CN102977358B - 具有氢键序列特异性组合的模块化合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种具有氢键序列特异性组合的模块化合物及其制备方法。所述模块化合物的结构式如下：其中，当R为（m为1～200中任一整数）时，该模块化合物为亲水模块化合物P2；当R为（n为2～140中任一整数）时，该模块化合物对应为疏水模块化合物BLOCK-1、BLOCK-2或BLOCK-3。本发明的模块化合物由于具有氢键序列特异性而且两种互补的单链可以相互特异性地识别、配对从而形成分子胶，所以利用分子胶集团可以方便地制备用其它方法不容易合成的嵌段共聚物。

Description

具有氢键序列特异性组合的模块化合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及的是一种化学及生物医药领域的具有氢键序列特异性组合的模块化合物及其制备方法，具体是涉及一种具有氢键序列特异性组合的模块化合物及其制备方法。

背景技术

目前国内外对难溶性抗肿瘤药、降压药、抗菌药、基因治疗药的溶解性的改善，主要是利用两亲性嵌段共聚物自组装胶束或聚合物网络水凝胶对其进行包裹，在水溶液中自发形成的一种自组装结构——纳米胶束，具有粒径小、粒度分布窄、结构稳定、载药范围广、体内滞留时间长、载药量高和独特的体内分布等特点，达到对难溶性药物的增溶目的。

但是目前真正被合成和系统研究的两亲性嵌段共聚物非常有限，常见的有PPO-PEO嵌段聚合物，PLA-PEG嵌段共聚物，PCL-PEG嵌段共聚物等。其他的很多研究只是孤立地合成一两种材料，不仅缺少药物与材料相互作用的设计，甚至连嵌段的组成，分子量等基本参数的筛选和优化都很难实现。究其原因，认为，在于传统的高分子聚合物合成方法的低通量，低得率，以及合成条件的苛刻和繁琐。传统的聚合物合成需要高效率的催化剂，从最初著名的Ziegler-Natta催化剂到现在各种各样的Ti、Zr、Nd/AlR3催化体系，这些体系的共同特点是选择对空气极为敏感的烷基铝作为助催化剂。它们无论是均聚还是共聚，无论是催化剂的合成还是聚合反应，都需要在严格的无水无氧条件下进行，对设备和操作技术提出了很高的要求。

目前传统的纳米制剂的合成和筛选往往脱离具体药物的结构，具有盲目性。其合成方法繁琐，很难获得系统的组合材料库以备筛选。所以尽管有大量的研究，但真正有临床应用价值的只有PLA和PEG。理想的情况应该是针对特定的一个或一类化合物结构，为其量身订做制剂材料，并对材料的结构、组成、分子量等进行系统的筛选和优化，才能最有效的建立稳定的药物分子分散体系。

近年来有关嵌段高聚物载体材料的研究非常热，如二嵌段AB高聚物，三嵌段ABA高聚物，以及多臂型、星型A_nB_m高聚物等。特别是具有两亲性特性的高聚物，在一定条件下，在溶液中自组装成为胶束结构的纳米粒子，中间是疏水的核，周围是亲水的壳，难溶性化合物如果能够稳定地分配在疏水核中，就可以被有效地增溶。除胶束结构外，双亲性嵌段聚合物还可以用来作为稳定固体纳米粒子和乳剂等等，由于其结构明确，纯度高，一般具有比小分子表面活性剂低的临界胶束浓度，所以人体内应用毒性较小，被认为是药物纳米制剂较为理想的材料之一。

纽约州立大学龚兵教授受DNA碱基中氢键互补配对的启发,系统研究了氢键序列特异性的性质、原理及应用。具有六个氢键的氢键特异性互补配对两个化合物，即使在质子溶剂中也能形成稳定的二聚体。在这一思路的启发下设计合成了一系列具有氢键特异性的模块单体化合物，可以进一步形成两亲性嵌段共聚物。在已公开的专利（发明人：沈玉梅、龚兵，崔巍，朱华）201110023046.1《用于合成两亲性嵌段共聚物的模块化合物及其制备方法》中已经提供了一种很好的制备方法，其合成反应条件相对温和.但是，合成路线相对较长,反应过程复杂,难以大规模制备。并且形成的嵌段共聚物只能形成胶束,而本专利对模块化合物的结构进行了适当简化,并且形成的嵌段共聚物不仅可形成胶束,还可形成聚合物网络水凝胶，从而拓展了其用途。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术存在的上述不足，提供一种具有氢键序列特异性组合的模块化合物及其制备方法。该类模块化合物由于具有氢键序列特异性而且两种互补的单链可以相互特异性地配对从而形成分子胶，所以利用分子胶集团可以制备用其它方法不容易合成的嵌段共聚物。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

第一方面，本发明涉及一种具有氢键序列特异性组合的模块化合物，所述模块化合物的结构式为式（Ⅰ）所示的结构：

其中，

当R为式（Ⅱ）所示结构时，所述模块化合物为亲水模块化合物P2，

其中m为1～200中任一整数；

当R为式（Ⅲ）所示的结构时，所述模块化合物为疏水模块化合物BLOCK-1，

当R为式（Ⅳ）所示的结构时，所述模块化合物为疏水模块化合物BLOCK-2，

当R为式（Ⅴ）所示的结构时，所述模块化合物为疏水模块化合物BLOCK-3，

其中，n为2～140中任一整数。

上述亲水模块化合物P2的结构式为：

其中，m为1～200中任一整数；

上述疏水模块化合物的结构式分别为：

其中，n为2～140中任一整数。

第二方面，本发明涉及一种前述的模块化合物的制备方法，所述亲水模块化合物P2的制备方法包括如下步骤：

A、将5-氨基间苯二甲酸与化合物N2在缩合剂的作用下发生氨基、羧基的缩合反应得到Z1

B、将3,5-二氨基苯甲酸与甲醇在硫酸的作用下发生酯化反应得到化合物A2A2与化合物S3行氨基和羧基的缩合反应，得到化合物A3A3在氢氧化钠的作用下水解得到A4

C、一端羟基一端羧基的聚乙二醇缩合剂的作用下与Z1在缩合剂的作用下发生氨基、羧基的缩合反应得到P1进一步将A4与P1在缩合剂的作用下发生羟基、羧基的酯化反应，即得所述亲水模块P2。

优选地，步骤A中，所述缩合反应是指：在-10～60℃的条件下用无水N,N-二甲基甲酰胺（DMF）为溶剂，在缩合剂的作用下，使5-氨基间苯二甲酸和化合物N2进行反应得到Z1；所述缩合剂为二环己基碳二亚胺（DCC）和/或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC），其摩尔用量为5-氨基间苯二甲酸摩尔量的3.0～5.0倍；所述化合物N2的摩尔用量为5-氨基间苯二甲酸摩尔量的2.0～5.0倍；反应时间为1818～72小时。

优选地，步骤B中，所述水解反应是指：将化合物A3溶于氢氧化钠或氢氧化钾的水和二甲基亚砜（DMSO）的混合溶液中搅拌，所述氢氧化钠或氢氧化钾溶液与A3的体积质量比为20～200mL/g，反应温度为80～120℃，反应时间为0.25～8小时。

优选地，步骤C中，所述缩合反应是指：是在无水DMF中进行的，聚乙二醇摩尔用量是化合物Z1摩尔量的0.2～3倍；缩合剂2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N’-四甲基脲四氟硼酸盐TATU的摩尔用量是Z1摩尔量的0.5～4倍；N-甲基吗啉的摩尔用量是Z1摩尔量的0.1～2倍；反应温度为0～40℃；反应时间是10～96小时。

优选地，步骤C中，所述酯化反应是指：是在无水DMF中进行的，化合物P1的摩尔用量是化合物A4摩尔量的0.2～3倍；缩合剂2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐TATU的摩尔用量是A4摩尔量的0.5～4倍；N-甲基吗啉的摩尔用量是A4摩尔量的0.1～2倍；反应温度为0～40℃；反应时间是10～96小时。

第三方面，本发明涉及一种前述的模块化合物的制备方法，所述疏水模块化合物BLOCK-1、BLOCK-2、BLOCK-3的制备方法包括如下步骤：

步骤一、将3,5-二硝基苯甲酰氯和对甲胺基苯甲酸甲酯进行酰胺化反应得到B1然后将化合物B1在钯/碳条件下催化加氢将B1的两个硝基还原成氨基得到化合物B2

步骤二、将化合物B2和化合物S3进行氨基、羧基的缩合反应得到化合物B3

步骤三、将化合物B3在氢氧化钠或氢氧化钾的作用下发生酯的水解反应得到化合物B4然后将B4在缩合剂的作用下与丙炔胺发生氨基、羧基的缩合反应得到化合物B5

步骤四、将5-氨基间苯二甲酸和氯乙酰氯在氢氧化钠的作用下，发生酰胺化反应得到化合物Y1接着将化合物Y1和N2缩合剂的作用下发生氨基、羧基的缩合反应得到化合物Y2

步骤五、将化合物Y2与叠氮钠发生亲核取代反应得到化合物Y3

步骤六、将化合物Y2在甲酸钾，四正丁基溴化铵（TBAB）的作用下和水发生亲核取代反应得到Y4

步骤七、将L-丙交酯经水解反应直接制得化合物C1将化合物C1以三乙胺为缚酸剂，经苄溴和羧基的亲核取代反应，制成化合物C2

步骤八、将化合物C2经3,5-二硝基苯甲酰氯进行酯化反应得到化合物C3对化合物A4进行Pd-C为催化剂的硝基还原反应，即可同时脱去苄基得到C4

步骤九、将化合物C4和化合物S3进行氨基和羧基的缩合反应得到化合物C5

步骤十、

（1）将制备得到的化合物B5与Y3在抗坏血酸钠、无水硫酸铜为催化剂的情况下进行click反应，即得到所述疏水性模块化合物BLOCK-1；

（2）将化合物B4与化合物Y4在HATU,N-甲基吗啉催化下发生酯化反应，得到模块化合物BLOCK-2，或者，将化合物B4与Y2进行胺基和羧基的缩合反应即得所述疏水性模块化合物BLOCK-2；

