KR20070114126A - 피라졸로[3,4-ｄ]피리미딘 에테르의 제조 방법 - Google Patents

피라졸로[3,4-ｄ]피리미딘 에테르의 제조 방법 Download PDF

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KR20070114126A
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alkylthio
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타우피크 가르바우이
디판잔 센굽타
에드워드 에이. 랄리
나오미 에스. 가또
말론 카를로스
나탈리 로드리게즈
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아레나 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

본 발명은 포도당 대사의 조절제이며, 따라서 당뇨병 및 비만증과 같은 대사 장애의 치료에 유용한 피라졸로[3,4-d]피리미딘 에테르 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
포도당 대사, 당뇨병, 비만증, 피라졸로[3,4-d]피리미딘 에테르

Description

피라졸로[3,4-Ｄ]피리미딘 에테르의 제조 방법 {PROCESSES FOR PREPARING PYRAZOLO[3,4-D]PYRIMIDINE ETHERS}
본 발명은 포도당 대사의 조절제이며, 따라서 당뇨병 및 비만증과 같은 대사 장애의 치료에 유용한 피라졸로[3,4-d]피리미딘 에테르 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
G-단백질 커플링된 수용체의 조절은 각종 대사 장애의 억제를 위해 충분히 연구되어 왔다. 예를 들어 진뱅크(GenBank; 예를 들면 등록번호 XM_066873 및 AY288416)에 개시된 G-단백질 커플링된 수용체로서 수용체 RUP3의 소분자 조절제는 특정 대사 장애의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 나타났다. 특히, 미국 제10/890,549호에 개시된 피라졸로[3,4-d]피리미딘 에테르 및 유사 화합물은 RUP3 수용체의 효과적인 조절제이며 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 내당능 장애, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증 또는 X 증후군과 같은 각종 대사-관련 장애의 치료에 유용한 것으로 나타났다. 방향족 에테르는 또한 포유동물에서 체중 증가 억제, 음식물 섭취 억제 및 포만감 유도에 유용하다. 수많은 일반 질환의 치료 또는 예방에 있어서 이러한 RUP3 조절제의 유망한 특징은 이들 화합물의 보다 효율적인 제조 방법이 필요하다는 증거이다. 본 원에 기재된 방법은 현재의 이러한 필요성 및 기타 필요성에 관한 것이다.
<발명의 요약>
본 발명은 그 중에서도 특히, 삼치환된 포스핀 및 하기 화학식 A′의 화합물의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112007058021984-PCT00001
식 중, 구성 변수는 본원에 제공된다.
Figure 112007058021984-PCT00002
Figure 112007058021984-PCT00003
<화학식 A′>
Figure 112007058021984-PCT00004
식 중, R' 및 R"는 각각 독립적으로 C1 -10 알킬 또는 C3 -7 시클로알킬이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IV의 화합물을 R5CO2H와 반응시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112007058021984-PCT00005
본 발명은 또한 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 형성하는 화학식 IV의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112007058021984-PCT00006
Figure 112007058021984-PCT00007
본 발명은 또한 염기의 존재하에 하기 화학식 IIa의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112007058021984-PCT00008
식 중, 구성 변수는 본원에 제공된다.
본 발명은 또한 화학식 II의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 화학식 IIa의 화합물을 형성하는 화학식 IIa의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 화합물의 벌크 시료를 제공한다.
본 발명은 당뇨병 및 비만증과 같은 대사 장애의 치료를 위한 RUP3 조절제로서 유용한 방향족 에테르의 제조 방법 및 그러한 제조를 위한 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 예시 방법 및 중간체가 하기 반응식 I 및 II에서 제공되고, 여기서 나타낸 화학식의 구성 요소가 그 아래에 정의되어 있다.
Figure 112007058021984-PCT00009
Figure 112007058021984-PCT00010
본 발명은 화학식 I, II, IIa, III, IV, V 및 VI의 화합물 또는 이들의 염 형태를 포함하는, 반응식 I 및 II에 예시된 것과 같은 방법을 제공하며, 여기서
X는 할로이고;
R은 C1 -4 알킬이고;
R1은 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬 또는 할로겐이고;
R2는 -R24, -CR25R26C(O)-R24, -C(O)CR25R26-R24, -C(O)-R24, -CR25R26C(O)NR27-R24, -NR27C(O)CR25R26-R24, -C(O)NR25-R24, -NR25C(O)-R24, -C(O)O-R24, -OC(O)-R24, -C(S)-R24, -C(S)NR25-R24, -NR25C(S)-R24, -C(S)O-R24, -OC(S)-R24, -CR25R26-R24 또는 -S(O)2-R24이고;
R3은 H, C1 -8 알킬 또는 C3 -7 시클로알킬이며, 상기 C1 -8 알킬은 C1 -4 알콕시, C3-7 시클로알킬 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
R5 및 R10은 각각 독립적으로 H, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르복스아미드, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실, 히드록실아미노 또는 니트로이며; 상기 C2 -6 알케닐, C1 -8 알킬, C2 -6 알키닐 및 C3 -6 시클로알킬은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C2 -8 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C1 -4 디알킬티오카 르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬티오, 할로겐, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
R13은 C1 -5 아실, C1 -6 아실술폰아미드, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -6 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 아릴술포닐, 카르밤이미돌릴, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬옥시, C2 -6 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬티오카르복스아미드, 구아니디닐, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭술포닐, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐, 히드록실, 니트로, C4 -7 옥소-시클로알킬, 페녹시, 페닐, 술폰아미드, 술폰산 또는 티올이며; 상기 C1 -5 아실, C1 -6 아실술폰아미드, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1-6 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, 아릴술포닐, 카르밤이미돌릴, C2-6 디알킬아미노, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 페녹시 및 페닐은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -7 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬옥시, C2 -6 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 니트로, 페닐 및 포스포노옥시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 상기 C1 -7 알킬 및 C1 -4 알킬카르복스아미드는 각각 C1 -4 알콕시 및 히드록시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R13은 하기 화학식 A의 기이고;
Figure 112007058021984-PCT00011
R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 H, C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미 드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실 또는 니트로이거나; 또는
2개의 인접한 R14, R15, R16 및 R17은 이들이 부착된 원자와 함께 5, 6 또는 7원의 융합된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릭 기를 형성하며, 상기 5, 6 또는 7원의 융합된 기는 할로겐으로 임의로 치환되고;
R18은 H, C1 -5 아실, C2 -6 알케닐, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 또는 페닐이며, 상기 헤테로아릴 또는 페닐은 C1 -4 알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -6 알키닐, C2 -8 디알킬아미노, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
R24는 H, C1 -8 알킬, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이며, 이들은 각각 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -7 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬티오카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노, 니트로, 페닐, 페녹시 및 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C1 -4 알콕시, C1 -7 알킬, C1 -4 알킬아미노, 헤테로아릴, 페닐 및 페녹시는 각각 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬티오카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노, 니트로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬이고;
m은 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0 또는 1이고;
p 및 r은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
명확하게 하기 위해 별개의 실시양태에서 기재된 본 발명의 어떤 특징은 또한 조합되어 단독 실시양태로 제공될 수 있다는 것이 이해된다. 반대로, 간결하게 하기 위해 단독 실시양태에서 기재된 본 발명의 다양한 특징들이 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 일부조합으로 제공될 수 있다. 본원에 기재된 일반 화학식 (예를 들면, I, A, A′, II, III, IV, V 등) 및 본원에 기재된 방법의 단계들에 함유된 변수 (예를 들면, n, m, R1, R2, R3, R5, R10, R13, R14, R15, R16, R17 등)에 의해 대표되는 화학기에 관한 실시양태의 모든 조합은, 그러한 조합이 안정한 화합물 (즉, 단리하고, 특징화하고 생물학적 활성에 대해 시험할 수 있는 화합물)을 생성하는 화합물을 포함하는 한에는 이들이 명시적으로 기재된 것처럼 본 발명에 의해 포함된다는 것이 명확하다. 또한, 이러한 변수를 기재하는 실시양태에 열거된 화학기의 모든 일부조합 및 방법의 단계들의 모든 일부조합 또한 화학기 및 방법의 단계들의 그러한 일부조합이 각각 본원에 명시적으로 기재된 것처럼 본 발명에 의해 포함된다는 것이 명확하다.
몇몇 실시양태에서, n은 1이다.
몇몇 실시양태에서, m은 0이다.
몇몇 실시양태에서, R2는 -C(O)O-R24이다.
몇몇 실시양태에서, R2는 -C(O)O-R24이고 R24는 C1 -8 알킬 또는 C3 -7 시클로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, R2는 -C(O)O-R24이고 R24는 C1 -4 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, R2는 -C(O)O-R24이고 R24는 메틸, 에틸 또는 프로프-1-일, 프로프-2-일이다.
몇몇 실시양태에서, R2는 -C(O)O-R24이고 R24는 프로프-2-일이다.
몇몇 실시양태에서, R3은 H이다.
몇몇 실시양태에서, R5는 H이다.
몇몇 실시양태에서, R10은 H이다.
몇몇 실시양태에서, R13은 C1 -5 아실, C1 -6 아실술폰아미드, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -6 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술 포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 아릴술포닐, 카르밤이미돌릴, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬옥시, C2 -6 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬티오카르복스아미드, 구아니디닐, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭술포닐, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐, 히드록실, 니트로, C4 -7 옥소-시클로알킬, 페녹시, 페닐, 술폰아미드, 술폰산 또는 티올이다.
몇몇 실시양태에서, R13은 C1 -5 아실, C1 -6 아실술폰아미드, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -6 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐 또는 C1 -4 알킬술포닐이다.
몇몇 실시양태에서, R13은 C1 -4 알킬술피닐 또는 C1 -4 알킬술포닐이다.
몇몇 실시양태에서, R13은 C1 -4 알킬술포닐이다.
몇몇 실시양태에서, R13은 메틸술포닐 또는 에틸술포닐이다.
몇몇 실시양태에서, R13은 메틸술포닐이다.
몇몇 실시양태에서, R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 H, C2 -6 알케닐, C1-4 알콕시, C1 -8 알킬, C2 -6 알키닐, 시아노, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 히드록실 또는 니트로이다.
몇몇 실시양태에서, R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 H, C1 -4 알콕시, C1-8 알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실 또는 니트로이다.
몇몇 실시양태에서, R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이다.
몇몇 실시양태에서, R14는 H가 아니다.
몇몇 실시양태에서, R14는 할로겐이다.
몇몇 실시양태에서, R14는 F이다.
몇몇 실시양태에서, R15, R16 및 R17은 각각 H이고 R14는 H가 아니다.
몇몇 실시양태에서, R13은 C1 -4 알킬술포닐이고; R15, R16 및 R17은 각각 H이고; R14는 할로겐이다.
몇몇 실시양태에서, R은 메틸 또는 에틸이다.
몇몇 실시양태에서, R은 에틸이다.
몇몇 실시양태에서, X는 Cl이다.
몇몇 실시양태에서,
R2는 -C(O)O-R24이고;
R3은 H이고;
R5는 H이고;
R10은 H이고;
R13은 C1 -5 아실, C1 -6 아실술폰아미드, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -6 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 아릴술포닐, 카르밤이미돌릴, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬옥시, C2 -6 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬티오카르복스아미드, 구아니디닐, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭술포닐, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐, 히드록 실, 니트로, C4 -7 옥소-시클로알킬, 페녹시, 페닐, 술폰아미드, 술폰산 또는 티올이고;
R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 H, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C2 -6 알키닐, 시아노, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 히드록실 또는 니트로이고;
n은 1이고;
m은 0이다.
몇몇 실시양태에서,
R2는 -C(O)O-R24이고;
R3은 H이고;
R5는 H이고;
R10은 H이고;
R13은 C1 -5 아실, C1 -6 아실술폰아미드, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -6 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐 또는 C1 -4 알킬술포닐이고;
R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 H, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실 또는 니트로이고;
n은 1이고;
m은 0이다.
몇몇 실시양태에서,
R2는 -C(O)O-R24이고;
R3은 H이고;
R5는 H이고;
R10은 H이고;
R13은 C1 -4 알킬술피닐 또는 C1 -4 알킬술포닐이고;
R14는 할로이고;
R15, R16 및 R17은 각각 H이고;
R24는 메틸, 에틸 또는 프로프-1-일, 프로프-2-일이고;
n은 1이고;
m은 0이다.
