KR20080031390A - 프로스타글란딘 ｄ 합성 효소를 저해하는 벤조이미다졸화합물 - Google Patents

프로스타글란딘 ｄ 합성 효소를 저해하는 벤조이미다졸화합물 Download PDF

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KR20080031390A
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요시키 다나카
게이코 야마네
미치노리 도가와
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다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 화학식(Ⅰ)
[화학식 1]
Figure 112008009572948-PCT00098
(식 중 X1은 산소 원자 또는 카르보닐기를 나타내고, R1은 치환기를 1∼3개 갖는 푸란환 또는 치환기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 피롤환을 나타낸다. 다만 해당 치환기가 인산기 또는 인산에스테르기인 화학식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물을 제외한다.)로 나타내어지는 벤조이미다졸 화합물 또는 그 염을 제공하는 것이다. 해당 벤조이미다졸 화합물 또는 그 염은 우수한 프로스타글란딘 D 합성 효소 저해 활성을 갖는 것이며, 프로스타글란딘 D2 또는 그 대사물이 관여하는 질병, 예를 들면 알레르기 질환 또는 염증성 질환의 예방 및/또는 치료제, 알츠하이머병이나 뇌 손상의 악화 억제약으로서 유용하다.
벤조이미다졸 화합물, 알레르기 질환, 염증성 질환, 알츠하이머병, 뇌 손상, 프로스타글란딘 D

Description

프로스타글란딘 Ｄ 합성 효소를 저해하는 벤조이미다졸 화합물{BENZOIMIDAZOLE COMPOUND CAPABLE OF INHIBITING PROSTAGLANDIN D SYNTHETASE}
본 발명은 벤조이미다졸 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 의약, 특히 프로스타글란딘 D 합성 효소 저해 작용에 의한 알레르기 질환, 염증성 질환의 예방 및/또는 치료제, 알츠하이머병 또는 뇌 손상의 악화 억제약으로서 유용한 신규 벤조이미다졸 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 의약에 관한 것이다.
프로스타글란딘이나 류코트리엔 등 에이코사노이드라 총칭되는 일련의 지방질 메디에이터는 막의 인 지방질로부터 여러 가지 자극에 따라서 잘라내어진 아라키돈산을 출발로 한 아라키돈산 캐스케이드에 의해 합성된다. 특히 프로스타노이드는 아라키돈산 캐스케이드에 있어서 사이클로옥시게나제에 의하여 생성되는 프로스타글란딘 H2를 중간체로 하여 합성되는 아라키돈산 대사물의 일종으로, 이와 같은 생합성 경로에 의해 프로스타글란딘 D2 외에 프로스타글란딘 E2, 프로스타글란딘 F2α, 프로스타글란딘 I2, 트롬복산 A2 등이 합성되는 것이 알려져 있다.
프로스타노이드는 국소 활성 호르몬형 화학 전달 물질로서 작용하고, 일반적 으로 국소적 조직 손상, 호르몬ㆍ세균성 펩티드ㆍ항원에 의한 자극, 사이토카인 등의 염증성 메디에이터에 의한 자극에 응답하여 합성된다. 산생된 프로스타노이드는 세포 표면 상에 발현하고 있는 특이적 수용체에 결합되는 것으로, 대부분의 조직에서 다종 다양한 효과를 발현하고, 위산 분비, 혈류 등의 생체 내 기능 조절 작용 외에 대부분의 염증성 응답 및 면역계 기능에 영향을 미치는 것이 알려져 있다.
프로스타글란딘 D2를 생성하는 합성 효소는 프로스타글란딘 D 합성 효소라 불리고, 조혈기형 효소와 리포카린형 효소의 2종류의 존재가 알려져 있다.
사람에 있어서의 조혈기형 효소는 주로 태반, 폐, 태생기 간장, 임파절, 뇌, 심장, 흉선, 골수 및 비장에 분포되어 있다. 또 세포 레벨에서는 뇌 내의 마이크로글리아 세포, 골수거핵구, 피부의 랑게르한스 세포; 간장의 쿠퍼 세포; 마이크로파지; 수상 세포 등의 대부분의 항원 제시 세포, 비만 세포 및 Th2 세포에 발현하고 있는 것이 보고되어 있다.
한편 리포카린형 효소는 뇌나 척수의 중추 신경계, 심장, 정소상피, 정소에 주로 많이 분포하고, 리포카린형 효소에 의해 산생된 프로스타글란딘 D2는 수면의 액성 조절 물질로서의 기능, 거미막에 의한 뇌신경계 조절 기능, 알로디니아로 대표되는 유해 인지 조절 기능, 정자 형성 조절 기능을 가질 뿐만 아니라, 리포카린형 효소 자체가 지용성 저분자 화합물의 수송 단백으로서 기능하는 것이 알려져 있다.
프로스타글란딘 D2의 특이적 수용체에는 DP1과 DP2(CRTH2라 호칭되는 일도 있다)의 2종류가 알려져 있으며, DP1은 골수, 뇌, 망막, 소화기 등의 조직, 기도 상피 세포, 혈관 평활근, 혈소판, 호염기구 등의 세포에, DP2는 골수, 뇌, 흉선, 심장 등의 조직, Th2 세포, 호산구, 호염기구, 단구 등의 세포에 발현하고 있는 것이 보고되어 있다. 여러 가지 자극으로 주로 조혈기형 효소에 의해 국소에 산생된 프로스타글란딘 D2는 이들 수용체에 결합되는 것으로 혈소판 응집 저해 작용, 혈관 확장, 혈관 투과성 항진 작용, 점액 산생 항진 작용, 기도 평활근 수축, 항원 제시 세포; Th2 세포; 호산구 등의 유주ㆍ활성화 작용 등을 나타내고, 특히 알레르기 질환, 염증성 질환의 발증ㆍ악화에 관여하는 것이라고 생각되고 있다.
기관지 천식이나 알레르기성 비염 등의 알레르기 질환에서는 주로 항원과 면역 글로불린 E의 복합체가 결합하여 활성화된 비만 세포에 있어서, 아라키돈산 캐스케이드가 활성화되어 여러 가지 염증성 메디에이터가 방출되어서 알레르기 증상의 야기에 중요한 역할을 완수하고 있는 것이라 생각되고 있다. 그 중에서도 프로스타글란딘 D2는 가장 다량으로 산생, 방출되는 염증성 메디에이터이며, 천식 환자의 기관지 폐포 세정액 속에 고농도로 검출되고 있다(비특허 문헌 1 및 2). 또한 천식 환자에서는 건강인에 비교하여 프로스타글란딘 D2 흡입에 의해 기도 수축이 인정되는 것이 보고되어 있다(비특허 문헌 3). 또 알레르기성 비염 환자의 비점막하 또는 만성 부비강염 환자의 비용 속에서 비만 세포나 염증성 세포에 있어서의 조혈기형 효소의 발현이 높은 것, DP1과 DP2가 침윤해 온 호산구에 DP2가 T세포에 발현하고 있는 것(비특허 문헌 4), 아토피성 피부염 환자의 중증도에 따라서 피부 임파구 호밍 항원 양성 세포(CLA)의 DP2 양성률이 높은 것에서(비특허 문헌 5), 알레르기 질환의 발증ㆍ악화에는 조혈기형 효소에 유래하는 프로스타글란딘 D2가 중 요한 역할을 연출하고 있는 것이라고 생각된다(비특허 문헌 6∼8).
또 최근 프로스타글란딘 D 합성 효소를 과잉 발현시킨 마우스에서는 알레르기 반응이 촉진되는 것에 대하여(비특허 문헌 9), 프로스타글란딘 D2 수용체의 녹아웃 마우스에서는 알레르기 반응을 나타내지 않는 것도 보고되어 있다(비특허 문헌 10). 또 조혈기형 효소 결손 마우스에서는 근괴사나 외상성 뇌 손상의 확대가 경미한 것도 보고되어 있다.
따라서 조혈기형 효소와 리포카린형 효소의 2종류의 효소에 의해 산생되는 프로스타글란딘 D2는 알레르기 질환을 비롯한 여러 가지 질환의 발증이나 악화 인자로서의 기능과, 생체 내 조절 기구에 관여하고 있으며, 그 산생 이상을 개선하는 것은 여러 가지 질환에 대한 의약품으로서 매우 유효한 것이라고 생각된다.
예를 들면 조혈기형 효소 저해약에 대해서는, HQL―79(4―벤즈하이드릴옥시―1―{3―(1H―테트라졸―5―일)―프로필}피페리딘)가 보고되어 있다(비특허 문헌 11 및 12). HQL―79는 히스타민 H1 길항 작용을 겸비하는 화합물이고, 천식 병태 모델에 있어서 기도로의 호산구 침윤 및 지발성 천식 반응이라는 기도 염증성 병태를 억제하는 것이 보고되어 있는데, 그 활성은 충분하다고는 할 수 없다. 또 그 외에도 프로스타글란딘 D 합성 효소 저해제의 제공에 관한 개시가 있는데(특허 문헌 8 및 9), 효소 저해 활성은 HQL―79를 웃돌고는 있지만, 또한 그 활성은 충분하다고는 할 수 없다.
현재 알레르기 질환을 예방 또는 치료할 목적으로 사용되고 있는 항 알레르기제에는 항 히스타민제, 케미컬메디에이터 유리 억제제, 류코트리엔 수용체 길항 제, 트롬복산 A2 합성 저해제 및 수용체 길항제, Th2 사이토카인 저해제, 면역 억제제 등이 이용되고 있다(비특허 문헌 13). 그러나 이들 항 알레르기제는 약효가 충분하지 않거나, 졸림이나 진정 증상 등의 중추성 부작용, 설사 등의 소화기 증상이나 면역 억제 등의 부작용이 있는 것 등, 문제가 있어서 사용하기 쉬운 약제라고는 할 수 없다. 또 스테로이드제는 강력한 항염증 작용으로부터 알레르기 질환뿐만 아니라 대부분의 염증성 질환의 치료에 사용되는 약제인데, 이감염성, 뼈에 대한 영향이나 성장 장해 등의 부작용, 또는 투여 중지 후의 리바운드 현상 등에 의해 사용하기 쉬운 약제라고는 할 수 없다.
한편 프로스타글란딘 D 합성 효소의 저해제는 조혈기형 효소에 의해 산생되는 프로스타글란딘 D2 또는 그 대사물이 관여하는 알레르기 질환 또는 염증성 질환의 예방 및/또는 치료약으로서 유용한 의약품으로 되는 것을 기대할 수 있다.
종래 벤조이미다졸 화합물은 의약 등에 유용한 화합물로서 널리 연구되고 있다.
예를 들면 특허 문헌 1(국제특허공개공보 WO2004017963호)에는 혈액 응고 인자(Xa) 저해제로서 5―페녹시벤조이미다졸 화합물을 포함하는 광범위한 벤조이미다졸 화합물이 기재되어 있다.
특허 문헌 2(일본 특허공개공보 제2004―067629호)에는 미토콘드리아 기능 활성화제로서 5―페녹시벤조이미다졸 화합물, 5―벤조일벤조이미다졸 화합물이 기재되어 있다.
특허 문헌 3(국제특허공개공보 WO2003035065호)에는 프로테인 키나아제 저해 제로서 5―페녹시벤조이미다졸 화합물, 5―벤조일벤조이미다졸 화합물을 포함하는 광범위한 벤조이미다졸 화합물이 기재되어 있다.
특허 문헌 4(일본 특허공표공보 제2001―515482호)에는 FBP아제 인히비터로서 5―페녹시벤조이미다졸 화합물, 5―벤조일벤조이미다졸 화합물이 기재되어 있다.
특허 문헌 5(국제특허공개공보 WO2002076454호)에는 항종양제의 의약 용도 특허로서 5―페녹시벤조이미다졸 화합물, 5―벤조일벤조이미다졸 화합물이 기재되어 있다.
특허 문헌 6(일본 특허공개공보 제2000―026430호)에는 5―페녹시벤조이미다졸 화합물이 기재되고, 벤조이미다졸 2-위치의 치환기로서 피리딜기, 푸릴기, 티에닐기가 기재되어 있다.
특허 문헌 7(국제특허공개공보 WO9965886호)에는 곤충ㆍ진드기 기피제로서 5―벤조일벤조이미다졸 화합물이 기재되어 있으며, 벤조이미다졸 2-위치의 치환기의 복소환으로서는 티아졸릴기가 개시되어 있다.
특허 문헌 1: 국제특허공개공보 WO2004017963호
특허 문헌 2: 일본 특허공개공보 제2004―067629호
특허 문헌 3: 국제특허공개공보 WO2003035065호
특허 문헌 4: 일본 특허공표공보 제2001―515482호
특허 문헌 5: 국제특허공개공보 WO2002076454호
특허 문헌 6: 일본 특허공개공보 제2000―026430호
특허 문헌 7: 국제특허공개공보 WO9965886호
특허 문헌 8: 일본 특허공개공보 제2004―2248호
특허 문헌 9: 일본 특허공개공보 제2004―51600호
비특허 문헌 1: J. Immumol., 129, 1627―1631(1982)
비특허 문헌 2: N. Eng. J. Med., 315, 800―804(1986)
비특허 문헌 3: N. Eng. J. Med., 311, 209―213(1984)
비특허 문헌 4: Prostaglandins & other Lipid Med. 73, 87― 101(2004)
비특허 문헌 5: J. Invest. Dermatol. 119, 609―616(2002)
비특허 문헌 6: J. Immunol., 143, 2982―2989(1989)
비특허 문헌 7: J. Biol. Chem., 265, 371―375(1990)
비특허 문헌 8: J. Biol. Chem., 270, 3239―3246(1995)
비특허 문헌 9: J. Immunol., 168, 443―449(2002)
비특허 문헌 10: Science, 287, 2013―2017(2000)
비특허 문헌 11: Jpn. J. Pharmacol., 78, 1―10(1998)
비특허 문헌 12: Jpn. J. Pharmacol., 78, 11―22(1998)
비특허 문헌 13: “임상과 연구” 79권 2호 30―33페이지(2002년 2월)
본 발명의 주요 과제는 저용량으로 프로스타글란딘 D 합성 효소, 특히 조혈기형의 프로스타글란딘 D 합성 효소(hematopoietic prostaglandin D synthases)를 저해하는 효과가 높은 신규의 화합물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 과제는 프로스타글란딘 D 합성 효소 저해 작용에 기초하여 해당 효소에 유래하는 프로스타글란딘 D2 또는 그 대사물 개재성의 질환의 예방ㆍ치료에 유효하고, 부작용이 적으며, 안전성이 높은 의약을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 프로스타글란딘 D 합성 효소 저해 작용을 갖는 화합물에 대하여 예의 연구를 실시한 바, 하기 화학식(Ⅰ)로 나타내어지는 신규 벤조이미다졸 화합물 또는 그 염이 프로스타글란딘 D 합성 효소에 대하여 매우 우수한 저해 작용을 갖는 것을 발견하고, 더욱 검토를 거듭하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉 본 발명에 따르면, 하기 화학식(Ⅰ)로 나타내어지는 신규 벤조이미다졸 화합물 또는 그 염, 그것을 유효 성분으로 하는 프로스타글란딘 D 합성 효소 저해제, 프로스타글란딘 D2 또는 그 대사물이 관여하는 질병의 예방 또는 치료 방법 등이 제공된다.
항 1: 하기 화학식(Ⅰ)
[화학식 Ⅰ]
Figure 112008009572948-PCT00001
[식중 X1은 산소 원자 또는 카르보닐기를 나타내고, R1은 치환기를 1∼3개 갖는 푸란환 또는 치환기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 피롤환을 나타낸다.
다만 해당 치환기가 인산기 또는 인산에스테르기인 화학식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물을 제외한다.]
로 나타내어지는 벤조이미다졸 화합물 또는 그 염.
항 2: X1이 카르보닐기를 나타내는 상기 항 1에 기재된 벤조이미다졸 화합물 또는 그 염.
항 3: X1은 산소 원자 또는 카르보닐기를 나타내고,
R1은 치환기를 1∼3개 갖는 푸란환 또는 치환기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 피롤환을 나타내고,
해당 피롤환 또는 푸란환 상의 치환기는 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 3∼7의 사이클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 2∼6의 알케닐기 및 ―(C＝O)―R2기로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R2는 수소 원자, 하이드록시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시기 또는 ―NR3R4기를 나타내고,
R3 및 R4는 각각 동일하거나 또는 서로 다르고, 수소 원자, 하이드록시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시기, 아미노기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 모노 또는 디(C1―C6 알킬)아미노기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 6∼14의 아릴기, 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 포화 또는 불포화 복소환기를 나타내거나, 또는,
R3 및 R4는 인접하는 질소 원자와 함께 환 구조 속에, 해당 인접하는 질소 원자에 추가하여 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 복소 원자를 갖고 있어도 좋은 포화 또는 불포화 환상 아미노기를 형성하고 있어도 좋고, 해당 환상 아미노기는 치환기를 갖고 있어도 좋은
상기 항 1에 기재된 벤조이미다졸 화합물 또는 그 염.
항 4: X1은 카르보닐기를 나타내고,
R1은 치환기를 1∼3개 갖는 푸란환 또는 치환기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 피롤환을 나타내고,
해당 피롤환 또는 푸란환 상의 치환기는 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 치환기로서 할로겐 원자, 하이드록시기 및 ―NR3 ’R4 ’기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼3개의 기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬기, 치환기로서 시아노기, 카르복시기 및 (C1―C6 알콕시)카르보닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼3개의 기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 2∼6의 알케닐기, 또는 ―(C＝O)―R2기이며,
R2는 수소 원자, 하이드록시기, 탄소수 1∼6의 알콕시기 또는 ―NR3R4기를 나타내고,
R3 ’및 R4 ’는 각각 동일하거나 또는 서로 다르고, 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 알킬기를 나타내거나, 또는,
R3 ’및 R4 ’는 인접하는 질소 원자와 함께 환 구조 속에, 해당 인접하는 질소 원자에 추가하여 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 복소 원자를 갖고 있어도 좋은 포화 또는 불포화 환상 아미노기를 형성하고 있어도 좋고,
R3 및 R4는 그 한쪽이 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 알킬기이며, 다른쪽이 수소 원자, 하이드록시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시기, 아미노기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 모노 또는 디(C1―C6 알킬)아미노기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 6∼14의 아릴기, 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 단환 또는 2환의 포화 또는 불포화 복소환기를 나타내거나, 또는,
R3 및 R4는 인접하는 질소 원자와 함께 환 구조 속에, 해당 인접하는 질소 원자에 추가하여 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 복소 원자를 갖고 있어도 좋은 포화 또는 불포화 환상 아미노기를 형성해도 좋고, 해당 환상 아미노기는 치환기로서, 할로겐 원자, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 포르밀기, 카르복시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 6∼14의 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1―C6 알콕시)카르보닐기 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 모노 또는 디(C1―C6 알킬)아미노카르보닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼3개의 기를 갖고 있어도 좋은
상기 항 1에 기재된 벤조이미다졸 화합물 또는 그 염.
항 5: X1은 카르보닐기를 나타내고,
R1은 1∼3개의 치환기를 갖는 푸란환이거나, 또는 질소 원자에 수소 원자가 결합되어 있는 것과 함께 1∼3개의 치환기를 갖는 피롤환을 나타내고,
해당 피롤환 및 푸란환에 결합되어 있는 해당 치환기는 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 치환기로서 할로겐 원자, 하이드록시기, 디메틸아미노기 및 피롤리디닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬기, 치환기로서 시아노기, 카르복시기 및 (C1―C6 알콕시)카르보닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 기를 갖고 있어도 좋은 에테닐기 및 ―(C＝O)―R2기로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R2는 수소 원자, 하이드록시기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 또는 ―NR3R4를 나타내고,
R3 및 R4는 그 한쪽이 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 알킬기이며, 다른쪽이 수소 원자, 하이드록시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐기, 또는 몰폴리노기, 이속사졸릴기, 인돌릴기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 디하이드로벤조푸라닐기 및 벤조티아졸릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 복소환기[해당 복소환기는 치환기를 갖고 있어도 좋다]를 나타내거나, 또는,
R3 및 R4는 인접하는 질소 원자와 함께 환 구조 속에, 해당 인접하는 질소 원자에 추가하여 질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1개의 복소 원자를 갖고 있어도 좋은 포화 또는 불포화 환상 아미노기를 형성하고 있어도 좋은
상기 항 1에 기재된 벤조이미다졸 화합물 또는 그 염.
항 6: X1은 카르보닐기를 나타내고,
R1은 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 푸란환이거나, 또는 질소 원자에 수소 원자가 결합되어 있는 것과 함께 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 피롤환으로서, 해당 푸란환 및 해당 피롤환을 구성하는 2개의 탄소 원자 상의 치환기는 탄소수 1∼6의 알킬기이며, 남는 1개의 탄소 원자에는 수소 원자가 결합되어 있거나, 또는 치환기로서 시아노기 또는 ―(C＝O)―R2기가 결합되어 있으며,
R2는 하이드록시기, 탄소수 1∼3의 알콕시기, 또는 ―NR3R4기를 나타내고,
R3 및 R4는 그 한쪽이 수소 원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬기이며, 다른쪽이 수소 원자, 하이드록시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알콕시기, 치환기로서 할로겐 원자, 시아노기 및 탄소수 1∼6의 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼3개의 기를 갖고 있어도 좋은 페닐기, 몰폴리노기, 이속사졸릴기, 인돌릴기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 디하이드로벤조푸라닐기, 또는 벤조티아졸릴기를 나타내거나, 또는,
―NR3R4기가 피롤리디닐기, 티아졸리디닐기, 피라졸리닐기, 몰폴리노기, 또는 피페라지닐기를 나타내는
상기 항 1에 기재된 벤조이미다졸 화합물 또는 그 염.
항 7: X1은 카르보닐기를 나타내고,
R1은 3개의 치환기를 갖고, 4-위치에서 벤조이미다졸환과 결합하는 푸란환이거나, 또는 질소 원자에 수소 원자가 결합되어 있는 것과 함께 3개의 치환기를 갖고, 4-위치에서 벤조이미다졸환과 결합하는 피롤환을 나타내고,
해당 푸란환 및 해당 피롤환 상의 치환기 중 3-위치와 5-위치의 치환기는 탄소수 1∼3의 알킬기이며, 2-위치의 치환기가 시아노기 또는 ―(C＝O)―R2기를 나타내고,
R2가 하이드록시기, 에톡시기, 또는 ―NR3R4기를 나타내고,
R3 및 R4는 그 한쪽이 수소 원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬기이며, 다른쪽이 수소 원자, 하이드록시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알콕시기, 또는 치환기로서 할로겐 원자, 시아노기 및 탄소수 1∼3의 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼3개의 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐기를 나타내거나, 또는,
―NR3R4기가 피롤리디닐기, 피라졸리닐기, 또는 몰폴리노기를 나타내는
상기 항 1에 기재된 벤조이미다졸 화합물 또는 그 염.
항 8: X1은 카르보닐기를 나타내고,
R1은 질소 원자에 수소 원자가 결합되어 있는 것과 함께, 3개의 치환기를 갖고, 4-위치에서 벤조이미다졸환과 결합하는 피롤환을 나타내고,
해당 피롤환 상의 치환기 중 3-위치와 5-위치의 치환기는 메틸기를 나타내고, 2-위치의 치환기가 ―(C＝O)―R2기를 나타내고,
R2는 하이드록시기, 에톡시기, 또는 ―NR3R4기를 나타내고,
R3 및 R4는 그 한쪽이 수소 원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬기이며, 다른쪽이 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기 또는 탄소수 1∼3의 알콕시기를 나타내거나, 또는,
―NR3R4기가 피롤리디닐기, 또는 몰폴리노기를 나타내는
상기 항 1에 기재된 벤조이미다졸 화합물 또는 그 염.