（3）将化合物C5与Y2进行胺基和羧基的缩合反应即得到所述疏水性模块化合物BLOCK-3。

优选地，步骤一中，所述酰胺化反应是指：以0～50℃的卤代烷烃为溶剂，在三乙胺的作用下使化合物3,5-二硝基苯甲酰氯和对甲胺基苯甲酸甲酯反应得到化合物B1；所述三乙胺的摩尔用量为3,5-二硝基苯甲酰氯摩尔量的0.5～8倍；对甲胺基苯甲酸甲酯的摩尔用量为对硝基苯甲酰氯摩尔量的0.5～4倍，反应时间为4～10小时。

优选地，步骤一中，所述硝基还原成氨基是指：以0～50℃的质子溶剂为溶剂，在1～50atm的压力以及钯/碳的作用下，将化合物B1进行硝基的催化氢化反应，得到化合物B2；所述钯/碳的摩尔用量为化合物B1的摩尔量的0.01～0.5倍，反应时间为2～10小时。

优选地，步骤二中，所述氨基和羧基的缩合反应是指：以-10～60℃的N,N-二甲基甲酰胺（DMF）为溶剂，在缩合剂的作用下，使化合物B2和化合物S3进行反应得到B3；所述缩合剂为二环己基碳二亚胺（DCC）和/或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC），其摩尔用量为化合物B2摩尔量的3.0～7.0倍；所述化合物S3的摩尔用量为化合物B2摩尔量的2.0～4.0倍；反应时间为10～36小时。

优选地，步骤三中，所述水解反应是指：将化合物B3溶于氢氧化钠或氢氧化钾的水和二甲基亚砜（DMSO）的混合溶液中搅拌，其中：氢氧化钠或氢氧化钾溶液与化合物B3的体积质量比为20～200mL/g，反应温度为80～120℃，反应时间为2～8小时。

优选地，步骤三中，所述氨基和羧基的缩合反应是指：以-10～60℃的N,N-二甲基甲酰胺（DMF）为溶剂，在缩合剂的作用下，使化合物B4和丙炔胺进行反应得到化合物B5；所述缩合剂为二环己基碳二亚胺（DCC）和/或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC），其摩尔用量为化合物B4摩尔量的0.8～5.0倍；所述丙炔胺的摩尔用量为化合物B4摩尔量的0.5～10倍，反应时间为8～24小时。

优选地，步骤四中，所述酰胺化反应中氯乙酰氯的摩尔用量是5氨基间苯二甲酸摩尔量的2～10倍；氢氧化钠的浓度为2～6mol/L，摩尔量是5氨基间苯二甲酸摩尔量的3～8倍；反应温度为-10～30℃，反应时间为40分钟～5小时。

优选地，步骤四中，所述氨基和羧基的缩合反应是指：以-10～60℃的N,N-二甲基甲酰胺（DMF）为溶剂，在缩合剂的作用下，使化合物Y1和化合物N2进行反应得到化合物Y2；所述缩合剂为二环己基碳二亚胺（DCC）和/或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC），其摩尔用量为化合物Y1摩尔量的2.0～7.0倍；所述化合物N2的摩尔用量为化合物Y1摩尔量的3～10倍，反应时间为8～24小时。

优选地，步骤五中，所述亲核取代反应是指：将化合物Y2溶于DMF和/或DMSO中搅拌后加入叠氮化钠，其中：DMF和/或DMSO与化合物Y2的体积质量比为10～200mL/g，叠氮化钠的摩尔用量为化合Y2摩尔量的1～10倍，反应温度为20～80℃，反应时间为16～48小时。

优选地，步骤六中，所述亲核取代反应是指：将化合物Y2、甲酸钾、四正丁基溴化铵（TBAB）溶于DMF中搅拌后注射加入水；其中：DMF与化合物Y2的体积质量比为10～200mL/g，甲酸钾的摩尔用量为化合物Y2摩尔量的1～5倍；TBAB摩尔用量为化合物Y2摩尔量的0.01～0.8倍；水用量与Y2的体积质量比是0.05～1mL/g；反应温度为80～100℃，反应时间为36～60小时。

优选地，步骤七中，所述水解反应是指：水与L-丙交酯的体积质量比为20～200mL/g，反应的温度为35～50℃；反应的时间为4～6小时；搅拌速度为200～500转/min。

优选地，步骤七中，所述亲核取代反应是指：在二氯甲烷和/或三氯甲烷采用化合物C1摩尔量的1.2～2.0倍的三乙胺或者碳酸钾作为缚酸剂，将化合物C1和化合物C1摩尔量的1～4倍的苄溴进行卤代烃和羧基的亲核取代反应，二氯甲烷和/或三氯甲烷与化合物A2的体积质量比为20～200mL/g，反应温度15～25℃，反应时间为16～20小时。

优选地，步骤八中，所述酯化反应是指：以0～50℃的卤代烷烃为溶剂，在三乙胺的作用下使化合物C2和3,5-二硝基苯甲酰氯反应得到化合物C3。

优选地，步骤八中，所述硝基还原反应是指：以0～50℃的质子溶剂为溶剂，在1～50atm的压力以及钯/碳的作用下，将化合物C3进行两个硝基的催化氢化、脱苄基反应，得到化合物C4。

优选地，步骤九中，所述缩合反应是指：以-10～60℃的卤代烷烃为溶剂，在缩合剂的作用下，使化合物C4和化合物S3进行反应得到化合物C5。

优选地，步骤十（1）中，所述click反应是在四氢呋喃水的混合溶液中进行的，水和四氢呋喃的体积比是1:10～1:1，化合物Y3的摩尔用量是化合物B5摩尔量的1～5倍，硫酸铜的摩尔用量是化合物B4摩尔量的0.01～1倍，所用抗坏血酸钠的摩尔用量是化合物B5摩尔量的0.03～4倍，反应温度是25～90℃；反应时间是10～144小时。

优选地，步骤十（2）中，所述酯化反应是在无水DMF中进行的，化合物Y4的摩尔用量是化合物B4摩尔量的0.7～3倍；TATU的摩尔用量是B4摩尔量的1～4倍；N-甲基吗啉的摩尔用量是B4摩尔量的0.1～2倍；反应温度为0～40℃；反应时间是10～96小时。

优选地，步骤十（2）中，所述缩合反应是在无水DMF中进行的，化合物Y2的摩尔用量是化合物B4摩尔量的0.7～3倍；碳酸钾的摩尔用量是B4摩尔量的3～7倍；反应温度为50～110℃；反应时间是1～4天。

优选地，步骤十（3）中，所述缩合反应是在无水DMF中进行的，化合物Y2的摩尔用量是化合物B4摩尔量的0.7～3倍；碳酸钾的摩尔用量是C5摩尔量的3～7倍；反应温度为50～110℃；反应时间是1～4天。

本发明制备得到的亲水性模块化合物P2在温和的条件下可以和疏水性模块化合物BLOCK1或者BLOCK-2或者BLOCK-3形成双亲性多嵌段共聚物，且生成的嵌段共聚物稳定、易于纯化，可以在溶液中自组装为可以装载药物的纳米胶束。形成嵌段共聚物的具体反应条件为：在有机溶剂（二氯甲烷或四氢呋喃或者三氯甲烷）中，在碘的存在下，通过同时形成两个二硫键与两个氢键的形式生成双亲性多嵌段共聚物。具体过程是先将亲水模块和疏水模块分别配制成浓度为2mmol/L有机溶液，进一步将二者混合于反应瓶中室温搅拌30min，再低温旋蒸除去有机溶剂。加入一定浓度的碘有机溶液，室温反应2～10小时即可得到嵌段共聚物。(参考文献:Minfeng Li,Kazuhiro Yamato,Joseph S.Ferguson,Kiran Kumar ngarapu,Thomas Szyperski,and Bing Gong*,Sequence-Specific,Dynamic Covalent Crosslinking in Aqueous Media,J.Am.Chem.Soc.2008,130,491–500.Minfeng Li,Kazuhiro Yamato,Joseph S.Ferguson,and Bing Gong*,Sequence-SpecificAssociation in Aqueous Media by Integrating Hydrogen Bonding and Dynamic CovalentInteractions,J.Am.Chem.Soc.2006,128,12628-12629.Xiaowu Yang,Fengjun Hua,Kazuhiro Yamato,Eli Ruckenstein,Bing Gong,*Won Kim,and Chang Y.Ryu*,Supramolecular AB Diblock Copolymers,Angew.Chem.Int.Ed．2004,43,6471-6474.)