몇몇 실시양태에서,
R2는 -C(O)O-R24이고;
R3은 H이고;
R5는 H이고;
R10은 H이고;
R13은 메틸술포닐이고;
R14는 F이고;
R15, R16 및 R17은 각각 H이고;
R24는 프로프-2-일이고;
n은 1이고;
m은 0이다.
반응식 I의 실시양태
본 발명은 그 중에서도 특히, 삼치환된 포스핀 및 하기 화학식 A′의 화합물의 존재하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112007058021984-PCT00012
<화학식 II>
Figure 112007058021984-PCT00013
<화학식 III>
Figure 112007058021984-PCT00014
<화학식 A′>
Figure 112007058021984-PCT00015
식 중,
R' 및 R"는 각각 독립적으로 C1 -10 알킬 또는 C3 -7 시클로알킬이다.
삼치환된 포스핀은 화학식 P(R)3 (여기서, R은 각각 독립적으로 C1 -8 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릭알킬이며, 이들은 각각 1개 이상의 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, C1 -4 알콕시 또는 C1 -4 할로알콕시에 의해 치환될 수 있음)의 포스핀과 같은 임의의 적합한 3차 포스핀일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 삼치환된 포스핀은 트리아릴포스핀이다. 몇몇 실시양태에서, 삼치환된 포스핀은 트리페닐포스핀이다.
적합한 화학식 A′의 화합물은 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 C1 -10 알킬이다. 추가의 실시양태에서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 C1 -4 알킬이다. 또다른 추가의 실시양태에서는, R' 및 R"는 둘다 프로프-2-일이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 II의 화합물, 화학식 A′의 화합물 및 삼치환된 포스핀을 함유하는 혼합물에 첨가된다. 추가 분량의 포스핀 및/또는 추가 분량의 화학식 A′의 화합물이 초기 반응 후에 첨가될 수 있다. 몇몇 실시양태에서는, 포스핀 총량이 2부분 이상으로 나누어 첨가된다. 몇몇 실시양태에서는, 화학식 A′의 화합물 총량이 2부분 이상으로 나누어 첨가된다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 반응은 약 35 내지 약 65℃, 약 40 내지 약 60℃, 또는 약 45 내지 약 55℃의 온도에서 수행된다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은 임의로 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 용매는 예를 들면, 극성 내지 보통의 극성 용매 또는 고비점 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMA), 톨루엔, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 테트라히드로푸란 (THF), N-메틸피롤리딘 (NMP) 또는 시클릭 아민을 비롯한 3차 아민을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 용매는 시클릭 아민을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 시클릭 아민은 4-메틸모르폴린과 같은 N-알킬화된 모르폴린이다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은, 화학식 A′의 화합물 대 화학식 II의 화합물의 몰비를 약 2:1 내지 약 1:1, 약 1.8:1 내지 약 1.2:1, 또는 약 1.8:1 내지 약 1.5:1로 하여 수행될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 삼치환된 포스핀 대 화학식 II의 화합물의 몰비는 약 2:1 내지 약 1:1, 1.8:1 내지 약 1.2:1, 또는 약 1.8:1 내지 약 1.5:1이다. 추가의 실시양태에서, 화학식 A′의 화합물 대 삼치환된 포스핀의 몰비는 약 1:1이다. 추가의 또다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 대 화학식 III의 화합물의 몰비는 약 1:1이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은 화학식 I의 화합물의 구조 이성질체 (예를 들면, 동일한 분자량을 갖는 것)인 부산물의 형성을 초래할 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 화학식 I의 벌크 시료는 화학식 I의 화합물의 구조 이성질체인 화합물을 함유할 수 있다. 화학식 I의 제조물 중 구조 이성질체 부산물의 양은 예를 들면, 벌크 시료의 약 5 중량％ 미만, 약 3 중량％ 미만, 약 2 중량％ 미만, 약 1 중량％ 미만, 약 0.5 중량％ 미만, 약 0.2 중량％ 미만, 약 0.1 중량％ 미만, 약 0.05 중량％ 미만, 약 0.02 중량％ 미만 또는 약 0.01 중량％ 미만일 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IV의 화합물을 R5CO2H와 반응시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 IV>
Figure 112007058021984-PCT00016
화학식 IV의 화합물과 산 R5CO2H의 반응은 임의로 당업자에 의해 용이하게 선택된 임의의 적합한 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 용매는 극성 용매 및/또는 고비점 용매 (예를 들면, 100℃ 초과에서 비등하는 것)이다. 적합한 용매는 예를 들면, 수성 용매 (물 또는 약 5 중량％ 초과의 물을 함유하는 물 혼합물), 디메틸술폭시드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMA), N-메틸피롤리딘 (NMP), 프로피오니트릴 등을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 용매는 물과 같은 수성 용매이다.
화학식 IV의 화합물과 산 R5CO2H의 반응은 임의로 강산, 예를 들면 황산의 존재하에 수행될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 강산은 화학식 IV의 화합물에 대해 약 0.5 당량 내지 약 3 당량으로 존재한다. 추가의 실시양태에서, 강산은 화학식 IV의 화합물에 대해 약 1 당량 내지 약 2.5 당량으로 존재한다. 추가의 또다른 실 시양태에서, 강산은 화학식 IV의 화합물에 대해 약 2 당량으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 강산의 존재는 강산의 부재시의 반응 시간과 비교하여 약 7 내지 약 4인수만큼 반응 시간을 단축한다.
화학식 IV의 화합물과 산 R5CO2H의 반응은 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 반응은 반응의 적어도 일부 동안은 승온에서 수행될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 온도는 환류 온도이다. 추가의 실시양태에서, 반응은 약 80 내지 약 120℃의 온도에서 수행된다. 추가의 또다른 실시양태에서, 반응은 약 80 내지 약 120℃의 온도에서 수행된 다음 생성 혼합물이 약 -20 내지 약 20℃로 냉각된다. 냉각 과정은 약 2시간 미만, 약 1시간 미만 또는 약 0.5시간 미만으로 혼합물을 냉각시키는 것으로 비교적 신속할 수 있다.
이론에 구애됨이 없이, 비교적 신속한 냉각이 중간 온도 (예를 들면, 70-80℃)에서 호적한 것으로 생각되는 경쟁 반응인 비시클릭 생성물 II의 가수분해를 실질적으로 방해하거나 저해하는 것으로 생각된다. 화학식 II의 가수분해로 인한 부산물의 예가 하기 화학식 IIb로 나타나 있다.
Figure 112007058021984-PCT00017
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 화학식 II의 화합물의 벌크 시료는 검출가능한 양의 화학식 IIb의 화합물을 함유할 수 있다. 화학식 II의 제조물 중 화학식 IIb의 화합물의 양은 예를 들면, 벌크 시료의 약 5 중량％ 미만, 약 3 중량％ 미만, 약 2 중량％ 미만, 약 1 중량％ 미만, 약 0.5 중량％ 미만, 약 0.2 중량％ 미만, 약 0.1 중량％ 미만, 약 0.05 중량％ 미만, 약 0.02 중량％ 미만 또는 약 0.01 중량％ 미만일 수 있다.
화학식 IIb의 부산물이 화학식 I의 제조물로 전달될 수 있기 때문에, 본원에 기재된 방법에 의해 제조된 화학식 I의 벌크 시료는 검출가능한 양의 화학식 IIb의 화합물을 함유할 수 있다. 화학식 I의 제조물 중 화학식 IIb의 화합물의 양은 예를 들면, 약 5 중량％ 미만, 약 3 중량％ 미만, 약 2 중량％ 미만, 약 1 중량％ 미만, 약 0.5 중량％ 미만, 약 0.2 중량％ 미만, 약 0.1 중량％ 미만, 약 0.05 중량％ 미만, 약 0.02 중량％ 미만 또는 약 0.01 중량％ 미만일 수 있다.
화학식 IIb의 화합물 및 다른 부산물은 예를 들어 양성자 핵자기공명, 고성능 액체 크로마토그래피, 질량분광법 등을 비롯한 일상적인 방법으로 검출 및 정량화할 수 있다. 본원에 기재된 방법에 따라 제조된 벌크 시료 중 화학식 IIb의 화합물 및 다른 부산물의 양은 재결정화 또는 크로마토그래피 기술과 같은 일상적인 방법에 의해 감소되거나 실질적으로 제거될 수 있다.
본원에서 용어 "벌크 시료"는 당업계에서의 의미와 일관되게 사용되며, 예를 들면 주어진 공정 또는 절차에 따라 제조된 상당한 양의 생성물을 나타낸다. 벌크 시료는 임의의 규모일 수 있지만, 전형적으로는 약 1 mg부터 수천 kg 이상의 범위 이다.
화학식 IV의 화합물과 산 R5CO2H의 반응은 또한 R5CO2H가 화학식 IV의 화합물에 비해 몰과량으로 제공되어 수행될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 산 R5CO2H 대 화학식 IV의 화합물의 몰비는 약 100:1 내지 약 2:1, 약 70:1 내지 약 10:1, 약 50:1 내지 약 30:1, 약 45:1 내지 약 35:1, 또는 약 40:1이다. 몇몇 실시양태에서, 산 R5CO2H은 2부분 이상으로 나누어 첨가된다. 몇몇 예에서 예를 들어 반응이 승온에서 수행될 경우에는, 휘발성 산 또는 그의 에스테르가 증류될 수 있다. 따라서, 추가 분량의 산을 주기적으로 첨가하여 화학식 IV의 화합물에 비해 몰과량을 유지할 수 있다.
R5CO2H와 화학식 IV의 화합물의 반응에서, 반응은 화학식 II의 생성물이 검출될 때까지의 기간 동안 수행될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 반응은 화학식 IV의 화합물의 약 50％ 초과, 약 75％ 초과, 약 80％ 초과, 약 90％ 초과, 약 95％ 초과, 약 97％ 초과, 약 98％ 초과 또는 약 99％ 초과, 약 99.5％ (예를 들면, 몰％) 초과가 화학식 II의 화합물로 전환될 때까지 수행된다. 전환은 HPLC와 같은 당업계에서 일상적인 임의의 적합한 방법에 의해 정량화 및/또는 모니터링할 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응 시켜 화학식 IV의 화합물을 형성하는 화학식 IV의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 V>
Figure 112007058021984-PCT00018
<화학식 VI>
Figure 112007058021984-PCT00019
화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 말로니트릴의 반응은 임의로 용매 중에서 수행될 수 있다. 임의의 적합한 용매가 당업자에 의해 선택될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 등과 같은 알콜이다. 몇몇 실시양태에서, 용매는 메탄올이다.
화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 말로니트릴의 반응은 임의로 염기의 부재하에 수행될 수 있다. 부재할 수 있는 염기는 예를 들면, 메톡시드 또는 에톡시드와 같은 알콕시드 (예를 들면, 그의 알칼리 금속염 또는 다른 염으로서 제공됨)를 포함한다.
추가로, 화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 말로니트릴의 반응은 화학식 V의 화합물 대 화학식 VI의 말로니트릴의 몰비를 약 1:2 내지 약 1:1, 약 1:1.5 내지 약 1:1, 약 1:1.2 내지 약 1:1, 또는 약 1:1.1로 하여 수행될 수 있다.
화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 말로니트릴 사이의 반응은 당업자에 의해 용이하게 선택되는 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 반응은 0℃ 미만, 예컨대 약 -20 내지 약 10℃ 또는 약 -10 내지 약 0℃의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 III, IV 및 V의 화합물은 당업계에서 일상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 이들 화합물의 제조법의 예가 그 전문이 본원에 참조로 포함되는, 미국 제10/890,549호에서 제공된다.
반응식 II의 실시양태
본 발명은 또한 염기의 존재하에 하기 화학식 IIa의 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 IIa>
Figure 112007058021984-PCT00020
염기는 당업자에 의해 용이하게 선택되는 임의의 적합한 염기일 수 있다. 예를 들면, 염기는 알콕시드염일 수 있다. 임의의 적합한 알콕시드염, 예를 들면 메톡시드, 에톡시드, 프로폭시드, 이소프로폭시드, n-부톡시드, 이소부톡시드, t-부톡시드 등의 알칼리 금속염 또는 다른 염이 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 알콕시드염은 알칼리 금속 알콕시드이다. 몇몇 실시양태에서, 알콕시드염은 t-부톡시드염이다. 몇몇 실시양태에서, 알콕시드염은 나트륨 t-부톡시드이다. 다른 적합한 염기는 예를 들면, 알칼리 금속 수소화물 (예, NaH), 알칼리 금속 아미드 (예, 나트륨아미드(sodamide)), 알칼리 금속 탄산염 (예, Na2CO3, K2CO3 등) 등을 포함한다.
