JP2008526975A - ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンエーテルを調製するための方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、グルコース代謝の調節物質であるため、糖尿病および肥満等の代謝障害の治療に有用であるピラゾロ[3,4−d]ピリミジンエーテル化合物を調製するための方法に関する。本発明は、糖尿病および肥満等の代謝障害の治療のためのRUP3調節物質として有用である芳香族エーテルを調製するための方法および中間体を対象とする。本発明の例示的な方法および中間体は、スキームIおよびIIに提示されており、そこに示される式の構成要素は、本明細書中に定義される通りである。
Description
(発明の分野)
本発明は、グルコース代謝の調節物質であるため、糖尿病および肥満等の代謝障害の治療に有用であるピラゾロ[3,4−d]ピリミジンエーテル化合物を調製するための方法に関する。
本発明は、グルコース代謝の調節物質であるため、糖尿病および肥満等の代謝障害の治療に有用であるピラゾロ[3,4−d]ピリミジンエーテル化合物を調製するための方法に関する。
(発明の背景)
様々な代謝障害を制御するためのGタンパク質結合受容体の調節は、十分に研究されてきた。例えばGenBank(例えば、アクセッション番号XM_066873およびAY288416参照)に記載されているGタンパク質結合受容体である受容体RUP3の小分子調節物質は、ある代謝障害を治療または予防するのに有用であることが示された。特に、米国特許出願第10/890,549号に記載されているピラゾロ[3,4−d]ピリミジンエーテルおよび類似化合物は、RUP3受容体の効果的な調節物質であることが示され、I型糖尿病、II型糖尿病、糖耐性不良、インシュリン抵抗、高血糖、高脂血症、高グリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症または症候群X等の様々な代謝関連障害の治療に有用である。芳香族エーテルは、体重増加の制御、食物摂取の制御、および哺乳類における満腹感の誘導にも有用である。いくつかの一般的な疾病を治療または予防する上でのこれらのRUP3調節物質の有望な性質は、これらの化合物のより効率的な製造方法のニーズを示すものである。本明細書に記載されている方法は、このニーズおよび他の現行のニーズを対象とする。
様々な代謝障害を制御するためのGタンパク質結合受容体の調節は、十分に研究されてきた。例えばGenBank(例えば、アクセッション番号XM_066873およびAY288416参照)に記載されているGタンパク質結合受容体である受容体RUP3の小分子調節物質は、ある代謝障害を治療または予防するのに有用であることが示された。特に、米国特許出願第10/890,549号に記載されているピラゾロ[3,4−d]ピリミジンエーテルおよび類似化合物は、RUP3受容体の効果的な調節物質であることが示され、I型糖尿病、II型糖尿病、糖耐性不良、インシュリン抵抗、高血糖、高脂血症、高グリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症または症候群X等の様々な代謝関連障害の治療に有用である。芳香族エーテルは、体重増加の制御、食物摂取の制御、および哺乳類における満腹感の誘導にも有用である。いくつかの一般的な疾病を治療または予防する上でのこれらのRUP3調節物質の有望な性質は、これらの化合物のより効率的な製造方法のニーズを示すものである。本明細書に記載されている方法は、このニーズおよび他の現行のニーズを対象とする。
(発明の要旨)
本発明は、特に、式I:
本発明は、特に、式I:
本発明は、式IV:
本発明は、式V:
本発明は、式IIa:
本発明は、式IIの化合物をハロゲン化試薬と反応させて、式IIaの化合物を形成することによって、式IIaの化合物を調製するための方法をさらに提供する。
本発明は、本明細書に記載されている方法によって調製された化合物のバルク試料をさらに提供する。
(詳細な説明)
本発明は、糖尿病および肥満等の代謝障害の治療のためのRUP3調節物質として有用である芳香族エーテルを調製するための方法および中間体を対象とする。
本発明は、糖尿病および肥満等の代謝障害の治療のためのRUP3調節物質として有用である芳香族エーテルを調製するための方法および中間体を対象とする。
本発明の例示的な方法および中間体は、スキームIおよびIIで以下に提示されており、そこに示される式の構成要素は、以下に定められている。
[式中、
Xは、ハロであり、
Rは、C1〜4アルキルであり、
R1は、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキル、またはハロゲンであり、
R2は、−R24、−CR25R26C(O)−R24、−C(O)CR25R26−R24、−C(O)−R24、−CR25R26C(O)NR27−R24、−NR27C(O)CR25R26−R24、−C(O)NR25−R24、−NR25C(O)−R24、−C(O)O−R24、−OC(O)−R24、−C(S)−R24、−C(S)NR25−R24、−NR25C(S)−R24、−C(S)O−R24、−OC(S)−R24、−CR25R26−R24または−S(O)2−R24であり、
R3は、H、C1〜8アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、前記C1〜8アルキルは、C1〜4アルコキシ、C3〜7シクロアルキルまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されており、
R5およびR10は、それぞれ独立して、H、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノまたはニトロであり、前記C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニルおよびC3〜6シクロアルキルは、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロから選択される1個、2個、3個または4個の置換基で必要に応じて置換されており、
R13は、C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、複素環、複素環式オキシ、複素環式スルホニル、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、C4〜7オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸またはチオールであり、前記C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキシアミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、フェニルおよびホスホノオキシから選択される1個から5個の置換基で必要に応じて置換されており、前記C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドは、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシルから選択される1個から5個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、または
R13は、式(A):
R14、R15、R16およびR17は、それぞれ独立して、H、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシルまたはニトロであり、または
2個の隣接するR14、R15、R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって、5、6または7員縮合シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環基を形成し、前記5、6または7員縮合基は、ハロゲンで必要に応じて置換されており、
R18は、H、C1〜5アシル、C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルであり、前記ヘテロアリールまたはフェニルは、C1〜4アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜6アルキニル、C2〜8ジアルキルアミノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキルおよびヒドロキシルから独立に選択される1個から5個の置換基で必要に応じて置換されており、
R24は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択される1個から5個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたH、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、前記C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、ヘテロアリール、フェニルおよびフェノキシは、それぞれ独立して、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキシアミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロおよびフェニルからなる群から選択される1個から5個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、
R25、R26およびR27は、それぞれ独立して、HまたはC1〜8アルキルであり、
mは、0、1、2、3または4であり、
nは、0または1であり、
pおよびrは、それぞれ独立して、0、1、2または3である]の化合物、またはそれらの塩形態を含むスキームIおよびIIに例示されている方法等の方法を提供する。
理解しやすいように、個別の実施形態の文脈で記載されている本発明の一定の特徴を単一の実施形態において組合せで提供することもできることが理解される。逆に、簡略にするために、単一の実施形態の文脈で記載されている本発明の特徴を個別に、または任意の好適な副次的組合せで提供することもできる。本明細書に記載されている一般化学式[例えばI、(A)、A’、II、III、IV、V等]の中に含まれる可変要素(例えばn、m、R1、R2、R3、R5、R10、R13、R14、R15、R16、R17等)、および本明細書に開示されている処理工程に関連する実施形態のすべての組合せは、当該組合せが、安定化合物(すなわち、単離、特徴付け、および生物活性試験が可能である化合物)をもたらす化合物を包括する程度に明確に開示されているように、本発明に具体的に包括される。加えて、当該可変要素を記述する実施形態に列記されている化学基のすべての副次的組合せ、ならびに処理工程のすべての副次的組合せも、当該副次的組合せの化学基および処理工程の各々が本明細書に明確に開示されているように、本発明に具体的に包括される。
いくつかの実施形態において、nは、1である。
いくつかの実施形態において、mは、0である。
いくつかの実施形態において、R2は、−C(O)O−R24である。
いくつかの実施形態において、R2は、−C(O)O−R24であり、R24は、C1〜8アルキルまたはC3〜7シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、R2は、−C(O)O−R24であり、R24は、C1〜4アルキルである。
いくつかの実施形態において、R2は、−C(O)O−R24であり、R24は、メチル、エチルまたはプロプ−1−イル、プロプ−2−イルである。
いくつかの実施形態において、R2は、−C(O)O−R24であり、R24は、プロプ−2−イルである。
いくつかの実施形態において、R3は、Hである。
いくつかの実施形態において、R5は、Hである。
いくつかの実施形態において、R10は、Hである。
いくつかの実施形態において、R13は、C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキシアミド、C1〜4アルキルチオカルボキシアミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、複素環、複素環式オキシ、複素環式スルホニル、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、C4〜7オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸またはチオールである。
いくつかの実施形態において、R13は、C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキシアミド、C1〜4アルキルチオカルボキシアミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニルまたはC1〜4アルキルスルホニルである。
いくつかの実施形態において、R13は、C1〜4アルキルスルフィニルまたはC1〜4アルキルスルホニルである。
いくつかの実施形態において、R13は、C1〜4アルキルスルホニルである。
いくつかの実施形態において、R13は、メチルスルホニルまたはエチルスルホニルである。
いくつかの実施形態において、R13は、メチルスルホニルである。
いくつかの実施形態において、R14、R15、R16およびR17は、それぞれ独立して、H、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニル、シアノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ヒドロキシルまたはニトロである。
いくつかの実施形態において、R14、R15、R16およびR17は、それぞれ独立して、H、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたはニトロである。
いくつかの実施形態において、R14、R15、R16およびR17は、それぞれ独立して、H、またはハロゲンである。
いくつかの実施形態において、R14は、H以外である。
いくつかの実施形態において、R14は、ハロゲンである。
いくつかの実施形態において、R14は、Fである。
いくつかの実施形態において、R15、R16およびR17は、それぞれ独立にHであり、R14は、H以外である。
いくつかの実施形態において、R13は、C1〜4アルキルスルホニルであり、R15、R16およびR17は、それぞれHであり、R14は、ハロゲンである。