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：首先从亲水、疏水模块的官能团结构来看，有很好的生物相容性。其次合成的亲水模块和疏水模块中的R部分是可以自由替换的，可以根据药物的物理化学性质、以及空间结构选择相应的聚合物接上去，比如阿霉素（DOX）含有五个羟基、一个伯氨基、三个羰基合一两个醚键，这些官能团可以很好的形成氢键，因此可以选择聚乳酸或壳聚糖作为R接上去，可以提高阿霉素的载药量和载体的包封率。最后，合成的这种具有氢键序列特异性的分子胶，可以实现两种不同材料在温和条件的高效连接，从而使原来不容易直接连接起来的两种聚合物通过这种方法而很容易地连接在一起，并且避免了传统合成方法的苛刻反应条件；另外，也可以利用这种性质将具有特殊用途的物质材料进行修饰，如可以在药物载体上接上叶酸从而使其具有主动靶向效应等。

附图说明

通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：

图1为本发明的模块化合物的结构示意图；

图2为m=45时，化合物P2的红外谱图；

图3为化合物Y2的红外谱图；

图4为化合物Y3的红外谱图；

图5为化合物Y4的红外谱图；

图6为化合物BLOCK-1的红外谱图；

图7为化合物BLOCK-2的红外谱图；

图8为n=13时，化合物BLOCK-3的红外谱图；

图9为P2(m=45)和BLOCK-3(n=13)比例为1:1时合成嵌段共聚物的红外谱图；

图10为P2(m=45)和BLOCK-3(n=13)比例为1:1时合成嵌段共聚物的GPC测定结果图；

图11为P2(m=45)和BLOCK-3(n=13)比例为3:1时合成嵌段共聚物的GPC测定结果图；

图12为P2(m=45)和BLOCK-3(n=13)比例为3:1时合成嵌段共聚物的红外谱图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。

本发明的模块化合物的结构示意图如图1所示，

当R为（m为1～200中任一整数）时，该模块化合物为亲水模块化合物P2；

当R为时，该模块化合物为疏水模块化合物BLOCK-1，

当R为时，该模块化合物为疏水模块化合物BLOCK-2，

当R为（n为2～140中任一整数）时，该模块化合物为疏水模块化合物BLOCK-3。

上述亲水模块化合物P2，疏水模块化合物BLOCK-1、BLOCK-2、BLOCK-3的具体制备方法见以下实施例。

实施例1、亲水模块P2的合成

亲水模块P2是由化合物A4和P1合成而得的，具体合成过程如下：

1.1中间化合物A4的合成

1.1.1反应中间体A2的合成

于100mL的单口圆底烧瓶中加入3，5-二氨基苯甲酸(1.52g，10mmol)，浓硫酸5mL，甲醇50mL，100℃回流6-8小时。将反应液减压旋蒸除去甲醇至粘稠状液体，倒入分液漏斗中加入300mL乙酸乙酯中稀释，200mL自来水洗3次，饱和氯化钠溶液150mL洗2次，二氯甲烷有机相用无水硫酸钠干燥6h。过滤、减压旋蒸除去乙酸乙酯得到红棕色状固体1.21g，Yeild:72.89%。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ6.76(d,J=2.1Hz,2H,ArH),6.34(t,J=2.1Hz,ArH 1H),3.84(s,3H,CH₃).

1.1.2反应中间体S3的合成

合成过程如下：

于150mL单口圆底烧瓶中加入4-溴丁酸(16.84g，98mmol)，硫脲(8.50g，107mmol)，乙醇30mL，95℃回流3h；加入4M氢氧化钠水溶液50mL，升高温度110℃继续回流2h。停止反应，减压旋蒸除去乙醇，加入乙醚200mL，滴加6M盐酸水溶液至pH在1～1.5之间，萃取分层，有机相水洗2次，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥3h，过滤，减压旋蒸除去乙醚，得到浅棕色油状液体，补加三苯基氯甲烷(10.02g，38mmol)，加入DMF 40mL，35℃，反应5天。将反应液倒入350mL，10%的碳酸钠溶液中，搅拌2～3h，有大量白色固体析出，抽滤，得有刺鼻气味的白色固体即为S3，11.34g，以三苯基氯甲烷计算Yield 79.61%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.45–7.19(m,15H,ArH),2.34(t,J=7.2Hz,2H,CH₂),2.25(t,J=7.2Hz,2H,CH₂),1.69(m,2H,CH₂).

1.1.3反应中间体A3的合成

于100mL的单口圆底烧瓶中加入化合物A2(1.66g，10mmol)，化合物S3(7.96g，22mmol)，EDC·HCl(5.41g，28mmol)，HOBT(3.80g，28mmol)，DMF 30mL，冰浴条件下活化1h，室温反应24小时。将反应液倒入分液漏斗中加入300mL乙酸乙酯，200mL自来水洗3次，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去乙酸乙酯至粘稠状液体，滴加于100mL的甲醇中有白色固体析出，过抽滤，风干得白色固体5.14g，Yeild:60.18%,¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.07(s,2H,NH),8.09(s,1H,ArH),7.91(d,J=1.8Hz,2H,ArH),7.33–7.19(m,30H,ArH),3.84(s,3H,CH₃),2.29(t,J=7.0Hz,4H,CH₂),2.13(t,J=7.0Hz,4H,CH₂),1.63(m,4H,CH₂).

1.1.4反应中间体A4的合成

于50mL单口圆底烧瓶中加入A3(2.96g，3.5mmol)，二甲亚砜(DMSO)20mL。油浴120℃，慢慢滴加1M的氢氧化钠溶液，边滴加边监测，直至B3完全反应，将反应液倒入100mL、1M的盐酸溶液，有大量白色固体析出，搅拌30min，抽滤得白色固体即为A4，2.03g，Yeild 69.04%。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.04(s,2H,NH),8.09(s,1H,ArH),7.88(d,J=1.5Hz,2H,ArH),7.42–7.16(m,30H,ArH),2.30(t,J=7.0Hz,4H,CH₂),2.14(t,J=7.0Hz,4H,CH₂),1.64(m,4H,CH₂).

1.2中间化合物P1的合成

1.2.1反应中间体N2的合成

合成过程如下：

于100mL的单口圆底烧瓶中加入；半胱胺盐酸盐(3.83g，33mmol)；三氟乙酸30mL；待半胱胺盐酸盐完全溶解，加入三苯甲醇(7.81g，30mmol)室温下搅拌2h。减压蒸馏除去三氟乙酸，得到黑红色粘稠状液体，加入300mL无水乙醚剧烈搅拌30min，有大量白色固体析出，过滤收集滤饼，滤饼碾碎加入150mL乙酸乙酯，滴加1M的氢氧化钠水溶液至pH在9～10之间，剧烈震荡，静置分层收集有机相，水洗2次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥5～6h，过滤，减压除去乙酸乙酯。得白色固体10.87g，Yeild 83.41%；Mp：194～195℃；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.32(m,15H,ArH),2.62(t,J=6.4Hz,2H,CH₂),2.35(t,J=6.4Hz,2H,CH₂).

1.2.2反应中间体Z1的合成

于50mL的单口圆底烧瓶中加入5-氨基间苯二甲酸(1.81g，10mmol)，EDC·HCl(5.41g，28mmol)，HOBT(3.80g，28mmol)，DMF 30mL，冰浴条件下活化1h，加入N2(6.40g，20mmol)，室温反应16h。将反应液倒入300mL自来水搅拌过夜，有白色固体析出，抽滤，滤饼于300mL 20%的碳酸氢钠水溶液中碾碎搅拌8小时，抽滤，风干得白色固体5.48g，Yeild:70%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.43–7.18(m,30H ArH),7.14(d,J=1.1Hz,2H,ArH),6.26(t,J=5.6Hz,2H,ArH),3.28(q,J=6.4Hz,4H,CH₂),2.54(t,J=6.4Hz,4H,CH₂).

1.2.3当m=200时，反应中间体P1的合成

于25mL的施兰克反应管中加入一端羟基一端羧基封端的聚乙二醇9000(900mg，0.1mmol)，Z1(153mg，0.2mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TATU)(46mg，0.2mmol)，密封、氮气置换三次，氮气球保护，注入无水DMF3mL，N-甲基吗啉(14μL，0.1mmol)，室温反应3天。将反应液倒入30mL二氯甲烷中稀释，20mL自来水洗3次，饱和氯化钠溶液20mL洗2次，二氯甲烷有机相用无水硫酸钠干燥6h。过滤、减压旋蒸除去二氯甲烷得到褐色泡沫状物质，制备板分离纯化365mg，Yeild 36.92%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.17(s,1H,NH),8.17(s,2H,ArH),7.85(s,1H,ArH),7.48–7.16(m,30H),6.79(s,2H,NH),3.91–3.52(m,907H),3.30(q,J=6.8Hz,4H,CH₂),2.72–2.65(m,2H,CH₂),2.51(t,J=6.8Hz,4H,CH₂).