항 9:
ㆍ(4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3, 5―디메틸―2―푸라닐카르보닐)피롤리딘,
ㆍ4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3, 5―디메틸피롤―2―카르복시산),
ㆍ2―(2―시아노―3, 5―디메틸―피롤―4―일)―벤조일벤조이미다졸,
ㆍN―(메톡시)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3, 5―디메틸피롤―2―카르복사미드,
ㆍ(N―메톡시―N―메틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3, 5―디메틸피롤―2―카르복사미드,
ㆍN―(3―디메틸아미노프로필)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3, 5―디메틸피롤―2―카르복사미드,
ㆍN―(2―(2―피리딜)에틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3, 5―디메틸피롤―2―카르복사미드,
ㆍ((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3, 5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)몰폴린,
ㆍ((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3, 5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)피라졸린, 또는,
ㆍ(N, N―디메틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3, 5―디메틸피롤―2―카르복사미드
인 상기 항 1에 기재된 벤조이미다졸 화합물 또는 그 염.
항 10: 상기 항 1∼9 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 적어도 1종 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
항 11: 상기 항 1∼9 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 적어도 1종 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 프로스타글란딘 D 합성 효소 저해제.
항 12: 상기 항 1∼9 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 D2 또는 그 대사물이 관여하는 질병의 예방제 및/또는 치료제.
항 13: 프로스타글란딘 D2 또는 그 대사물이 관여하는 질병이 알레르기 질환, 염증성 질환, 알츠하이머병, 또는 뇌 손상의 어느 하나인 상기 항 12에 기재된 예방제 및/또는 치료제.
항 14: 상기 항 1∼9 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는 알레르기 질환의 예방제 및/또는 치료제.
항 15: 상기 항 1∼9 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는 염증성 질환의 예방제 및/또는 치료제.
항 16: 상기 항 1∼9 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머병 또는 뇌 손상의 예방제 및/또는 치료제.
항 17: 상기 항 1∼9 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 D2 또는 그 대사물이 관여하는 질병의 예방 또는 치료 방법.
항 18: 프로스타글란딘 D 합성 효소 저해제를 제조하기 위한 상기 항 1∼9 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용.
발명의 효과
본 발명에 따르면, 프로스타글란딘 D 합성 효소 저해제, 특히 조혈기형 효소 저해제로서 유용한 상기 화학식(Ⅰ)로 나타내어지는 신규 벤조이미다졸 화합물 또는 그 염이 제공된다.
본 발명의 벤조이미다졸 화합물 또는 그 염은 우수한 프로스타글란딘 D 합성 효소 저해 활성을 갖고 있으며, 예를 들면 종래부터 조혈기형 효소 저해제로서 알려져 있는 HQL―79보다도 우수한 조혈기형의 프로스타글란딘 D 합성 효소 저해 활성을 갖는다(후술하는 실험예 1 참조).
따라서 본 발명의 해당 벤조이미다졸 화합물 또는 그 염은 그 우수한 프로스타글란딘 D 합성 효소 저해 활성에 기초하여 프로스타글란딘 D2 또는 그 대사물이 관여하는 질병, 예를 들면 알레르기 질환 또는 염증성 질환의 예방 및/또는 치료제, 알츠하이머병이나 뇌 손상의 악화 억제약으로서 유용하며, 그 밖에 유용한 약효를 기대할 수 있다.
본 발명의 벤조이미다졸 화합물
본 발명의 벤조이미다졸 화합물은 하기의 화학식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물이다.
[화학식 Ｉ]
Figure 112008009572948-PCT00002
[식 중 X1은 산소 원자 또는 카르보닐기를 나타내고, R1은 치환기를 갖는 푸란환 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 피롤환을 나타낸다. 특히 R1은 치환기를 1∼3개 갖는 푸란환 또는 치환기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 피롤환을 나타낸다.
다만 해당 치환기가 인산기 또는 인산에스테르기인 화학식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물을 제외한다.]
본 발명의 상기 화학식(Ⅰ)로 나타내어지는 벤조이미다졸 화합물은 신규 화합물이며, 상기 종래 기술 문헌에 구체적으로 개시되어 있지 않은 화합물이다.
예를 들면 특허 문헌 1(국제특허공개공보 WO2004017963호)에는 혈액 응고 인자(Xa) 저해제로서 5―페녹시벤조이미다졸 화합물을 포함하는 광범위한 벤조이미다 졸 화합물이 기재되어 있다. 그러나 벤조이미다졸 2-위치의 치환기로서 피롤환, 푸란환을 갖는 본 발명의 벤조이미다졸 화합물의 구체적인 개시는 되어 있지 않다.
또한 특허 문헌 2(일본 특허공개공보 제2004―067629호)에는 미토콘드리아 기능 활성화제로서 5―페녹시벤조이미다졸 화합물, 5―벤조일벤조이미다졸 화합물이 기재되어 있다. 그러나 해당 특허 화합물은 벤조이미다졸 2-위치의 치환기로서는 페닐기, 피리딜기 등이 개시되어 있으며, 본 발명의 화합물이 벤조이미다졸 2-위치의 치환기인 피롤환, 푸란환을 갖는 점에서 상이하다.
특허 문헌 3(국제특허공개공보 WO2003035065호)에는 프로테인 키나아제 저해제로서 5―페녹시벤조이미다졸 화합물, 5―벤조일벤조이미다졸 화합물을 포함하는 광범위한 벤조이미다졸 화합물이 기재되어 있다. 그러나 벤조이미다졸 2-위치의 치환기로서 피롤환, 푸란환을 갖는 본 발명의 벤조이미다졸 화합물의 구체적인 개시는 되어 있지 않다.
특허 문헌 4(일본 특허공표공보 제2001―515482호)에는 FBP아제 인히비터로서 5―페녹시벤조이미다졸 화합물, 5―벤조일벤조이미다졸 화합물이 기재되어 있다. 그러나 해당 특허 화합물은 벤조이미다졸 2-위치의 푸라닐기에 치환기로서 인산기 또는 인산에스테르기를 갖는 점에서 본 발명의 화합물과 상이하다.
특허 문헌 5(국제특허공개공보 WO2002076454호)에는 항종양제의 의약 용도 특허로서 5―페녹시벤조이미다졸 화합물, 5―벤조일벤조이미다졸 화합물이 기재되어 있다. 그러나 벤조이미다졸 2-위치의 치환기로서 피롤환, 푸란환을 갖는 본 발명의 벤조이미다졸 화합물의 구체적인 개시는 되어 있지 않다.
특허 문헌 6(일본 특허공개공보 제2000―026430호)에는 5―페녹시벤조이미다졸 화합물이 기재되고, 벤조이미다졸 2-위치의 치환기로서 피리딜기, 푸릴기, 티에닐기가 클레임되어 있다. 그러나 해당 특허 화합물은 벤조이미다졸 6위에 치환기를 갖는 점에서 동 6위에 치환기를 갖지 않는 본 발명의 화합물과 상이하다.
특허 문헌 7(국제특허공개공보 WO9965886호)에는 곤충ㆍ게 기피제로서 5―벤조일벤조이미다졸 화합물이 기재되어 있으며, 벤조이미다졸 2-위치의 치환기의 복소환으로서는 티아졸릴기가 개시되어 있어서, 본 발명 화합물이 벤조이미다졸 2-위치의 치환기인 피롤환, 푸란환을 갖는 점에서 상이하다.
화학식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물에 대하여 다시 설명하면 이하와 같다.
본 발명 화합물에 있어서, X1이 카르보닐기인 화합물(Ⅰ)이 바람직하다.
또 본 발명의 화합물은 전형적으로는,
X1은 산소 원자 또는 카르보닐기를 나타내고,
R1은 치환기를 1∼3개 갖는 푸란환 또는 치환기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 피롤환을 나타내고,
해당 푸란환 또는 해당 피롤환 상의 치환기는 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 3∼7의 사이클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 2∼6의 알케닐기 및 ―(C＝O)―R2기로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R2는 수소 원자, 하이드록시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시기 또는 ―NR3R4기를 나타내고,
R3 및 R4는 각각 동일하거나 또는 서로 다르고, 수소 원자, 하이드록시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시기, 아미노기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 모노 또는 디(C1―C6 알킬)아미노기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 6∼14의 아릴기, 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 포화 또는 불포화 복소환기를 나타내거나, 또는,
R3 및 R4는 인접하는 질소 원자와 함께 환 구조 속에, 해당 인접하는 질소 원자에 추가하여 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 복소 원자를 갖고 있어도 좋은 포화 또는 불포화 환상 아미노기를 형성하고 있어도 좋고, 해당 환상 아미노기는 치환기를 갖고 있어도 좋은 화학식(Ⅰ)로 나타내어지는 벤조이미다졸 화합물이다.
특히 본 발명의 일 실시 형태에 관련되는 화합물로서는,
X1은 카르보닐기를 나타내고,
R1은 치환기를 1∼3개 갖는 푸란환 또는 치환기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 피롤환을 나타내고,
해당 푸란환 또는 해당 피롤환 상의 치환기는 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 치환기로서 할로겐 원자, 하이드록시기 및 ―NR3 ’R4 ’기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼3개의 기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬기, 치환기로서 시아노기, 카르복시기 및 (C1―C6 알콕시)카르보닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼3개의 기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 2∼6의 알케닐기 또는 ―(C＝O)―R2기이며,
R2는 수소 원자, 하이드록시기, 탄소수 1∼6의 알콕시기 또는 ―NR3R4기를 나타내고,
R3 ’ 및 R4 ’는 각각 동일하거나 또는 서로 다르고, 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 알킬기를 나타내거나, 또는,
R3 ’ 및 R4 ’는 인접하는 질소 원자와 함께 환 구조 속에, 해당 인접하는 질소 원자에 추가하여 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 복소 원자를 갖고 있어도 좋은 포화 또는 불포화 환상 아미노기를 형성하고 있어도 좋고,
R3 및 R4는 그 한쪽이 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 알킬기이며, 다른쪽이 수소 원자, 하이드록시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시기, 아미노기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 모노 또는 디(C1―C6 알킬)아미노기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 6∼14의 아릴기, 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 단환 또는 2환의 포화 또는 불포화 복소환기를 나타내거나, 또는,
R3 및 R4는 인접하는 질소 원자와 함께 환 구조 속에 해당 인접하는 질소 원자에 추가하여 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택좋은 1개 또는 2개의 복소 원자를 갖고 있어도 좋은 포화 또는 불포화 환상 아미노기를 형성해도 좋고, 해당 환상 아미노기는 치환기로서 할로겐 원자, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 포르밀기, 카르복시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 6∼14의 아릴기, 탄소수 1∼6의 알콕시카르보닐기 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 모노 또는 디(C1―C6 알킬)아미노카르보닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼3개의 기를 갖고 있어도 좋다.
화학식(Ⅰ)로 나타내어지는 벤조이미다졸 화합물을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 어떤 구조에 대하여 “치환기를 갖고 있어도 좋은”이라는 경우에는 해당 구조 상의 화학적으로 가능한 위치에 1개 또는 2개 이상의 “치환기”를 갖는 경우가 있는 것을 의미한다. 또한 본 명세서에 있어서, 어떤 구조에 대하여 “치환기를 갖는”이라는 경우에는 해당 구조 상의 화학적으로 가능한 위치에 1개 또는 2개 이상의 “치환기”를 갖는 것을 의미한다.
해당 구조에 존재하는(또는 존재하고 있어도 좋은) 치환기의 종류, 치환기의 갯수, 치환 위치는 특별히 한정되지 않고, 2개 이상의 치환기가 존재하는 경우에는 그들은 동일해도, 상이하여도 좋다. “치환기”로서는 예를 들면 할로겐 원자, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 3∼7의 사이클로알킬기, 탄소수 2∼6의 알케닐기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, ―(C＝O)―R2기, ―NR3R4기, ―NR3 ’R4 ’기, 옥소기, 포화 또는 불포화 복소환, 탄소수 6∼14의 아릴기 등이 예시되고, 상기 치환기가 존재하는 경우, 그 갯수는 전형적으로는 1∼3개이다.
“할로겐 원자”로서는 예를 들면 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.
“탄소수 1∼6의 알킬기”는 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타내고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n―프로필기, 이소프로필기, n―부틸기, 이소부틸기, sec―부틸기, tert―부틸기, n―펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, n―헥실기 등을 들 수 있다.
“탄소수 3∼7의 사이클로알킬기”로서는, 예를 들면 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기 등을 들 수 있다.
"탄소수 2~6의 알케닐기"로서는, 예를 들면 에테닐기, 알릴기, 부테닐기, 부타디에닐기, 헥사트리에닐기 등을 들 수 있다.
“탄소수 1∼6의 알콕시기”는 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알콕시기를 나타내고, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, n―프로폭시기, 이소프로폭시기, n ―부톡시기, 이소부톡시기, sec―부톡시기, tert―부톡시기, n―펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, n―헥실옥시기 등을 들 수 있다.
“―(C＝O)―R2기”의 R2로서는, 예를 들면 수소 원자, 하이드록시기, 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, ―NR3R4기, 포화 또는 불포화 복소환기, 탄소수 6∼14의 아릴기 등을 들 수 있다.
“―NR3R4기” 및 “―NR3 ’R4 ’기”의 R3, R4, R3 ’ 및 R4 ’로서는, 각각 동일하거나 또는 서로 다르고, 예를 들면 수소 원자, 하이드록시기, 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 아미노기, 모노 또는 디(C1―C6 알킬)아미노기, (C1―C6 알콕시)카르보닐기, 모노 또는 디(C1―C6 알킬)아미노카르보닐기, 포화 또는 불포화 복소환기, 탄소수 6∼14의 아릴기 등을 들 수 있다.
또 “―NR3R4기” 및 “―NR3 ’R4 ’기”는 각각 포화 또는 불포화의 환상 아미노기(특히 인접하는 질소 원자와 함께 해당 인접하는 질소 원자에 추가하여 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 복소 원자를 갖고 있어도 좋은 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화의 환상 아미노기)를 형성하고 있어도 좋고, 예를 들면 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 몰폴리노기, 티오몰폴리노기, 호모피페리디닐기, 이미다졸릴기, 피롤릴기, 이미다졸리디닐기, 옥사졸리디닐기, 티아졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리닐기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기 등을 들 수 있다.
“포화 또는 불포화 복소환”으로서는, 예를 들면 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라디닐기, 몰폴리노기, 티오몰폴리노기, 호모피페리디닐기, 이미다졸릴기, 티에닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피라졸리닐기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피라딜기, 피리미디닐기, 피리다질기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 벤조푸라닐기, 디하이드로벤조푸라닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸기, 벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸릴기, 퀴녹살릴기, 2, 3, 4, 5―테트라하이드로―3―옥소―피리다진―6―일기 등을 들 수 있다.
“탄소수 6∼14의 아릴기”로서는, 예를 들면 페닐기, 나프틸기, 안트라센 기 등을 들 수 있다.
“모노 또는 디(C1－C6알킬)아미노기”는 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 1개 또는 2개 치환기로서 갖는 아미노기를 나타내고, 예를 들면 메틸아미노기, 에틸아미노기, n―프로필아미노기, n―헥실아미노기, 디메틸아미노기, 메틸에틸아미노기, 에틸이소부틸아미노기 등을 들 수 있다.
“(C1―C6 알킬)카르보닐기”로서는, 예를 들면 아세틸기, 프로피오닐기, 부티로일기 등을 들 수 있다.
“(C1―C6 알콕시)카르보닐기”로서는, 예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n―프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, n―부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, sec―부톡시카르보닐기, tert―부톡시카르보닐기, n― 펜틸옥시카르보닐기, 이소펜틸옥시카르보닐기, 네오펜틸옥시카르보닐기, n―헥실옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
“모노 또는 디(C1―C6 알킬)아미노카르보닐기”로서는, 예를 들면 메틸아미노카르보닐기, 에틸아미노카르보닐기, n―프로필아미노카르보닐기, 이소프로필아미노카르보닐기, n―부틸아미노카르보닐기, 이소부틸아미노카르보닐기, sec―부틸아미노카르보닐기, tert―부틸아미노카르보닐기, n―펜틸아미노카르보닐기, 이소펜틸아미노카르보닐기, 네오펜틸아미노카르보닐기, n―헥실아미노카르보닐기, 디메틸아미노카르보닐기, 메틸에틸아미노카르보닐기, 에틸이소부틸아미노카르보닐기 등을 들 수 있다.
화학식(Ｉ) 중 R1로 나타내어지는 푸란환이 갖는 치환기 또는 피롤환이 갖고 있어도 좋은 치환기로서는, 상기의 치환기가 예시되지만, 바람직하게는 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 3∼7의 사이클로알킬기, 탄소수 2∼6의 알케닐기 또는―(C＝O)―R2기이며[해당 알킬기, 해당 사이클로알킬기 및 해당 알케닐기는 상기의 치환기를 더 갖고 있어도 좋고], 보다 바람직하게는 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 탄소수 1∼6의 알킬기, 탄소수 2∼6의 알케닐기, 또는 ―(C＝O)―R2기이며[해당 알킬기는 할로겐 원자, 하이드록시기 및 ―NR3 ’R4 ’기로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋고, 해당 알케닐기는 시아노기, 카르복시기 및 (C1―C6 알콕시)카르보닐기로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋고], R1 로 나타내어지는 피롤환이 갖고 있어도 좋고, 또는 푸란환이 갖는 치환기로서는, 특히 바람직하게는 시아노기, 탄소수 1∼6의 알킬기, 또는 ―(C＝O)―R2기이다.
화학식(Ⅰ) 중 R1로 나타내어지는 푸란환이 갖는 치환기 또는 피롤환이 갖고 있어도 좋은 치환기인 “할로겐 원자”로서는, 상기의 할로겐 원자가 예시되고, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 또는 브롬 원자이며, 해당 할로겐 원자의 갯수는 전형적으로는 1개이다.
화학식(Ⅰ) 중 R1로 나타내어지는 푸란환이 갖는 치환기 또는 피롤환이 갖고 있어도 좋은 치환기인 “치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬기”의 “탄소수 1∼6의 알킬기”로서는, 상기의 알킬기가 예시되고, 바람직하게는 탄소수 1∼3의 알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다. 또 “치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬기”의 치환기로서는, 상기의 치환기가 예시되고, 바람직하게는 할로겐 원자, 하이드록시기, 디(C1―C6 알킬)아미노기, 또는 포화 또는 불포화 복소환이며, 보다 바람직하게는 디(C1―C6 알킬)아미노기, 피롤리디닐 기 등의 질소 원자 1개를 복소 원자로서 환 구조 속에 갖는 5원 또는 6원의 복소환이며, 해당 치환기의 갯수는 전형적으로는 1개이다.
화학식(Ⅰ) 중 R1로 나타내어지는 푸란환이 갖는 치환기 또는 피롤환이 갖고 있어도 좋은 치환기인 “치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 3∼7의 사이클로알킬기”의 “탄소수 3∼7의 사이클로알킬기”로서는, 상기의 사이클로알킬기가 예시되 고, 바람직하게는 사이클로펜틸기 또는 사이클로헥실기이다. 또 “치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 3∼7의 사이클로알킬기”의 치환기로서는, 상기의 치환기가 예시되고, 해당 치환기의 갯수는 전형적으로는 1개이다.
화학식(Ⅰ) 중 푸란환이 갖는 치환기 또는 피롤환이 갖고 있어도 좋은 치환기인 “치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 2∼6의 알케닐기”의 “탄소수 2∼6의 알케닐기”로서는, 상기의 알케닐기가 예시되고, 바람직하게는 에테닐기이다. 또 “치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 2∼6의 알케닐기”의 치환기로서는, 상기의 치환기가 예시되고, 바람직하게는 시아노기, 카르복시기 및 (C1―C6 알콕시)카르보닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼3개의 기를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 시아노기이며, 해당 치환기의 갯수는 전형적으로는 1개이다.
화학식(Ⅰ) 중 R2로 나타내어지는 “치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬기”의 “탄소수 1∼6의 알킬기”로서는, 상기의 알킬기가 예시되고, 바람직하게는 탄소수 1∼3의 알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다. 또 “치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬기”의 치환기로서는, 상기의 치환기가 예시되고, 해당 치환기의 갯수는 전형적으로는 1개이다.
화학식(Ⅰ) 중 R2로 나타내어지는 “치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시기”의 “탄소수 1∼6의 알콕시기”로서는, 상기의 알콕시기가 예시되고, 바람직하게는 탄소수 1∼3의 알콕시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시기 또는 에톡시기이며, 특히 바람직하게는 에톡시기이다. 또 “치환기를 갖고 있어도 좋은 탄 소수 1∼6의 알콕시기”의 치환기로서는, 상기의 치환기가 예시되고, 해당 치환기의 갯수는 전형적으로는 1개이다.
화학식 (Ⅰ) 중 R3′및 R4′로 나타내어지는 "탄소수 1~6의 알킬기"의 "탄소수 1~6의 알킬기"로서는, 상기의 알킬기가 예시되고, 바람직하게는 탄소수 1~3의 알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기이다.
화학식(Ⅰ) 중 ―NR3 ’R4 ’기로 나타내어지는 “환 구조 속에 인접하는 질소 원자에 추가하여 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 복소 원자를 갖고 있어도 좋은 포화 또는 불포화 환상 아미노기”로서는, 예를 들면 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 몰포리노기, 티오몰포리노기, 호모피페리디닐기, 이미다졸릴기, 피롤릴기, 헥사메틸렌이미노기, 이미다졸리디닐기, 옥사졸리디닐기, 티아졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 피롤리디닐기이다.
화학식(Ⅰ) 중 R3 및 R4로 나타내어지는 “치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬기”의 “탄소수 1∼6의 알킬기”로서는, 상기의 알킬기가 예시되고, 바람직하게는 탄소수 1∼3의 알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기,또는 n―프로필기이다. 또 이 “치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬기”의 치환기로서는, 상기의 치환기가 예시되고, 바람직하게는 탄소수 3∼7의 사이클로알킬기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 디(C1―C6 알킬)아미노기, (C1―C6 알킬)카 르보닐아미노기, (C1―C6 알콕시)카르보닐기, 카르복시기, 포화 또는 불포화 복소환(특히 환 구조 속에 질소 원자를 1개 또는 2개 갖는 포화 또는 불포화의 5원 또는 6원의 복소환기이며, 해당 복소환기는 옥소기를 1개 갖고 있어도 좋은), 치환기로서 할로겐 원자, 탄소수 1∼6의 알콕시기 및 메틸렌디옥시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기를 갖는 페닐기이며, 보다 바람직하게는 메톡시기, 디메틸아미노기, 아세트아미드기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르복시기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피리딜기, 메틸렌디옥시페닐기, 디클로로페닐기, 디메톡시페닐기, 또는 2,3,4,5―테트라하이드로―3―옥소―피리다진―6―일기이며, 이들 치환기의 갯수는 전형적으로는 1개이다.
화학식(Ⅰ) 중 R3 및 R4로 나타내어지는 “치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시기”의 “탄소수 1∼6의 알콕시기”로서는, 상기의 알콕시기가 예시되고, 바람직하게는 탄소수 1∼3의 알콕시기이다. “치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시기”의 치환기로서는, 상기의 치환기가 예시되고, 그 갯수는 전형적으로는 1개이다.
화학식(Ⅰ) 중 R3 및 R4로 나타내어지는 “치환기를 갖고 있어도 좋은 모노 또는 디(C1―C6 알킬)아미노기”의 “모노 또는 디(C1―C6 알킬)아미노기”로서는, 상기의 모노 또는 디(C1―C6 알킬)아미노기가 예시된다. 또 “치환기를 갖고 있어도 좋은 모노 또는 디(C1―C6 알킬)아미노기”의 치환기로서는, 상기의 치환기가 예시되고, 그 갯수는 전형적으로는 1개이다.
화학식(Ⅰ) 중 R3 및 R4로 나타내어지는 “치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 6∼14의 아릴기”의 “탄소수 6∼14의 아릴기”로서는, 상기의 아릴기가 예시되고, 바람직하게는 페닐기이다. “치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 6∼14의 아릴기”의 치환기로서는, 상기의 치환기가 예시되고, 바람직하게는 할로겐 원자, 시아노기, 또는 탄소수 1∼6의 알콕시기이며, 보다 바람직하게는 시아노기이고, 그 갯수는 전형적으로는 1∼3개, 특히 1개이다.