화학식 IIa의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은 임의로 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 예를 들면, 용매는 벤젠, 톨루엔, 니트로벤젠, 클로로벤젠 등과 같은 방향족 용매일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 용매는 톨루엔을 포함한다. 다른 적합한 용매는 극성 내지 보통 극성의 용매 또는 고비점 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMA), 톨루엔, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 테트라히드로푸란 (THF), N-메틸피롤리딘 (NMP), 또는 시클릭 아민을 비롯한 3차 아민, 예를 들면 N-알킬화된 모르폴린 (예, 4-메틸모르폴린)을 포함한다.
추가로, 화학식 IIa의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은 임의로 적어도 일부의 시간 동안은 약 40℃ 미만, 약 30℃ 미만, 약 20℃ 미만 또는 약 15℃ 미만의 온도에서 수행될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 III의 화합물 대 화학식 IIa의 화합물의 몰비는 약 2:1 내지 약 1:1, 약 1.5:1 내지 약 1:1 또는 약 1.2:1이다. 추가의 실시양태에서, 알콕시드염 대 화학식 IIa의 화합물의 몰비는 약 2:1 내지 약 1:1, 약 1.5:1 내지 약 1:1, 약 1.3:1 내지 약 1:1, 또는 약 1.3:1이다.
본 발명은 또한 화학식 II의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 화학식 IIa의 화합물을 형성하는 화학식 IIa의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
할로겐화제는 화학식 IIa의 화합물을 할로겐화할 수 있는 임의의 반응물질일 수 있다. 수많은 할로겐화제가 당업계에 공지되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 할로겐화제는 브롬화제 또는 염소화제이다. 브롬화제의 몇몇 예는 예를 들면, Br2, N-브로모숙신이미드 (NBS), 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 피리디늄 트리브로마이드 (pyrHBr3), POBr3 등을 포함한다. 염소화제의 예는 N-클로로숙신이미드, POCl3 등을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 할로겐화제는 POX3 (여기서, X는 Cl 또는 Br과 같은 할로임)이다. 몇몇 실시양태에서, 할로겐화제는 POCl3이다.
화학식 II의 화합물과 할로겐화제의 반응은 임의로 촉매의 촌재하에 수행될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 촉매는 이치환된 아미드, 예컨대 화학식 RcatC(O)N(R')(R") (여기서, Rcat는 H, C1 -8 알킬, 아릴, 헤테로아릴 등이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 C1 -8 알킬임)의 화합물을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 이치환된 아미드는 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 디메틸아세트아미드 (DMA)이다. 몇몇 실시양태에서, 이치환된 아미드는 DMF이다.
화학식 II의 화합물과 할로겐화제의 반응은 임의로 승온에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물은 환류로 가열될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 반응 시간의 적어도 일부 동안은 온도가 약 80 내지 약 140℃일 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 할로겐화제는 화학식 II의 화합물의 양에 비해 몰과량으로 제공될 수 있다. 예를 들면, 할로겐화제 대 화학식 II의 화합물의 양의 몰비는 약 50:1 내지 약 2:1, 약 25:1 내지 약 2:1, 또는 약 15:1 내지 약 7:1일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 대 촉매의 양의 몰비는 약 2:1 내지 약 1:1, 약 1.5:1 내지 약 1:1, 또는 약 1.3:1 내지 약 1.2:1이다. 몇몇 실시양태에서, 촉매는 반응 혼합물에 2부분 이상으로 나누어 첨가된다. 추가의 실시양태에서, 촉매의 분량은 실질적으로 동량이다.
정의
명확하게 하기 위해 별개의 실시양태에서 기재된 본 발명의 어떤 특징은 또한 조합되어 단독 실시양태로 제공될 수 있다는 것이 이해된다. 반대로, 간결하게 하기 위해 단독 실시양태에서 기재된 본 발명의 다양한 특징들이 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 일부조합으로 제공될 수 있다.
용어 "Ci -j"는 상기 용어가 언급한 잔기의 탄소 원자수를 나타낸다. 예를 들면, C1 -8 알킬 (여기서, i는 1이고 j는 8임)은 1 (C1), 2 (C2), 3 (C3), 4 (C4), 5 (C5), 6 (C6), 7 (C7) 또는 8 (C8)개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타낸다.
용어 "아실"은 알킬 라디칼에 의해 치환된 카르보닐 (C=O)을 나타내고, 여기서 알킬의 정의는 본원에 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다. 몇몇 예는 아세틸, 프로피오닐, n-부타노일, 이소-부타노일, sec-부타노일, t-부타노일 (즉, 피발로일), 펜타노일 등을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "아실옥시"는 아실 라디칼에 의해 치환된 -O-를 나타내고, 여기서 아실은 본원에 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다. 몇몇 예는 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부타노일옥시, 이소-부타노일옥시, sec-부타노일옥시, t-부타노일옥시 등을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "아실술폰아미드"는 술폰아미드 N-원자 상에서 아실에 의해 치환된 술폰아미드를 나타내고, 여기서 아실 및 술폰아미드의 정의는 본원에 기재된 것과 동일한 의미를 가지며, 아실술폰아미드는 화학식
Figure 112007058021984-PCT00021
으로 나타낼 수 있다.
본 발명의 몇몇 실시양태는 C1 -5 아실술폰아미드, C1 -4 아실술폰아미드, C1 -3 아실술폰아미드 또는 C1 -2 아실술폰아미드를 포함한다. 아실술폰아미드의 예는 아세틸술파모일 [-S(=O)2NHC(=O)Me], 프로피오닐술파모일 [-S(=O)2NHC(=O)Et], 이소부티릴술파모일, 부티릴술파모일, 2-메틸-부티릴술파모일, 3-메틸-부티릴술파모일, 2,2-디메틸-프로피오닐술파모일, 펜타노일술파모일, 2-메틸-펜타노일술파모일, 3-메틸-펜타노일술파모일, 4-메틸-펜타노일술파모일 등을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 알킬 라디칼을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 알케닐기는 C2 -6 알케닐, C2 -5 알케닐, C2 -4 알케닐, C2 -3 알케닐 또는 C2 알케닐이다. E 및 Z 이성질체가 둘다 용어 "알케닐"에 의해 포괄된다. 추가로, 용어 "알케닐"은 1, 2, 3, 4개 또는 그 이상의 이중결합을 갖는 기를 포함한다. 따라서, 1개 초과의 이중결합이 존재한다면, 결합은 모두 E 또는 Z이거나 E와 Z의 혼합일 수 있다. 알케닐의 예는 비닐, 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2,4-헥사디에닐 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 산소 원자에 직접 부착된, 본원에서 정의된 라디칼 알킬을 나타낸다. 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 등을 포함한다.
용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 8개의 탄소, 1 내지 7개의 탄소, 1 내지 6개의 탄소, 1 내지 5개의 탄소, 1 내지 4개의 탄소, 1 내지 3개의 탄소, 1 또는 2개의 탄소를 함유한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, t-펜틸, 네오-펜틸, 1-메틸부틸 [즉, -CH(CH3)CH2CH2CH3], 2-메틸부틸 [즉, -CH2CH(CH3)CH2CH3], n-헥실 등을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "알킬카르복스아미도" 또는 "알킬카르복스아미드"는 아미드기의 질소 또는 탄소에 부착된 단일 알킬기를 나타내고, 여기서 알킬은 본원에서 발견되는 것과 동일한 정의를 갖는다. 알킬카르복스아미드는 화학식
Figure 112007058021984-PCT00022
으로 나타낼 수 있다. 예를 들면 N-메틸카르복스아미드, N-에틸카르복스아미드, N-n-프로필카르복스아미드, N-이소-프로필카르복스 아미드, N-n-부틸카르복스아미드, N-sec-부틸카르복스아미드, N-이소-부틸카르복스아미드, N-t-부틸카르복스아미드 등을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬기를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 알킬렌은 예를 들면, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 등을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 알킬렌은 -CH-, -CHCH2-, -CHCH2CH2- 등을 나타내고, 여기서 상기 예는 일반적으로 "A"에 관한 것이다.
용어 "알킬술피닐"은 알킬에 의해 치환된 -S(O)-를 나타내고, 여기서 알킬 라디칼은 본원에 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다. 예를 들면 메틸술피닐, 에틸술피닐, n-프로필술피닐, 이소-프로필술피닐, n-부틸술피닐, sec-부틸술피닐, 이소-부틸술피닐, t-부틸술피닐 등을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "알킬술폰아미드"는
Figure 112007058021984-PCT00023
기를 나타내고, 여기서 알킬은 본원에 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다.
용어 "알킬술포닐"은 알킬에 의해 치환된 -S(O)2-를 나타내고, 여기서 알킬 라디칼은 본원에 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다. 예를 들면 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소-프로필술포닐, n-부틸술포닐, sec-부틸술포닐, 이소-부틸술포닐, t-부틸술포닐 등을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "알킬티오"는 알킬에 의해 치환된 -S-를 나타내고, 여기서 알킬 라디칼은 본원에 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다. 예를 들면 메틸술파닐 (즉, CH3S-), 에틸술파닐, n-프로필술파닐, 이소-프로필술파닐, n-부틸술파닐, sec-부틸술파닐, 이소-부틸술파닐, t-부틸술파닐 등을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "알킬티오카르복스아미드"는 화학식
Figure 112007058021984-PCT00024
의 티오아미드를 나타내고, 여기서 알킬은 본원에 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다.
용어 "알킬티오우레일"은 화학식 -NC(S)N-의 기를 나타내고, 여기서 질소 중 하나가 또는 둘다가 동일하거나 상이한 알킬기로 치환되고, 알킬은 본원에 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다. 알킬티오우레일의 예는 CH3NHC(S)NH-, NH2C(S)NCH3-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NCH3-, CH3CH2NHC(S)NH-, CH3CH2NHC(S)NCH3- 등을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "알킬우레일"은 화학식 -NC(O)N-의 기를 나타내고, 여기서 질소 중 하나가 또는 둘다가 동일하거나 상이한 알킬기로 치환되고, 알킬은 본원에 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다. 알킬우레일의 예는 CH3NHC(O)NH-, NH2C(O)NCH3-, (CH3)2N(O)NH-, (CH3)2N(O)NH-, (CH3)2N(O)NCH3-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3CH2NHC(O)NCH3- 등을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 알킬기를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 알키닐기는 2 내지 8개의 탄소, 2 내지 7개의 탄소, 2 내지 6개의 탄소, 2 내지 5개의 탄소, 2 내지 4개의 탄소, 2 내지 3개의 탄소, 또는 2개 의 탄소를 갖는다. 알키닐기의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 추가로, 알키닐기는 예를 들면, 디- 및 트리-인을 형성하는, 1, 2, 3, 4개 또는 그 이상의 삼중결합을 가질 수 있다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 나타낸다.
용어 "알킬아미노"는 알킬에 의해 치환된 아미노를 나타내고, 여기서 알킬 라디칼은 본원에 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다. 몇몇 예는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소-프로필아미노, n-부틸아미노, sec-부틸아미노, 이소-부틸아미노, t-부틸아미노 등을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "아릴"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 인다닐, 인데닐 등을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 아릴기는 6 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "아릴알킬"은 아릴기로 치환된 알킬을 나타낸다. "아릴알킬"의 예는 벤질, 페네틸렌 등을 포함한다.
용어 "아릴카르복스아미도"는 N-원자 상에서 아릴기에 의해 치환된 아미드기를 나타내고, 여기서 아릴은 본원에서 발견되는 것과 동일한 정의를 갖는다. 그 예로는 N-페닐카르복스아미드가 있다.
용어 "아릴우레일"은 -NC(O)N- 기를 나타내고, 여기서 질소 중 하나는 아릴 로 치환된다.
용어 "벤질"은 -CH2C6H5 기를 나타낸다.
용어 "카르밤이미돌릴"은 화학식
Figure 112007058021984-PCT00025
의 기를 나타내고, 몇몇 실시양태에서, 수소 1개 또는 둘다가 또다른 기로 대체된다. 예를 들면, 수소 1개가 히드록실기로 대체되어 N-히드록시카르밤이미돌릴기를 제공하거나, 수소 1개가 알킬기로 대체되어 N-메틸카르밤이미돌릴, N-에틸카르밤이미돌릴, N-프로필카르밤이미돌릴, N-부틸카르밤이미돌릴 등을 제공할 수 있다.