1.2.4当m=45时，反应中间体P1的合成

于25ml的施兰克反应管中加入一端羟基一端羧基封端的聚乙二醇2000(200mg，0.1mmol)，Z1(153mg，0.2mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TATU)(46mg，0.2mmol)，密封、氮气置换三次，氮气球保护，注入无水DMF3ml，N-甲基吗啉(14μL，0.1mmol)，室温反应3天。将反应液倒入30ml二氯甲烷中稀释，20ml自来水洗3次，饱和氯化钠溶液20ml洗2次，二氯甲烷有机相用无水硫酸钠干燥6h。过滤、减压旋蒸除去二氯甲烷得到褐色泡沫状物质，制备板分离纯化103mg，Yeild:36.92%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.17(s,1H,NH),8.17(s,2H,ArH),7.85(s,1H,ArH),7.48–7.16(m,30H),6.79(s,2H,NH),3.91–3.52(m,270H),3.30(q,J=6.8Hz,4H,CH₂),2.72–2.65(m,2H,CH₂),2.51(t,J=6.8Hz,4H,CH₂).

1.2.5当m=1时，反应中间体P1的合成

于25ml的施兰克反应管中加入4-羟基乙基醚丙酸(13mg，0.1mmol)，Z1(153mg，0.2mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TATU)(46mg，0.2mmol)，密封、氮气置换三次，氮气球保护，注入无水DMF 3ml，N-甲基吗啉(14μL，0.1mmol)，室温反应3天。将反应液倒入30ml二氯甲烷中稀释，20ml自来水洗3次，饱和氯化钠溶液20ml洗2次，二氯甲烷有机相用无水硫酸钠干燥6h。过滤、减压旋蒸除去二氯甲烷得到褐色泡沫状物质，制备板分离纯化75mg，Yeild:56.32%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.17(s,1H,NH),8.17(s,2H,ArH),7.85(s,1H,ArH),7.48–7.16(m,30H),6.79(s,2H,NH),3.52(m,4H,CH₂),3.30(q,J=6.8Hz,4H,CH₂),2.72–2.65(m,2H,CH₂),2.51(t,J=6.8Hz,4H,CH₂).

1.3亲水性模块P2的合成

1.3.1当m=200时，亲水性模块P2的合成

于25mL的施兰克反应管中加入P1(500mg，0.05mmol)，A4(84mg，0.1mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TATU)(46mg，0.2mmol)，密封、氮气置换三次，氮气球保护，注入无水DMF 3mL，N-甲基吗啉(14μL，0.1mmol)，室温反应3天。将反应液倒入30mL二氯甲烷中稀释，20mL自来水洗3次，饱和氯化钠溶液20mL洗2次，二氯甲烷有机相用无水硫酸钠干燥6h。过滤、减压旋蒸除去二氯甲烷得到褐色泡沫状物质，制备板分离纯化282mg，Yeild:44.30%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.30(s,1H,NH),8.18(s,2H,ArH),7.99–7.74(m,2H,ArH,NH),7.50–7.09(m,60H,ArH),6.88(s,2H,NH),3.93–3.36(m,894H),3.30(q,J=6.8Hz,4H,CH₂),2.67(t,J=7.5Hz,2H,CH₂),2.50(t,J=6.8Hz,4H,CH₂),2.28(m,8H,CH₂),1.68(m,4H,CH₂).IR(KBr,cm^-1):3451,3057,2889,2372,1956,1757,1684,1602,1550,1447,1351,1295,1249,1189,1106,1037,949,847,747,702,621,556.

1.3.2当m=45时，亲水性模块P2的合成

于25ml的施兰克反应管中加入P1(139mg，0.05mmol)，A4(84mg，0.1mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TATU)(46mg，0.2mmol)，密封、氮气置换三次，氮气球保护，注入无水DMF 3ml，N-甲基吗啉(14μL，0.1mmol)，室温反应3天。将反应液倒入30ml二氯甲烷中稀释，20ml自来水洗3次，饱和氯化钠溶液20ml洗2次，二氯甲烷有机相用无水硫酸钠干燥6h。过滤、减压旋蒸除去二氯甲烷得到褐色泡沫状物质，制备板分离纯化得82mg，Yeild:45.30%。P2的红外谱图如图2所示。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.30(s,1H,NH),8.18(s,2H,ArH),7.99-7.74(m,2H,ArH,NH),7.50–7.09(m,60H,ArH),6.88(s,2H,NH),3.93–3.36(m,268H),3.30(q,J=6.8Hz,4H,CH₂),2.67(t,J=7.5Hz,2H),2.50(t,J=6.8Hz,4H,CH₂),2.28(m,8H,CH₂),1.68(m,4H,CH₂).

1.3.3当m=1时，亲水性模块P2的合成

于25ml的施兰克反应管中加入P1(90mg，0.1mmol)，A4(84mg，0.1mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TATU)(46mg，0.2mmol)，密封、氮气置换三次，氮气球保护，注入无水DMF 3ml，N-甲基吗啉(14μL，0.1mmol)，室温反应3天。将反应液倒入30ml二氯甲烷中稀释，20ml自来水洗3次，饱和氯化钠溶液20ml洗2次，二氯甲烷有机相用无水硫酸钠干燥6h。过滤、减压旋蒸除去二氯甲烷得到褐色泡沫状物质，制备板分离纯化82mg，Yeild:55.30%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.30(s,1H,NH),8.18(s,2H,ArH),7.99–7.74(m,2H,ArH,NH),7.50–7.09(m,60H,ArH),6.88(s,2H,NH),3.36(m,4H,CH₂),3.30(q,J=6.8Hz,4H,CH₂),2.67(t,J=7.5Hz,2H,CH₂),2.50(t,J=6.8Hz,4H,CH₂),2.28(m,8H,CH₂),1.68(m,4H,CH₂).

实施例2、疏水模块BLOCK-1的合成

疏水模块化合物BLOCK-1由化合物B5和Y3合成而得的。

2.1中间化合物Y3的合成

具体合成过程如下：

2.1.1中间化合物Y1的合成

于50mL单口圆底烧瓶中加入5-氨基间苯二甲酸(5.02g，28mmol)，4M氢氧化钠水溶液25mL，冰浴条件下搅拌，滴加氯乙酰氯(8mL，101mmol)，有固体析出，40min滴加完毕，继续反应30min。滴加6M盐酸水溶液酸化至pH≈1.5，终止反应，抽滤，冰水冲洗300～400mL，收集滤饼真空干燥箱烘干，得白色固体6.34g，Yeild 85.34%。Mp>250℃。

¹H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.30(broad s,2H,COOH),10.69(s,1H,NH),8.43(s,2H,ArH),8.20（s,1H,ArH),4.30(s,2H,CH₂).

2.1.2中间化合物Y2的合成

于50mL单口圆底烧瓶中加入Y1(2.57g，10mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC HCl)(4.58g，24mmol)，1-羟基苯并三唑(HOBT)(3.24g，24mmol)，抽气30min，氮气球保护，DMF 20mL，冰浴条件下搅拌约1h，注射加入N2(6.70g，21mmol)溶于5mL DMF。室温反应12h。将反应也加入300mL乙酸乙酯稀释，用自来水150mL洗4次，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去乙酸乙酯得淡黄色泡沫状固体8.73g，柱层析纯化，(DCM:EA 15:1)。得白色粉末即为Y2，4.87g，Yeild:56.62%。Y2的红外谱图如图3所示。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz),δ9.09(b,1H,NH),8.09(s,2H,ArH),7.81(s,1H,ArH),7.13～7.39(m,30H ArH),6.71(b,2H,NH),4.10(s,2H,CH₂),3.22(m,4H,CH₂),2.46(m,4H,CH₂).IR(KBr,cm^-1):3296,3081,3054,3028,2923,2852,1954,1697,1654,1599,1538,1488,1443,1365,1335,1316,1182,1157,1108,1082,1033,1000,926,884,857,742,699,675,628,617,540.

2.1.3中间化合物Y3的合成

于50mL单口圆底烧瓶中加入Y2(4.31g，5mmol)，DMSO 20mL，NaN3(1.31g，20mmol)溶于2mL去离子水。室温反应48h。将反应也加入300mL乙酸乙酯稀释，用自来水150mL洗4次，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去乙酸乙酯得白色粉末即为Y3，3.87g，Yeild:88.96%。Y3的红外谱图如图4所示。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz),δ8.54（b,1H,NH),8.09（s,2H,ArH),7.81(s,1H,ArH),7.15～7.42(m)30H ArH),6.46(b,2H,NH),4.11(s,2H,CH₂),3.26(m,4H,CH₂),2.50(m,4H,CH₂).IR(KBr,cm^-1):3406,3058,2925,2108,1647,1598,1536,1441,1276,1193,1078,1031,892,746,700,622,505.

