH∶EtOAc(20∶80)，得到无色固体3.9。产率：9.33g(95％)。
通过乙炔酸酐偶联反应用乙炔修饰外围的一般方法，(An)2-[G-2]-[G-2]-(OH)4。
在(An)2-[G-2]-[G-2]-(OH)4(5.00g，5.12mmol)、吡啶(8.10g，102mmol)和DMAP(375mg，3.07mmol)的20mL CH2Cl2溶液中，加入戊-4-炔酸酐(4.74g，26.6mmol)。在室温下过夜搅拌溶液，并用13C-NMR监测直到反应完成(由存在～167ppm过量酸酐确定)。在猛烈的搅拌下用2mL水猝灭过量酸酐，然后用300mL CH2Cl2稀释，并用10％NaHSO4(3×500mL)和10％Na2CO3(3×500mL)萃取溶液。有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩，并由硅胶液相柱色谱法纯化，用正己烷(100mL)洗脱，并逐渐地增大极性到EtOAc∶正己烷(80∶20)，得到无色油状的(Acet)4-[G-2]-[G-2]-(An)2。产率：6.04g(91％)。
Figure A20068003352100111
(An)2-[G-2]-Acet，3.2。分离为白色固体。产率：25.6g(91％)。ESI MS：486(MH+)。
(An)4-[G-3]-Acet，3.3。分离为白色固体。产率：20g(81％)。MALDIMS：C50H76O22的计算值1028.48；实测值1052(MNa+)。
Figure A20068003352100122
(An)8-[G-4]-Acet，3.4。分离为无色凝胶。产率：25g(92％)。MALDIMS：C102H156O46的计算值2116.99；实测值2140(MNa+)。Tg＝5℃。
Figure A20068003352100131
(OH)2-[G-1]-Az，3.5。分离为白色固体。产率：16.5g(83％)。ESIMS：260(MH+)。
Figure A20068003352100132
(OH)4-[G-2]-Az，3.6。分离为白色固体。产率：15.0g(92％)。ESIMS：493(MH+)。
(OH)8-[G-3]-Az，3.7。分离为白色固体。产率：15.2g(91％)。ESIMS：957(MH+)。
Figure A20068003352100141
(OH)16-[G-4]-Az，3.8。分离为白色固体。产率：16g(93％)。MALDIMS：C81H133N3O46的计算值1883.82；实测值1907(MNa+)。Tg＝57。。
Figure A20068003352100142
(An)2-[G-2]-[G-2]-(OH)4，3.9。分离为白色固体。产率：9.93g(95％)。ESI MS：977(MH+)。
Figure A20068003352100151
(An)4-[G-3]-[G-3]-(OH)8，3.10。分离为白色固体。产率：4.0g(92％)。MALDI MS：C91H145N3O44的计算值1983.92；实测值1985(MH+)。
(An)8-[G-4]-[G-4]-(OH)16，3.11。分离为白色固体。产率：5.2g(91％)。MALDI MS：C183H289N3O92的计算值4000.8；实测值4024(MNa+)。
(Bzl)2-[G-2]-[G-2]-(OH)4，3.12。分离为白色固体。产率：1.2g(94％)。MALDI MS：C153H73N3O20的计算值1071.48；实测值1073(MH+)、1095(MNa+)。
(Bzl)4-[G-3]-[G-3]-(OH)8，3.13。分离为白色固体。产率：1.0g(85％)。MALDI MS：C107H145N3O44的计算值2175.92；实测值2176(MH+)。
Figure A20068003352100171
(An)8-[G-4]-[G-4]-(OH)2，3.14。分离为无色油状物。产率：3.2g(92％)。MALDI MS：C113H177N3O50的计算值2376.14；实测值2399(MNa+)。
Figure A20068003352100172
3.18。分离为黄色固体。产率：0.89g(91％)。
Figure A20068003352100181
3.19。分离为黄色油状物。产率：0.81g(90％)。MALDI MS：C213H259N13O74的计算值4182.69；实测值4184(MH+)。

Claims (7)

1.一种制备具有第一树枝状嵌段和第二树枝状嵌段的双嵌段树枝状聚合物的方法，所述第一树枝状嵌段具有第一嵌段核，所述第二树枝状嵌段具有第二嵌段核，所述方法包括通过点击化学反应使所述第一嵌段核与所述第二嵌段核偶联，以形成具有双嵌段核的双嵌段树枝状聚合物。
2.权利要求1所述的方法，其中所述点击化学反应是末端乙炔与叠氮化物的铜(I)催化的1，3-偶极环加成，以形成[1，2，3]-三唑。
3.权利要求1所述的方法，其中所述第一嵌段核包含末端乙炔，而所述第二嵌段核包含叠氮化物。
4.权利要求1所述的方法，其中所述第一树枝状嵌段包含第一外围，所述第二树枝状嵌段包含第二外围，并且所述第一外围与所述第二外围不同。
5.一种具有嵌段核的改进的树枝状嵌段，该嵌段核的特征在于具有末端乙炔。
6.一种具有嵌段核的改进的树枝状嵌段，该嵌段核的特征在于具有叠氮化物。
7.一种改进的双嵌段树枝状聚合物，该聚合物具有第一树枝状嵌段、第二树枝状嵌段，和使所述第一树枝状嵌段与所述第二树枝状嵌段偶联的双嵌段核，所述双嵌段核的特征在于使所述第一树枝状嵌段与所述第二树枝状嵌段偶联的[1，2，3]-三唑环。
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