JP2010202648A - 4−アミノピラゾール誘導体、それらの製造中間体及びそれらの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、農園芸用殺菌剤の有効成分として有用なピラゾール−4−カルボキサミド誘導体の製造中間体として利用可能な4−アミノピラゾール誘導体及びそれらの製造方法に関する。
4−アミノピラゾール誘導体は医農薬あるいはそれらの製造中間体として有用であり、数多くの化合物が知られている。本発明の4−アミノピラゾール誘導体と類似の構造を有するピラゾール誘導体として、特許文献1、非特許文献1及び2には、ピラゾール環1位にフェニル基あるいは置換フェニル基を有する4−アミノピラゾール誘導体が記載されているが、ピラゾール環5位にもフェニル基あるいは置換フェニル基を有する点で本発明の化合物と異なる。非特許文献3には4−アミノ−5−シアノ−1−フェニルピラゾールが記載されているが、ピラゾール環5位にシアノ基を有する点で本発明の化合物と異なる。特許文献2及び3並びに非特許文献4に記載されている4−アミノ−5−メチル−1−フェニルピラゾールは、ピラゾール環1位が無置換フェニル基である点で本発明の化合物とは異なる。特許文献4に包含される4−アミノピラゾール誘導体は、ピラゾール環1位に結合したフェニル基の置換形式が本発明の化合物とは異なる。特許文献5に記載されている4−アミノ−1−(4−クロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールは、本発明の化合物に包含されるものではない。
Farmoco,Edizione Scientifica,23(10),919−944
J.Med.Chem,40(9),1347−1365(1997)
J.Heterocyclic Chem,25(2),555−558(1988)
J.Chem.Soc,3259−3263(1958)
本発明の課題は、農園芸用殺菌剤の有効成分として有用なピラゾール−4−カルボキサミド誘導体の製造中間体として用いることのできる、特定の位置に所望の置換基を有するフェニル基を1位に有する4−アミノピラゾール誘導体、それらの製造中間体及びそれらの製造方法を提供することにある。
本発明者等は上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、一般式(1)で表される4−アミノピラゾール誘導体が上記課題を解決し得る化合物であることを見いだし、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、一般式(1)
(式中、R1は置換されていてもよい炭素数1から6のアルキル基;又は炭素数1から6のアルコキシ基を表す。X1及びX5は、水素原子;ハロゲン原子;炭素数1から6のアルキル基;炭素数1から6のハロアルキル基;炭素数1から6のアルコキシ基;炭素数1から6のハロアルコキシ基;炭素数2から6のアルケニル基;(炭素数1から6のアルコキシ)カルボニル基;炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のハロアルキル基、炭素数2から6のアルケニル基、炭素数2から6のアルキニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基又は炭素数7から8のアラルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基;炭素数1から6のアルキル基、アシル基又はスルホニル基で置換されていてもよいアミノ基;シアノ基;カルボキシ基;又はニトロ基を表す。X2及びX4は、水素原子;ハロゲン原子;炭素数1から6のアルキル基;炭素数1から6のハロアルキル基;炭素数1から6のアルコキシ基;炭素数1から6のハロアルコキシ基;シアノ基;カルボキシ基;又はニトロ基を表す。X3は、水素原子;ハロゲン原子;炭素数1から6のアルキル基;炭素数1から6のハロアルキル基;炭素数1から6のアルコキシ基;炭素数1から6のハロアルコキシ基;シアノ基;カルボキシ基;又はニトロ基を表す。Qは水素原子又はR2OCO[式中、R2は炭素数1から6のアルキル基;2,2,2−トリクロロエチル基;炭素数7から8のアラルキル基;2−(トリメチルシリル)エチル基;又は2−(トリエチルシリル)エチル基を表す。]を表す。但し、X3が水素原子又は塩素原子の場合、X1、X2、X4及びX5は同時に水素原子にはなり得ない。)で示される4−アミノピラゾール誘導体に関する。
また本発明は、一般式(1a)
(式中、R1は置換されていてもよい炭素数1から6のアルキル基;又は炭素数1から6のアルコキシ基を表す。R2は炭素数1から6のアルキル基;2,2,2−トリクロロエチル基;炭素数7から8のアラルキル基;2−(トリメチルシリル)エチル基;又は2−(トリエチルシリル)エチル基を表す。X1及びX5は、水素原子;ハロゲン原子;炭素数1から6のアルキル基;炭素数1から6のハロアルキル基;炭素数1から6のアルコキシ基;炭素数1から6のハロアルコキシ基;炭素数2から6のアルケニル基;(炭素数1から6のアルコキシ)カルボニル基;炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のハロアルキル基、炭素数2から6のアルケニル基、炭素数2から6のアルキニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基又は炭素数7から8のアラルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基;炭素数1から6のアルキル基、アシル基又はスルホニル基で置換されていてもよいアミノ基;シアノ基;カルボキシ基;又はニトロ基を表す。X2及びX4は、水素原子;ハロゲン原子;炭素数1から6のアルキル基;炭素数1から6のハロアルキル基;炭素数1から6のアルコキシ基;炭素数1から6のハロアルコキシ基;シアノ基;カルボキシ基;又はニトロ基を表す。X3は、水素原子;ハロゲン原子;炭素数1から6のアルキル基;炭素数1から6のハロアルキル基;炭素数1から6のアルコキシ基;炭素数1から6のハロアルコキシ基;シアノ基;カルボキシ基;又はニトロ基を表す。但し、X3が水素原子又は塩素原子の場合、X1、X2、X4及びX5は同時に水素原子にはなり得ない。)で示される4−アミノピラゾール誘導体を脱保護することを特徴とする、一般式(1b)
(式中、R1、X1、X2、X3、X4及びX5は前記と同じ意味を表す。)で示される、4−アミノピラゾール誘導体の製造方法に関する。
さらに本発明は、一般式(3)
(式中、R1、X1、X2、X3、X4及びX5は前記と同じ意味を表す。Yは脱離基を表す。)で示されるピラゾール−4−カルボン酸誘導体とアジ化ナトリウムを反応させ、一般式(2)
(式中、R1、X1、X2、X3、X4及びX5は前記と同じ意味を表す。)で示されるピラゾール−4−カルボン酸アジドとし、ついで、このものをR2OH(R2は前記と同じ意味を表す。)で示されるアルコール中で加熱することを特徴とする、一般式(1a)
(式中、R1、R2、X1、X2、X3、X4及びX5は前記と同じ意味を表す。)で示される4−アミノピラゾール誘導体の製造方法に関するものである。
以下に本発明をさらに詳細に説明する。
R1で表される置換されていてもよい炭素数1から6のアルキル基としては、直鎖状もしくは分枝状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、2−ペンチル基、3−ペンチル基、2−メチルブチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、2−エチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、3,3,3−トリフルオロプロピル基、パーフルオロペンチル基、パーフルオロヘキシル基、クロロメチル基、2−クロロエチル基、ブロモメチル基、2−ブロモエチル基、ブロモジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、ジメトキシメチル基、エトキシメチル基、ジエトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロピルオキシメチル基、ブトキシメチル基、イソブチルオキシメチル基、s−ブチルオキシメチル基、t−ブチルオキシメチル基、ペンチルオキシメチル基、イソペンチルオキシメチル基、ネオペンチルオキシメチル基、2−ペンチルオキシメチル基、3−ペンチルオキシメチル基、2−メチルブチルオキシメチル基、ヘキシルオキシメチル基、イソヘキシルオキシメチル基、2−エチルブチルオキシメチル基、1,3−ジメチルブチルオキシメチル基、アリロキシメチル基、プロパルギルオキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ジフルオロメトキシメチル基、ブロモジフルオロメトキシメチル基、メトキシメチルオキシメチル基、ベンジルオキシメチルオキシメチル基、シアノメトキシメチル基、2−フェネチルオキシメチル基、2,2,2−トリフルオロエトキシメチル基、メチルチオメチル基、メチルスルフィニルメチル基、メチルスルホニルメチル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、ベンゾイルオキシメチル基、シアノメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、イソプロピルオキシエチル基、ブトキシエチル基、イソブチルオキシエチル基、s−ブチルオキシエチル基、t−ブチルオキシエチル基、ペンチルオキシエチル基、イソペンチルオキシエチル基、ネオペンチルオキシエチル基、2−ペンチルオキシエチル基、3−ペンチルオキシエチル基、2−メチルブチルオキシエチル基、ヘキシルオキシエチル基、イソヘキシルオキシエチル基、2−エチルブチルオキシエチル基、1,3−ジメチルブチルオキシエチル基、アリロキシエチル基、プロパルギルオキシエチル基、ベンジルオキシエチル基、ジフルオロメトキシエチル基、ブロモジフルオロメトキシエチル基、メトキシメチルオキシエチル基、ベンジルオキシメチルオキシエチル基、シアノメトキシエチル基、2−フェネチルオキシエチル基、2,2,2−トリフルオロエトキシエチル基、メチルチオエチル基、メチルスルフィニルエチル基、メチルスルホニルエチル基、アセトキシエチル基、ピバロイルオキシエチル基、ベンゾイルオキシエチル基、シアノエチル基等を例示することができる。
R1で表される炭素数1から6のアルコキシ基としては、直鎖状もしくは分枝状のいずれであってもよく、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、s−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等を例示することができる。
X1、X2、X3、X4及びX5で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等を例示することができる。
X1、X2、X3、X4及びX5で表される炭素数1から6のアルキル基としては、直鎖状もしくは分枝状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、トリフルオロメチル基等を例示することができる。
X1、X2、X3、X4及びX5で表される炭素数1から6のハロアルキル基としては、直鎖状もしくは分枝状のいずれであってもよく、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、3,3,3−トリフルオロプロピル基、パーフルオロイソプロピル基、パーフルオロペンチル基、パーフルオロヘキシル基、クロロメチル基、2−クロロエチル基、ブロモメチル基、2−ブロモエチル基、ブロモジフルオロメチル基等を例示することができる。
X1、X2、X3、X4及びX5で表される炭素数1から6のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、t−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、アリロキシ基、プロパルギルオキシ基、ベンジルオキシ基、ジフルオロメトキシ基、ブロモジフルオロメトキシ基、メトキシメチルオキシ基、ベンジルオキシメチルオキシ基、シアノメトキシ基、2−フェネチルオキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基等を例示することができる。これらのアルコキシ基は、メトキシ基、フェニル基、ビニル基、エチニル基、シアノ基等で置換されていてもよい。
X1、X2、X3、X4及びX5で表される炭素数1から6のハロアルコキシ基としては、ジフルオロメトキシ基、ブロモジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基等を例示することができる。
X1及びX5で表される炭素数2から6のアルケニル基としては、直鎖状もしくは分枝状のいずれであってもよく、ビニル基、1−プロペニル基、2−プロペニル基、イソプロペニル基、1−ブテニル基、1−ヘキセニル基等を例示することができる。
X1及びX5で表される、(炭素数1から6のアルコキシ)カルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、t−ブチルオキシカルボニル基、ヘキシルカルボニル基等を例示することができる。これらのアルコキシ基はハロゲン原子で置換されていてもよく、2,2,2−トリフルオロエトキシカルボニル基等を例示することができる。 X1及びX5で表される、炭素数1から6のアルキル基、炭素数1から6のハロアルキル基、炭素数2から6のアルケニル基、炭素数2から6のアルキニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基又は炭素数7から8のアラルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基としては、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、イソブチルカルバモイル基、s−ブチルカルバモイル基、t−ブチルカルバモイル基、ペンチルカルバモイル基、イソペンチルカルバモイル基、2−ペンチルカルバモイル基、ヘキシルカルバモイル基、イソヘキシルカルバモイル基、2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル基、アリルカルバモイル基、プロパルギルカルバモイル基、ベンジルカルバモイル基、2−フェネチルカルバモイル基、フェニルカルバモイル基、4−クロロフェニルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基等を例示することができる。
X1及びX5で表される、炭素数1から6のアルキル基、アシル基又はスルホニル基で置換されていてもよいアミノ基としては、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、t−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アセタミノ基、ピバロイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基、フェニルアセチルアミノ基、トリフルオロアセタミノ基、ベンゾイルアミノ基、4−フルオロベンゾイルアミノ基、4−クロロベンゾイルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、クロロメチルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、4−メチルベンゼンスルホニルアミノ基、ジメチルスルホニルアミノ基等を例示することができる。
R2で表される炭素数1から6のアルキル基としては、直鎖状もしくは分枝状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等を例示することができる。R2で表される炭素数7から8のアラルキル基としては、ベンジル基、α−フェネチル基、4−メトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基等を例示することができる。
Yで表される脱離基としては、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、ピバロイルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、コハク酸イミドN−オキシ基等の活性エステル残基を例示することができる。
次に本発明の4−アミノピラゾール誘導体の製造方法について詳細に説明する。
本発明の4−アミノピラゾール誘導体(1b)は、アミノ基が保護された4−アミノピラゾール誘導体(1a)を工程−1の反応に付して脱保護することにより製造することができる。
(式中、R1、R2、X1、X2、X3、X4及びX5は前記と同じ意味を表す。)
工程−1におけるカーバメート保護基の脱保護反応には、公知の方法(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,P.G.M.Wuts&T.W.Greene,John Wily&Sons,Inc,pp.706−773,2006参照)を利用することができるが、置換基R2によって好ましい反応条件が異なる。
工程−1におけるカーバメート保護基の脱保護反応には、公知の方法(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,P.G.M.Wuts&T.W.Greene,John Wily&Sons,Inc,pp.706−773,2006参照)を利用することができるが、置換基R2によって好ましい反応条件が異なる。
置換基R2がt−ブチル基のような三級アルキル基の場合は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸やp−トルエンスルホン酸などの酸触媒存在下、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸、水などの溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒中にて反応を実施することにより、本発明の4−アミノピラゾール誘導体(1b)を収率よく得ることができる。反応は常温から100℃程度で実施することができる。また、置換基R2がエチル基やブチル基のようなアルキル基の場合は、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物の存在下、水中、あるいはメタノール、エタノール、アセトニトリル、THFなどの水と均一に混合する有機溶媒中で、反応を実施することにより、本発明の4−アミノピラゾール誘導体(1b)を収率よく得ることができる。反応は常温から100℃程度で実施することができる。
また、置換基R2がベンジル基のようなアラルキル基の場合は、例えばパラジウム炭素などの金属触媒存在下、水素ガス雰囲気下又は水素供与体の存在下に、ベンゼン、キシレン、トルエン、メタノール、エタノール、酢酸、水などの溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒中、加水素化分解反応を実施することにより、本発明の4−アミノピラゾール誘導体(1b)を収率よく得ることができる。金属触媒としては、パラジウム炭素、パラジウムブラック、パラジウムアルミナ、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、ロジウムアルミナ等を例示することができるが、汎用触媒であるパラジウム炭素が収率が良い点で好ましい。水素供与体としては、シクロヘキセン、1,4−シクロヘキサジエン、ギ酸、デカリン、ギ酸アンモニウム等を例示することができる。金属触媒の添加量はいわゆる触媒量でよく、原料(1a)に対して0.1〜1モル%程度用いれば十分である。水素ガスの圧力は常圧から10気圧程度の低圧で反応を行うことができる。反応温度に特に制限はなく、室温から100℃の間から適宜選ばれた温度で実施することができる。水素供与体は原料に対して当量以上用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。
また、置換基R2が2,2,2−トリクロロエチル基の場合は、亜鉛の存在下、THF、酢酸、水などの溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒中にて反応を実施することにより、本発明の4−アミノピラゾール誘導体(1b)を収率よく得ることができる。亜鉛の添加量は、原料(1a)に対して1〜10当量用いれば十分である。反応は常温で実施することができる。
さらに、置換基R2が2−トリメチルシリルエチル基のような2−トリアルキルシリルエチル基の場合は、テトラブチルアンモニウムフルオロドのようなフッ化物イオン供与体の存在下、THF、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMAc)などの溶媒中、もしくはこれらの混合溶媒中にて反応を実施することにより、本発明の4−アミノピラゾール誘導体(1b)を収率よく得ることができる。フッ化物イオン供与体の使用量に特に制限はなく、原料(1a)に対して1〜3当量用いれば十分である。反応は常温で実施することができる。
これらいずれの場合においても、反応終了後は、通常の後処理操作により目的物を得ることができるが、必要であればカラムクロマトグラフィーあるいは再結晶等により精製することができる。
また、本発明の4−アミノピラゾール誘導体(1b)製造のための原料となる本発明の4−アミノピラゾール誘導体(1a)は、ピラゾール−4−カルボン酸アジド(2)を、R2OH(R2は前記と同じ意味を表す。)で示されるアルコール中で、いわゆるクルチウス転位反応に付すことによって製造することができる。すなわち、ピラゾール−4−カルボン酸アジド(2)が加熱下でクルチウス転位してイソシアネート中間体(4)に転換され、次いで系中のアルコールと反応して、本発明の4−アミノピラゾール誘導体(1a)を与えるものである。
(式中、R1、R2、X1、X2、X3、X4及びX5は前記と同じ意味を表す。)
工程−2の反応は、R2OHで示されるアルコール存在下に実施することが必須である。R2OHで示されるアルコールに特に制限はないが、R2として上記に例示した置換基を有するアルコールの中で、先の工程−1の反応に適したアルコールが好ましく、工程−1反応が酸加水分解の場合には、t−ブチルアルコールやt−アミルアルコールのような第三級アルコールが好ましく、工程−1反応がアルカリ加水分解の場合には、メタノール、エタノール、ブタノールのようなアルコールが好ましい。工程−1の反応が加水素化分解の場合には、ベンジルアルコールや4−メトキシベンジルアルコール、α−フェネチルアルコールのようなアラルキルアルコールが好ましい。また、工程−1の反応が亜鉛を用いる加水分解の場合には、2,2,2−トリクロロエチルアルコールが好ましく、工程−1の反応がフッ化物イオン供与体の存在下の加水分解の場合には、2−トリメチルシリルエチルアルコールなどが好ましい。
工程−2の反応は、R2OHで示されるアルコール存在下に実施することが必須である。R2OHで示されるアルコールに特に制限はないが、R2として上記に例示した置換基を有するアルコールの中で、先の工程−1の反応に適したアルコールが好ましく、工程−1反応が酸加水分解の場合には、t−ブチルアルコールやt−アミルアルコールのような第三級アルコールが好ましく、工程−1反応がアルカリ加水分解の場合には、メタノール、エタノール、ブタノールのようなアルコールが好ましい。工程−1の反応が加水素化分解の場合には、ベンジルアルコールや4−メトキシベンジルアルコール、α−フェネチルアルコールのようなアラルキルアルコールが好ましい。また、工程−1の反応が亜鉛を用いる加水分解の場合には、2,2,2−トリクロロエチルアルコールが好ましく、工程−1の反応がフッ化物イオン供与体の存在下の加水分解の場合には、2−トリメチルシリルエチルアルコールなどが好ましい。
R2OHで示されるアルコールの使用量に特に制限はなく、ピラゾール−4−カルボン誘アジド(2)に対して1〜30当量、好ましくは1〜3当量用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。
工程−2の反応は、R2OHで示されるアルコールを溶媒として用いて実施することができるが、他の有機溶媒を共存させて行うこともできる。有機溶媒としては、反応に害を及ぼさない溶媒であれば使用することができ、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、THF、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン(DME)等のエーテル系溶媒、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、2−ブタノン等のケトン類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル、ブタン酸、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等のエステル類、DMF、DMAc、N−メチルピロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド(DMSO)、あるいはこれらの混合溶媒を使用することができる。中でも目的物の収率や選択性が良く、安価である点で、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンあるいはこれらの混合物が好ましい。反応溶媒の使用量に特に制限はない。
工程−2の反応は、60〜200℃、好ましくは80〜150℃から適宜選ばれた反応温度で実施することにより、収率よく目的物を得ることができる。反応時間に特に制限はない。
反応終了後は、通常の処理操作により本発明のピラゾール−4−カルボキサミド誘導体を得ることができ、必要な場合は、再結晶やカラムクロマトグラフィー等により精製することもできる。
工程−2の原料であるピラゾール−4−カルボン酸アジド(2)は、下記工程−3に示したように、ピラゾール−4−カルボン酸誘導体(3)とアジ化ナトリウムのようなアジ化剤を反応させることにより製造することができる。
(式中、R1、X1、X2、X3、X4、X5及びYは前記と同じ意味を表す。)
Yが塩素原子のようなハロゲン原子の場合、工程−3はハロゲン化水素の補足剤としての塩基の存在下に行うことが好ましい。塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N−メチルピロリジン、N−メチルピペラジン、N−メチルモルホリン、ピリジン等の三級アミン類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基を例示することができる。通常トリエチルアミンのような汎用のアミン類を用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。塩基の使用量に特に制限はないが、反応基質に対して1〜3当量、好ましくは1〜2当量用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。
Yが塩素原子のようなハロゲン原子の場合、工程−3はハロゲン化水素の補足剤としての塩基の存在下に行うことが好ましい。塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N−メチルピロリジン、N−メチルピペラジン、N−メチルモルホリン、ピリジン等の三級アミン類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基を例示することができる。通常トリエチルアミンのような汎用のアミン類を用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。塩基の使用量に特に制限はないが、反応基質に対して1〜3当量、好ましくは1〜2当量用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。
Yがピバロイルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基等の活性エステル残基の場合、工程−3は塩基の存在下に行うこともできる。塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N−メチルピロリジン、N−メチルピペラジン、N−メチルモルホリン、ピリジン等の三級アミン類を例示することができる。通常トリエチルアミンのような汎用のアミン類を用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。塩基の使用量に特に制限はないが、反応基質に対して0.1〜2当量、好ましくは0.1〜0.5当量用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。
工程−3の反応は有機溶媒中で実施することが好ましい。有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン、DME等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、アセトン、2−ブタノン等のケトン類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル、ブタン酸エチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等のエステル類、DMF、DMAc、N−メチルピロリドン等のアミド類、DMSO、あるいはこれらの混合溶媒を使用することができる。中でも目的物の収率や選択性が良く、安価である点で、THF、アセトン、アセトニトリルあるいはこれらの混合物が好ましい。反応溶媒の使用量に特に制限はない。
工程−3の反応は、−20〜50℃、好ましくは0〜25℃から適宜選ばれた反応温度で実施することにより、収率よく目的物を得ることができる。反応時間に特に制限はない。
工程−3の反応において、アジ化ナトリウムの使用量は特に制限はなく、ピラゾール−4−カルボン誘導体(3)に対して1〜3当量、好ましくは1〜1.5当量用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。
反応終了後は、通常の操作により目的物を得ることができるが、反応混合液から目的物を抽出し、溶媒を乾燥剤で乾燥した後、得られたピラゾール−4−カルボン酸アジド(2)の溶液をそのまま次の反応に用いることができる。
工程−3の原料であるピラゾール−4−カルボン酸誘導体(3)は、1−アリールピラゾール−4−カルボン酸を原料に用いて調製することができ、例えば、J.Heterocyclic Chem,24,1669−1675(1987)、国際特許WO06−090778号公報あるいはJ.Heterocyclic Chem,24,739−740(1987)に記載されている方法を参考にして合成することができる。例えば、エトキシメチレン基やジメチルアミノメチレン基をα位に有するアシル酢酸エステルとアリールヒドラジン類との反応により得られる1−アリールピラゾール−4−カルボン酸エステルを加水分解して1−アリールピラゾール−4−カルボン酸とし、次いで、チオニルクロリドやクロロギ酸エステルと反応させることにより、カルボン酸クロリドや混合酸無水物のようなピラゾール−4−カルボン酸誘導体(3)へと変換することができる。(下記参考例参照)原料のアリールヒドラジン類は、一部市販されているが、アメリカ特許4,734,122号公報記載の方法を参考にして、アニリン類から調製することができる。
本発明の4−アミノピラゾール誘導体(1b)は、農園芸用殺菌剤の有効成分として有用なピラゾール−4−カルボキサミド誘導体の前駆体であり、例えば、3位にフッ素置換メチル基を有するピラゾール−4−カルボン酸クロリドと反応させることにより、殺菌活性を有する、アミド窒素原子上にピラゾール−4−イル基を有するピラゾール−4−カルボキサミド誘導体を製造することができる。
本発明により、農園芸用殺菌剤の有効成分として有用なピラゾール−4−カルボキサミド誘導体の製造中間体である4−アミノピラゾール誘導体を簡便に製造することができる。
以下、実施例及び参考例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例−1
実施例−1
1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(520mg,2.15mmol)、無水トルエン(10mL)及び塩化チオニル(2.0mL)の混合物を3時間還流した。Dean−Starkを用いてトルエン及び余剰の塩化チオニルを留去した後、室温に戻した粗生成物をエバポレーター、次いで真空ポンプで乾燥した。得られた1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸クロリドをアセトン(5.0mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(280mg,4.31mmol)を水(1.0mL)に溶解した水溶液を氷冷下にて滴下した後、同温でさらに15分間攪拌した。反応液に水(40mL)を加え、トルエン(15mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分に注意を払いながら溶媒の一部を減圧下留去した。得られたアシルアジド溶液にベンジルアルコール(240mg,2.22mmol)を加え、2時間還流した。反応液を室温に戻した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状のN−[1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル]カルバミン酸ベンジル(758mg,定量的)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ5.21(2H,brs),6.60(1H,brs),6.78〜6.89(2H,m),7.29〜7.41(5H,m),7.67(1H,brs),7.90(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−116.7(2F,d,J=7.1Hz),−105.7(1F,t,J=7.1Hz).
実施例−2
実施例−2
N−[1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル]カルバミン酸ベンジル(730mg,2.10mmol)をエタノール(20mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(100mg)を加えた後、水素雰囲気下室温で16時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液から減圧下に溶媒を除去することにより、黒色固体の4−アミノ−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール(467mg,定量的)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.77(2H,brs),6.77〜6.88(2H,m),7.22(1H,d,J=0.5Hz),7.48(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−117.0(2F,d,J=7.1Hz),−106.6(1F,t,J=7.1Hz).
実施例−3
実施例−3
5−ブロモ−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(780mg,2.43mmol)、無水トルエン(10mL)及び塩化チオニル(2.0mL)の混合物を1時間還流した。Dean−Starkを用いてトルエン及び余剰の塩化チオニルを留去した後、室温に戻した粗生成物をエバポレーター、次いで真空ポンプで乾燥した。得られた5−ブロモ−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸クロリドをアセトン(5.0mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(300mg,4.61mmol)を水(1.0mL)に溶解した水溶液を氷冷下にて滴下した後、同温でさらに15分間攪拌した。反応液に水(40mL)を加え、トルエン(15mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分に注意を払いながら溶媒の一部を減圧下留去した。得られたアシルアジド溶液にt−ブチルアルコール(3.0mL)を加え、2時間還流した。反応液を室温に戻した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状のN−[5−ブロモ−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(839mg,収率:88%)を得た。GC−MS(m/e):391,393.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.11(1H,br.s),6.82〜6.91(2H,m),8.20(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.2(2F,brs),−103.1(1F,brs).
実施例−4
実施例−4
N−[5−ブロモ−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(810mg,2.07mmo)、ジオキサン(10mL)及び2N塩酸(10mL)の混合物を2時間還流した。室温に戻した反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、水(30mL)で希釈し、クロロホルム(15mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の4−アミノ−5−ブロモ−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール(657mg,定量的)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.06(2H,brs),6.79〜6.89(2H,m),7.51(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.5(2F,d,J=7.1Hz),−103.7(1F,t,J=7.1Hz).
実施例−5
実施例−5
5−メチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(3.43g,13.4mmol)、トリエチルアミン(2.00g,19.8mmol)及びアセトン(50mL)の混合物を氷冷し、クロロギ酸エチル(1.40mL,14.6mmol)を滴下した後、同温で10分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(1.70g,26.1mmol)を水(5.0mL)に溶解した水溶液を滴下した後、同温でさらに10分間攪拌した。反応液に水(150mL)を加え、トルエン(50mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分に注意を払いながら溶媒の一部を減圧下留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(10mL)及びトルエン(10mL)の混合物中に滴下し、さらに2時間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製して、淡黄色固体のN−{5−メチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(1.92g,収率:44%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.51(9H,s),2.09(3H,s),5.91(1H,brs),6.80〜6.90(2H,m),7.82(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.0(2F,brs),−104.5(1F,brs).
N−{5−メチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(1.89g,5.77mmo)、ジオキサン(10mL)及び2N塩酸(10mL)の混合物を1時間還流した。室温に戻した反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加え、クロロホルム(20mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の4−アミノ−5−メチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール(1.28g,収率:97%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.06(3H,s),2.64(2H,brs),6.78〜6.89(2H,m),7.44(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.6(2F,d,J=7.1Hz),−105.2(1F,t,J=7.1Hz).
実施例−6
N−{5−メチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(1.89g,5.77mmo)、ジオキサン(10mL)及び2N塩酸(10mL)の混合物を1時間還流した。室温に戻した反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加え、クロロホルム(20mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の4−アミノ−5−メチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール(1.28g,収率:97%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.06(3H,s),2.64(2H,brs),6.78〜6.89(2H,m),7.44(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.6(2F,d,J=7.1Hz),−105.2(1F,t,J=7.1Hz).