2.2中间化合物B5的合成合成过程如下：

于150mL单口圆底烧瓶中加入B4(4.87g，5mmol)，EDC·HCl(1.15g，6mmol)，HOBT(0.81g，6mmol)，抽气30min，氮气球保护，DMF 15mL，冰浴条件下搅拌约1h，注射加入炔丙胺(1.57mL，20mmol)，室温反应12h。将反应液加入300mL乙酸乙酯稀释，用自来水150mL洗4次，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去乙酸乙酯得淡黄色泡沫状固体4.38g，柱层析纯化，(PE：EA 3:1)。得白色粉末3.67g，Yeild 72.00%.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.81(s,2H,NH),8.85(t,J=5.6Hz,1H,NH),7.81–7.70(m,3H,ArH),7.37–7.15(m,34H,ArH),4.07–3.94(m,2H,CH₂),3.37(s,3H,CH₃),3.06(t,J=2.4Hz,1H,CH),2.22(t,J=7.2Hz,4H),2.11(t,J=7.2Hz,4H),1.57(q,J=7.2Hz,4H).

2.3疏水模块BLOCK-1的合成

疏水模块BLOCK-1的合成过程如下：

于50mL的单口圆底烧瓶中加入B5(1.01g，1.0mmol)，Y3(1.03g，1.2mmol)，抗坏血酸钠VcNa(0.24g，1.2mmol)，密封、氮气置换三次，氮气球保护，注入四氢呋喃THF 10mL，去离子水2mL，待抗坏血酸钠完全溶解，注入无水硫酸铜CuSO4(0.04g，0.2mmol)溶于1mL去离子水，室温反应48h。将反应液倒入100mL二氯甲烷中稀释，60mL自来水洗3次，饱和氯化钠溶液50mL洗2次，二氯甲烷有机相用无水硫酸钠干燥6h。过滤、减压旋蒸除去二氯甲烷得到褐色泡沫状物质1.67g，柱层析分离纯化（DCM:EA 8:1)1.12g，Yeild:50.89%。BLOCK-1的红外谱图如图6所示。

¹H NMR(DMSO,400MHz),δ10.79(s,1H,NH),9.85(s,2H,NH),9.04(t,J=5.6Hz,1H,ArH),8.66(t,J=5.6Hz,2H,ArH),8.12(s,2H,NH),7.98(s,1H,CH),7.95(s,1H,NH),7.78～7.81(m,3H,ArH),7.18～7.32(m,64H,ArH),5.32(s,2H,CH₂),4.51(d,J=5.2Hz,2H,CH₂),3.37(s,3H,CH₃),3.22(m,4H,CH₂),2.34(t,J=6.8Hz,4H,CH₂),2.23(t,J=6.8Hz,4H,CH₂),2.11(t,J=6.8Hz,4H,CH₂),1.58(m,4H,CH₂).IR(KB,cm^-1):3305,3082,3055,3029,2926,2854,1957,1899,1813,1694,1649,1599,1538,1490,1443,1369,1335,1276,1232,1183,1157,1109,1082,1034,1000,885,854,743,700,628,621,551.

实施例3、疏水模块BLOCK-2的合成

疏水模块化合物BLOCK-2由化合物B4和Y4或Y2合成而得的。其中，化合物Y4的合成如下：

于50mL单口圆底烧瓶中加入Y2(2.15g，2.5mmol)，甲酸钾(0.84g，10mmol)，四正丁胺(0.80g，2.5mmol)1mL自来水，DMF 20mL，油浴100℃，12h。将反应也加入100mL乙酸乙酯稀释，用自来水100mL洗4次，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去乙酸乙酯得白色粉末即为Y41.78g，Yeild:84.76%.Y4的红外谱图如图5所示。

¹H NMR（CDCl₃,400MHz)δ8.94(b,1H,NH),7.93(s,2H,ArH),7.75(s,1H,ArH),7.09～7.42(m,30H,ArH),7.06(b,2H,NH),4.06(s,2H,CH₂),3.23(m,4H,CH₂),2.48(m,4H,CH₂).IR(KBr,cm^-1):3329,3287,3082,3055,3030,2980,2934,2852,1956,1816,1752,1720,1700,1648,1637,1593,1489,1443,1424,1396,1384,1356,1341,1306,1287,1278,1183,1081,1032,1001,973,914,902,855,818,765,744,702,677,628,620,576,540,527,510,497.

3.1从中间化合物B4和Y4出发合成疏水模块BLOCK-2

合成过程如下：

于25mL的施兰克反应管中加入B4(98mg，0.1mmol)，Y4(126g，0.15mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TATU)(46mg，0.2mmol)，密封、氮气置换三次，氮气球保护，注入无水DMF 3mL，N-甲基吗啉(14μL，0.1mmol)，室温反应48h。将反应液倒入30mL二氯甲烷中稀释，20mL自来水洗3次，饱和氯化钠溶液20mL洗2次，二氯甲烷有机相用无水硫酸钠干燥6h。过滤、减压旋蒸除去二氯甲烷得到褐色泡沫状物质203mg，制备硅胶板分离纯化得103mg，Yeild:57.86%。

3.2从中间化合物B4和Y2出发合成疏水模块BLOCK-2

合成过程如下：

于25mL的施兰克反应管中加入B4(98mg，0.1mmol)，Y2(128mg，0.15mmol)，无水碳酸钾(48mg，0.4mmol)，密封、氮气置换三次，氮气球保护，注入无水DMF 3mL，80℃反应48h。将反应液倒入30mL二氯甲烷中稀释，20mL自来水洗3次，饱和氯化钠溶液20mL洗2次，二氯甲烷有机相用无水硫酸钠干燥6h。过滤、减压旋蒸除去二氯甲烷得到褐色泡沫状物质163mg，制备板分离纯化103mg，Yeild:91.06%.BLOCK-2的红外谱图如图7所示。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.97(s,1H,NH),8.11(s,2H,NH),8.01～7.86(m,3H,ArH),7.77(s,2H,ArH),7.65～7.04(m,61H,ArH),6.47(s,2H,NH),4.71(s,2H,CH₂),3.47(s,3H,CH₃),3.25(d,J=6.0Hz,4H,CH₂),2.48(t,J=6.0Hz,4H,CH₂),2.30～2.04(m,8H,CH₂),1.65(m,4H,CH₂).IR(KBr,cm^-1):3296,3081,3054,2923,2852,1954,1697,1654,1599,1538,1488,1443,1365,1335,1316,1264,1182,1157,1108,1082,1033,1000,926,884,857,742,699,675,628,617,540.

实施例4、疏水模块BLOCK-3的合成

n=2时，化合物BLOCK-3由化合物C5和Y2合成而得的；n＞2时，是由化合物Z1和L003合成而得的。

4.1用化合物C5和Y2合成疏水模块BLOCK-3

4.1.1中间化合物C5的合成

合成过程如下：

4.1.1.1反应中间体C1的合成

于150mL的单口圆底烧瓶中加入L-丙交酯(14.41g，100mmol)，水80mL，40℃水解6h，至反应液澄清透明。乙酸乙酯萃取100mL×3，合并有机相饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥有机相5h，过滤，减压旋蒸除去乙酸乙酯，得到无色油状液体10.89g，Yeild:67.22%。

¹H NMR(CD₃OD,400MHz):5.22(b,OH,2H),5.07(q,J=7.0Hz,1H,CH),4.32(q,J=7.0Hz,1H,CH),1.49(d,J=7.0Hz,3H,CH₃),1.43(d,J=7.0Hz,3H,CH₃).

4.1.1.2反应中间体C2的合成

于50mL的单口圆底烧瓶中加入C1(6.48g，40mmol)，二氯甲烷30mL，三乙胺(11.1mL，60mmol)，冰浴条件下搅拌滴加苄溴（8.21g，48mmol)40min滴加完毕，室温反应8h。减压旋蒸除去二氯甲烷、三乙胺。柱层析纯化(PE:EA 3:1)，得无色油状液体即为C2，6.74g，Yeild:66.85%.

¹H NMR(CDCl₃,400MHz),δ7.32～7.37(m,5H,ArH),5.14～5.29(m,3H,CH),4.29～4.37(m,1H,CH),1.54(d,J=7.2Hz,3H,CH₃),1.43(d,J=7.2Hz,3H,CH₃),1.53～1.61(m,4H,CH₂).

4.1.1.3反应中间体C3的合成

于50mL的单口圆底烧瓶中加入C2(2.52g，10mmol)，二氯甲烷10mL，三乙胺(3.7mL，20mmol)，冰浴条件下搅拌滴加3,5-二硝基苯甲酰氯（3.45g，15mmol)溶于10mL二氯甲烷，30min滴加完毕，室温反应6h。减压旋蒸除去二氯甲烷、三乙胺。柱层析纯化（PE:EA 50:1)，得淡黄色固体即为C3，2.51g,Yeild:56.26%.

¹H NMR(CD₃OD,400MHz),δ9.27(t,J=2.0Hz,1H,ArH),9.23(d,J=2.0Hz,2H,ArH),7.33～7.41(m,5H,ArH),5.47(m,1H,CH),5.28(m,1H,CH),5.2(m,2H,CH₂),1.75(d,J=6.8Hz,3H,CH₃),1.60(d,J=6.8Hz,3H,CH₃).

4.1.1.4反应中间体C4的合成

于50mL的单口圆底烧瓶中加入C3(1.12g，2.5mmol)，Pd/C(0.68g)，注射加入甲醇20mL，抽气、氢气置换三次，室温条件下氢气球氢化6h。抽滤除去Pt/C，减压旋蒸除去甲醇，得到泛绿色固体即为C4，0.62g，Yeild:83.78%。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ6.38(s,1H),5.51(s,2H),5.26(q,J=7.0Hz,1H),5.10(q,J=7.0Hz,1H),1.65(d,J=7.0Hz,3H),1.53(d,J=7.1Hz,3H).