용어 "카르보알콕시"는 카르복실산의 알킬 에스테르를 나타내고, 여기서 알킬기는 본원에 정의된 바와 같다. 예를 들면 카르보메톡시, 카르보에톡시, 카르보프로폭시, 카르보이소프로폭시, 카르보부톡시, 카르보-sec-부톡시, 카르보-이소-부톡시, 카르보-t-부톡시, 카르보-n-펜톡시, 카르보-이소-펜톡시, 카르보-t-펜톡시, 카르보-네오-펜톡시, 카르보-n-헥실옥시 등을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "카르복스아미드" -CONH2 기를 나타낸다.
용어 "카르복시" 또는 "카르복실"은 -CO2H 기를 나타내며; 이는 또한 카르복실산기라고도 한다.
용어 "시아노"는 -CN 기를 나타낸다.
용어 "시클로알케닐"은 3 내지 6개의 고리 탄소를 함유하고 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 비-방향족 고리 라디칼을 나타내고; 몇몇 실시양태에서는 3 내지 5개의 탄소를 함유하고, 몇몇 실시양태에서는 3 내지 4개의 탄소를 함유한다. 예를 들면 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 예를 들면 3 내지 14개, 1 내지 10개, 3 내지 8개, 3 내지 7개, 3 내지 6개, 3 내지 5개 또는 3 내지 4개의 탄소를 함유하는 포화 시클릭 탄화수소를 나타낸다. 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로페닐, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함한다.
용어 "시클로알킬알킬"은 시클로알킬기에 의해 치환된 알킬기를 나타낸다.
용어 "시클로알킬렌"은 2가 시클로알킬 라디칼을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 하기와 같이 2개의 결합기가 동일한 탄소 상에 있다:
Figure 112007058021984-PCT00026
.
몇몇 실시양태에서, 2개의 결합기는 상이한 탄소 상에 있다.
용어 "디아실아미노"는 2개의 아실기로 치환된 아미노기를 나타내고, 여기서 아실기는
Figure 112007058021984-PCT00027
와 같이 동일하거나 상이할 수 있다. 디아실아미노기의 예는 디아세틸아미노, 디프로피오닐아미노, 아세틸프로피오닐아미노 등을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "디알킬아미노"는 2개의 동일하거나 상이한 알킬 라디칼로 치환된 아미노기를 나타내고, 여기서 알킬은 본원에 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다. 몇몇 예는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 메틸프로필아미노, 메틸이소프로필아미노, 에틸프로필아미노, 에틸이소프로필아미노, 디프로필아미노, 프로필이소프로필아미노 등을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "디알킬카르복스아미도" 또는 "디알킬카르복스아미드"는 2개의 동일하거나 상이한 알킬 라디칼에 의해 치환된 아미드를 나타낸다. 디알킬카르복스아미도는
Figure 112007058021984-PCT00028
기로 나타낼 수 있다. 디알킬카르복스아미드의 예는 N,N-디메틸카르복스아미드, N-메틸-N-에틸카르복스아미드, N,N-디에틸카르복스아미드, N-메틸-N-이소프로필카르복스아미드 등을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "디알킬술폰아미드"는
Figure 112007058021984-PCT00029
기 중 하나를 나타낸다. 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 등을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "디알킬티오카르복스아미도" 또는 "디알킬티오카르복스아미드"는 동일하거나 상이한 2개의 알킬 라디칼에 의해 치환된 티오아미드를 나타내고, 여기서 알킬은 본원에 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다. 디알킬티오카르복스아미도기의 예는
Figure 112007058021984-PCT00030
기로 나타낼 수 있다. 디알킬티오카르복스아미드의 예는 N,N-디메틸티오카르복스아미드, N-메틸-N-에틸티오카르복스아미드 등을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "디알킬술포닐아미노"는 본원에 정의된 2개의 알킬술포닐기로 치환된 아미노기를 나타낸다.
용어 "에티닐렌"은 -C≡C-를 나타낸다.
용어 "포르밀"은 -CHO 기를 나타낸다.
용어 "구아니딘"은 화학식
Figure 112007058021984-PCT00031
의 기를 나타낸다.
용어 "할로알콕시"는 할로알킬에 의해 치환된 -O-를 나타낸다. 예를 들면 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 등을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 본원에서 정의된 알킬기를 나타낸다. 할로알킬기의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "할로알킬카르복스아미드"는 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 본원에서 정의된 알킬카르복스아미드기를 나타낸다.
용어 "할로알킬술피닐"은 할로알킬 라디칼에 의해 치환된 술폭시드 -S(O)-를 나타내고, 여기서 할로알킬 라디칼은 본원에 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다. 예를 들면 트리플루오로메틸술피닐, 2,2,2-트리플루오로에틸술피닐, 2,2-디플루오로에틸술피닐 등을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "할로알킬술포닐"은 할로알킬 라디칼에 의해 치환된 -S(O)2-를 나타내고, 여기서 할로알킬은 본원에 기재된 것과 동일한 정의를 갖는다. 예를 들면 트리플루오로메틸술포닐, 2,2,2-트리플루오로에틸술포닐, 2,2-디플루오로에틸술포닐 등을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "할로알킬티오"는 할로알킬 라디칼에 의해 치환된 -S-를 나타내고, 여기서 할로알킬은 본원에 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들면 트리플루오로메틸티오 (즉, CF3S-), 1,1-디플루오로에틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오 등을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 기를 나타낸다.
용어 "헤테로알킬렌"은 O, S, S(O), S(O)2 및 NH로부터 선택된 헤테로원자-함유 기가 개재되거나 추가된 알킬렌을 나타낸다. 몇몇 예는 화학식
Figure 112007058021984-PCT00032
의 기 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 고리 탄소가 O, S 및 N으로 이루어진 군으 로부터 선택되나, 이들로 한정되지는 않는 헤테로원자이고, N이 H, O, C1 -4 아실 또는 C1 -4 알킬로 임의로 치환될 수 있는, 단일 고리, 2개의 융합된 고리 또는 3개의 융합된 고리일 수 있는 방향족 고리계를 나타낸다. 헤테로아릴기의 예는 피리딜, 벤조푸라닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀린, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 1H-벤즈이미다졸, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린 등을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로원자는 O, S, NH이고, 그 예로는 피롤, 인돌 등이 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴기에 의해 치환된 알킬기를 나타낸다.
용어 "헤테로시클릭"은 1개 이상 (예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 고리 탄소가 O, S, N으로 이루어진 군으로부터 선택되나, 이들로 한정되지는 않는 헤테로원자에 의해 대체되고, N이 H, O, C1 -4 아실 또는 C1 -4 알킬로 임의로 치환되고, 고리 탄소 원자가 옥소 또는 술피도로 임의로 치환되어 카르보닐 또는 티오카르보닐 기를 형성하는, 비-방향족 시클릭 탄화수소 (즉, 본원에서 정의된 시클로알킬 또는 시클로알케닐)를 나타낸다. 헤테로시클릭기는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 고리일 수 있다. 헤테로시클릭기의 예는 아지리딘-1-일, 아지리딘-2-일, 아제티딘-1-일, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-4-일, 피페르진-1-일, 피페르진-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-3-일, [1,3]-디옥솔란-2-일 등을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "헤테로시클릭알킬"은 헤테로시클릭기에 의해 치환된 알킬기를 나타낸 다.
용어 "헤테로시클릭-카르보닐"은 본원에 정의된 헤테로시클릭기에 의해 치환된 카르보닐기를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로시클릭기의 고리 질소는 카르보닐기에 결합하여 아미드를 형성한다. 그 예로는
Figure 112007058021984-PCT00033
등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
몇몇 실시양태에서, 고리 탄소는 카르보닐기에 결합하여 케톤기를 형성한다. 그 예로는
Figure 112007058021984-PCT00034
등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "헤테로시클릭-옥시"는 본원에 정의된 헤테로시클릭기에 의해 치환된 -O-를 나타낸다. 예를 들면,
Figure 112007058021984-PCT00035
등을 포함한다.
용어 "헤테로시클릭술포닐"은 SO2기와 직접 결합하여 술폰아미드를 형성하는 고리 질소를 갖는 헤테로시클릭기로 치환된 SO2를 나타낸다. 예를 들면
Figure 112007058021984-PCT00036
등을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "히드록실"은 -OH 기를 나타낸다.
용어 "히드록실아미노"는 -NHOH 기를 나타낸다.
용어 "니트로"는 -NO2 기를 나타낸다.
용어 "옥소-시클로알킬"은 고리 탄소 중 하나가 카르보닐로 대체된, 본원에서 정의된 시클로알킬을 나타낸다. 옥소-시클로알킬의 예는 2-옥소-시클로부틸, 3-옥소-시클로부틸, 3-옥소-시클로펜틸, 4-옥소-시클로헥실 등을 포함하나, 이들로 한정되지는 않으며 각각 하기 구조로 나타낸다:
Figure 112007058021984-PCT00037
.
용어 "퍼플루오로알킬"은 화학식 -CnF2n +1의 기를 나나탠다. 퍼플루오로알킬의 예는 CF3, CF2CF3, CF2CF2CF3, CF(CF3)2, CF2CF2CF2CF3, CF2CF(CF3)2, CF(CF3)CF2CF3 등을 포함한다.
용어 "페녹시"는 C6H5O- 기를 나타낸다.
용어 "페닐"은 C6H5- 기를 나타낸다.
용어 "포스포노옥시"는 화학 구조
Figure 112007058021984-PCT00038
를 갖는 기를 나타낸다.
용어 "술폰아미드"는 -SO2NH2 기를 나타낸다.
용어 "술폰산"은 -SO3H 기를 나타낸다.
용어 "테트라졸릴"은 화학식
Figure 112007058021984-PCT00039
의 5원 헤테로아릴을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 테트라졸릴기는 알킬, 할로알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 각각 1 또는 5번 위치에서 추가로 치환된다.
용어 "티올"은 -SH 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "반응"은 당업계에 공지된 바와 같이 사용되고 일반적으로는 분자 수준에서 화학 반응물들이 상호작용하여 1종 이상의 화학 반응물의 화학적 또는 물리적 변화를 달성하도록 하는 방식으로 화학 반응물들을 모으는 것을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 분자 또는 기에서 수소 잔기가 비-수소 잔기로 대체되는 것을 나타낸다.
1개 초과의 변수가 있는 화합물에 대하여, 각각의 변수는 변수를 정의하는 마르쿠쉬(Markush) 군으로부터 선택된 상이한 잔기일 수 있다. 예를 들면, 구조체가 동일한 화합물 상에 동시에 존재하는 2개의 R기를 갖는 것으로 기재된 경우, 2개의 R기는 R에 대해 정의된 마르쿠쉬 군으로부터 선택된 상이한 잔기를 나타낼 수 있다. 또다른 예에서, 임의로 복수 치환기가
Figure 112007058021984-PCT00040
형태로 명시된다면 치환기 R은 고리 상에서 s차례 나타날 수 있고, R은 각각의 경우에 상이한 잔기일 수 있다 는 것이 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "이탈기"는 화학 반응 동안 또다른 잔기에 의해 예를 들면, 친핵성 공격에 의해 교체될 수 있는 잔기를 나타낸다. 이탈기는 당업계에 널리 공지되어 있고, 예를 들면 클로로, 브로모, 요오도 등을 비롯한 할로겐을 포함한다.
본원에 기재된 방법은 당업게에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링할 수 있다. 예를 들면, 생성물 형성을 핵자기공명 분광법 (예를 들면, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법 (예를 들면, UV-가시선) 또는 질량 분광법과 같은 분광학적 수단에 의해, 또는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피에 의해 모니터링할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물의 제조는 각종 화학기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요성, 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학법은 예를 들면, 문헌 [Greene and Wuts, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, 1999]에서 찾아볼 수 있으며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 기재된 방법의 반응은 유기 합성 분야의 숙련인에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들면 용매의 빙점 내지 용매의 비점의 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질 (반응물질), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어 진 반응은 1종의 용매 또는 1종 초과의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정한 반응 단계에 적합한 용매가 선택될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 반응은 1종 이상의 반응물이 액체 또는 기체일 때처럼 용매의 부재하에 수행될 수도 있다.