実施例−6
1−(2,4−ジフルオロ−6−ジメチルアミノフェニル}−5−メチルピラゾール−4−カルボン酸(580mg,2.06mmol)、トリエチルアミン(310mg,3.06mmol)及びアセトン(20mL)の混合物を氷冷し、クロロギ酸エチル(0.22mL,2.30mmol)を滴下した後、同温で10分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(270mg,4.15mmol)を水(2.0mL)に溶解した水溶液を滴下した後、同温でさらに10分間攪拌した。反応液に水(60mL)を加え、トルエン(30mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分に注意を払いながら溶媒の一部を減圧下留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(3.0mL)及びトルエン(3.0mL)の混合物中に滴下し、さらに2時間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製して、黒色固体のN−[1−(2,4−ジフルオロ−6−ジメチルアミノフェニル)−5−メチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(75mg,収率:10%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.50(9H,s),2.02(3H,s),2.55(6H,s),5.92(1H,brs),6.35〜6.43(2H,m),7.77(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−117.4(2F,brs),−107.9(1F,brs).
N−[1−(2,4−ジフルオロ−6−ジメチルアミノフェニル)−5−メチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(75mg,0.213mmo)、ジオキサン(2.5mL)及び2N塩酸(2.5mL)の混合物を1時間還流した。室温に戻した反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加え、クロロホルム(10mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の4−アミノ−1−(2,4−ジフルオロ−6−ジメチルアミノフェニル)−5−メチルピラゾール(37mg,収率:69%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.01(3H,s),2.53(6H,s),2.69(2H,brs),6.34〜6.43(2H,m),7.40(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−117.8(1F,d,J=9.4Hz),−108.4(1F,d,J=9.4Hz).
実施例−7
N−[1−(2,4−ジフルオロ−6−ジメチルアミノフェニル)−5−メチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(75mg,0.213mmo)、ジオキサン(2.5mL)及び2N塩酸(2.5mL)の混合物を1時間還流した。室温に戻した反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加え、クロロホルム(10mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の4−アミノ−1−(2,4−ジフルオロ−6−ジメチルアミノフェニル)−5−メチルピラゾール(37mg,収率:69%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.01(3H,s),2.53(6H,s),2.69(2H,brs),6.34〜6.43(2H,m),7.40(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−117.8(1F,d,J=9.4Hz),−108.4(1F,d,J=9.4Hz).
実施例−7
5−エチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(5.33g,19.7mmol)、トリエチルアミン(3.30g,32.6mmol)及びアセトン(100mL)の混合物を氷冷し、クロロギ酸エチル(2.6mL,27.2mmol)を滴下した後、同温で10分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(4.30g,66.1mmol)を水(15mL)に溶解した水溶液を滴下した後、同温でさらに10分間攪拌した。反応液に水(250mL)を加え、トルエン(100mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分に注意を払いながら溶媒の一部を減圧下留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(20mL)及びトルエン(20mL)の混合物中に滴下し、さらに4時間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製して、黄色固体のN−{5−エチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(3.81g,収率:57%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.04(3H,t,J=7.5Hz),1.52(9H,s),2.49(2H,q,J=7.5Hz),5.93(1H,brs),6.79〜6.90(2H,m),7.85(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.9(2F,brs),−104.2(1F,brs).
N−{5−エチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(3.78g,11.1mmol)、ジオキサン(10mL)及び2N塩酸(10mL)の混合物を30分間還流した。室温に戻した反応液を減圧濃縮した後、10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加え、クロロホルム(20mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色固体の4−アミノ−5−エチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール(2.65g,収率:99%)を得た。Mp.42〜50℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.05(3H,t,J=7.5Hz),2.47(2H,q,J=7.5Hz),2.80(2H,brs),6.78〜6.89(2H,m),7.43(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.4(2F,d,J=7.1Hz),−104.8(1F,t,J=7.1Hz).
実施例−8
N−{5−エチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(3.78g,11.1mmol)、ジオキサン(10mL)及び2N塩酸(10mL)の混合物を30分間還流した。室温に戻した反応液を減圧濃縮した後、10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加え、クロロホルム(20mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色固体の4−アミノ−5−エチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール(2.65g,収率:99%)を得た。Mp.42〜50℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.05(3H,t,J=7.5Hz),2.47(2H,q,J=7.5Hz),2.80(2H,brs),6.78〜6.89(2H,m),7.43(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.4(2F,d,J=7.1Hz),−104.8(1F,t,J=7.1Hz).
実施例−8
5−プロピル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(3.92g,13.8mmol)及び1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−プロピルピラゾール−4−カルボン酸(3.22g,10.4mmol)からなる混合物をアセトン(100mL)に溶解し、トリエチルアミン(3.30g,32.6mmol)を加えて氷冷した。この溶液にクロロギ酸エチル(2.6mL,27.2mmol)を滴下した後、同温で10分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(4.30g,66.1mmol)を水(15mL)に溶解した水溶液を滴下した後、同温でさらに10分間攪拌した。反応液に水(250mL)を加え、トルエン(100mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分に注意を払いながら溶媒の一部を減圧下留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(20mL)及びトルエン(20mL)の混合物中に滴下し、さらに4時間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製して、黄色固体のN−{5−プロピル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(2.26g,収率:46%);1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ0.83(3H,t,J=7.4Hz),1.36〜1.51(2H,m),1.51(9H,s),2.42〜2.48(2H,m),5.90(1H,brs),6.79〜6.89(2H,m),7.87(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.8(2F,brs),−104.2(1F,brs)、及び橙色固体のN−{1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−プロピルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(660mg,収率:17%);1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ0.83(3H,t,J=7.4Hz),1.36〜1.50(2H,m),1.45(3H,t,J=7.0Hz),1.51(9H,s),2.41〜2.47(2H,m),4.05(2H,q,J=7.0Hz),5.86(1H,brs),6.53〜6.60(2H,m),7.84(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−117.9(2F,brs)をそれぞれ得た。
実施例−9
実施例−9
N−{5−プロピル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(2.23g,6.28mmol)、ジオキサン(6.0mL)及び2N塩酸(6.0mL)の混合物を1時間還流した。室温に戻した反応液を減圧濃縮した後、10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加え、クロロホルム(20mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の4−アミノ−5−プロピル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール(1.59g,収率:99%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ0.84(3H,t,J=7.4Hz),1.37〜1.52(2H,m),2.40〜2.46(2H,m),2.76(2H,brs),6.78〜6.88(2H,m),7.44(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.3(2F,d,J=7.1Hz),−104.8(1F,t,J=7.1Hz).
実施例−10
実施例−10
N−{1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−プロピルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(640mg,1.68mmol)、ジオキサン(3.0mL)及び2N塩酸(3.0mL)の混合物を30分間還流した。室温に戻した反応液を減圧濃縮した後、10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加え、クロロホルム(20mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の4−アミノ−1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−プロピルピラゾール(449mg,収率:95%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ0.84(3H,t,J=7.4Hz),1.37〜1.52(2H,m),1.44(3H,t,J=7.0Hz),2.40〜2.46(2H,m),2.71(2H,brs),4.04(2H,q,J=7.0Hz),6.52〜6.60(2H,m),7.41(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−118.3(2F,s).
実施例−11
実施例−11
5−イソプロピル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(2.63g,9.25mmol)、トリエチルアミン(1.40g,13.8mmol)及びアセトン(30mL)の混合物を氷冷し、クロロギ酸エチル(1.1mL,11.5mmol)を滴下した後、同温で10分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(1.20g,18.5mmol)を水(4.0mL)に溶解した水溶液を滴下した後、同温でさらに10分間攪拌した。反応液に水(100mL)を加え、トルエン(30mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分に注意を払いながら溶媒の一部を減圧下留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にある2,2,2−トリクロロエタノール(1.40g,9.37mmol)及びトルエン(10mL)の混合物中に滴下し、さらに3時間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製して、淡黄色固体のN−{5−イソプロピル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸2,2,2−トリクロロエチル(2.58g,収率:63%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.24(6H,d,J=7.1Hz),2.80(1H,septet,J=7.1Hz),4.84(2H,s),6.30(1H,brs),6.80〜6.90(2H,m),7.81(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.5(2F,d,J=7.1Hz),−103.5(1F,t,J=7.1Hz).
実施例−12
実施例−12
N−{5−イソプロピル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸2,2,2−トリクロロエチル(2.55g,5.73mmol)を酢酸(65mL)及び水(7.0mL)の混合溶媒に溶解し、亜鉛(6.00g)を加えて室温で30分間攪拌した。亜鉛を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/3,1%トリエチルアミン添加)で精製して、褐色固体の4−アミノ−5−イソプロピル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール(1.09g,収率:75%)を得た。Mp.63〜71℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.26(6H,d,J=7.1Hz),2.72(1H,septet,J=7.1Hz),2.75(2H,brs),6.77〜6.88(2H,m),7.39(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.2(2F,d,J=7.1Hz),−104.8(1F,t,J=7.1Hz).
実施例−13
実施例−13
1−(2,4−ジフルオロ−6−ジメチルアミノフェニル)−5−イソプロピルピラゾール−4−カルボン酸(2.27g,7.34mmol)、トリエチルアミン(1.10g,10.9mmol)及びアセトン(50mL)の混合物を氷冷し、クロロギ酸エチル(0.85mL,8.89mmol)を滴下した後、同温で10分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(950mg,14.6mmol)を水(3.0mL)に溶解した水溶液を滴下した後、同温でさらに10分間攪拌した。反応液に水(150mL)を加え、トルエン(50mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分に注意を払いながら溶媒の一部を減圧下留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にある2,2,2−トリクロロエタノール(1.20g,8.03mmol)及びトルエン(10mL)の混合物中に滴下し、さらに16時間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=7/3)で精製して、黄色油状のN−[1−(2,4−ジフルオロ−6−ジメチルアミノフェニル)−5−イソプロピルピラゾール−4−イル]カルバミン酸2,2,2−トリクロロエチル(1.79g,収率:52%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.18(3H,d,J=7.1Hz),1.25(3H,d,J=7.1Hz),2.58(6H,s),2.64〜2.81(1H,m),4.75〜4.90(2H,m),6.23(1H,brs),6.36〜6.44(2H,m),7.78(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−116.7(1F,d,J=9.4Hz),−107.4(1F,d,J=9.4Hz).
N−[1−(2,4−ジフルオロ−6−ジメチルアミノフェニル)−5−イソプロピルピラゾール−4−イル]カルバミン酸2,2,2−トリクロロエチル(1.77g,3.77mmol)を酢酸(45mL)及び水(5.0mL)の混合溶媒に溶解し、亜鉛(4.00g)を加えて室温で30分間攪拌した。亜鉛を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/9,1%トリエチルアミン添加)で精製して、褐色固体の4−アミノ−1−(2,4−ジフルオロ−6−ジメチルアミノフェニル)−5−イソプロピルピラゾール(622mg,収率:59%)を得た。Mp.83〜92℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.21(3H,d,J=7.1Hz),1.27(3H,d,J=7.1Hz),2.56(6H,s),2.59〜2.75(1H,m),2.80(2H,brs),6.33〜6.42(2H,m),7.35(1H,d,J=0.3Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−117.2(1F,d,J=9.4Hz),−108.3(1F,d,J=9.4Hz).
実施例−14
N−[1−(2,4−ジフルオロ−6−ジメチルアミノフェニル)−5−イソプロピルピラゾール−4−イル]カルバミン酸2,2,2−トリクロロエチル(1.77g,3.77mmol)を酢酸(45mL)及び水(5.0mL)の混合溶媒に溶解し、亜鉛(4.00g)を加えて室温で30分間攪拌した。亜鉛を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/9,1%トリエチルアミン添加)で精製して、褐色固体の4−アミノ−1−(2,4−ジフルオロ−6−ジメチルアミノフェニル)−5−イソプロピルピラゾール(622mg,収率:59%)を得た。Mp.83〜92℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.21(3H,d,J=7.1Hz),1.27(3H,d,J=7.1Hz),2.56(6H,s),2.59〜2.75(1H,m),2.80(2H,brs),6.33〜6.42(2H,m),7.35(1H,d,J=0.3Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−117.2(1F,d,J=9.4Hz),−108.3(1F,d,J=9.4Hz).
実施例−14
5−ブチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(3.44g,11.5mmol)、トリエチルアミン(1.80g,10.9mmol)及びアセトン(50mL)の混合物を氷冷し、クロロギ酸エチル(1.3mL,13.6mmol)を滴下した後、同温で10分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(1.50g,23.1mmol)を水(5.0mL)に溶解した水溶液を滴下した後、同温でさらに10分間攪拌した。反応液に水(150mL)を加え、トルエン(50mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分に注意を払いながら溶媒の一部を減圧下留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(10mL)及びトルエン(10mL)の混合物中に滴下し、さらに20時間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製して、黄色固体のN−{5−ブチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(2.61g,収率:62%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ0.81(3H,t,J=7.3Hz),1.15〜1.46(4H,m),1.52(9H,s),2.43〜2.49(2H,m),5.86(1H,brs),6.79〜6.90(2H,m),7.85(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.8(2F,brs),−104.2(1F,brs).
N−{5−ブチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(2.59g,7.01mmol)、ジオキサン(7.0mL)及び2N塩酸(7.0mL)の混合物を30分間還流した。室温に戻した反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加え、クロロホルム(20mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の4−アミノ−5−ブチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール(1.86g,収率:99%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ0.82(3H,t,J=7.3Hz),1.17〜1.45(4H,m),2.42〜2.48(2H,m),2.79(2H,brs),6.78〜6.89(2H,m),7.43(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.3(2F,d,J=7.1Hz),−104.8(1F,t,J=7.1Hz).
実施例−15
N−{5−ブチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(2.59g,7.01mmol)、ジオキサン(7.0mL)及び2N塩酸(7.0mL)の混合物を30分間還流した。室温に戻した反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加え、クロロホルム(20mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の4−アミノ−5−ブチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール(1.86g,収率:99%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ0.82(3H,t,J=7.3Hz),1.17〜1.45(4H,m),2.42〜2.48(2H,m),2.79(2H,brs),6.78〜6.89(2H,m),7.43(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.3(2F,d,J=7.1Hz),−104.8(1F,t,J=7.1Hz).
実施例−15
5−t−ブチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(1.68g,5.63mmol)、トリエチルアミン(850mg,8.40mmol)及びアセトン(30mL)の混合物を氷冷し、クロロギ酸エチル(0.65mL,6.80mmol)を滴下した後、同温で10分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(730mg,11.2mmol)を水(3.0mL)に溶解した水溶液を滴下した後、同温でさらに10分間攪拌した。反応液に水(100mL)を加え、トルエン(30mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分に注意を払いながら溶媒の一部を減圧下留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にある2,2,2−トリクロロエタノール(920mg,6.16mmol)及びトルエン(10mL)の混合物中に滴下し、さらに15時間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた褐色油状物をキシレン(30mL)に溶解した。この溶液に炭酸カリウム(1.00g)を加え、1.5時間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製して、黄色固体のN−{5−t−ブチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸2,2,2−トリクロロエチル(1.34g,収率:52%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.27(9H,s),4.84(2H,brs),6.27(1H,brs),6.78〜6.87(2H,m),7.76(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−113.4(2F,d,J=7.1Hz),−103.6(1F,t,J=7.1Hz).
N−{5−t−ブチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸2,2,2−トリクロロエチル(1.32g,2.88mmol)を酢酸(45mL)及び水(5.0mL)の混合溶媒に溶解し、亜鉛(4.00g)を加えて室温で30分間攪拌した。亜鉛を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1,1%トリエチルアミン添加)で精製して、黄色固体の4−アミノ−5−t−ブチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール(666mg,収率:86%)を得た。Mp.97〜104℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.27(9H,s),2.91(2H,brs),6.74〜6.84(2H,m),7.36(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.3(2F,d,J=7.1Hz),−104.8(1F,t,J=7.1Hz).
実施例−16
N−{5−t−ブチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸2,2,2−トリクロロエチル(1.32g,2.88mmol)を酢酸(45mL)及び水(5.0mL)の混合溶媒に溶解し、亜鉛(4.00g)を加えて室温で30分間攪拌した。亜鉛を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1,1%トリエチルアミン添加)で精製して、黄色固体の4−アミノ−5−t−ブチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール(666mg,収率:86%)を得た。Mp.97〜104℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.27(9H,s),2.91(2H,brs),6.74〜6.84(2H,m),7.36(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.3(2F,d,J=7.1Hz),−104.8(1F,t,J=7.1Hz).
実施例−16
5−メトキシメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(27.2g,95.0mmol)、無水トルエン(150mL)及び塩化チオニル(25mL)の混合物を1時間還流した。余剰の塩化チオニル及びトルエンをDean−Starkで留去した後、エバポレーター、真空ポンプを順次用いて溶媒を除いた。得られた褐色固体の5−メトキシメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸クロリドをアセトン(300mL)に溶解し、トリエチルアミン(15.0g,148mmol)を加えて氷冷した。この溶液に、アジ化ナトリウム(12.5g,14.6mmol)を水(40mL)に溶解した水溶液を滴下した後、同温でさらに10分間攪拌した。反応液に水(1L)を加え、トルエン(250mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分に注意を払いながら溶媒の一部を減圧下留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にある2,2,2−トリクロロエタノール(15.0g,100mmol)及びトルエン(30mL)の混合物中に滴下し、さらに20時間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製して、黄色固体のN−{5−メトキシメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸2,2,2−トリクロロエチル(34.9g,収率:82%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.31(3H,s),4.41(2H,s),4.85(2H,brs),6.81〜6.91(2H,m),7.13(1H,brs),8.15(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.3(2F,d,J=7.1Hz),−103.5(1F,t,J=7.1Hz).
N−{5−メトキシメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸2,2,2−トリクロロエチル(1.53g,3.43mmol)を酢酸(45mL)及び水(5.0mL)の混合溶媒に溶解し、亜鉛(4.00g)を加えて室温で30分間攪拌した。亜鉛を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/4,1%トリエチルアミン添加)で精製して、褐色固体の4−アミノ−5−メトキシメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール(652mg,収率:74%)を得た。Mp.63〜71℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.05(2H,brs),3.23(3H,s),4.32(2H,s),6.78〜6.88(2H,m),7.45(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.6(2F,d,J=7.1Hz),−104.7(1F,t,J=7.1Hz).
実施例−17
N−{5−メトキシメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸2,2,2−トリクロロエチル(1.53g,3.43mmol)を酢酸(45mL)及び水(5.0mL)の混合溶媒に溶解し、亜鉛(4.00g)を加えて室温で30分間攪拌した。亜鉛を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/4,1%トリエチルアミン添加)で精製して、褐色固体の4−アミノ−5−メトキシメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール(652mg,収率:74%)を得た。Mp.63〜71℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.05(2H,brs),3.23(3H,s),4.32(2H,s),6.78〜6.88(2H,m),7.45(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.6(2F,d,J=7.1Hz),−104.7(1F,t,J=7.1Hz).
実施例−17
1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−ジエトキシメチルピラゾール−4−カルボン酸(11.7g,30.0mmol)及びトリエチルアミン(4.50g,44.5mmol)の混合物をアセトン(100mL)に溶解し、クロロギ酸エチル(3.4mL,35.6mmol)を氷冷下にて滴下した。反応液を同温でさらに10分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(4.00g,61.5mmol)を水(12mL)に溶解した水溶液を滴下し、同温でさらに1時間攪拌した。反応液を水(250mL)中に注ぎ、トルエン(50mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥した後、溶媒の一部を、粗生成物の固体が析出しないように注意を払いながら減圧下留去した。得られた溶液を、還流状態にある2−(トリメチルシリル)エタノール(4.20g,35.5mmol)及びトルエン(10mL)の混合溶液中に滴下した後、さらに1時間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1,1%トリエチルアミン添加)で精製して、褐色油状のN−{1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−ジエトキシメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸2−トリメチルシリルエチル(8.51g,収率:60%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ0.07(9H,s),1.06(2H,br.t,J=8.0Hz),1.16(6H,br.t,J=7.0Hz),3.50(4H,br.q,J=7.0Hz),4.28(2H,br.t,J=8.0Hz),5.52(1H,s),7.30(1H,d,J=8.5Hz),7.36(1H,dd,J1=8.5Hz,J2=2.0Hz),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.63(1H,brs),8.28(1H,brs).
実施例−18
実施例−18
N−{1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−ジエトキシメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸2−トリメチルシリルエチル(160mg,0.337mmol)を1.0Mテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)/THF溶液(0.35mL)に溶解し、室温で3日間攪拌した後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/2,1%トリエチルアミン添加)に供して、褐色油状の4−アミノ−1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−ジエトキシメチルピラゾール(98mg,収率:88%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.15(6H,t,J=7.0Hz),3.38〜3.63(6H,m),5.46(1H,s),7.29(1H,dd,J1=8.5Hz,J2=0.5Hz),7.34(1H,s),7.34(1H,dd,J1=8.5Hz,J2=2.0Hz),7.51(1H,br.d,J=2.0Hz).
実施例−19
実施例−19
5−ジエトキシメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(20.1g,57.4mmol)及びトリエチルアミン(8.70g,86.0mmol)の混合物をアセトン(450mL)に溶解し、クロロギ酸エチル(6.0mL,62.8mmol)を氷冷下にて滴下した。反応液を同温でさらに20分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(7.50g,115mmol)を水(25mL)に溶解した水溶液を滴下し、同温でさらに1時間攪拌した。反応液を水(800mL)中に注ぎ、トルエン(300mL×1,150mL×2)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒の一部を、粗生成物の固体が析出しないように注意を払いながら減圧下留去した。得られた溶液を、還流状態にある2−(トリメチルシリル)エタノール(7.50g,63.4mmol)及びトルエン(50mL)の混合溶液中に滴下した後、さらに45分間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1,1%トリエチルアミン添加)で精製して、褐色油状のN−{5−ジエトキシメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸2−トリメチルシリルエチル(16.4g,収率:62%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ0.07(9H,s),1.06(2H,t,J=8.3Hz),1.16(6H,t,J=7.0Hz),3.46〜3.57(4H,m),4.28(2H,t,J=8.3Hz),5.57(1H,s),6.78〜6.86(2H,m),7.64(1H,brs),8.33(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.6(2F,d,J=7.1Hz),−104.2(1F,t,J=7.1Hz).
N−{5−ジエトキシメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸2−トリメチルシリルエチル(16.4g,35.7mmol)を1.0Mテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)/THF溶液(36mL)に溶解し、室温で7日間攪拌した後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/2,1%トリエチルアミン添加)に供して、褐色油状の4−アミノ−5−ジエトキシメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール(7.69g,収率:68%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.15(6H,t,J=7.0Hz),3.43〜3.60(6H,m),5.54(1H,s),6.75〜6.85(2H,m),7.39(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.8(2F,d,J=7.1Hz),−105.0(1F,t,J=7.1Hz).
実施例−20
N−{5−ジエトキシメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸2−トリメチルシリルエチル(16.4g,35.7mmol)を1.0Mテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)/THF溶液(36mL)に溶解し、室温で7日間攪拌した後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/2,1%トリエチルアミン添加)に供して、褐色油状の4−アミノ−5−ジエトキシメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール(7.69g,収率:68%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.15(6H,t,J=7.0Hz),3.43〜3.60(6H,m),5.54(1H,s),6.75〜6.85(2H,m),7.39(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.8(2F,d,J=7.1Hz),−105.0(1F,t,J=7.1Hz).
実施例−20
5−(2−メトキシエチル)−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(4.83g,16.1mmol)、トリエチルアミン(3.10g,30.6mmol)及びアセトン(50mL)の混合物を氷冷し、クロロギ酸エチル(2.3mL,24.1mmol)を滴下した後、同温で10分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(2.60g,40.0mmol)を水(7.0mL)に溶解した水溶液を滴下した後、同温でさらに10分間攪拌した。反応液に水(150mL)を加え、トルエン(50mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分に注意を払いながら溶媒の一部を減圧下留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にある2,2,2−トリクロロエタノール(3.10g,20.7mmol)及びトルエン(20mL)の混合物中に滴下し、さらに3時間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製して、黄色油状のN−{5−(2−メトキシエチル)−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸2,2,2−トリクロロエチル(4.96g,収率:67%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.72(2H,t,J=5.3Hz),3.43(3H,s),3.58(2H,t,J=5.3Hz),4.83(2H,s),6.81〜6.91(2H,m),8.18(1H,brs),8.39(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.0(2F,d,J=7.1Hz),−103.8(1F,t,J=7.1Hz).
N−{5−(2−メトキシエチル)−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸2,2,2−トリクロロエチル(1.42g,3.08mmol)を酢酸(45mL)及び水(5.0mL)の混合溶媒に溶解し、亜鉛(4.00g)を加えて室温で30分間攪拌した。亜鉛を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/9,1%トリエチルアミン添加)で精製して、褐色油状の4−アミノ−5−(2−メトキシエチル)−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール(707mg,収率:85%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.68(2H,t,J=6.0Hz),3.19(2H,brs),3.30(3H,s),3.46(2H,t,J=6.0Hz),6.77〜6.88(2H,m),7.43(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.3(2F,d,J=7.1Hz),−104.8(1F,t,J=7.1Hz).
実施例−21
N−{5−(2−メトキシエチル)−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸2,2,2−トリクロロエチル(1.42g,3.08mmol)を酢酸(45mL)及び水(5.0mL)の混合溶媒に溶解し、亜鉛(4.00g)を加えて室温で30分間攪拌した。亜鉛を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/9,1%トリエチルアミン添加)で精製して、褐色油状の4−アミノ−5−(2−メトキシエチル)−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール(707mg,収率:85%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.68(2H,t,J=6.0Hz),3.19(2H,brs),3.30(3H,s),3.46(2H,t,J=6.0Hz),6.77〜6.88(2H,m),7.43(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.3(2F,d,J=7.1Hz),−104.8(1F,t,J=7.1Hz).
実施例−21
5−トリフルオロメチル−1−(2−フルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(5.50g,20.1mmol)及びトリエチルアミン(3.50g,34.6mmol)の混合物をアセトン(100mL)に溶解し、クロロギ酸エチル(2.4mL,25.1mmol)を氷冷下にて滴下した。反応液を同温でさらに10分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(3.00g,46.1mmol)を水(9.0mL)に溶解した水溶液を滴下し、さらに1.5時間攪拌した。反応液を水(300mL)中に注ぎ、トルエン(50mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒の一部を、粗生成物の固体が析出しないように注意を払いながら減圧下留去した。得られた溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(10.0g)及びトルエン(10mL)の混合溶液中に滴下した後、さらに30分間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製して、褐色油状のN−{5−トリフルオロメチル−1−(2−フルオロフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(3.70g,収率:53%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.52(1H,brs),7.19〜7.29(2H,m),7.39〜7.53(2H,m),8.31(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−122.2(1F,q,J=4.0Hz),−57.8(3F,d,J=4.0Hz).
N−{1−(2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(3.67g,10.6mmol)、ジオキサン(10mL)及び2N塩酸(10mL)の混合物を1時間還流した。室温に戻した反応液を10%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)中に注ぎ、クロロホルム(10mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の4−アミノ−5−トリフルオロメチル−1−(2−フルオロフェニル)ピラゾール(2.50g,収率:96%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.49(2H,brs),7.18〜7.27(2H,m),7.39(1H,s),7.39〜7.51(2H,m).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−122.4(1F,q,J=4.5Hz),−57.8(3F,d,J=4.5Hz).
実施例−22
N−{1−(2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(3.67g,10.6mmol)、ジオキサン(10mL)及び2N塩酸(10mL)の混合物を1時間還流した。室温に戻した反応液を10%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)中に注ぎ、クロロホルム(10mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の4−アミノ−5−トリフルオロメチル−1−(2−フルオロフェニル)ピラゾール(2.50g,収率:96%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.49(2H,brs),7.18〜7.27(2H,m),7.39(1H,s),7.39〜7.51(2H,m).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−122.4(1F,q,J=4.5Hz),−57.8(3F,d,J=4.5Hz).
実施例−22
1−(2−クロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(7.07g,24.3mmol)及びトリエチルアミン(3.70g,36.6mmol)のアセトン(100mL)溶液を氷冷し、クロロギ酸エチル(2.6mL,27.2mmol)を加えた。同温にて10分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(3.00g,46.1mmol)を水(20mL)に溶解した水溶液を加え、さらに0℃で1時間攪拌した。反応液に水(300mL)を加え、トルエン(100mL×1,50mL×2)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒が枯渇しないように注意しながら減圧濃縮した。得られた溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(5.40g,72.9mmol)のトルエン(10mL)溶液中に滴下した後、さらに1時間還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して、褐色油状のN−{1−(2−クロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(7.02g,収率:80%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.51(1H,brs),7.34〜7.55(4H,m),8.31(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.6(3F,s).
N−{1−(2−クロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(7.00g,19.4mmol)をジオキサン(10mL)に溶解し、2N塩酸(10mL)を加えて1時間還流した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を加えた後、酢酸エチル(30mL×1,10mL×2)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の4−アミノ−1−(2−クロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(4.91g,収率:97%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.49(2H,brs),7.32〜7.54(5H,m).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.6(3F,s).
実施例−23
N−{1−(2−クロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(7.00g,19.4mmol)をジオキサン(10mL)に溶解し、2N塩酸(10mL)を加えて1時間還流した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を加えた後、酢酸エチル(30mL×1,10mL×2)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の4−アミノ−1−(2−クロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(4.91g,収率:97%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.49(2H,brs),7.32〜7.54(5H,m).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.6(3F,s).
実施例−23
1−(2−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(10.7g,30.3mmol)及びトリエチルアミン(4.50g,44.5mmol)の混合物をアセトン(100mL)に溶解し、クロロギ酸エチル(3.4mL,35.6mmol)を氷冷下にて滴下した。反応液を同温でさらに10分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(4.00g,61.5mmol)を水(12mL)に溶解した水溶液を滴下し、さらに20分間攪拌した。反応液を水(250mL)中に注ぎ、トルエン(50mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒の一部を、粗生成物の固体が析出しないように注意を払いながら減圧下留去した。得られた溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(10.0g)及びトルエン(10mL)の混合溶液中に滴下した後、さらに30分間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製して、褐色油状のN−{1−(2−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(8.51g,収率:69%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.53(1H,brs),7.35〜7.48(3H,m),7.69〜7.73(1H,m),8.31(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.4(3F,s).