화학식(Ⅰ) 중 R3 및 R4로 나타내어지는 “치환기를 갖고 있어도 좋은 포화 또는 불포화 복소환”의 “포화 또는 불포화 복소환”으로서는, 상기의 포화 또는 불포화 복소환이 예시되고, 바람직하게는 단환 또는 2환성의 포화 또는 불포화 복소환이며, 보다 바람직하게는 몰포리노기, 이속사졸릴기, 인돌릴기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 디하이드로벤조푸라닐기, 또는 벤조티아졸릴기이다. 또 “치환기를 갖고 있어도 좋은 포화 또는 불포화 복소환”의 치환기로서는, 상기의 치환기가 예시되고, 그 갯수는 전형적으로는 1∼3개이다.
화학식(Ⅰ) 중 ―NR3R4기로 나타내어지는 “인접하는 질소 원자와 함께 환 구조 속에 인접하는 질소 원자에 추가하여 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 복소 원자를 갖고 있어도 좋은 포화 또는 불포화 환상 아미노기”로서는, 예를 들면 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 몰포리노기, 티오몰포리노기, 호모피페리디닐기, 피롤리디닐기, 이미다졸릴기, 피롤릴기, 헥사메틸렌이미노기, 이미다졸리디닐기, 옥 사졸리디닐기, 티아졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 인접하는 질소 원자와 함께 환 구조 속에 인접하는 질소 원자에 추가하여 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 복소 원자를 갖고 있어도 좋은 5원 또는 6원의 포화 또는 불포화 환상 아미노기이며, 보다 바람직하게는 피롤리디닐기, 티아졸리디닐기, 피라졸리닐기, 몰포리노기, 피페라지닐기, 피페리디닐기이며, 더욱 바람직하게는 피롤리디닐기, 피라졸리닐기, 또는 몰포리노기이고, 특히 바람직하게는 피롤리디닐기 또는 몰포리노기이다.
화학식(Ⅰ) 중 ―NR3R4기로 나타내어지는 “인접하는 질소 원자와 함께 환 구조 속에 인접하는 질소 원자에 추가하여 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 복소 원자를 갖고 있어도 좋은 포화 또는 불포화 환상 아미노기”가 갖고 있어도 좋은 치환기로서는, 상기의 치환기가 예시되고, 바람직하게는 (a) 할로겐 원자, (b) 하이드록시기, (c) 시아노기, (d) 니트로기, (e) 포르밀기, (f) 카르복시기, (g) 탄소수 1∼6의 알킬기, (h) 탄소수 6∼14의 아릴기, (i) (C1―C6 알콕시)카르보닐기, 또는 (j)모노 또는 디(C1―C6 알킬)아미노카르보닐기이며, 해당 알킬기(g), 해당 아릴기(h), 해당 (C1―C6 알콕시)카르보닐기(i) 및 해당 모노 또는 디(C1―C6 알킬)아미노카르보닐기(j)는 상기의 치환기를 더 갖고 있어도 좋다. 상기 포화 또는 불포화 복소환이 갖고 있어도 좋은 치환기(특히 상기(a)∼(j)의 치환기)의 갯수는 1∼2개, 특히 1개이다.
상기 (a)의 “할로겐 원자”로서는, 상기의 할로겐 원자가 예시된다.
상기 (g)의 “치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬기”의 “탄소수 1∼6의 알킬기”로서는, 상기의 알킬기가 예시된다. “치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬기”의 치환기로서는, 상기의 치환기가 예시되고, 그 갯수는 전형적으로는 1∼3개이다.
상기 (h)의 “치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 6∼14의 아릴기”의 “아릴기”로서는, 상기의 아릴기가 예시되고, 바람직하게는 페닐기이다. “치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 6∼14의 아릴기”의 치환기로서는, 상기의 치환기가 예시되고, 그 갯수는 전형적으로는 1∼3개이다.
상기 (i)의 “치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1―C6 알콕시)카르보닐기”의 “탄소수 1∼6의 알콕시 카르보닐기”로서는, 상기의 알콕시카르보닐기가 예시되고, 바람직하게는 에톡시카르보닐기이다. “치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1―C6 알콕시)카르보닐기”의 치환기로서는, 상기의 치환기가 예시되고, 그 갯수는 전형적으로는 1∼3개이다.
상기 (j)의 “치환기를 갖고 있어도 좋은 모노 또는 디(C1―C6 알킬)아미노카르보닐기”로서는, 상기의 모노 또는 디(C1―C6 알킬)아미노카르보닐기가 예시된다. “치환기를 갖고 있어도 좋은 모노 또는 디(C1―C6 알킬)아미노카르보닐기”의 치환기로서는, 상기의 치환기가 예시되고, 바람직하게는 디(C1―C6 알킬)아미노기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 또는 탄소수 3∼7의 사이클로알킬기이며, 보다 바람직하게는 디메틸아미노기, 메톡시기, 또는 사이클로헥실기이고, 그 갯수는 전형적 으로는 1개이다.
본 발명의 화학식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물 중에서도 다음에 드는 화합물이 보다 바람직하다.
(A) 화학식(Ⅰ)에 있어서,
X1은 카르보닐기를 나타내고,
R1 은 2 또는 3개의 치환기를 갖는 푸란환이거나, 또는 질소 원자에 수소 원자가 결합되어 있는 것과 함께 2 또는 3개의 치환기를 갖는 피롤환으로서, 해당 푸란환 및 해당 피롤환을 구성하는 2개의 탄소 원자 상의 치환기는 탄소수 1∼6의 알킬기이며, 남는 1개의 탄소 원자에는 수소 원자가 결합되어 있거나, 또는 치환기로서 시아노기 또는 ―(C＝O)―R2기가 결합되어 있으며,
R2 는 하이드록시기, 탄소수 1∼3의 알콕시기, 또는 ―NR3R4기를 나타내고,
R3 및 R4는 그 한쪽이 수소 원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬기이며, 다른 쪽이 수소 원자, 하이드록시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알콕시기, 치환기로서 할로겐 원자, 시아노기 및 탄소수 1∼6의 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼3개의 기를 갖고 있어도 좋은 페닐기, 몰포리노기, 이속사졸릴기, 인돌릴기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 디하이드로벤조푸라닐기 또는 벤조티아졸릴기를 나타내거나, 또는,
―NR3R4기가 피롤리디닐기, 티아졸리디닐기, 피라졸리닐기, 몰포리노기 또는 피페라지닐기를 나타내는 벤조이미다졸 화합물 또는 그 염.
(B) 화학식(Ⅰ)에 있어서,
X1은 카르보닐기를 나타내고,
R1 은 3개의 치환기를 갖고, 4-위치에서 벤조이미다졸환과 결합하는 푸란환이거나, 또는 질소 원자에 수소 원자가 결합되어 있는 것과 함께 3개의 치환기를 갖고, 4-위치에서 벤조이미다졸환과 결합하는 피롤환을 나타내고,
해당 푸란환 및 해당 피롤환 상의 치환기 중 3-위치와 5-위치의 치환기는 탄소수 1∼3의 알킬기이고, 2-위치의 치환기가 시아노기 또는 ―(C＝O)―R2기이며,
R2가 하이드록시기, 에톡시기, 또는 ―NR3R4기를 나타내고,
R3 및 R4는 그 한쪽이 수소 원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬기이며, 다른 쪽이 수소 원자, 하이드록시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알콕시기, 또는 치환기로서 할로겐 원자, 시아노기 및 탄소수 1∼3의 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼3개의 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐기를 나타내거나, 또는,
―NR3R4기가 피롤리디닐기, 피라졸리닐기, 또는 몰포리노기를 나타내는 벤조이미다졸 화합물 또는 그 염.
(C) 화학식(Ⅰ)에 있어서,
X1은 카르보닐기를 나타내고,
R1 은 질소 원자에 수소 원자가 결합되어 있는 것과 함께 3개의 치환기를 갖고, 4-위치에서 벤조이미다졸환과 결합하는 피롤환을 나타내고,
해당 피롤환 상의 치환기 중 3-위치와 5-위치의 치환기는 메틸기를 나타내고, 2-위치의 치환기가 ―(C＝O)―R2기를 나타내며,
R2 가 하이드록시기, 에톡시기, 또는 ―NR3R4기를 나타내고,
R3 및 R4의 한쪽이 수소 원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬기이며, 다른 쪽이 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기 또는 탄소수 1∼3의 알콕시기를 나타내거나, 또는,
―NR3R4기가 피롤리디닐기 또는 몰포리노기를 나타내는 벤조이미다졸 화합물또는 그 염.
상기 (A)∼(C)에 있어서, “치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기”의 치환기로서는, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 디(C1―C6 알킬)아미노기, 아세트아미드기, (C1―C6 알콕시)카르보닐기, 카르복시기, 포화 또는 불포화 복소환기[바람직하게는 환 구조 속에 질소 원자를 1개 또는 2개 갖는 포화 또는 불포화의 5원 또는 6원의 복소환(해당 복소환은 옥소기를 1개 갖고 있어도 좋다), 보다 바람직하 게는 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피리딜기, 2,3,4,5―테트라하이드로―3―옥소―피리다진―6―일기], 탄소수 3∼7의 사이클로알킬기, 또는 치환기로서 할로겐 원자 및 탄소수 1∼6의 알콕시기 중 어느 하나를 1 또는 2개 갖는 페닐기를 예시할 수 있으며, 그 갯수는 1개이다.
또 상기 (A)∼(B)에 있어서, “치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알콕시기”의 치환기로서는, 상기의 치환기가 예시되고, 그 갯수는 전형적으로는 1개이다.
상기 (A)∼(C)의 화합물 중에서도 특히 다음의 (A’)∼(C’)의 화합물을 들 수 있다.
(A’) 화학식(Ⅰ)에 있어서,
X1은 카르보닐기를 나타내고,
R1 은 2 또는 3개의 치환기를 갖는 푸란환이거나, 또는 질소 원자에 수소 원자가 결합되어 있는 것과 함께 2 또는 3개의 치환기를 갖는 피롤환으로서, 해당 푸란환 및 해당 피롤환을 구성하는 2개의 탄소 원자 상의 치환기는 탄소수 1∼6의 알킬기이며, 남는 1개의 탄소 원자에는 수소 원자가 결합되어 있거나, 또는 치환기로서 시아노기 또는 ―(C＝O)―R2기가 결합되어 있으며,
R2 는 하이드록시기, 탄소수 1∼3의 알콕시기, 또는 ―NR3R4기를 나타내고,
R3 및 R4는 그 한쪽이 수소 원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬기이며, 다른 쪽이 수소 원자, 하이드록시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기(해당 알킬기의 치환기는 탄소수 1∼6의 알콕시기, 디(C1―C6 알킬)아미노기, 아세트아미드 기, (C1―C6 알콕시)카르보닐기, 카르복시기, 환 구조 속에 질소 원자를 1개 또는 2개 갖는 포화 또는 불포화의 5원 또는 6원의 복소환(상기 복소환은 옥소기를 1개 갖고 있어도 좋다), 탄소수 3∼7의 사이클로알킬기 또는 치환기로서 할로겐 원자 및 탄소수 1∼6의 알콕시기 중 어느 하나를 1 또는 2개 갖는 페닐기이다), 탄소수 1∼3의 알콕시기, 치환기로서 할로겐 원자, 시아노기 및 탄소수 1∼6의 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼3개의 기를 갖고 있어도 좋은 페닐기, 몰포리노기, 이속사졸릴기, 인돌릴기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 디하이드로벤조푸라닐기 또는 벤조티아졸릴기를 나타내거나, 또는,
―NR3R4기가 피롤리디닐기, 티아졸리디닐기, 피라졸리닐기, 몰포리노기, 또는 피페라지닐기를 나타내는 벤조이미다졸 화합물 또는 그 염.
(B’) 화학식(Ⅰ)에 있어서,
X1은 카르보닐기를 나타내고,
R1 은 3개의 치환기를 갖고, 4-위치에서 벤조이미다졸환과 결합하는 푸란환이거나, 또는 질소 원자에 수소 원자가 결합되어 있는 것과 함께 3개의 치환기를 갖고, 4-위치에서 벤조이미다졸환과 결합하는 피롤환을 나타내고,
해당 푸란환 및 해당 피롤환 상의 치환기 중 3-위치와 5-위치의 치환기는 탄 소수 1∼3의 알킬기이고, 2-위치의 치환기가 시아노기 또는 ―(C＝O)―R2기이며,
R2가 하이드록시기, 에톡시기, 또는 ―NR3R4기를 나타내고,
R3 및 R4는 그 한쪽이 수소 원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬기이며, 다른 쪽이 수소 원자, 하이드록시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기(해당 알킬기의 치환기는 탄소수 1∼6의 알콕시기, 디(C1―C6 알킬)아미노기, 아세트아미드기, (C1―C6 알콕시)카르보닐기, 카르복시기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피리딜 기, 2,3,4,5―테트라하이드로―3―옥소―피리다진―6―일기, 탄소수 3∼7의 사이클로알킬기 또는 치환기로서 할로겐 원자 및 탄소수 1∼6의 알콕시기 중 어느 하나를 1 또는 2개 갖는 페닐기이다), 탄소수 1∼3의 알콕시기 또는 치환기로서 할로겐 원자, 시아노기 및 탄소수 1∼3의 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼3개의 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐기를 나타내거나, 또는,
―NR3R4기가 피롤리디닐기, 피라졸리닐기, 또는 몰포리노기를 나타내는 벤조이미다졸 화합물 또는 그 염.
(C’) 화학식(Ⅰ)에 있어서,
X1은 카르보닐기를 나타내고,
R1 은 질소 원자에 수소 원자가 결합되어 있는 것과 함께 3개의 치환기를 갖고, 4-위치에서 벤조이미다졸환과 결합하는 피롤환을 나타내고,
해당 피롤환 상의 치환기 중 3-위치와 5-위치의 치환기는 메틸기를 나타내고, 2-위치의 치환기가 ―(C＝O)―R2기를 나타내며,
R2 가 하이드록시기, 에톡시기, 또는 ―NR3R4기를 나타내고,
R3 및 R4의 한쪽이 수소 원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬기이고, 다른 쪽이 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기(해당 알킬기의 치환기는 탄소수 1∼6의 알콕시기, 디(C1―C6 알킬)아미노기, 아세트아미드기, (C1―C6 알콕시)카르보닐기, 카르복시기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피리딜기, 2,3,4,5―테트라하이드로―3―옥소―피리다진―6―일기, 탄소수 3∼7의 사이클로알킬기 또는 치환기로서 할로겐 원자 및 탄소수 1∼6의 알콕시기 중 어느 하나를 1 또는 2개 갖는 페닐기이다), 또는 탄소수 1∼3의 알콕시기를 나타내거나, 또는,
―NR3R4기가 피롤리디닐기 또는 몰포리노기를 나타내는 벤조이미다졸 화합물또는 그 염.
(D) 상기 화학식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물 중에서도 특히 다음의 구체적 화합물을 들 수 있다. 또한 하기의 화합물명 뒤의 괄호 내의 숫자는 후술하는 실시예에서 얻어진 화합물의 번호를 나타내고 있다.
4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸푸란―2―카르복사미드(2),
(4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸―2―푸라닐카르보닐)피롤리딘(3),
N―(3,4―메틸렌디옥시페닐)메틸―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸푸란―2―칼복사미드(4),
2―(2―포르밀―3,5―디메틸―피롤―4―일)―5―벤조일벤조이미다졸(8),
2―(2―아크릴로니트릴―3,5―디메틸―피롤―4―일)―5―벤조일벤조이미다졸(9),
4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복시산(10),
N―메틸―N―(2―디메틸아미노에틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(11),
4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(12),
2―(2―시아노―3,5―디메틸―피롤―4―일)―5―벤조일벤조이미다졸(13),
N―(메톡시)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(14),
(N―메톡시―N―메틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(15),
N―(3―메톡시프로필)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(16),
N―(3―디메틸아미노프로필)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(17),
N―(2―아세트아미드에틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메 틸피롤―2―카르복사미드(18),
N―(2―에톡시카르보닐에틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(19),
N―(1―메톡시카르보닐메틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(20),
N―(2―카르복시에틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(21),
N―(1―카르복시메틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(22),
N―(2―피롤리딘―1―일―에틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5― 디메틸피롤―2―카르복사미드(23),
N―(2―피페리딘―1―일―에틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(24),
N―(사이클로헥실메틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(25),
N―(5―메틸이속사졸―3―일)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(26),
N―(4―시아노페닐)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(27),
N―(인돌―5―일)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤― 카르복사미드(28),
N―(3,4―메틸렌디옥시페닐―1―일)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(29),
N―(2,3―디하이드로벤조푸란―5―일)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(30),
N―(벤조티아졸―6―일)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(31),
N―(3,4―에틸렌디옥시페닐)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(32),
N―(2―피리딜메틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(33),
N―(2―(2―피리딜)에틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(34),
N―(3,4―디클로로벤질)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(35),
N―(3,4―디메톡시벤질)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(36),
N―(3,4―메틸렌디옥시페닐메틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(37),
N―(2,3,4,5―테트라하이드로―3―옥소―피리다진―6―일―메틸)―4―(5―벤 조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(38),
((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)피롤리딘(39),
((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)몰폴린(40),
((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)―4―페닐피페라진(41),
((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)피라졸린(42),
((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)―4―하이드록시피페리딘(43),
((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)―4―에톡시카르보닐피페리딘(44),
((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)피페리딘―4―카르복시산(45),
N―디메틸아미노에틸―1―((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)피페리딘―4―카르복사미드(46),
N―메틸―N―(2―디메틸아미노에틸)―1―((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)피페리딘―4―카르복사미드(47),
N―(3―디메틸아미노프로필)―1―((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5 ―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)피페리딘―4―카르복사미드(48),
N―(3―메톡시프로필)―1―((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)피페리딘―4―카르복사미드(49),
N―사이클로헥실메틸―1―((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)피페리딘―4―카르복사미드(50),
(N,N―디메틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(64),
(N―하이드록시―N―메틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(65),
(N―메틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(66),
(N―하이드록시메틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(67),
4―(5―페녹시벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복시산 에틸 에스테르(68),
4―(5―페녹시벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복시산(69),
((4―(5―페녹시벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―2―카르보닐)피롤리딘(70),
((4―(5―페녹시벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―2―카르보닐)몰폴린(71),
N―(2―(2―피리딜)에틸)―4―(5―페녹시벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(72),
N―(메톡시)―4―(5―페녹시벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(73),
(N―메톡시―N―메틸)―4―(5―페녹시벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(74),
2―(2―시아노―3,5―디메틸피롤―4―일)―5―페녹시벤조이미다졸(75),
4―(5―페녹시벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸푸란―2―카르복사미드(76),
또는 이들의 염.
(E) 화학식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물 중에서도 다음의 화합물이 특히 바람직하다.
ㆍ4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸―2―푸라닐카르보닐)피롤리딘,
ㆍ4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복시산,
ㆍ2―(2―시아노―3,5―디메틸―피롤―4―일)―5―벤조일벤조이미다졸,
ㆍN―(메톡시)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드,
ㆍ(N―메톡시―N―메틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드,
ㆍN―(3―디메틸아미노프로필)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드,
ㆍN―(2―(2―피리딜)에틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드,
ㆍ((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)몰폴린,
ㆍ((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)피라졸린,
ㆍ(N,N―디메틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드,
또는 그들의 염.
또한 본 발명 화합물(Ⅰ)에는 벤조이미다졸환에 유래하는 호변이성체, 비대칭 탄소가 존재하는 경우에는 비대칭 탄소에 유래하는 광학 이성체, 그 밖의 이성체가 존재하는 경우가 있지만, 본 발명은 그들 이성체를 분리한 것 또는 그들의 혼합물도 모두 포함한다.
또 본 발명 화합물(Ⅰ)에는 약리학적으로 허용되는 프로드러그도 포함된다. 약리학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해 등의 화학적 조건 하 또는 생리학적 조건 하에서 본 발명의 의약의 유효 성분인 화합물(Ⅰ)의 아미노기, 수산기, 카르복시기, 카르보닐기 등의 관능기로 변환할 수 있는 관능기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 대표적 관능기로서는, “의약품의 개발” (히로카와 서점, 1990년) 제 7권 163―198에 기재되어 있는 기 등을 들 수 있다.
또한 본 발명 화합물(Ⅰ)은 산 부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우도 있으며, 이러한 염, 특히 제약학적으로 허용되는 염도 본 발명에 포함된다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레인산, 유산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 피크린산, 메탄설폰산, 파라톨루엔설폰산, 글루타민산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기염기나 메틸아민, 에틸아민, 메글루민, 에탄올아민 등의 유기염기 또는 리신, 아르기닌, 오르니틴 등의 염기성 아미노산과의 염이나 암모늄염을 들 수 있다.
또한 본 발명은 본 발명 화합물(Ⅰ) 및 그 염의 각종 수화물이나 용매화물 및 결정 다형의 물질도 포함한다.
본 발명 화합물의 제조법
화학식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물은 예를 들면 이하에 나타내는 방법에 의하여 제조할 수 있다.
[방법 1]
Figure 112008009572948-PCT00003
상기 반응 공정식 1에 있어서, R5는 상기의 R1을, X2는 상기의 X1을 나타낸다(이하 같음).
본 제법은 식(1a)로 나타내어지는 디아미노벤젠 유도체 또는 그 염과, 식(1b)로 나타내어지는 알데히드 유도체를 상법에 의해 환화 반응시킴으로써 화학식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물을 제조하는 방법이다.
반응은 식(1a)로 나타내어지는 디아미노벤젠 유도체 1몰에 대하여 0.5∼10몰, 바람직하게는 0.8∼2몰의 식(1b)로 나타내어지는 알데히드 유도체를 이용하고, 0.5∼10몰, 바람직하게는 0.8∼3몰의 아황산수소나트륨, 페리시안화칼륨, 염화철―산소 등의 존재 하에서 통상 아세트산에틸, 아세트산부틸 등의 에스테르류, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류, N, N―디메틸포름아미드, N, N―디메틸아세트아미드, N―메틸피롤리돈, 디메틸설폭시드, 피리딘 등의 반응에 불활성인 용매 중 0℃∼180℃, 바람직하게는 50℃∼150℃에서 실시할 수 있다.
또 해당 반응은 식(1a)로 나타내어지는 디아미노벤젠 유도체 1몰에 대하여 0.5∼10몰, 바람직하게는 1∼5몰의 포름산, 아세트산 등의 유기산, 염산, 황산 등 의 광물산 존재 하에서 알코올류, 니트로벤젠, 폴리인산 등의 용매 중 0℃∼200℃, 바람직하게는 50℃∼180℃에서 실시하는 것도 가능하다.
상기 식(1a)로 나타내어지는 디아미노벤젠 유도체는 공지이거나 또는 공지 방법에 따라서 제조할 수 있다. 또 상기 식(1b)로 나타내어지는 알데히드 유도체는 공지이거나 또는 공지 방법에 따라서 제조할 수 있다.
[방법 2]
Figure 112008009572948-PCT00004
본 제법은 식(1a)로 나타내어지는 디아미노벤젠 유도체 또는 그 염과, 식(2b)로 나타내어지는 카르복시산 유도체 또는 그 반응성 유도체를 상법에 의해 아미드화하고, 식(1d)로 나타내어지는 아실아미노벤젠 유도체를 얻는 제 1 공정 및 해당 식(1d)로 나타내어지는 아실아미노벤젠 유도체를 탈수 반응에 이용함으로써 화학식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물을 제조하는 제 2 공정을 구비한 방법이다.
＜제 1 공정＞
제 1 공정에 있어서, 화합물(2b)의 반응성 유도체로서는, 메틸에스테르, 에틸에스테르, tert―부틸에스테르 등의 통상의 탄소수 1∼6의 알킬에스테르, 산 클로라이드, 산 브로마이드 등의 산 할라이드, 산 아지드, N―하이드록시벤조트리아졸, N―하이드록시석시이미드, p―니트로페놀 등과의 활성 에스테르, 대칭형 산 무수물, 알킬탄산, p―톨루엔설폰산 등과의 혼합 산 무수물을 들 수 있다.