4.1.1.5反应中间体C5的合成

于50mL的单口圆底烧瓶中加入S3(4.34g，12mmol)，EDC·HCl(2.67g，14mmol)，HOBT(1.89g，14mmol)，DMF 20mL，冰浴条件下活化1h，加入C4(1.48g，5mmol)，室温反应12h。将反应液倒入300mL二氯甲烷中稀释，自来水洗3次，饱和氯化钠溶液洗2次，有机相用无水硫酸钠干燥6h。过滤、减压旋蒸除去二氯甲烷得到淡黄色泡沫状固体4.53g，柱层析纯化（PE:EA 5:1)，得淡黄色固体即为C4，2.21g，Yeild:44.91%。¹H NMR  (CDCl₃,400MHz)δ7.90(s,1H,ArH),7.74(s,2H,ArH),7.13-7.41(m,30H,ArH),5.30(m,1H,CH),5.16(m,1H,CH),2.20-2.30(m,8H,CH₂),1.65-1.78(m,4H,CH₂),1.60(d,J=6.8Hz,3H,CH₃),1.51(d,J=6.8Hz,3H,CH₃).

4.1.2疏水模块BLOCK-3的合成

当n=2时，疏水模块BLOCK-3的合成过程如下：

于25mL的施兰克反应管中加入C5(98mg，0.1mmol)，Y2(128mg，0.15mmol)，无水碳酸钾(48mg，0.4mmol)，密封、氮气置换三次，氮气球保护，注入无水DMF 3mL，80℃反应48h。将反应液倒入30mL二氯甲烷中稀释，20mL自来水洗3次，饱和氯化钠溶液20mL洗2次，二氯甲烷有机相用无水硫酸钠干燥6h。过滤、减压旋蒸除去二氯甲烷得到褐色泡沫状物质143mg，制备板分离纯化103mg，Yeild 79.44%.BLOCK-3的红外谱图如图8所示。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.97(s,1H,NH),8.11(s,2H,NH),8.01～7.86(m,3H,ArH),7.77(s,2H,ArH),7.65～7.04(m,61H,ArH),6.47(s,2H,NH),5.30(m,1H,CH),5.16(m,1H,CH),4.71(s,2H,CH₂),3.25(d,J=6.0Hz,4H,CH₂),2.48(t,J=6.0Hz,4H,CH₂),2.30～2.04(m,8H,CH₂),1.65(m,4H,CH₂),1.60(d,J=6.8Hz,3H,CH₃),1.51(d,J=6.8Hz,3H,CH₃).IR(KBr,cm^-1)：3294,3083,3051,3038,2920,2850,1956,1695,1654,1595,1534,1482,1445,1367,1336,1314,1185,1150,1104,1081,1031,1001,924,880,854,738,689,671,624,614,544.

4.2用反应中间体Z1和L003合成疏水模块BLOCK-3

4.2.1当n=13时，疏水模块BLOCK-3的合成

合成过程如下：

在100mL干燥的单口瓶中加入PLA(1.0g，1.0mmol)，密封，抽真空，并用氮气置换三次。在冰浴条件下，向瓶内加入35mL DCM和2.0ml Et3N搅拌。再将溶于5mL DCM的3,5-二硝基苯甲酰氯（0.692g，3.0mmol）加入的反应中搅拌5h。停止反应，分别用饱和碳酸氢钠（20mL，2次）、自来水（20mL，2次），饱和食盐水（20mL，2次）洗涤，最后用无水硫酸钠干燥1h。旋干得粗品1.2g，柱层析纯化（DCM:MeOH 50:1），得纯品760mg，Yeild:63.6%.

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28～9.26（m,1H,ArH）9.23～9.20(m,2H,ArH)5.57～5.46(m,1H,CH)5.34～5.17(m,12H,CH)1.82～1.77(m,3H,CH3)1.66～1.55(m,36H,CH3).

在50mL的单口瓶中加入L001（760mg，0.64mmol）、15%的Pd/C（0.114mg）及5mL甲醇，密封抽真空，并用氢气置换三次。最后通入氢气，补加15mL甲醇并搅拌6h。停止反应，过滤，旋干得产品650mg，产率90%.

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.83(s,2H,ArH)6.23(s,1H,ArH)5.37～5.11(m,20H,CH)1.78～1.47(m,62H,CH3).

将S3（779mg，2.15mmol）、HATU（981mg，2.58mmol）于50mL单口瓶中，密封，抽真空并用氮气置换三次。在冰浴下，向瓶中加入15mL DMF，0.3mL NMm(N-甲基吗啉)，搅拌50min。将溶于5ml DMF的L002（610mg，0.54mmol）加入到瓶中，在室温下搅拌12h。停止反应，向瓶中加入25mL DCM，混匀，分别用饱和碳酸氢钠（50mL，2次）、自来水（50mL，3次）、饱和食盐水（50mL，2次）洗涤，无水硫酸钠干燥1h，旋干得粗品1.2g。柱层析纯化（DCM：MeOH 50:1），得产品280mg，产率28.6%.

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H,ArH)7.99(s,2H,ArH)7.40～7.16(m,30H,ArH)5.37～5.20(m,15H,CH)2.39～2.29(m,4H,CH₂)2.26～2.19(m,4H,CH₂)1.80～1.43(m,54H,CH3).

在50mL干燥的单口瓶中加入L003（180mg，0.099mmol）、HATU（46mg，0.121mmol）、Z1（116mg，0.148mmol），密封，抽真空，并用氮气置换三次。在冰浴下，向瓶中加入20mL DMF，0.02mL NMm，搅拌24h。停止反应，向反应中加入25ml DCM，混匀，分别用自来水（50mL，3次）、饱和食盐水（50mL，2次）洗涤，用无水硫酸钠干燥1h，旋干得粗产品280mg.制备板分离纯化得产品70mg，产率27.3%.

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.45(s,1H,NH)10.13(s,1H,NH)8.67～8.65(m,2H,ArH)8.51(s,1H,ArH)8.29(s,1H,ArH)7.94～7.92(m,2H,ArH)7.51(s,1H,NH)7.33～7.16(m,60H,ArH)5.34～5.03(m,15H,CH)3.24～3.21(m,5H,CH₂)2.51～2.29(m,8H,CH₂)2.18～2.13(m,4H,CH₂)1.63～1.36(m,52H).

4.2.2当n=140时，疏水模块BLOCK-3的合成

合成过程如下：

在100mL干燥的单口瓶中加入PLA(5.0g，1.0mmol)，密封，抽真空，并用氮气置换三次。在冰浴条件下，向瓶内加入35mL DCM和2.0ml Et3N搅拌。再将溶于5mL DCM的3,5-二硝基苯甲酰氯（0.692g，3.0mmol）加入的反应中搅拌5h。停止反应，分别用饱和碳酸氢钠（20mL，2次）、自来水（20mL，2次），饱和食盐水（20mL，2次）洗涤，最后用无水硫酸钠干燥1h。旋干得粗品1.2g，柱层析纯化（DCM:MeOH 50:1），得纯品3.21mg，Yeild:63.6%.

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.28～9.26（m,1H,ArH）9.23～9.20(m,2H,ArH)5.57～5.46(m,1H,CH)5.34～5.17(m,152H,CH)1.82～1.77(m,3H,CH3)1.66～1.55(m,865H,CH3).

在50mL的单口瓶中加入L001（1.0g，0.1mmol）、15%的Pd/C（0.2mg）及10mL甲醇，密封抽真空，并用氢气置换三次。最后通入氢气，补加15mL甲醇并搅拌6h。停止反应，过滤，旋干得产品0.85g，产率90%.

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.83(s,2H,ArH)6.23(s,1H,ArH)5.37～5.11(m,156H,CH)1.78～1.47(m,856H,CH3).

将S3（1.08mg，0.3mmol）、HATU（0.38g，10mmol）于50mL单口瓶中，密封，抽真空并用氮气置换三次。在冰浴条件下，向瓶中加入15mL DMF，0.3mL N-甲基吗啉，搅拌50min。将溶于5ml DMF的L002（1.0g，0.1mmol）加入到瓶中，在室温下搅拌12h。停止反应，向瓶中加入25mL DCM，混匀，分别用饱和碳酸氢钠（50mL，2次）、自来水（50mL，3次）、饱和食盐水（50mL，2次）洗涤，无水硫酸钠干燥1h，旋干得粗品1.2g。柱层析纯化（DCM：MeOH 50:1），得产品280mg，Yeild:28.6%.

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H,ArH)7.99(s,2H,ArH)7.40～7.16(m,30H,ArH)5.37～5.20(m,143H,CH)2.39～2.29(m,4H,CH₂)2.26～2.19(m,4H,CH₂)1.80～1.43(m,848H,CH3).

在50mL干燥的单口瓶中加入L003（0.20g，0.02mmol）、HATU（76mg，0.20mmol）、Z1（78mg，0.1mmol），密封，抽真空，并用氮气置换三次。在冰浴下，向瓶中加入20mLDMF，0.02mL N-甲基吗啉，搅拌24h。停止反应，向反应中加入25mL DCM，混匀，分别用自来水（50mL，3次）、饱和食盐水（50mL，2次）洗涤，用无水硫酸钠干燥1h，旋干得粗产品280mg.制备板分离纯化得产品126mg，产率27.3%.