N−{1−(2−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(8.48g,20.9mmol)、ジオキサン(10mL)及び2N塩酸(10mL)の混合物を1時間還流した。室温に戻した反応液を10%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)中に注ぎ、クロロホルム(10mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の4−アミノ−1−(2−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(6.09g,収率:95%)を得た。Mp:49〜54℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.49(2H,brs),7.32〜7.43(4H,m),7.68〜7.71(1H,m).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.4(3F,s).
実施例−24
N−{1−(2−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(8.48g,20.9mmol)、ジオキサン(10mL)及び2N塩酸(10mL)の混合物を1時間還流した。室温に戻した反応液を10%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)中に注ぎ、クロロホルム(10mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の4−アミノ−1−(2−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(6.09g,収率:95%)を得た。Mp:49〜54℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.49(2H,brs),7.32〜7.43(4H,m),7.68〜7.71(1H,m).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.4(3F,s).
実施例−24
5−トリフルオロメチル−1−(2−メチルフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(6.34g,23.5mmol)及びトリエチルアミン(3.50g,34.6mmol)のアセトン(30mL)溶液を氷冷し、クロロギ酸エチル(2.5mL,26.1mmol)を滴下した。同温にて20分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(3.00g,46.1mmol)を水(15mL)に溶解した水溶液を滴下し、さらに0℃で30分間攪拌した。反応液に水(100mL)を加え、トルエン(30mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒が枯渇しないように注意しながら減圧濃縮した。得られた溶液を、還流状態にあるベンジルアルコール(2.60g,24.0mmol)の無水トルエン(10mL)溶液中に滴下した後、さらに3時間還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜4/1)で精製して、橙色固体のN−{5−トリフルオロメチル−1−(2−メチルフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸ベンジル(5.95g,収率:68%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.03(3H,s),5.24(2H,s),6.75(1H,brs),7.23〜7.32(3H,m),7.36〜7.45(6H,m),8.29(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.4(3F,s).
N−{1−(2−メチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸ベンジル(5.94g,15.7mmol)、10%パラジウム炭素(50mg)及びエタノール(50mL)の混合物を、1気圧の水素雰囲気下、室温で25時間攪拌した。触媒を濾去した後、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色油状の4−アミノ−1−(2−メチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(3.88g)を定量的に得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.04(3H,s),3.47(2H,brs),7.25〜7.40(5H,m).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.3(3F,s).
実施例−25
N−{1−(2−メチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸ベンジル(5.94g,15.7mmol)、10%パラジウム炭素(50mg)及びエタノール(50mL)の混合物を、1気圧の水素雰囲気下、室温で25時間攪拌した。触媒を濾去した後、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色油状の4−アミノ−1−(2−メチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(3.88g)を定量的に得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.04(3H,s),3.47(2H,brs),7.25〜7.40(5H,m).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.3(3F,s).
実施例−25
1−(2−エチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(7.30g,25.7mmol)及びトリエチルアミン(4.00g,39.5mmol)の混合物をアセトン(100mL)に溶解し、クロロギ酸エチル(2.7mL,28.2mmol)を氷冷下にて滴下した。反応液を同温でさらに10分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(3.30g,50.8mmol)を水(10mL)に溶解した水溶液を滴下し、さらに10分間攪拌した。反応液を水(300mL)中に注ぎ、トルエン(50mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒の一部を、粗生成物の固体が析出しないように注意を払いながら減圧下留去した。得られた溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(10.0g)及びトルエン(10mL)の混合溶液中に滴下した後、さらに30分間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して、褐色油状のN−{1−(2−エチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(5.25g,収率:58%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.11(3H,t,J=7.5Hz),1.54(9H,s),2.32(2H,br.q,J=7.5Hz),6.52(1H,brs),7.22〜7.48(4H,m),8.25(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.0(3F,s).
N−{1−(2−エチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(5.23g,14.7mmol)、ジオキサン(10mL)及び2N塩酸(10mL)の混合物を1時間還流した。室温に戻した反応液を10%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)中に注ぎ、クロロホルム(10mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の4−アミノ−1−(2−エチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(3.57g,収率:95%)を得た。Mp:46℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.12(3H,t,J=7.5Hz),2.35(2H,q,J=7.5Hz),3.46(2H,brs),7.22〜7.46(5H,m).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.0(3F,s).
実施例−26
N−{1−(2−エチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(5.23g,14.7mmol)、ジオキサン(10mL)及び2N塩酸(10mL)の混合物を1時間還流した。室温に戻した反応液を10%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)中に注ぎ、クロロホルム(10mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の4−アミノ−1−(2−エチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(3.57g,収率:95%)を得た。Mp:46℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.12(3H,t,J=7.5Hz),2.35(2H,q,J=7.5Hz),3.46(2H,brs),7.22〜7.46(5H,m).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.0(3F,s).
実施例−26
5−トリフルオロメチル−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(7.50g,23.1mmol)及びトリエチルアミン(3.50g,34.6mmol)の混合物をアセトン(100mL)に溶解し、クロロギ酸エチル(2.4mL,25.1mmol)を氷冷下にて滴下した。反応液を同温でさらに10分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(3.00g,46.1mmol)を水(9.0mL)に溶解した水溶液を滴下し、さらに10分間攪拌した。反応液を水(300mL)中に注ぎ、トルエン(50mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒の一部を、粗生成物の固体が析出しないように注意を払いながら減圧下留去した。得られた溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(10.0g)及びトルエン(10mL)の混合溶液中に滴下した後、さらに30分間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製して、褐色油状のN−{5−トリフルオロメチル−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(7.28g,収率:80%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.51(1H,brs),7.41〜7.46(1H,m),7.63〜7.71(2H,m),7.79〜7.85(1H,m),8.30(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−60.7(3F,q,J=2.4Hz),−56.9(3F,brs).
N−{5−トリフルオロメチル−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(7.25g,18.3mmol)、ジオキサン(10mL)及び2N塩酸(10mL)の混合物を1時間還流した。室温に戻した反応液を10%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)中に注ぎ、クロロホルム(10mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の4−アミノ−5−トリフルオロメチル−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール(5.10g,収率:94%)を得た。Mp:53℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.49(2H,brs),7.37(1H,s),7.41〜7.44(1H,m),7.59〜7.69(2H,m),7.77〜7.82(1H,m).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−60.7(3F,q,J=2.1Hz),−57.0(3F,q,J=2.1Hz).
実施例−27
N−{5−トリフルオロメチル−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(7.25g,18.3mmol)、ジオキサン(10mL)及び2N塩酸(10mL)の混合物を1時間還流した。室温に戻した反応液を10%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)中に注ぎ、クロロホルム(10mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の4−アミノ−5−トリフルオロメチル−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール(5.10g,収率:94%)を得た。Mp:53℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.49(2H,brs),7.37(1H,s),7.41〜7.44(1H,m),7.59〜7.69(2H,m),7.77〜7.82(1H,m).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−60.7(3F,q,J=2.1Hz),−57.0(3F,q,J=2.1Hz).
実施例−27
1−(2−メトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(13.9g,48.6mmol)、塩化チオニル(20mL)及び無水トルエン(100mL)の混合物を2時間還流した。余剰の塩化チオニル及びトルエンをDean−Starkを用いて留去した後、さらに真空ポンプを用いて溶媒を除き、黒色油状の酸クロリドを得た。このものにトリエチルアミン(7.60g,75.1mmol)及びアセトン(200mL)を加え、氷冷下にてアジ化ナトリウム(6.50g,100mmol)を水(20mL)に溶解した水溶液を滴下した。滴下終了後さらに10分間攪拌した後、反応液を水(400mL)中に注ぎ、トルエン(100mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒の一部を、粗生成物の固体が析出しないように注意を払いながら減圧下留去した。得られた溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(30mL)及びトルエン(30mL)の混合溶液中に滴下した後、さらに30分間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製して、褐色油状のN−{1−(2−メトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(15.0g,収率:87%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),3.77(3H,s),6.49(1H,brs),6.99〜7.06(2H,m),7.32(1H,dd,J1=8.0Hz,J2=1.5Hz),7.45(1H,ddd,J1=8.0Hz,J2=8.0Hz,J3=1.5Hz),8.25(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−58.3(3F,s).
N−{1−(2−メトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(15.0g,42.0mmol)、ジオキサン(30mL)及び4N塩酸(30mL)の混合物を1時間還流した。氷冷した反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(100mL)を加え、クロロホルム(40mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の4−アミノ−1−(2−メトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(10.0g,収率:93%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.43(2H,brs),3.78(3H,s),6.98〜7.04(2H,m),7.29〜7.33(1H,m),7.35(1H,q,J=0.5Hz),7.43(1H,ddd,J1=8.3Hz,J2=7.8Hz,J3=1.8Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−58.3(3F,s).
実施例−28
N−{1−(2−メトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(15.0g,42.0mmol)、ジオキサン(30mL)及び4N塩酸(30mL)の混合物を1時間還流した。氷冷した反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(100mL)を加え、クロロホルム(40mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の4−アミノ−1−(2−メトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(10.0g,収率:93%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.43(2H,brs),3.78(3H,s),6.98〜7.04(2H,m),7.29〜7.33(1H,m),7.35(1H,q,J=0.5Hz),7.43(1H,ddd,J1=8.3Hz,J2=7.8Hz,J3=1.8Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−58.3(3F,s).
実施例−28
1−{2−(メチルカルバモイル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(2.00g,6.39mmol)及びトリエチルアミン(974mg,9.63mmol)のアセトン(100mL)溶液を氷冷し、クロロギ酸エチル(0.74mL,7.74mmol)を加えた。同温にて40分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(835mg,12.9mmol)を水(3.0mL)に溶解した水溶液を加え、さらに同温にて20分間攪拌した。反応液に水(300mL)を加え、トルエン(100mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒が枯渇しないように注意しながら減圧濃縮した。得られた溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(5.0mL)のトルエン(10mL)溶液中に滴下した後、さらに1時間還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/3)で精製して、淡黄色固体のN−[1−{2−(メチルカルバモイル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(1.92g,収率:78%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),2.77(3H,d,J=4.8Hz),6.03(1H,brs),6.55(1H,brs),7.27〜7.37(1H,m),7.50〜7.61(2H,m),7.77〜7.85(1H,m),8.31(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−56.9(3F,s).
N−[1−{2−(メチルカルバモイル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(1.92g,5.00mmol)、ジオキサン(5.0mL)及び2N塩酸(5.0mL)の混合物を30分間還流した。室温に戻した反応液を5%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)中に注ぎ、クロロホルム(10mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の4−アミノ−1−{2−(メチルカルバモイル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール(1.19g,収率:84%)を得た。Mp:162〜165℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.78(3H,d,J=4.8Hz),3.53(2H,brs),5.96(1H,brs),7.31〜7.38(1H,m),7.38(1H,s),7.49〜7.60(2H,m),7.81〜7.88(1H,m).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−56.9(3F,s).
実施例−29
N−[1−{2−(メチルカルバモイル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(1.92g,5.00mmol)、ジオキサン(5.0mL)及び2N塩酸(5.0mL)の混合物を30分間還流した。室温に戻した反応液を5%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)中に注ぎ、クロロホルム(10mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の4−アミノ−1−{2−(メチルカルバモイル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール(1.19g,収率:84%)を得た。Mp:162〜165℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.78(3H,d,J=4.8Hz),3.53(2H,brs),5.96(1H,brs),7.31〜7.38(1H,m),7.38(1H,s),7.49〜7.60(2H,m),7.81〜7.88(1H,m).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−56.9(3F,s).
実施例−29
1−{2−(2−フェネチルカルバモイル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(8.52g,21.1mmol)及びトリエチルアミン(4.5mL,32.2mmol)のアセトン(200mL)溶液を氷冷し、クロロギ酸エチル(2.5mL,25.4mmol)を加えた。同温にて20分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(2.75g,42.2mmol)を水(10mL)に溶解した水溶液を加え、さらに同温にて20分間攪拌した。反応液に水(600mL)を加え、トルエン(150mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒が枯渇しないように注意しながら減圧濃縮した。得られた溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(20mL)のトルエン(20mL)溶液中に滴下した後、さらに1時間還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製して、淡褐色固体のN−[1−{2−(2−フェネチルカルバモイル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(6.73g,収率:67%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.55(9H,s),2.72(2H,t,J=7.0Hz),3.48〜3.56(2H,m),6.00(1H,brs),6.50(1H,brs),7.14〜7.32(6H,m),7.49〜7.60(2H,m),7.75〜7.83(1H,m),8.19(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ-56.8(3F,s).
N−[1−{2−(2−フェネチルカルバモイル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(6.73g,14.2mmol)、ジオキサン(15mL)及び2N塩酸(15mL)の混合物を1時間還流した。室温に戻した反応液を5%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)中に注ぎ、クロロホルム(25mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(25mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の4−アミノ−1−{2−(2−フェネチルカルバモイル)−5−トリフルオロメチルフェニル}ピラゾール(6.20g)を定量的に得た。Mp:110℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.72(2H,t,J=7.3Hz),3.45(2H,brs),3.48〜3.56(2H,m),6.01(1H,brs),7.15〜7.34(7H,m),7.47〜7.58(2H,m),7.78〜7.85(1H,m).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−56.8(3F,s).
実施例−30
N−[1−{2−(2−フェネチルカルバモイル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(6.73g,14.2mmol)、ジオキサン(15mL)及び2N塩酸(15mL)の混合物を1時間還流した。室温に戻した反応液を5%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)中に注ぎ、クロロホルム(25mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(25mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の4−アミノ−1−{2−(2−フェネチルカルバモイル)−5−トリフルオロメチルフェニル}ピラゾール(6.20g)を定量的に得た。Mp:110℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.72(2H,t,J=7.3Hz),3.45(2H,brs),3.48〜3.56(2H,m),6.01(1H,brs),7.15〜7.34(7H,m),7.47〜7.58(2H,m),7.78〜7.85(1H,m).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−56.8(3F,s).
実施例−30
1−{2−(フェニルカルバモイル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(2.00g,5.33mmol)及びトリエチルアミン(1.1mL,7.89mmol)のアセトン(300mL)溶液を氷冷し、クロロギ酸エチル(0.60mL,6.28mmol)を加えた。同温にて10分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(1.04g,16.0mmol)を水(3.8mL)に溶解した水溶液を加え、さらに同温にて10分間攪拌した。反応液に水(900mL)を加え、トルエン(200mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(150mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒が枯渇しないように注意しながら減圧濃縮した。得られた溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(10mL)のトルエン(10mL)溶液中に滴下した後、さらに30分還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製して、淡褐色固体のN−[1−{2−(フェニルカルバモイル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(1.38g,収率:58%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.51(9H,s),6.50(1H,brs),7.06〜7.13(1H,m),7.26〜7.47(5H,m),7.57〜7.69(2H,m),7.93(1H,brs),7.95〜7.99(1H,m),8.40(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ-56.8(3F,s).
1−{2−(フェニルカルバモイル)フェニル}−N−[5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(1.38g,3.10mmol)、ジオキサン(10mL)及び2N塩酸(10mL)の混合物を45分間還流した。室温に戻した反応液を5%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)中に注ぎ、クロロホルム(20mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の4−アミノ−1−{2−(フェニルカルバモイル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール(1.05g,収率:98%)を得た。Mp:183〜184℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.49(2H,brs),7.06〜7.13(1H,m),7.26〜7.46(6H,m),7.55〜7.66(2H,m),7.91(1H,brs),7.95〜7.99(1H,m).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−56.8(3F,s).
実施例−31
1−{2−(フェニルカルバモイル)フェニル}−N−[5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(1.38g,3.10mmol)、ジオキサン(10mL)及び2N塩酸(10mL)の混合物を45分間還流した。室温に戻した反応液を5%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)中に注ぎ、クロロホルム(20mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の4−アミノ−1−{2−(フェニルカルバモイル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール(1.05g,収率:98%)を得た。Mp:183〜184℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.49(2H,brs),7.06〜7.13(1H,m),7.26〜7.46(6H,m),7.55〜7.66(2H,m),7.91(1H,brs),7.95〜7.99(1H,m).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−56.8(3F,s).
実施例−31
1−(2−ニトロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(2.25g,7.47mmol)、無水トルエン(15mL)及び塩化チオニル(3.0mL)の混合物を30分間還流した。Dean−Starkを用いてトルエン及び余剰の塩化チオニルを留去した後、室温に戻した粗生成物をエバポレーター、次いで真空ポンプで乾燥した。得られた1−(2−ニトロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸クロリドをアセトン(15mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(1.00g,15.4mmol)を水(3.0mL)に溶解した水溶液を氷冷下にて滴下した後、同温でさらに10分間攪拌した。反応液に水(60mL)を加え、トルエン(40mL×1,20mL×2)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分に注意を払いながら溶媒の一部を減圧下留去した。得られたアシルアジド溶液にt−ブチルアルコール(5.0mL)を加え、1時間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製して、黄色油状のN−[1−(2−ニトロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(1.69g,収率:61%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.14(1H,brs),7.55〜7.58(1H,m),7.66−7.80(2H,m),8.13(1H,dd,J=7.8,1.8Hz),8.31(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.0(3F,s).
N−[1−(2−ニトロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(1.67g,4.49mmol)、ジオキサン(15mL)及び2N塩酸(15mL)の混合物を4時間還流した。室温に戻した反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、水(45mL)で希釈し、クロロホルム(30mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の4−アミノ−1−(2−ニトロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(1.61g,定量的)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.52(2H,br.s),7.37(1H,q,J=0.5Hz),7.55〜7.58(1H,m),7.64(1H,ddd,J=7.8,7.8,1.8Hz),7.73(1H,ddd,J=7.8,7.8,1.8Hz),8.07(1H,dd,J=7.8,1.8Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−56.9(3F,s).
実施例−32
N−[1−(2−ニトロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(1.67g,4.49mmol)、ジオキサン(15mL)及び2N塩酸(15mL)の混合物を4時間還流した。室温に戻した反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、水(45mL)で希釈し、クロロホルム(30mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の4−アミノ−1−(2−ニトロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(1.61g,定量的)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.52(2H,br.s),7.37(1H,q,J=0.5Hz),7.55〜7.58(1H,m),7.64(1H,ddd,J=7.8,7.8,1.8Hz),7.73(1H,ddd,J=7.8,7.8,1.8Hz),8.07(1H,dd,J=7.8,1.8Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−56.9(3F,s).
実施例−32
1−(3−クロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(2.86g,9.87mmol)及びトリエチルアミン(2.00g,19.8mmol)のアセトン(15mL)溶液を氷冷し、クロロギ酸エチル(1.0mL,10.5mmol)を加えた。同温にて10分間攪拌した後、アジ化ナトリウム(1.30g,20.0mmol)を水(5.0mL)に溶解した水溶液を加えた。さらに0℃で15分間攪拌した後、水(50mL)を加え、トルエン(20mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒が枯渇しないように注意しながら減圧濃縮した。得られた溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(2.20g,29.7mmol)のトルエン(10mL)溶液中に滴下した後、さらに1時間還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して、褐色油状のN−{1−(3−クロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(2.44g,収率:69%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.53(1H,brs),7.32〜7.47(4H,m),8.26(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.7(3F,s).
次いで、実施例−4と同様にして、N−{1−(3−クロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(3−クロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。褐色油状物(定量的);1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.58(2H,brs),7.32〜7.40(4H,m),7.47(1H,m);19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.6(3F,s).
実施例−33
次いで、実施例−4と同様にして、N−{1−(3−クロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(3−クロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。褐色油状物(定量的);1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.58(2H,brs),7.32〜7.40(4H,m),7.47(1H,m);19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.6(3F,s).
実施例−33
1−(2,3−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(6.54g,20.1mmol)及びトリエチルアミン(3.40g,33.6mmol)のアセトン(100mL)溶液を氷冷し、クロロギ酸エチル(2.4mL,25.1mmol)を加えた。同温にて10分間攪拌した後、アジ化ナトリウム(3.00g,46.1mmol)を水(15mL)に溶解した水溶液を加えた。さらに0℃で10分間攪拌した後、水(300mL)を加え、トルエン(100mL×1,50mL×2)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒が枯渇しないように注意しながら減圧濃縮した。得られた溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(5.00g,67.5mmol)のトルエン(10mL)溶液中に滴下した後、さらに1.5時間還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して、褐色油状のN−{1−(2,3−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(6.86g,収率:86%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.51(1H,brs),7.29〜7.37(2H,m),7.64(1H,dd,J=6.5,3.3Hz),8.32(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.6(3F,s).
次いで、実施例−4と同様にして、N−{1−(2,3−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(2,3−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。黄色固体(定量的);Mp:73〜92℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.51(2H,brs),7.27〜7.38(2H,m),7.40(1H,q,J=0.5Hz),7.61(1H,dd,J=7.3,=2.5Hz);19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.6(3F,s).
実施例−34
次いで、実施例−4と同様にして、N−{1−(2,3−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(2,3−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。黄色固体(定量的);Mp:73〜92℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.51(2H,brs),7.27〜7.38(2H,m),7.40(1H,q,J=0.5Hz),7.61(1H,dd,J=7.3,=2.5Hz);19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.6(3F,s).
実施例−34
1−(3−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(5.25g,15.7mmol)及びトリエチルアミン(2.50g,24.7mmol)の混合物をアセトン(100mL)に溶解し、クロロギ酸エチル(1.7mL,17.8mmol)を氷冷下にて滴下した。反応液を同温でさらに10分間攪拌した後、アジ化ナトリウム(2.00g,30.8mmol)を水(6.0mL)に溶解した水溶液を滴下した。滴下終了後さらに10分間攪拌した後、反応液を水(300mL)中に注ぎ、トルエン(50mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒の一部を、粗生成物の固体が析出しないように注意を払いながら減圧下留去した。得られた溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(10.0g)及びトルエン(10mL)の混合溶液中に滴下した後、さらに30分間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して、褐色油状のN−{1−(3−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(4.20g,収率:66%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.53(1H,brs),7.31〜7.41(2H,m),7.58〜7.63(2H,m),8.27(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.6(3F,s).
次いで、実施例−4と同様にして、N−{1−(3−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(3−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。褐色油状物(収率:97%);1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.52(2H,brs),7.31(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.35(1H,s),7.37〜7.41(1H,m),7.55(1H,ddd,J=7.8,1.8,=1.5Hz),7.63(1H,dd,J=1.8,=1.8Hz);19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.6(3F,s).
実施例−35
次いで、実施例−4と同様にして、N−{1−(3−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(3−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。褐色油状物(収率:97%);1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.52(2H,brs),7.31(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.35(1H,s),7.37〜7.41(1H,m),7.55(1H,ddd,J=7.8,1.8,=1.5Hz),7.63(1H,dd,J=1.8,=1.8Hz);19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.6(3F,s).
実施例−35
1−(3−メチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(6.73g,24.9mmol)及びトリエチルアミン(3.80g,37.6mmol)のアセトン(30mL)溶液を氷冷し、クロロギ酸エチル(2.6mL,27.2mmol)を滴下した。同温にて15分間攪拌した後、アジ化ナトリウム(3.20g,49.2mmol)を水(15mL)に溶解した水溶液を滴下した。さらに0℃で30分間攪拌した後、水(100mL)を加え、トルエン(30mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒が枯渇しないように注意しながら減圧濃縮した。得られた溶液を、還流状態にあるベンジルアルコール(2.70g,25.0mmol)の無水トルエン(10mL)溶液中に滴下した後、さらに3時間還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜3/1)で精製して、褐色固体のN−{1−(3−メチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸ベンジル(5.60g,収率:60%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.40(3H,s),5.24(2H,s),6.76(1H,brs),7.20〜7.44(9H,m),8.25(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.8(3F,s).
N−{5−トリフルオロメチル−1−(3−メチルフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸ベンジル(5.40g,14.4mmol)、10%パラジウム炭素(200mg)及びエタノール(200mL)の混合物を、1気圧の水素雰囲気下、室温で15時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液から減圧下に溶媒を除去することにより、黒色油状の4−アミノ−1−(3−メチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(3.88g,定量的)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.40(3H,s),3.42(2H,brs),7.21〜7.38(5H,m).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.8(3F,s).
実施例−36
N−{5−トリフルオロメチル−1−(3−メチルフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸ベンジル(5.40g,14.4mmol)、10%パラジウム炭素(200mg)及びエタノール(200mL)の混合物を、1気圧の水素雰囲気下、室温で15時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液から減圧下に溶媒を除去することにより、黒色油状の4−アミノ−1−(3−メチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(3.88g,定量的)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.40(3H,s),3.42(2H,brs),7.21〜7.38(5H,m).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.8(3F,s).
実施例−36
1−(4−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(7.16g,26.1mmol)及びトリエチルアミン(4.00g,39.5mmol)のアセトン(100mL)溶液を氷冷し、クロロギ酸エチル(3.0mL,31.4mmol)を加えた。同温にて10分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(4.00g,61.5mmol)を水(20mL)に溶解した水溶液を加え、さらに0℃で15分間攪拌した。反応液に水(300mL)を加え、トルエン(50mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒が枯渇しないように注意しながら減圧濃縮した。得られた溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(6.00g,80.9mmol)のトルエン(10mL)溶液中に滴下した後、さらに30分間還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して、黄色固体のN−{1−(4−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(6.76g,収率:75%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.51(1H,brs),7.16(2H,dd,J1=9.0Hz,J2=9.0Hz),7.41(2H,dd,J1=9.0Hz,J2=4.8Hz),8.23(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−111.6(1F,s),−55.9(3F,s).
N−{1−(4−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(6.74g,19.5mmol)をジオキサン(10mL)に溶解し、2N塩酸(10mL)を加えて1時間還流した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を加えた後、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、黄色固体の4−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(4.81g)を定量的に得た。Mp:84℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.49(2H,brs),7.13(2H,dd,J1=8.8Hz,J2=8.4Hz),7.33(1H,q,J=0.5Hz),7.41(2H,dd,J1=8.8Hz,J2=4.8Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−112.5(1F,s),−55.8(3F,s).
実施例−37
N−{1−(4−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(6.74g,19.5mmol)をジオキサン(10mL)に溶解し、2N塩酸(10mL)を加えて1時間還流した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を加えた後、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、黄色固体の4−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(4.81g)を定量的に得た。Mp:84℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.49(2H,brs),7.13(2H,dd,J1=8.8Hz,J2=8.4Hz),7.33(1H,q,J=0.5Hz),7.41(2H,dd,J1=8.8Hz,J2=4.8Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−112.5(1F,s),−55.8(3F,s).
実施例−37
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(6.27g,21.5mmol)及びトリエチルアミン(4.00g,39.5mmol)のアセトン(100mL)溶液を氷冷し、クロロギ酸エチル(2.3mL,24.1mmol)を加えた。同温にて10分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(4.00g,61.5mmol)を水(20mL)に溶解した水溶液を加え、さらに0℃で15分間攪拌した。反応液に水(300mL)を加え、トルエン(50mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒が枯渇しないように注意しながら減圧濃縮した。得られた溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(6.00g,80.9mmol)のトルエン(10mL)溶液中に滴下した後、さらに30分間還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して、黄色固体のN−{1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(6.27g,収率:80%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.49(1H,brs),6.95〜7.03(2H,m),7.41(1H,ddd,J1=8.3Hz,J2=8.3Hz,J3=6.1Hz),8.30(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−116.8(1F,dq,J1=9.4Hz,J2=3.8Hz),−105.5(1F,d,J=9.4Hz),−57.9(3F,d,J=3.8Hz).
N−{1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(6.25g,17.2mmol)をジオキサン(10mL)に溶解し、2N塩酸(10mL)を加えて1時間還流した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を加えた後、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の4−アミノ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(4.67g)を定量的に得た。Mp:64℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.49(2H,brs),6.93〜7.01(2H,m),7.38(1H,q,J=0.5Hz),7.40(1H,m).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−117.0(1F,dq,J1=9.4Hz,J2=4.0Hz),−106.3(1F,d,J=9.4Hz),−57.8(3F,d,J=4.0Hz).
実施例−38
N−{1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(6.25g,17.2mmol)をジオキサン(10mL)に溶解し、2N塩酸(10mL)を加えて1時間還流した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を加えた後、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の4−アミノ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(4.67g)を定量的に得た。Mp:64℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.49(2H,brs),6.93〜7.01(2H,m),7.38(1H,q,J=0.5Hz),7.40(1H,m).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−117.0(1F,dq,J1=9.4Hz,J2=4.0Hz),−106.3(1F,d,J=9.4Hz),−57.8(3F,d,J=4.0Hz).
実施例−38
実施例−5と同様にして、1−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸からN−[1−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチルを得た。褐色固体(収率:76%);Mp:100〜102℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.52(1H,brs),7.11〜7.18(1H,m),7.38〜7.47(2H,m),8.31(1H,brs);19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−107.7(1F,s),−57.4(3F,s).
N−[1−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(1.51g,3.57mmol)、1,4−ジオキサン(30mL)及び2N塩酸(15mL)の混合物を1時間還流した。反応液を室温に戻し、10%水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム(30mL×2,10mL×1)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製して、黄色油状の4−アミノ−1−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(0.986g,収率:85%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ3.50(2H,brs),7.10〜7.15(1H,m),7.38〜7.41(2H,m),7.43(1H,dd,J=7.8,2.8Hz).19F−NMR(376Hz,CDCl3):δ−108.0(1F,s),−57.1(3F,s).