또 화합물(2b)를 유리산으로 반응시킬 때, 또는 활성 에스테르나 산 할라이드를 단리하지 않고 반응시킬 때는 디사이클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸, 디페닐포스포릴아지드, 디에틸포스포릴아지드, 1―에틸―3―(3―디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 염화4―(4,6―디메톡시―1,3,5―트리아진―2―일)―4―메틸몰포리늄 등의 축합제를 사용하는 것이 가장 적합하다.
반응은 식(1a)로 나타내어지는 디아미노벤젠 유도체 1몰에 대하여 0.5∼10몰, 바람직하게는 0.8∼2몰의 식(2b)로 나타내어지는 카르복시산 유도체 또는 그 반응성 유도체를 이용하고, 상기 축합제를 사용하는 경우, 그 사용량은 식(1a)로 나타내어지는 디아미노벤젠 유도체 1몰에 대하여 0.5∼20몰, 바람직하게는 0.8∼3몰이며, 사용하는 반응성 유도체나 축합제에 따라서도 다르지만, 통상 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 아세트산에틸 등의 에스테르류, 메탄올, 에탄올, n―프로판올, 이소프로판올 등의 알코올류, 물, 아세토니트릴, N, N―디메틸포름아미드, N, N―디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 피리딘 등의 반응에 불활성인 용매 중 ―20℃∼150℃、 바람직하게는 0℃∼100℃에서 실시할 수 있다.
반응 시에 식(1a)로 나타내어지는 디아미노벤젠 유도체 1몰에 대하여 0.5∼20몰, 바람직하게는 0.8∼5몰의 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N―메틸몰폴린, N, N―디메틸아닐린, N, N―디에틸아닐린, 4―(N, N―디메틸아미노)피리딘, 피리딘, 피콜린, 루티딘 등의 염기 존재 하에서 반응을 실시함으로써 반응이 원활하게 진행되는 경우가 있다.
＜제 2 공정＞
제 2 공정의 탈수 반응은 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의 반응에 불활성인 유기 용매 중 또는 무용매 하에서 촉매량 내지 용매량의 산을 이용하여 －20℃에서 200℃, 바람직하게는 20℃에서 180℃에서 실시할 수 있다. 이용되는 산으로서는, 염산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, p―톨루엔설폰산 등을 들 수 있다.
또한 상기 식(2b)로 나타내어지는 카르복시산 유도체는 공지이거나, 또는 공지 방법에 따라서 제조할 수 있다.
[방법 3]
Figure 112008009572948-PCT00005
본 제법은 식(2a)로 나타내어지는 아미노니트로벤젠 유도체 또는 그 염과, 식(2b)로 나타내어지는 카르복시산 유도체 또는 그 반응성 유도체를 상법에 의해 아미드화하고, 식(1c)로 나타내어지는 아실아미노니트로벤젠 유도체로 하는 제 1 공정, 얻어진 식(1c)로 나타내어지는 아실아미노니트로벤젠 유도체를 환원 반응에 의해 아실아미노벤젠 유도체(1d)로 하는 제 2 공정 및 탈수 반응에 의해 화학식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물을 제조하는 제 3 공정을 구비한 방법이다.
제 1 공정의 아미드화 반응은 방법 2의 제 1 공정에 준하여 실시할 수 있다.
제 2 공정의 환원 반응은 니트로기를 환원하여 아미노기로 변환하는 반응이면 어느 쪽의 반응 조건도 이용할 수 있지만, 아실아미노니트로벤젠 유도체(1c) 외의 관능기의 성질을 고려하여 반응 조건을 선택할 필요가 있다. 바람직하게는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 또는 그들의 혼합 용매 중 식(1c)로 나타내어지는 아실아미노니트로벤젠 유도체 1몰에 대하여 1∼30몰, 바람직하게는 3∼10몰의 염화암모늄염 등의 암모늄염, 히드라진 수화물 등의 존재 하에서 0.01∼5몰, 바람직하게는 0.05∼1몰의 환원철, 염화주석, 염화철 등의 환원성을 갖는 금속을 0℃∼150℃, 바람직하게는 20℃∼120℃에서 작용시키는 방법이나 알코올류, 에테르류, 아세트산에틸, 아세트산부틸 등의 에스테르류, 포름산, 아세트산 등의 유기산 또는 그들의 혼합 용매 중 식(1c)로 나타내어지는 아실아미노니트로벤젠 유도체 1몰에 대하여 0.001∼1몰, 바람직하게는 0.01∼0.3몰의 탄소 담체 팔라듐, 산화백금, 레이니니켈 등의 환원성을 갖는 금속존재 하에서 0℃∼120℃, 바람직하게는 20℃∼100℃에서 수소 가스를 상압 내지 가압 하에서 작용시키거나, 포름산이나 포름산암모늄, 사이클로헥센 등을 수소원으로서 이용하는 방법 등을 들 수 있다.
제 3 공정의 탈수 반응은 방법 2의 제 2 공정에 준하여 실시할 수 있다.
또한 상기 식(2a)로 나타내어지는 아미노니트로벤젠 유도체 또는 그 염은 공지이거나 또는 공지 방법에 따라서 제조할 수 있다.
［방법 4]
본 발명 화합물 중 어떤 종류의 관능기를 갖는 것은 하기 반응 공정식 4에 나타내는 바와 같이, 그 관능기를 화학 수식함으로써 다른 본 발명 화합물로 변환 할 수도 있다.
Figure 112008009572948-PCT00006
상기 반응 공정식 4에 있어서, Y1은 산소 원자 또는 질소 원자를, R6은 카르복시산의 보호기이면 어느 쪽이어도 좋지만, 예를 들면 탄소수 1∼6의 알킬기를, NR7R8은 상기의 NR3R4를, X2는 상기의 X1을 나타낸다(이하 같음).
식(Ⅰ―1a, Ⅰ―1b)로 나타내어지는 (C1―C6 알콕시)카르보닐기를 갖는 유도체(상기 반응 공정식 1∼3의 어느 쪽인가의 방법에 의해 제조할 수 있다)에 있어서는, 에스테르기를 탈보호함으로써 식(Ⅰ―2a, Ⅰ―2b)로 나타내어지는 카르복시산 유도체로 한 후, 식(5)로 나타내어지는 아민 화합물과 상법에 의해 축합시킴으로써 아미드 유도체(Ⅰ―3a, Ⅰ―3b)로 유도할 수 있다.
즉 제 1 공정에 있어서, 식(Ⅰ―1a, Ⅰ―1b)로 나타내어지는 유도체의 에스테르기의 탈보호에 의한 식(Ⅰ―2a, Ⅰ―2b)로 나타내어지는 카르복시산 유도체로의 변환은 R6의 종류에 따라서도 다르지만, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n―프로필기 등의 탄소수 1∼6의 알킬기의 경우 적당한 용매 중 (Ⅰ―1a, Ⅰ―1b)로 나타내어지는 유도체의 에스테르기 1몰에 대하여, 0.5∼10몰, 바람직하게는 1∼5몰의 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기 존재 하에서 ―20℃에서 150℃, 바람직하게는 0℃에서 100℃에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 적당한 용매란, 반응에 영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 제한은 없고, 예를 들면 물, 메탄올, 에탄올, n―프로판올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 이소프로필에테르, N,N―디메틸포름아미드, N,N―디메틸아세트아미드, N―메틸피롤리돈, 디메틸설폭시드 등을 들 수 있고, 그들을 단독으로 또는 혼합해서 이용할 수 있다.
제 2 공정에 있어서, 식(5)로 나타내어지는 아민 유도체 또는 그 염과, 식(Ⅰ―2a, Ⅰ―2b)로 나타내어지는 카르복시산 유도체 또는 그 반응성 유도체를 상 법에 의해 축합시킴으로써 화학식(Ⅰ―3a, Ⅰ―3b)로 나타내어지는 아미드 화합물을 얻을 수 있다.
화합물(Ⅰ―2a, Ⅰ―2b)의 반응성 유도체로서는, 산 클로라이드, 산 브로마이드 등의 산 할라이드, 산 아지드, N―하이드록시벤조트리아졸, N―하이드록시석시이미드, p―니트로페놀 등과의 활성 에스테르, 대칭형 산 무수물, 알킬탄산, p―톨루엔설폰 산 등과의 혼합 산 무수물을 들 수 있다.
또한 식(Ⅰ―2a, Ⅰ―2b)로 나타내어지는 카르복시산 유도체 또는 그 반응성유도체를 유리산으로 반응시킬 때, 또는 활성 에스테르나 산 할라이드를 단리하지 않고 반응시킬 때는 디사이클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸, 디페닐포스포릴아지드, 디에틸포스포릴아지드, 1―에틸―3―(3―디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 염화 4―(4,6―디메톡시―1,3,5―트리아진―2―일)―4―메틸몰포리늄 등의 축합제를 사용하는 것이 가장 적합하다.
반응은 식(Ⅰ―2a, Ⅰ―2b)로 나타내어지는 카르복시산 유도체 또는 그 반응성 유도체 1몰에 대하여 0.5∼10몰, 바람직하게는 0.8∼5몰의 식(5)로 나타내어지는 아민 유도체 또는 그 염을 이용하고, 축합제를 사용하는 경우, 그 사용량은 식(Ⅰ―2a, Ⅰ―2b)로 나타내어지는 카르복시산 유도체 또는 그 반응성 유도체 1몰에 대하여 0.5∼20몰, 바람직하게는 0.8∼3몰이며, 사용하는 반응성 유도체나 축합제에 따라서도 다르지만, 통상 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 아세트산에틸 등의 에스테르 류, 메탄올, 에탄올, n―프로판올, 이소프로판올 등의 알코올류, 물, 아세토니트릴, N, N―디메틸포름아미드, N, N―디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 피리딘 등의 반응에 불활성인 용매 중 ―20℃에서 150℃, 바람직하게는 0℃에서 100℃에서 실시할 수 있다.
반응 시에 식(Ⅰ―2a, Ⅰ―2b)로 나타내어지는 카르복시산 유도체 또는 그 반응성 유도체 1몰에 대하여 0.5∼20몰, 바람직하게는 0.8∼5몰의 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N―메틸몰폴린, N, N―디메틸아닐린, N, N―디에틸아닐린, 4―(N, N―디메틸아미노)피리딘, 피리딘, 피콜린, 루티딘 등의 염기 존재 하에서 반응을 실시함으로써 반응이 원활하게 진행되는 경우가 있다.
또한 식(5)로 나타내어지는 아민 화합물은 공지이거나, 또는 공지 방법에 따라서 제조할 수 있다.
이렇게 하여 얻어진 제조 중간체 및 본 발명 화합물은 추출, 침전, 현탁 세정, 재결정, 증류, 컬럼 크로마토그래피 등의 합성 화학 상 통상의 분리 수단으로 정제 가능하다.
의약 조성물
화학식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염은 프로스타글란딘 D 합성 효소, 특히 조혈기형 효소를 저해할 수 있으므로 프로스타글란딘 D 합성 효소 저해제, 특히 조혈기형의 프로스타글란딘 D 합성 효소의 저해제로서 유용하다.
따라서 본 발명은 상기 화학식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물의 적어도 1종 또 는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량과 약학적 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 화학식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염의 프로스타글란딘 D 합성 효소 저해제, 특히 조혈기형의 프로스타글란딘 D 합성 효소의 저해제로서의 사용을 제공하는 것이기도 한다.
이와 같이 화학식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염은 프로스타글란딘 D 합성 효소 저해 작용을 갖는 것에서 해당 효소에 유래하는 프로스타글란딘 D2 또는 그 대사물에 의하여 초래되는 바람직하지 않은 증상을 예방 또는 개선하는 데 유용하다. 특히 화학식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염은 조혈기형 효소 저해 작용을 갖기 때문에 상기 화합물 또는 그 염을 포함하는 의약 조성물은 포유 동물, 특히 인간에 있어서, 기관지 천식, 화분증(꽃가루 알레르기), 알레르기성 비염, 부비강염, 중이염, 알레르기성 결막염, 춘계카타르, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 음식물 알레르기 등의 알레르기 질환의 예방제 및/또는 치료제로서 유용하다.
화학식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염은 만성 폐색성 폐질환, 간질성 폐렴, 과민성 폐렴, 호산구성 폐렴, 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 염증성 장질환, 피부의 장해(마른 버짐, 습진, 홍반, 가려움증 및 여드름 등), 근육염, 근디스트로피, PTCA 후 재협착, 재관류 상해, 이식편 거절 반응 등 이들에 한정되는 것은 아니지만, 염증성 질환의 예방제 및/또는 치료제로서 유용하다.
화학식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염은 알츠하이머병 또는 뇌 손상 악화의 예방 작용 및/또는 뇌 손상 예후의 개선 작용을 기대할 수 있다.
또한 화학식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물 또는 그 염은 점액 분비 장해, 생식 장해, 혈액 응고 장해, 고통, 시각의 문제, 비만 및 면역 질환 및 자기 면역 질환을 치료, 예방, 또는 개선하는 데 유용하다. 또 세포 악성 형질 전환 및 전이 종양 성장을 저해할 수 있는 것에서 암 치료에서 이용할 수 있고, 섬유아 세포 증식, 당뇨병성 망막증 및 종양 혈관 신생으로 생기는 것 등 프로스타글란딘 D2 또는 그 대사물 개재성의 증식 장해의 치료 및/또는 예방에 있어서도 유용하다. 또한 프로스타글란딘 D2 유발 평활근 수축도 억제할 수 있는 것에서 불임증, 월경 곤란증, 조산 및 호산구 관련 장해의 치료 및/또는 예방에 이용할 수도 있다.
본 발명 화합물 또는 그 염을, 인간을 포함하는 포유 동물의 상기 질환의 치료 또는 예방에 적용하기 위해서는, 그 투여량은 당연하지만 치료 대상으로 되는 질환의 상태나 중증도 및 화학식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물의 종류, 그 투여 경로등에 따라서 변동한다. 또 개개의 환자의 연령, 체중, 전신의 건강 상태, 성별, 식사, 투여 시각, 배설 속도, 약제 병용 및 응답에 따라서 변동한다. 일반적으로 경구 또는 비경구로 투여된다. 투여량은 일반적으로 상기 질병의 치료에 유효한 양이며, 예를 들면 인간을 포함하는 포유 동물의 체중 1㎏당 약 0.001∼약 100mg, 바람직하게는 0.01∼50mg/㎏의 1일 복용량으로 한다. 한편 경우에 따라서는 이들 범위 외의 복용량을 이용하는 경우가 있다.
본 발명 화합물 또는 그 염은, 그 유효량을 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하고, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 고형 제제, 시럽제, 주사제 등의 액상 제제, 연고, 로션제, 겔제, 크림제 등의 외용 제제 등으로서 경구 또는 비경구적 (외용, 흡입, 피하 주사, 동ㆍ정맥 주사, 근육 내 주사, 방광 내 주입, 뇌 내 주입, 점비, 점안, 좌약)에 투여할 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체로서는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질이 이용되고, 고형 제제에 있어서의 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등으로서 배합된다. 또 필요에 따라서 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제 등의 제제 첨가물을 이용할 수도 있다.
부형제의 가장 적합한 예로서는, 예를 들면 유당, D―만니톨, 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등을 들 수 있다. 활택제의 가장 적합한 예로서는, 예를 들면 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 탈크, 콜로이드실리카 등을 들 수 있다. 결합제의 가장 적합한 예로서는, 예를 들면 결정 셀룰로오스, 백당, D―만니톨, 덱스트린, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다. 붕괴제의 가장 적합한 예로서는, 예를 들면 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨 등을 들 수 있다. 용제의 가장 적합한 예로서는, 예를 들면 주사용 물, 알코올, 프로필렌글리콜, 매크로골, 참깨유, 옥수수유 등을 들 수 있다. 용해 보조제의 가장 적합한 예로서는, 예를 들면 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, D―만니톨, 벤조산벤질, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 들 수 있다. 현탁화제의 가장 적합한 예로서는, 예를 들면 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴황산나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 모노스테아린산글리세린 등의 계면 활성제, 예를 들면 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 등의 친수성 고분자 등을 들 수 있다. 완충제의 가장 적합한 예로서는, 예를 들면 인산염, 아세트산염, 탄산염, 시트르산염 등의 완충액을 들 수 있다. 무통화제의 가장 적합한 예로서는, 예를 들면 벤질알코올 등을 들 수 있다. 방부제의 가장 적합한 예로서는, 예를 들면 파라옥시벤조산에스테르류, 클로로부탄올, 벤질알코올, 페네틸알코올, 디하이드로아세트산류, 소르빈산 등을 들 수 있다. 항산화제의 가장 적합한 예로서는, 예를 들면 아황산염, 아스코르빈산염 등을 들 수 있다.
(실시예)
이하에 실시예에 의하여 본 발명을 구체적으로 설명하는데, 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한 1H―NMR스펙트럼은 TMS(테트라메틸실란)을 내부 표준으로서 측정하고, δ값(ppm)으로 화학 시프트를 나타냈다. 화학 시프트는 괄호 내에 흡수 패턴, 커플링 정수(J값), 프로톤수를 나타냈다.
또 흡수 패턴에 관하여 다음의 기호를 사용한다. s＝싱글렛, d＝더블렛, t ＝트리플렛, q＝쿼텟, dd=더블 더블렛, m＝멀티플렛, br＝브로드, brs＝브로드싱글렛.
또 화합물의 구조식에 관하여 다음 기호를 사용한다. Me＝메틸, Et＝에틸, Ph＝페닐.
실시예 1
5― 벤조일 ―2―(2,4― 디메틸푸란 ―3―일)― 벤조이미다졸 (1)
Figure 112008009572948-PCT00007
3,4―디아미노벤조페논(43mg, 0.19mmol)의 메탄올(3㎖) 용액에 2,4―디메틸 푸란―3―카르복시산(30mg, 0.21mmol)과 염화 4―(4,6―디메톡시―1,3,5―트리아진―2―일)―4―메틸몰폴리늄(65mg, 0.23mmol)을 추가하고, 밤새 교반한 후 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사에 클로로포름/메탄올(7:1)과 포화탄산나트륨수용액을 추가하고, 30분 교반한 후에 동 비율의 클로로포름/메탄올 용매로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조했다.
용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 중압 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올＝99:1)를 이용하여 정제했다. 얻어진 축합체를 아세트산(4㎖)에 용해하고, 80℃에서 밤새 교반한 후 실온까지 방랭하여 용매를 증류 제거해서 얻어진 잔사를 중압 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메 탄올＝99:1)를 이용하여 정제함으로써 5―벤조일―2―(2,4―디메틸푸란―3―일)―벤조이미다졸(22mg, 35％）을 갈색 고체로서 얻었다.
융점 203―208℃
1H―NMR(DMSO―d6):δ(ppm) 2.22(s,3H), 2.55(s, 3H), 7.34―7.93(m, 9H), 8.05(br, 1H).
실시예 2
4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5― 디메틸푸란 ―2― 카르복사미드 (2)
실시예 2(1)
3,5―디메틸―4― 에톡시카르보닐푸란 ―2― 카르복시산 (2의 원료)
Figure 112008009572948-PCT00008
문헌으로 이미 알려진 2,4―디메틸―5―포르밀푸란―3―카르복시산에틸에스테르(1.78g, 9.1mmol)를 아세트산(32㎖)과 물(8㎖)의 혼합액에 용해시키고, 아미드황산(1.19g, 12.2mmol)을 추가하여 빙욕에서 0℃까지 냉각했다. 아염소산나트륨을 첨가하여 2시간 교반 후 계내에 물을 첨가함으로써 석출한 고체를 여과하고, 3,5― 디메틸―4―에톡시카르보닐푸란―2―카르복시산(1.01g, 52％)을 백색 고체로서 얻 었다.
1H―NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.38(t, J＝7.3Hz, 3H), 2.56(s, 3H), 2.64(s, 3H), 4.33(q, J＝7.3Hz, 2H).
실시예 2(2)
3,5―디메틸―4― 에톡시카르보닐푸란 ―2― 카르복사미드 (2의 원료)
Figure 112008009572948-PCT00009
실시예 2(1)에서 얻어진 3,5―디메틸―4―에톡시카르보닐푸란―2―카르복시산(250mg, 1.18mmol)의 피리딘(4㎖) 용액에 1―에틸―3―(3―디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(248mg, 1.30mmol) 및 1―하이드록시벤조트리아졸 1수화물(199mg, 1.30mmol)을 추가하고, 계속해서 28％암모니아수(0.19㎖, 11.8mmol)를 추가하여 80℃로 가열해서 4시간 교반했다. 실온까지 냉각 교반한 후 계내에 물을 첨가함으로써 석출한 고체를 여과하고, 3,5― 디메틸―4―에톡시카르보닐푸란―2―카르복사미드(176mg, 71％)를 백색 고체로서 얻었다.
1H―NMR(CDCl3):δ(ppm) 1.37(t, J＝7.0Hz, 3H), 2.56(s, 3H), 2.59(s, 3H), 4.32(q, J＝7.0Hz, 2H).
실시예 2(3)
4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5― 디메틸푸란 ―2― 카르복사미드 (2)
Figure 112008009572948-PCT00010
실시예 2(2)에서 얻어진 3,5―디메틸―4―에톡시카르보닐푸란―2―카르복사미드(176mg, 0.83mmol)를 에탄올(4㎖)에 용해하고, 4규정 수산화나트륨수용액 0.13 ㎖을 추가하여 75℃에서 4시간 교반했다. 실온하에서 1규정 염산으로 중화하고, 용매증류 제거 후에 석출한 고체(조 카르복시산)를 여과하고, 그대로 다음의 반응에 이용했다.
3,4―디아미노벤조페논(43mg, 0.19mmol)의 메탄올(3㎖) 용액에 상기 조 카르복시산(39mg, 0.21mmol)과 염화 4―(4,6―디메톡시―1,3,5―트리아진―2―일)―4―메틸몰폴리늄(65mg, 0.23mmol)을 추가하고, 밤새 교반한 후 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사에 클로로포름/메탄올(7:1)과 포화탄산나트륨수용액을 추가하여 30분 교반한 후에 동 비율의 클로로포름/메탄올 용매로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조했다.
용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 중압 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올＝99:1)를 이용하여 정제했다. 얻어진 축합체를 아세트산(4㎖)에 용해하고, 80℃에서 밤새 교반했다. 실온까지 방랭 교반을 실시한 후에 용매를 증류 제거하여 중압 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포 름:메탄올＝99:1)를 이용하여 정제하고, 4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸푸란―2―카르복사미드(42mg, 62％)를 황색 고체로서 얻었다.
융점: 143―146℃
1H―NMR(CDCl3):δ(ppm) 2.67(s, 3H), 2.72(s, 3H), 5.76―6.22(br, 2H), 7.85―7.47(m, 9H).
실시예 3
(4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸―2― 푸라닐카르보닐 ) 피롤 리딘(3)
실시예 3(1)
(3,5―디메틸―4― 에톡시카르보닐 ―2― 푸라닐카르보닐 ) 피롤리딘 (3의 원료)
Figure 112008009572948-PCT00011
실시예 2(2)에 준하여 28％ 암모니아수 대신에 피롤리딘을 이용함으로써 (3,5―디메틸―4―에톡시카르보닐―2―푸라닐카르보닐)피롤리딘(89％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H―NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.37(t, J＝7.3Hz, 3H) , 1.92(br, 4H), 2.49(s, 3H), 2.57(s, 3H), 3.62―3.73(m, 4H), 4.31(q, J＝7.3Hz, 2H).
실시예 3(2)
(4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸―2― 푸라닐카르보닐 ) 피롤 리딘(3)
Figure 112008009572948-PCT00012
실시예 2(3)에 준하여 3,5―디메틸―4―에톡시카르보닐푸란―2―카르복사미드 대신에 (3,5―디메틸―4―에톡시카르보닐―2―푸라닐카르보닐)피롤리딘을 이용함으로써 (4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸―2―푸라닐카르보닐)피롤리딘(59％)을 담황색 고체로서 얻었다.