1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.45(s,1H,NH)10.13(s,1H,NH)8.67～8.65(m,2H,ArH)8.51(s,1H,ArH)8.29(s,1H,ArH)7.94～7.92(m,2H,ArH)7.51(s,1H,NH)7.33～7.16(m,60H,ArH)5.34～5.03(m,145H,CH)3.24～3.21(m,5H,CH₂)2.51～2.29(m,8H,CH₂)2.18～2.13(m,4H,CH₂)1.63～1.36(m,856H).

本发明制备得到的亲水性模块化合物P2在温和的条件下可以和疏水性模块化合物BLOCK-1或者BLOCK-2或者BLOCK-3形成双亲性多嵌段共聚物，且生成的嵌段共聚物稳定、易于纯化，可以在溶液中自组装为可以装载药物的纳米胶束。形成嵌段共聚物的具体反应条件为：在有机溶剂（二氯甲烷或四氢呋喃或者三氯甲烷）中，在碘的存在下，通过同时形成两个二硫键与两个氢键的形式生成双亲性多嵌段共聚物。具体过程是先将亲水模块和疏水模块分别配制成浓度为2mmol/L有机溶液，进一步将二者混合于反应瓶中室温搅拌30min，再低温旋蒸除去有机溶剂。加入一定浓度的碘有机溶液，室温反应2～20小时即可。参考文献.Minfeng Li,Kazuhiro Yamato,Joseph S.Ferguson,Kiran Kumar ngarapu,Thomas Szyperski,and Bing Gong*,Sequence-Specific,Dynamic Covalent Crosslinking in Aqueous Media,J．Am．Chem.Soc．2008,130,491–500.Minfeng Li,Kazuhiro Yamato,Joseph S.Ferguson,and Bing Gong*,Sequence-Specific Association in Aqueous Media by Integrating Hydrogen Bondingand Dynamic Covalent Interactions,J．Am．Chem．Soc．2006,128,12628-12629.Xiaowu Yang,Fengjun Hua,Kazuhiro Yamato,Eli Ruckenstein,Bing Gong,*Won Kim,and Chang Y.Ryu*,Supramolecular AB Diblock Copolymers,Angew.Chem．Int．Ed．2004,43,6471–6474.

具体以亲水模块P2(m=45)和疏水模块BLOCK-3(n=13)合成嵌段共聚物为例。

实施例5、两亲性嵌段共聚物的合成

4.1当亲水模块P2(m=45)与疏水模块BLOCK-3(n=13)比例为1:1时嵌段共聚物的合成：

在10mL的反应管中加入亲水模块P2（72.3mg，0.02mmol）和疏水模块BLOCK-3（52.1mg，0.02mmol），加入2.5mL二氯甲烷溶液，搅拌至二者全部溶解，然后注射加入0.5mL、30mmol的二氯甲烷碘溶液。在室温条件下反应18h。向反应管中滴加硫代硫酸钠溶液至反应液为无色，静置分层吸取有机相，旋去二氯甲烷得淡黄色物质113.4mg，制备板分离纯化的淡黄色物质21.3mg，即合成的两亲性嵌段共聚物，其红外谱图如图9所示。

1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.78(m,3H,ArH)7.68(m,3H,ArH)5.15～5.21(m,13H,CH)4.25(m,2H,CH₂)3.81～3.85(m,4H,CH₂)3.48～3.80(m,288H,CH₂)2.83(m,4H,CH₂)2.65(m,4H,CH₂)2.01～2.31(m,8H,CH₂)1.43～1.59(m,43H,CH).IR(KBr,cm^-1)：3751,3712,3559,3479,3274,3065,2873,2244,2161,1964,1753,1725,1685,1662,1645,1607,1550,1545,1451,1351,1254,1189,1102,951,843,772,752,688,562,470,442.

用四氢呋喃为流动相，聚乙二醇为标线做GPC测定结果，结果如图10所示；A是修饰的疏水模块BLOCK-3的曲线，Mn=2100，PDI=1.09；B是修饰的亲水模块P2的曲线，Mn=3500，PDI=1.26；C是得到的嵌段共聚物的曲线，Mn=6300，PDI=1.27；以此结果计算k=j=2。

4.2当亲水模块P2(m=45)与疏水模块BLOCK-3(n=13)比例为3:1时嵌段共聚物的合成：

在10mL的反应管中加入亲水模块P2（108.2mg，0.06mmol）和疏水模块BLOCK-3（26.3mg，0.01mmol），加入2.5mL二氯甲烷溶液，搅拌至二者全部溶解，然后注射加入0.5mL、30mmol的二氯甲烷碘溶液。在室温条件下反应22h。向反应管中滴加硫代硫酸钠溶液至反应液为无色，静置分层吸取有机相，旋去二氯甲烷得淡黄色物质123.4mg，制备板分离纯化的淡黄色物质31.3mg，即合成的两亲性嵌段共聚物，其红外谱图如图12所示。

1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.78～7.68(m,13H,ArH)5.15～5.21(m,13H,CH)4.25(m,2H,CH₂)3.81～3.85(m,12H,CH₂)3.48～3.80(m,878H,CH₂)2.83(m,12H,CH₂)2.65(m,12H,CH₂)2.01～2.31(m,24H,CH₂)1.43～1.59(m,42H,CH).

IR(KBr,cm^-1)：2500,3358,3271,3062,2992,2921,2872,1966,1755,1715,1659,1601,1539,1453,1380,1353,1268,1188,1097,952,863,752,701,456,440,425,418,408,404.

用四氢呋喃为流动相，聚乙二醇为标线做GPC测定结果，结果如图11所示；A是修饰的疏水模块BLOCK-3的曲线，Mn=2100，PDI=1.09；B是修饰的亲水模块P2的曲线，Mn=3500，PDI=1.26；C是得到的嵌段共聚物的曲线，Mn=7800，PDI=1.23；以此结果计算k=3，j=1。

以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (24)

1.一种具有氢键序列特异性组合的模块化合物，其特征在于，所述模块化合物的结构式为式(Ⅰ)所示的结构： 

其中， 

当R为式(Ⅱ)所示结构时，所述模块化合物为亲水模块化合物P2， 

其中m为1～200中任一整数； 

当R为式(Ⅲ)所示的结构时，所述模块化合物为疏水模块化合物BLOCK-1， 

当R为式(Ⅳ)所示的结构时，所述模块化合物为疏水模块化合物BLOCK-2， 

当R为式(Ⅴ)所示的结构时，所述模块化合物为疏水模块化合物BLOCK-3， 

其中，n为2～140中任一整数。 

2.一种如权利要求1所述的模块化合物的制备方法，其特征在于，所述亲水模块化合物P2的制备方法包括如下步骤： 

A、将5-氨基间苯二甲酸与化合物N2在缩合剂的作用下发生氨基、 羧基的缩合反应得到Z1

B、将3,5-二氨基苯甲酸与甲醇在硫酸的作用下发生酯化反应得到化合物A2 A2与化合物S3进行氨基和羧基的缩合反应，得到化合物A3A3在氢氧化钠的作用下水解得到A4 

C、一端羟基一端羧基的聚乙二醇与Z1在缩合剂的作用下发生氨基、羧基的缩合反应得到P1进一步将A4与P1在缩合剂的作用下发生羟基、羧基的酯化反应，即得所述亲水模块P2。 

3.如权利要求2所述的模块化合物的制备方法，其特征在于，步骤A中，所述缩合反应是指：在-10～60℃的条件下用无水N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在缩合剂的作用下，使5-氨基间苯二甲酸和化合物N2进行反应得到Z1；所述缩合剂为二环己基碳二亚胺和/或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，其用量为5-氨基间苯二甲酸摩尔量的3.0～5.0倍；所述化合物N2的用量为5-氨基间苯二甲酸摩尔量的2.0～5.0倍；反应时间为18～72小时。 

4.如权利要求2所述的模块化合物的制备方法，其特征在于，步骤B中，所述水解反应是指：将化合物A3溶于氢氧化钠的水和二甲基亚砜的混合溶液中搅拌，所述氢 氧化钠混合溶液与A3的体积质量比为20～200mL/g，反应温度为80～120℃，反应时间为0.25～8小时。 

5.如权利要求2所述的模块化合物的制备方法，其特征在于，步骤C中，所述缩合反应是指：是在无水N,N-二甲基甲酰胺中进行的，聚乙二醇的用量是化合物Z1摩尔量的0.2～3倍；缩合剂TATU2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐的用量是Z1摩尔量的0.5～4倍；N-甲基吗啉的用量是Z1摩尔量的0.1～2倍；反应温度为0～40℃；反应时间是10～96小时。 

6.如权利要求2所述的模块化合物的制备方法，其特征在于，步骤C中，所述酯化反应是指：是在无水N,N-二甲基甲酰胺中进行的，化合物P1的用量是化合物A4摩尔量的0.2～3倍；缩合剂TATU2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐的用量是A4摩尔量的0.5～4倍；N-甲基吗啉的用量是A4摩尔量的0.1～2倍；反应温度为0～40℃；反应时间是10～96小时。 