実施例−39
N−[1−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(1.51g,3.57mmol)、1,4−ジオキサン(30mL)及び2N塩酸(15mL)の混合物を1時間還流した。反応液を室温に戻し、10%水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム(30mL×2,10mL×1)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製して、黄色油状の4−アミノ−1−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(0.986g,収率:85%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ3.50(2H,brs),7.10〜7.15(1H,m),7.38〜7.41(2H,m),7.43(1H,dd,J=7.8,2.8Hz).19F−NMR(376Hz,CDCl3):δ−108.0(1F,s),−57.1(3F,s).
実施例−39
5−トリフルオロメチル−1−(2,3,4−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(6.55g,21.1mmol)、トリエチルアミン(3.20g,31.6mmol)及びアセトン(100mL)の混合物を氷冷し、クロロギ酸エチル(2.2mL,23.0mmol)をゆっくり加えた。同温で20分間攪拌した後、アジ化ナトリウム(2.80g,43.1mmol)を水(8.0mL)に溶解した溶液をゆっくり加えた。同温にてさらに40分間攪拌した後、反応液に水(300mL)を加え、トルエン(50mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を固体が析出しない程度に注意を払いながら減圧下留去した後、このものを還流状態にあるt−ブチルアルコール(10.0g,135mmol)及びトルエン(10mL)の混合液に滴下した。さらに30分間還流した後、室温に戻した反応液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製して、褐色油状の5−トリフルオロメチル−N−[1−(2,3,4−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(5.76g,収率:72%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.51(1H,brs),7.04〜7.25(2H,m),8.32(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−156.8(1F,dd,J=20.0Hz,J=20.0Hz),−139.6(1F,m),−129.5(1F,dd,J=20.0,=9.4Hz),−57.8(3F,d,J=4.2Hz).
次いで、実施例−4と同様にして、5−トリフルオロメチル−N−[1−(2,3,4−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−5−トリフルオロメチル−1−(2,3,4−トリフルオロフェニル)ピラゾールを得た。褐色固体(収率:95%);Mp:58〜59℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.53(2H,brs),7.01〜7.24(2H,m),7.39(1H,q,J=0.3Hz);19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−157.2(1F,dd,J=21.1,=21.1Hz),−140.0(1F,m),−130.3(1F,dd,J=21.2,=7.1Hz),−57.7(3F,d,J=4.0Hz).
実施例−40
次いで、実施例−4と同様にして、5−トリフルオロメチル−N−[1−(2,3,4−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−5−トリフルオロメチル−1−(2,3,4−トリフルオロフェニル)ピラゾールを得た。褐色固体(収率:95%);Mp:58〜59℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.53(2H,brs),7.01〜7.24(2H,m),7.39(1H,q,J=0.3Hz);19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−157.2(1F,dd,J=21.1,=21.1Hz),−140.0(1F,m),−130.3(1F,dd,J=21.2,=7.1Hz),−57.7(3F,d,J=4.0Hz).
実施例−40
1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(7.32g,22.5mmol)及びトリエチルアミン(3.40g,33.6mmol)のアセトン(100mL)溶液を氷冷し、クロロギ酸エチル(2.4mL,25.1mmol)を加えた。同温にて10分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(3.00g,46.1mmol)を水(15mL)に溶解した水溶液を加え、さらに0℃で10分間攪拌した。反応液に水(300mL)を加え、トルエン(100mL×1,50mL×2)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒が枯渇しないように注意しながら減圧濃縮した。得られた溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(5.00g,67.5mmol)のトルエン(10mL)溶液中に滴下した後、さらに1時間還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して、褐色油状のN−{1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(7.72g,収率:87%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.50(1H,brs),7.32〜7.40(2H,m),7.55(1H,dd,J1=1.8Hz,J2=0.5Hz),8.31(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.6(3F,s).
N−{1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(7.71g,19.5mmol)をジオキサン(10mL)に溶解し、2N塩酸(10mL)を加えて1時間還流した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加えた後、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の4−アミノ−1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(5.83g)を定量的に得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.50(2H,brs),7.35(2H,m),7.39(1H,q,J=0.5Hz),7.54(1H,dd,J1=1.3Hz,J2=1.3Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.6(3F,s).
実施例−41
N−{1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(7.71g,19.5mmol)をジオキサン(10mL)に溶解し、2N塩酸(10mL)を加えて1時間還流した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加えた後、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の4−アミノ−1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(5.83g)を定量的に得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.50(2H,brs),7.35(2H,m),7.39(1H,q,J=0.5Hz),7.54(1H,dd,J1=1.3Hz,J2=1.3Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.6(3F,s).
実施例−41
1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(6.64g,20.4mmol)及びトリエチルアミン(3.40g,33.6mmol)のアセトン(100mL)溶液を氷冷し、クロロギ酸エチル(2.4mL,25.1mmol)を加えた。同温にて10分間攪拌した後、アジ化ナトリウム(3.00g,46.1mmol)を水(15mL)に溶解した水溶液を加えた。さらに0℃で1.5時間攪拌した後、水(300mL)を加え、トルエン(50mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒が枯渇しないように注意しながら減圧濃縮した。得られた溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(5.00g,67.5mmol)のトルエン(10mL)溶液中に滴下した後、さらに2時間還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して、淡黄色固体のN−{1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(5.70g,収率:71%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.52(1H,brs),7.30(1H,dd,J=8.6,=2.5Hz),7.55(1H,d,J=8.6Hz),7.59(1H,d,J=2.5Hz),8.27(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.6(3F,s).
次いで、実施例−4と同様にして、N−{1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。黄色固体(収率:98%);Mp:82〜90℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.54(2H,brs),7.30(1H,dd,J=8.8,=2.5Hz),7.35(1H,s),7.52(1H,d,J=8.8Hz),7.58(1H,d,J=2.5Hz);19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.6(3F,s).
実施例−42
次いで、実施例−4と同様にして、N−{1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。黄色固体(収率:98%);Mp:82〜90℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.54(2H,brs),7.30(1H,dd,J=8.8,=2.5Hz),7.35(1H,s),7.52(1H,d,J=8.8Hz),7.58(1H,d,J=2.5Hz);19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.6(3F,s).
実施例−42
1−(4−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(5.03g,15.0mmol)、トリエチルアミン(2.70g,26.7mmol)及びアセトン(100mL)の混合物を氷冷し、クロロギ酸エチル(1.9mL,19.9mmol)をゆっくり加えた。同温で20分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(2.30g,35.4mmol)を水(7.0mL)に溶解した溶液をゆっくり加え、同温にてさらに20分間攪拌した。反応液に水(300mL)を加え、トルエン(50mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を固体が析出しない程度に注意を払いながら減圧下留去した後、このものを還流状態にあるt−ブチルアルコール(10.0g,135mmol)及びトルエン(10mL)の混合液に滴下した。さらに1時間還流した後、室温に戻した反応液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/1)で精製して、淡黄色固体のN−{1−(4−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(5.14g,収率:84%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.51(1H,brs),7.31(2H,d,J=8.9Hz),7.60(2H,d,J=8.9Hz),8.24(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.7(3F,s).
N−{1−(4−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(5.10g,12.6mmol)、ジオキサン(10mL)及び2N塩酸(10mL)の混合物を2時間還流した。反応液を室温に戻し、5%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を加えた後、クロロホルム(15mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の4−アミノ−1−(4−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(3.81g,収率:99%)を得た。Mp:83〜85℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.52(2H,brs),7.31(2H,d,J=8.9Hz),7.33(1H,s),7.58(2H,d,J=8.9Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.6(3F,s).
実施例−43
N−{1−(4−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(5.10g,12.6mmol)、ジオキサン(10mL)及び2N塩酸(10mL)の混合物を2時間還流した。反応液を室温に戻し、5%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を加えた後、クロロホルム(15mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の4−アミノ−1−(4−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(3.81g,収率:99%)を得た。Mp:83〜85℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.52(2H,brs),7.31(2H,d,J=8.9Hz),7.33(1H,s),7.58(2H,d,J=8.9Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.6(3F,s).
実施例−43
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(4.76g,13.5mmol)、トリエチルアミン(2.05g,20.2mmol)及びアセトン(50mL)の混合物を氷冷し、クロロギ酸エチル(1.61g,14.8mmol)をゆっくり加えた。同温で20分間撹拌した後、アジ化ナトリウム(1.76g,27.1mmol)を水(5mL)に溶解した水溶液をゆっくり加えた。同温でさらに40分間撹拌した。反応液に水(50mL)を加え、トルエン(30mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分注意を払いながら溶媒の一部を減圧留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流条件にあるt−ブチルアルコール(4.65g,62.7mmol)及びトルエン(10mL)の混合物中に滴下し、さらに30分間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製して、褐色固体のN−{1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(4.36g,収率:76%)を得た。Mp:127〜129℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.50(1H,brs),7.32(1H,d,J=7.4Hz),7.39〜7.45(2H,m),8.31(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−118.9(1F,d,J=4.7Hz),−57.8(3F,d,J=4.7Hz).
N−[1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(0.848g,2.0mmol)、1,4−ジオキサン(5mL)及び2N塩酸(5.0mL)の混合物を80℃で1時間撹拌した。反応液を室温に戻し、10%水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム(20mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、淡褐色固体の4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(0.57g,収率:88%)を得た。Mp:76〜77℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.47(2H,brs),7.31(1H,d,J=7.5Hz),7.37〜7.44(3H,m).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−119.1(1F,m),−57.8(3F,d,J=4.7Hz).
実施例−44
N−[1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(0.848g,2.0mmol)、1,4−ジオキサン(5mL)及び2N塩酸(5.0mL)の混合物を80℃で1時間撹拌した。反応液を室温に戻し、10%水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルム(20mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、淡褐色固体の4−アミノ−1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(0.57g,収率:88%)を得た。Mp:76〜77℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.47(2H,brs),7.31(1H,d,J=7.5Hz),7.37〜7.44(3H,m).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−119.1(1F,m),−57.8(3F,d,J=4.7Hz).
実施例−44
1−(4−メチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(5.63g,20.8mmol)及びトリエチルアミン(3.20g,31.6mmol)のアセトン(30mL)溶液を氷冷し、クロロギ酸エチル(2.2mL,23.0mmol)を滴下した。同温にて15分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(2.70g,41.5mmol)を水(15mL)に溶解した水溶液を滴下し、さらに0℃で20分間攪拌した。反応液に水(100mL)を加え、トルエン(30mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒が枯渇しないように注意しながら減圧濃縮した。得られた溶液を、還流状態にあるベンジルアルコール(2.25g,20.8mmol)の無水トルエン(10mL)溶液中に滴下した後、さらに3.5時間還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を再結晶(ヘキサン/酢酸エチル又はイソプロピルアルコール)で精製して、無色固体のN−{1−(4−メチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸ベンジル(4.90g,収率:63%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.42(3H,s),5.24(2H,s),6.73(1H,brs),7.26(2H,d,J=8.6Hz),7.31(2H,d,J=8.6Hz),7.36〜7.44(5H,m),8.25(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.9(3F,s).
1−(4−メチルフェニル)−N−{5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸ベンジル(4.86g,12.9mmol)、10%パラジウム炭素(150mg)及びエタノール(150mL)の混合物を、1気圧の水素雰囲気下、室温で12時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液から減圧下に溶媒を除去することにより、固体の4−アミノ−1−(4−メチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(3.10g)を定量的に得た。Mp:59〜62℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.40(3H,s),3.47(2H,brs),7.23(2H,d,J=8.4Hz),7.30(2H,d,J=8.4Hz),7.31(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.8(3F,s).
実施例−45
1−(4−メチルフェニル)−N−{5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸ベンジル(4.86g,12.9mmol)、10%パラジウム炭素(150mg)及びエタノール(150mL)の混合物を、1気圧の水素雰囲気下、室温で12時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液から減圧下に溶媒を除去することにより、固体の4−アミノ−1−(4−メチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(3.10g)を定量的に得た。Mp:59〜62℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.40(3H,s),3.47(2H,brs),7.23(2H,d,J=8.4Hz),7.30(2H,d,J=8.4Hz),7.31(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.8(3F,s).
実施例−45
1−(4−t−ブチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(6.73g,21.6mmol)及びトリエチルアミン(4.00g,39.5mmol)のアセトン(100mL)溶液を氷冷し、クロロギ酸エチル(2.3mL,24.1mmol)を加えた。同温にて10分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(4.00g,61.5mmol)を水(20mL)に溶解した水溶液を加え、さらに0℃で1時間攪拌した。反応液に水(300mL)を加え、トルエン(50mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒が枯渇しないように注意しながら減圧濃縮した。得られた溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(6.00g,80.9mmol)のトルエン(10mL)溶液中に滴下した後、さらに3時間還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して、黄色固体のN−{1−(4−t−ブチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(5.59g,収率:68%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.35(9H,s),1.54(9H,s),6.51(1H,brs),7.34(2H,d,J=8.5Hz),7.47(2H,d,J=8.5Hz),8.21(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.8(3F,s).
N−{1−(4−t−ブチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(5.58g,14.6mmol)をジオキサン(10mL)に溶解し、2N塩酸(10mL)を加えて1時間還流した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を加えた後、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の4−アミノ−1−(4−t−ブチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(4.28g)を定量的に得た。Mp:105〜112℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.35(9H,s),3.47(2H,brs),7.31(1H,q,J=0.3Hz),7.33(2H,d,J=8.8Hz),7.45(2H,d,J=8.8Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.8(3F,s).
実施例−46
N−{1−(4−t−ブチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(5.58g,14.6mmol)をジオキサン(10mL)に溶解し、2N塩酸(10mL)を加えて1時間還流した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を加えた後、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の4−アミノ−1−(4−t−ブチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(4.28g)を定量的に得た。Mp:105〜112℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.35(9H,s),3.47(2H,brs),7.31(1H,q,J=0.3Hz),7.33(2H,d,J=8.8Hz),7.45(2H,d,J=8.8Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.8(3F,s).
実施例−46
5−トリフルオロメチル−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(6.63g,20.5mmol)、トリエチルアミン(3.00g,29.6mmol)及びアセトン(100mL)の混合物を氷冷し、クロロギ酸エチル(2.2mL,23.0mmol)をゆっくり加えた。同温で20分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(2.70g,41.5mmol)を水(8.0mL)に溶解した溶液をゆっくり加え、同温にてさらに75分間攪拌した後、反応液に水(300mL)を加え、トルエン(50mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を固体が析出しない程度に注意を払いながら減圧下留去した後、このものを還流状態にあるt−ブチルアルコール(10.0g,135mmol)及びトルエン(10mL)の混合液に滴下した。さらに30分間還流した後、室温に戻した反応液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/1)で精製して、黄色固体の5−トリフルオロメチル−N−{1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(6.21g,収率:77%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.54(1H,brs),7.59(2H,d,J=8.5Hz),7.75(2H,d,J=8.5Hz),8.30(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−63.0(3F,s),−55.5(3F,s).
5−トリフルオロメチル−N−{1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(6.18g,15.6mmol)、ジオキサン(10mL)及び2N塩酸(10mL)の混合物を2時間還流した。反応液を室温に戻し、5%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を加えた後、クロロホルム(15mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の4−アミノ−5−トリフルオロメチル−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール(4.56g,収率:99%)を得た。Mp:54℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.56(2H,brs),7.38(1H,s),7.59(2H,d,J=8.5Hz),7.72(2H,d,J=8.5Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−62.9(3F,s),−55.5(3F,s).
実施例−47
5−トリフルオロメチル−N−{1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(6.18g,15.6mmol)、ジオキサン(10mL)及び2N塩酸(10mL)の混合物を2時間還流した。反応液を室温に戻し、5%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を加えた後、クロロホルム(15mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の4−アミノ−5−トリフルオロメチル−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール(4.56g,収率:99%)を得た。Mp:54℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.56(2H,brs),7.38(1H,s),7.59(2H,d,J=8.5Hz),7.72(2H,d,J=8.5Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−62.9(3F,s),−55.5(3F,s).
実施例−47
1−(4−メトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(14.4g,50.3mmol)、塩化チオニル(20mL)及び無水トルエン(100mL)の混合物を2時間還流した。余剰の塩化チオニル及びトルエンをDean−Starkを用いて留去した後、さらに真空ポンプを用いて溶媒を除き、黒色油状の酸クロリドを得た。このものにトリエチルアミン(7.60g,75.1mmol)及びアセトン(200mL)を加え、氷冷下にてアジ化ナトリウム(6.50g,100mmol)を水(20mL)に溶解した水溶液を滴下した。滴下終了後さらに10分間攪拌した後、反応液を水(400mL)中に注ぎ、トルエン(100mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒の一部を、粗生成物の固体が析出しないように注意を払いながら減圧下留去した。得られた溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(30mL)及びトルエン(30mL)の混合溶液中に滴下した後、さらに30分間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製して、橙色固体のN−{1−(4−メトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(14.0g,収率:78%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),3.86(3H,s),6.50(1H,brs),6.95(2H,d,J=9.0Hz),7.33(2H,d,J=9.0Hz),8.19(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−56.0(3F,s).
N−{1−(4−メトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(14.0g,39.2mmol)、ジオキサン(30mL)及び4N塩酸(30mL)の混合物を1時間還流した。氷冷した反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(100mL)を加え、クロロホルム(40mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、黄色固体の4−アミノ−1−(4−メトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(9.92g,収率:98%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.46(2H,brs),3.85(3H,s),6.94(2H,d,J=9.0Hz),7.30(1H,q,J=0.5Hz),7.33(2H,d,J=9.0Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.9(3F,s).
実施例−48
N−{1−(4−メトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(14.0g,39.2mmol)、ジオキサン(30mL)及び4N塩酸(30mL)の混合物を1時間還流した。氷冷した反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(100mL)を加え、クロロホルム(40mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、黄色固体の4−アミノ−1−(4−メトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(9.92g,収率:98%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.46(2H,brs),3.85(3H,s),6.94(2H,d,J=9.0Hz),7.30(1H,q,J=0.5Hz),7.33(2H,d,J=9.0Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.9(3F,s).
実施例−48
1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(8.70g,25.6mmol)及びトリエチルアミン(4.50g,44.5mmol)の混合物をアセトン(100mL)に溶解し、クロロギ酸エチル(2.7mL,28.2mmol)を氷冷下にて滴下した。反応液を同温でさらに10分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(3.50g,53.8mmol)を水(11mL)に溶解した水溶液を滴下し、さらに20分間攪拌した。反応液を水(250mL)中に注ぎ、トルエン(50mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒の一部を、粗生成物の固体が析出しないように注意を払いながら減圧下留去した。得られた溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(10.0g)及びトルエン(10mL)の混合溶液中に滴下した後、さらに30分間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して、橙色固体のN−{1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(7.51g,収率:71%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.52(1H,brs),7.32(2H,d,J=8.9Hz),7.48(2H,d,J=8.9Hz),8.27(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−58.2(3F,s),−55.7(3F,s).
N−{1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(7.48g,18.2mmol)、ジオキサン(10mL)及び2N塩酸(10mL)の混合物を1時間還流した。室温に戻した反応液を10%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)中に注ぎ、クロロホルム(10mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の4−アミノ−1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(5.82g)を定量的に得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.52(2H,brs),7.28〜7.32(2H,m),7.35(1H,q,J=0.5Hz),7.48(2H,d,J=8.8Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−58.2(3F,s),−55.7(3F,s).
実施例−49
N−{1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(7.48g,18.2mmol)、ジオキサン(10mL)及び2N塩酸(10mL)の混合物を1時間還流した。室温に戻した反応液を10%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)中に注ぎ、クロロホルム(10mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の4−アミノ−1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(5.82g)を定量的に得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.52(2H,brs),7.28〜7.32(2H,m),7.35(1H,q,J=0.5Hz),7.48(2H,d,J=8.8Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−58.2(3F,s),−55.7(3F,s).
実施例−49
1−(4−シアノフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(3.20g,11.4mmol)、トリエチルアミン(4.00g,39.5mmol)及びアセトン(100mL)の混合物を氷冷し、クロロギ酸エチル(3.0mL,31.4mmol)をゆっくり加えた。同温で10分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(4.00g,54.0mmol)を水(20mL)に溶解した溶液をゆっくり加え、同温にてさらに1時間攪拌した。反応液に水(300mL)を加え、トルエン(50mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を固体が析出しない程度に注意を払いながら減圧下留去した後、このものを還流状態にあるt−ブチルアルコール(6.00g,80.9mmol)及びトルエン(10mL)の混合液に滴下した。さらに3時間還流した後、室温に戻した反応液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1〜4/1)で精製して、無色固体のN−{1−(4−シアノフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(2.54g,収率:63)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.56(1H,brs),7.60(2H,d,J=8.6Hz),7.79(2H,d,J=8.6Hz),8.33(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.4(3F,s).
N−{1−(4−シアノフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(2.52g,7.15mmol)、無水ジクロロメタン(15mL)及びトリフルオロ酢酸(7.5mL)の混合物を室温で4時間攪拌した。減圧濃縮した反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、淡黄色固体の4−アミノ−1−(4−シアノフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(1.85g)を定量的に得た。Mp:153℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.59(2H,brs),7.41(1H,q,J=0.5Hz),7.60(2H,d,J=8.8Hz),7.76(2H,d,J=8.8Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.3(3F,s).
実施例−50
N−{1−(4−シアノフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(2.52g,7.15mmol)、無水ジクロロメタン(15mL)及びトリフルオロ酢酸(7.5mL)の混合物を室温で4時間攪拌した。減圧濃縮した反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、淡黄色固体の4−アミノ−1−(4−シアノフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(1.85g)を定量的に得た。Mp:153℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.59(2H,brs),7.41(1H,q,J=0.5Hz),7.60(2H,d,J=8.8Hz),7.76(2H,d,J=8.8Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.3(3F,s).
実施例−50
アルゴン雰囲気下、N−[1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(1.27g,3.0mmol)、シアン化亜鉛(211mg,1.80mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(173mg,0.15mmol)を加え、アルゴン置換した。このものにDMF(5mL)を加え、80℃で12時間加熱撹拌した。室温まで冷却してから、水(50mL)を加え、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製することにより、淡黄色固体のN−[1−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(0.83g,収率:74%)を得た。Mp:156〜157℃.1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.51(1H,brs),7.55〜7.61(3H,m),8.38(1H,brs).19F−NMR(376Hz,CDCl3):δ−117.6(1F,d,J=5.7Hz),−57.5(3F,d,J=6.0Hz).
次いで、実施例−4と同様にして、N−[1−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。黄色固体(収率:66%);Mp:125〜126℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.54(brs,2H),7.44(s,1H),7.53〜7.60(m,3H);19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−118.2(m,1F),−57.8(m,3F).
実施例−51
次いで、実施例−4と同様にして、N−[1−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。黄色固体(収率:66%);Mp:125〜126℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.54(brs,2H),7.44(s,1H),7.53〜7.60(m,3H);19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−118.2(m,1F),−57.8(m,3F).
実施例−51
1−(2,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(8.20g,25.2mmol)、トリエチルアミン(3.80g,37.6mmol)及びアセトン(100mL)の混合物を氷冷し、クロロギ酸エチル(2.7mL,28.2mmol)をゆっくり加えた。同温で20分間攪拌した後、アジ化ナトリウム(3.30g,50.8mmol)を水(9.0mL)に溶解した溶液をゆっくり加えた。同温にてさらに20分間攪拌した後、反応液に水(300mL)を加え、トルエン(50mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を固体が析出しない程度に注意を払いながら減圧下留去した後、このものを還流状態にあるt−ブチルアルコール(10.0g,135mmol)及びトルエン(10mL)の混合液に滴下した。さらに30分間還流した後、室温に戻した反応液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して、褐色固体のN−{1−(2,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(5.37g,収率:54%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.50(1H,brs),7.43〜7.46(3H,m),8.32(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.6(3F,s).
次いで、実施例−4と同様にして、N−{1−(2,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(2,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。褐色固体(定量的);Mp:55〜73℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.51(2H,brs),7.40〜7.48(4H,m);19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.6(3F,s).
実施例−52
次いで、実施例−4と同様にして、N−{1−(2,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(2,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。褐色固体(定量的);Mp:55〜73℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.51(2H,brs),7.40〜7.48(4H,m);19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.6(3F,s).
実施例−52
1−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(6.42g,19.7mmol)及びトリエチルアミン(3.40g,33.6mmol)のアセトン(100mL)溶液を氷冷し、クロロギ酸エチル(2.4mL,25.1mmol)を加えた。同温にて10分間攪拌した後、アジ化ナトリウム(3.00g,46.1mmol)を水(15mL)に溶解した水溶液を加えた。さらに0℃で1.5時間攪拌した後、水(300mL)を加え、トルエン(50mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒が枯渇しないように注意しながら減圧濃縮した。得られた溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(5.00g,67.5mmol)のトルエン(10mL)溶液中に滴下した後、さらに2時間還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して、褐色固体のN−{1−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(5.78g,収率:74%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.53(1H,brs),7.38(2H,d,J=1.8Hz),7.46(1H,t,J=1.8Hz),8.29(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.6(3F,s).
次いで、実施例−4と同様にして、N−{1−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。褐色固体(定量的);Mp:90〜94℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.55(2H,brs),7.36(1H,q,J=0.5Hz),7.38(2H,d,J=1.8Hz),7.41(1H,t,J=1.8Hz);19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.5(3F,s).
実施例−53
次いで、実施例−4と同様にして、N−{1−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。褐色固体(定量的);Mp:90〜94℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.55(2H,brs),7.36(1H,q,J=0.5Hz),7.38(2H,d,J=1.8Hz),7.41(1H,t,J=1.8Hz);19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.5(3F,s).
実施例−53
実施例−5と同様にして、1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール-4-カルボン酸からN−[1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチルを得た。白色固体(収率:67%);Mp:108〜111℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.51(1H,brs),7.13(1H,t,J=9.0Hz),7.56〜7.64(2H,m),8.32(1H,brs);19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−123.5(1F,d,J=7.1Hz),−57.9(3F,d,J=7.1Hz).
次いで、実施例−4と同様にして、N−[1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。白色固体(収率:85%);Mp:75〜76℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.49(2H,brs),7.11(1H,t,J=9.4Hz),7.39(1H,s),7.54〜7.61(2H,m);19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−123.7(1F,m),−57.9(3F,m).
実施例−54
次いで、実施例−4と同様にして、N−[1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。白色固体(収率:85%);Mp:75〜76℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.49(2H,brs),7.11(1H,t,J=9.4Hz),7.39(1H,s),7.54〜7.61(2H,m);19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−123.7(1F,m),−57.9(3F,m).
実施例−54
1−{3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(6.65g,17.0mmol)、トリエチルアミン(2.60g,25.7mmol)及びアセトン(100mL)の混合物を氷冷し、クロロギ酸エチル(1.8mL,18.8mmol)をゆっくり加えた。同温で20分間攪拌した後、アジ化ナトリウム(2.20g,33.8mmol)を水(6.0mL)に溶解した溶液をゆっくり加えた。同温にてさらに20分間攪拌した後、反応液に水(300mL)を加え、トルエン(50mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を固体が析出しない程度に注意を払いながら減圧下留去した後、このものを還流状態にあるt−ブチルアルコール(10.0g,135mmol)及びトルエン(10mL)の混合液に滴下した。さらに30分間還流した後、室温に戻した反応液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/1)で精製して、黄色固体のN−[1−{3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(4.99g,収率:63%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.55(9H,s),6.56(1H,brs),7.96(3H,s),8.36(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−63.4(6F,s),−55.5(3F,s).
次いで、実施例−4と同様にして、N−[1−{3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。褐色固体(収率:99%);Mp:29〜38℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.62(2H,brs),7.42(1H,q,J=0.3Hz),7.91(1H,s),7.95(2H,s);19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−63.4(6F,s),−55.4(3F,s).
実施例−55
次いで、実施例−4と同様にして、N−[1−{3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。褐色固体(収率:99%);Mp:29〜38℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.62(2H,brs),7.42(1H,q,J=0.3Hz),7.91(1H,s),7.95(2H,s);19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−63.4(6F,s),−55.4(3F,s).
実施例−55
実施例−5と同様にして、1−(5−シアノ−2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸からN−[1−(5−シアノ−2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチルを得た。白色固体(収率:80%);Mp:141〜142℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.55(9H,s),6.51(1H,brs),7.38(1H,t,J=8.8Hz),7.77〜7.85(2H,m),8.37(1H,brs);19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−111.3(1F,d,J=4.7Hz),−57.8(3F,d,J=4.7Hz).
次いで、実施例4と同様にして、N−[1−(5−シアノ−2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(5−シアノ−2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。白色固体(収率:69%);Mp:106〜107℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.55(brs,2H),7.36(t,J=8.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.76〜7.81(m,2H);19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−111.5(d,J=4.7Hz,1F),−57.8(d,J=4.7Hz,3F).
実施例−56
次いで、実施例4と同様にして、N−[1−(5−シアノ−2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(5−シアノ−2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。白色固体(収率:69%);Mp:106〜107℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.55(brs,2H),7.36(t,J=8.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.76〜7.81(m,2H);19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−111.5(d,J=4.7Hz,1F),−57.8(d,J=4.7Hz,3F).
実施例−56
1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(4.49g,15.4mmol)、トリエチルアミン(2.40g,23.7mmol)及びアセトン(75mL)の混合物を氷冷し、クロロギ酸エチル(1.6mL,16.7mmol)を滴下した後、同温で10分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(2.00g,30.8mmol)を水(6.0mL)に溶解した水溶液を滴下した後、同温でさらに10分間攪拌した。反応液に水(200mL)を加え、トルエン(70mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分に注意を払いながら溶媒の一部を減圧下留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(10mL)及びトルエン(10mL)の混合物中に滴下し、さらに3時間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製して、黄色油状のN−{1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(4.77g,収率:85%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.53(1H,brs),7.02〜7.11(2H,m),7.43〜7.55(1H,m),8.38(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−118.6(2F,s),−59.1(3F,s).