いくつかの実施形態において、Rは、メチルまたはエチルである。
いくつかの実施形態において、Rは、エチルである。
いくつかの実施形態において、Xは、Clである。
いくつかの実施形態において、
R2は、−C(O)O−R24であり、
R3は、Hであり、
R5は、Hであり、
R10は、Hであり、
R13は、C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキシアミド、C1〜4アルキルチオカルボキシアミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、複素環、複素環式オキシ、複素環式スルホニル、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、C4〜7オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸またはチオールであり、
R14、R15、R16およびR17は、それぞれ独立して、H、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニル、シアノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ヒドロキシルまたはニトロであり、
nは、1であり、
mは、0である。
R2は、−C(O)O−R24であり、
R3は、Hであり、
R5は、Hであり、
R10は、Hであり、
R13は、C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキシアミド、C1〜4アルキルチオカルボキシアミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、複素環、複素環式オキシ、複素環式スルホニル、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、C4〜7オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸またはチオールであり、
R14、R15、R16およびR17は、それぞれ独立して、H、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニル、シアノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ヒドロキシルまたはニトロであり、
nは、1であり、
mは、0である。
いくつかの実施形態において、
R2は、−C(O)O−R24であり、
R3は、Hであり、
R5は、Hであり、
R10は、Hであり、
R13は、C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキシアミド、C1〜4アルキルチオカルボキシアミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニルまたはC1〜4アルキルスルホニルであり、
R14、R15、R16およびR17は、それぞれ独立して、H、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたはニトロであり、
nは、1であり、
mは、0である。
R2は、−C(O)O−R24であり、
R3は、Hであり、
R5は、Hであり、
R10は、Hであり、
R13は、C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキシアミド、C1〜4アルキルチオカルボキシアミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニルまたはC1〜4アルキルスルホニルであり、
R14、R15、R16およびR17は、それぞれ独立して、H、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたはニトロであり、
nは、1であり、
mは、0である。
いくつかの実施形態において、
R2は、−C(O)O−R24であり、
R3は、Hであり、
R5は、Hであり、
R10は、Hであり、
R13は、C1〜4アルキルスルフィニルまたはC1〜4アルキルスルホニルであり、
R14は、ハロであり、
R15、R16およびR17は、それぞれHであり、
R24は、メチル、エチル、またはプロプ−1−イル、プロプ−2−イルであり、
nは、1であり、
mは、0である。
R2は、−C(O)O−R24であり、
R3は、Hであり、
R5は、Hであり、
R10は、Hであり、
R13は、C1〜4アルキルスルフィニルまたはC1〜4アルキルスルホニルであり、
R14は、ハロであり、
R15、R16およびR17は、それぞれHであり、
R24は、メチル、エチル、またはプロプ−1−イル、プロプ−2−イルであり、
nは、1であり、
mは、0である。
いくつかの実施形態において、
R2は、−C(O)O−R24であり、
R3は、Hであり、
R5は、Hであり、
R10は、Hであり、
R13は、メチルスルホニルであり、
R14は、Fであり、
R15、R16およびR17は、それぞれHであり、
R24は、プロプ−2−イルであり、
nは、1であり、
mは、0である。
スキームIの実施形態
本発明は、特に、式I:
R2は、−C(O)O−R24であり、
R3は、Hであり、
R5は、Hであり、
R10は、Hであり、
R13は、メチルスルホニルであり、
R14は、Fであり、
R15、R16およびR17は、それぞれHであり、
R24は、プロプ−2−イルであり、
nは、1であり、
mは、0である。
スキームIの実施形態
本発明は、特に、式I:
三置換ホスフィンは、式P(R)3(式中、各Rは、独立して、それぞれが1つまたは複数のハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシまたはC1〜4ハロアルコキシで置換されうるC1〜8アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは複素環式アルキルである)を有するホスフィン等の任意の好適な三級ホスフィンでありうる。いくつかの実施形態において、三置換ホスフィンは、トリアリールホスフィンである。いくつかの実施形態において、三置換ホスフィンは、トリフェニルホスフィンである。
式A’の好適な化合物を当業者は容易に選択することができる。いくつかの実施形態において、R’およびR’’は、それぞれ独立して、C1〜10アルキルである。さらなる実施形態において、R’およびR’’は、それぞれ独立して、C1〜4アルキルである。さらなる実施形態において、R’およびR’’は、ともにプロプ−2−イルである。
いくつかの実施形態において、式IIIの化合物が、式IIの化合物、式A’の化合物および三置換ホスフィンを含有する混合物に添加される。ホスフィンのさらなる部分および/または式A’の化合物のさらなる部分を最初の反応の後に添加することができる。いくつかの実施形態において、ホスフィンの全量が、2回以上に分けて添加される。いくつかの実施形態において、式A’の化合物の全量が、2回以上に分けて添加される。
式IIの化合物と式IIIの化合物との反応を任意の好適な温度で実施することができる。いくつかの実施形態において、該反応は、約35から約65℃、約40から約60℃、または約45から約55℃の温度で実施される。
式IIの化合物と式IIIの化合物との反応を溶媒中で必要に応じて実施することができる。好適な溶媒を当業者は容易に選択することができる。例示的な溶媒としては、極性から中程度に極性の溶媒、あるいはジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、トルエン、アセトニトリル、プロピオンニトリル、テトラヒドロフラン(THF)、N−メチルピロリジン(NMP)、または環式アミンを含む三級アミン等の高沸点溶媒が挙げられる。いくつかの実施形態において、溶媒は環式アミンを含む。いくつかの実施形態において、環式アミンは、4−メチルモルホリン等のN−アルキル化モルホリンである。
式IIの化合物と式IIIの化合物との反応を、式A’の化合物の式IIの化合物に対するモル比が約2:1から約1:1、約1.8:1から約1.2:1、または約1.8:1から約1.5:1の場合に実施することができる。いくつかの実施形態において、三置換ホスフィンの式IIの化合物に対するモル比は、約2:1から約1:1、約1.8:1から約1.2:1、または約1.8:1から約1.5:1である。さらなる実施形態において、式A’の化合物の三置換ホスフィンに対するモル比は、約1:1である。さらなる実施形態において、式IIの化合物の式IIIの化合物に対するモル比は、約1:1である。
いくつかの実施形態において、式IIの化合物と式IIIの化合物との反応は、式Iの化合物の(例えば同じ分子量を有する)構造異性体である副産物を形成しうる。よって、本明細書に記載されている方法によって製造された式Iのバルク試料は、式Iの化合物の構造異性体である化合物を含有しうる。式Iの調製物における構造異性体の副産物の量は、例えば、バルク試料において約5重量%未満、約3重量%未満、約2重量%未満、約1重量%未満、約0.5重量%未満、約0.2重量%未満、約0.1重量%未満、約0.05重量%未満、約0.02重量%未満、または約0.01重量%未満でありうる。
本発明は、式IV:
式IVの化合物と酸R5CO2Hとの反応を、当業者が容易に選択する任意の好適な溶媒の存在下で必要に応じて実施することができる。いくつかの実施形態において、溶媒は、極性溶媒および/または(例えば沸点が100℃を超える)高沸点溶媒である。例示的な好適な溶媒としては、水性溶媒(水、または約5重量%を上回る水を含有する水混合物)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N−メチルピロリジン(NMP)およびプロピオニトリル等が挙げられる。いくつかの実施形態において、溶媒は、水等の水性溶媒である。
式IVの化合物と酸R5CO2Hとの反応を強酸、例えば硫酸の存在下で必要に応じて実施することができる。いくつかの実施形態において、強酸は、式IVの化合物と比較して約0.5当量から約3当量で存在する。さらなる実施形態において、強酸は、式IVの化合物と比較して約1当量から約2.5当量で存在する。さらなる実施形態において、強酸は、式IVの化合物と比較して約2当量で存在する。一定の実施形態において、強酸の存在は、反応時間を強酸が存在しない場合の反応時間と比較して約7分の1から約4分の1に減少させる。
式IVの化合物と酸R5CO2Hとの反応を任意の好適な温度で実施することができる。例えば、該反応を、反応の少なくとも一部に対して高温で実施することができる。いくつかの実施形態において、温度は、還流温度である。さらなる実施形態において、該反応は、約80から約120℃の温度で実施される。さらなる実施形態において、該反応は、約80から約120℃の温度で実施され、次いで得られた混合物は、約−20〜約20℃に冷却される。冷却プロセスは、比較的急速で、約2時間未満、約1時間未満または約0.5時間未満で混合物を冷却する。
理論に縛られることは望まないが、比較的急速な冷却は、中間的な温度(例えば70〜80℃)で有利であると思われる競合反応である二環式生成物IIの加水分解を実質的に阻止または阻害するものと考えられる。生成物IIの加水分解の例示的な副産物を式IIbに示す。
式IIbの副産物を式Iの調製物に引き継ぐことができるため、本明細書に記載されている方法によって製造された式Iのバルク試料は、検出可能な量の式IIbの化合物を含有しうる。式Iの調製物における式IIbの化合物の量は、例えば、約5重量%未満、約3重量%未満、約2重量%未満、約1重量%未満、約0.5重量%未満、約0.2重量%未満、約0.1重量%未満、約0.05重量%未満、約0.02重量%未満、または約0.01重量%未満でありうる。
式IIbの化合物および他の副産物を、例えば、陽子核磁気共鳴、高速液体クロマトグラフィーおよび質量分析法等を含む慣例の方法によって検出および定量することができる。本明細書における方法に従って調製されたバルク試料における式IIbの化合物および他の副産物の量を、再結晶またはクロマトグラフィー技術等の方法によって低減または実質的に除去することができる。
「バルク試料」という用語は、本明細書では、例えば、所定の方法または手順に従って調製されたある量の生成物を意味する当該技術分野における意味で一貫して用いられる。バルク試料は、任意の大きさでありうるが、典型的には、約1mg以上から数千キログラム以上の範囲である。
さらに、式IVの化合物と酸R5CO2Hとの反応を、R5CO2Hが、式IVの化合物に対してモル過剰で供給される場合に実施することができる。いくつかの実施形態において、酸R5CO2Hの式IVの化合物に対するモル比は、約100:1から約2:1、約70:1から約10:1、約50:1から約30:1、約45:1から約35:1、または約40:1である。いくつかの実施形態において、酸R5CO2Hは、2回以上に分けて添加される。例えば、反応が高温で実施されるいくつかの場合において、揮発性の酸、またはそのエステルを蒸留除去することができる。したがって、さらなる量の酸を定期的に添加して、式IVの化合物に対するモル過剰を維持することができる。
R5CO2Hと式IVの化合物との反応において、式IIの生成物が検出されるまでの時間にわたって反応を実施することができる。いくつかの実施形態において、式IVの化合物の(例えばモル%で)約50%を上回る量、約75%を上回る量、約80%を上回る量、約90%を上回る量、約95%を上回る量、約97%を上回る量、約98%を上回る量、約99%を上回る量、または約99.5%を上回る量が式IIの化合物に変換されるまで実施される。変換をHPLC等の任意の好適な慣例の方法によって定量および/または監視することができる。
本発明は、式V:
式Vの化合物と式VIのマロニトリルとの反応を溶媒中で必要に応じて実施することができる。任意の好適な溶媒を当業者は選択することができる。いくつかの実施形態において、溶媒は、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノールおよびn−ブタノール等のアルコールである。いくつかの実施形態において、溶媒は、メタノールである。
式Vの化合物と式VIのマロニトリルとの反応を塩基の不在下で必要に応じて実施することができる。不在でありうる例示的な塩基としては、(例えばそれらのアルカリ金属または他の塩として供給される)メトキシドまたはエトキシド等のアルコキシドが挙げられる。
さらに、式Vの化合物と式VIのマロニトリルとの反応を、式Vの化合物の式VIのマロニトリルに対するモル比が約1:2から約1:1、約1:1.5から約1:1、約1:1.2から約1:1、または約1:1.1の場合に実施することができる。