적합한 용매는 4염화탄소, 브로모디클로로메탄, 디브로모클로로메탄, 브로모포름, 클로로포름, 브로모클로로메탄, 디브로모메탄, 염화부틸, 디클로로메탄, 테트라클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 2-클로로프로판, 헥사플루오로벤젠, 1,2,4-트리클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 플루오로트리클로로메탄, 클로로트리플루오로메탄, 브로모트리플루오로메탄, 4불소화탄소, 디클로로플루오로메탄, 클로로디플루오로메탄, 트리플루오로메탄, 1,2-디클로로테트라플루오르에탄 및 헥사플루오로에탄과 같은 할로겐화된 용매를 포함할 수 있다.
적합한 에테르 용매는 디메톡시메탄, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아니솔 또는 t-부틸 메틸 에테르를 포함한다.
적합한 양성자성 용매는 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올, 2-니트로에탄올, 2-플루오로에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 에틸렌 글리콜, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, i-부틸 알콜, t-부틸 알콜, 2-에톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜, 1-, 2- 또는 3- 펜탄올, 네오-펜틸 알콜, t-펜틸 알콜, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 시클로헥산올, 벤질 알콜, 페놀 또는 글리세롤을 포함할 수 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
적합한 비양성자성 용매는 예를 들면, 테트라히드로푸란 (THF), 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAC), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), N-메틸피롤리디논 (NMP), 포름아미드, N-메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드, 프로피오니트릴, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 헥사클로로아세톤, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 에틸 아세테이트, 술포란, N,N-디메틸프로피온아미드, 테트라메틸우레아, 니트로메탄, 니트로벤젠 또는 헥사메틸포스포르아미드를 포함할 수 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
적합한 탄화수소 용매는 벤젠, 시클로헥산, 펜탄, 헥산, 톨루엔, 시클로헵탄, 메틸시클로헥산, 헵탄, 에틸벤젠, m-, o- 또는 p-크실렌, 옥탄, 인단, 노난 또는 나프탈렌을 포함한다.
초임계 이산화탄소 또한 용매로서 사용될 수 있다.
본원에 기재된 방법의 반응은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있는 적절한 온도에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 예를 들면, 반응물 및 용매 (존재시)의 융점 및 비점; 반응의 열역학 (예를 들면, 격렬한 발열 반응은 감온에서 수행될 필요가 있을 수 있음); 및 반응속도론 (예를 들면, 높은 활성화 에너지 장벽은 승온을 요구할 수 있음)에 좌우될 것이다. "승온"은 실온 (약 25℃)보다 높은 온도를 나타내고 "감온"은 실온보다 낮은 온도를 나타낸다.
본원에 기재된 방법의 반응은 공기 중에서 또는 비활성 분위기하에서 수행될 수 있다. 전형적으로, 공기와 실질적으로 반응성인 반응물 또는 생성물을 함유하는 반응은 당업자에게 널리 공지된 공기-감수성 합성 기술을 사용하여 수행될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물의 제조는 예를 들면, 목적하는 반응의 촉매작용 또는 산 부가염과 같은 염 형태의 형성을 달성하기 위해 산 또는 염기의 첨가를 포함할 수 있다.
산의 예로는 무기산 또는 유기산이 있을 수 있다. 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 질산을 포함한다. 유기산은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부탄산, 메탄술폰산, p-톨루엔 술폰산, 벤젠술폰산, 트리플루오로아세트산, 프로피올산, 부티르산, 2-부틴산, 비닐 아세트산, 펜탄산, 헥산산, 헵탄산, 옥탄산, 노난산 및 데칸산을 포함한다.
염기의 예는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨 및 탄산칼륨을 포함한다. 강염기의 몇몇 예는 수산화물, 알콕시드, 금속 아미드, 금속 수소화물, 금속 디알킬아미드 및 아릴아민을 포함하나, 이들로 한정되지는 않으며, 여기서 알콕시드는 메틸, 에틸 및 t-부틸 옥시드의 리튬, 나트륨 및 칼륨 염을 포함하고, 금속 아미드는 나트륨 아미드, 칼륨 아미드 및 리튬 아미드를 포함하고, 금속 수소화물은 수소화나트륨, 수소화칼륨 및 수소화리튬을 포함하고, 금속 디알킬아미드는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, 트리메틸실릴 및 시클로헥실 치환된 아미드의 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭일 수 있다 (예를 들면, 1개 이상의 입체중심을 가짐). 달리 언급하지 않는 한, 모든 입체이성질체, 예컨대 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 나타낸다. 비대칭 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미체 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 출발 물질로부터 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 라세미체 혼합물의 분해에 의해 또는 입체선택적 합성에 의한 것과 같이 당업계에 공지되어 있다.
본원에 기재된 방법은 한 입체이성질체가 풍부한 1종 이상의 키랄 반응물로 출발하는 임의의 주어진 반응이 또한 한 입체이성질체가 풍부한 생성물을 형성하도록 입체선택적일 수 있다. 반응은 반응의 생성물이 출발 물질에 존재하는 1개 이상의 키랄 중심을 실질적으로 유지하도록 수행될 수 있다. 반응은 또한 반응의 생성물이 출발 물질에 존재하는 상응하는 키랄 중심에 대해 실질적으로 전화되는 키랄 중심을 함유하도록 수행될 수 있다.
화합물의 라세미체 혼합물의 분해는 당업계에 공지된 여러 방법에 의해 수행될 수 있다. 예시적 방법은 광학 활성의 염-형성 유기산인 "키랄 분해 산"을 사용하는 분별 재결정화를 포함한다. 분별 재결정화 방법에 적합한 분해제는 예를 들면, 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 α-캄포르술폰산과 같은 다양한 광학 활성 캄포르술폰산의 D 및 L 형태와 같은 광학 활성 산이다. 분별 결정화 방법에 적합한 다른 분해제는 α-메틸벤질아민의 입체이성질체적으로 순수한 형태 (예를 들면, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성 질체적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 시클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노시클로헥산 등을 포함한다.
라세미체 혼합물의 분해는 또한 광학 활성 분해제 (예를 들면, 디니트로벤조일페닐글리신)로 팩킹된 컬럼 상에서 용출함으로써 수행될 수 있다. 적합한 용출 용매 조성물은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 동일한 원자번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 예를 들면, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 케토-에놀 호변이성질체와 같은 호변이성질체 형태를 포함할 수 있다. 호변이성질체 형태는 평형 상태이거나 적절한 치환에 의해 한 형태로 입체적으로 고정된 상태일 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 염 형태를 포함한다. 염 (또는 염 형태)의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 광물산 또는 유기산 염, 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 일반적으로, 염 형태는 적합한 용매 또는 용매들의 각종 조합물 중에서 유리 염기 또는 산을 화학량론적 양 또는 초과량의 목적하는 염-형성 무기 또는 유기 산 또는 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418] 및 문헌 [Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 찾아볼 수 있으며, 상기 문헌들은 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 기재된 방법에 따른 화합물의 제조를 수행할 때, 목적하는 생성물을 단리하기 위해 농축, 여과, 추출, 고상 추출, 재결정화, 크로마토그래피 등과 같은 통상의 단리 및 정제 작업이 사용될 수 있다.
본 발명은 특정 실시예에 의해 더욱 상세히 설명될 것이다. 하기 실시예는 예시를 목적으로 제공된 것이며 본 발명을 어떤 식으로든 제한하지 않는다. 당업자라면 변화 또는 변형하여 실질적으로 동일한 결과를 얻을 수 있는 여러 중요하지 않은 파라미터를 쉽게 알 것이다.
실시예 1
5-아미노-1-(2- 플루오로 -4- 메탄술포닐 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카르보니트릴 (3)의 제조
Figure 112007058021984-PCT00041
메탄올 (12.7723 Kg) 중 2-플루오로-4-메틸술포닐페닐 히드라진 (1) (4.0336 Kg; 1 당량) (예를 들면 피크데일 몰리큘러, 리미티드(Peakdale Molecular, Ltd.)로부터 구입함)의 교반 현탁액에, 메탄올 (11.212 Kg) 중 에톡시메틸렌 말로노니트릴 (2.6564 Kg, 1.101 당량)의 현탁액을 반응기 재킷 냉각으로 반응 혼합물을 -10 내지 0℃로 유지하기에 충분히 느린 속도로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반 응 혼합물을 1시간 동안 -6℃에서 교반한 다음 5시간 동안 환류로 가열하면, 이때의 반응 혼합물이 105:1의 HPLC 피크 면적 비율로 피라졸 (3):히드라진 (1)을 제공하였다. 이어서 용매 (20.5153 Kg)를 대기압에서 반응 혼합물로부터 증류시켜 원래 부피의 20％ 미만의 잔류물을 남겼다. 잔류 혼합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 2
실시예 2A: 1-(2- 플루오로 -4- 메탄술포닐 - 페닐 )-1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온 (4)의 제조
Figure 112007058021984-PCT00042
피라졸 (3)을 함유하는 실시예 1의 농축된 반응 혼합물에, 포름산 (36.3924 Kg, 40.0 당량), 이어서 물 (2.832 Kg)을 반응기 재킷 냉각으로 반응 혼합물을 25 내지 35℃로 유지하기에 충분히 느린 속도로 첨가하였다. 추가의 용매 6.345 Kg을 대기압에서 교반된 반응 혼합물로부터 증류한 후에, 추가의 포름산 (1.8245 Kg), 이어서 추가의 물 (0.564 Kg)을 반응기 재킷 냉각으로 반응 혼합물을 25 내지 35℃로 유지하기에 충분히 느린 속도로 첨가하였다. 이어서 100℃의 환류 온도에 도달할 때까지, 소량의 잔류 휘발물질을 대기압에서 교반된 반응 혼합물로부터 증류하였다. 6시간의 환류 후에, 반응 혼합물은 670:1의 HPLC 피크 면적 비율로 생성물 (4):피라졸 (3)을 제공하였다. 유일한 다른 검출가능한 성분은 HPLC 피크 면적이 생성물 (4)의 0.41％이었다. 반응 혼합물을 환류로부터 0℃로 70분 이내에 냉각시킨 후에, 물 (10.0 Kg)을 첨가하고, 침전된 생성물을 여과하고, 세척 여과물의 pH가 5 이상이 될 때까지 20℃ 물 (약 40 Kg)로 세척한 다음, 일정 중량까지 45℃, ≤ 40 토르에서 건조시켜 생성물 (4)를 제공하였다.
실시예 2B: 1-(2- 플루오로 -4- 메탄술포닐 - 페닐 )-1,5- 디히드로 - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-온 (4)의 제조
(4)로의 완전한 전환 (>99％)을 달성한 후에 환류된 반응 혼합물을 약 70 내지 80℃의 보유 온도에서 밤새 유지하여 (4)의 유사한 제조를 수행하였다. 이 제조에서는, 5-아미노-1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 아미드로 확인된 불순물이 약 30％ (HPLC ％ 피크 면적)로 검출되었다. 4a (5.01 g)를 함유하는 4의 이러한 불순 제조물을 포름산 (25 mL) 중에서 약 7시간 동안 추가로 환류함으로써 정제하였다. 환류 매시간 후에, 샘플을 수집하였다. 각각의 샘플은 4a 뿐만 아니라 대략 동량의 1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-포르밀아미노-1H-피라졸-4-카르복실산 아미드가 존재함을 나타냈다; 그러나 7시간 후에 실질적으로 완전한 전환이 달성될 때까지 환류 과정 동안 불순물의 총량이 감소하였다.