N−{1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(4.50g,12.4mmol)、ジオキサン(15mL)及び2N塩酸(15mL)の混合物を30分間還流した。室温に戻した反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加え、クロロホルム(20mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の4−アミノ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(3.51g)を定量的に得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.51(2H,brs),7.00〜7.09(2H,m),7.40〜7.52(1H,m),7.44(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−118.9(2F,q,J=3.1Hz),−59.2(3F,t,J=3.1Hz).
実施例−57
N−{1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(4.50g,12.4mmol)、ジオキサン(15mL)及び2N塩酸(15mL)の混合物を30分間還流した。室温に戻した反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加え、クロロホルム(20mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の4−アミノ−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(3.51g)を定量的に得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.51(2H,brs),7.00〜7.09(2H,m),7.40〜7.52(1H,m),7.44(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−118.9(2F,q,J=3.1Hz),−59.2(3F,t,J=3.1Hz).
実施例−57
5−トリフルオロメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(8.75g,28.2mmol)、トリエチルアミン(4.30g,42.5mmol)及びアセトン(100mL)の混合物を氷冷し、クロロギ酸エチル(3.0mL,31.4mmol)をゆっくり加えた。同温で20分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(3.60g,55.4mmol)を水(10mL)に溶解した溶液をゆっくり加え、同温にてさらに40分間攪拌した。反応液に水(300mL)を加え、トルエン(50mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を固体が析出しない程度に注意を払いながら減圧下留去した後、このものを還流状態にあるt−ブチルアルコール(10.0g,135mmol)及びトルエン(10mL)の混合液に滴下した。さらに30分間還流した後、室温に戻した反応液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して、N−{1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルの褐色油状物(6.41g,収率:60%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.52(1H,brs),6.79〜6.89(2H,m),8.37(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.9(2F,s),−102.2(1F,t,J=7.1Hz),−59.1(3F,s).
N−{1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(6.38g,16.7mmol)、ジオキサン(10mL)及び2N塩酸(10mL)の混合物を2時間還流した。反応液を室温に戻し、5%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を加えた後、クロロホルム(15mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の4−アミノ−5−トリフルオロメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール(4.36g,収率:93%)を得た。Mp:61〜69℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.53(2H,brs),6.77〜6.87(2H,m),7.43(1H,q,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.2(2F,s),−102.9(1F,t,J=7.1Hz),−59.2(3F,t,J=2.9Hz).
実施例−58
N−{1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(6.38g,16.7mmol)、ジオキサン(10mL)及び2N塩酸(10mL)の混合物を2時間還流した。反応液を室温に戻し、5%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を加えた後、クロロホルム(15mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の4−アミノ−5−トリフルオロメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール(4.36g,収率:93%)を得た。Mp:61〜69℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.53(2H,brs),6.77〜6.87(2H,m),7.43(1H,q,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.2(2F,s),−102.9(1F,t,J=7.1Hz),−59.2(3F,t,J=2.9Hz).
実施例−58
1−(2−ブロモ−4,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(11.5g,31.0mmol)、トリエチルアミン(4.70g,46.4mmol)及びアセトン(150mL)の混合物を氷冷し、クロロギ酸エチル(3.5mL,36.6mmol)を滴下した後、同温で10分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(4.00g,61.5mmol)を水(12mL)に溶解した水溶液を滴下し、同温でさらに10分間攪拌した。反応液に水(400mL)を加え、トルエン(100mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分に注意を払いながら溶媒の一部を減圧下留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(20mL)及びトルエン(20mL)の混合物中に滴下し、さらに2時間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して、黄色油状のN−{1−(2−ブロモ−4,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(10.2g,収率:75%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.53(1H,brs),6.95〜7.03(1H,m),7.26〜7.31(1H,m),8.40(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−111.9(1F,m),−103.8(1F,d,J=7.1Hz),−59.0(3F,s).
N−[1−(2−ブロモ−4,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(534mg,1.20mmol)に1,4−ジオキサン(3mL)及び4N塩酸−メタノール溶液(2mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応終了後、1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加え、クロロホルム(5mL×3)で生成物を抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して、白色固体の4−アミノ−1−(2−ブロモ−4,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを定量的に得た。Mp:58〜59℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.55(2H,brs),6.97(1H,m),7.27(1H,m),7.43(1H,s).19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−112.2(1F,m),−104.5(1F,d,J=7.1Hz),−59.0(3F,d,J=4.7Hz).
実施例−59
N−[1−(2−ブロモ−4,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(534mg,1.20mmol)に1,4−ジオキサン(3mL)及び4N塩酸−メタノール溶液(2mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応終了後、1N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加え、クロロホルム(5mL×3)で生成物を抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して、白色固体の4−アミノ−1−(2−ブロモ−4,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを定量的に得た。Mp:58〜59℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.55(2H,brs),6.97(1H,m),7.27(1H,m),7.43(1H,s).19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−112.2(1F,m),−104.5(1F,d,J=7.1Hz),−59.0(3F,d,J=4.7Hz).
実施例−59
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(231mg,0.20mmol)、N−[1−(2−ブロモ−4,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(884mg,2.0mmol)、フッ化セシウム(1.22g,8.0mmol)を入れ、アルゴン置換を3回行った。この混合物にTHF(15.0mL)を加えた。室温で30分間撹拌した後、ビニルボロン酸ピナコールエステル(1.36mL,8.0mmol)を加え、24時間加熱還流した。室温まで冷却してから、溶媒を減圧下で濃縮した。水(15mL)を加え、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製して、赤紫色固体のN−{1−(2,4−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(113mg,収率:78%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),5.39(1H,d,J=10.9Hz),5.75(1H,d,J=17.4Hz),6.07(1H,ddd,J=17.4,10.9,1.1Hz),6.52(1H,brs),6.88(1H,ddd,J=9.0,8.1,2.8Hz),7.18(1H,ddd,J=9.3,2.5,1.9Hz),8.36(1H,brs).19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−116.8(1F,d,J=4.7Hz),−105.7(1F,d,J=9.4Hz),−58.7(3F,s).
次いで、実施例−4と同様にして、N−{1−(2,4−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(2,4−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。紫色固体(収率:79%);Mp:77〜78℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.52(2H,brs),5.37(1H,d,J=11.0Hz),5.74(1H,d,J=17.5Hz),6.12(1H,ddd,J=17.5,11.0,1.4Hz),6.86(1H,ddd,J=9.0,8.3,2.7Hz),7.16(1H,ddd,J=9.3,2.5,1.9Hz),7.41(1H,brs);19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−117.3(1F,m),−106.3(1F,d,J=9.4Hz),−58.7(3F,m).
実施例−60
次いで、実施例−4と同様にして、N−{1−(2,4−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(2,4−ジフルオロ−6−ビニルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。紫色固体(収率:79%);Mp:77〜78℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.52(2H,brs),5.37(1H,d,J=11.0Hz),5.74(1H,d,J=17.5Hz),6.12(1H,ddd,J=17.5,11.0,1.4Hz),6.86(1H,ddd,J=9.0,8.3,2.7Hz),7.16(1H,ddd,J=9.3,2.5,1.9Hz),7.41(1H,brs);19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−117.3(1F,m),−106.3(1F,d,J=9.4Hz),−58.7(3F,m).
実施例−60
実施例−59と同様にして、N−[1−(2−ブロモ−4,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチルからN−{1−[2,4−ジフルオロ−6−(イソプロペニル)フェニル]−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルを得た。黄色固体(収率:92%);1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.53(9H,s),1.81(3H,s),4.90(1H,s),5.07(1H,t,J=1.5Hz),6.53(1H,brs),6.95〜6.83(2H,m),6.95〜6.83(2H,m),8.31(1H,brs);19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−116.30(1F,d,J=4.7Hz),−106.12(1F,d,J=7.1Hz),−58.55(3F,s).
次いで、実施例4と同様にして、N−{1−[2,4−ジフルオロ−6−(イソプロペニル)フェニル]−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−{2,4−ジフルオロ−6−(イソプロペニル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。褐色油状物(収率:92%);1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.80(3H,s),3.48(2H,brs),4.92(1H,s),5.07(1H,t,J=1.3Hz),6.83〜6.92(2H,m),7.35(1H,s);19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−116.6(1F,m),−106.8(1F,d,J=7.1Hz),−58.6(3F,d,J=4.7Hz).
実施例−61
次いで、実施例4と同様にして、N−{1−[2,4−ジフルオロ−6−(イソプロペニル)フェニル]−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−{2,4−ジフルオロ−6−(イソプロペニル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。褐色油状物(収率:92%);1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.80(3H,s),3.48(2H,brs),4.92(1H,s),5.07(1H,t,J=1.3Hz),6.83〜6.92(2H,m),7.35(1H,s);19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−116.6(1F,m),−106.8(1F,d,J=7.1Hz),−58.6(3F,d,J=4.7Hz).
実施例−61
実施例−59と同様にして、N−[1−(2−ブロモ−4,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチルからN−{1−[2,4−ジフルオロ−6−(1−ペンテニル)フェニル]−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルを得た。黄色固体(収率:98%);1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ0.88(3H,t,J=7.4Hz),1.40(2H,m),1.55(9H,s),2.09(2H,qd,J=5.4,1.3Hz),5.73(1H,dd,J=16.0,1.0Hz),6.25(1H,dt,J=16.0,3.5Hz),6.55(1H,brs),6.80(1H,ddd,J=9.0,8.0,3.0Hz),7.12(1H,ddd,J=9.3,2.5,2.0Hz),8.37(1H,brs);19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−117.24(1F,m),−106.30(1F,d,J=9.4Hz),−58.76(3F,s).
次いで、実施例4と同様にして、N−{1−[2,4−ジフルオロ−6−(1−ペンテニル)フェニル]−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−{2,4−ジフルオロ−6−(1−ペンテニル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。橙赤色油状物(収率:96%);1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ0.88(3H,t,J=7.4Hz),1.41(2H,m),2.09(2H,qd,J=5.8,1.2Hz),3.50(2H,brs),5.76(1H,dd,J=15.5,1.0Hz),6.23(1H,dt,J=16.0,7.0Hz),6.78(1H,ddd,J=9.0,8.5,2.0Hz),7.10(1H,ddd,J=9.2,2.0,2.0Hz),7.41(1H,d,J=1.0Hz);19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−117.4(1F,m),−106.9(1F,d,J=7.1Hz),−58.8(3F,d,J=2.4Hz).
実施例−62
次いで、実施例4と同様にして、N−{1−[2,4−ジフルオロ−6−(1−ペンテニル)フェニル]−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−{2,4−ジフルオロ−6−(1−ペンテニル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。橙赤色油状物(収率:96%);1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ0.88(3H,t,J=7.4Hz),1.41(2H,m),2.09(2H,qd,J=5.8,1.2Hz),3.50(2H,brs),5.76(1H,dd,J=15.5,1.0Hz),6.23(1H,dt,J=16.0,7.0Hz),6.78(1H,ddd,J=9.0,8.5,2.0Hz),7.10(1H,ddd,J=9.2,2.0,2.0Hz),7.41(1H,d,J=1.0Hz);19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−117.4(1F,m),−106.9(1F,d,J=7.1Hz),−58.8(3F,d,J=2.4Hz).
実施例−62
N−[1−(2−ブロモ−4,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(0.884g,2.0mmol)、シアン化亜鉛(141mg,1.2mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(116mg,0.1mmol)を入れ、アルゴン置換した。このものに、DMF(3.0mL)を加え、80℃で12時間加熱撹拌した。室温まで冷却してから、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製することにより、無色固体のN−[1−(2−シアノ−4,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(0.653g,収率:84%)を得た。Mp:94〜97℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.55(9H,s),6.55(1H,brs),7.24〜7.31(1H,m),7.33〜7.37(1H,m),8.47(1H,brs);19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−111.4(1F,d,J=4.7Hz),−101.4(1F,d,J=9.4Hz),−58.4(3F,s)
次いで、実施例−4と同様にして、N−[1−(2−シアノ−4,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(2−シアノ−4,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。無色油状物(収率:92%);1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.58(brs,2H),7.21〜7.36(m,2H),7.49(s,1H);19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−111.7(m,1F),−102.2(d,J=9.4Hz,1H),−58.5(d,J=4.7Hz,3F).
実施例−63
次いで、実施例−4と同様にして、N−[1−(2−シアノ−4,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(2−シアノ−4,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。無色油状物(収率:92%);1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.58(brs,2H),7.21〜7.36(m,2H),7.49(s,1H);19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−111.7(m,1F),−102.2(d,J=9.4Hz,1H),−58.5(d,J=4.7Hz,3F).
実施例−63
実施例−5と同様にして、1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸からN−{1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルを得た。淡黄色固体(収率:69%);Mp:117〜119℃;1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.54(1H,brs),7.27(2H,d,J=6.4Hz),8.39(1H,brs);19F−NMR(376MHz,CDCl3):δ−116.3(2F,s),−58.8(3F,s).
次いで、実施例−4と同様にして、N−{1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。白色固体(収率:91%);Mp:120〜123℃;1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ3.52(2H,brs),7.24〜7.27(2H,m),7.44(1H,s);19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−116.5(1F,m),−58.8(3F,m).
実施例−64
次いで、実施例−4と同様にして、N−{1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。白色固体(収率:91%);Mp:120〜123℃;1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ3.52(2H,brs),7.24〜7.27(2H,m),7.44(1H,s);19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−116.5(1F,m),−58.8(3F,m).
実施例−64
アルゴン雰囲気下、N−[1−(2−ブロモ−4,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(0.442g,1.0mmol)、カリウムメトキシド(147mg,2.1mmol)、ヨウ化銅(19mg,0.1mmol)、メタノール(6mL)を入れ、80℃で6時間加熱撹拌した。室温まで冷却してから、溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製することにより、白色固体のN−[1−(2−ブロモ−6−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル)カルバミン酸t−ブチル(0.39g,収率:85%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.53(9H,s),3.83(3H,s),6.67〜6.75(2H,m),7.03(1H,s),8.35(1H,brs).19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−115.0(1F,s),−59.1(3F,s).
次いで、実施例−4と同様にして、N−[1−(2−ブロモ−6−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−[2−ブロモ−6−フルオロ−4−メトキシフェニル]−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。白色固体(収率:76%);Mp:125〜128℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.49(brs,2H),3.85(s,3H),6.71(dd,J=10.7,2.7Hz,1H),7.01〜7.03(m,1H),7.42(s,1H);19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−115.0(m,1F),−59.0(m,3F).
実施例−65
次いで、実施例−4と同様にして、N−[1−(2−ブロモ−6−フルオロ−4−メトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−[2−ブロモ−6−フルオロ−4−メトキシフェニル]−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。白色固体(収率:76%);Mp:125〜128℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.49(brs,2H),3.85(s,3H),6.71(dd,J=10.7,2.7Hz,1H),7.01〜7.03(m,1H),7.42(s,1H);19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−115.0(m,1F),−59.0(m,3F).
実施例−65
実施例−62と同様にして、N−{1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルからN−[1−(4−シアノ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチルを得た。白色固体(収率:59%);Mp:168〜170℃;1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.53(1H,brs),7.41(2H,d,J=6.2Hz),8.45(1H,brs);19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−113.6(1F,s),−58.7(3F,s).
次いで、実施例4と同様にして、N−[1−(4−シアノ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(4−シアノ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。白色固体(収率:50%);Mp:111〜113℃;1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ3.56(brs,2H),7.37〜7.41(m,2H),7.49(s,1H);19F−NMR(376Hz,CDCl3):δ−113.6(m,2F),−58.8(m,3F).
実施例−66
次いで、実施例4と同様にして、N−[1−(4−シアノ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(4−シアノ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。白色固体(収率:50%);Mp:111〜113℃;1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ3.56(brs,2H),7.37〜7.41(m,2H),7.49(s,1H);19F−NMR(376Hz,CDCl3):δ−113.6(m,2F),−58.8(m,3F).
実施例−66
5−トリフルオロメチル−1−(2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(6.72g,20.5mmol)、トリエチルアミン(3.00g,29.6mmol)及びアセトン(100mL)の混合物を氷冷し、クロロギ酸エチル(2.2mL,23.0mmol)をゆっくり加えた。同温で20分間攪拌した後、アジ化ナトリウム(2.70g,41.5mmol)を水(8.0mL)に溶解した溶液をゆっくり加えた。同温にてさらに20分間攪拌した後、反応液に水(300mL)を加え、トルエン(50mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を固体が析出しない程度に注意を払いながら減圧下留去した後、このものを還流状態にあるt−ブチルアルコール(10.0g,135mmol)及びトルエン(10mL)の混合液に滴下した。さらに15分間還流した後、室温に戻した反応液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して、褐色油状のN−{1−(2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(6.66g,収率:81%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.54(1H,brs),7.30(1H,tt,J=9.8,7.3Hz),8.43(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−145.7(2F,m),−137.6(2F,m),−59.0(3F,s).
次いで、実施例−4と同様にして、N−{1−(2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−5−トリフルオロメチル−1−(2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)ピラゾールを得た。褐色固体(収率:97%);Mp:73〜93℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.57(2H,brs),7.27(1H,tt,J=9.8,=7.3Hz),7.48(1H,s);19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−146.0(2F,m),−138.0(2F,m),−59.1(3F,t,J=3.4Hz).
実施例−67
次いで、実施例−4と同様にして、N−{1−(2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−5−トリフルオロメチル−1−(2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)ピラゾールを得た。褐色固体(収率:97%);Mp:73〜93℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.57(2H,brs),7.27(1H,tt,J=9.8,=7.3Hz),7.48(1H,s);19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−146.0(2F,m),−138.0(2F,m),−59.1(3F,t,J=3.4Hz).
実施例−67
1−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(7.60g,22.0mmol)及びトリエチルアミン(3.50g,34.6mmol)の混合物をアセトン(100mL)に溶解し、クロロギ酸エチル(2.2mL,23.0mmol)を氷冷下にて滴下した。反応液を同温でさらに10分間攪拌した後、アジ化ナトリウム(1.60g,24.6mmol)を水(5.0mL)に溶解した水溶液を滴下した。滴下終了後さらに10分間攪拌した後、反応液を水(300mL)中に注ぎ、トルエン(50mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒の一部を、粗生成物の固体が析出しないように注意を払いながら減圧下留去した。得られた溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(10.0g)及びトルエン(10mL)の混合溶液中に滴下した後、さらに30分間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して、黄色油状のN−{1−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(6.84g,収率:75%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.54(1H,brs),8.44(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−160.7(2F,m),−149.2(1F,m),−144.9(2F,m),−59.0(3F,s).
次いで、実施例−4と同様にして、N−{1−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。黄色固体(収率:89%);1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.58(2H,brs),7.47(1H,q,J=0.5Hz);19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−161.2(2F,m),−150.0(1F,s),−145.2(2F,m),−59.0(3F,t,J=3.1Hz).
実施例−68
次いで、実施例−4と同様にして、N−{1−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。黄色固体(収率:89%);1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.58(2H,brs),7.47(1H,q,J=0.5Hz);19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−161.2(2F,m),−150.0(1F,s),−145.2(2F,m),−59.0(3F,t,J=3.1Hz).
実施例−68
1−(2,3,5,6−テトラフルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(9.25g,21.8mmol)、エタノール(30mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性にし、さらに水(100mL)を加えた後、酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色油状の1−(3−エトキシ−2,5,6−トリフルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(8.82g)を得た。このものをアセトン(100mL)に溶解し、トリエチルアミン(3.50g,34.6mmol)を加えた後、クロロギ酸エチル(2.4mL,25.1mmol)を氷冷下にて滴下した。反応液を同温でさらに10分間攪拌した後、アジ化ナトリウム(3.00g,46.1mmol)を水(9.0mL)に溶解した水溶液を滴下した。滴下終了後さらに1.5時間攪拌した後、反応液を水(300mL)中に注ぎ、トルエン(50mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒の一部を、粗生成物の固体が析出しないように注意を払いながら減圧下留去した。得られた溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(10.0g)及びトルエン(10mL)の混合溶液中に滴下した後、さらに30分間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して、褐色油状のN−{1−(3−エトキシ−2,5,6−トリフルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(3.24g,収率:30%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.42(3H,t,J=7.0Hz),1.55(9H,s),4.16〜4.28(2H,m),6.54(1H,brs),8.45(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−145.6(1F,d,J=21.2Hz),−139.8(1F,m),−137.2(1F,m),−59.0(3F,brs),−56.9(3F,d,J=28.2Hz).
次いで、実施例−4と同様にして、N−{1−(3−エトキシ−2,5,6−トリフルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(3−エトキシ−2,5,6−トリフルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。褐色油状物(収率:94%);1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.42(3H,t,J=7.0Hz),3.58(2H,brs),4.16〜4.27(2H,m),7.49(1H,q,J=0.5Hz);19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−145.9(1F,m),−140.2(1F,m),−137.3(1F,m),−59.1(3F,dd,J3.5,=3.5Hz),−56.8(3F,d,J=28.4Hz).
実施例−69
次いで、実施例−4と同様にして、N−{1−(3−エトキシ−2,5,6−トリフルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(3−エトキシ−2,5,6−トリフルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。褐色油状物(収率:94%);1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.42(3H,t,J=7.0Hz),3.58(2H,brs),4.16〜4.27(2H,m),7.49(1H,q,J=0.5Hz);19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−145.9(1F,m),−140.2(1F,m),−137.3(1F,m),−59.1(3F,dd,J3.5,=3.5Hz),−56.8(3F,d,J=28.4Hz).
実施例−69
1−(4−エトキシ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(5.98g,16.1mmol)、トリエチルアミン(2.50g,24.7mmol)及びアセトン(100mL)の混合物を氷冷し、クロロギ酸エチル(1.6mL,16.7mmol)をゆっくり加えた。同温で20分間攪拌した後、アジ化ナトリウム(2.10g,32.3mmol)を水(6.0mL)に溶解した溶液をゆっくり加えた。同温にてさらに20分間攪拌した後、反応液に水(300mL)を加え、トルエン(50mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を固体が析出しない程度に注意を払いながら減圧下留去した後、このものを還流状態にあるt−ブチルアルコール(10.0g,135mmol)及びトルエン(10mL)の混合液に滴下した。さらに15分間還流した後、室温に戻した反応液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/1)で精製して、褐色固体のN−{1−(4−エトキシ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(5.06g,収率:71%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.46(3H,t,J=7.0Hz),1.54(9H,s),4.42(2H,m),6.53(1H,brs),8.40(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−156.9(2F,m),−147.5(2F,m),−59.0(3F,s).
次いで、実施例−4と同様にして、N−{1−(4−エトキシ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(4−エトキシ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。褐色固体(収率:99%);Mp:28〜40℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.46(3H,t,J=7.0Hz),3.55(2H,brs),4.40(2H,m),7.45(1H,q,J=0.5Hz);19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−157.2(2F,m),−147.8(2F,m),−59.1(3F,t,J=2.9Hz).
実施例−70
次いで、実施例−4と同様にして、N−{1−(4−エトキシ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(4−エトキシ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。褐色固体(収率:99%);Mp:28〜40℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.46(3H,t,J=7.0Hz),3.55(2H,brs),4.40(2H,m),7.45(1H,q,J=0.5Hz);19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−157.2(2F,m),−147.8(2F,m),−59.1(3F,t,J=2.9Hz).
実施例−70
1−(2,6−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(7.11g,21.9mmol)及びトリエチルアミン(3.70g,36.6mmol)のアセトン(100mL)溶液を氷冷し、クロロギ酸エチル(2.7mL,28.2mmol)を加えた。同温にて10分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(3.00g,46.1mmol)を水(20mL)に溶解した水溶液を加え、さらに0℃で15分間攪拌した。反応液に水(300mL)を加え、トルエン(100mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒が枯渇しないように注意しながら減圧濃縮した。得られた溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(5.40g,72.9mmol)のトルエン(10mL)溶液中に滴下した後、さらに1時間還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して、褐色油状のN−{1−(2,6−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(5.30g,収率:61%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.55(9H,s),6.54(1H,brs),7.36〜7.48(3H,m),8.40(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−59.1(3F,s).
N−{1−(2,6−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(5.28g,13.3mmol)をジオキサン(10mL)に溶解し、2N塩酸(10mL)を加えて1時間還流した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加えた後、酢酸エチル(30mL×1,10mL×2)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の4−アミノ−1−(2,6−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(4.14g)を定量的に得た。Mp:37〜67℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.51(2H,brs),7.34〜7.47(4H,m).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−59.2(3F,s).
実施例−71
N−{1−(2,6−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(5.28g,13.3mmol)をジオキサン(10mL)に溶解し、2N塩酸(10mL)を加えて1時間還流した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加えた後、酢酸エチル(30mL×1,10mL×2)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の4−アミノ−1−(2,6−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(4.14g)を定量的に得た。Mp:37〜67℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.51(2H,brs),7.34〜7.47(4H,m).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−59.2(3F,s).
実施例−71
1−(2,4,6−トリクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(7.00g,19.5mmol)及びトリエチルアミン(3.00g,29.6mmol)のアセトン(60mL)溶液を氷冷し、クロロギ酸エチル(2.1mL,22.0mmol)をゆっくり加えた。同温にて10分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(2.50g,38.5mmol)を水(15mL)に溶解した水溶液をゆっくり加え、さらに0℃で10分間攪拌した。反応液に水(200mL)を加え、トルエン(50mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒が枯渇しないように注意しながら減圧濃縮した。得られた溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(4.30g,58.0mmol)の無水トルエン(10mL)溶液中に滴下した後、さらに4時間還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/1〜9/1)で精製して、黄色固体のN−{1−(2,4,6−トリクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(6.91g,収率:82%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.53(1H,brs),7.48(2H,s),8.40(1H,brs).19H−NMR(235MHz,CDCl3):δ−59.1(3F,s).
N−{1−(2,4,6−トリクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(6.90g,16.0mmol)をジオキサン(10mL)に溶解し、3N塩酸(10mL)を加えて30分間還流した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加えた後、酢酸エチル(30mL×1,10mL×2)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、黄色固体の4−アミノ−1−(2,4,6−トリクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(5.02g,収率:95%)を得た。Mp:142℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.53(2H,brs),7.45(1H,s),7.46(2H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−59.2(3F,s).
実施例−72
N−{1−(2,4,6−トリクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(6.90g,16.0mmol)をジオキサン(10mL)に溶解し、3N塩酸(10mL)を加えて30分間還流した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加えた後、酢酸エチル(30mL×1,10mL×2)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、黄色固体の4−アミノ−1−(2,4,6−トリクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(5.02g,収率:95%)を得た。Mp:142℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.53(2H,brs),7.45(1H,s),7.46(2H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−59.2(3F,s).
実施例−72
1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(4.65g,11.8mmol)、トリエチルアミン(1.80g,17.8mmol)及びアセトン(100mL)の混合物を氷冷し、クロロギ酸エチル(1.3mL,13.6mmol)をゆっくり加えた。同温で20分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(1.60g,24.6mmol)を水(5.0mL)に溶解した溶液をゆっくり加え、同温にてさらに75分間攪拌した。反応液に水(300mL)を加え、トルエン(50mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を固体が析出しない程度に注意を払いながら減圧下留去した後、このものを還流状態にあるt−ブチルアルコール(10.0g,135mmol)及びトルエン(10mL)の混合液に滴下した。さらに1時間還流した後、室温に戻した反応液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/1)で精製して、黄色固体のN−{1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(3.31g,収率:60%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.55(9H,s),6.53(1H,brs),7.73(2H,s),8.44(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−63.5(3F,s),−59.1(3F,s).
N−{1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(2.80g,6.03mmol)、ジオキサン(10mL)及び2N塩酸(10mL)の混合物を2時間還流した。反応液を室温に戻し、5%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を加えた後、クロロホルム(15mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の4−アミノ−1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(2.55g)を定量的に得た。Mp:108℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.55(2H,brs),7.49(1H,q,J=0.5Hz),7.71(2H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−63.5(3F,s),−59.2(3F,s).
実施例−73
N−{1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(2.80g,6.03mmol)、ジオキサン(10mL)及び2N塩酸(10mL)の混合物を2時間還流した。反応液を室温に戻し、5%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を加えた後、クロロホルム(15mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の4−アミノ−1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(2.55g)を定量的に得た。Mp:108℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.55(2H,brs),7.49(1H,q,J=0.5Hz),7.71(2H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−63.5(3F,s),−59.2(3F,s).
実施例−73
アルゴン雰囲気下、N−[1−(2−ブロモ−4,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(0.442g,1.0mmol)、カリウムメトキシド(147mg,2.1mmol)、ヨウ化銅(38mg,0.2mmol)、トルエン(6mL)を入れ、80℃で12時間加熱撹拌した。室温まで冷却してから、溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製することにより、白色固体のN−[1−(2−ブロモ−4−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(0.205g,収率:45%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),3.75(3H,s),6.56(1H,brs),6.72(1H,dd,J=10.0,2.6Hz),7.02(1H,dd,J=7.8,2.6Hz),8.34(1H,brs).19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−105.5(1F,s),−59.4(3F,s).
次いで、実施例−4と同様にして、N−[1−(2−ブロモ−4−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−[2−ブロモ−4−フルオロ−6−メトキシフェニル]−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。淡黄色油状物(収率:93%);1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.49(brs,2H),3.76(s,3H),6.70(dd,J=10.7,2.7Hz,1H),7.02(dd,J=7.9,2.7Hz,1H),7.41(s,1H);19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−106.1(s,1F),−59.4(s,3F).