式Vの化合物と式VIのマロニトリルとの反応を当業者が容易に選択する任意の好適な温度で実施することができる。例えば、反応を約−20℃から約10℃または約−10℃から約0℃等の0℃未満の温度で実施することができる。
式III、IVおよびVの化合物を当該技術分野における慣例の方法に従って調製することができる。これらの化合物の例示的な調製物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている米国出願番号第10/890,549号に提示されている。
スキームIIの実施形態
本発明は、式IIa:
スキームIIの実施形態
本発明は、式IIa:
塩基は、当業者が容易に選択する任意の好適な塩基でありうる。例えば、塩基は、アルコキシド塩でありうる。例えば、メトキシド、エトキシド、プロポキシド、イソプロポキシド、n−ブトキシド、イソブトキシドおよびt−ブトキシド等のアルカリ金属または他の塩等の任意の好適なアルコキシド塩を使用することができる。いくつかの実施形態において、アルコキシド塩は、アルカリ金属アルコキシドである。いくつかの実施形態において、アルコキシド塩は、t−ブトキシド塩である。いくつかの実施形態において、アルコキシド塩は、t−ブトキシドナトリウムである。他の好適な塩基としては、例えば、アルカリ金属水素化物(例えばNaH)、アルカリ金属アミド(例えばソーダアミド)およびアルカリ金属炭酸塩(例えばNa2CO3、K2CO3等)等が挙げられる。
式IIaの化合物と式IIIの化合物との反応を溶媒中で必要に応じて実施することができる。好適な溶媒を当業者は容易に選択することができる。例えば、溶媒は、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンおよびクロロベンゼン等の芳香族溶媒でありうる。いくつかの実施形態において、溶媒は、トルエンを含む。他の好適な溶媒としては、極性または中程度に極性の溶媒、あるいはジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、トルエン、アセトニトリル、プロピオンニトリル、テトラヒドロフラン(THF)、N−メチルピロリジン(NMP)、またはN−アルキル化モルホリン(例えば4−メチルモルホリン)等の環式アミンを含む三級アミン等の高沸点溶媒が挙げられる。
さらに、式IIaの化合物と式IIIの化合物との反応を約40℃未満、約30℃未満、約20℃未満または約15℃未満の温度で少なくとも一部の時間にわたって必要に応じて実施することができる。
いくつかの実施形態において、式IIIの化合物の式IIaの化合物に対するモル比は、約2:1から約1:1、約1.5:1から約1:1、または約1.2:1である。さらなる実施形態において、アルコキシド塩の式IIaの化合物に対するモル比は、約2:1から約1:1、約1.5:1から約1:1、約1.3:1から約1:1、または約1.3:1である。
本発明は、式IIの化合物をハロゲン化試薬と反応させて、式IIaの化合物を形成することによって、式IIaの化合物を調製するための方法をさらに提供する。
ハロゲン化試薬は、式IIaの化合物をハロゲン化することが可能な任意の試薬でありうる。多くのハロゲン化試薬のいずれもが当該技術分野で知られている。いくつかの実施形態において、ハロゲン化試薬は、臭化または塩化試薬である。いくつかの例示的な臭化試薬としては、例えば、Br2、N−ブロモスクシンイミド(NBS)、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン、三臭化ピリジニウム(pyrHBr3)およびPOBr3等が挙げられる。例示的な塩化試薬としては、N−クロロスクシンイミドおよびPOCl3等が挙げられる。いくつかの実施形態において、ハロゲン化試薬は、XがClまたはBr等のハロであるPOX3である。いくつかの実施形態において、ハロゲン化試薬は、POCl3である。
式IIの化合物とハロゲン化試薬との反応を触媒の存在下で必要に応じて実施することができる。いくつかの実施形態において、触媒は、式RcatC(O)N(R’)(R’’)(Rcatは、H、C1〜8アルキル、アリール、ヘテロアリール等であり、各R’およびR’’は、独立して、C1〜8アルキルである)を有する化合物等の二置換アミドを含む。さらなる実施形態において、二置換アミドは、ジメチルスルホンアミド(DMF)またはジメチルアセトアミド(DMA)である。いくつかの実施形態において、二置換アミドは、DMFである。
式IIの化合物とハロゲン化試薬との反応を高温で必要に応じて実施することができる。例えば、反応混合物を加熱して、還流させることができる。いくつかの実施形態において、反応時間の少なくとも一部にわたる温度が、約80から約140℃でありうる。
いくつかの実施形態において、ハロゲン化試薬を式IIの化合物の量に対してモル過剰で供給することができる。例えば、ハロゲン化試薬の式IIの化合物の量に対するモル比は、約50:1から約2:1、約25:1から約2:1、または約15:1から約7:1でありうる。いくつかの実施形態において、式IIの化合物の触媒の量に対するモル比は、約2:1から約1:1、約1.5:1から約1:1、または約1.3:1から約1.2:1である。いくつかの実施形態において、触媒は、反応混合物に2回以上に分けて添加される。さらなる実施形態において、分けた触媒は、実質的に同量である。
定義
理解しやすいように、個別の実施形態の文脈で記載されている本発明の一定の特徴を単一の実施形態において組合せで提供することもできることが理解される。逆に、簡略にするために、単一の実施形態の文脈で記載されている本発明の特徴を個別に、または任意の好適な副次的組合せで提供することもできる。
定義
理解しやすいように、個別の実施形態の文脈で記載されている本発明の一定の特徴を単一の実施形態において組合せで提供することもできることが理解される。逆に、簡略にするために、単一の実施形態の文脈で記載されている本発明の特徴を個別に、または任意の好適な副次的組合せで提供することもできる。
「Ci〜j」という用語は、該用語が意味する成分における炭素原子の数を表す。例えば、C1〜8アルキル(iが1であり、jが8である)は、1個(C1)、2個(C2)、3個(C3)、4個(C4)、5個(C5)、6個(C6)、7個(C7)または8個(C8)の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
「アシル」という用語は、アルキルラジカルで置換されたカルボニル(C=O)を表し、アルキルの定義は、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。いくつかの例としては、アセチル、プロピオニル、n−ブタノイル、イソ−ブタノイル、sec−ブタノイル、t−ブタノイル(すなわちピバロイル)およびペンタノイル等が挙げられるが、それらに限定されない。
「アシルオキシ」という用語は、アシルラジカルで置換された−O−を表すが、アシルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。いくつかの例としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソ−ブタノイルオキシ、sec−ブタノイルオキシおよびt−ブタノイルオキシ等が挙げられるが、それらに限定されない。
「アシルスルホンアミド」という用語は、スルホンアミドN−原子がアシルで置換されたスルホンアミドを意味し、アシルおよびスルホンアミドの定義は、本明細書に記載されているのと同じ意味を有し、アシルスルホンアミドを以下の式:
「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有するアルキルラジカルを表す。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、C2〜6アルケニル、C2〜5アルケニル、C2〜4アルケニル、C2〜3アルケニルまたはC2アルケニルである。EおよびZ異性体は、「アルケニル」という用語に包括される。また、「アルケニル」という用語は、1つ、2つ、3つまたは4つ以上の二重結合を有する基を含む。よって、2つ以上の二重結合が存在すれば、結合は、すべてEまたはZ、またはEとZの混合物であってもよい。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキサニルおよび2,4−ヘキサジエニルが挙げられる。
本明細書に用いられている「アルコキシ」という用語は、酸素原子に直接結合した、本明細書に定められているラジカルアルキルを表す。例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、t−ブトキシ、イソ−ブトキシおよびsec−ブトキシ等が挙げられる。
「アルキル」という用語は、直鎖または分枝の炭化水素ラジカルを表す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個から8個の炭素原子、1個から7個の炭素原子、1個から6個の炭素原子、1個から5個の炭素原子、1個から4個の炭素原子、1個から3個の炭素原子、1個または2個の炭素原子を含有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、t−ペンチル、ネオ−ペンチル、1−メチルブチル[すなわち−CH(CH3)CH2CH2CH3]、2−メチルブチル[すなわち−CH2CH(CH3)CH2CH3]およびn−ヘキシル等が挙げられるが、それらに限定されない。
「アルキルカルボキサミド」または「アルキルカルボキサミド」という用語は、アミド基の窒素または炭素に結合した単一アルキル基を表し、アルキルは、本明細書に見いだされるのと同じ定義を有する。アルキルカルボキサミドを
「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基を意味する。いくつかの実施形態において、アルキレンは、例えば、−CH2−、−CH2CH2−および−CH2CH2CH2−等を意味する。いくつかの実施形態において、アルキレンは、−CH−、−CHCH2−および−CHCH2CH2−等を意味し、これらの例は、一般には「A」に関する。
「アルキルスルフィニル」という用語は、アルキルで置換された−S(O)−を表し、アルキルラジカルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルフィニル、イソ−プロピルスルフィニル、n−ブチルスルフィニル、sec−ブチルスルフィニル、イソ−ブチルスルフィニルおよびt−ブチル等が挙げられるが、それらに限定されない。
「アルキルスルホンアミド」という用語は、
「アルキルスルホニル」という用語は、アルキルで置換された−S(O)2−を表し、アルキルラジカルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソ−プロピルスルホニル、n−ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、イソ−ブチルスルホニルおよびt−ブチル等が挙げられるが、それらに限定されない。
「アルキルチオ」という用語は、アルキルで置換された−S−を表し、アルキルラジカルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。例としては、メチルスルファニル(すなわちCH3S−)、エチルスルファニル、n−プロピルスルファニル、イソ−プロピルスルファニル、n−ブチルスルファニル、sec−ブチルスルファニル、イソ−ブチルスルファニルおよびt−ブチル等が挙げられるが、それらに限定されない。
「アルキルチオカルボキサミド」という用語は、式:
「アルキルチオウレイル」という用語は、窒素原子の一方または双方が、同一または異なるアルキル基で置換されている式:−NC(S)N−の基を表し、アルキルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。アルキルチオウレイルの例としては、CH3NHC(S)NH−、NH2C(S)NCH3−、(CH3)2N(S)NH−、(CH3)2N(S)NH−、(CH3)2N(S)NCH3−、CH3CH2NHC(S)NH−およびCH3CH2NHC(S)NCH3−等が挙げられるが、それらに限定されない。
「アルキルウレイル」という用語は、窒素原子の一方または双方が、同一または異なるアルキル基で置換されている式:−NC(O)N−の基を表し、アルキルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。アルキルチオウレイルの例としては、CH3NHC(O)NH−、NH2C(O)NCH3−、(CH3)2N(O)NH−、(CH3)2N(O)NH−、(CH3)2N(O)NCH3−、CH3CH2NHC(O)NH−およびCH3CH2NHC(O)NCH3−等が挙げられるが、それらに限定されない。
「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を表す。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個から8個の炭素原子、2個から7個の炭素原子、2個から6個の炭素原子、2個から5個の炭素原子、2個から4個の炭素原子、2個から3個の炭素原子、または2個の炭素原子を有する、アルキニル基の例としては、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニルおよび5−ヘキシニル等が挙げられるが、それらに限定されない。また、アルキニル基は、1つ、2つ、3つまたは4つ以上の三重結合を有して、例えばジおよびトリ−インを形成することができる。
「アミノ」という用語は、−NH2基を表す。
「アルキルアミノ」という用語は、アルキルで置換されたアミノを表し、アルキルラジカルは、本明細書に記載されているのと同じ意味を有する。いくつかの例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、n−ブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、イソ−ブチルアミノおよびt−ブチルアミノ等が挙げられるが、それらに限定されない。
「アリール」という用語は、例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナンスレニル、インダニルおよびインデニル等の単環式または多環式芳香族炭化水素を表す。いくつかの実施形態において、アリール基は、6個から約20個の炭素原子を有する。
「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキルを表す。「アリールアルキル」の例としては、ベンジルおよびフェネチレン等が挙げられる。