실시예 2C: 1-(2- 플루오로 -4- 메탄술포닐 - 페닐 )-1,7- 디히드로 - 피라졸로[3,4- d]피리미딘-4-온 (4)의 제조
Figure 112007058021984-PCT00043
오버헤드 교반기, 환류 응축기 및 질소 블랭킷 버블러가 장착된 1 리터들이 바닥 방출 재킷형 유리 반응기에, (2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-히드라진 (50.0 g, 0.244 몰)을 메탄올 (200 mL, 4 부피 당량)의 보조로 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물은 묽은 슬러리였고 이어서 -5℃로 냉각시켰다. 별도의 용기에서 메탄올 (205 mL, 4.1 부피 당량) 중 에톡시메틸렌 말로노니트릴 (EMM) (32.9 g, 0.270 몰)의 현탁액을 제조하였다. 생성된 EMM/MeOH 현탁액을 (2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-히드라진을 함유하는 반응물에 반응 온도를 약 -5℃로 유지하는 속도로 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을, 모든 출발 물질 ((2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-히드라진)이 소모될 때까지, 전형적으로는 약 2 내지 4시간 동안 약 -5℃에서 유지하였다. 중간체 5-아미노-1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (상기에서 괄호로 묶은 것)로의 완전한 전환이 99％를 초과할 때까지 생성된 반응 혼합물을 약 2 내지 4시간 동안 환류로 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 65℃의 최고 재킷 온도로 완전한 하우스 진공하에서 (<20 토르) 거의 건조될 때까지 스트립핑하여 연질 오렌지색 고형물을 얻었다. 이어서 고형물을 포름산 (250 mL, 5 부피 당량) 및 황산 (24.0 g, 0.245 몰)에 용해시켜 진적색 투명 용액을 얻었다. 용액을 환류 (105 내지 110℃)로 가열하고 반응이 완료될 때까지 (약 4 내 지 5시간) 유지하였다. 황산을 첨가하면 중간체 5-아미노-1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴의 또다른 중간체 5-아미노-1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 아미드로의 거의 완전한 전환 뿐만 아니라, 1시간 이내에 미지의 중간체 없이 표제 화합물이 나타났다 (m/z 327 (m + H)+). 이어서 반응이 완료될 때까지 5-아미노-1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 아미드는 사라지고 표제 화합물이 생성되었다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 65℃로 냉각시키고 물 (100 mL, 2 부피 당량)을 서서히 첨가하여 생성물 침전을 촉진하였다. 약간 발열성이기 때문에 물을 서서히 첨가하였고, 또한 신속히 첨가하면 반응 혼합물이 매우 진하게 될 것이다. 보다 느린 첨가가 반응 교반성을 유지하였다. 보다 고온의 첨가는 임의의 교반 문제를 피할 수 있다. 반응물을 20 내지 25℃에서 1 내지 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과는 매우 신속하였다. 0 내지 5℃로 냉각시키는 것은 추가의 수득을 촉진할 수 있다. 케이크를 물 (2 x 100 mL), 이어서 중탄산나트륨 (수성 5％, 1 x 150 mL)으로 세척하여 잔류 산을 중화하였다. 케이크를 다시 물 (1 x 150 mL)로 세척하고 밤새 65℃, 완전한 하우스 진공 (<20 토르)에서 건조시켜 약 100.0％의 HPLC 순도로 건조한 밝은 황갈색/백색의 표제 화합물 67.4 g을 얻었다. 총 몰 수율은 89.2％이었다.
실시예 3
4-히드록시-피페리딘-1- 카르복실산 이소프로필 에스테르 (5)의 제조
Figure 112007058021984-PCT00044
4-히드록시피페리딘 (53.8 g, 1.000 당량), 트리에틸아민 (71.8 g, 1.334 당량) 및 에틸 아세테이트 (498.8 g)의 교반 혼합물에, 순수한 이소프로필 클로로포르메이트 (78.0 g, 1.1966 당량)를 반응기 재킷 냉각으로 반응 혼합물 온도를 10 내지 17℃로 유지하기에 충분히 느린 속도로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서 물 (100 g)을 첨가하고, 상을 분리하기 전에 생성 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 수성 세척액을 분리하기 전에 20 중량％의 수성 NaCl을 100 g 분량으로 2부분으로 나누어 15분 동안 150 rpm에서 교반함으로써 세척하였다. 물 (100 g)로 최종 세척한 후에, 유기상을 회전식 증발기에서 감압에서 증류함으로써 농축시켜 밝은 호박색 오일로서 GC에 의한 순도 96.8％의 생성물 (2) (91.1 g, 92.0％ 수율)을 제공하였다. 상기 조 생성물을 117 내지 120℃, 0.3 내지 1.0 토르에서 증류하여 112 내지 119℃에서 수집된 무색 오일로서 회수율 95.7％의 생성물 (2)를 제공하였다.
실시예 4
4-[1-(2- 플루오로 -4- 메탄술포닐 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4- 일옥 시]-피페리딘-1- 카르복실산 이소프로필 에스테르 (6)의 제조
Figure 112007058021984-PCT00045
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (2.9812 Kg, 1.1713 당량)를, (4) (3.8806 Kg, 1.000 당량), 트리페닐포스핀 (3.8532 Kg, 1.1671 당량) 및 4-메틸모르폴린 (24.7942 Kg)의 교반 현탁액에 반응기 재킷 냉각으로 반응 혼합물을 20 내지 30℃로 유지하기에 충분히 느린 속도로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 30분 동안 약 25℃에서 교반한 다음 약 2시간 동안 50 내지 55℃로 가열하였다. 이어서 4-메틸모르폴린 (3.0302 Kg) 중 4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (5) (2.7164 Kg, 1.15255 당량)의 용액을, 반응 혼합물을 45 내지 55℃로 유지하기에 충분히 느린 속도로 반응 혼합물에 첨가하였다. (5)의 첨가를 완료하고 약 1.5시간 후에, 이어서 다시 추가로 1.5시간 후에, 추가의 트리페닐포스핀 (1.4856 Kg, 0.4500 당량, 이어서 0.8897 Kg, 0.2695 당량) 및 추가의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.1445 Kg, 0.4497 당량, 이어서 0.6894 Kg, 0.2709 당량)를 교반 반응 혼합물에 첨가하면서 반응 혼합물을 계속해서 50 내지 55℃로 유지하였다. 상기 온도에서 약 6시간 이상 교반한 후에, (6):(4)의 HPLC 피크 면적 비율은 9:1 초과였고, 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 그 온도에서 약 4시 간 동안 교반함으로써 생성물을 결정화하였다. 결정화된 생성물을 여과하고, 4-메틸모르폴린 (4.3802 Kg, 2℃), 이어서 물 (10.4754 Kg, 주위 온도)로 세척한 다음, 2℃로 냉각시키고 그 온도에서 약 2시간 동안 교반함으로써 4-메틸모르폴린 (20.7215 Kg, 약 75℃)으로부터 재결정화하였다. 재결정화된 생성물을 여과하고, 4-메틸모르폴린 (4.5893 Kg, 2℃), 이어서 물 (10.4955 Kg, 주위 온도)로 세척한 다음, 25℃로 냉각시키고 그 온도에서 약 18시간 동안 교반함으로써 비등하는 무수 에탄올 (35 Kg)로부터 재결정화하였다. 재결정화된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 무수 에탄올 (7.657 Kg)과 물 (3.8276 Kg)의 2℃ 혼합물로 세척하고, 70℃, ≤40 토르에서 일정 중량까지 건조시켜 생성물 (6) (3.4269 Kg, 57.0％ 수율)을 제공하였다.
용매로서 THF를 사용하고 트리페닐포스핀, DIAD 및 4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (5)를 나눠서 첨가하는 것을 제외하고는, 본 실시예에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 유사한 반응을 수행하였고, 이는 교반성 및 몰 효율을 향상시켰다. 상기 기술 반복으로의 복수 결정화 작업을 알콜과 수성 용매 혼합물 중에서의 1회 결정화로 대체하여 생성물 (6)에 대하여 보다 높은 총 수율 및 일관된 순도를 초래하였다.
실시예 5
4- 클로로 -1-(2- 플루오로 -4- 메탄술포닐 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 (7)의 제조
Figure 112007058021984-PCT00046
POCl3 (379.1 g, 2.59 몰)를 질소 하에 기계적 교반기, 응축기 및 건조제 (드리에리트(drierite))가 충전된 응축기 위로 연결된 관이 장착된 1 L들이 둥근바닥 플라스크로 옮겼다. 1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (4) (10O g, 0.324 몰)를 반응 용기에 첨가하고, 내용물을 교반하고, 슬러리를 수득하였다. 디메틸포름아미드 (DMF; 9.43 g, 0.129 몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류로 가열하였다 (130℃로 설정된 오일조). 3시간 동안 환류한 후에, 추가량의 DMF (9.43 g, 0.129 몰)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 2시간 동안 환류한 다음 55℃로 서서히 냉각시켰다. 이어서, 아세톤 (270 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 23℃로 냉각시키고 침전물을 수득하고, 이를 여과에 의해 단리하였다. 빙수 (1.5 L)에 교반하면서 서서히 적가함으로써 여과물을 켄칭하였다. 켄칭하는 동안, 얼음-염 조로 냉각시킴으로써 내부 온도를 0℃ 이하로 유지하였다. 켄칭 혼합물로부터 결정화된 생성물 4-클로로-1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (7)을 여과에 의해 단리하였다. 두 여과물로부터의 고형물을 합하고, 여과물이 중성이 될 때까지 물 (2 X 500 mL), 10％ 수성 NaHCO3 (2 X 500 mL) 및 물 (2 X 500 mL)로 세척하였다. 세척한 고형물을 밤새 실온에서 진공 건조하고 염화메틸렌 (600 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 여과하여 임의의 잔류 출발 물질 (4)를 제거하였다. 헥산 (200 mL)을 여과물에 첨가하고 염화메틸렌을 감압하에서 회전식 증발에 의해 제거하였다. 생성물을 헥산 용액으로부터 결정화하고 여과하여 (7) (95 g; 90％)을 수득하였다. HPLC 분석; 99.26％ (순도, 피크 면적);
Figure 112007058021984-PCT00047
실시예 6
4-[1-(2- 플루오로 -4- 메탄술포닐 - 페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4- 일옥 시]-피페리딘-1- 카르복실산 이소프로필 에스테르 (6)의 별법 제조
Figure 112007058021984-PCT00048
톨루엔 (1.6 L)을 기계적 교반기, 질소 유입구 및 온도 프로브가 장착된 4 L들이 재킷형 반응 용기에 옮겼다. 4-클로로-1-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (7) (97.O g, 0.297 몰)을 질소하에 반응 용기에 교반하면서 첨가하고, 슬러리를 수득하였다. 카르바메이트, 4-히드록시-피페리딘-1-카 르복실산 이소프로필 에스테르 (5) (66.57 g, 0.356 몰)를 실온에서 첨가하였다. 반응기를 12℃로 냉각시키고 나트륨 tert-부톡시드 (37.09 g, 0.386 몰)를 교반하면서 첨가하였다. 내부 온도는 발열현상 때문에 서서히 34℃까지 상승하였다. 이어서 내부 온도를 23 내지 25℃로 낮추었다. 반응 혼합물은 진한 슬러리가 되었고 이를 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물로부터의 침전물을 여과하고, 톨루엔 (250 mL), 이어서 물 (3 X 500 mL)로 세척하고, 밤새 실온에서 진공 건조하였다. 건조된 고형 생성물을 실온에서 EtOH (500 mL) 중에서 슬러리화하고, 여과하고, 여과물이 중성이 될 때까지 물 (2.5 L)로 세척하였다. 세척한 고형 생성물을 환류 EtOH (1.3 L)에 용해시키고, 생성된 투명 용액을 서서히 실온으로 냉각시켰다. 생성물 (6)이 결정화되고 이를 여과에 의해 단리하고 밤새 진공 오븐에서 40℃, 20 토르에서 건조하여 생성물 (6) 105.5 g (74％)을 제공하였다. HPLC 분석; >99％ (순도, 피크 면적).