実施例−74
次いで、実施例−4と同様にして、N−[1−(2−ブロモ−4−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−[2−ブロモ−4−フルオロ−6−メトキシフェニル]−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。淡黄色油状物(収率:93%);1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.49(brs,2H),3.76(s,3H),6.70(dd,J=10.7,2.7Hz,1H),7.02(dd,J=7.9,2.7Hz,1H),7.41(s,1H);19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−106.1(s,1F),−59.4(s,3F).
実施例−74
アルゴン雰囲気下でN−[1−(2−ブロモ−4,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(0.884g,2.0mmol)、カリウムエトキシド(421mg,5.0mmol)、ヨウ化銅(38mg,0.2mmol)、トルエン(6mL)を入れ、80℃で12時間加熱撹拌した。室温まで冷却してから、溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製することにより、黄色油状のN−[1−(2−ブロモ−4−フルオロ−6−エトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(0.27g,収率:29%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.26(3H,t,J=7.0Hz),1.54(9H,s),3.91〜4.06(2H,m),6.53(1H,brs),6.68(1H,dd,J=10.1,2.6Hz),7.00(1H,dd,J=7.8,2.6Hz),8.34(1H,brs).19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−105.9(1F,s),−59.3(3F,s).
次いで、実施例−4と同様にして、N−[1−(2−ブロモ−4−フルオロ−6−エトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(2−ブロモ−6−エトキシ−4−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。白色固体(収率:81%);Mp:120〜122℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.27(t,J=7.0Hz,3H),3.43(brs,2H),3.90〜4.09(m,2H),6.67(dd,J=10.2,2.6Hz,1H),6.99(dd,J=7.9,2.6Hz,1H),7.40(s,1H);19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−106.5(s,1F),−59.4(s,3F).
実施例−75
次いで、実施例−4と同様にして、N−[1−(2−ブロモ−4−フルオロ−6−エトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(2−ブロモ−6−エトキシ−4−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。白色固体(収率:81%);Mp:120〜122℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.27(t,J=7.0Hz,3H),3.43(brs,2H),3.90〜4.09(m,2H),6.67(dd,J=10.2,2.6Hz,1H),6.99(dd,J=7.9,2.6Hz,1H),7.40(s,1H);19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−106.5(s,1F),−59.4(s,3F).
実施例−75
水素化カリウム(0.168g,4.2mmol)をトルエン(5mL)に懸濁させ、イソプロピルアルコール(0.392g,6.52mmol)を加え、30分間撹拌した。減圧下で過剰のイソプロピルアルコール及び溶媒を留去した。残渣にアルゴン雰囲気下で、N−[1−(2−ブロモ−4,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチル(0.884g,2.0mmol)、ヨウ化銅(38mg,0.2mmol)、トルエン(10mL)を加え、80℃で6時間加熱撹拌した。室温まで冷却してから、溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製することにより、黄色油状のN−[1−(2−ブロモ−4−フルオロ−6−イソプロポキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル)カルバミン酸t−ブチル(0.31g,収率:32%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.21〜1.24(6H,m),1.54(9H,s),4.41〜4.55(1H,m),6.53(1H,brs),6.67(1H,dd,J=10.3,2.5Hz),6.98(1H,dd,J=7.8,2.6Hz),8.33(1H,brs).19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−106.3(1F,s),−59.1(3F,s).
次いで、実施例−4と同様にして、N−[1−(2−ブロモ−4−フルオロ−6−イソプロポキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(2−ブロモ−4−フルオロ−6−イソプロポキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。淡黄色固体(収率:62%);Mp:70〜73℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.22(s,3H),1.24(s,3H),3.44(brs,2H),4.45(m,1H),6.66(dd,J=10.4,2.5Hz,1H),6.97(dd,J=7.8,2.6Hz,1H),7.39(d,J=0.4Hz,1H);19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−106.9(s,1F),−59.0(s,3F).
実施例−76
次いで、実施例−4と同様にして、N−[1−(2−ブロモ−4−フルオロ−6−イソプロポキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル]カルバミン酸t−ブチルから4−アミノ−1−(2−ブロモ−4−フルオロ−6−イソプロポキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾールを得た。淡黄色固体(収率:62%);Mp:70〜73℃;1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.22(s,3H),1.24(s,3H),3.44(brs,2H),4.45(m,1H),6.66(dd,J=10.4,2.5Hz,1H),6.97(dd,J=7.8,2.6Hz,1H),7.39(d,J=0.4Hz,1H);19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−106.9(s,1F),−59.0(s,3F).
実施例−76
1−(2−エチルフェニル)−5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)ピラゾール−4−カルボン酸(2.05g,6.13mmol)、トリエチルアミン(1.00g,9.88mmol)及びアセトン(30mL)の混合物を氷冷し、クロロギ酸エチル(0.70mL,7.32mmol)を滴下した後、同温で10分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(800mg,12.3mmol)を水(3.0mL)に溶解した水溶液を滴下した後、同温でさらに10分間攪拌した。反応液に水(100mL)を加え、トルエン(30mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分に注意を払いながら溶媒の一部を減圧下留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(10mL)及びトルエン(10mL)の混合物中に滴下し、さらに1時間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/1)で精製して、褐色油状のN−{1−(2−エチルフェニル)−5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(2.09g,収率:84%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.14(3H,t,J=7.5Hz),1.54(9H,s),2.13〜2.36(2H,m),6.42(1H,brs),7.20〜7.29(2H,m),7.34(1H,br.d,J=7.0Hz),7.40〜7.47(1H,m),8.30(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−113.5(1F,dq,J1=293.8Hz,J2=3.8Hz),−109.3(1F,dq,J1=293.8Hz,J2=3.8Hz),−84.8(3F,t,J=3.8Hz).
N−{1−(2−エチルフェニル)−5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(2.07g,5.11mmol)、ジオキサン(5.0mL)及び2N塩酸(5.0mL)の混合物を30分間還流した。室温に戻した反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加え、クロロホルム(20mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、橙色固体の4−アミノ−1−(2−エチルフェニル)−5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)ピラゾール(1.48g,収率:95%)を得た。Mp.52〜55℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.14(3H,t,J=7.5Hz),2.22〜2.32(2H,m),3.41(2H,brs),7.22〜7.44(5H,m).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−113.7(1F,dq,J1=291.4Hz,J2=3.8Hz),−109.8(1F,dq,J1=291.4Hz,J2=3.8Hz),−85.0(3F,t,J=3.8Hz).
実施例−77
N−{1−(2−エチルフェニル)−5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(2.07g,5.11mmol)、ジオキサン(5.0mL)及び2N塩酸(5.0mL)の混合物を30分間還流した。室温に戻した反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加え、クロロホルム(20mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、橙色固体の4−アミノ−1−(2−エチルフェニル)−5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)ピラゾール(1.48g,収率:95%)を得た。Mp.52〜55℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.14(3H,t,J=7.5Hz),2.22〜2.32(2H,m),3.41(2H,brs),7.22〜7.44(5H,m).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−113.7(1F,dq,J1=291.4Hz,J2=3.8Hz),−109.8(1F,dq,J1=291.4Hz,J2=3.8Hz),−85.0(3F,t,J=3.8Hz).
実施例−77
5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(2.80g,7.77mmol)、トリエチルアミン(1.20g,11.9mmol)及びアセトン(30mL)の混合物を氷冷し、クロロギ酸エチル(0.90mL,9.41mmol)を滴下した後、同温で10分間攪拌し、混合酸無水物を得た。次いで、このものにアジ化ナトリウム(1.00g,15.4mmol)を水(3.0mL)に溶解した水溶液を滴下した後、同温でさらに10分間攪拌した。反応液に水(100mL)を加え、トルエン(30mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分に注意を払いながら溶媒の一部を減圧下留去した。得られたアシルアジド溶液を、還流状態にあるt−ブチルアルコール(10mL)及びトルエン(10mL)の混合物中に滴下し、さらに1時間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/1)で精製して、淡黄色固体のN−{5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(2.91g,収率:87%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.54(9H,s),6.46(1H,brs),6.77〜6.87(2H,m),8.44(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.6(2F,m),−114.1(2F,m),−102.4(1H,t,J=7.1Hz),−85.4(3F,m).
N−{5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(2.89g,6.70mmol)、ジオキサン(7.0mL)及び2N塩酸(7.0mL)の混合物を3時間還流した。室温に戻した反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加え、クロロホルム(20mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黄色固体の4−アミノ−5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール(2.15g,収率:97%)を得た。Mp.62〜70℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.51(2H,brs),6.75〜6.84(2H,m),7.47(1H,t,J=1.1Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.9(2F,m),−114.4(2F,m),−103.2(1H,t,J=7.1Hz),−85.7(3F,m).
実施例−78
N−{5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸t−ブチル(2.89g,6.70mmol)、ジオキサン(7.0mL)及び2N塩酸(7.0mL)の混合物を3時間還流した。室温に戻した反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加え、クロロホルム(20mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黄色固体の4−アミノ−5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール(2.15g,収率:97%)を得た。Mp.62〜70℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.51(2H,brs),6.75〜6.84(2H,m),7.47(1H,t,J=1.1Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.9(2F,m),−114.4(2F,m),−103.2(1H,t,J=7.1Hz),−85.7(3F,m).
実施例−78
5−メトキシ−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(318mg,4.52mmol)、無水トルエン(5.0mL)及び塩化チオニル(1.0mL)の混合物を15分間還流した。Dean−Starkを用いてトルエン及び余剰の塩化チオニルを留去した後、室温に戻した粗生成物をエバポレーター、次いで真空ポンプで乾燥した。得られた5−メトキシ−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸クロリドをアセトン(3.0mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(150mg,2.31mmol)を水(0.5mL)に溶解した水溶液を氷冷下にて滴下した後、同温でさらに10分間攪拌した。反応液に水(30mL)を加え、トルエン(10mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、固体が析出しないように十分に注意を払いながら溶媒の一部を減圧下留去した。得られたアシルアジド溶液にベンジルアルコール(130mg,1.20mmol)を加え、1時間還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=7/3)で精製して、黄色油状のN−[5−メトキシ−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル]カルバミン酸ベンジル(390mg,収率:88%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.91(3H,s),5.21(2H,s),5.96(1H,brs),6.77〜6.87(2H,m),7.29〜7.38(5H,m),7.67(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.0(2F,brs),−104.6(1F,brs).
N−[5−メトキシ−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル]カルバミン酸ベンジル(370mg,0.981mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(60mg)を加えた後、水素雰囲気下室温で15時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液から減圧下に溶媒を除去することにより、黒色油状の4−アミノ−5−メトキシ−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール(222mg,収率:93%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.45(2H,brs),3.95(3H,s),6.76〜6.87(2H,m),7.40(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.6(2F,d,J=7.1Hz),−105.3(1F,t,J=7.1Hz).
実施例−79
N−[5−メトキシ−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル]カルバミン酸ベンジル(370mg,0.981mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(60mg)を加えた後、水素雰囲気下室温で15時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液から減圧下に溶媒を除去することにより、黒色油状の4−アミノ−5−メトキシ−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール(222mg,収率:93%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.45(2H,brs),3.95(3H,s),6.76〜6.87(2H,m),7.40(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.6(2F,d,J=7.1Hz),−105.3(1F,t,J=7.1Hz).
実施例−79
N−[5−メトキシメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル]カルバミン酸2,2,2−トリクロロエチル(3.15g,7.28mmol)を無水ジクロロメタン(8.0mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下0℃で三臭化ホウ素/ジクロロメタン溶液(1.0M,8.0mL,8.00mmol)を滴下した後、同温でさらに4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、氷水(50mL)を加え、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製して、無色固体のN−[5−ヒドロキシメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル]カルバミン酸2,2,2−トリクロロエチル(880mg,収率:29%);1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.07(1H,brs),4.47(2H,brd,J=4.5Hz),4.84(2H,s),6.81〜6.91(2H,m),6.98(1H,brs),7.83(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.2(2F,d,J=7.1Hz),−103.2(1F,t,J=7.1Hz)、及び淡黄色固体のN−[5−ブロモメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル]カルバミン酸2,2,2−トリクロロエチル(1.52g,収率:50%);1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ4.34(2H,s),4.86(2H,s),6.85〜6.94(3H,m),7.97(1H,br.s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.3(2F,d,J=7.1Hz),−102.5(1F,t,J=7.1Hz)をそれぞれ得た。
実施例−80
実施例−80
N−[5−ヒドロキシメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル]カルバミン酸2,2,2−トリクロロエチル(860mg,2.05mmol)を無水ジクロロメタン(30mL)に懸濁し、Dess−Martinペルヨージナン(910mg,2.15mmol)を加えて室温で3日間攪拌した。反応液から不溶性の固体を濾去した後、濾液から減圧下に溶媒を除去することにより、淡黄色油状のN−[5−ホルミル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル]カルバミン酸2,2,2−トリクロロエチル(971mg,定量的)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ4.88(2H,s),6.90〜6.99(2H,m),8.46(1H,brs),8.76(1H,brs),9.64(1H,m).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.3(2F,d,J=7.1Hz),−101.7(1F,t,J=7.1Hz).
実施例−81
実施例−81
N−[5−(2−メトキシエチル)−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル]カルバミン酸2,2,2−トリクロロエチル(3.50g,7.84mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下0℃で三臭化ホウ素/ジクロロメタン溶液(1.0M,10mL,10.0mmol)を滴下した後、徐々に室温まで昇温しながら17時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、氷水(50mL)を加え、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製して、淡黄色固体のN−{5−(2−ブロモエチル)−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル}カルバミン酸2,2,2−トリクロロエチル(1.18g,収率:30%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.11(2H,t,J=7.3Hz),3.37(2H,t,J=7.3Hz),4.85(2H,s),6.78(1H,brs),6.84〜6.94(2H,m),7.86(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.6(2F,d,J=7.1Hz),−102.7(1F,t,J=7.1Hz).
参考例−1
参考例−1
2−(ジメチルアミノメチレン)アセト酢酸メチル(1.72g,10.0mmol)、無水メタノール(30mL)及び2,4,6−トリフルオロフェニルヒドラジン(1.62g,9.99mmol)の混合物を1.5時間還流した。室温に戻した反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜2/3)で精製して、黄色固体の5−メチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸メチル(2.15g,収率:80%);1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.43(3H,s),3.87(3H,s),6.86〜6.92(2H,m),8.10(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.8(2H,d,J=7.1Hz),−103.1(1F,t,J=7.1Hz)、褐色油状の1−(2,4−ジフルオロ−6−ジメチルアミノフェニル)−5−メチルピラゾール−4−カルボン酸メチル(247mg,収率:8.4%);1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.37(3H,s),2.55(6H,s),3.86(3H,s),6.40〜6.47(2H,m),8.09(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−116.9(1F,d,J=9.4Hz),−106.8(1F,d,J=9.4Hz)、及び褐色固体の1−(2,6−ジフルオロ−4−ジメチルアミノフェニル)−5−メチルピラゾール−4−カルボン酸メチル(収率:3.2%);1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.41(3H,s),3.01(6H,s),3.85(3H,s),6.23〜6.32(2H,m),8.06(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−120.0(2F,s)をそれぞれ得た。
参考例−2
参考例−2
5−メチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸メチル(3.95g,14.6mmol)をエタノール(50mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を氷冷下にて加えた後、室温で2.5時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、析出した固体を濾集して、黄色固体の5−メチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(3.46g,収率:92%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.46(3H,s),6.87〜6.94(2H,m),8.18(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.7(2H,d,J=7.1Hz),−102.8(1F,t,J=7.1Hz).
参考例−3
参考例−3
1−(2,4−ジフルオロ−6−ジメチルアミノフェニル)−5−メチルピラゾール−4−カルボン酸メチル(860mg,2.91mmol)をエタノール(20mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を氷冷下にて加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液に2N塩酸を加えてpH5とした後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、黒褐色固体の1−(2,4−ジフルオロ−6−ジメチルアミノフェニル)−5−メチルピラゾール−4−カルボン酸(600mg,収率:73%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.38(3H,s),2.56(6H,s),6.41〜6.47(2H,m),8.15(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−116.8(1F,d,J=9.4Hz),−106.6(1F,d,J=9.4Hz).
参考例−4
参考例−4
3−オキソペンタン酸メチル(5.00g,38.4mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10mL,75.3mmol)の混合物を1時間還流した。反応液を室温に戻し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の2−ジメチルアミノメチレン−3−オキソペンタン酸メチルを得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.09(3H,t,J=7.4Hz),2.68(2H,q,J=7.4Hz),3.01(6H,brs),3.75(3H,s),7.66(1H,s).
このものをメタノール(100mL)に溶解し、2,4,6−トリフルオロフェニルヒドラジン(6.23g,38.4mmol)を加えて1時間還流した。室温に戻した反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して、褐色油状の5−エチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸メチル(7.73g,収率:71%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.11(3H,t,J=7.5Hz),2.82(2H,q,J=7.5Hz),3.87(3H,s),6.84〜6.94(2H,m),8.09(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.7(2F,d,J=7.1Hz),−102.8(1F,t,J=7.1Hz).
5−エチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸メチル(7.70g,27.1mmol)、エタノール(20mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)の混合物を室温で2日間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、抽出した固体を濾集して、淡黄色固体の5−エチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(5.35g,収率:73%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ1.01(3H,t,J=7.5Hz),2.74(2H,q,J=7.5Hz),7.57〜7.67(2H,m),8.07(1H,s),12.65(1H,brs).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−116.8(2F,d,J=7.1Hz),−103.0(1F,t,J=7.1Hz).
参考例−5
このものをメタノール(100mL)に溶解し、2,4,6−トリフルオロフェニルヒドラジン(6.23g,38.4mmol)を加えて1時間還流した。室温に戻した反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して、褐色油状の5−エチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸メチル(7.73g,収率:71%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.11(3H,t,J=7.5Hz),2.82(2H,q,J=7.5Hz),3.87(3H,s),6.84〜6.94(2H,m),8.09(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.7(2F,d,J=7.1Hz),−102.8(1F,t,J=7.1Hz).
5−エチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸メチル(7.70g,27.1mmol)、エタノール(20mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)の混合物を室温で2日間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、抽出した固体を濾集して、淡黄色固体の5−エチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(5.35g,収率:73%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ1.01(3H,t,J=7.5Hz),2.74(2H,q,J=7.5Hz),7.57〜7.67(2H,m),8.07(1H,s),12.65(1H,brs).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−116.8(2F,d,J=7.1Hz),−103.0(1F,t,J=7.1Hz).
参考例−5
3−オキソヘキサン酸メチル(5.00g,34.7mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10mL,75.3mmol)の混合物を1時間還流した。反応液を室温に戻し、減圧下に溶媒を除去することにより、赤色油状の2−ジメチルアミノメチレン−3−オキソヘキサン酸メチルを得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ0.93(3H,t,J=7.4Hz),1.63(2H,qt,J1=7.4Hz,J2=7.4Hz),2.64(2H,t,J=7.4Hz8),3.01(6H,brs),3.75(3H,s),7.66(1H,s).
このものをメタノール(100mL)に溶解し、2,4,6−トリフルオロフェニルヒドラジン(5.63g,34.7mmol)を加えて1時間還流した。室温に戻した反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して、褐色油状の5−プロピル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸メチル(7.07g,収率:68%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ0.84(3H,t,J=7.4Hz),1.45〜1.60(2H,m),2.76〜2.82(2H,m),3.86(3H,s),6.84〜6.94(2H,m),8.10(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.6(2F,d,J=7.1Hz),−102.9(1F,t,J=7.1Hz).
5−プロピル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸メチル(7.04g,23.6mmol)、エタノール(20mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)の混合物を1時間還流した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、水(100mL)を加えた後、酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の5−プロピル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(3.94g,収率:57%)及び1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−プロピルピラゾール−4−カルボン酸(3.24g,収率:43%)からなる混合物を得た。5−プロピル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸:1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ0.85(3H,t,J=7.4Hz),1.46〜1.63(2H,m),2.78〜2.84(2H,m),6.85〜6.95(2H,m),8.18(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.4(2F,d,J=7.1Hz),−102.6(1F,t,J=7.1Hz).1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−プロピルピラゾール−4−カルボン酸:1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ0.85(3H,t,J=7.4Hz),1.46(3H,t,J=7.0Hz),1.46〜1.63(2H,m),2.78〜2.84(2H,m),4.07(2H,q,J=7.0Hz),6.57〜6.65(2H,m),8.17(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−117.7(2F,s).
参考例−6
このものをメタノール(100mL)に溶解し、2,4,6−トリフルオロフェニルヒドラジン(5.63g,34.7mmol)を加えて1時間還流した。室温に戻した反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して、褐色油状の5−プロピル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸メチル(7.07g,収率:68%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ0.84(3H,t,J=7.4Hz),1.45〜1.60(2H,m),2.76〜2.82(2H,m),3.86(3H,s),6.84〜6.94(2H,m),8.10(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.6(2F,d,J=7.1Hz),−102.9(1F,t,J=7.1Hz).
5−プロピル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸メチル(7.04g,23.6mmol)、エタノール(20mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)の混合物を1時間還流した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、水(100mL)を加えた後、酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の5−プロピル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(3.94g,収率:57%)及び1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−プロピルピラゾール−4−カルボン酸(3.24g,収率:43%)からなる混合物を得た。5−プロピル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸:1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ0.85(3H,t,J=7.4Hz),1.46〜1.63(2H,m),2.78〜2.84(2H,m),6.85〜6.95(2H,m),8.18(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.4(2F,d,J=7.1Hz),−102.6(1F,t,J=7.1Hz).1−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−プロピルピラゾール−4−カルボン酸:1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ0.85(3H,t,J=7.4Hz),1.46(3H,t,J=7.0Hz),1.46〜1.63(2H,m),2.78〜2.84(2H,m),4.07(2H,q,J=7.0Hz),6.57〜6.65(2H,m),8.17(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−117.7(2F,s).
参考例−6
4−メチル−3−オキソペンタン酸メチル(5.00g,34.7mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10mL,75.3mmol)の混合物を14時間還流した。反応液を室温に戻し、減圧下に溶媒を除去することにより、赤褐色油状の2−ジメチルアミノメチレン−4−メチル−3−オキソペンタン酸メチルを得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.09(6H,d,J=6.8Hz),3.00(6H,brs),3.27(1H,brs),3.75(3H,s),7.62(1H,s).
このものをブチルアルコール(50mL)に溶解し、2,4,6−トリフルオロフェニルヒドラジン(5.63g,34.7mmol)を加えて7時間還流した。室温に戻した反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して、黄色固体の5−イソプロピル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸メチル(4.49g,収率:43%);1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.31(6H,d,J=7.1Hz),3.16(1H,septet,J=7.1Hz),3.86(3H,s),6.83〜6.93(2H,m),8.10(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.5(2F,d,J=7.1Hz),−102.9(1F,t,J=7.1Hz)、及び黄色固体の1−(2,4−ジフルオロ−6−ジメチルアミノフェニル)−5−イソプロピルピラゾール−4−カルボン酸メチル(3.26g,収率:29%);1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.29(3H,d,J=7.1Hz),1.33(3H,d,J=7.1Hz),2.57(6H,s),2.84〜3.02(1H,m),3.85(3H,s),6.39〜6.47(2H,m),8.11(1H,d,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−116.5(1F,d,J=9.4Hz),−106.8(1F,d,J=9.4Hz)をそれぞれ得た。
参考例−7
このものをブチルアルコール(50mL)に溶解し、2,4,6−トリフルオロフェニルヒドラジン(5.63g,34.7mmol)を加えて7時間還流した。室温に戻した反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して、黄色固体の5−イソプロピル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸メチル(4.49g,収率:43%);1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.31(6H,d,J=7.1Hz),3.16(1H,septet,J=7.1Hz),3.86(3H,s),6.83〜6.93(2H,m),8.10(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.5(2F,d,J=7.1Hz),−102.9(1F,t,J=7.1Hz)、及び黄色固体の1−(2,4−ジフルオロ−6−ジメチルアミノフェニル)−5−イソプロピルピラゾール−4−カルボン酸メチル(3.26g,収率:29%);1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.29(3H,d,J=7.1Hz),1.33(3H,d,J=7.1Hz),2.57(6H,s),2.84〜3.02(1H,m),3.85(3H,s),6.39〜6.47(2H,m),8.11(1H,d,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−116.5(1F,d,J=9.4Hz),−106.8(1F,d,J=9.4Hz)をそれぞれ得た。
参考例−7
5−イソプロピル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸メチル(4.47g,15.0mmol)、エタノール(40mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)の混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、抽出した固体を濾集して、無色固体の5−イソプロピル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(2.65g,収率:62%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.33(6H,d,J=7.1Hz),3.20(1H,septet,J=7.1Hz),6.84〜6.94(2H,m),8.19(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.4(2F,d,J=7.1Hz),−102.7(1F,t,J=7.1Hz).
参考例−8
参考例−8
1−(2,4−ジフルオロ−6−ジメチルアミノフェニル)−5−イソプロピルピラゾール−4−カルボン酸メチル(3.23g,9.99mmol)、エタノール(20mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)の混合物を室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、水(100mL)で希釈し、トルエン(50mL×3)で洗浄した。このものに濃塩酸を加えて酸性とし、抽出した固体を濾集して、灰色固体の1−(2,4−ジフルオロ−6−ジメチルアミノフェニル)−5−イソプロピルピラゾール−4−カルボン酸(2.30g,収率:74%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.31(3H,d,J=7.1Hz),1.34(3H,d,J=7.1Hz),2.59(6H,s),2.88〜3.05(1H,m),6.40〜6.48(2H,m),8.20(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−116.4(1F,d,J=9.4Hz),−106.6(1F,d,J=9.4Hz).
参考例−9
参考例−9
3−オキソヘプタン酸メチル(5.00g,31.6mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10mL,75.3mmol)の混合物を1時間還流した。反応液を室温に戻し、減圧下に溶媒を除去することにより、赤色油状の2−ジメチルアミノメチレン−3−オキソヘプタン酸メチルを得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ0.91(3H,t,J=7.3Hz),1.26〜1.41(2H,m),1.52〜1.64(2H,m),2.65(2H,t,J=7.5Hz),3.01(6H,brs),3.75(3H,s),7.65(1H,s).
このものをメタノール(100mL)に溶解し、2,4,6−トリフルオロフェニルヒドラジン(5.12g,31.6mmol)を加えて1時間還流した。室温に戻した反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/1)で精製して、褐色油状の5−ブチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸メチル(4.57g,収率:46%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ0.81(3H,t,J=7.3Hz),1.17〜1.32(2H,m),1.40〜1.52(2H,m),2.77〜2.83(2H,m),3.86(3H,s),6.84〜6.94(2H,m),8.09(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.5(2F,d,J=7.1Hz),−102.9(1F,t,J=7.1Hz).
5−ブチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸メチル(1.44g,4.61mmol)、エタノール(10mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(10mL)の混合物を室温で5時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、抽出した固体を濾集して、淡黄色固体の5−ブチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(1.11g,収率:81%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ0.73(3H,t,J=7.3Hz),1.08〜1.22(2H,m),1.31〜1.43(2H,m),2.72〜2.78(2H,m),7.58〜7.67(2H,m),8.07(1H,s),12.63(1H,brs).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−116.6(2F,d,J=7.1Hz),−103.0(1F,t,J=7.1Hz).
参考例−10
このものをメタノール(100mL)に溶解し、2,4,6−トリフルオロフェニルヒドラジン(5.12g,31.6mmol)を加えて1時間還流した。室温に戻した反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/1)で精製して、褐色油状の5−ブチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸メチル(4.57g,収率:46%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ0.81(3H,t,J=7.3Hz),1.17〜1.32(2H,m),1.40〜1.52(2H,m),2.77〜2.83(2H,m),3.86(3H,s),6.84〜6.94(2H,m),8.09(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.5(2F,d,J=7.1Hz),−102.9(1F,t,J=7.1Hz).
5−ブチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸メチル(1.44g,4.61mmol)、エタノール(10mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(10mL)の混合物を室温で5時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、抽出した固体を濾集して、淡黄色固体の5−ブチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(1.11g,収率:81%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ0.73(3H,t,J=7.3Hz),1.08〜1.22(2H,m),1.31〜1.43(2H,m),2.72〜2.78(2H,m),7.58〜7.67(2H,m),8.07(1H,s),12.63(1H,brs).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−116.6(2F,d,J=7.1Hz),−103.0(1F,t,J=7.1Hz).
参考例−10
4,4−ジメチル−3−オキソペンタン酸メチル(5.00g,31.6mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10mL,75.3mmol)の混合物を14時間還流した。反応液を室温に戻し、減圧下に溶媒を除去することにより、黄色固体の4,4−ジメチル−2−ジメチルアミノメチレン−3−オキソペンタン酸メチルを得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.22(9H,s),2.89(6H,brs),3.69(3H,s),7.35(1H,s).
このものをブチルアルコール(50mL)に溶解し、2,4,6−トリフルオロフェニルヒドラジン(5.12g,31.6mmol)を加えて7時間還流した。室温に戻した反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/1)で精製して、褐色固体の5−t−ブチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸メチル(3.83g,収率:39%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.35(9H,s),3.85(3H,s),6.78〜6.88(2H,m),8.10(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.3(2F,d,J=7.1Hz),−103.5(1F,t,J=7.1Hz).
5−t−ブチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸メチル(3.80g,12.2mmol)、エタノール(60mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)の混合物を室温で3時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、抽出した固体を濾集して、無色固体の5−t−ブチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(1.71g,収率:47%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.38(9H,s),6.79〜6.89(2H,m),8.21(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.4(2F,d,J=7.1Hz),−103.3(1F,t,J=7.1Hz).