융점:112―114℃
1H―NMR(DMSO―d6): δppm) 1.85(br, 4H), 2.44, 2.46(s and s, total 3H), 2.58, 2.60(s and s, total 3H), 3.46(br, 2H), 3.74(br, 2H), 7.42―7.99(m, 8H), 12.56, 12.67(s and s, total 1H).
실시예 4
N―(3,4― 메틸렌디옥시페닐 ) 메틸 ―4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸푸란―2― 카르복사미드 (4)
Figure 112008009572948-PCT00013
실시예 3에 준하여 피롤리딘 대신에 피페로닐아민을 이용함으로써 N―(3,4―메틸렌디옥시페닐)메틸―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸푸란―2―카르복사미드(87mg, 87％)를 담황색 고체로서 얻었다.
융점:122―125℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.51, 2.53(s and s, total 3H), 2.58, 2.61(s and s, total 3H), 4.28―4.32(m, 2H), 5.97(s, 2H), 6.75―6.89(m, 3H), 7.42―7.99(m, 8H), 8.71(brs, 1H), 12.57, 12.68(s and s, total 1H).
실시예 5
4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―피롤―2― 카르복시산 (5)
Figure 112008009572948-PCT00014
피롤―2―카르복시산에틸에스테르(3.0g)에 에탄올(45㎖), 니트로메탄(45 ㎖ ), 염화알루미늄(7.2g)을 추가하고, 빙냉 하에서 α,α―디클로로메틸메틸에테르(3.2g)를 천천히 적하하여 ―20℃에서 밤새 정치했다. 원료 소실 후 디에틸에테르, 물을 추가하여 추출하고, 얻어진 유기층을 감압 농축한 후 감압 하에서 가열 건조했다. 얻어진 고체를 N,N―디메틸포름아미드(20㎖)에 용해하고, 130℃로 가열된 3,4―디아미노벤조페논(4.6g), 아황산수소나트륨(2.9g)의 N,N―디메틸포름아미드 용액(30㎖) 속에 천천히 적하했다. 욕탕 온도 130℃에서 5시간 가열한 후에 반응액을 실온까지 냉각하여 물에 추가해서 교반하고, 석출한 고체를 여과하여 감압 하에서 가열 건조했다.
얻어진 고체를 테트라하이드로푸란(10㎖), 에탄올(10㎖)에 용해시키고, 4규정 수산화나트륨수용액(15㎖)을 추가하여 4시간 가열 환류했다. 원료 소실 후 반응 용액을 실온까지 냉각한 후에 염산수를 추가하여 중화하고, 석출한 고체를 여과하여 감압 하에서 가열 건조함으로써 4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―피롤―2―카르복시산(5.3g, 75％)을 담황색 고체로서 얻었다.
융점: 239―241℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm): 7.40(d, J＝1.6Hz, 1H), 7.55―7.77(m, 8H), 7.87(s, 1H), 12.3(br, 1H).
실시예 6
((4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―피롤―2―일)―카르보닐) 피롤리딘 (6)
Figure 112008009572948-PCT00015
실시예 5에서 얻어진 4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―피롤―2―카르복시산(130mg)을 N,N―디메틸포름아미드(2㎖), 피리딘(2㎖)에 용해하고, 피롤리딘(56mg), 1―에틸―3―(3―디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(112mg), 1―하이드록시벤조트리아졸 1수화물(80mg)을 추가하여 욕탕 온도 80℃에서 밤새 가열 교반했다. 원료 소실 후에 실온까지 방랭하여 물 속에 반응액을 적하하고, 석출한 고체를 여과 후에 감압 하에서 가열 건조하여 ((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―피롤―2―일)―카르보닐)피롤리딘(118mg, 78％）을 적색 고체로서 얻었다.
융점: 160―162℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 1.86―2.04(m, 4H), 3.48―3.92(m, 4H), 7.28(s, 1H), 7.55―7.77(m, 9H), 12.0(br, 1H), 12.8(br, 1H).
실시예 7
2―(2,4―디메틸―피롤―3―일)―5― 벤조일벤조이미다졸 (7)
Figure 112008009572948-PCT00016
N,N―디메틸아세트아미드(5㎖)를 130℃로 가열하고, 3.4―디아미노벤조페논(1.48g)과 아황산수소나트륨(0.87g)을 추가하여 5분간 교반한 후 2,4―디메틸―3―포르밀―피롤(1.03g)을 추가하고, 130℃에서 8시간 교반했다. 실온까지 방랭 교반을 실시하고, 계내에 물을 첨가함으로써 석출한 고체를 여과하고, 감압 하에서 가열 건조함으로써 2―(2,4―디메틸―피롤―3―일)―5―벤조일벤조이미다졸(1.78g, 81％)을 갈색 고체로서 얻었다.
융점: 207―214℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.22(s, 3H), 2.37(s, 3H), 5.79(s, 1H), 7.55―7.88(m, 8H), 11.15(s, 1H), 12.97(s, 1H).
실시예 8
2―(2―포르밀―3,5―디메틸―피롤―4―일)―5― 벤조일벤조이미다졸 (8)
Figure 112008009572948-PCT00017
N,N―디메틸포름아미드(15.9g)에 실온에서 염화포스포릴(2.43g)을 천천히 적하하고, 실온에서 30분간 교반했다. 그것에 실시예 7에서 얻어진 2―(2,4―디메틸―피롤―3―일)―5―벤조일벤조이미다졸(2.5g)의 N,N―디메틸포름아미드 용액을 천천히 적하했다. 2시간 교반한 후에 1규정 수산화나트륨수용액 50㎖을 추가하고 80℃로 가열하여 2시간 교반했다. 원료 소실 후 정제수 속에 반응액을 적하하여 석출한 고체를 여과하고, 감압 하에서 가열 건조함으로써 2―(2―포르밀―3,5―디메틸―피롤―4―일)―5―벤조일벤조이미다졸(1.63g, 60％)을 갈색 고체로서 얻었다.
융점: 253―255℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.53(s, 3H), 2.57(s, 3H), 7.54―7.80(m, 7H), 7.93(s, 1H), 9.66(s, 1H), 12.30(br, 1H).
실시예 9
2―(2― 아크릴로니트릴 ―3,5―디메틸―피롤―4―일)―5― 벤조일벤조이미다 졸(9)
Figure 112008009572948-PCT00018
실시예 8에서 얻어진 2―(2―포르밀―3,5―디메틸―피롤―4―일)―5―벤조일벤조이미다졸(105mg)을 테트라하이드로푸란(2㎖)에 용해하고, 디에틸시아노메틸포 스포네이트(54mg), 나트륨메톡시드(33mg)를 추가하여 실온에서 1시간 교반했다. 디에틸시아노메틸포스포네이트(54mg)를 추가하여 욕탕 온도 60℃에서 4시간 가열한 후에 0.1규정 염산수로 반응을 중화하고, 클로로포름(5㎖), 물(2㎖)을 추가하여 추출 세정한 후에 유기층을 농축하고, 잔사를 중압 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:아세트산에틸＝1:1)로 정제하고, 감압 하에서 가열 건조함으로써 2―(2―아크릴로니트릴―3,5―디메틸―피롤―4―일)―5―벤조일벤조이미다졸(61.6mg, 55％）을 담황색 고체로서 얻었다.
융점: 201―203℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.36(s, 3H), 2.54(s, 3H), 5.79(d, J＝16.0 Hz, 1H), 7.48―7.98(m, 10H), 11.85(s, 1H).
실시예 10
4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복시산(10)
Figure 112008009572948-PCT00019
3,4―디아미노벤조페논(1.6g)의 N,N―디메틸아세트아미드(20㎖) 용액에 아황산수소나트륨(1.0g)과 3,5―디메틸―4―포르밀피롤―2―카르복시산에틸에스테르(1.5g)를 추가하고, 120℃로 가열하여 10시간 교반했다. 실온까지 방랭 후 5％ 탄산나트륨수용액(60g)을 추가하여 실온에서 교반하고, 석출한 고체를 여과하여 물로 세정했다. 얻어진 고체를 에탄올(15㎖), 테트라하이드로푸란(15㎖)에 용해하고, 4규정 수산화나트륨수용액(20㎖)을 추가하여 12시간 가열 환류했다. 원료 소실 후에 실온까지 방랭하여 1규정 염산수로 중화하고, 석출한 고체를 여과함으로써 4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복시산(2.3g, 90％)을 담황색 고체로서 얻었다.
융점: 192―194℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.49(s, 3H), 2.55(s, 3H), 7.49―8.01(m, 8H), 11.63(brs, 1H), 11.68―12.57(br, 1H).
실시예 11
N― 메틸 ―N―(2― 디메틸아미노에틸 )―4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카르복사미드 (11)
Figure 112008009572948-PCT00020
실시예 10에서 얻어진 4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복시산(150mg, 0.42mmol)의 피리딘(2㎖) 용액에 1―에틸―3―(3―디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(88mg, 0.46mmol) 및 1―하이드록시벤조트리아 졸1수화물(70mg, 0.46mmol)을 추가하고, 계속해서 N,N,N′－트리메틸에틸렌디아민(43mg, 0.42mmol)을 추가하여 가열했다. 내부 온도 60℃에서 5시간 교반하고, 그 후 실온까지 방랭 교반했다. 용매를 증류 제거하여 중압 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH실리카겔; 클로로포름:메탄올＝98:2)를 이용하여 정제하고, N―메틸―N―(2―디메틸아미노에틸―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(112mg, 61％)를 담황색 아몰퍼스로서 얻었다.
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.17(s, 6H), 2.30(s, 3H), 2.45, 2.47(s and s, total 3H), 2.95―2.99(m, 2H), 2.99(s, 3H), 3.51(t, J＝4.3Hz, 2H), 7.56―7.89(m, 8H), 7.89(brs, 1H), 12.00, 12,14(brs and brs, total 1H).
실시예 12
4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카르복사미드(12)
Figure 112008009572948-PCT00021
실시예 11에 준하여 N,N,N′―트리메틸에틸렌디아민 대신에 7규정 암모니아의 메탄올 용액을 이용하여, 4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(55％)를 다갈색 고체로서 얻었다.
융점: 188―190℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.47(s, 3H), 2.49(s, 3H), 6.99(br, 2H), 7.54―7.77(m, 7H), 7.91(s, 1H), 11.4(s, 1H), 12.02―12.39(br 1H).
실시예 13
2―(2― 시아노 ―3,5―디메틸―피롤―4―일)―5― 벤조일벤조이미다졸 (13)
실시예 13(1)
5― 시아노 ―2,4―디메틸피롤―3― 카르복시알데히드
Figure 112008009572948-PCT00022
N,N―디메틸포름아미드(8.04g, 110mmol)에 옥시염화인(10.2㎖, 110mmol)을 적하하여 1시간 교반한 후 문헌(Synthesis, 1999, 46)으로 이미 알려진 2―시아노―3,5―디메틸피롤(12.0g,100mmol)의 N,N―디메틸포름아미드(25㎖)용액을 30분간 에 걸쳐서 적하했다. 3시간 교반 후 빙수(약 500g)에 붓고, 고체의 탄산수소나트륨으로 중화했다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 여과 제거한 후 감압 하에서 용매 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 중압 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:클로로포름＝1:20∼1:5)로 정제함으로써 5―시아노―2,4―디메틸피롤―3―카 르복시알데히드(7.96g, 54％)를 담황색 고체로서 얻었다.
융점: 208―210℃
1H―NMR(CDCl3): δ(ppm) 2.46(s, 3H), 2.57(s, 3H), 9.10(brs, 1H), 9.97(s, 1H).
실시예 13(2)
2―(2― 시아노 ―3,5―디메틸―피롤―4―일)―5― 벤조일벤조이미다졸 (13)
Figure 112008009572948-PCT00023
3,4―디아미노 벤조페논(6.37g, 30mmol)을 N,N―디메틸아세트아미드(90㎖)에 용해하고, 아황산수소나트륨(3.43g, 33mmol)을 추가하여 130℃로 가열 교반 하에서 실시예 13(1)에서 얻어진 5―시아노―2,4―디메틸피롤―3―카르복시알데히드(4.89g, 33mmol)의 N,N―디메틸아세트아미드(20㎖) 용액을 적하했다. 동 온도에서 반응액을 12시간 교반한 후 감압 하에서 용매 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 포화탄산수소나트륨수용액 및 물을 추가하여 석출한 고체를 여과하고, 물, 디에틸에테르로 세정하여 감압 하에서 건조했다. 얻어진 거친 결정을 중압 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름＝1:50∼1:15)로 정제함으로써 2―(2―시아노―3,5―디메틸―피롤―4―일)―5―벤조일벤조이미다졸(7.85g, 77％)을 담 황색 고체로서 얻었다.
융점: 159―163℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.41(s, 3H), 2.52(s, 3H), 7.52―7.98(m, 8H), 12.12―12.48(br, 2H).
실시예 14
N―( 메톡시 )―4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카 르복사미드(14)
Figure 112008009572948-PCT00024
실시예 11에 준하여 N,N,N′―트리메틸에틸렌디아민 대신에 O―메틸히드록실아민 염산염을 이용하여 N―(메톡시)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(60％)를 갈색 고체로서 얻었다.
융점: 203―205℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.45, 2.45, 2.47, 2.48(s and s and s and s, total 6H), 3.71(s, 3H), 7.56―7.95(m, 8H), 10.75, 10.77(s and s, total 1H), 11.46, 11.50(s and s, total 1H), 12.14, 12.28(s and s, total 1H).
실시예 15
(N― 메톡시 ―N― 메틸 )―4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카르복사미드 (15)
실시예 15(1)
3,5―디메틸―4―포르밀 피롤 ―2― 카르복시산
Figure 112008009572948-PCT00025
문헌으로 이미 알려진 3,5―디메틸―4―포르밀피롤―2―카르복시산에틸에스테르(19.52g, 100mmol)를 에탄올(100㎖) 및 2규정 수산화나트륨수용액(100㎖, 200 mmol)에 현탁하고, 가열 환류 하에서 4시간 교반했다. 반응 종료 후 빙랭 하에서 물 200㎖, 2규정 염산수용액 100㎖을 추가하고, 석출한 고체를 여과하여 물, 디에틸에테르로 세정하고, 감압 하에서 건조함으로써 3,5―디메틸―4―포르밀피롤―2―카르복시산(16.18g, 97％)을 담갈색 고체로서 얻었다.
융점: 233―237℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.45(s, 3H), 2.48(s, 3H), 9.90(s, 1H), 11.95(brs, 1H), 12.58(br, 1H).
실시예 15(2)
(N― 메톡시 ―N― 메틸 )―3,5―디메틸―4―포르밀 피롤 ―2― 카르복사미드
Figure 112008009572948-PCT00026
실시예 15(1)에서 얻어진 3,5―디메틸―4―포르밀피롤―2―카르복시산(10.0g, 60mmol)을 N,N―디메틸포름아미드(120㎖)에 현탁하고, 빙랭 하에서 1―하이드록시벤조트리아졸 1수화물(9.65g, 63mmol), 1―에틸―3―(3―디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(12.65g, 66mmol), N,O―디메틸히드록실아민 염산염(7.02g, 72mmol), 트리에틸아민(12.6㎖, 90mmol)을 추가하여 실온 하에서 16시간 교반했다. 얻어진 반응액에 물을 추가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화탄산수소나트륨수용액, 물, 포화 식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 여과 제거한 후 감압 하에서 용매 증류 제거하여 얻어진 잔사를 중압 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:클로로포름＝1:10∼1:3)로 정제함으로써 (N―메톡시―N―메틸)―3,5―디메틸―4―포르밀피롤―2―카르복사미드(6.32g, 50％)를 담황색의 고체로서 얻었다.
융점: 129―131℃
1H―NMR(CDCl3): δ(ppm) 2.55(s, 3H), 2.57(s, 3H), 3.34(s, 3H), 3.70(s, 3H), 9.43(brs, 1H), 10.04(s, 1H).
실시예 15(3)
(N― 메톡시 ―N― 메틸 )―4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카르복사미드 (15)
Figure 112008009572948-PCT00027
3,4―디아미노벤조페논(5.31g, 25mmol)을 N,N―디메틸아세트아미드(70㎖)에 용해하고, 아황산수소나트륨(2.86g, 27.5mmol)을 추가하여 130℃로 가열 교반 하에서 실시예 15(2)에서 얻어진 (N―메톡시―N―메틸)―3,5―디메틸―4―포르밀피롤―2―카르복사미드(5.78g, 27.5mmol)의 N,N―디메틸아세트아미드(15㎖) 용액을 적하했다. 동 온도에서 반응액을 16시간 교반한 후 감압 하에서 용매 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 포화탄산수소나트륨수용액 및 물을 추가하여 석출한 고체를 여과하고, 물, 디에틸에테르로 세정하여 감압 하에서 건조했다. 얻어진 조 결정을 중압 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름＝1:100∼1:20)로 정제함으로써 (N―메톡시―N―메틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(7.25g, 72％)를 담황색 고체로서 얻었다.
융점: 127―132℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.43(s, 3H), 2.50(s, 3H), 3.26(s, 3H), 3.63(s, 3H), 7.50―8.00(m, 8H), 11.31(brs, 1H), 12.20(br, 1H).
실시예 16
N―(3― 메톡시프로필 )―4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카르복사미드 (16)
Figure 112008009572948-PCT00028
실시예 11에 준하여 N,N,N′―트리메틸에틸렌디아민 대신에 3―메톡시프로필아민을 이용함으로써 N―(3―메톡시프로필)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(61％)를 백색 고체로서 얻었다.
융점: 256―258℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 1.73―1.79(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.50(s, 3H), 3.26(s, 3H), 3.28―3.33(m, 2H), 3.41(t, J＝6.5Hz, 2H), 7.42(br, 1H), 7.59―7.93(m, 8H), 11.37(brs, 1H), 12.09, 12.24(brs and brs, total 1H).
실시예 17
N―( 3―디메틸아미노프로필)―4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카르복사미드 (17)
Figure 112008009572948-PCT00029
실시예 11에 준하여 N,N,N′―트리메틸에틸렌디아민 대신에 N,N―디메틸―1,3―프로판디아민을 이용함으로써 N―(3―디메틸아미노프로필)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(51％)를 백색 고체로서 얻었다.
융점: 238―248℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 1.63―1.69(m, 2H), 2.16(s, 6H), 2.31(t, J＝7.1 Hz, 2H), 2.45(s, 3H), 2.47(s, 3H), 3.27―3.32(m, 2H), 7.54―7.93(m, 9H), 11.38(s, 1H), 12.10, 12.24(s and s, total 1H).
실시예 18
N―(2― 아세트아미드 에틸)―4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카르복사미드 (18)
Figure 112008009572948-PCT00030
실시예 11에 준하여 N,N,N′―트리메틸에틸렌디아민 대신에 N―아세틸에틸렌 디아민을 이용함으로써 N―(2―아세트아미드에틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(67％)를 백색 고체로서 얻었다.
융점: 272―273℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 1.82(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.50(s, 3H), 3.20―3.23(m, 2H), 3.29―3.32(m, 2H), 7.46―7.98(m, 10H), 11.35, 11.39(brs and brs, total 1H), 12.10, 12.25(s and s, total 1H).
실시예 19
N―(2― 에톡시카르보닐에틸 )―4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카르복사미드 (19)
Figure 112008009572948-PCT00031
실시예 11에 준하여 N,N,N′―트리메틸에틸렌디아민 대신에 β―알라닌에틸에스테르 염산염을 이용함으로써 N―(2―에톡시카르보닐에틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(65％)를 보라색 고체로서 얻었다.
융점: 135―137℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 1.20(t, J＝7.3Hz, 3H), 2.47(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.58(t, J＝6.8Hz, 2H), 3.48―3.50(m, 2H), 4.09(q, J＝7.0Hz, 2H), 7.36―7.98(m, 10H), 11.4(br, 1H).
실시예 20
N―(1― 메톡시카르보닐메틸 )―4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카르복사미드 (20)
Figure 112008009572948-PCT00032
실시예 11에 준하여 N,N,N′―트리메틸에틸렌디아민 대신에 글리신메틸에스테르 염산염을 이용함으로써 N―(1―메톡시카르보닐메틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(65％)를 보라색 고체로서 얻었다.
융점: 149―151℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.48(s, 3H), 2.51(s, 3H), 3.67(s, 3H), 4.03(d, J＝5.9Hz, 2H), 7.37―8.02(m, 9H), 11.55(br, 1H).
실시예 21
N―(2― 카르복시에틸 )―4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카르복사미드 (21)
Figure 112008009572948-PCT00033
실시예 19에서 얻어진 N―(2―에톡시카르보닐에틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(300mg)를 테트라하이드로푸란(5㎖), 에탄올(5㎖)에 용해하고, 4규정 수산화나트륨수용액(10㎖)을 추가하여 1시간 실온에서 교반했다. 4규정 염산수로 반응액을 중화한 후에 석출하는 고체를 여과하고, 감압 하에서 가열 건조함으로써 N―(2―카르복시에틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(211mg, 75％)를 보라색 고체로서 얻었다.
융점: 256―258℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.40―2.50(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.50(s, 3H), 3.38―3.53(m, 2H), 7.54―7.95(m, 10H), 11.60(br, 1H).
실시예 22
N―(1― 카르복시메틸 )―4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피 롤―2― 카르복사미드 (22)
Figure 112008009572948-PCT00034
실시예 21에 준하여 N―(2―에톡시카르보닐에틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드 대신에 N―(1―메톡시카르보닐메틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드를 이용함으로써 N―(1―카르복시메틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(67％)를 보라색 고체로서 얻었다.
융점: 274―276℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.47(s, 3H), 2.54(s, 3H), 3.79(brs, 2H), 7.55―7.97(m, 10H), 11.9(br, 1H).
실시예 23
N―(2― 피롤리딘 ―1―일―에틸)―4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카르복사미드 (23)
Figure 112008009572948-PCT00035
실시예 11에 준하여 N,N,N′―트리메틸에틸렌디아민 대신에 1―(2―아미노 에틸)―피롤리딘을 이용함으로써 N―(2―피롤리딘―1―일―에틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(43％)를 담황색 아몰퍼스로서 얻었다.
1H―NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.70(br, 4H) , 2.23(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.57(br, 4H), 2.71(br, 2H), 3.48(br, 2H), 6.96(br, 1H), 7.46―8.19(m, 9H), 10.36(s, 1H).
실시예 24
N―(2―피페리딘―1―일―에틸)―4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카르복사미드 (24)
Figure 112008009572948-PCT00036
실시예 11에 준하여 N,N,N′-트리메틸에틸렌디아민 대신에 1―(2―아미노 에 틸)―피페리딘을 이용함으로써 N―(2―피페리딘―1―일―에틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(71％)를 백색 고체로서 얻었다.
융점: 230―237℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 1.39(br, 2H), 1.51(br, 4H), 2.40―2.50(m, 5H), 2.97―3.00(m, 1H), 3.32―3.37(m, 2H), 7.27(br, 1H), 7.56―7.93(m, 8H), 11.45(br, 1H), 12.1, 12.25(s and s, total 1H).
실시예 25
N―(사이클로 헥실메틸 )―4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카르복사미드 (25)
Figure 112008009572948-PCT00037
실시예 11에 준하여 N,N,N′―트리메틸에틸렌디아민 대신에 사이클로헥실메틸아민을 이용함으로써 N―(사이클로헥실메틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(73％)를 백색 고체로서 얻었다.
융점: 254―255℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 0.91―0.97(m, 2H), 1.17―1.22(m, 3H), 1.51(br, 1H), 1.63―1.75(m, 5H), 2.46(s, 3H), 2.49(s, 3H), 3.10(t, J＝6.1Hz, 2H), 7.38―7.41(m, 1H), 7.55―7.90(m, 9H), 11.36(s, 1H).