Figure 112007058021984-PCT00049
본원에 기재된 것 외에도 본 발명의 다양한 변형이 상기 상세한 설명으로부터 당업자에게 자명할 것이다. 이러한 변형 또한 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 한다. 본 출원에서 인용된 참조문헌은 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (73)

  1. 삼치환된 포스핀 및 화학식 A′의 화합물의 존재하에 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112007058021984-PCT00050
    <화학식 II>
    Figure 112007058021984-PCT00051
    <화학식 III>
    Figure 112007058021984-PCT00052
    <화학식 A′>
    Figure 112007058021984-PCT00053
    식 중,
    R1은 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬 또는 할로겐이고;
    R2는 -R24, -CR25R26C(O)-R24, -C(O)CR25R26-R24, -C(O)-R24, -CR25R26C(O)NR27-R24, -NR27C(O)CR25R26-R24, -C(O)NR25-R24, -NR25C(O)-R24, -C(O)O-R24, -OC(O)-R24, -C(S)-R24, -C(S)NR25-R24, -NR25C(S)-R24, -C(S)O-R24, -OC(S)-R24, -CR25R26-R24 또는 -S(O)2-R24이고;
    R3은 H, C1 -8 알킬 또는 C3 -7 시클로알킬이며, 상기 C1 -8 알킬은 C1 -4 알콕시, C3-7 시클로알킬 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
    R5 및 R10은 각각 독립적으로 H, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르복스아미드, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실, 히드록실아미노 또는 니트로이며; 상기 C2 -6 알케닐, C1 -8 알킬, C2 -6 알키닐 및 C3 -6 시클로알킬은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C2 -8 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C1 -4 디알킬티오카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬티오, 할로겐, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R13은 C1 -5 아실, C1 -6 아실술폰아미드, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -6 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 아릴술포닐, 카르밤이미돌릴, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로 알킬옥시, C2 -6 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬티오카르복스아미드, 구아니디닐, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭술포닐, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐, 히드록실, 니트로, C4 -7 옥소-시클로알킬, 페녹시, 페닐, 술폰아미드, 술폰산 또는 티올이며; 상기 C1 -5 아실, C1 -6 아실술폰아미드, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1-6 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, 아릴술포닐, 카르밤이미돌릴, C2-6 디알킬아미노, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 페녹시 및 페닐은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -7 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬옥시, C2 -6 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 니트로, 페닐 및 포스포노옥시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 상기 C1 -7 알킬 및 C1 -4 알킬카르복스아미드는 각각 C1 -4 알콕시 및 히드록시로 부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R13은 하기 화학식 A의 기이고;
    <화학식 A>
    Figure 112007058021984-PCT00054
    R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 H, C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실 또는 니트로이거나; 또는
    2개의 인접한 R14, R15, R16 및 R17은 이들이 부착된 원자와 함께 5, 6 또는 7원의 융합된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릭 기를 형성하며, 상기 5, 6 또는 7원의 융합된 기는 할로겐으로 임의로 치환되고;
    R18은 H, C1 -5 아실, C2 -6 알케닐, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 또는 페닐이며, 상기 헤테로아릴 또는 페닐은 C1 -4 알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -6 알키닐, C2 -8 디알킬아미노, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R24는 H, C1 -8 알킬, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이며, 이들은 각각 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -7 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬티오카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노, 니트로, 페닐, 페녹시 및 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C1 -4 알콕시, C1 -7 알킬, C1 -4 알킬아미노, 헤테로아릴, 페닐 및 페녹시는 각각 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알 킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬티오카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노, 니트로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬이고;
    m은 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0 또는 1이고;
    p 및 r은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고,
    R' 및 R"는 각각 독립적으로 C1 -10 알킬 또는 C3 -7 시클로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 삼치환된 포스핀이 트리페닐포스핀인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R' 및 R"가 둘다 프로프-2-일인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 포스핀을 2부분 이상으로 나누어 첨가하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식 A의 화합물을 2부분 이상으로 나누어 첨가하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 반응을 약 35 내지 약 65℃의 온도에서 수행하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 반응을 용매 중에서 수행하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 3차 아민이 4-메틸모르폴린인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 에테르 용매가 THF인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 A′의 화합물 대 화학식 II의 화합물의 몰비가 약 2:1 내지 약 1:1인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 삼치환된 포스핀 대 화학식 II의 화합물의 몰비가 약 2:1 내지 약 1:1인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물 대 화학식 III의 화합물의 몰비가 약 1:1인 방법.
  13. 제1항에 있어서,
    R2가 -C(O)O-R24이고;
    R3이 H이고;
    R5가 H이고;
    R10이 H이고;
    R13이 C1 -5 아실, C1 -6 아실술폰아미드, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -6 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 아릴술포닐, 카르밤이미돌릴, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬옥시, C2 -6 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬티오카르복스아미드, 구아니디닐, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭술포닐, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐, 히드록실, 니트로, C4 -7 옥소-시클로알킬, 페녹시, 페닐, 술폰아미드, 술폰산 또는 티올이고;
    R14, R15, R16 및 R17이 각각 독립적으로 H, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C2 -6 알키닐, 시아노, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 히드록실 또는 니트로이고;
    n이 1이고;
    m이 0인 방법.
  14. 제1항에 있어서,
    R2가 -C(O)O-R24이고;
    R3이 H이고;
    R5가 H이고;
    R10이 H이고;
    R13이 메틸술포닐이고;
    R14가 F이고;
    R15, R16 및 R17이 각각 H이고;
    R24가 프로프-2-일이고;
    n이 1이고;
    m이 0인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이 화학식 IV의 화합물을 R5CO2H와 반응시켜 상기 화학식 II의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된 것인 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112007058021984-PCT00055
  16. 제15항에 있어서, 황산을 더 포함하는 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 화학식 IV의 화합물의 상기 반응을 수성 용매의 존재 하에 수행하는 방법.
  18. 제15항에 있어서, 상기 화학식 IV의 화합물의 상기 반응을 약 80 내지 약 120℃의 온도에서 수행하는 방법.
  19. 제15항에 있어서, R5CO2H를 상기 화학식 IV의 화합물에 비해 몰과량으로 제공하는 방법.
  20. 제15항에 있어서, R5가 H인 방법.
  21. 제15항에 있어서, 상기 화학식 IV의 화합물이 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된 것인 방법.
    <화학식 V>
    Figure 112007058021984-PCT00056
    <화학식 VI>
    Figure 112007058021984-PCT00057
    식 중,
    R은 C1 -4 알킬이다.
  22. 제21항에 있어서, 화학식 V의 화합물의 상기 반응을 알콜 중에서 수행하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 알콜이 메탄올인 방법.
  24. 제21항에 있어서, 상기 화학식 V의 화합물의 상기 반응을 염기의 부재하에 수행하는 방법.
  25. 제21항에 있어서, 상기 화학식 V의 화합물 대 상기 화학식 VI의 화합물의 몰비가 약 1:1인 방법.
  26. 제21항에 있어서, 상기 화학식 V의 화합물과 상기 화학식 VI의 화합물을 약 -20 내지 약 10℃의 온도에서 배합하는 방법.
  27. 제21항에 있어서, R이 메틸 또는 에틸인 방법.
  28. 제21항에 있어서, R10이 H인 방법.
  29. a) 염기의 부재하에 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계; 및
    b) 상기 화학식 IV의 화합물을 R5CO2H와 반응시켜 상기 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007058021984-PCT00058
    <화학식 V>
    Figure 112007058021984-PCT00059
    <화학식 VI>
    Figure 112007058021984-PCT00060
    식 중,
    R5 및 R10은 각각 독립적으로 H, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르복스아미드, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실, 히드록실아미노 또는 니트로이며; 상기 C2 -6 알케닐, C1 -8 알킬, C2 -6 알키닐 및 C3 -6 시클로알킬은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C2 -8 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C1 -4 디알킬티오카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할 로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬티오, 할로겐, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R13은 C1 -5 아실, C1 -6 아실술폰아미드, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -6 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 아릴술포닐, 카르밤이미돌릴, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬옥시, C2 -6 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬티오카르복스아미드, 구아니디닐, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭술포닐, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐, 히드록실, 니트로, C4 -7 옥소-시클로알킬, 페녹시, 페닐, 술폰아미드, 술폰산 또는 티올이며; 상기 C1 -5 아실, C1 -6 아실술폰아미드, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1-6 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, 아릴술포닐, 카르밤이미돌릴, C2-6 디알킬아미노, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 페녹시 및 페닐은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -7 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬옥시, C2 -6 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 니트로, 페닐 및 포스포노옥시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 상기 C1 -7 알킬 및 C1 -4 알킬카르복스아미드는 각각 C1 -4 알콕시 및 히드록시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R13은 하기 화학식 A의 기이고;
    <화학식 A>
    Figure 112007058021984-PCT00061
    R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 H, C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 카르보-C1 -6- 알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실 또는 니트로이거나; 또는
    2개의 인접한 R14, R15, R16 및 R17은 이들이 부착된 원자와 함께 5, 6 또는 7원의 융합된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릭 기를 형성하며, 상기 5, 6 또는 7원의 융합된 기는 할로겐으로 임의로 치환되고;
    R18은 H, C1 -5 아실, C2 -6 알케닐, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 또는 페닐이며, 상기 헤테로아릴 또는 페닐은 C1 -4 알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -6 알키닐, C2 -8 디알킬아미노, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    p 및 r은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    R은 C1 -4 알킬이다.
  30. 제29항에 있어서, 화학식 V의 화합물의 상기 반응을 알콜 중에서 수행하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 알콜이 메탄올인 방법.
  32. 제29항에 있어서, 상기 화학식 V의 화합물 대 상기 화학식 VI의 화합물의 몰비가 약 1:1.1인 방법.
  33. 제29항에 있어서, 상기 화학식 V의 화합물과 상기 화학식 VI의 화합물을 약 -20 내지 약 10℃의 온도에서 배합하는 방법.
  34. 제29항에 있어서, R이 메틸 또는 에틸인 방법.
  35. 제29항에 있어서, R10이 H인 방법.
  36. 제29항에 있어서, 상기 화학식 IV의 화합물의 상기 반응을 수성 용매의 존재하에 수행하는 방법.
  37. 제29항에 있어서, 상기 화학식 IV의 화합물의 상기 반응을 약 80 내지 약 120℃의 온도에서 수행하는 방법.
  38. 제29항에 있어서, 상기 R5CO2H를 상기 화학식 IV의 화합물에 비해 몰과량으로 제공하는 방법.
  39. 제29항에 있어서, R5가 H인 방법.
  40. 염기의 부재하에 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 IV의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 화학식 IV의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112007058021984-PCT00062
    <화학식 V>
    Figure 112007058021984-PCT00063
    <화학식 VI>
    Figure 112007058021984-PCT00064
    식 중,
    R10은 H, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르복스아미드, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실, 히드록실아미노 또는 니트로이며; 상기 C2 -6 알케닐, C1 -8 알킬, C2 -6 알키닐 및 C3 -6 시클로알킬은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C2 -8 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C1 -4 디알킬티오카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬티오, 할로겐, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R13은 C1 -5 아실, C1 -6 아실술폰아미드, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -6 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 아릴술포닐, 카르밤이미돌릴, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬옥시, C2 -6 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬티오카르복스아미드, 구아니디닐, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭술포닐, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐, 히드록실, 니트로, C4 -7 옥소-시클로알킬, 페녹시, 페닐, 술폰아미드, 술폰산 또는 티올이며; 상기 C1 -5 아실, C1 -6 아실술폰아미드, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1-6 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, 아릴술포닐, 카르밤이미돌릴, C2-6 디알킬아미노, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 페녹시 및 페닐은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -7 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 - 4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬옥시, C2 -6 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 니트로, 페닐 및 포스포노옥시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 상기 C1 -7 알킬 및 C1 -4 알킬카르복스아미드는 각각 C1 -4 알콕시 및 히드록시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R13은 하기 화학식 A의 기이고;
    <화학식 A>
    Figure 112007058021984-PCT00065
    R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 H, C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술 포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실 또는 니트로이거나; 또는
    2개의 인접한 R14, R15, R16 및 R17은 이들이 부착된 원자와 함께 5, 6 또는 7원의 융합된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릭 기를 형성하며, 상기 5, 6 또는 7원의 융합된 기는 할로겐으로 임의로 치환되고;
    R18은 H, C1 -5 아실, C2 -6 알케닐, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 또는 페닐이며, 상기 헤테로아릴 또는 페닐은 C1 -4 알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -6 알키닐, C2 -8 디알킬아미노, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    p 및 r은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    R은 C1 -4 알킬이다.
  41. 제40항에 있어서, 화학식 V의 화합물의 상기 반응을 알콜 중에서 수행하는 방법.
  42. 제40항에 있어서, 상기 알콜이 메탄올인 방법.
  43. 제40항에 있어서, 상기 화학식 V의 화합물 대 상기 화학식 VI의 화합물의 몰비가 약 1:1.1인 방법.
  44. 제40항에 있어서, 상기 화학식 V의 화합물과 상기 화학식 VI의 화합물을 약 -20 내지 약 10℃의 온도에서 배합하는 방법.
  45. 제40항에 있어서, R이 메틸 또는 에틸인 방법.
  46. 제40항에 있어서, R10이 H인 방법.