参考例−11
このものをブチルアルコール(50mL)に溶解し、2,4,6−トリフルオロフェニルヒドラジン(5.12g,31.6mmol)を加えて7時間還流した。室温に戻した反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/1)で精製して、褐色固体の5−t−ブチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸メチル(3.83g,収率:39%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.35(9H,s),3.85(3H,s),6.78〜6.88(2H,m),8.10(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.3(2F,d,J=7.1Hz),−103.5(1F,t,J=7.1Hz).
5−t−ブチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸メチル(3.80g,12.2mmol)、エタノール(60mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)の混合物を室温で3時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、抽出した固体を濾集して、無色固体の5−t−ブチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(1.71g,収率:47%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.38(9H,s),6.79〜6.89(2H,m),8.21(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.4(2F,d,J=7.1Hz),−103.3(1F,t,J=7.1Hz).
参考例−11
ジエトキシ酢酸エチル(100g,568mmol)及び酢酸エチル(75mL,768mmol)の混合液を80℃に加熱し、アルゴン気流下でナトリウム(13.1g,570mmol)を少しずつ加えた後、同温にて2時間攪拌した。このものに酢酸エチル(75mL,768mmol)を加えた後、ナトリウム(13.1g,570mmol)を少しずつ加えた。ナトリウム添加終了後、80℃で5時間攪拌した。次に、エタノール(40mL)を4回に分けて加え、余剰のナトリウムを完全に溶解した。室温に戻した反応液を氷水(500mL)中に注ぎ、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を減圧蒸留で精製して、黄色油状の4,4−ジエトキシアセト酢酸エチル(85.1g,収率:69%)を得た。1H−NMRより、CDCl3溶液中ではケト体とエノール体が80/20の割合で存在していた。Bp:101〜108℃/8mmHg.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.22〜1.33(9H,m),3.52〜3.77(4H,m),3.60(1.6H,s),4.15〜4.26(2H,m),4.68(0.8H,s),4.92(0.2H,d,J=0.5Hz),5.45(0.2H,d,J=0.5Hz),11.89(0.2H,s).
4,4−ジエトキシアセト酢酸エチル(21.2g,97.1mmol)、オルトギ酸トリエチル(14.4g,97.2mmol)及び無水酢酸(19.8g,194mmol)の混合物を、低沸点化合物を留去しながら135℃で2時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、エバポレーターを用いて減圧濃縮した。得られた残渣を減圧蒸留で精製し、黄色油状の4,4−ジエトキシ−2−エトキシメチレンアセト酢酸エチル(17.3g,収率:65%)を得た。1H−NMRより、生成物は2種類の幾何異性体の混合物(混合比:56/44)であった。Bp:160〜168℃/8mmHg.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.13〜1.41(12H,m),3.50〜3.78(4H,m),4.15〜4.32(4H,m),5.16(0.56H,s),5.25(0.44H,s),7.59(0.44H,s),7.79(0.56H,s).
参考例−12
4,4−ジエトキシアセト酢酸エチル(21.2g,97.1mmol)、オルトギ酸トリエチル(14.4g,97.2mmol)及び無水酢酸(19.8g,194mmol)の混合物を、低沸点化合物を留去しながら135℃で2時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、エバポレーターを用いて減圧濃縮した。得られた残渣を減圧蒸留で精製し、黄色油状の4,4−ジエトキシ−2−エトキシメチレンアセト酢酸エチル(17.3g,収率:65%)を得た。1H−NMRより、生成物は2種類の幾何異性体の混合物(混合比:56/44)であった。Bp:160〜168℃/8mmHg.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.13〜1.41(12H,m),3.50〜3.78(4H,m),4.15〜4.32(4H,m),5.16(0.56H,s),5.25(0.44H,s),7.59(0.44H,s),7.79(0.56H,s).
参考例−12
4,4−ジエトキシ−2−エトキシメチレンアセト酢酸エチル(8.23g,30.0mmol)、2,4−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩(6.40g,30.0mmol)、エタノール(80mL)及びトリエチルアミン(6.00g,59.3mmol)の混合物を室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加えて析出した固体を濾去し、濾液から減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−ジエトキシメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(12.8g)を定量的に得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.09(6H,br.t,J=6.1Hz),1.39(3H,t,J=7.1Hz),3.44〜3.68(4H,m),4.34(2H,q,J=7.1Hz),6.20(1H,s),7.30(1H,dd,J1=8.5Hz,J2=2.3Hz),7.44(1H,d,J=8.5Hz),7.50(1H,d,J=2.3Hz),8.05(1H,s).
1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−ジエトキシメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(12.8g,30.0mmol)をエタノール(60mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(60mL)を加えて室温で4時間攪拌した。反応液を氷冷し、2N塩酸で酸性にした後、さらに水(200mL)を加え、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水炭酸カリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−ジエトキシメチルピラゾール−4−カルボン酸(11.7g)を定量的に得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ0.90(6H,br.t,J=6.8Hz),3.27〜3.45(4H,m),6.07(1H,s),7.19(1H,dd,J1=8.5Hz,J2=2.3Hz),7.32(1H,d,J=8.5Hz),7.42(1H,d,J=2.3Hz),7.90(1H,s).
参考例−13
1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−ジエトキシメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(12.8g,30.0mmol)をエタノール(60mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(60mL)を加えて室温で4時間攪拌した。反応液を氷冷し、2N塩酸で酸性にした後、さらに水(200mL)を加え、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合一した有機層を無水炭酸カリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−ジエトキシメチルピラゾール−4−カルボン酸(11.7g)を定量的に得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ0.90(6H,br.t,J=6.8Hz),3.27〜3.45(4H,m),6.07(1H,s),7.19(1H,dd,J1=8.5Hz,J2=2.3Hz),7.32(1H,d,J=8.5Hz),7.42(1H,d,J=2.3Hz),7.90(1H,s).
参考例−13
2,4,6−トリフルオロフェニルヒドラジン(9.30g,57.4mmol)及びトリエチルアミン(5.90g,58.3mmol)をエタノール(160mL)に溶解し、4,4−ジエトキシ−2−エトキシメチレンアセト酢酸エチル(15.8g,57.6mmol)をゆっくり加えた。反応液を室温で1時間攪拌した後、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色油状の5−ジエトキシメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸エチルを得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.09(6H,t,J=7.0Hz),1.38(3H,t,J=7.0Hz),3.39〜3.51(2H,m),3.53〜3.67(2H,m),4.34(2H,q,J=7.0Hz),6.20(1H,s),6.73〜6.79(2H,m),8.06(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.0(2F,d,J=7.1Hz),−104.7(1F,t,J=7.1Hz).
このものをエタノール(40mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(60mL)を加えて室温で3時間攪拌した。反応液を氷冷した後、2N塩酸でpH4とし、さらに水(120mL)を加え、酢酸エチル(80mL×1,40mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水炭酸カリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の5−ジエトキシメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(20.1g)を定量的に得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ0.85(6H,t,J=7.0Hz),3.20〜3.41(4H,m),6.25(1H,s),6.65〜6.71(2H,m),8.00(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.8(2F,d,J=7.1Hz),−105.7(1F,t,J=7.1Hz).
参考例−14
このものをエタノール(40mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(60mL)を加えて室温で3時間攪拌した。反応液を氷冷した後、2N塩酸でpH4とし、さらに水(120mL)を加え、酢酸エチル(80mL×1,40mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水炭酸カリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の5−ジエトキシメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(20.1g)を定量的に得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ0.85(6H,t,J=7.0Hz),3.20〜3.41(4H,m),6.25(1H,s),6.65〜6.71(2H,m),8.00(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.8(2F,d,J=7.1Hz),−105.7(1F,t,J=7.1Hz).
参考例−14
トリフルオロアセト酢酸エチル(96mL,656mmol)、オルトギ酸トリエチル(220mL,1.32mol)及び無水酢酸(124mL,1.31mol)の混合物を3時間還流した後、同温にて低沸点化合物を留去した。残査を室温まで冷却した後、減圧蒸留で精製して黄色油状の2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(125g,収率:79%)を得た。Bp:111〜118℃/12mmHg.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.29(1.5H,t,J=7.3Hz),1.32(1.5H,t,J=7.0Hz),1.42(1.5H,t,J=7.3Hz),1.45(1.5H,t,J=7.1Hz),4.29(4H,m),7.72(0.5H,s),7.83(0.5H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−72.9(1.5F,s),−75.9(1.5F,s).
2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(7.20g,30.0mmol)、2−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(4.86g,29.9mmol)及びトルエン(30mL)の混合物を氷冷し、10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を滴下した。反応液を同温でさらに10分間攪拌した後、濃塩酸で酸性とし、有機層を回収した。水層をトルエン(20mL×2)で抽出した後、合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、濃褐色油状の1−(2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(7.04g,収率:78%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.39(3H,t,J=7.1Hz),4.38(2H,q,J=7.1Hz),7.16〜7.34(2H,m),7.43〜7.57(2H,m),8.18(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−122.9(1F,q,J=3.5Hz),−57.9(3F,d,J=3.5Hz).
1−(2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(7.00g,23.2mmol)、エタノール(30mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性にし、さらに水(100mL)を加えた後、酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色油状の1−(2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(5.55g,収率:87%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ7.13〜7.34(2H,m),7.45〜7.59(2H,m),8.27(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−122.9(1F,q,J=2.4Hz),−58.0(3F,d,J=2.4Hz).
参考例−15
2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(7.20g,30.0mmol)、2−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(4.86g,29.9mmol)及びトルエン(30mL)の混合物を氷冷し、10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を滴下した。反応液を同温でさらに10分間攪拌した後、濃塩酸で酸性とし、有機層を回収した。水層をトルエン(20mL×2)で抽出した後、合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、濃褐色油状の1−(2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(7.04g,収率:78%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.39(3H,t,J=7.1Hz),4.38(2H,q,J=7.1Hz),7.16〜7.34(2H,m),7.43〜7.57(2H,m),8.18(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−122.9(1F,q,J=3.5Hz),−57.9(3F,d,J=3.5Hz).
1−(2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(7.00g,23.2mmol)、エタノール(30mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性にし、さらに水(100mL)を加えた後、酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色油状の1−(2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(5.55g,収率:87%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ7.13〜7.34(2H,m),7.45〜7.59(2H,m),8.27(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−122.9(1F,q,J=2.4Hz),−58.0(3F,d,J=2.4Hz).
参考例−15
2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(6.70g,27.9mmol)、トルエン(25mL)及び2−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(5.00g,27.9mmol)の混合物を氷冷し、10%水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を滴下した後、同温にて10分攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、水(50mL)を加えた後、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の1−(2−クロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.71g,収率:98%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.39(3H,t,J=7.1Hz),4.39(2H,q,J=7.1Hz),7.41〜7.58(4H,m),8.19(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.6(3F,s).
1−(2−クロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.69g,27.3mmol)をエタノール(30mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加えて室温で20時間攪拌した。反応液を濃塩酸で酸性とした後、水(100mL)を加え、酢酸エチル(50mL×1,20mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の1−(2−クロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(7.09g,収率:89%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ7.43〜7.60(4H,m),8.28(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.7(3F,s).
参考例−16
1−(2−クロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.69g,27.3mmol)をエタノール(30mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加えて室温で20時間攪拌した。反応液を濃塩酸で酸性とした後、水(100mL)を加え、酢酸エチル(50mL×1,20mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の1−(2−クロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(7.09g,収率:89%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ7.43〜7.60(4H,m),8.28(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.7(3F,s).
参考例−16
2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(10.5g,43.7mmol)、2−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(9.75g,43.6mmol)及びトルエン(60mL)の混合物を氷冷し、10%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を滴下した。反応液を同温でさらに10分間攪拌した後、濃塩酸で酸性とし、有機層を回収した。水層をトルエン(20mL×2)で抽出した後、合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の1−(2−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(14.4g,収率:91%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.39(3H,t,J=7.1Hz),4.39(2H,q,J=7.1Hz),7.38〜7.51(3H,m),7.71〜7.75(1H,m),8.19(1H,q,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.3(3F,s).
1−(2−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(11.0g,30.3mmol)、エタノール(50mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)の混合物を30分間還流した。室温に戻した反応液に濃塩酸を加えて酸性にし、さらに水(150mL)を加えた後、酢酸エチル(50mL×4)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色油状の1−(2−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(10.8g)を定量的に得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ7.40〜7.52(3H,m),7.72〜7.76(1H,m),8.27(1H,q,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.4(3F,s).
参考例−17
1−(2−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(11.0g,30.3mmol)、エタノール(50mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)の混合物を30分間還流した。室温に戻した反応液に濃塩酸を加えて酸性にし、さらに水(150mL)を加えた後、酢酸エチル(50mL×4)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色油状の1−(2−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(10.8g)を定量的に得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ7.40〜7.52(3H,m),7.72〜7.76(1H,m),8.27(1H,q,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.4(3F,s).
参考例−17
2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(6.70g,27.9mmol)、トルエン(25mL)及び2−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩(4.43g,27.9mmol)の混合物を氷冷し、10%水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を滴下した後、同温にて30分攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、有機層を回収した後、水層をトルエン(20mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黒褐色油状の1−(2−メチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.66g)を定量的に得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.39(3H,t,J=7.2Hz),2.05(3H,s),4.38(2H,q,J=7.1Hz),7.23〜7.46(4H,m),8.16(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.1(3F,s).
1−(2−メチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.65g,27.9mmol)をエタノール(25mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を加えて室温で20時間攪拌した。反応液を濃塩酸で酸性とした後、酢酸エチル(50mL×1,20mL×2)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色固体の1−(2−メチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(6.36g,収率:84%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.06(3H,s),7.24〜7.48(4H,m),8.25(1H,s),9.63(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.2(3F,s).
参考例−18
1−(2−メチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.65g,27.9mmol)をエタノール(25mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を加えて室温で20時間攪拌した。反応液を濃塩酸で酸性とした後、酢酸エチル(50mL×1,20mL×2)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色固体の1−(2−メチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(6.36g,収率:84%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.06(3H,s),7.24〜7.48(4H,m),8.25(1H,s),9.63(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.2(3F,s).
参考例−18
2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(7.00g,29.1mmol)、2−エチルフェニルヒドラジン塩酸塩(5.00g,29.0mmol)及びトルエン(30mL)の混合物を氷冷し、10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を滴下した。反応液を同温でさらに10分間攪拌した後、濃塩酸で酸性とし、有機層を回収した。水層をトルエン(20mL×2)で抽出した後、合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、赤褐色油状の1−(2−エチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.43g,収率:91%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.11(3H,t,J=7.6Hz),1.39(3H,t,J=7.1Hz),2.27〜2.39(2H,m),4.38(2H,q,J=7.1Hz),7.19〜7.51(4H,m),8.15(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−56.7(3F,s).
1−(2−エチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.40g,26.9mmol)、エタノール(30mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)の混合物を30分間還流した。室温に戻した反応液に濃塩酸を加えて酸性にし、さらに水(100mL)を加えた後、酢酸エチル(40mL×4)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色油状の1−(2−エチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(7.35g,収率:96%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.13(3H,t,J=7.5Hz),2.26〜2.43(2H,m),7.13〜7.53(4H,m),8.23(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−56.8(3F,s).
参考例−19
1−(2−エチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.40g,26.9mmol)、エタノール(30mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)の混合物を30分間還流した。室温に戻した反応液に濃塩酸を加えて酸性にし、さらに水(100mL)を加えた後、酢酸エチル(40mL×4)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色油状の1−(2−エチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(7.35g,収率:96%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.13(3H,t,J=7.5Hz),2.26〜2.43(2H,m),7.13〜7.53(4H,m),8.23(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−56.8(3F,s).
参考例−19
2−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン(4.84g,27.5mmol)及びトルエン(25mL)の混合物を氷冷し、5%水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を加えた後、2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(6.60g,27.5mmol)を滴下した。反応液を同温でさらに10分間攪拌した後、濃塩酸で酸性とし、有機層を回収した。水層をトルエン(20mL×2)で抽出した後、合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の5−トリフルオロメチル−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.56g,収率:88%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.39(3H,t,J=7.1Hz),4.39(2H,q,J=7.1Hz),7.40〜7.43(1H,m),7.67〜7.75(2H,m),7.83〜7.87(1H,m),8.17(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−60.9(3F,q,J=2.2Hz),−56.8(3F,q,J=2.2Hz).
5−トリフルオロメチル−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.53g,24.2mmol)、エタノール(30mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)の混合物を30分間還流した。室温に戻した反応液に濃塩酸を加えて酸性にし、さらに水(100mL)を加えた後、酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色油状の5−トリフルオロメチル−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(7.88g)を定量的に得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ7.42〜7.46(1H,m),7.68〜7.76(2H,m),7.84〜7.88(1H,m),8.25(1H,q,J=0.3Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−60.9(3F,q,J=2.1Hz),−56.9(3F,q,J=2.1Hz).
参考例−20
5−トリフルオロメチル−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.53g,24.2mmol)、エタノール(30mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)の混合物を30分間還流した。室温に戻した反応液に濃塩酸を加えて酸性にし、さらに水(100mL)を加えた後、酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色油状の5−トリフルオロメチル−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(7.88g)を定量的に得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ7.42〜7.46(1H,m),7.68〜7.76(2H,m),7.84〜7.88(1H,m),8.25(1H,q,J=0.3Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−60.9(3F,q,J=2.1Hz),−56.9(3F,q,J=2.1Hz).
参考例−20
2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(35.0g,146mmol)、2−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩(25.3g,145mmol)及びトルエン(150mL)の混合物を氷冷し、10%水酸化ナトリウム水溶液(150mL)を滴下した。反応液を同温でさらに10分間攪拌した後、濃塩酸で酸性とし、有機層を回収した。水層をトルエン(50mL×2)で抽出した後、合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色油状の1−(2−メトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(43.6g,収率:96%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.39(3H,t,J=7.1Hz),3.80(3H,s),4.37(2H,q,J=7.1Hz),7.00〜7.09(2H,m),7.37(1H,dd,J1=7.8Hz,J2=1.8Hz),7.44〜7.51(1H,m),8.15(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−58.7(3F,s).
1−(2−メトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(16.0g,50.9mmol)、エタノール(50mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)の混合物を30分間還流した。室温に戻した反応液に濃塩酸を加えて酸性にし、さらに水(200mL)を加えた後、酢酸エチル(100mL×1,50mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の1−(2−メトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(13.9g,収率:96%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.81(3H,s),7.01〜7.11(2H,m),7.39(1H,dd,J1=7.8Hz,J2=1.8Hz),7.45〜7.52(1H,m),8.24(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−58.8(3F,s).
参考例−21
1−(2−メトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(16.0g,50.9mmol)、エタノール(50mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)の混合物を30分間還流した。室温に戻した反応液に濃塩酸を加えて酸性にし、さらに水(200mL)を加えた後、酢酸エチル(100mL×1,50mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の1−(2−メトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(13.9g,収率:96%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.81(3H,s),7.01〜7.11(2H,m),7.39(1H,dd,J1=7.8Hz,J2=1.8Hz),7.45〜7.52(1H,m),8.24(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−58.8(3F,s).
参考例−21
2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(7.22g,30.1mmol)、2−ヒドラジノ安息香酸塩酸塩(5.66g,30.0mmol)及びトルエン(30mL)の混合物を氷冷し、10%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を滴下した。反応液を同温でさらに10分間攪拌した後、濃塩酸で酸性とし、析出した黄色固体を濾集して2−(4−エトキシカルボニル−5−トリフルオロメチルピラゾール−1−イル)安息香酸(7.25g,収率:74%)を得た。さらに、濾液より有機層を回収し、水層を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の2−(4−エトキシカルボニル−5−トリフルオロメチルピラゾール−1−イル)安息香酸(1.42g,収率:14%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.39(3H,t,J=7.1Hz),4.39(2H,q,J=7.1Hz),7.42(1H,dd,J1=7.5Hz,J2=1.8Hz),7.62(1H,ddd,J1=7.5Hz,J2=7.5Hz,J3=1.8Hz),7.73(1H,ddd,J1=7.5Hz,J2=7.5Hz,J3=1.8Hz),8.14(1H,s),8.20(1H,dd,J1=7.5Hz,J2=1.8Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.0(3F,s).1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ1.31(3H,t,J=7.1Hz),4.32(2H,q,J=7.1Hz),7.63(1H,dd,J1=7.3Hz,J2=2.0Hz),7.74(1H,ddd,J1=7.3Hz,J2=7.3Hz,J3=2.0Hz),7.80(1H,ddd,J1=7.3Hz,J2=7.3Hz,J3=2.0Hz),8.06(1H,dd,J1=7.3Hz,J2=2.0Hz),8.27(1H,s).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−56.2(3F,s).
2−(4−エトキシカルボニル−5−トリフルオロメチルピラゾール−1−イル)安息香酸(8.89g,27.1mmol)を無水トルエン(50mL)に溶解し、塩化チオニル(10mL,139mmol)を加えて30分間還流した。トルエン及び余剰の塩化チオニルをDean−Starkを用いて留去した後、得られた褐色固体を無水ジクロロメタン(30mL)に溶解し、メチルアミン塩酸塩(2.58g,38.2mmol)及びトリエチルアミン(7.80g,77.1mmol)を無水ジクロロメタン(30mL)に溶解した溶液中に氷冷下にて少しずつ加え、さらに室温で1日間撹拌した。反応液をクロロホルム(25mL)で希釈し、2N−塩酸(40mL)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/3)で精製して、淡黄色固体の1−{2−(メチルカルバモイル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(6.67g,収率:77%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.38(3H,t,J=7.0Hz),2.80(3H,d,J=4.8Hz),4.37(2H,q,J=7.0Hz),5.90(1H,brs),7.33〜7.40(1H,m),7.54〜7.64(2H,m),7.68〜7.76(1H,m),8.15(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ-56.7(3F,s).
1−{2−(メチルカルバモイル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(6.67g,19.5mmol)をエタノール(40mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を加えて室温で15分間撹拌した。反応液を濃塩酸で酸性にし、析出した固体を濾集して、無色固体の1−{2−(メチルカルバモイル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(4.47g,収率:73%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.70(3H,d,J=5.0Hz),7.53〜7.56(1H,m),7.64〜7.69(3H,m),8.13(1H,s),8.44(1H,q,J=5.0Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ-51.1(3F,s).
参考例−22
2−(4−エトキシカルボニル−5−トリフルオロメチルピラゾール−1−イル)安息香酸(8.89g,27.1mmol)を無水トルエン(50mL)に溶解し、塩化チオニル(10mL,139mmol)を加えて30分間還流した。トルエン及び余剰の塩化チオニルをDean−Starkを用いて留去した後、得られた褐色固体を無水ジクロロメタン(30mL)に溶解し、メチルアミン塩酸塩(2.58g,38.2mmol)及びトリエチルアミン(7.80g,77.1mmol)を無水ジクロロメタン(30mL)に溶解した溶液中に氷冷下にて少しずつ加え、さらに室温で1日間撹拌した。反応液をクロロホルム(25mL)で希釈し、2N−塩酸(40mL)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/3)で精製して、淡黄色固体の1−{2−(メチルカルバモイル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(6.67g,収率:77%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.38(3H,t,J=7.0Hz),2.80(3H,d,J=4.8Hz),4.37(2H,q,J=7.0Hz),5.90(1H,brs),7.33〜7.40(1H,m),7.54〜7.64(2H,m),7.68〜7.76(1H,m),8.15(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ-56.7(3F,s).
1−{2−(メチルカルバモイル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(6.67g,19.5mmol)をエタノール(40mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を加えて室温で15分間撹拌した。反応液を濃塩酸で酸性にし、析出した固体を濾集して、無色固体の1−{2−(メチルカルバモイル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(4.47g,収率:73%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.70(3H,d,J=5.0Hz),7.53〜7.56(1H,m),7.64〜7.69(3H,m),8.13(1H,s),8.44(1H,q,J=5.0Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ-51.1(3F,s).
参考例−22
2−(4−エトキシカルボニル−5−トリフルオロメチルピラゾール−1−イル)安息香酸(34.1g,100mmol)を無水トルエン(400mL)に溶解し、塩化チオニル(40mL,556mmol)を加えて1時間還流した。トルエン及び余剰の塩化チオニルをDean−Starkを用いて留去した後、得られた褐色固体を無水ジクロロメタン(120mL)に溶解し、2−フェネチルアミン(13.5g,111mmol)及びトリエチルアミン(14.2g,140mmol)を無水ジクロロメタン(120mL)に溶解した溶液中に氷冷下にて少しずつ加え、さらに室温で20時間撹拌した。反応液をクロロホルム(50mL)で希釈し、2N−塩酸(150mL)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製して、褐色固体の1−{2−(2−フェネチルカルバモイル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(40.7g,収率:94%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.38(3H,t,J=7.0Hz),2.74(2H,t,J=6.8Hz),3.53(2H,td,J1=6.8Hz,J2=6.8Hz),4.37(2H,q,J=7.0Hz),5.93(1H,brs),7.15〜7.34(6H,m),7.53〜7.60(2H,m),7.64〜7.67(1H,m),8.02(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ-56.6(3F,s).
1−{2−(2−フェネチルカルバモイル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(40.7g,94.3mmol)をエタノール(200mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(200mL)を加えて室温で15分間撹拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、析出した固体を濾集して、褐色固体の1−{2−(2−フェネチルカルバモイル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(19.7g,収率:52%)を得た。さらに、濾液に水(700mL)を加えて酢酸エチル(250mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の1−{2−(2−フェネチルカルバモイル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(3.05g,収率:8.0%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.78(2H,t,J=6.8Hz),3.57(2H,td,J1=6.8Hz,J2=6.8Hz),5.99(1H,br.t,J=5.8Hz),7.16〜7.37(6H,m),7.54〜7.66(3H,m),8.07(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ-56.7(3F,s).
参考例−23
1−{2−(2−フェネチルカルバモイル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(40.7g,94.3mmol)をエタノール(200mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(200mL)を加えて室温で15分間撹拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、析出した固体を濾集して、褐色固体の1−{2−(2−フェネチルカルバモイル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(19.7g,収率:52%)を得た。さらに、濾液に水(700mL)を加えて酢酸エチル(250mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の1−{2−(2−フェネチルカルバモイル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(3.05g,収率:8.0%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.78(2H,t,J=6.8Hz),3.57(2H,td,J1=6.8Hz,J2=6.8Hz),5.99(1H,br.t,J=5.8Hz),7.16〜7.37(6H,m),7.54〜7.66(3H,m),8.07(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ-56.7(3F,s).
参考例−23
2−(4−エトキシカルボニル−5−トリフルオロメチルピラゾール−1−イル)安息香酸(20.1g,61.3mmol)を無水トルエン(100mL)に溶解し、塩化チオニル(20mL,278mmol)を加えて30分間還流した。トルエン及び余剰の塩化チオニルをDean−Starkを用いて留去した後、得られた2−(4−エトキシカルボニル−5−トリフルオロメチルピラゾール−1−イル)安息香酸クロリドのうち9.20g(26.6mmol)を無水ジクロロメタン(30mL)に溶解し、トリエチルアミン(4.03g,39.9mmol)を加えて氷冷した。この溶液にアニリン(2.9mL,31.8mmol)をゆっくり加えた後、室温で30分間撹拌した。反応液をクロロホルム(25mL)で希釈し、2N−塩酸(40mL)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製して、1−{2−(フェニルカルバモイル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.13g,収率:76%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.35(3H,t,J=7.3Hz),4.34(2H,q,J=7.3Hz),7.08〜7.15(1H,m),7.27〜7.33(2H,m),7.37〜7.44(3H,m),7.59〜7.70(2H,m),7.78(1H,brs),7.87〜7.90(1H,m),8.17(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ-56.5(3F,s).
1−{2−(フェニルカルバモイル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(7.59g,18.8mmol)をエタノール(60mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(60mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、析出した固体を濾集して、無色固体の1−{2−(フェニルカルバモイル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(6.72g,収率:95%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ7.04〜7.10(1H,m),7.27〜7.32(2H,m),7.56〜7.79(5H,m),7.84〜7.88(1H,m),8.15(1H,s),10.55(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ-55.6(3F,s).
参考例−24
1−{2−(フェニルカルバモイル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(7.59g,18.8mmol)をエタノール(60mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(60mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、析出した固体を濾集して、無色固体の1−{2−(フェニルカルバモイル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(6.72g,収率:95%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ7.04〜7.10(1H,m),7.27〜7.32(2H,m),7.56〜7.79(5H,m),7.84〜7.88(1H,m),8.15(1H,s),10.55(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ-55.6(3F,s).
参考例−24
2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(7.43g,30.9mmol)、トルエン(25mL)及び4−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(5.03g,30.9mmol)の混合物を氷冷し、10%水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を滴下した後、同温にて10分攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、水(100mL)を加えた後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の1−(4−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(10.1g)を定量的に得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.39(3H,t,J=7.1Hz),4.38(2H,q,J=7.1Hz),7.19(2H,dd,J1=9.0Hz,J2=8.3Hz),7.41(2H,dd,J1=9.0Hz,J2=4.6Hz),8.11(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−110.4(1F,s),−55.7(3F,s).
1−(4−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(10.1g,30.9mmol)をエタノール(30mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加えて室温で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃塩酸で酸性とした後、析出した固体を濾集した。これを水、ヘキサンで洗浄し、トルエン共沸により乾燥して、褐色固体の1−(4−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(7.18g,収率:85%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ7.43(2H,dd,J1=8.8Hz,J2=8.8Hz),7.63(2H,dd,J1=8.8Hz,J2=4.9Hz),8.24(1H,q,J=0.5Hz),13.35(1H,brs).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−111.1(1F,s),−54.8(3F,s).