「アリールカルボキサミド」という用語は、N−原子がアリール基で置換されたアミド基を表し、アリールは、本明細書に見いだされるのと同じ定義を有する。例は、N−フェニルカルボキサミドである。
「アリールウレイル」という用語は、窒素の一方がアリールで置換された−NC(O)N−基を表す。
「ベンジル」という用語は、−CH2C6H5基を表す。
「カルバミミドイル」という用語は、化学式:
「カルボアルコキシ」という用語は、カルボン酸のアルキルエステルを意味し、アルキル基は、本明細書に定められている通りである。例としては、カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボプロポキシ、カルボイソプロポキシ、カルボブトキシ、カルボ−sec−ブトキシ、カルボ−イソ−ブトキシ、カルボ−t−ブトキシ、カルボ−n−ペントキシ、カルボ−イソ−ペントキシ、カルボ−t−ペントキシ、カルボ−ネオ−ペントキシおよびカルボ−n−ヘキシルオキシ等が挙げられるが、それらに限定されない。
「カルボキサミド」という用語は、−CONH2基を意味する。
「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、−CO2H基を表し、カルボン酸基とも称する。
「シアノ」という用語は、−CN基を表す。
「シクロアルケニル」という用語は、3個から6個の環炭素および少なくとも1つの二重結合を含む非芳香族環ラジカルを表し、いくつかの実施形態は、3個から5個の炭素原子を含み、いくつかの実施形態は、3個から4個の炭素原子を含む。例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル等が挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、例えば、3個から14個、1個から10個、3個から8個、3個から7個、3個から6個、3個から5個または3個から4個の炭素原子を含む飽和環式炭化水素を表す。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペニル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル基で置換されたアルキル基を表す。
「シクロアルキレン」という用語は、二価のシクロアルキルラジカルを意味する。いくつかの実施形態において、例えば
「ジアシルアミノ」という用語は、2個のアシル基で置換されたアミノ基を表し、
「ジアルキルアミノ」という用語は、同一または異なるアルキルラジカルで置換されたアミノ基を表し、アルキルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。いくつかの例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノおよびプロピルイソプロピルアミノ等が挙げられるが、それらに限定されない。
「ジアルキルカルボキシアミド」または「ジアルキルカルボキシアミド」という用語は、同一または異なる2個のアルキルラジカルで置換されたアミドを表す。ジアルキルカルボキサミドを基:
「ジアルキルスルホンアミド」という用語は、以下に示す基の1つを意味する。
「ジアルキルチオカルボキサミド」または「ジアルキルチオカルボキサミド」は、同一または異なる2個のアルキルラジカルで置換されたチオアミドを表し、アルキルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。例示的なジアルキルチオカルボキサミド基を基:
「ジアルキルスルホニルアミノ」という用語は、本明細書に定められている2個のアルキルスルホニル基で置換されたアミノ基を意味する。
「エチニレン」という用語は、−C≡C−を意味する。
「ホルミル」という用語は、−CHO基を意味する。
「グアニジン」という用語は、化学式:
「ハロアルコキシ」という用語は、ハロアルキルで置換された−O−を表す。例としては、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシおよびペンタフルオロエトキシ等が挙げられるが、それらに限定されない。
「ハロアルキル」という用語は、1つまたは複数のハロゲンで置換されている、本明細書に定められているアルキル基を表す。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられるが、それらに限定されない。
「ハロアルキルカルボキサミド」という用語は、1つまたは複数のハロゲンで置換されている、本明細書に定められているアルキルカルボキサミド基を表す。
「ハロアルキルスルフィニル」という用語は、ハロアルキルラジカルで置換されたスルホキシド−S(O)−を表し、ハロアルキルラジカルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。例としては、トリフルオロメチルスルフィニル、2,2,2−トリフルオロエチルスルフィニルおよび2,2−ジフルオロエチルスルフィニル等が挙げられるが、それらに限定されない。
「ハロアルキルスルホニル」という用語は、ハロアルキルラジカルで置換された−S(O)2−を表し、ハロアルキルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。例としては、トリフルオロメチルスルホニル、2,2,2−トリフルオロエチルスルホニルおよび2,2−ジフルオロエチルスルホニル等が挙げられるが、それらに限定されない。
「ハロアルキルチオ」という用語は、ハロアルキルラジカルで置換された−S−を表し、ハロアルキルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。例としては、トリフルオロメチルチオ(すなわちCF3S−)、1,1−ジフルオロエチルチオおよび2,2,2−トリフルオロエチルチオ等が挙げられるが、それらに限定されない。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を表す。
「ヘテロアルキレン」という用語は、O、S、S(O)、S(O)2およびNHから選択される基を含むヘテロ原子が割込または付加されたアルキレンを意味する。いくつかの例としては、式:
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1つの環炭素が、O、SおよびNからなる群(ただし、それに限定されない)から選択されるヘテロ原子であり、Nは、H、O、C1〜4アシルまたはC1〜4アルキルで必要に応じて置換されうる単一環、2つの縮合環または3つの縮合環であってもよい芳香族環系を表す。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、1H−ベンズイミダゾール、イソキノリン、キナゾリンおよびキノキサリン等が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態において、ヘテロ原子は、O、S、NHであり、例としては、ピロールおよびインドール等が挙げられるが、それらに限定されない。
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を表す。
「複素環式」という用語は、1つまたは複数の(例えば1個、2個または3個の)環炭素が、O、SおよびNからなる群(ただし、それに限定されない)から選択されるヘテロ原子で置換されており、Nは、H、O、C1〜4アシルまたはC1〜4アルキルで必要に応じて置換することができ、環炭素原子は、オキソまたはスルフィドで必要に応じて置換されて、カルボニルまたはチオカルボニル基を形成する非芳香族環式炭化水素(すなわち本明細書に定められているシクロアルキルまたはシクロアルケニル)を表す。複素環基は、3、4、5、6または7員環でありうる。複素環基の例としては、アジリジン−1−イル、アジリジン−2−イル、アゼチジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、アゼチジン−2−イル、アゼチジン−3−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−4−イル、モルホリン−4−イル、ピペルジン−1−イル、ピペルジン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−3−イルおよび[1,3]−ジオキソラン−2−イルが挙げられるが、それらに限定されない。
「複素環式アルキル」という用語は、複素環で置換されたアルキル基を表す。
「複素環式カルボニル」という用語は、本明細書に定められている複素環で置換されたカルボニル基を表す。いくつかの実施形態において、複素環基の環窒素は、カルボニル基に結合して、アミドを形成する。例としては、
「複素環式オキシ」という用語は、本明細書に定められている複素環基で置換された−O−を意味する。例としては、
「複素環式スルホニル」という用語は、環窒素を有する複素環基で置換されたSO2を表し、環窒素は、SO2基に直接結合して、スルホンアミドを形成する。例としては、
「ヒドロキシル」という用語は、−OH基を意味する。
「ヒドロキシルアミノ」という用語は、−NHOH基を意味する。
「ニトロ」という用語は、−NO2基を意味する。
「オキソ−シクロアルキル」という用語は、環炭素の1つがカルボニルで置換されている、本明細書に定められているシクロアルキルを意味する。オキソ−シクロアルキルの例としては、2−オキソ−シクロブチル、3−オキソ−シクロブチル、3−オキソ−シクロペンチルおよび4−オキソ−シクロヘキシル等が挙げられるが、それらに限定されず、それぞれ、構造:
「ペルフルオロアルキル」という用語は、式−CnF2n+1の基を表す。ペルフルオロアルキルの例としては、CF3、CF2CF3、CF2CF2CF3、CF(CF3)2、CF2CF2CF2CF3、CF2CF(CF3)2およびCF(CF3)CF2CF3等が挙げられる。
「フェノキシ」という用語は、C6H5O−基を意味する。
「フェニル」という用語は、C6H5−基を意味する。
「ホスホノオキシ」という用語は、化学構造:
「スルホンアミド」という用語は、−SO2NH2基を意味する。
「スルホン酸」という用語は、−SO3H基を意味する。
「テトラゾリル」という用語は、式:
「チオール」という用語は、−SH基を表す。
本明細書に用いられているように、「反応」という用語は、当該技術分野で知られているように用いられ、一般には、分子レベルでの化学試薬の相互作用が、少なくとも1つの化学試薬の化学または物理的変換を達成することを可能にするようにして化学試薬を集結させることを意味する。
本明細書に用いられているように、「置換された」という用語は、分子または基における水素成分の非水素成分による置換を意味する。
可変要素が2回以上現れる化合物では、各可変要素は、該可変要素を定めるMarkushグループから選択される異なる成分でありうる。例えば、同一の化合物に同時に存在する2個のR基を有する構造が記載されている場合は、2個のR基は、Rについて定められたMarkushグループから選択される異なる成分を表すことができる。他の例において、必要に応じて多重の置換基が、式:
本明細書に用いられているように、「脱離基」という用語は、化学反応中に求核攻撃等の他の成分によって転位されうる成分を意味する。脱離基は、当該技術分野でよく知られており、例えば、クロロ、ブロモおよびヨード等を含むハロゲンを含む。
本明細書に記載されている方法を当該技術分野で知られている任意の好適な方法に従って監視することができる。例えば、生成物形成を核磁気共鳴分光法(例えば1Hまたは13C)、赤外分光法、分光光度法(例えば可視紫外線)または質量分析法等の分光手段、あるいは高速液体クロマトグラフィー(HPLC)または薄層クロマトグラフィー等のクロマトグラフィーによって監視することができる。
いくつかの実施形態において、化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を含むことができる。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者が容易に決定できる。保護基の化学については、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれているGreene and Wutsら、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley & Sons、1999年に見いだすことができる。
本明細書に記載されている方法の反応を、有機合成の当業者が容易に選択できる好適な溶媒中で実施することができる。好適な溶媒は、反応が実施される温度、例えば溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲でありうる温度で出発材料(反応物質)、中間物質または生成物と実質的に無反応でありうる。所定の反応を1つの溶媒または2つ以上の溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を選択することができる。いくつかの実施形態において、試薬の少なくとも1つが液体または気体であるような場合に、反応を溶媒の不在下で実施することができる。
好適な溶媒としては、四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモクロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、塩化ブチル、ジクロロメタン、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、1,1,1−トリクロロエタン、1,1,2−トリクロロエタン、1,1−ジクロロエタン、2−クロロプロパン、ヘキサフルオロベンゼン、1,2,4−トリクロロベンゼン、o−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、フルオロトリクロロメタン、クロロトリフルオロメタン、ブロモトリフルオロメタン、四フッ化炭素、ジクロロフルオロメタン、クロロジフルオロメタン、トリフルオロメタン、1,2−ジクロロテトラフルオロエタンおよびヘキサフルオロエタン等のハロゲン化溶媒を挙げることができる。
好適なエーテル溶媒としては、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、1,3−ジオキサン、1,4−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソールまたはt−ブチルメチルエーテルが挙げられる。