7.一种如权利要求1所述的模块化合物的制备方法，其特征在于，所述疏水模块化合物BLOCK-1、BLOCK-2、BLOCK-3的制备方法包括如下步骤： 

步骤一、将3,5-二硝基苯甲酰氯和对甲胺基苯甲酸甲酯进行酰胺化反应得到B1 然后将化合物B1在钯碳条件下催化加氢将B1的两个硝基还原成氨基得到化合物B2

步骤二、将化合物B2和化合物S3进行氨基、羧基的缩合反应得到化合物B3

步骤三、将化合物B3在氢氧化钠或氢氧化钾的作用下发生酯的水解反应得到化合 物B4然后将B4在缩合剂的作用下与丙炔胺发生氨基、羧基的缩合反应得到化合物B5 

步骤四、将5-氨基间苯二甲酸和氯乙酰氯在氢氧化钠的作用下，发生酰胺化反应得到化合物Y1接着将化合物Y1和N2缩合剂的作用下发生氨基、羧基的缩合反应得到化合物Y2

步骤五、将化合物Y2与叠氮钠发生亲核取代反应得到化合物Y3 

步骤六、将化合物Y2在甲酸钾，四正丁基溴化铵的作用下和水发生亲核取代反应得到Y4

步骤七、将L-丙交酯经水解反应直接制得化合物C1将化合物C1以三乙胺为缚酸剂，经苄溴和羧基的亲核取代反应，制成化合物C2 

步骤八、将化合物C2经3,5-二硝基苯甲酰氯进行酯化反应得到化合物C3 对化合物C3进行钯碳为催化剂的硝基还原反应，即可同时脱去苄基得到C4

步骤九、将化合物C4和化合物S3进行氨基和羧基的缩合反应得到化合物C5 

步骤十、 

(1)将制备得到的化合物B5与Y3在抗坏血酸钠、无水硫酸铜为催化剂的情况下进行click反应，即得到所述疏水性模块化合物BLOCK-1； 

(2)将化合物B4与化合物Y4在HATU2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯,N-甲基吗啉催化下发生酯化反应，得到模块化合物BLOCK-2，或者，将化合物B4与Y2进行胺基和羧基的缩合反应即得所述疏水性模块化合物BLOCK-2； 

(3)将化合物C5与Y2进行胺基和羧基的缩合反应即得到所述疏水性模块化合物BLOCK-3。 

8.如权利要求7所述的模块化合物的制备方法，其特征在于，步骤一中，所述硝基还原成氨基是指：以0～50℃的质子溶剂为溶剂，在1～50atm的压力以及钯碳的作用下，将化合物B1进行硝基的催化氢化反应，得到化合物B2；所述钯碳的用量为化合物B1的摩尔量的0.01～0.5倍，反应时间为2～10小时。 

9.如权利要求7所述的模块化合物的制备方法，其特征在于，步骤二中，所述氨基和羧基的缩合反应是指：以-10～60℃的N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在缩合剂的作用下，使化合物B2和化合物S3进行反应得到B3；所述缩合剂为二环己基碳二亚胺和/或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，其用量为化合物B2摩尔量的3.0～7.0 倍；所述化合物S3的用量为化合物B2摩尔量的2.0～4.0倍；反应时间为10～36小时。 

10.如权利要求7所述的模块化合物的制备方法，其特征在于，步骤三中，所述水解反应是指：将化合物B3溶于氢氧化钠或氢氧化钾的水和二甲基亚砜的混合溶液中搅拌，其中：氢氧化钠或氢氧化钾溶液与化合物B3的体积质量比为20～200mL/g，反应温度为80～120℃，反应时间为2～8小时。 

11.如权利要求7所述的模块化合物的制备方法，其特征在于，步骤三中，所述氨基和羧基的缩合反应是指：以-10～60℃的N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在缩合剂的作用下，使化合物B4和丙炔胺进行反应得到化合物B5；所述缩合剂为二环己基碳二亚胺和/或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，其用量为化合物B4摩尔量的0.8～5.0倍；所述丙炔胺的用量为化合物B4摩尔量的0.5～10倍，反应时间为8～24小时。 

12.如权利要求7所述的模块化合物的制备方法，其特征在于，步骤四中，所述酰胺化反应中氯乙酰氯的摩尔用量是5-氨基间苯二甲酸摩尔量的2～10倍；氢氧化钠的浓度为2～6mol/L，摩尔量是5-氨基间苯二甲酸摩尔量的3～8倍；反应温度为-10～30℃，反应时间为40分钟～5小时。 

13.如权利要求7所述的模块化合物的制备方法，其特征在于，步骤四中，所述氨基和羧基的缩合反应是指：以-10～60℃的N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在缩合剂的作用下，使化合物Y1和化合物N2进行反应得到化合物Y2；所述缩合剂为二环己基碳二亚胺和/或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，其用量为化合物Y1摩尔量的2.0～7.0倍；所述化合物N2的用量为化合物Y1摩尔量的3～10倍，反应时间为8～24小时。 

14.如权利要求7所述的模块化合物的制备方法，其特征在于，步骤五中，所述亲核取代反应是指：将化合物Y2溶于N,N-二甲基甲酰胺和/或二甲基亚砜中搅拌后加入叠氮化钠，其中：N,N-二甲基甲酰胺和/或二甲基亚砜与化合物Y2的体积质量比为10～200mL/g，叠氮化钠的用量为化合Y2摩尔量的1～10倍，反应温度为20～80℃，反应时间为16～48小时。 

15.如权利要求7所述的模块化合物的制备方法，其特征在于，步骤六中，所述亲核取代反应是指：将化合物Y2、甲酸钾、四正丁基溴化铵溶于N,N-二甲基甲酰胺中搅拌后注射加入水；其中：N,N-二甲基甲酰胺与化合物Y2的体积质量比为10～200mL/g，甲酸钾的用量为化合物Y2摩尔量的1～5倍；四正丁基溴化铵的用量是化合物Y2摩尔量的0.01～0.8倍；水用量与Y2的体积质量比是0.05～1mL/g；反应温度为80～100℃，反应时间为36～60小时。 

16.如权利要求7所述的模块化合物的制备方法，其特征在于，步骤七中，所述水解反应是指：水与L-丙交酯的体积质量比为20～200mL/g，反应的温度为35～50℃；反应的时间为4～6小时；搅拌速度为200～500转/min。 

17.如权利要求7所述的模块化合物的制备方法，其特征在于，步骤七中，所述亲核取代反应是指：在二氯甲烷和/或三氯甲烷中采用化合物C1摩尔量的1.2～2.0倍的三乙胺作为缚酸剂，将化合物C1和化合物C1摩尔量的1～4倍的苄溴进行卤代烃和羧基的亲核取代反应，二氯甲烷和/或三氯甲烷与化合物C1的体积质量比为20～200mL/g，反应温度15～25℃，反应时间为16～20小时。 

18.如权利要求7所述的模块化合物的制备方法，其特征在于，步骤八中，所述酯化反应是指：以0～50℃的卤代烷烃为溶剂，在三乙胺的作用下使化合物C2和3,5-二硝基苯甲酰氯反应得到化合物C3。 

19.如权利要求7所述的模块化合物的制备方法，其特征在于，步骤八中，所述硝基还原反应是指：以0～50℃的质子溶剂为溶剂，在1～50atm的压力以及钯碳的作用下，将化合物C3进行两个硝基的催化氢化、脱苄基反应，得到化合物C4。 

20.如权利要求7所述的模块化合物的制备方法，其特征在于，步骤九中，所述缩合反应是指：以-10～60℃的卤代烷烃为溶剂，在缩合剂的作用下，使化合物C4和化合物S3进行反应得到化合物C5。 

21.如权利要求7所述的模块化合物的制备方法，其特征在于，步骤十(1)中，所述click反应是在四氢呋喃水的混合溶液中进行的，水和四氢呋喃的体积比是1:10～1:1，化合物Y3的用量是化合物B5摩尔量的1～5倍，无水硫酸铜的用量是化合物B5摩尔量的0.01～1倍，所用抗坏血酸钠的用量是化合物B5摩尔量的0.03～4倍，反应温度是25～90℃；反应时间是10～144小时。 

22.如权利要求7所述的模块化合物的制备方法，其特征在于，步骤十(2)中，所述酯化反应是在无水N,N-二甲基甲酰胺中进行的，化合物Y4的用量是化合物B4摩尔量的0.7～3倍；HATU2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的用量是B4摩尔量的1～4倍；N-甲基吗啉的用量是B4摩尔量的0.1～2倍；反应温度为0～40℃；反应时间是10～96小时。 

23.如权利要求7所述的模块化合物的制备方法，其特征在于，步骤十(2)中，所述缩合反应是在无水N,N-二甲基甲酰胺中进行的，化合物Y2的用量是化合物B4摩尔量的0.7～3倍；反应温度为50～110℃；反应时间是1～4天。 

24.如权利要求7所述的模块化合物的制备方法，其特征在于，步骤十(3)中，所述缩合反应是在无水N,N-二甲基甲酰胺中进行的，化合物Y2的用量是化合物C5摩尔量的0.7～3倍；反应温度为50～110℃；反应时间是1～4天。