실시예 26
N―(5― 메틸이속사졸 ―3―일)―4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카르복사미드 (26)
Figure 112008009572948-PCT00038
실시예 11에 준하여 N,N,N′―트리메틸에틸렌디아민 대신에 3―아미노―5―메틸이속사졸을 이용함으로써 N―(5―메틸이속사졸―3―일)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(45％)를 담황색 고체로서 얻었다.
융점: 271―273℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.41(s, 3H), 2.57(s, 3H), 2.59(s, 3H), 6.73(s, 1H), 7.59―7.99(m, 8H), 8.11(s, 1H), 10.77(s, 1H), 12.56(s, 1H).
실시예 27
N―(4― 시아노페닐 )―4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카르복사미드 (27)
Figure 112008009572948-PCT00039
실시예 11에 준하여 N,N,N′―트리메틸에틸렌디아민 대신에 4―시아노아닐린을 이용함으로써 N―(4―시아노페닐)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(38％)를 담황색 고체로서 얻었다.
융점: 252―254℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.51(s, 3H), 2.58(s, 3H), 7.58―8.07(m, 12H), 10.6(br, 1H).
실시예 28
N―(인돌―5―일)―4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(28)
Figure 112008009572948-PCT00040
실시예 11에 준하여 N,N,N′―트리메틸에틸렌디아민 대신에 5―아미노인돌을 이용함으로써 N―(인돌―5―일)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(63％)를 담황색 고체로서 얻었다.
융점: 167―169℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.53, 2.55(s and s, 3H), 2.58, 2.59(s and s, 3H), 6.40(t, J＝2.2Hz, 1H), 7.29―7.38(m, 3H), 7.56―7.95(m, 9H), 9.30(d, J＝4.9Hz, 1H), 11.00(brs, 1H), 11.56, 11.60(s and s, total 1H), 12.14, 12.29(s and s, total 1H).
실시예 29
N―(3,4― 메틸렌디옥시페닐 ―1―일)―4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카르복사미드 (29)
Figure 112008009572948-PCT00041
실시예 11에 준하여 N,N,N′―트리메틸에틸렌디아민 대신에 3,4―메틸렌디옥시아닐린을 이용함으로써 N―(3,4―메틸렌디옥시페닐―5―일)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(55％)를 담황색 고체로서 얻었다.
융점: 160―162℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.52(s, 3H), 2.55(s, 3H), 6.00(s, 2H), 6.87(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.07(dd, J＝2.1, 8.3Hz, 1H), 7.39(d, J＝2.1Hz, 1H), 7.55―7.77(m, 8H), 7.91(brs, 1H), 9.41(s, 1H).
실시예 30
N―(2,3― 디하이드로벤조푸란 ―5―일)―4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카르복사미드 (30)
Figure 112008009572948-PCT00042
실시예 11에 준하여 N,N,N′―트리메틸에틸렌디아민 대신에 2,3―디하이드로―5―아미노벤조푸란을 이용함으로써, N―(2,3―디하이드로벤조푸란―5―일)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(63％)을 담 황색고체로서 얻었다.
융점: 170―172℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.50(s, 3H), 2.55(s, 3H), 3.19(t, J＝8.4Hz, 2H), 4.52(t, J＝8.4Hz, 2H), 6.73(d, J＝8.6Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.31(d, J＝8.4Hz, 1H), 7.55―7.91(m, 9H), 11.56(br, 1H), 12.14, 12.28(s and s, total 1H).
실시예 31
N―( 벤조티아졸 ―6―일)―4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카르복사미드 (31)
Figure 112008009572948-PCT00043
실시예 11에 준하여 N,N,N′―트리메틸에틸렌디아민 대신에 6―아미노벤조티아졸을 이용함으로써 N―(벤조티아졸―6―일)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(75％)를 담황색 고체로서 얻었다.
융점: 155―157℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.55(s, 3H), 2.56(s, 3H), 7.55―8.08(m, 11H), 8.62(s, 1H), 9.27(s, 1H), 9.79(s, 1H), 11.71(s, 1H).
실시예 32
N―(3,4―에틸렌디옥시페닐)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(32)
Figure 112008009572948-PCT00044
실시예 11에 준하여 N,N,N′―트리메틸에틸렌디아민 대신에 3,4―에틸렌디옥시아닐린을 이용함으로써 N―(3,4―에틸렌디옥시페닐)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(63％)를 담황색 고체로서 얻었다.
융점: 145―147℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.53(s, 3H), 2.55(s, 3H), 4.13―4.30(m, 4H), 6.81(d, J＝9.0Hz, 1H), 7.09(dd, J＝9.0, 2.0Hz, 1H), 7.32(d, J＝2.0Hz, 1H), 7.55―7.98(m, 8H), 9.32, 9.34(s and s, total 1H), 11.55, 11.59(s and s, total 1H), 12.14, 12.29(s and s, total 1H).
실시예 33
N―(2― 피리딜메틸 )―4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤 ―2― 카르복사미드 (33)
Figure 112008009572948-PCT00045
실시예 11에 준하여 N,N,N′―트리메틸에틸렌디아민 대신에 2―아미노메틸피리딘을 이용함으로써 N―(2―피리딜메틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(87％)를 담황색 아몰퍼스로서 얻었다.
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.48, 2.50(s and s, total 3H), 2.55, 2.57(s and s, total 3H), 4.59(br, 2H), 7.28―8.05(m, 12H), 8.53(s, 1H), 11.51(br, 1H), 12.14, 12.28(s and s, total 1H).
실시예 34
N―(2―(2― 피리딜 )에틸)―4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카르복사미드 (34)
Figure 112008009572948-PCT00046
실시예 11에 준하여 N,N,N′―트리메틸에틸렌디아민 대신에 2―(2―아미노 에틸)피리딘을 이용함으로써 N―(2―(2―피리딜)에틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(54％)를 백색 고체로서 얻었다.
융점: 237.5―243.9℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.44(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.99―3.03(m, 2H), 3.62―3.64(m, 2H), 7.23―7.92(m, 12H), 8.53(br, 1H), 11.4(s, 1H), 12.1(s, 1H).
실시예 35
N―(3,4― 디클로로벤질 )―4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카르복사미드 (35)
Figure 112008009572948-PCT00047
실시예 11에 준하여 N,N,N′―트리메틸에틸렌디아민 대신에 3,4―디클로로벤질아민을 이용함으로써 N―(3,4―디클로로벤질)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(63％)를 보라색 고체로서 얻었다.
융점: 141―143℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.48(s, 3H), 2.53(s, 3H), 4.46(d, J＝5.4Hz, 2H), 7.27―8.15(m, 12H), 11.51(s, 1H).
실시예 36
N―(3,4― 디메톡시벤질 )―4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카르복사미드 (36)
Figure 112008009572948-PCT00048
실시예 11에 준하여 N,N,N′―트리메틸에틸렌디아민 대신에 3,4―디메톡시벤질아민을 이용함으로써 N―(3,4―디메톡시벤질)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(68％)를 보라색 고체로서 얻었다.
융점: 120―122℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.47(s, 3H), 2.54(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.75(s, 3H), 4.41(d, J＝5.4Hz, 2H), 6.85―6.98(m, 3H), 7.55―7.95(m, 8H), 11.44(brs, 1H).
실시예 37
N―(3,4― 메틸렌디옥시페닐메틸 )―4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카르복사미드 (37)
Figure 112008009572948-PCT00049
실시예 11에 준하여 N,N,N′―트리메틸에틸렌디아민 대신에 피페로닐아민을 이용함으로써 N―(3,4―메틸렌디옥시페닐메틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(56％)를 담황색 고체로서 얻었다.
융점: 165―167℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.47(s, 3H), 2.50(s, 3H), 4.38(d, J＝5.6Hz, 2H), 5.99(s, 2H), 6.81―6.93(m, 3H), 7.55―7.77(m, 7H), 7.90(brs, 1H).
실시예 38
N―(2,3,4,5― 테트라하이드로 ―3―옥소― 피리다진 ―6―일― 메틸 )―4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카르복사미드 (38)
Figure 112008009572948-PCT00050
실시예 11에 준하여 N,N,N′―트리메틸에틸렌디아민 대신에 6―아미노메틸―4,5―디하이드로피리다진―3(2H)―온을 이용하는 것으로 N―(2,3,4,5―테트라하이 드로―3―옥소―피리다진―6―일―메틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(14％)를 담홍색 고체로서 얻었다.
융점: 287℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.29―2.33(m, 2H), 2.46―2.50(m, 2H), 2.50(s, 6H), 4.10(s, 2H), 7.56―7.93(m, 8H), 10.60(s, 1H), 11.48(br, 1H), 12.13, 12.28(s and s, total 1H).
실시예 39
((4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)피롤리딘(39)
Figure 112008009572948-PCT00051
실시예 11에 준하여 N,N,N′―트리메틸에틸렌디아민 대신에 피롤리딘을 이용함으로써 ((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)피롤리딘(73％)을 담황색 고체로서 얻었다.
융점: 155―157℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 1.85(br, 4H), 2.48(s, 3H), 2.50(s, 3H), 3.48(br, 4H), 7.55―7.77(m, 8H), 7.89(s, 1H), 11.3(s, 1H).
실시예 40
((4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)몰폴린(40)
Figure 112008009572948-PCT00052
실시예 11에 준하여 N,N,N′―트리메틸에틸렌디아민 대신에 몰폴린을 이용함으로써 ((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)몰폴린(65％)을 담황색 고체로서 얻었다.
융점: 201―203℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.30(s, 3H), 2.48(s, 3H), 3.54(brs, 4H), 3.61(brs, 4H), 7.55―7.76(m, 8H), 7.91(s, 1H), 11.51(brs, 1H).
실시예 41
((4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)―4― 페닐피페라진 (41)
Figure 112008009572948-PCT00053
실시예 11에 준하여 N,N,N′―트리메틸에틸렌디아민 대신에 1―페닐피페리딘을 이용함으로써 ((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)―4―페닐피페라진(70％)을 황토색 고체로서 얻었다.
융점: 145―147℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.33(s, 3H), 2.23―2.57(m, 2H), 2.50(s, 3H), 3.01―3.54(m, 4H), 3.70(br, 2H), 6.82(t, J＝7.3Hz, 1H), 6.98(d, J＝8.1Hz, 2H), 7.15―7.28(m, 2H), 7.55―8.08(m, 8H), 11.43(brs, 1H).
실시예 42
((4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)피라졸린(42)
Figure 112008009572948-PCT00054
실시예 11에 준하여 N,N,N′―트리메틸에틸렌디아민 대신에 피라졸린을 이용 함으로써 ((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)피라졸린(73％)을 담황색 고체로서 얻었다.
융점: 148―150℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.47(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.85―3.00(m, 2H), 3.79―3.93(m, 2H), 7.29(s, 1H), 7.54―7.80(m, 7H), 7.91(s, 1H), 11.20(s, 1H), 12.23(br, 1H).
실시예 43
((4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)―4―하이드록시 피페리딘(43)
Figure 112008009572948-PCT00055
실시예 11에 준하여 N,N,N′―트리메틸에틸렌디아민 대신에 4―하이드록시피페리딘을 이용함으로써 ((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)―4―하이드록시피페리딘(55％)을 담황색 고체로서 얻었다.
융점: 288―290℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 1.27―1.48(m, 2H), 1.69―1.87(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.47(s, 3H), 3.14―3.35(m, 2H), 3.65―3.97(m, 3H), 4.78(s, 1H), 7.52―7.96(m, 8H), 11.43(s, 1H), 11.85―12.33(br, 1H).
실시예 44
((4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)―4― 에톡시카르보닐피페리딘 (44)
Figure 112008009572948-PCT00056
실시예 11에 준하여 N,N,N′―트리메틸에틸렌디아민 대신에 이소니페코틴산 에틸에스테르를 이용함으로써 ((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)―4―에톡시카르보닐피페리딘(72％)을 갈색 고체로서 얻었다.
융점: 272―274℃
1H―NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.27(t, J＝7.1Hz, 3H), 1.74(br, 2H), 1.97(br, 2H), 2.35(brs, 3H), 2.54(br, 3H), 2.58―2.59(m, 1H), 3.06―3.11(br, 2H), 4.15(q, J＝7.1Hz, 2H), 4.22(br, 2H), 7.47―8.15(m, 8H), 10.52(br, 1H), 11.53, 11.60(s and s, total 1H).
실시예 45
((4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)피페리딘―4― 카르복시산 (45)
Figure 112008009572948-PCT00057
실시예 44에서 얻어진 ((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)―4―에톡시카르보닐피페리딘(4.19g, 10.8mmol)의 에탄올(15㎖)의 용액에 1규정 수산화나트륨수용액(16.2㎖, 16.2mmol)을 추가하여 100℃ 에서 4시간 교반했다. 실온까지 방랭 교반한 후 6규정 염산(12㎖, 16.2mmol)으로 중화했다. 석출한 고체를 여과하고, 감압 건조시켜서 ((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)피페리딘―4―카르복시산(3.02g, 78％)을 백색 결정으로서 얻었다.
융점: 267―271℃
1H―NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.74(m, 2H), 1.98(d, J＝10Hz, 2H), 2.35(s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.58―2.59(m, 1H), 3.14(dd, J＝10, 10Hz, 2H), 4.20(d, J＝10Hz, 2H), 7.49―8.11(m, 8H), 10.39(br, 1H), 11.50(br, 1H).
실시예 46
N― 디메틸아미노에틸 ―1―((4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)피페리딘―4― 카르복사미드 (46)
Figure 112008009572948-PCT00058
실시예 45에서 얻어진 ((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)피페리딘―4―카르복시산(70mg, 0.15mmol)의 피리딘(4㎖) 용액에 1―에틸―3―(3―디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(31mg, 0.16mmol) 및 1―하이드록시벤조트리아졸 1수화물(25mg, 0.16mmol)을 추가하고, 계속해서 N,N―디메틸에틸렌디아민(13mg, 0.15mmol)을 추가하여 가열했다. 내부 온도 60℃에서 10시간 교반하고, 그 후 실온까지 방랭 교반했다. 용매를 증류 제거하여 중압 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH실리카겔;클로로포름:메탄올＝98:2)를 이용하여 정제하고, N―디메틸아미노에틸―1―((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)피페리딘―4―카르복사미드(44mg, 55％)를 백색 결정으로서 얻었다.
융점: 258―260℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 1.48―1.72(m, 4H), 2.13(s, 6H), 2.26(brs, 3H), 2.42, 2.46(brs and brs, total 3H), 2.94―3.18(m, 3H), 3.32(br 4H), 4.09(br, 2H), 7.55―7.90(m, 8H), 11.42, 11.46(s and s, total 1H), 12.02, 12.17(s and s, total 1H).
실시예 47
N― 메틸 ―N―(2― 디메틸아미노에틸 )―1―((4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)피페리딘―4― 카르복사미드 (47)
Figure 112008009572948-PCT00059
실시예 46에 준하여 N,N―디메틸에틸렌디아민 대신에 N,N,N′－트리메틸에틸렌디아민을 이용함으로써 N―메틸―N―(2―디메틸아미노에틸)―1―((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)피페리딘―4―카르복사미드(68％)를 백색 결정으로서 얻었다.
융점: 264―266℃
1H―NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.75(br, 4H), 2.22(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.32, 2.34(s and s, total 3H), 2.40(t, J＝4.6Hz, 1H), 2.47(t, J＝4.6Hz, 1H), 2.52, 2.54(s and s, total 3H), 2.85(br, 1H), 2.98―3.08(m, 2H), 3.11(s, 3H), 3.42―3.44(m, 2H), 4.30(m, 2H), 7.51―8.07(m, 8H), 11.14(s, 1H), 11.80(s, 1H).
실시예 48
N―(3―디메틸아미노프로필)―1―((4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)피페리딘―4― 카르복사미드 (48)
Figure 112008009572948-PCT00060
실시예 46에 준하여 N,N―디메틸에틸렌디아민 대신에 N,N’―디메틸―1,3―프로판디아민을 이용함으로써 N―(3―디메틸아미노프로필)―1―((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)피페리딘―4―카르복사미드(41％)를 백색 고체로서 얻었다.
융점: 247―251℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 1.49―1.73(m, 6H), 2.10(s, 6H), 2.18(t, J＝7.3Hz, 2H), 2.27, 2.28(s and s,total 3H), 2.39, 2.50(s and s, total 3H), 2.95―3.12(m, 5H), 4.11(br, 2H), 7.56―7.91(m, 8H), 11.42, 11.46(brs and brs, total 1H), 12.02, 12.17(s and s, total 1H).
실시예 49
N―(3― 메톡시프로필 )―1―((4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)피페리딘―4― 카르복사미드 (49)
Figure 112008009572948-PCT00061
실시예 46에 준하여 N,N―디메틸에틸렌디아민 대신에 3―메톡시프로필아민을 이용함으로써 N―(3―메톡시프로필)―1―((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)피페리딘―4―카르복사미드(98％)를 백색 고체로서 얻었다.
융점: 289―291℃
1H―NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.72―1.87(m, 6H), 2.34, 2.36(s and s, total 3H), 2.37(m, 1H), 2.53, 2.55(s and s, total 3H), 3.03(dd, J＝12.7, 12.7Hz, 2H), 3.25―3.38(m, 2H), 3.34(s, 3H), 3.46(t, J＝5.7Hz, 2H), 4.32(d, J＝12.7Hz, 2H), 6.82(brs, 1H), 7.48―7.82(m, 7H), 8.00, 8.16(s and s, total 1H), 10.41, 10.46(brs and brs, total 1H), 11.50, 11.56(brs and brs, total 1H).
실시예 50
N―사이클로 헥실메틸 ―1―((4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)피페리딘―4― 카르복사미드 (50)
Figure 112008009572948-PCT00062
실시예 46에 준하여 N,N―디메틸에틸렌디아민 대신에 사이클로헥실메틸아민을 이용함으로써 N―사이클로헥실메틸―1―((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)피페리딘―4―카르복사미드(64％)를 백색 고체로서 얻었다.
융점: 274―276℃
1H―NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.71―1.86(m, 4H), 1.95(br, 5H), 2.33, 2.34(s and s, total 3H), 2.53, 2.54(s and s, total 3H), 2.59(br, 2H), 2.99(br, 5H), 3.30(br, 4H), 4.29(d, J＝12.0Hz, 2H), 7.47―7.80(m, 8H), 7.98, 8.12(s and s, total 1H), 10.78, 10.82(brs and brs, total 1H), 11.67, 11.75(br and br, total 1H).
실시예 51
5― 벤조일 ―2―(피롤―2―일)― 벤조이미다졸 (51)
Figure 112008009572948-PCT00063
N,N―디메틸아세트아미드(5㎖)를 130℃로 가열하고, 3,4―디아미노벤조페논(150mg, 0.71mol)과 아황산수소나트륨(89mg, 0.85mol)을 추가하여 5분간 교반한 후 2―포르밀―피롤(81mg, 0.85mol)을 추가하여 130℃에서 1.5시간 교반했다. 실온까지 방랭 교반을 실시하고, 계내에 물을 첨가함으로써 석출한 결정을 여과하고, 5―벤조일―2―(피롤―2―일)―벤조이미다졸(129mg, 63％)을 박황 고체로서 얻었다.
융점:128―133℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 6.26(s, 1H), 6.96(s, 1H), 7.04(s, 1H), 7.55―7.77(m, 8H), 7.89(s, 1H), 11.92(s, 1H).
실시예 52
5― 벤조일 ―2―(3,5―디메틸피롤―2―일)― 벤조이미다졸 (52)
Figure 112008009572948-PCT00064
3,4―디아미노벤조페논(150mg, 0.71mmol)의 피리딘(3㎖) 용액에 3,5―디메틸피롤―2―카르복시산(99mg, 0.71mmol)을 추가하고, 또한 1―에틸―3―(3―디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(149mg, 0.78mmol) 및 1―하이드록시벤조트리아졸 1수화물(119mg, 0.78mmol)을 추가하고 70℃로 가열하여 밤새 교반을 했다. 실 온까지 방랭 교반한 후에 용매 증류 제거하고, 그대로 중압 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH실리카겔;클로로포름:메탄올＝98:2)를 이용하여 정제하고, 얻어진 유상(油狀) 물질을 아세트산(3㎖)에 용해하여 100℃에서 8시간 가열 교반을 실시했다. 실온까지 방랭 교반한 후에 용매 증류 제거하고, 중압 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH실리카겔;클로로포름:메탄올＝98:2)를 이용하여 정제하고, 5―벤조일―2―(3,5―디메틸피롤―2―일)―벤조이미다졸(34mg, 15％/2steps)을 황색 고체로서 얻었다.
융점: 225―229℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.23(s, 3H), 2.37(s, 3H), 5.79(s, 1H), 7.55―7.88(m, 8H), 11.09, 11.21(s and s, total 1H), 11.90, 12.06(s and s, total 1H).
실시예 53
5―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―2,4―디메틸피롤―3― 카르복시산에틸 에스테르(53)
실시예 53(1)
5―포르밀―2,4―디메틸―피롤―3―카르복시산에틸에스테르( 53원료 )
Figure 112008009572948-PCT00065
2,4―디에톡시카르보닐―3,5―디메틸피롤(2.0g)을 에탄올(20㎖)에 용해하고, 1규정 수산화나트륨수용액(20㎖)을 추가하여 욕탕 온도 80℃에서 밤새 가열 교반했다. 실온까지 냉각 후 염산으로 반응액을 중화하고, 석출한 고체를 여과하여 감압 하에서 가열 건조했다. 얻어진 고체를 트리플루오로아세트산(20㎖)에 용해하고, 버스 온도 40℃에서 1시간 가열 교반한 후에 빙랭 하에서 오르토기산트리에틸(2.5㎖)을 천천히 적하하고, 실온까지 승온한 후에 2시간 교반했다. 감압 하에서 농축하여 용매를 증류 제거한 후에 잔사를 포화탄산수소나트륨수용액 속에 추가하여 교반해서 석출한 고체를 여과했다. 얻어진 고체를 중압 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸＝5:1∼1:1)로 정제하고, 감압 하에서 가열 건조함으로써 5―포르밀―2,4―디메틸―피롤―3―카르복시산에틸에스테르(1.21g, 74％)를 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 53(2)
5―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―2,4―디메틸피롤―3― 카르복시산에틸 에스테르(53)
Figure 112008009572948-PCT00066
3,4―디아미노벤조페논(160mg)의 N,N―디메틸아세트아미드(5㎖) 용액에 아황산수소나트륨(101mg)과 실시예 53(1)에서 얻어진 5―포르밀―2,4―디메틸―피롤―3―카르복시산에틸에스테르(146mg)를 추가하고, 120℃로 가열하여 10시간 교반했다. 실온까지 방랭 후 5％탄산나트륨수용액(6㎖)을 추가하여 실온에서 교반하고, 석출한 고체를 여과함으로써 5―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―2,4―디메틸피롤―3―카르복시산에틸에스테르(248mg, 85％)를 담황색 고체로서 얻었다.
융점: 185―187℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 1.32(t, J＝7.2Hz, 3H), 2.50(s, 3H), 2.52(s, 3H), 4.29(q, J＝7.2Hz, 2H), 7.55―7.77(m, 7H), 7.95(s, 1H), 11.8(brs, 1H).
실시예 54
5―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―2,4―디메틸피롤―3― 카르복시산 (54)
Figure 112008009572948-PCT00067
실시예 53(2)에서 얻어진 5―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―2,4―디메틸피롤―3―카르복시산에틸에스테르(200mg)를 에탄올(5㎖), 테트라하이드로푸란(5㎖)에 용해하고, 4규정 수산화나트륨수용액(10㎖)을 추가하여 12시간 가열 환류했다. 원료 소실 후에 실온까지 방랭하여 1규정 염산수로 중화하고, 석출한 고체를 여과함으로써 5―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―2,4―디메틸피롤―3―카르복시산(139mg, 75％)을 담황색 고체로서 얻었다.
융점: 〉300℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.50(s, 3H), 2.63(s, 3H), 7.55―7.77(m, 8H), 7.90(s, 1H), 12.20(br, 1H).