好適なプロトン性溶媒としては、例として、限定することなく、水、メタノール、エタノール、2−ニトロエタノール、2−フルオロエタノール、2,2,2−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、1−プロパノール、2−プロパノール、2−メトキシエタノール、1−ブタノール、2−ブタノール、i−ブチルアルコール、t−ブチルアルコール、2−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、1−、2−または3−ペンタノール、ネオペンチルアルコール、t−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノールまたはグリセロールを挙げることができる。
好適な非プロトン性溶媒としては、例として、限定することなく、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2−(1H)−ピリミジノン(DMPU)、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(DMI)、N−メチルピロリジノン(NMP)、ホルムアミド、N−メチルアセトアミド、N−メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、N,N−ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素、ニトロメタン、ニトロベンゼンまたはヘキサメチルホスホラミドを挙げることができる。
好適な炭化水素溶媒としては、ベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、トルエン、シクロペンタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン、m−、o−またはp−キシレン、オクタン、インダン、ノナンまたはナフタレンが挙げられる。
超臨界二酸化炭素を溶媒として使用することもできる。
本明細書に記載されている方法の反応を、当業者が容易に決定できる適切な温度で実施することができる。反応温度は、例えば、試薬および溶媒が存在する場合はそれらの融点および沸点、反応の熱力学(例えば、低温で強い発熱反応を実施することが必要でありうる)、および反応の動力学(例えば、高活性エネルギー遮断は、高温を必要としうる)に依存することになる。「高温」とは、室温(約25℃)を上回る温度を意味し、「低温」とは、室温を下回る温度を意味する。
本明細書に記載されている方法の反応を空気中、または不活性雰囲気下で実施することができる。典型的には、空気と実質的に反応する試薬または生成物を含む反応を、当業者によく知られている空気感受性合成技術を用いて実施することができる。
いくつかの実施形態において、化合物の調製は、酸または塩基を添加して、例えば、酸添加塩等の塩形態の所望の反応または形成の触媒作用をもたらすことを含むことができる。
例示的な酸は、無機または有機酸でありうる。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸が挙げられる。有機酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオル酸、酪酸、2−ブチン酸、ビニル酢酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸およびデカン酸が挙げられる。
例示的な塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムが挙げられる。いくつかの例示的な強塩基としては、水酸化物、アルコキシド、金属アミド、金属水素化物、金属ジアルキルアミドおよびアリールアミンが挙げられるが、それらに限定されず、アルコキシドとしては、酸化メチル、エチルおよびt−ブチルのリチウム、ナトリウムおよびカリウム塩が挙げられ、金属アミドとしては、ナトリウムアミド、カリウムアミドおよびリチウムアミドが挙げられ、金属水素化物としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化リチウムが挙げられ、金属ジアルキルアミドとしては、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、トリメチルシリルおよびシクロヘキシル置換アミドのナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。
本明細書に記載されている化合物は、(例えば、1つまたは複数の立体中心を有する)非対称でありうる。特に指定のない限り、鏡像異性体およびジアステレオ異性体等のすべての立体異性体が意図される。非対称置換された炭素原子を含む本発明の化合物を必要に応じて活性またはラセミ体の形態で単離することができる。必要に応じて活性の形態を必要に応じて活性の出発材料から調製するための方法は、ラセミ体混合物の分解による方法、または立体選択適合性による方法等の当該技術分野で知られている。
本明細書に記載されている方法は、1つの立体異性体に富んだ1つまたは複数のキラル試薬によって開始する任意の所定の反応も1つの立体異性体に富むように、立体選択的でありうる。反応の生成物が、出発材料に存在する1つまたは複数のキラル中心を実質的に保持するように、反応を実施することができる。反応の生成物が、出発材料に存在する対応するキラル中心に対して実質的に反転されたキラル中心を含むように、反応を実施することもできる。
化合物のラセミ体混合物の分解を当該技術分野で知られている多くの方法のいずれかによって実施することができる。例示的な方法は、必要に応じて活性の造塩有機酸である「キラル分解酸」を使用する部分再結晶を含む。部分再結晶法のための好適な分解剤は、例えば、DおよびL形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはα−カンファースルホン酸等の様々な必要に応じて活性のカンファースルホン酸等の必要に応じて活性の酸である。部分再結晶法に好適な他の分解剤としては、立体異性的に純粋な形態のα−メチルベンジルアミン(例えばSおよびR形態、または立体異性的に純粋な形態)、2−フェニルグリシノール、ノレフェドリン、エフェドリン、N−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミンおよび1,2−ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。
必要に応じて活性の分解剤(例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン)が充填されたカラム上の溶出によって、ラセミ体混合物の分解を実施することもできる。好適な溶出溶媒組成物を当業者は決定することができる。
本発明による化合物は、中間物質または最終化合物に存在する原子のすべての同位体を含むこともできる。同位体としては、原子番号が同じであるが、質量数が異なる原子が挙げられる。例えば、水素の同位体としては、三重水素および二重水素が挙げられる。
本発明による化合物としては、ケト−エノール互変異性体等の互変異性体形態を挙げることもできる。互変異性体形態を平衡とすることもできるし、または適切な置換によって1つの形態に立体的に固定することもできる。
本発明は、本明細書に記載されている化合物の塩形態をも含む。塩(または塩形態)の例としては、アミン等の塩基残渣の鉱酸または有機酸塩、およびカルボン酸等の酸残渣のアルカリまたは有機塩等が挙げられるが、それらに限定されない。一般に、遊離塩基または酸を化学量論量または過剰量の所望の造塩無機または有機酸または塩基と好適な溶媒、または溶媒の様々な混合物中で反応させることによって、塩形態を調製することができる。好適な塩のリストは、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれているRemington’s Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、Easton, Pa.、1985年、1418頁、およびJournal of Pharmaceutical Science、66, 2(1977年)に見いだされる。
本明細書に記載されている方法による化合物の調製を実施する際に、濃縮、濾過、抽出、固相抽出、再結晶およびクロマトグラフィー等の通常の単離および精製処理を用いて、所望の生成物を単離することができる。
本発明を具体的な実施例により以下により詳細に説明する。以下の実施例は、例示を目的として提示されものであり、いかなる方法によっても本発明を限定することを意図するものではない。変更または修正しても実質的に同じ結果をもたらすことができる様々な非致命的パラメータを当業者なら容易に認識するであろう。
(実施例1)
5−アミノ−1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(3)の調製
5−アミノ−1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(3)の調製
(実施例2)
実施例2A:1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(4)の調製
実施例2A:1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(4)の調製
実施例2B:1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(4)の調製
化合物(4)への完全な変換(>99%)を達成した後に、還流反応混合物を約70から80℃の保持温度で一晩保持する場合の化合物(4)の同様の調製を実施した。この調製では、5−アミノ−1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アミドと同定された不純物を約30%(HPLC%ピーク面積)検出した。化合物4a(5.01g)を含む化合物4の不純調製物をギ酸(25mL)中で約7時間さらに還流することによって精製した。1時間の還流毎に、試料を回収した。各試料には、化合物4a、ならびにほぼ同量の1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−5−ホルミルアミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アミドが存在していたが、不純物の全量は、7時間後に実質的に完全な変換が達成されるまでの還流の過程を通じて減少した。
化合物(4)への完全な変換(>99%)を達成した後に、還流反応混合物を約70から80℃の保持温度で一晩保持する場合の化合物(4)の同様の調製を実施した。この調製では、5−アミノ−1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アミドと同定された不純物を約30%(HPLC%ピーク面積)検出した。化合物4a(5.01g)を含む化合物4の不純調製物をギ酸(25mL)中で約7時間さらに還流することによって精製した。1時間の還流毎に、試料を回収した。各試料には、化合物4a、ならびにほぼ同量の1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−5−ホルミルアミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸アミドが存在していたが、不純物の全量は、7時間後に実質的に完全な変換が達成されるまでの還流の過程を通じて減少した。
実施例2C:1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1,7−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(4)の調製
(実施例3)
4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(5)の調製
4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(5)の調製
(実施例4)
4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イロキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(6)の調製
4−[1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イロキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(6)の調製
THFを溶媒として使用し、トリフェニルホスフィン、DIADおよび4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(5)を一滴ずつ添加することで撹拌性およびモル効率を高めたことを除いては、本実施例に記載されているのと同様の方法を用いて、同様の反応を実施した。先の技術の繰返しによる多重結晶化処理を、生成物(6)についてより高い全体収率および安定した純度をもたらすアルコールおよび水性溶媒混合物での単一の再結晶に代えた。
(実施例5)
4−クロロ−1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(7)の調製
4−クロロ−1−(2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(7)の調製
Claims (73)
- 式I:
R1は、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキル、またはハロゲンであり、
R2は、−R24、−CR25R26C(O)−R24、−C(O)CR25R26−R24、−C(O)−R24、−CR25R26C(O)NR27−R24、−NR27C(O)CR25R26−R24、−C(O)NR25−R24、−NR25C(O)−R24、−C(O)O−R24、−OC(O)−R24、−C(S)−R24、−C(S)NR25−R24、−NR25C(S)−R24、−C(S)O−R24、−OC(S)−R24、−CR25R26−R24または−S(O)2−R24であり、
R3は、H、C1〜8アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、該C1〜8アルキルは、C1〜4アルコキシ、C3〜7シクロアルキルまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されており、