  47. 알콕시드염의 존재하에 화학식 IIa의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112007058021984-PCT00066
    <화학식 IIa>
    Figure 112007058021984-PCT00067
    <화학식 III>
    Figure 112007058021984-PCT00068
    식 중,
    R1은 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬 또는 할로겐이고;
    R2는 -R24, -CR25R26C(O)-R24, -C(O)CR25R26-R24, -C(O)-R24, -CR25R26C(O)NR27-R24, -NR27C(O)CR25R26-R24, -C(O)NR25-R24, -NR25C(O)-R24, -C(O)O-R24, -OC(O)-R24, -C(S)-R24, -C(S)NR25-R24, -NR25C(S)-R24, -C(S)O-R24, -OC(S)-R24, -CR25R26-R24 또는 -S(O)2-R24이고;
    R3은 H, C1 -8 알킬 또는 C3 -7 시클로알킬이며, 상기 C1 -8 알킬은 C1 -4 알콕시, C3-7 시클로알킬 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
    R5 및 R10은 각각 독립적으로 H, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르복스아미드, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실, 히드록실아미노 또는 니트로이며; 상기 C2 -6 알케닐, C1 -8 알킬, C2 -6 알키닐 및 C3 -6 시클로알킬은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C2 -8 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C1 -4 디알킬티오카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬티오, 할로겐, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R13은 C1 -5 아실, C1 -6 아실술폰아미드, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -6 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 아릴술포닐, 카르밤이미돌릴, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬옥시, C2 -6 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬티오카르복스아미드, 구아니디닐, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭술포닐, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐, 히드록실, 니트로, C4 -7 옥소-시클로알킬, 페녹시, 페닐, 술폰아미드, 술폰산 또는 티올이며; 상기 C1 -5 아실, C1 -6 아실술폰아미드, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1-6 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, 아릴술포닐, 카르밤이미돌릴, C2-6 디알킬아미노, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 페녹시 및 페닐은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -7 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 - 4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬옥시, C2 -6 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 니트로, 페닐 및 포스포노옥시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 상기 C1 -7 알킬 및 C1 -4 알킬카르복스아미드는 각각 C1 -4 알콕시 및 히드록시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R13은 하기 화학식 A의 기이고;
    <화학식 A>
    Figure 112007058021984-PCT00069
    R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 H, C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술 포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실 또는 니트로이거나; 또는
    2개의 인접한 R14, R15, R16 및 R17은 이들이 부착된 원자와 함께 5, 6 또는 7원의 융합된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릭 기를 형성하며, 상기 5, 6 또는 7원의 융합된 기는 할로겐으로 임의로 치환되고;
    R18은 H, C1 -5 아실, C2 -6 알케닐, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 또는 페닐이며, 상기 헤테로아릴 또는 페닐은 C1 -4 알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -6 알키닐, C2 -8 디알킬아미노, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R24는 H, C1 -8 알킬, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이며, 이들은 각각 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -7 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시 클로알킬, C2 -8 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬티오카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노, 니트로, 페닐, 페녹시 및 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C1 -4 알콕시, C1 -7 알킬, C1 -4 알킬아미노, 헤테로아릴, 페닐 및 페녹시는 각각 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬티오카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노, 니트로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬이고;
    m은 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0 또는 1이고;
    p 및 r은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    X는 할로이다.
  48. 제47항에 있어서, 상기 알콕시드염이 메톡시드, 에톡시드, 프로폭시드, 이소프로폭시드, n-부톡시드, 이소부톡시드 또는 t-부톡시드 염인 방법.
  49. 제47항에 있어서, 상기 알콕시드염이 나트륨 t-부톡시드인 방법.
  50. 제47항에 있어서, 상기 반응을 용매 중에서 수행하는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 용매가 톨루엔을 포함하는 것인 방법.
  52. 제47항에 있어서, 상기 반응을 약 30℃ 미만의 온도에서 수행하는 방법.
  53. 제47항에 있어서, 상기 화학식 III의 화합물 대 상기 화학식 IIa의 화합물의 몰비가 약 2:1 내지 약 1:1인 방법.
  54. 제47항에 있어서, 알콕시드염 대 상기 화학식 IIa의 화합물의 몰비가 약 2:1 내지 약 1:1인 방법.
  55. 제47항에 있어서, X가 Cl인 방법.
  56. 제47항에 있어서,
    R2가 -C(O)O-R24이고;
    R3이 H이고;
    R5가 H이고;
    R10이 H이고;
    R13이 C1 -5 아실, C1 -6 아실술폰아미드, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -6 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 아릴술포닐, 카르밤이미돌릴, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬옥시, C2 -6 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬티오카르복스아미드, 구아니디닐, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭술포닐, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐, 히드록실, 니트로, C4 -7 옥소-시클로알킬, 페녹시, 페닐, 술폰아미드, 술폰산 또는 티올이고;
    R14, R15, R16 및 R17이 각각 독립적으로 H, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C2 -6 알키닐, 시아노, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, 히드록실 또는 니트로이고;
    n이 1이고;
    m이 0인 방법.
  57. 제47항에 있어서,
    R2가 -C(O)O-R24이고;
    R3이 H이고;
    R5가 H이고;
    R10이 H이고;
    R13이 메틸술포닐이고;
    R14가 F이고;
    R15, R16 및 R17이 각각 H이고;
    R24가 프로프-2-일이고;
    n이 1이고;
    m이 0인 방법.
  58. 제47항에 있어서, 상기 화학식 IIa의 화합물이 화학식 II의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 상기 화학식 IIa의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된 것인 방법.
    <화학식 II>
  59. 제58항에 있어서, 상기 할로겐화제가 염소화제인 방법.
  60. 제58항에 있어서, 상기 할로겐화제가 POCl3인 방법.
  61. 제58항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물과 할로겐화제의 상기 반응을 촉매의 존재하에 수행하는 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 촉매가 디메틸포름아미드인 방법.
  63. 제58항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물의 상기 반응을 약 80 내지 약 140℃의 온도에서 수행하는 방법.
  64. 제58항에 있어서, 할로겐화제 대 화학식 II의 화합물의 양의 몰비가 약 50:1 내지 약 2:1인 방법.
  65. 제58항에 있어서, 화학식 II의 화합물 대 촉매의 양의 몰비가 약 1.3:1 내지 약 1.2:1인 방법.
  66. a) 촉매의 존재하에 화학식 II의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 화학식 IIa의 화합물을 형성하는 단계; 및
    b) 알콕시드염의 존재하에 상기 화학식 IIa의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112007058021984-PCT00071
    <화학식 II>
    Figure 112007058021984-PCT00072
    <화학식 IIa>
    Figure 112007058021984-PCT00073
    <화학식 III>
    Figure 112007058021984-PCT00074
    식 중,
    R1은 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬 또는 할로겐이고;
    R2는 -R24, -CR25R26C(O)-R24, -C(O)CR25R26-R24, -C(O)-R24, -CR25R26C(O)NR27-R24, -NR27C(O)CR25R26-R24, -C(O)NR25-R24, -NR25C(O)-R24, -C(O)O-R24, -OC(O)-R24, -C(S)-R24, -C(S)NR25-R24, -NR25C(S)-R24, -C(S)O-R24, -OC(S)-R24, -CR25R26-R24 또는 -S(O)2-R24이고;
    R3은 H, C1 -8 알킬 또는 C3 -7 시클로알킬이며, 상기 C1 -8 알킬은 C1 -4 알콕시, C3-7 시클로알킬 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고;
    R5 및 R10은 각각 독립적으로 H, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르복스아미드, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실, 히드록실아미노 또는 니트로 이며; 상기 C2 -6 알케닐, C1 -8 알킬, C2 -6 알키닐 및 C3 -6 시클로알킬은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C2 -8 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C1 -4 디알킬티오카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬티오, 할로겐, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R13은 C1 -5 아실, C1 -6 아실술폰아미드, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -6 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 아릴술포닐, 카르밤이미돌릴, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬옥시, C2 -6 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬티오카르복스아미드, 구아니디닐, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭술포닐, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐, 히드록실, 니트로, C4 -7 옥소-시클로알킬, 페녹시, 페닐, 술폰아미드, 술폰산 또는 티올이며; 상기 C1 -5 아실, C1 -6 아실술폰아미드, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1-6 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, 아릴술포닐, 카르밤이미돌릴, C2-6 디알킬아미노, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 페녹시 및 페닐은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -7 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬옥시, C2 -6 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 니트로, 페닐 및 포스포노옥시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 상기 C1 -7 알킬 및 C1 -4 알킬카르복스아미드는 각각 C1 -4 알콕시 및 히드록시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R13은 하기 화학식 A의 기이고;
    <화학식 A>
    Figure 112007058021984-PCT00075
    R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 H, C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실 또는 니트로이거나; 또는
    2개의 인접한 R14, R15, R16 및 R17은 이들이 부착된 원자와 함께 5, 6 또는 7원의 융합된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릭 기를 형성하며, 상기 5, 6 또는 7원의 융합된 기는 할로겐으로 임의로 치환되고;
    R18은 H, C1 -5 아실, C2 -6 알케닐, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 또는 페닐이며, 상기 헤테로아릴 또는 페닐은 C1 -4 알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -6 알키닐, C2 -8 디알킬아미노, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R24는 H, C1 -8 알킬, C3 -7 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이며, 이들은 각각 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -7 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬티오카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노, 니트로, 페닐, 페녹시 및 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C1 -4 알콕시, C1 -7 알킬, C1 -4 알킬아미노, 헤테로아릴, 페닐 및 페녹시는 각각 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬티오카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬티오, 할로겐, 헤테로시클릭, 히드록실, 히드록실아미노, 니트로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬이고;
    m은 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0 또는 1이고;
    p 및 r은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    X는 할로이다.
  67. 이치환된 아미드 촉매의 존재하에 화학식 II의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 상기 화학식 IIa의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 화학식 IIa의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IIa>
    Figure 112007058021984-PCT00076
    <화학식 II>
    Figure 112007058021984-PCT00077
    식 중,
    X는 할로이고;
    R5 및 R10은 각각 독립적으로 H, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1-4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르복스아미드, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2-6 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실, 히드록실아미노 또는 니트로 이며; 상기 C2 -6 알케닐, C1 -8 알킬, C2 -6 알키닐 및 C3 -6 시클로알킬은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1-4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C2 -8 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C1 -4 디알킬티오카르복스아미드, C2 -6 디알킬술폰아미드, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬티오, 할로겐, 히드록실, 히드록실아미노 및 니트로로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R13은 C1 -5 아실, C1 -6 아실술폰아미드, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -6 알킬카르복스아미드, C1 -4 알킬티오카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬티오우레일, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 아릴술포닐, 카르밤이미돌릴, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬옥시, C2 -6 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, C2 -6 디알킬티오카르복스아미드, 구아니디닐, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-옥시, 헤테로시클릭술포닐, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴카르보닐, 히드록실, 니트로, C4 -7 옥소-시클로알킬, 페녹시, 페닐, 술폰아미드, 술폰산 또는 티올이며; 상기 C1 -5 아실, C1 -6 아실술폰아미드, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1-6 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, 아릴술포닐, 카르밤이미돌릴, C2-6 디알킬아미노, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭-카르보닐, 헤테로아릴, 페녹시 및 페닐은 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -7 알킬, C1 -4 알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C3 -7 시클로알킬옥시, C2 -6 디알킬아미노, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1-4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 히드록실, 니트로, 페닐 및 포스포노옥시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 상기 C1 -7 알킬 및 C1 -4 알킬카르복스아미드는 각각 C1 -4 알콕시 및 히드록시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R13은 하기 화학식 A의 기이고;
    <화학식 A>
    Figure 112007058021984-PCT00078
    R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 H, C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실 또는 니트로이거나; 또는
    2개의 인접한 R14, R15, R16 및 R17은 이들이 부착된 원자와 함께 5, 6 또는 7원의 융합된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릭 기를 형성하며, 상기 5, 6 또는 7원의 융합된 기는 할로겐으로 임의로 치환되고;
    R18은 H, C1 -5 아실, C2 -6 알케닐, C1 -8 알킬, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3-7 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 또는 페닐이며, 상기 헤테로아릴 또는 페닐은 C1 -4 알콕시, 아미노, C1 -4 알킬아미노, C2 -6 알키닐, C2 -8 디알킬아미노, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    p 및 r은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
  68. 제67항에 있어서, 상기 할로겐화제가 염소화제인 방법.
  69. 제67항에 있어서, 상기 할로겐화제가 POCl3인 방법.
  70. 제67항에 있어서, 상기 촉매가 디메틸포름아미드를 포함하는 것인 방법.
  71. 제67항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물의 상기 반응을 약 80 내지 약 140℃의 온도에서 수행하는 방법.
  72. 제67항에 있어서, 할로겐화제 대 화학식 II의 화합물의 양의 몰비가 약 50:1 내지 약 2:1인 방법.
  73. 제67항에 있어서, 화학식 II의 화합물 대 촉매의 양의 몰비가 약 1.3:1 내지 약 1.2:1인 방법.
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