실시예 55
2―(5― 피롤리딘 ―1―일― 메틸 ―푸란―2―일)―5― 벤조일벤조이미다졸 (55)
실시예 55(1)
5― 피롤리딘 ―1―일― 메틸 ―푸란―2―카르복시산에틸에스테르( 55원료 )
Figure 112008009572948-PCT00068
5―클로로메틸푸란―2―카르복시산에틸에스테르(1.0g, 5.3mmol)의 N,N―디메틸아세트아미드(15㎖) 용액에 피롤리딘(0.75g, 10.6mmol)을 추가하고, 실온 하에서 24시간 교반했다. 용매를 증류 제거한 후에 중압 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH실리카겔;클로로포름:메탄올＝98:2)를 이용하여 정제하고, 5―피롤리딘―1―일―메틸―푸란―2―카르복시산에틸에스테르(793mg, 67％)를 얻었다.
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 1.70(br, 3H), 2.54(br, 4H), 3.17(br, 4H), 3.70(s, 2H), 4.29(br, 2H), 6.59(s, 1H), 6.75(br, 1H).
실시예 55(2)
5― 피롤리딘 ―1―일― 메틸 ―푸란―2―카르복시산( 55원료 )
Figure 112008009572948-PCT00069
실시예 55(1)에서 얻어진 5―피롤리딘―1―일―메틸―푸란―2―카르복시산 에틸에스테르(770mg, 3.45mmol)를 에탄올(4㎖)에 용해하고, 1규정 수산화나트륨수용액(5.17㎖)을 적하하여 밤새 교반했다. 1규정 염산수(5.17㎖)로 중화한 후 에탄올을 증류 제거하고, 건조시켜서 염화나트륨이 혼재한 5―피롤리딘―1―일―메틸―푸란―2―카르복시산(1.08g, 38％중량 염화나트륨 함유, quant.)을 백색 고체로서 얻고, 그대로 다음의 반응에 이용했다.
실시예 55(3)
2―(5― 피롤리딘 ―1―일― 메틸 ―푸란―2―일)―5― 벤조일벤조이미다졸 (55)
Figure 112008009572948-PCT00070
3,4－디아미노벤조페논(150mg, 0.71mmol)의 피리딘(3㎖) 용액에 5―피롤리딘―1―일―메틸―푸란―2―카르복시산(62％ 순도, 223mg, 0.71mmol)을 추가하고, 또한 1―에틸―3―(3―디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(149mg, 0.78mmol) 및 1―하이드록시벤조트리아졸 1수화물(119mg, 0.78mmol)을 추가하여 70℃로 가열해서 밤새 교반했다. 실온까지 방랭 교반한 후에 용매 증류 제거하고, 그대로 중압 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH실리카겔;클로로포름:메탄올＝98:2)를 이용하여 정제하고, 얻어진 유상 물질을 아세트산(3㎖)에 용해하여 100℃에서 8시간 가열 교반을 실시했다. 실온까지 방랭 교반한 후에 용매 증류 제거하고, 중압 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH실리카겔;클로로포름:메탄올＝98:2)를 이용하여 정제하고, 2―(5―피롤리딘―1―일―메틸―푸란―2―일)―5―벤조일벤조이미다졸(143mg, 55％/2steps)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H―NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.90(br, 4H), 2.81(br, 4H), 3.88(s, 2H), 6.45(d, J＝3.5Hz, 1H), 7.19(d, J＝3.5Hz, 1H), 7.44―7.84(m, 8H), 8.10(s, 1H)
실시예 56
2―(5― 디메틸아미노메틸 ―푸란―2―일)―5― 벤조일벤조이미다졸 (56)
Figure 112008009572948-PCT00071
실시예 55에 준하여 피롤리딘 대신에 디메틸아민을 이용함으로써 2―(5―디메틸아미노메틸―푸란―2―일)―5―벤조일벤조이미다졸(203mg, 83％)을 담황색 아몰퍼스로서 얻었다.
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.21(s, 6H), 3.59(s, 2H), 6.56(d, J＝3.2Hz, 1H), 7.22(d, J＝3.2Hz, 1H), 7.54―7.92(m, 8H), 13.23(br, 1H).
실시예 57
5―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―푸란―2― 카르복시산 (57)
Figure 112008009572948-PCT00072
N,N―디메틸아세트아미드(5㎖)를 130℃로 가열하고, 3,4―디아미노벤조페논(63mg, 0.30mmol)과 아황산수소나트륨(37mg, 0.36mmol)을 추가하여 5분간 교반한 후 5―포르밀―푸란―2―카르복시산(50mg, 0.36mmol)을 추가하여 130℃에서 1.5시간 교반했다. 실온까지 방랭 교반을 실시하고, 계내에 물을 첨가함으로써 석출한 고체를 여과하고, 5―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―푸란―2―카르복시산(63mg, 64％)을 박황 고체로서 얻었다.
융점: 170℃
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 7.39―8.01(m, 10H), 13.61(s, 1H).
실시예 58
2―(5― 브로모 ―푸란―2―일)―5― 벤조일벤조이미다졸 (58)
Figure 112008009572948-PCT00073
실시예 1에 준하여 2,4―디메틸푸란―3―카르복시산 대신에 5―브로모푸란―2―카르복시산을 이용함으로써 2―(5―브로모―푸란―2―일)―5―벤조일벤조이미다졸(92％)을 황색 고체로서 얻었다.
융점: 167―172℃
1H―NMR(CDCl3): δ(ppm) 6.59(d, J＝3.4Hz, 1H), 7.23(d, J＝3.4Hz, 1H), 7.41―7.81(m, 8H), 8.06(s, 1H).
실시예 59
(4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―2― 푸라닐카르보닐 ) 피롤리딘 (59)
Figure 112008009572948-PCT00074
실시예 57에서 얻어진 5―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―푸란―2―카르복시산(100mg, 0.30mmol)의 피리딘(4㎖) 용액에 1―에틸―3―(3―디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(63mg, 0.33mmol) 및 1―하이드록시벤조트리아졸 1수화물(51mg, 0.33mmol)을 추가하고, 계속해서 피롤리딘(21mg, 0.30mmol)을 추가하여 가열했다. 70℃에서 6시간 교반하고, 그 후 실온까지 방랭 교반했다. 용매를 증류 제거하여 중압 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(NH실리카겔;클로로포름:메탄올＝98:2)를 이용해서 정제하고, (4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―2―푸라닐카르보닐)피롤리딘(102mg, 88％）을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
1H―NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.95―2.10(m, 4H), 3.68(t, J＝6.8Hz, 2H), 3.82(t, J＝6.8Hz, 2H), 7.04(d, J＝3.7Hz, 1H), 7.32(d, J＝3.7Hz, 1H), 7.45―7.83(m, 8H), 8.12(s, 1H).
실시예 60
5―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―푸란―2― 카르복사미드 (60)
Figure 112008009572948-PCT00075
실시예 59에 준하여 피롤리딘 대신에 28％암모니아수를 이용함으로써 5―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―푸란―2―카르복사미드(96％)를 갈색 유상 물질로서 얻었다.
1H―NMR(CDCl3): δ(ppm) 6.58―8.19(m, 12H), 12.76(s, 1H).
실시예 61
N―(2― 디메틸아미노에틸 )―5―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―푸란―2―카르복사미드(61)
Figure 112008009572948-PCT00076
실시예 59에 준하여 피롤리딘 대신에 N,N―디메틸에틸렌디아민을 이용함으로써 (N―(2―디메틸아미노에틸)―5―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―푸란―2―카르복사미드(64％)를 갈색 유상 물질로서 얻었다.
1H―NMR(CDCl3): δ(ppm) 2.32(s, 6H), 3.22(br, 2H), 3.56(br, 2H), 5.51(br, 1H), 7.19―8.09(m, 11H).
실시예 62
N―(3,4― 메틸렌디옥시페닐메틸 )―5―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―푸란―2― 카르복사미드 (62)
Figure 112008009572948-PCT00077
실시예 59에 준하여 피롤리딘 대신에 피페로닐아민을 이용함으로써 N―(3,4―메틸렌디옥시페닐메틸)―5―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―푸란―2―카르복사미드(77％)를 갈색 유상 물질로서 얻었다.
1H―NMR(CDCl3): δ(ppm) 4.42(s, 2H), 5.85(s, 2H), 6.63―7.96(m, 15H).
실시예 63
(4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―2― 푸라닐카르보닐 ) 티아졸리딘 (63)
Figure 112008009572948-PCT00078
실시예 59에 준하여 피롤리딘 대신에 티아졸리딘을 이용함으로써 (4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―2―푸라닐카르보닐)티아졸리딘(64％)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
1H―NMR(CDCl3): δ(ppm) 2.25(s, 2H), 3.12―3.26(m, 4H), 7.28(d, J＝3.6Hz, 1H), 7.34(d, J＝3.6Hz, 1H), 7.48―7.82(m, 8H), 8.08(s, 1H).
실시예 64
(N,N―디메틸)―4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(64)
Figure 112008009572948-PCT00079
실시예 11에 준하여 N,N,N′―트리메틸에틸렌디아민 대신에 40％디메틸아민 수용액을 이용함으로써 (N,N―디메틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(95％)를 담황색 고체로서 얻었다.
융점: 165―170℃
1H―NMR(DMSO―d6):δ(ppm) 2.28, 2.30(s and s, total 3H), 2.50, 2.51(s and s, total 3H), 3.01(s, 6H), 7.53―7.98(m, 8H), 11.38, 11.42(brs and brs, total 1H), 12.03, 12.17(brs and brs, total 1H).
실시예 65
(N―하이드록시―N― 메틸 )―4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카르복사미드 (65)
Figure 112008009572948-PCT00080
실시예 11에 준하여 N,N,N′―트리메틸에틸렌디아민 대신에 N―메틸하이드록시아민 염산염을 이용함으로써 (N―하이드록시―N―메틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(41％)를 담황색 고체로서 얻었다.
융점: 227―229℃(분해).
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.38―2.57(m, 6H), 3.30(s, 3H), 7.54―8.00(m, 8H), 9.92(s, 1H), 11.19, 11.23(brs and brs, total 1H), 12.11, 12.25(s and s, total 1H).
실시예 66
(N― 메틸 )―4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카르 복사미드(66)
Figure 112008009572948-PCT00081
실시예 11에 준하여 N,N,N′―트리메틸에틸렌디아민 대신에 40％메틸아민 수용액을 이용함으로써 (N―메틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(81％)를 담황색 고체로서 얻었다.
융점: 188―190℃.
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.41―2.53(m, 6H), 2.78, 2.79(s and s, total 3H), 7.33―7.47(br, 1H), 7.52―7.99(m, 8H), 11.36, 11.40(brs and brs, total 1H), 12.11, 12.26(s and s, total 1H).
실시예 67
(N―하이드록시 메틸 )―4―(5― 벤조일벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카르복사미드 (67)
Figure 112008009572948-PCT00082
실시예 12에서 얻어진 4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(358mg, 1.0mmol)의 디메틸설폭시드(3㎖) 용액에 37％포름알데히 드수용액(0.17㎖)과 1규정 수산화나트륨수용액(0.02㎖)을 추가하고, 실온에서 2일간 교반했다. 반응액에 물을 추가하여 석출한 고체를 여과하고, 물로 세정하여 감압 하에서 건조했다. 얻어진 조 결정을 중압 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름＝1:15∼1:10)로 정제함으로써 (N―하이드록시메틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(76％)를 담황색 고체로서 얻었다.
융점: 196―210℃.
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.48(s, 3H), 2.53(s, 3H), 4.72(dd, J＝6.6, 6.6Hz, 2H), 5.59(t, J＝6.6Hz, 1H), 7.53―7.78(m, 7H), 7.91(s, 1H), 8.03(t, J＝6.3Hz, 1H), 11.44(brs, 1H), 12.10―12.18(br, 1H).
실시예 68
4―(5― 페녹시벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카르복시산에틸 에스테르(68)
Figure 112008009572948-PCT00083
문헌으로 이미 알려진 4―페녹시기―1,2―페닐렌디아민(1.60g, 8.0mmol)의 N,N―아세트아미드(25㎖)용액에 아황산수소나트륨(0.87g, 8.4mmol)과 3,5―디메틸 ―4―포르밀피롤―2―카르복시산에틸에스테르(1.64g, 8.4mmol)를 추가하고, 110℃로 가열하여 18시간 교반했다. 얻어진 반응액을 실온까지 방랭하여 5％탄산나트륨수용액을 추가해서 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 여과 제거한 후 감압 하에서 용매 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 중압 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름＝1:100∼1:30)로 정제함으로써 4―(5―페녹시벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복시산에틸에스테르(2.27g, 76％)를 담황색 고체로서 얻었다.
융점: 239―242℃.
1H―NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.39(t, J＝7.1Hz, 3H), 2.57(s, 6H), 4.35(q, J＝7.1Hz, 2H), 6.96―7.82(m, 8H), 8.94(brs, 1H), 9.17(br, 1H).
실시예 69
4―(5― 페녹시벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카르복시산 (69)
Figure 112008009572948-PCT00084
실시예 68에서 얻어진 4―(5―페녹시벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복시산에틸에스테르(1.88g, 5.0mmol)를 에탄올(10㎖)과 테트라하이드로푸란(5㎖)에 용해하고, 4규정 수산화나트륨수용액(6㎖, 24mmol)을 추가하여 80℃에서 6시간 교반했다. 얻어진 반응액을 0℃로 냉각하고, 1규정 염산수로 중화하여 석출한 고체를 여과하고, 물로 세정하여 감압 하에서 건조함으로써 4―(5―페녹시벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복시산(1.70g, 98％)을 담황색 고체로서 얻었다.
융점: 167―172℃(분해).
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.42(s, 3H), 2.47(s, 3H), 6.85―7.16(m, 5H), 7.30―7.38(m, 2H), 7.54(d, J＝8.6Hz, 1H), 11.44(brs, 1H), 11.50―12.38(br, 3H).
실시예 70
((4―(5― 페녹시벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―2―카르보닐) 피롤리딘 (70)
Figure 112008009572948-PCT00085
실시예 69에서 얻어진 4―(5―페녹시벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복시산(174mg, 0.5mmol)의 N,N―디메틸포름아미드(3㎖) 용액에 1―하이드록시벤조트리아졸 1수화물(84mg, 0.55mmol), 1―에틸―3―(3―디메틸아미노프로필)카르보디이미드(115mg, 0.6mmol), 피롤리딘(0.06㎖, 0.75mmol)을 추가하여 60℃에 서 19시간 교반했다. 얻어진 반응액을 실온까지 방랭하고, 물, 포화탄산수소나트륨수용액을 추가하여 석출한 고체를 여과했다. 얻어진 조 결정을 중압 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름＝1:20∼1:10)로 정제함으로써 ((4―(5―페녹시벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―2―카르보닐)피롤리딘(116mg, 58％)을 담황색 고체로서 얻었다.
융점: 251―254℃.
1H―NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.90(br, 4H), 2.25(s, 3H), 2.28(s, 3H), 3.55(br, 4H), 6.91―7.72(m, 8H), 9.44(s, 1H), 10.30(brs, 1H).
실시예 71
((4―(5― 페녹시벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―2―카르보닐)몰폴린(71)
Figure 112008009572948-PCT00086
실시예 70에 준하여 피롤리딘 대신에 몰폴린을 이용함으로써 ((4―(5―페녹시벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―일)―2―카르보닐)몰폴린(67％)을 담황색 고체로서 얻었다.
융점: 268―270℃.
1H―NMR(CDCl3): δ(ppm) 2.24(s, 3H), 2.28(s, 3H), 3.38―3.82(m, 8H), 6.91―7.12(m, 4H), 7.21―7.73(m, 4H), 9.43(s, 1H), 10.00(brs, 1H).
실시예 72
N―(2―(2― 피리딜 )에틸)―4―(5― 페녹시벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카르복사미드 (72)
Figure 112008009572948-PCT00087
실시예 70에 준하여 피롤리딘 대신에 2―(2―아미노에틸)피리딘을 이용함으로써 N―(2―(2―피리딜)에틸)―4―(5―페녹시벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(76％)를 담황색 고체로서 얻었다.
융점: 290―293℃.
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.42(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.01(t, J＝7.1Hz, 2H), 3.64(dt, J＝12.5, 7.1Hz, 2H), 6.83―7.84(m, 12H), 8.43―8.65(m, 1H), 11.31(s, 1H), 11.81, 11.92(s and s, total 1H).
실시예 73
N―( 메톡시 )―4―(5― 페녹시벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카 르복사미드(73)
Figure 112008009572948-PCT00088
실시예 70에 준하여 피롤리딘 대신에 O―메틸하이드록시아민 염산염을 이용함으로써 N―(메톡시)―4―(5―페녹시벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(71％)를 담황색 고체로서 얻었다.
융점: 166―168℃.
1H―NMR(CDCl3): δ(ppm) 2.43(s, 6H), 3.71(s, 3H), 6.83―7.64(m, 8H), 10.71(s, 1H), 11.38(s, 1H), 11.83, 11.94(s and s, total 1H).
실시예 74
(N― 메톡시 ―N― 메틸 )―4―(5― 페녹시벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카르복사미드 (74)
Figure 112008009572948-PCT00089
실시예 15(3)에 준하여 3,4―디아미노벤조페논 대신에 4―페녹시기―1,2―페 닐렌디아민을 이용함으로써 (N―메톡시―N―메틸)―4―(5―페녹시벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(74％)를 담황색 고체로서 얻었다.
융점: 130―134℃.
1H―NMR(CDCl3): δ(ppm) 2.57(s, 6H), 3.35(s, 3H), 3.72(s, 3H), 6.92―7.85(m, 8H), 9.14―9.43(br, 2H).
실시예 75
2―(2― 시아노 ―3,5―디메틸피롤―4―일)―5― 페녹시벤조이미다졸 (75)
Figure 112008009572948-PCT00090
실시예 13(2)에 준하여 3,4―디아미노벤조페논 대신에 4―페녹시―1,2―페닐렌디아민을 이용함으로써 (2―(2―시아노―3,5―디메틸피롤―4―일)―5―페녹시벤조이미다졸(77％)을 담황색 고체로서 얻었다.
융점: 278―280℃.
1H―NMR(CDCl3): δ(ppm) 2.42(s, 3H), 2.48(s, 3H), 6.90―7.77(m, 8H), 10.61(brs, 1H), 11.31(s, 1H).
실시예 76
4―(5― 페녹시벤조이미다졸 ―2―일)―3,5― 디메틸푸란 ―2― 카르복사미드(76)
Figure 112008009572948-PCT00091
실시예 2(3)에 준하여 3,4―디아미노벤조페논 대신에 4―페녹시기―1,2―페닐렌디아민을 이용함으로써 4―(5―페녹시벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸푸란―2―카르복사미드(59％)를 담황색 고체로서 얻었다.
융점: 248―251℃.
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 2.49(s, 3H), 2.57(s, 3H), 6.89―7.86(m, 10H), 12.27(brs, 1H).
비교예 1
4―(5―(4― 피리딜설페닐 )―6― 페녹시벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카르복시산에틸에스테르
Figure 112008009572948-PCT00092
문헌(일본 특허공개공보 제2000―026430호) 기재의 방법에 준하여 합성한 4 ―페녹시―2―니트로―5―(4―피리딜설페닐)아닐린 2.75g(8.10mmol)에 철분 2.0g(35.8mmol)을 추가하여 혼합물로 하고, 1규정 염화암모늄수용액 10㎖(10.0mmol)을 추가하여 85℃에서 3시간 교반했다. 그 후 반응액을 실온으로 되돌리고, 아세트산에틸 60㎖을 추가하여 불용물을 세라이트 여과 제거했다. 얻어진 여과액을 분액하고, 아세트산에틸층을 물로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후 여과액을 농축하고, 그 후 감압 하에서 건조시켜서 조 디아민체(2.0g)를 얻었다.
얻어진 조 디아민체 1.0g(3.23mmol)을 디메틸아세트아미드 15㎖에 용해하고, 아황산수소나트륨 0.37g(3.55mmol)과 3,5―디메틸―4―포르밀피롤―2―카르복시산에틸에스테르 0.69g(3.53mmol)을 추가하고, 130℃로 가열하여 16시간 교반했다. 실온까지 방랭 후 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 5％ 탄산수소나트륨수용액을 추가하여 석출한 고체를 여과하고, 물로 세정하여 감압 하에서 건조했다. 얻어진 조 결정을 중압 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름＝1:50∼1:10)로 정제함으로써 4―(5―(4―피리딜설페닐)―6―페녹시벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복시산에틸에스테르(0.75g, 48％)를 아몰퍼스로서 얻었다.
1H―NMR(DMSO―d6) δ(ppm): 1.35(t, J＝7.2Hz, 3H), 2.46(s, 3H), 2.55(s, 3H), 4.29(q, J＝7.2Hz), 7.10―7.80(m, 9H), 8.23―8.36(m, 2H), 11.61(br, 1H), 12.20(br, 1H).
비교예 2
(N,N―디메틸)―4―(5―(4― 피리딜설페닐 )―6― 페녹시벤조이미다졸 ―2―일)―3,5―디메틸피롤―2― 카르복사미드
Figure 112008009572948-PCT00093
비교예 1에서 얻어진 4―(5―(4―피리딜설페닐)―6―페녹시벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복시산에틸에스테르 0.48g(1.0mmol)에 에탄올 5㎖과 1규정 수산화나트륨수용액 3.5㎖(3.5mmol)을 추가하여 60℃에서 17시간 교반했다. 방랭 후 반응액을 농축하고, 물을 추가하여 불용물을 여과 분리했다. 여과액을 2규정 염산수로 중화하여 석출한 고체를 여과하고, 물로 세정하여 감압 하에서 건조함으로써 조 카르복시산(0.22g)을 얻었다. 조 카르복시산 0.2g(0.4 mmol)을 N,N―디메틸포름아미드 3㎖에 용해하고, 1―에틸―3―(3―디메틸아미노프로필)카르보디이미드 92mg(0.5mmol), 40％디메틸아민수용액 0.25㎖(2.2mmol)을 추가하여 60℃에서 18시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방랭하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 중압 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름＝1:100∼1:10)로 정제함으로써 (N,N―디메틸)―4―(5―(4―피리딜설페닐)―6―페녹시벤조이미다졸―2―일)―3,5―디메틸피롤―2―카르복사미드(83mg, 43％)를 아몰퍼스로서 얻었다.
1H―NMR(DMSO―d6) δ(ppm): 2.44―2.55(m, 6H), 3.02(s, 6H), 7.08―7.81(m, 9H), 8.33―8.47(m, 2H), 11.56(br, 1H), 12.18(br, 1H).
비교예 3
비교예 3(1)
2―푸르알데히드―5― 디에틸포스포네이트
Figure 112008009572948-PCT00094
2―푸르알데히드디에틸아세탈(13.6g, 80mmol)의 테트라하이드로푸란(30㎖) 용액을 ―78℃로 냉각하고, 1.6Mn―부틸리튬―헥산 용액(50㎖, 80mmol)을 적하하고, 동온도로 1시간 교반했다. 얻어진 반응액에 클로로디에틸포스포네이트(12.7㎖, 88mmol)를 적하하고, 동 온도로 30분간 교반한 후 포화염화암모늄수용액을 추가했다. 석출한 고체를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에서 용매 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 물을 추가하고, 아세트산에틸로 추출하여 물, 포화 식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 여과 제거한 후 감압 하에서 용매 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 80％아세트산(100㎖)을 추가하고, 90℃에서 4시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 감압 하에서 용매 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 물을 추가하고, 아세트산에틸로 추출하여 물, 포화탄산수소나트륨수용액, 물, 포화 식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 여과 제거 한 후 감압 하에서 용매 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 중압 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산＝1:1∼5:1)로 정제함으로써 2―푸르알데히드―5―디에틸포스포네이트(1.65g, 9％)를 담황색 유상물로서 얻었다.
1H―NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.30―1.50(m, 6H), 4.02―4.35(m, 4H), 7.18―7.32(m, 2H), 9.80(s, 1H).