R5およびR10は、それぞれ独立して、H、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノまたはニトロであり、該C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニルおよびC3〜6シクロアルキルは、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロから選択される1個、2個、3個または4個の置換基で必要に応じて置換されており、
R13は、C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、複素環、複素環式オキシ、複素環式スルホニル、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、C4〜7オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸またはチオールであり、該C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキシアミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、フェニルおよびホスホノオキシから選択される1個から5個の置換基で必要に応じて置換されており、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドは、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシルから選択される1個から5個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、または
R13は、式(A):
R14、R15、R16およびR17は、それぞれ独立して、H、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシルまたはニトロであり、または
2個の隣接するR14、R15、R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって、5、6または7員縮合シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環基を形成し、該5、6または7員縮合基は、ハロゲンで必要に応じて置換されており、
R18は、H、C1〜5アシル、C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルであり、該ヘテロアリールまたはフェニルは、C1〜4アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜6アルキニル、C2〜8ジアルキルアミノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキルおよびヒドロキシルから独立に選択される1個から5個の置換基で必要に応じて置換されており、
R24は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択される1個から5個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたH、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、該C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、ヘテロアリール、フェニルおよびフェノキシは、それぞれ独立して、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキシアミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロおよびフェニルからなる群から選択される1個から5個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、
R25、R26およびR27は、それぞれ独立して、HまたはC1〜8アルキルであり、
mは、0、1、2、3または4であり、
nは、0または1であり、
pおよびrは、それぞれ独立して、0、1、2または3である]
の化合物を調製するための方法であって、
該方法は、式II:
式III:
三置換ホスフィンおよび式A’:
- 前記三置換ホスフィンは、トリフェニルホスフィンである、請求項1に記載の方法。
- R’およびR’’は、ともにプロプ−2−イルである、請求項1に記載の方法。
- 前記ホスフィンは、2回以上に分けて添加される、請求項1に記載の方法。
- 前記式Aの化合物は、2回以上に分けて添加される、請求項1に記載の方法。
- 前記反応は、約35から約65℃の温度で実施される、請求項1に記載の方法。
- 前記反応は、溶媒中で実施される、請求項1に記載の方法。
- 前記三級アミンは、4−メチルモルホリンである、請求項7に記載の方法。
- 前記エーテル溶媒は、THFである、請求項7に記載の方法。
- 式A’の化合物の式IIの化合物に対するモル比は、約2:1から約1:1である、請求項1に記載の方法。
- 三置換ホスフィンの式IIの化合物に対するモル比は、約2:1から約1:1である、請求項1に記載の方法。
- 式IIの化合物の式IIIの化合物に対するモル比は、約1:1である、請求項1に記載の方法。
- R2は、−C(O)O−R24であり、
R3は、Hであり、
R5は、Hであり、
R10は、Hであり、
R13は、C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキシアミド、C1〜4アルキルチオカルボキシアミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、複素環、複素環式オキシ、複素環式スルホニル、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、C4〜7オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸またはチオールであり、
R14、R15、R16およびR17は、それぞれ独立して、H、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニル、シアノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ヒドロキシルまたはニトロであり、
nは、1であり、
mは、0である、請求項1に記載の方法。 - R2は、−C(O)O−R24であり、
R3は、Hであり、
R5は、Hであり、
R10は、Hであり、
R13は、メチルスルホニルであり、
R14は、Fであり、
R15、R16およびR17は、それぞれHであり、
R24は、プロプ−2−イルであり、
nは、1であり、
mは、0である、請求項1に記載の方法。 - 硫酸をさらに含む、請求項15に記載の方法。
- 前記式IVの化合物の前記反応は、水性溶媒の存在下で実施される、請求項15に記載の方法。
- 前記式IVの化合物の前記反応は、約80から約120℃の温度で実施される、請求項15に記載の方法。
- R5CO2Hは、前記式IVの化合物に対してモル過剰で供給される、請求項15に記載の方法。
- R5は、Hである、請求項15に記載の方法。
- 式Vの化合物の前記反応は、アルコール中で実施される、請求項21に記載の方法。
- 前記アルコールは、メタノールである、請求項22に記載の方法。
- 前記式Vの化合物の前記反応は、塩基の不在下で実施される、請求項21に記載の方法。
- 前記式Vの化合物の前記式VIの化合物に対するモル比は、約1:1である、請求項21に記載の方法。
- 前記式Vの化合物と、前記式VIの化合物は、約−20から約10℃の温度で混合される、請求項21に記載の方法。
- Rは、メチルまたはエチルである、請求項21に記載の方法。
- R10は、Hである、請求項21に記載の方法。
- 式II:
R5およびR10は、それぞれ独立して、H、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノまたはニトロであり、該C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニルおよびC3〜6シクロアルキルは、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロから選択される1個、2個、3個または4個の置換基で必要に応じて置換されており、
R13は、C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、複素環、複素環式オキシ、複素環式スルホニル、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、C4〜7オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸またはチオールであり、前記C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキシアミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、フェニルおよびホスホノオキシから選択される1個から5個の置換基で必要に応じて置換されており、前記C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドは、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシルから選択される1個から5個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、または
R13は、式(A):
R14、R15、R16およびR17は、それぞれ独立して、H、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシルまたはニトロであり、または
2個の隣接するR14、R15、R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって、5、6または7員縮合シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環基を形成し、前記5、6または7員縮合基は、ハロゲンで必要に応じて置換されており、
R18は、H、C1〜5アシル、C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルであり、前記ヘテロアリールまたはフェニルは、C1〜4アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜6アルキニル、C2〜8ジアルキルアミノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキルおよびヒドロキシルから独立に選択される1個から5個の置換基で必要に応じて置換されており、
pおよびrは、それぞれ独立して、0、1、2または3である]の化合物を調製するための方法であって、
a)式V:
b)前記式IVの化合物をR5CO2Hと反応させて、前記式IIの化合物を形成することを含む、方法。 - 式Vの化合物の前記反応は、アルコール中で実施される、請求項29に記載の方法。
- 前記アルコールは、メタノールである、請求項30に記載の方法。
- 前記式Vの化合物の前記式VIの化合物に対するモル比は、約1:1.1である、請求項29に記載の方法。
- 前記式Vの化合物と、前記式VIの化合物は、約−20から約10℃の温度で混合される、請求項29に記載の方法。
- Rは、メチルまたはエチルである、請求項29に記載の方法。
- R10は、Hである、請求項29に記載の方法。
- 前記式IVの化合物の前記反応は、水性溶媒の存在下で実施される、請求項29に記載の方法。
- 前記式IVの化合物の前記反応は、約80から約120℃の温度で実施される、請求項29に記載の方法。
- 前記R5CO2Hは、前記式IVの化合物に対してモル過剰で供給される、請求項29に記載の方法。
- R5は、Hである、請求項29に記載の方法。
- 式IV:
R10は、H、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノまたはニトロであり、該C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニルおよびC3〜6シクロアルキルは、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロから選択される1個、2個、3個または4個の置換基で必要に応じて置換されており、
R13は、C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、複素環、複素環式オキシ、複素環式スルホニル、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、C4〜7オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸またはチオールであり、該C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキシアミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、フェニルおよびホスホノオキシから選択される1個から5個の置換基で必要に応じて置換されており、前記C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドは、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシルから選択される1個から5個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、または
R13は、式(A):
R14、R15、R16およびR17は、それぞれ独立して、H、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシルまたはニトロであり、または
2個の隣接するR14、R15、R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって、5、6または7員縮合シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環基を形成し、前記5、6または7員縮合基は、ハロゲンで必要に応じて置換されており、