비교예 3(2)
5― 벤조페논 ―2―(2― 디에틸포스포노 ―5― 푸라닐 ) 벤조이미다졸
Figure 112008009572948-PCT00095
3,4―디아미노벤조페논(0.85g, 4.0mmol)의 N,N―포름아미드(10㎖) 용액에 아황산수소나트륨(0.46g, 4.4mmol)을 추가하고, 100℃로 가열했다. 비교예 3(1)에서 얻어진 2―푸르알데히드―5―디에틸포스포네이트(1.16g, 5.0mmol)의 N,N―포름아미드(5㎖)를 적하하고, 동 온도로 3시간 교반했다. 얻어진 반응액을 실온까지 방랭하여 5％탄산나트륨 수용액을 추가하고, 아세트산에틸로 추출하여 물, 포화 식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 여과 제거한 후 감압 하에서 용매 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 중압 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:클로로포름＝1:5∼1:1)로 정제함으로써 5―벤조페논―2―(2―디에 틸포스포노―5―푸라닐)벤조이미다졸(1.05g, 62％)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H―NMR(CDCl3): δ(ppm) 1.38(t, J＝7.1Hz, 6H), 4.13―4.35(m, 4H), 7.20―8.28(m, 10H), 10.65―11.38(br, 1H).
비교예 3(3)
5― 벤조페논 ―2―(2― 포스포노 ―5― 푸라닐 ) 벤조이미다졸 2수화물
Figure 112008009572948-PCT00096
비교예 3(2)에서 얻어진 5―벤조페논―2―(2―디에틸포스포노―5―푸라닐)벤조이미다졸(424mg, 1.0mmol)에 47％브롬화수소산(6.0 ㎖)과 물(4.0㎖)을 추가하고, 100℃에서 8시간 교반했다. 얻어진 반응액을 실온까지 방랭하고, 감압 하에서 용매 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 물을 추가함으로써 석출한 고체를 여과하고, 물로 세정하여 감압 하에서 건조함으로써 5―벤조페논―2―(2―포스포노―5―푸라닐)벤조이미다졸 2수화물(359mg, 89％)을 담황색 고체로서 얻었다.
융점: 224―229℃.
Anal. Cald. for C18H13N2O5P＋2H2O: C: 53.47％; H: 4.24％; N: 6.93％. Found: C: 53.74％; H:4.19％; N:6.92％.
1H―NMR(DMSO―d6): δ(ppm) 7.08―7.17(m, 1H), 7.31―7.39(m, 1H), 7.53―7.87(m, 9H), 7.97(s, 1H).
실험예 1: 조혈기형 효소 저해 작용
Urade, Y.들의 방법(J. Biol. Chem. 262, 3820―3825(1987))에 준거하여 실시했다. 즉 반응액(49μL); 100mM Tris―HCl(pH 8.0), 1mM 환원형 글루타티온, 0.1mg/㎖γ―글로불린, 인간 조혈기형 효소(적량) 및 공시 화합물(최종 농도: 0.01∼100μM)을 25℃에서 5분간 프리인큐베이션했다. 또한 용매 대조군(Control군)에는 최종 농도 1％ DMSO용액을 첨가했다. 이어서 [14C]프로스타글란딘 H2(최종 농도: 10μM) 1㎕을 첨가하는 것으로 반응을 개시했다. 반응 개시 1분 후에 ―20℃의 반응 정지액(디에틸에테르/메탄올/1M 시트르산(30/4/1) 250㎕을 첨가하는 것으로 반응을 정지시켰다.
반응 정지 후의 상층부(유기 용매상)의 50㎕을 TLC플레이트에 적용하여 ―20℃에서 45분간 전개했다(전개제: 디에틸에테르/메탄올/아세트산(용량비＝90/2/1)). 플레이트를 건조 후 이메이징 플레이트에 1시간에서 하룻밤 노광하고, 프로스타글란딘 D2에 상당하는 방사 활성을 이미지 애널라이저(후지 필름)로 해석했다. 프로스타글란딘 D2의 밴드의 1레인당에 차지하는 비율(％）을 산출하고, 각실험에서 마련한 Control군에 대한 억제율로부터 조혈기형 효소에 대한 공시 화합물의 50％ 저해 농도(IC 50값)를 산출했다. 이 결과를 표 1 내지 표 3에 나타낸다.
화합물 번호 조혈기형 효소를 50％ 저해하는 약물 농도(μM)
1 0. 796
2 0. 274
3 0. 178
4 0. 278
5 1. 45
6 1. 74
7 0. 588
9 0. 110
10 0. 436
11 0. 269
12 0. 100
13 0. 540
14 0. 355
15 0. 256
16 2. 28
17 0. 124
18 0. 080
19 0. 874
20 0. 871
21 0. 304
22 0. 829
23 0. 223
24 0. 496
25 0. 286
26 0. 149
27 0. 309
28 0. 073
29 0. 053
30 0. 113
화합물 번호 조혈기형 효소를 50％ 저해하는 약물 농도(μM)
31 0. 090
32 0. 124
34 0. 072
35 0. 746
36 0. 195
37 0. 213
38 0. 136
39 0. 351
40 0. 592
41 1. 45
42 0. 063
43 0. 791
44 1. 67
45 0. 643
46 0. 758
47 0. 269
48 0. 124
49 0. 649
50 0. 843
52 4. 80
53 3. 08
56 4. 78
57 4. 13
58 2. 37
59 3. 56
60 4. 36
62 2. 43
63 1. 25
화합물 번호 조혈기형 효소를 50％ 저해하는 약물 농도(μM)
64 0. 377
65 0. 124
66 0. 077
67 0. 109
68 0. 210
69 0. 491
70 0. 614
71 0. 870
72 0. 209
73 0. 240
74 0. 263
75 0. 218
76 0. 109
HQL―79 24. 4
비교예 1 〉30μM
비교예 2 〉30μM
비교예 3 29. 3
이상의 결과로부터 본 발명 화합물은 조혈기형 효소 저해제로서 알려져 있는 HQL―79보다도 우수한 조혈기형 효소 저해 활성을 갖는 것이 명백하게 되었다.
실험예 2: 래트 폐포 세정액 중 프로스타글란딘 D2 산생 억제 작용
7주령 웅성(7―Week―old male) Brawn Norway 래트에 1㎎의 오발부민과 명반 4㎎을 포함하는 생리 식염 용액 1㎖/body를 등부 피하 주사하고, 또한 백일해독소사균 0.06㎎을 복강내 투여하는 것으로 능동 감작(active sensirization)했다. 감작 14일 후에 2％ 오발부민을 10분간 흡입하고, 흡입 1시간 후에 폐포 세정액을 회수했다. 폐포 세정액 속의 PGD2량을 EIA kit를 이용하여 측정했다. 공시 화합물(10㎎/㎏)은 항원 흡입 2시간 전에 경구 투여했다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.
화합물 폐포 세정액 중 PGD2량 억제율(％)
3 36
13 48
15 〉72
40 65
42 88
이상의 결과로부터 본 발명 화합물은 10㎎/㎏의 경구 투여에 의해 폐포 세정액 중의 PGD2량을 강하게 억제하는 것이 명백하게 되었다.
실험예 3: 모르모트 항원 유발 비폐 개선 작용
5주령 웅성 Std:Hartley계 모르모트에 1㎎/㎖의 오발부민 생리 식염 용액 1㎖/body를 등부 피하 주사하여 능동 감작했다(초회 감작). 초회 감작 1주일 후 및 2주일 후 마이크로 피펫을 이용하여 10㎎/㎖ 오발부민 생리 식염 용액을 20μL씩 양측의 비강 내에 투여했다(점비 감작). 초회 감작 3주일 후 마이크로 피펫을 이용하여 20㎎/㎖ 오발부민 생리 식염 용액을 10μL씩 양측의 비강 내에 투여하여 비염 반응을 야기했다.
종합 호흡 기능 측정 시스템(Pulmos―I, M.I.P.S.사)을 이용하여 오발부민 점비 전, 10분 후, 2, 3, 4, 5, 6 및 7시간 후에 1회, 각각 100호흡분의 비강 저항(nasal airway resistance, nRaw)을 측정하고, 그 평균값을 각 측정 시간에 있어서의 nRaw로 했다. nPaw의 증가율을 산출하는 계산식을 이하에 나타낸다.
각 측정 시간의 nRaw의 증가율(％）＝
(각 측정 시간의 nRaw－유발 전의 nRaw）÷ 유발 전의 nRaw×100
비폐의 평가는 유발 3∼7시간 후에 있어서의 nRaw의 증가율의 곡선하 면적(AUC3 ―7 hr)을 산출함으로써 실시했다. 또한 I3 ∼7 hr는 유발 3∼7시간 후에 있어서의 nRaw의 증가율을 나타낸다.
AUC3 ―7 hr＝1/2(I3hr＋2×Ⅰ4 hr＋2×Ⅰ5 hr＋2×Ⅰ6 hr+I7hr)
PGD2 산생 억제에 의한 비폐 효과의 확인을 위해 대표적인 화합물로서 화합물 15를 선택하고, 초회 감작 1주일 후의 점비 감작으로부터 초회 감작 3주일 후의 유발일까지 1일 1회 15일간 반복 경구 투여했다. 또한 점비 감작일(초회 감작 1주일 후 및 2주일 후)과 유발일은 오발부민 비강 내 투여 1시간 전에 경구 투여했다.
양성 대조 물질로서는, 비폐의 개선 작용이 강한 류코트리엔 길항약인 ㅍ프프란루카스트(Pranlukast)와 트롬복산 길항약인 라마트로반(Ramatroban)을 이용했다. 결과를 하기 표 5에 나타낸다.
화합물 투여량(㎎/㎏) AUC3 -7hr(％ㆍhr) 억제율(％)
정상군 ― 27.0±15.9 ―
대조군 ― 564.8±103.4** 0
15 3 237.9±69.1＃＃ 60.8
10 153.5±27.1＃＃ 76.5
30 65.7±28.9＃＃ 92.8
프란루카스트 30 126.3±41.7$$ 81.5
라마트로반 30 183.4±29.3$$ 70.9
화합물 15의 3, 10, 30㎎/㎏의 반복 경구 투여는 항원에서 유발한 비폐(비강 저항의 상승: AUC3 ―7h)를 용량 의존적으로 억제하고, 그 억제율은 각각 60.8％, 76.5％, 92.8％이었다. 화합물 15의 10㎎/㎏의 비폐 개선 작용은 프란루카스트 또는 라마트로반의 30㎎/㎏ 투여 시의 효과에 필적하고, 동일 투여량의 30㎎/㎏에서는 이들 양성 대조 물질보다 강한 개선 작용을 나타냈다.
이하에 본 발명 화합물을 활성 성분으로 하는 제제의 예를 든다.
제제예 1 정제
실시예 15의 화합물 50㎎
옥수수 전분 50㎎
미결정 셀룰로오스 50㎎
하이드록시프로필셀룰로오스 15㎎
유당 47㎎
탈크 2㎎
스테아린산마그네슘 2㎎
에틸셀룰로오스 30㎎
불포화 글리세리드 2㎎
이산화티탄 2㎎
상기 배합 비율로 상법에 따라서 1정당 250㎎의 정제를 조제했다.
제제예 2 과립제
실시예 19의 화합물 300㎎
유당 540㎎
옥수수 전분 100㎎
하이드록시프로필셀룰로오스 50㎎
탈크 10㎎
상기 배합 비율로 상법에 따라서 1포당 1000㎎의 과립제를 조제했다.
제제예 3 캡슐제
실시예 20의 화합물 100㎎
유당 30㎎
옥수수 전분 50㎎
미결정 셀룰로오스 10㎎
스테아린산마그네슘 3㎎
상기 배합 비율로 상법에 따라서 1캡슐당 193㎎의 캡슐제를 조제했다.
제제예 4 주사제
실시예 21의 화합물 100㎎
염화나트륨 3.5㎎
주사용 증류수 적량
(1앰풀당 2㎖)
상기 배합 비율로 상법에 따라서 주사제를 조제했다.
제제예 5 시럽제
실시예 27의 화합물 200㎎
정제 백당 60g
파라하이드록시벤조산에틸 5㎎
파라하이드록시벤조산부틸 5㎎
향료 적량
착색료 적량
정제수 적량
상기 배합 비율로 상법에 따라서 시럽제를 조제했다.
제제예 6 좌약제
실시예 35의 화합물 300㎎
위텝졸W―35 1400㎎㎎등록 상표, 라우린산으로부터 스테아린산까지의 포화 지방산의 모노―, 디― 및 트리―글리세라이드 혼합물, 다이너마이트 노벨사제)
상기 배합 비율로 상법에 따라서 좌약을 조제했다.
본 발명에 따르면, 프로스타글란딘 D 합성 효소 저해제로서 유용한 상기 화학식(I)로 나타내어지는 벤조이미다졸 화합물 또는 그 염이 제공된다.
본 발명의 벤조이미다졸 화합물 또는 그 염은 우수한 프로스타글란딘 D 합성 효소 저해 활성을 갖고 있다.
따라서 본 발명의 해당 벤조이미다졸 화합물 또는 그 염은 그 우수한 프로스타글란딘 D 합성 효소 저해 활성에 기초하여 프로스타글란딘 D2 또는 그 대사물이 관여하는 질병, 예를 들면 알레르기 질환 또는 염증성 질환의 예방 및/또는 치료제, 알츠하이머병이나 뇌 손상의 악화 억제약으로서 유용하며, 그 외의 유용한 약효를 기대할 수 있다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식(Ⅰ)
    [화학식 Ⅰ]
    Figure 112008009572948-PCT00097
    [식 중 X1은 산소 원자 또는 카르보닐기를 나타내고, R1은 치환기를 1∼3개 갖는 푸란환 또는 치환기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 피롤환을 나타낸다.
    다만 상기 치환기가 인산기 또는 인산에스테르기인 화학식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물을 제외한다.]
    로 나타내어지는 벤조이미다졸 화합물 또는 그 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X1이 카르보닐기를 나타내는
    벤조이미다졸 화합물 또는 그 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    X1은 산소 원자 또는 카르보닐기를 나타내고,
    R1은 치환기를 1∼3개 갖는 푸란환 또는 치환기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 피롤환을 나타내고,
    상기 피롤환 또는 푸란환 상의 치환기는 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 3∼7의 사이클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 2∼6의 알케닐기 및 ―(C＝O)―R2기로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R2는 수소 원자, 하이드록시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시기 또는 ―NR3R4기를 나타내고,
    R3 및 R4는 각각 동일하거나 또는 서로 다르고, 수소 원자, 하이드록시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시기, 아미노기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 모노 또는 디(C1―C6 알킬)아미노기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 6∼14의 아릴기, 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 포화 또는 불포화 복소환기를 나타내거나, 또는,
    R3 및 R4는 인접하는 질소 원자와 함께 환 구조 속에, 해당 인접하는 질소 원자에 추가하여 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 복소 원자를 갖고 있어도 좋은 포화 또는 불포화 환상 아미노기를 형성하고 있어도 좋고, 상기 환상 아미노기는 치환기를 갖고 있어도 좋은
    벤조이미다졸 화합물 또는 그 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    X1은 카르보닐기를 나타내고,
    R1은 치환기를 1∼3개 갖는 푸란환 또는 치환기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 피롤환을 나타내고,
    상기 피롤환 또는 푸란환 상의 치환기는 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 치환기로서 할로겐 원자, 하이드록시기 및 ―NR3 ’R4 ’기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼3개의 기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬기, 치환기로서 시아노기, 카르복시기 및 (C1―C6 알콕시)카르보닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼3개의 기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 2∼6의 알케닐기, 또는 ―(C＝O)―R2기이며,
    R2는 수소 원자, 하이드록시기, 탄소수 1∼6의 알콕시기 또는 ―NR3R4기를 나타내고,
    R3 ’및 R4 ’는 각각 동일하거나 또는 서로 다르고, 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 알킬기를 나타내거나, 또는,
    R3 ’및 R4 ’는 인접하는 질소 원자와 함께 환 구조 속에, 해당 인접하는 질소 원자에 추가하여 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 복소 원자를 갖고 있어도 좋은 포화 또는 불포화 환상 아미노기를 형성하고 있어도 좋고,
    R3 및 R4는 그 한쪽이 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 알킬기이며, 다른쪽이 수소 원자, 하이드록시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알콕시기, 아미노기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 모노 또는 디(C1―C6 알킬)아미노기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 6∼14의 아릴기, 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 단환 또는 2환의 포화 또는 불포화 복소환기를 나타내거나, 또는,
    R3 및 R4는 인접하는 질소 원자와 함께 환 구조 속에, 해당 인접하는 질소 원자에 추가하여 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 복소 원자를 갖고 있어도 좋은 포화 또는 불포화 환상 아미노기를 형성해도 좋고, 상기 환상 아미노기는 치환기로서, 할로겐 원자, 하이드록시기, 시아노 기, 니트로기, 포르밀기, 카르복시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 6∼14의 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 (C1―C6 알콕시)카르보닐기 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 모노 또는 디(C1―C6 알킬)아미노카르보닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼3개의 기를 갖고 있어도 좋은
    벤조이미다졸 화합물 또는 그 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    X1은 카르보닐기를 나타내고,
    R1은 1∼3개의 치환기를 갖는 푸란환이거나, 또는 질소 원자에 수소 원자가 결합되어 있는 것과 함께 1∼3개의 치환기를 갖는 피롤환을 나타내고,
    상기 피롤환 및 푸란환에 결합되어 있는 상기 치환기는 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 치환기로서 할로겐 원자, 하이드록시기, 디메틸아미노기 및 피롤리디닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼6의 알킬기, 치환기로서 시아노기, 카르복시기 및 (C1―C6 알콕시)카르보닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개의 기를 갖고 있어도 좋은 에테닐기 및 ―(C＝O)―R2기로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R2는 수소 원자, 하이드록시기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 또는 ―NR3R4를 나타내고,
    R3 및 R4는 그 한쪽이 수소 원자 또는 탄소수 1∼6의 알킬기이며, 다른쪽이 수소 원자, 하이드록시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐기, 또는 몰폴리노기, 이속사졸릴기, 인돌릴기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 디하이드로벤조푸라닐기 및 벤조티아졸릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 복소환기 - 상기 복소환기는 치환기를 갖고 있어도 좋다 - 를 나타내거나, 또는,
    R3 및 R4는 인접하는 질소 원자와 함께 환 구조 속에, 상기 인접하는 질소 원자에 추가하여 질소 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1개의 복소 원자를 갖고 있어도 좋은 포화 또는 불포화 환상 아미노기를 형성하고 있어도 좋은
    벤조이미다졸 화합물 또는 그 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    X1은 카르보닐기를 나타내고,
    R1은 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 푸란환이거나, 또는 질소 원자에 수소 원자가 결합되어 있는 것과 함께 2개 또는 3개의 치환기를 갖는 피롤환으로서, 상기 푸란환 및 해당 피롤환을 구성하는 2개의 탄소 원자 상의 치환기는 탄소수 1∼6의 알킬기이며, 남는 1개의 탄소 원자에는 수소 원자가 결합되어 있거나, 또는 치환기로서 시아노기 또는 ―(C＝O)―R2기가 결합되어 있으며,
    R2는 하이드록시기, 탄소수 1∼3의 알콕시기, 또는 ―NR3R4기를 나타내고,
    R3 및 R4는 그 한쪽이 수소 원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬기이며, 다른쪽이 수소 원자, 하이드록시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알콕시기, 치환기로서 할로겐 원자, 시아노기 및 탄소수 1∼6의 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼3개의 기를 갖고 있어도 좋은 페닐기, 몰폴리노기, 이속사졸릴기, 인돌릴기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 디하이드로벤조푸라닐기, 또는 벤조티아졸릴기를 나타내거나, 또는,
    ―NR3R4기가 피롤리디닐기, 티아졸리디닐기, 피라졸리닐기, 몰폴리노기, 또는 피페라지닐기를 나타내는
    벤조이미다졸 화합물 또는 그 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    X1은 카르보닐기를 나타내고,
    R1은 3개의 치환기를 갖고, 4-위치에서 벤조이미다졸환과 결합하는 푸란환이거나, 또는 질소 원자에 수소 원자가 결합되어 있는 것과 함께 3개의 치환기를 갖고, 4-위치에서 벤조이미다졸환과 결합하는 피롤환을 나타내고,
    상기 푸란환 및 해당 피롤환 상의 치환기 중 3-위치와 5-위치의 치환기는 탄소수 1∼3의 알킬기이며, 2-위치의 치환기가 시아노기 또는 ―(C＝O)―R2기를 나타내고,
    R2가 하이드록시기, 에톡시기, 또는 ―NR3R4기를 나타내고,
    R3 및 R4는 그 한쪽이 수소 원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬기이며, 다른쪽이 수소 원자, 하이드록시기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알콕시기, 또는 치환기로서 할로겐 원자, 시아노기 및 탄소수 1∼3의 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼3개의 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐기를 나타내거나, 또는,
    ―NR3R4기가 피롤리디닐기, 피라졸리닐기, 또는 몰폴리노기를 나타내는
    벤조이미다졸 화합물 또는 그 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    X1은 카르보닐기를 나타내고,
    R1은 질소 원자에 수소 원자가 결합되어 있는 것과 함께, 3개의 치환기를 갖고, 4-위치에서 벤조이미다졸환과 결합하는 피롤환을 나타내고,
    상기 피롤환 상의 치환기 중 3-위치와 5-위치의 치환기는 메틸기를 나타내고, 2-위치의 치환기가 ―(C＝O)―R2기를 나타내고,
    R2는 하이드록시기, 에톡시기, 또는 ―NR3R4기를 나타내고,
    R3 및 R4는 그 한쪽이 수소 원자 또는 탄소수 1∼3의 알킬기이며, 다른쪽이 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1∼3의 알킬기 또는 탄소수 1∼3의 알콕시기를 나타내거나, 또는,
    ―NR3R4기가 피롤리디닐기, 또는 몰폴리노기를 나타내는
    벤조이미다졸 화합물 또는 그 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    ㆍ(4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3, 5―디메틸―2―푸라닐카르보닐) 피롤리딘,
    ㆍ4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3, 5―디메틸피롤―2―카르복시산,
    ㆍ2―(2―시아노―3, 5―디메틸―피롤―4―일)―5-벤조일벤조이미다졸,
    ㆍN―(메톡시)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3, 5―디메틸피롤―2―카르복사미드,
    ㆍ(N―메톡시―N―메틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3, 5―디메틸피롤―2―카르복사미드,
    ㆍN―(3―디메틸아미노프로필)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3, 5―디메틸피롤―2―카르복사미드,
    ㆍN―(2―(2―피리딜)에틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3, 5―디메틸피롤―2―카르복사미드,
    ㆍ((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3, 5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)몰폴린,
    ㆍ((4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3, 5―디메틸피롤―2―일)―카르보닐)피라졸린, 또는,
    ㆍ(N, N―디메틸)―4―(5―벤조일벤조이미다졸―2―일)―3, 5―디메틸피롤―2―카르복사미드인
    벤조이미다졸 화합물 또는 그 염.
  10. 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는
    의약 조성물.
  11. 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효량과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는
    프로스타글란딘 D 합성 효소 저해제.
  12. 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효량과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는
    프로스타글란딘 D2 또는 그 대사물이 관여하는 질병의 예방제 및/또는 치료제.
  13. 제 12 항에 있어서,
    프로스타글란딘 D2 또는 그 대사물이 관여하는 질병이 알레르기 질환, 염증성 질환, 알츠하이머병, 또는 뇌 손상의 어느 하나인
    예방제 및/또는 치료제.
  14. 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효량과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는 알레르기 질환의 예방제 및/또는 치료제.
  15. 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효량과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는 염증성 질환의 예방제 및/또는 치료제.
  16. 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효량과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머병 또는 뇌 손상의 예방제 및/또는 치료제.
  17. 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 D2 또는 그 대사물이 관여하 는 질병의 예방 또는 치료 방법.
  18. 프로스타글란딘 D 합성 효소 저해제를 제조하기 위한, 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 사용.
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