R18は、H、C1〜5アシル、C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルであり、前記ヘテロアリールまたはフェニルは、C1〜4アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜6アルキニル、C2〜8ジアルキルアミノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキルおよびヒドロキシルから独立に選択される1個から5個の置換基で必要に応じて置換されており、
pおよびrは、それぞれ独立して、0、1、2または3である]の化合物を調製するための方法であって、
該方法は、式V:
- 式Vの化合物の前記反応は、アルコール中で実施される、請求項40に記載の方法。
- 前記アルコールは、メタノールである、請求項40に記載の方法。
- 前記式Vの化合物の前記式VIの化合物に対するモル比は、約1:1.1である、請求項40に記載の方法。
- 前記式Vの化合物と、前記式VIの化合物は、約−20から10℃の温度で混合される、請求項40に記載の方法。
- Rは、メチルまたはエチルである、請求項40に記載の方法。
- R10は、Hである請求項、40に記載の方法。
- 式I:
R1は、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキル、またはハロゲンであり、
R2は、−R24、−CR25R26C(O)−R24、−C(O)CR25R26−R24、−C(O)−R24、−CR25R26C(O)NR27−R24、−NR27C(O)CR25R26−R24、−C(O)NR25−R24、−NR25C(O)−R24、−C(O)O−R24、−OC(O)−R24、−C(S)−R24、−C(S)NR25−R24、−NR25C(S)−R24、−C(S)O−R24、−OC(S)−R24、−CR25R26−R24または−S(O)2−R24であり、
R3は、H、C1〜8アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、該C1〜8アルキルは、C1〜4アルコキシ、C3〜7シクロアルキルまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されており、
R5およびR10は、それぞれ独立して、H、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノまたはニトロであり、該C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニルおよびC3〜6シクロアルキルは、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロから選択される1個、2個、3個または4個の置換基で必要に応じて置換されており、
R13は、C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、複素環、複素環式オキシ、複素環式スルホニル、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、C4〜7オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸またはチオールであり、該C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキシアミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、フェニルおよびホスホノオキシから選択される1個から5個の置換基で必要に応じて置換されており、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドは、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシルから選択される1個から5個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、または
R13は、式(A):
R14、R15、R16およびR17は、それぞれ独立して、H、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシルまたはニトロであり、または
2個の隣接するR14、R15、R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって、5、6または7員縮合シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環基を形成し、前記5、6または7員縮合基は、ハロゲンで必要に応じて置換されており、
R18は、H、C1〜5アシル、C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルであり、該ヘテロアリールまたはフェニルは、C1〜4アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜6アルキニル、C2〜8ジアルキルアミノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキルおよびヒドロキシルから独立に選択される1個から5個の置換基で必要に応じて置換されており、
R24は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択される1個から5個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたH、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、該C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、ヘテロアリール、フェニルおよびフェノキシは、それぞれ独立して、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキシアミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロおよびフェニルからなる群から選択される1個から5個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、
R25、R26およびR27は、それぞれ独立して、HまたはC1〜8アルキルであり、
mは、0、1、2、3または4であり、
nは、0または1であり、
pおよびrは、それぞれ独立して、0、1、2または3である]の化合物を調製するための方法であって、
式IIa:
- 前記アルコキシド塩は、メトキシド、エトキシド、プロポキシド、イソプロポキシド、n−ブトキシド、イソブトキシドまたはt−ブトキシド塩である、請求項47に記載の方法。
- 前記アルコキシド塩は、ナトリウムt−ブトキシドである、請求項47に記載の方法。
- 前記反応は、溶媒中で実施される、請求項47に記載の方法。
- 前記溶媒は、トルエンを含む、請求項50に記載の方法。
- 前記反応は、約30℃を下回る温度で実施される、請求項47に記載の方法。
- 前記式IIIの化合物の前記式IIaの化合物に対するモル比は、約2:1から約1:1である、請求項47に記載の方法。
- アルコキシド塩の前記式IIaの化合物に対するモル比は、約2:1から約1:1である、請求項47に記載の方法。
- Xは、Clである、請求項47に記載の方法。
- R2は、−C(O)O−R24であり、
R3は、Hであり、
R5は、Hであり、
R10は、Hであり、
R13は、C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキシアミド、C1〜4アルキルチオカルボキシアミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、複素環、複素環式オキシ、複素環式スルホニル、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、C4〜7オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸またはチオールであり、
R14、R15、R16およびR17は、それぞれ独立して、H、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニル、シアノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、ヒドロキシルまたはニトロであり、
nは、1であり、
mは、0である、請求項47に記載の方法。 - R2は、−C(O)O−R24であり、
R3は、Hであり、
R5は、Hであり、
R10は、Hであり、
R13は、メチルスルホニルであり、
R14は、Fであり、
R15、R16およびR17は、それぞれHであり、
R24は、プロプ−2−イルであり、
nは、1であり、
mは、0である、請求項47に記載の方法。 - 前記ハロゲン化試薬は、塩化試薬である、請求項58に記載の方法。
- 前記ハロゲン化試薬は、POCl3である、請求項58に記載の方法。
- 前記式IIの化合物とハロゲン化試薬との前記反応は、触媒の存在下で実施される、請求項58に記載の方法。
- 前記触媒は、ジメチルホルムアミドである、請求項61に記載の方法。
- 前記式IIの化合物の前記反応は、約80から約140℃の温度で実施される、請求項58に記載の方法。
- ハロゲン化試薬の式IIの化合物の量に対するモル比は、約50:1から約2:1である、請求項58に記載の方法。
- 式IIの化合物の触媒の量に対するモル比は、約1.3:1から約1.2:1である、請求項58に記載の方法。
- 式I:
R1は、C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1〜3ハロアルキル、またはハロゲンであり、
R2は、−R24、−CR25R26C(O)−R24、−C(O)CR25R26−R24、−C(O)−R24、−CR25R26C(O)NR27−R24、−NR27C(O)CR25R26−R24、−C(O)NR25−R24、−NR25C(O)−R24、−C(O)O−R24、−OC(O)−R24、−C(S)−R24、−C(S)NR25−R24、−NR25C(S)−R24、−C(S)O−R24、−OC(S)−R24、−CR25R26−R24または−S(O)2−R24であり、
R3は、H、C1〜8アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、該C1〜8アルキルは、C1〜4アルコキシ、C3〜7シクロアルキルまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されており、
R5およびR10は、それぞれ独立して、H、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノまたはニトロであり、該C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニルおよびC3〜6シクロアルキルは、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロから選択される1個、2個、3個または4個の置換基で必要に応じて置換されており、
R13は、C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、複素環、複素環式オキシ、複素環式スルホニル、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、C4〜7オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸またはチオールであり、該C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキシアミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、フェニルおよびホスホノオキシから選択される1個から5個の置換基で必要に応じて置換されており、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドは、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシルから選択される1個から5個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、または
R13は、式(A):
R14、R15、R16およびR17は、それぞれ独立して、H、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシルまたはニトロであり、または
2個の隣接するR14、R15、R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって、5、6または7員縮合シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環基を形成し、前記5、6または7員縮合基は、ハロゲンで必要に応じて置換されており、
R18は、H、C1〜5アシル、C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルであり、該ヘテロアリールまたはフェニルは、C1〜4アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜6アルキニル、C2〜8ジアルキルアミノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキルおよびヒドロキシルから独立に選択される1個から5個の置換基で必要に応じて置換されており、
R24は、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択される1個から5個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたH、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、該C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、ヘテロアリール、フェニルおよびフェノキシは、それぞれ独立して、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキシアミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロおよびフェニルからなる群から選択される1個から5個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、
R25、R26およびR27は、それぞれ独立して、HまたはC1〜8アルキルであり、
mは、0、1、2、3または4であり、
nは、0または1であり、
pおよびrは、それぞれ独立して、0、1、2または3である]の化合物を調製するための方法であって、
該方法は、a)式II:
(b)前記式IIaの化合物と、
式III:
を含む、方法。 - 式IIa:
Xは、ハロであり、
R5およびR10は、それぞれ独立して、H、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜8ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、C3〜6シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノまたはニトロであり、該C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C2〜6アルキニルおよびC3〜6シクロアルキルは、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C2〜8ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C1〜4ジアルキルチオカルボキサミド、C2〜6ジアルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロから選択される1個、2個、3個または4個の置換基で必要に応じて置換されており、
R13は、C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボキサミド、C1〜4アルキルチオカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルチオウレイル、C1〜4アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、C2〜6ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、複素環、複素環式オキシ、複素環式スルホニル、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、C4〜7オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸またはチオールであり、該C1〜5アシル、C1〜6アシルスルホンアミド、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、C2〜6ジアルキルアミノ、複素環、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜7アルキル、C1〜4アルキルアミノ、C1〜4アルキルカルボキシアミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルオキシ、C2〜6ジアルキルアミノ、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、フェニルおよびホスホノオキシから選択される1個から5個の置換基で必要に応じて置換されており、該C1〜7アルキルおよびC1〜4アルキルカルボキサミドは、C1〜4アルコキシおよびヒドロキシルから選択される1個から5個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、または
R13は、式(A):
R14、R15、R16およびR17は、それぞれ独立して、H、C1〜5アシル、C1〜5アシルオキシ、C2〜6アルケニル、C1〜4アルコキシ、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルチオ、C1〜4アルキルウレイル、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキルスルフィニル、C1〜4ハロアルキルスルホニル、C1〜4ハロアルキルチオ、ヒドロキシルまたはニトロであり、または
2個の隣接するR14、R15、R16およびR17は、それらが結合している原子と一緒になって、5、6または7員縮合シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環基を形成し、該5、6または7員縮合基は、ハロゲンで必要に応じて置換されており、
R18は、H、C1〜5アシル、C2〜6アルケニル、C1〜8アルキル、C1〜4アルキルカルボキサミド、C2〜6アルキニル、C1〜4アルキルスルホンアミド、カルボ−C1〜6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、C2〜6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルであり、該ヘテロアリールまたはフェニルは、C1〜4アルコキシ、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、C2〜6アルキニル、C2〜8ジアルキルアミノ、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、C1〜4ハロアルキルおよびヒドロキシルから独立に選択される1個から5個の置換基で必要に応じて置換されており、
pおよびrは、それぞれ独立して、0、1、2または3である]の化合物を調製するための方法であって、
式II:
- 前記ハロゲン化試薬は、塩化試薬である、請求項67に記載の方法。
- 前記ハロゲン化試薬は、POCl3である、請求項67に記載の方法。
- 前記触媒は、ジメチルホルムアミドを含む、請求項67に記載の方法。
- 前記式IIの化合物の前記反応は、約80から約140℃の温度で実施される、請求項67に記載の方法。
- ハロゲン化試薬の式IIの化合物の量に対するモル比は、約50:1から約2:1である、請求項67に記載の方法。
- 式IIの化合物の触媒の量に対するモル比は、約1.3:1から約1.2:1である、請求項67に記載の方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20200103694A (ko) | 2018-01-04 | 2020-09-02 | 엔티엔 가부시키가이샤 | 스위칭 전원의 역률 개선용 pwm 제어 장치 |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10238722A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Bayer Ag | Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse |
EP1599468B1 (en) | 2003-01-14 | 2007-10-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
EP2287165A3 (en) * | 2003-07-14 | 2011-06-22 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
US7923465B2 (en) * | 2005-06-02 | 2011-04-12 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation |
WO2009068617A1 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-d) pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators for the teatment of cns disorders |
UA105362C2 (en) | 2008-04-02 | 2014-05-12 | Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators |
AU2009270971A1 (en) * | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Schering Corporation | Bicyclic Heterocycle Derivatives and use thereof as GPR119 modulators |
WO2010026214A1 (en) | 2008-09-08 | 2010-03-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders |
JP5542196B2 (ja) | 2009-03-31 | 2014-07-09 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 1−複素環−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン誘導体及びpde9aモジュレーターとしてのそれらの使用 |
US20100285145A1 (en) * | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Pfizer Inc | Gpr 119 modulators |
NZ596467A (en) * | 2009-06-05 | 2014-01-31 | Pfizer | L- ( piperidin-4-yl) -pyrazole derivatives as gpr 119 modulators |
SG10201906876PA (en) | 2010-01-27 | 2019-09-27 | Arena Pharm Inc | Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof |
PE20130602A1 (es) | 2010-08-12 | 2013-05-25 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de 6-cicloalquil-1,5-dihidro-pirazolo(3,4-d)pirimidin-4-onas y su uso como inhibidores de pde9a |
AU2011305525B2 (en) | 2010-09-22 | 2016-08-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
US8809345B2 (en) | 2011-02-15 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
AU2012267556B9 (en) | 2011-06-09 | 2017-05-11 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Novel compounds as modulators of GPR-119 |
JP6567276B2 (ja) * | 2014-05-13 | 2019-08-28 | ソニーセミコンダクタソリューションズ株式会社 | 固体撮像素子、および電子機器 |
JP6608934B2 (ja) * | 2014-12-06 | 2019-11-20 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 有機化合物 |
CN116850181A (zh) | 2015-01-06 | 2023-10-10 | 艾尼纳制药公司 | 治疗与s1p1受体有关的病症的方法 |
ES2929526T3 (es) | 2015-06-22 | 2022-11-29 | Arena Pharm Inc | Sal cristalina de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para su uso en trastornos asociados al receptor S1P1 |
MA47504A (fr) | 2017-02-16 | 2019-12-25 | Arena Pharm Inc | Composés et méthodes de traitement de l'angiocholite biliaire primitive |
KR20240024842A (ko) * | 2021-06-23 | 2024-02-26 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Nlrp3 억제제의 제조 공정 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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EP0050671B1 (en) | 1980-04-28 | 1985-03-20 | Teijin Limited | Thiazolo(3,2-a)pyrimidine derivatives, process for preparing same, and drug containing same |
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US4612376A (en) | 1983-03-25 | 1986-09-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted-3,4-dihydro-4-(2,4,6-trimethoxyphenylimino)-2(1H)-pyrimidones useful as cardiotonic, antihypertensive, cerebrovascular vasodilator and anti-platelet agent |
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IL148718A0 (en) * | 1999-09-17 | 2002-09-12 | Abbott Gmbh & Co Kg | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
US6921763B2 (en) * | 1999-09-17 | 2005-07-26 | Abbott Laboratories | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
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Cited By (1)
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