参考例−25
1−(4−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(10.1g,30.9mmol)をエタノール(30mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加えて室温で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃塩酸で酸性とした後、析出した固体を濾集した。これを水、ヘキサンで洗浄し、トルエン共沸により乾燥して、褐色固体の1−(4−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(7.18g,収率:85%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ7.43(2H,dd,J1=8.8Hz,J2=8.8Hz),7.63(2H,dd,J1=8.8Hz,J2=4.9Hz),8.24(1H,q,J=0.5Hz),13.35(1H,brs).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−111.1(1F,s),−54.8(3F,s).
参考例−25
2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(6.45g,26.9mmol)、トルエン(25mL)及び2,4−ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(4.86g,26.9mmol)の混合物を氷冷し、10%水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を滴下した後、同温にて10分攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、水(100mL)を加えた後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.82g)を定量的に得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.39(3H,t,J=7.1Hz),4.38(2H,q,J=7.1Hz),6.98〜7.07(2H,m),7.45(1H,m),8.18(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−117.6(1F,dq,J1=9.4Hz,J2=4.7Hz),−105.1(1F,d,J=9.4Hz),−57.8(3F,d,J=4.7Hz).
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.80g,26.9mmol)をエタノール(30mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加えて室温で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃塩酸で酸性とした後、析出した固体を濾集した。これを水、ヘキサンで洗浄し、トルエン共沸により乾燥して、褐色固体の1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(6.29g,収率:80%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ7.36(1H,dddd,J1=8.9Hz,J2=8.9Hz,J3=2.6Hz,J4=1.5Hz),7.66(1H,ddd,J1=10.4Hz,J2=8.9Hz,J3=2.6Hz),7.86(1H,ddd,J1=8.9Hz,J2=8.9Hz,J3=6.0Hz),8.32(1H,q,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−119.8(1F,dq,J1=7.1Hz,J2=2.8Hz),−105.5(1F,d,J=7.1Hz),−56.9(3F,d,J=2.8Hz).
参考例−26
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.80g,26.9mmol)をエタノール(30mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加えて室温で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃塩酸で酸性とした後、析出した固体を濾集した。これを水、ヘキサンで洗浄し、トルエン共沸により乾燥して、褐色固体の1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(6.29g,収率:80%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ7.36(1H,dddd,J1=8.9Hz,J2=8.9Hz,J3=2.6Hz,J4=1.5Hz),7.66(1H,ddd,J1=10.4Hz,J2=8.9Hz,J3=2.6Hz),7.86(1H,ddd,J1=8.9Hz,J2=8.9Hz,J3=6.0Hz),8.32(1H,q,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−119.8(1F,dq,J1=7.1Hz,J2=2.8Hz),−105.5(1F,d,J=7.1Hz),−56.9(3F,d,J=2.8Hz).
参考例−26
2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(6.70g,27.9mmol)、トルエン(25mL)及び2,4−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩(5.96g,27.9mmol)の混合物を氷冷し、10%水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を滴下した後、同温にて10分攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、水(100mL)を加えた後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(9.59g,収率:97%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.39(3H,t,J=7.2Hz),4.39(2H,q,J=7.2Hz),7.36(1H,d,J=8.5Hz),7.42(1H,dd,J1=8.5Hz,J2=2.0Hz),7.58(1H,d,J=2.0Hz),8.19(1H,q,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.5(3F,s).
1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(9.57g,27.1mmol)をエタノール(30mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加えて室温で20時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃塩酸で酸性とした後、析出した固体を濾集した。これを水、ヘキサンで洗浄し、トルエン共沸により乾燥して、褐色固体の1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(7.34g,収率:83%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ7.70(1H,dd,J1=8.5Hz,J2=2.3Hz),7.85(1H,d,J=8.5Hz),8.00(1H,d,J=2.3Hz),8.35(1H,q,J=0.5Hz),13.49(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−56.7(3F,s).
参考例−27
1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(9.57g,27.1mmol)をエタノール(30mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加えて室温で20時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃塩酸で酸性とした後、析出した固体を濾集した。これを水、ヘキサンで洗浄し、トルエン共沸により乾燥して、褐色固体の1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(7.34g,収率:83%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ7.70(1H,dd,J1=8.5Hz,J2=2.3Hz),7.85(1H,d,J=8.5Hz),8.00(1H,d,J=2.3Hz),8.35(1H,q,J=0.5Hz),13.49(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−56.7(3F,s).
参考例−27
4−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(5.17g,23.1mmol)のトルエン(25mL)懸濁液を氷冷し、5%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加えた後、2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(5.56g,23.1mmol)を滴下した。同温にてさらに10分間攪拌した後、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の1−(4−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(6.42g,収率:77%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.39(3H,t,J=7.1Hz),4.38(2H,q,J=7.1Hz),7.31(2H,d,J=8.6Hz),7.64(2H,d,J=8.6Hz),8.11(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.5(3F,s).
1−(4−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(6.42g,17.7mmol)、エタノール(20mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)の混合物を20分間還流した。室温に戻した反応液を濃塩酸で酸性にし、析出した固体を濾集して水、ヘキサンで洗浄して、褐色固体の1−(4−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(5.03g,収率:85%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ7.53(2H,d,J=8.8Hz),7.80(2H,d,J=8.8Hz),8.26(1H,q,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−54.7(3F,s).
参考例−28
1−(4−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(6.42g,17.7mmol)、エタノール(20mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)の混合物を20分間還流した。室温に戻した反応液を濃塩酸で酸性にし、析出した固体を濾集して水、ヘキサンで洗浄して、褐色固体の1−(4−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(5.03g,収率:85%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ7.53(2H,d,J=8.8Hz),7.80(2H,d,J=8.8Hz),8.26(1H,q,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−54.7(3F,s).
参考例−28
2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(6.70g,27.9mmol)、トルエン(25mL)及び4−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩(4.43g,27.9mmol)の混合物を氷冷し、10%水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を滴下した後、同温にて30分攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、有機層を回収した後、水層をトルエン(20mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黒褐色油状の1−(4−メチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.61g)を定量的に得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.38(3H,t,J=7.1Hz),2.44(3H,s),4.37(2H,q,J=7.1Hz),7.29(4H,s),8.10(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.7(3F,s).
1−(4−メチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.60g,27.9mmol)をエタノール(25mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を加えて室温で20時間攪拌した。反応液を濃塩酸で酸性とした後、析出した固体を濾集した。これを水、ヘキサンで順次洗浄し、トルエン共沸により乾燥して褐色固体の1−(4−メチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(5.65g,収率:75%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ2.41(3H,s),7.37(2H,d,J=9.0Hz),7.41(2H,d,J=9.0Hz),8.22(1H,s),13.33(1H,brs).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−54.8(3F,s).
参考例−29
1−(4−メチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.60g,27.9mmol)をエタノール(25mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を加えて室温で20時間攪拌した。反応液を濃塩酸で酸性とした後、析出した固体を濾集した。これを水、ヘキサンで順次洗浄し、トルエン共沸により乾燥して褐色固体の1−(4−メチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(5.65g,収率:75%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ2.41(3H,s),7.37(2H,d,J=9.0Hz),7.41(2H,d,J=9.0Hz),8.22(1H,s),13.33(1H,brs).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−54.8(3F,s).
参考例−29
2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(5.15g,21.4mmol)、トルエン(50mL)及び4−t−ブチルフェニルヒドラジン塩酸塩(4.30g,21.4mmol)の混合物を氷冷し、5%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を滴下した後、同温にて10分攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、水(100mL)を加えた後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して褐色油状の1−(4−t−ブチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(7.00g,収率:96%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.36(9H,s),1.39(3H,t,J=7.0Hz),4.37(2H,q,J=7.0Hz),7.33(2H,d,J=8.8Hz),7.50(2H,d,J=8.8Hz),8.10(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.7(3F,s).
1−(4−t−ブチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.41g,24.7mmol)をエタノール(75mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加えて室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃塩酸で酸性とした後、析出した固体を濾集した。これを水、ヘキサンで洗浄し、トルエン共沸により乾燥して、褐色固体の1−(4−t−ブチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(6.74g,収率:87%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.37(9H,s),7.35(2H,d,J=8.8Hz),7.52(2H,d,J=8.8Hz),8.20(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.8(3F,s).
参考例−30
1−(4−t−ブチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.41g,24.7mmol)をエタノール(75mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加えて室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃塩酸で酸性とした後、析出した固体を濾集した。これを水、ヘキサンで洗浄し、トルエン共沸により乾燥して、褐色固体の1−(4−t−ブチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(6.74g,収率:87%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.37(9H,s),7.35(2H,d,J=8.8Hz),7.52(2H,d,J=8.8Hz),8.20(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.8(3F,s).
参考例−30
4−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン(4.72g,26.8mmol)のトルエン(25mL)懸濁液を氷冷し、5%水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を加えた後、2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(6.44g,26.8mmol)を滴下した。同温にてさらに10分間攪拌した後、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色油状の5−トリフルオロメチル−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.84g,収率:94%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.39(3H,t,J=7.1Hz),4.39(2H,q,J=7.1Hz),7.58(2H,d,J=8.4Hz),7.79(2H,d,J=8.4Hz),8.15(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−63.1(3F,s),−55.4(3F,s).
5−トリフルオロメチル−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.82g,25.0mmol)、エタノール(20mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)の混合物を1時間還流した。室温に戻した反応液を濃塩酸で酸性にし、析出した固体を濾集した後水及びヘキサンで洗浄して、褐色固体の5−トリフルオロメチル−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(6.65g,収率:82%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ7.82(2H,d,J=8.4Hz),7.99(2H,d,J=8.4Hz),8.31(1H,q,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−61.5(3F,s),−54.6(3F,s).
参考例−31
5−トリフルオロメチル−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.82g,25.0mmol)、エタノール(20mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)の混合物を1時間還流した。室温に戻した反応液を濃塩酸で酸性にし、析出した固体を濾集した後水及びヘキサンで洗浄して、褐色固体の5−トリフルオロメチル−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(6.65g,収率:82%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ7.82(2H,d,J=8.4Hz),7.99(2H,d,J=8.4Hz),8.31(1H,q,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−61.5(3F,s),−54.6(3F,s).
参考例−31
2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(35.0g,146mmol)、4−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩(25.3g,145mmol)及びトルエン(150mL)の混合物を氷冷し、10%水酸化ナトリウム水溶液(150mL)を滴下した。反応液を同温でさらに10分間攪拌した後、濃塩酸で酸性とし、有機層を回収した。水層をトルエン(50mL×2)で抽出した後、合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色油状の1−(4−メトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(43.9g,収率:96%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.38(3H,t,J=7.1Hz),3.87(3H,s),4.37(2H,q,J=7.1Hz),6.98(2H,d,J=9.0Hz),7.33(2H,d,J=9.0Hz),8.09(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.8(3F,s).
1−(4−メトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(18.3g,58.2mmol)、エタノール(50mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)の混合物を30分間還流した。室温に戻した反応液に濃塩酸を加えて酸性にし、析出した黄色固体を濾集して、1−(4−メトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(14.4g,収率:87%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ3.84(3H,s),7.10(2H,d,J=8.8Hz),7.45(2H,d,J=8.8Hz),8.20(1H,q,J=0.5Hz),13.27(1H,brs).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−54.9(3F,s).
参考例−32
1−(4−メトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(18.3g,58.2mmol)、エタノール(50mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)の混合物を30分間還流した。室温に戻した反応液に濃塩酸を加えて酸性にし、析出した黄色固体を濾集して、1−(4−メトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(14.4g,収率:87%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ3.84(3H,s),7.10(2H,d,J=8.8Hz),7.45(2H,d,J=8.8Hz),8.20(1H,q,J=0.5Hz),13.27(1H,brs).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−54.9(3F,s).
参考例−32
2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(7.93g,33.0mmol)、4−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジン塩酸塩(7.55g,33.0mmol)及びトルエン(40mL)の混合物を氷冷し、10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を滴下した。反応液を同温でさらに10分間攪拌した後、濃塩酸で酸性とし、有機層を回収した。水層をトルエン(40mL×4)で抽出した後、合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、赤褐色油状の1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(10.6g,収率:88%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.39(3H,t,J=7.1Hz),4.38(2H,q,J=7.1Hz),7.36(2H,d,J=9.0Hz),7.48(2H,d,J=9.0Hz),8.13(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−58.2(3F,s),−55.6(3F,s).
1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(10.6g,28.8mmol)、エタノール(30mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性にし、析出した褐色固体を濾集して1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(8.73g,収率:89%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ7.60(2H,d,J=9.0Hz),7.73(2H,d,J=9.0Hz),8.27(1H,q,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−57.2(3F,s),−54.7(3F,s).
参考例−33
1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(10.6g,28.8mmol)、エタノール(30mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性にし、析出した褐色固体を濾集して1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(8.73g,収率:89%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ7.60(2H,d,J=9.0Hz),7.73(2H,d,J=9.0Hz),8.27(1H,q,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−57.2(3F,s),−54.7(3F,s).
参考例−33
4−シアノフェニルヒドラジン塩酸塩(5.00g,29.5mmol)、2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(7.08g,29.5mmol)及びトルエン(25mL)の混合物を氷冷し、10%水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を滴下した。同温にてさらに10分間攪拌した後、濃塩酸で酸性にした。これに水(100mL)を加え、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の1−(4−シアノフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(9.17g)を定量的に得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.39(3H,t,J=7.3Hz),4.39(2H,q,J=7.3Hz),7.59(2H,d,J=8.4Hz),7.83(2H,d,J=8.4Hz),8.16(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.3(3F,s).
1−(4−シアノフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(9.15g,29.6mmol)、エタノール(100mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)の混合物を室温で30分間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性にした後、水(500mL)を加えて析出する固体を濾集して、黄色固体の1−(4−シアノフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(3.20g,収率:38%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ7.81(2H,d,J=8.6Hz),8.10(2H,d,J=8.6Hz),8.31(1H,q,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−54.6(3F,s).
参考例−34
1−(4−シアノフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(9.15g,29.6mmol)、エタノール(100mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)の混合物を室温で30分間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性にした後、水(500mL)を加えて析出する固体を濾集して、黄色固体の1−(4−シアノフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(3.20g,収率:38%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ7.81(2H,d,J=8.6Hz),8.10(2H,d,J=8.6Hz),8.31(1H,q,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−54.6(3F,s).
参考例−34
2,6−ジフルオロアニリン(12.9g,100mmol)を酢酸(100mL)に溶解して氷冷しておいた。この溶液に、亜硝酸ナトリウム(8.65g,125mmol)の硫酸(60mL)溶液を、反応液の温度が50℃以上にならないように氷冷下にて加えた。次いで塩化スズ二水和物(90.3g,400mmol)の塩酸(60mL)溶液を、反応液の温度が10℃以上にならないように加えた後、反応液を氷(600g)に注いだ。このものに水酸化ナトリウムを少しずつ加えて塩基性にし、水(200mL)で希釈した後、クロロホルム(300mL×2)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の2,6−ジフルオロフェニルヒドラジン(13.8g,収率:95%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.91(2H,brs),5.12(1H,brs),6.82〜6.89(3H,m).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ-128.5(2F,s).
2,6−ジフルオロフェニルヒドラジン(4.42g,30.7mmol)、2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(24.0g,99.9mmol)、トリエチルアミン(15.0g,148mmol)及びエタノール(100mL)の混合物を室温で5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/1)で精製して、褐色油状の1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(5.55g,収率:57%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.39(3H,t,J=7.1Hz),4.39(2H,q,J=7.1Hz),7.06〜7.15(2H,m),7.46〜7.58(1H,m),8.23(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−119.4(2F,q,J=1.8Hz),−58.8(3F,t,J=1.8Hz).
1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(5.54g,17.3mmol)、エタノール(150mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(150mL)の混合物を室温で4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン(50mL×4)で洗浄した後、濃塩酸を加えて酸性とし、析出した固体を濾集して褐色固体の1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(4.51g,収率:89%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ7.08〜7.16(2H,m),7.48〜7.60(1H,m),8.32(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−119.3(2F,q,J=1.4Hz),−58.9(3F,t,J=1.4Hz).
参考例−35
2,6−ジフルオロフェニルヒドラジン(4.42g,30.7mmol)、2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(24.0g,99.9mmol)、トリエチルアミン(15.0g,148mmol)及びエタノール(100mL)の混合物を室温で5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/1)で精製して、褐色油状の1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(5.55g,収率:57%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.39(3H,t,J=7.1Hz),4.39(2H,q,J=7.1Hz),7.06〜7.15(2H,m),7.46〜7.58(1H,m),8.23(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−119.4(2F,q,J=1.8Hz),−58.8(3F,t,J=1.8Hz).
1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(5.54g,17.3mmol)、エタノール(150mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(150mL)の混合物を室温で4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン(50mL×4)で洗浄した後、濃塩酸を加えて酸性とし、析出した固体を濾集して褐色固体の1−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(4.51g,収率:89%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ7.08〜7.16(2H,m),7.48〜7.60(1H,m),8.32(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−119.3(2F,q,J=1.4Hz),−58.9(3F,t,J=1.4Hz).
参考例−35
2,4,6−トリフルオロフェニルヒドラジン(5.08g,31.3mmol)のトルエン(25mL)懸濁液を氷冷し、5%水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を加えた後、2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(7.53g,31.4mmol)を滴下した。同温にてさらに10分間攪拌した後、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチル(20mL×1,10mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色油状の5−トリフルオロメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸エチル(9.62g,収率:91%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.39(3H,t,J=7.1Hz),4.39(2H,q,J=7.1Hz),6.88(2H,m),8.22(1H,q,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.7(2F,m),−101.8(1F,t,J=7.1Hz),−58.8(3F,t,J=1.4Hz).
5−トリフルオロメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸エチル(9.60g,28.4mmol)、エタノール(20mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)の混合物を室温で40分間攪拌した。反応液を濃塩酸で酸性にし、水(100mL)を加えた後、酢酸エチル(50mL×1,30mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色固体の5−トリフルオロメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(8.77g)を定量的に得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ7.67(2H,ddd,J1=11.9Hz,J2=8.7Hz,J3=3.1Hz),8.45(1H,q,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−118.0(2F,m),−101.6(1F,t,J=8.2Hz),−58.0(3F,s).
参考例−36
5−トリフルオロメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸エチル(9.60g,28.4mmol)、エタノール(20mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)の混合物を室温で40分間攪拌した。反応液を濃塩酸で酸性にし、水(100mL)を加えた後、酢酸エチル(50mL×1,30mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色固体の5−トリフルオロメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(8.77g)を定量的に得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ7.67(2H,ddd,J1=11.9Hz,J2=8.7Hz,J3=3.1Hz),8.45(1H,q,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−118.0(2F,m),−101.6(1F,t,J=8.2Hz),−58.0(3F,s).
参考例−36
2−ブロモ−4,6−ジフルオロアニリン(20.9g,101mmol)を酢酸(100mL)に溶解して氷冷しておいた。この溶液に、亜硝酸ナトリウム(8.64g,125mmol)の硫酸(60.0mL)溶液を、反応液の温度が50℃以上にならないように氷冷下にて加えた。次いで塩化スズ(76.2g,402mmol)の塩酸(60.0mL)溶液を、反応液の温度が10℃以上にならないように加えた後、反応液を氷(600g)に注いだ。このものに水酸化ナトリウムを少しずつ加えて塩基性にし、水(200mL)で希釈した後、クロロホルム(300mL×2)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の2−ブロモ−4,6−ジフルオロフェニルヒドラジン(20.9g,収率:93%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.87(2H,brs),5.21(1H,s),6.80〜6.89(1H,m),7.05〜7.10(1H,m).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ-121.3(1F,d,J=2.4Hz),−117.7(1F,d,J=2.4Hz).
2−ブロモ−4,6−ジフルオロフェニルヒドラジン(6.43g,28.8mmol)、2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(6.92g,28.8mmol)、トリエチルアミン(3.00g,29.6mmol)及びエタノール(60mL)の混合物を室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/1)で精製して、褐色油状の1−(2−ブロモ−4,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(5.89g,収率:51%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.39(3H,t,J=7.1Hz),4.39(2H,q,J=7.1Hz),7.03(1H,ddd,J1=9.0Hz,J2=8.0Hz,J3=2.8Hz),7.32(1H,ddd,J1=7.8Hz,J2=2.8Hz,J3=2.3Hz),8.24(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−113.0(1F,m),−103.5(1F,d,J=9.4Hz),−58.6(3F,d,J=0.9Hz).
1−(2−ブロモ−4,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(5.86g,14.7mmol)、エタノール(15mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(15mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、濃塩酸を加えて酸性とし、析出した固体を濾集して黄色固体の1−(2−ブロモ−4,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(4.11g,収率:75%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ7.00〜7.08(1H,m),7.31〜7.36(1H,m),8.32(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−113.0(1F,m),−103.1(1F,d,J=9.4Hz),−58.7(3F,s).
参考例−37
2−ブロモ−4,6−ジフルオロフェニルヒドラジン(6.43g,28.8mmol)、2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(6.92g,28.8mmol)、トリエチルアミン(3.00g,29.6mmol)及びエタノール(60mL)の混合物を室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/1)で精製して、褐色油状の1−(2−ブロモ−4,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(5.89g,収率:51%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.39(3H,t,J=7.1Hz),4.39(2H,q,J=7.1Hz),7.03(1H,ddd,J1=9.0Hz,J2=8.0Hz,J3=2.8Hz),7.32(1H,ddd,J1=7.8Hz,J2=2.8Hz,J3=2.3Hz),8.24(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−113.0(1F,m),−103.5(1F,d,J=9.4Hz),−58.6(3F,d,J=0.9Hz).
1−(2−ブロモ−4,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(5.86g,14.7mmol)、エタノール(15mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(15mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、濃塩酸を加えて酸性とし、析出した固体を濾集して黄色固体の1−(2−ブロモ−4,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(4.11g,収率:75%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ7.00〜7.08(1H,m),7.31〜7.36(1H,m),8.32(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−113.0(1F,m),−103.1(1F,d,J=9.4Hz),−58.7(3F,s).
参考例−37
2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(6.30g,26.2mmol)、トルエン(25mL)及び2,6−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩(5.60g,26.2mmol)の混合物を氷冷し、10%水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を滴下した後、同温にて10分攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、水(100mL)を加えた後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の1−(2,6−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(9.45g)を定量的に得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.40(3H,t,J=7.1Hz),4.39(2H,q,J=7.1Hz),7.40〜7.53(3H,m),8.27(1H,q,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−59.0(3F,s).
1−(2,6−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(9.43g,26.2mmol)をエタノール(30mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加えて室温で20時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃塩酸で酸性とした後、水(100mL)を加え酢酸エチル(50mL×1,20mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の1−(2,6−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(7.13g,収率:84%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ7.41〜7.54(3H,m),8.34(1H,s),8.65(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−59.1(3F,s).
参考例−38
1−(2,6−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(9.43g,26.2mmol)をエタノール(30mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加えて室温で20時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃塩酸で酸性とした後、水(100mL)を加え酢酸エチル(50mL×1,20mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の1−(2,6−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(7.13g,収率:84%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ7.41〜7.54(3H,m),8.34(1H,s),8.65(1H,brs).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−59.1(3F,s).
参考例−38
2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(6.70g,27.9mmol)、トルエン(25mL)及び2,4,6−トリクロロフェニルヒドラジン(5.90g,27.9mmol)の混合物を氷冷し、5%水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を滴下した後、同温にて30分攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、水(100mL)を加えた後、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して、黄色固体の1−(2,4,6−トリクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(6.55g,収率:61%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.40(3H,t,J=7.1Hz),4.39(2H,q,J=7.1Hz),7.51(2H,s),8.26(1H,q,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−58.9(3F,s).
1−(2,4,6−トリクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.31g,21.4mmol)をエタノール(30mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加えて室温で14時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃塩酸で酸性とした後、析出した固体を濾集した。これを水、ヘキサンで洗浄し、トルエン共沸により乾燥して、淡黄色固体の1−(2,4,6−トリクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(7.02g,収率:91%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ7.52(2H,s),8.34(1H,s).19H−NMR(235MHz,CDCl3):δ−59.0(3F,s).
参考例−39
1−(2,4,6−トリクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.31g,21.4mmol)をエタノール(30mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加えて室温で14時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃塩酸で酸性とした後、析出した固体を濾集した。これを水、ヘキサンで洗浄し、トルエン共沸により乾燥して、淡黄色固体の1−(2,4,6−トリクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(7.02g,収率:91%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ7.52(2H,s),8.34(1H,s).19H−NMR(235MHz,CDCl3):δ−59.0(3F,s).
参考例−39
2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン(4.61g,18.8mmol)のトルエン(25mL)懸濁液を氷冷し、5%水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を加えた後、2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(4.52g,18.8mmol)を滴下した。同温にてさらに10分間攪拌した後、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.01g)を定量的に得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.40(3H,t,J=7.1Hz),4.40(2H,q,J=7.1Hz),7.76(2H,q,J=0.3Hz),8.29(1H,q,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−63.5(3F,s),−58.8(3F,s).
1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(7.80g,18.5mmol)、エタノール(20mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)の混合物を45分間還流した。室温に戻した反応液を濃塩酸で酸性にし、析出した固体を濾集した後水及びヘキサンで洗浄して、褐色固体の1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(4.70g,収率:65%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ8.36(2H,s),8.51(1H,q,J=0.8Hz).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−61.8(3F,s),−58.0(3F,s).
参考例−40
1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(7.80g,18.5mmol)、エタノール(20mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)の混合物を45分間還流した。室温に戻した反応液を濃塩酸で酸性にし、析出した固体を濾集した後水及びヘキサンで洗浄して、褐色固体の1−(2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(4.70g,収率:65%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ8.36(2H,s),8.51(1H,q,J=0.8Hz).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−61.8(3F,s),−58.0(3F,s).
参考例−40
4−メトキシアセト酢酸メチル(25.2g,172mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(46mL,346mmol)の混合物を1時間還流した。室温に戻した反応液を減圧濃縮した後、減圧蒸留に付し、褐色油状の2−ジメチルアミノメチレン−4−メトキシアセト酢酸メチル(29.4g,収率:85%)を得た。Bp.140〜160℃/3mmHg.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.95(3H,brs),3.25(3H,brs),3.41(3H,s),3.74(3H,s),4.39(2H,s),7.76(1H,s).
2,4,6−トリフルオロフェニルヒドラジン(23.7g,146mmol)、2−ジメチルアミノメチレン−4−メトキシアセト酢酸メチル(29.4g,146mmol)及びメタノール(150mL)の混合物を1時間還流した。室温に戻した反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製して、褐色油状の5−メトキシメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸メチル(33.5g,収率:76%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.20(3H,s),3.89(3H,s),4.75(2H,s),6.81〜6.91(2H,m),8.13(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.4(2F,d,J=7.1Hz),−103.3(1F,t,J=7.1Hz).
5−メトキシメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸メチル(33.5g,112mmol)、エタノール(150mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(150mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエン(100mL×3)で洗浄した。このものに濃塩酸を加えて酸性とし、抽出した固体を濾集して、淡黄色固体の5−メトキシメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(27.2g,収率:85%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.23(3H,s),4.77(2H,s),6.82〜6.92(2H,m),8.22(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.3(2F,d,J=7.1Hz),−103.0(1F,t,J=7.1Hz).
参考例−41
2,4,6−トリフルオロフェニルヒドラジン(23.7g,146mmol)、2−ジメチルアミノメチレン−4−メトキシアセト酢酸メチル(29.4g,146mmol)及びメタノール(150mL)の混合物を1時間還流した。室温に戻した反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製して、褐色油状の5−メトキシメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸メチル(33.5g,収率:76%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.20(3H,s),3.89(3H,s),4.75(2H,s),6.81〜6.91(2H,m),8.13(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.4(2F,d,J=7.1Hz),−103.3(1F,t,J=7.1Hz).
5−メトキシメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸メチル(33.5g,112mmol)、エタノール(150mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(150mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエン(100mL×3)で洗浄した。このものに濃塩酸を加えて酸性とし、抽出した固体を濾集して、淡黄色固体の5−メトキシメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(27.2g,収率:85%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.23(3H,s),4.77(2H,s),6.82〜6.92(2H,m),8.22(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.3(2F,d,J=7.1Hz),−103.0(1F,t,J=7.1Hz).
参考例−41
4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−3−オキソペンタン酸エチル(10.5g,44.8mmol)、オルトギ酸トリエチル(12.5g,84.3mmol)及び無水酢酸(8.60g,84.2mmol)の混合物を、低沸点化合物を留去しながら、5時間かけて140℃から160℃まで徐々に昇温した。室温に戻した反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を減圧蒸留で精製して、黄色油状の2−エトキシメチレン−4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−3−オキソペンタン酸エチル(10.1g,収率:77%)を得た。Bp.90〜103℃/6mmHg.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.25〜1.47(6H,m),4.20〜4.36(4H,m),7.71(0.3H,s),7.74(0.7H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−120.9(1.4F,s),−117.3(0.6F,s),−81.72(2.1F,s),−81.67(0.9F,s).
2−エトキシメチレン−4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−3−オキソペンタン酸エチル(2.91g,10.0mmol)、エタノール(20mL)、2−エチルフェニルヒドラジン塩酸塩(1.73g,10.0mmol)及びトリエチルアミン(2.05g,20.3mmol)の混合物を室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルに懸濁し、不溶性の固体を濾去した。濾液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=12/1)で精製して、褐色油状の1−(2−エチルフェニル)−5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)ピラゾール−4−カルボン酸エチル(2.27g,収率:63%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.14(3H,t,J=7.5Hz),1.38(3H,t,J=7.1Hz),2.11〜2.36(2H,m),4.36(2H,q,J=7.1Hz),7.19〜7.32(2H,m),7.37(1H,dd,J1=7.8Hz,J2=1.3Hz),7.44〜7.51(1H,m),8.20(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−110.6(1F,dq,J1=286.7Hz,J2=3.5Hz),−104.7(1F,dq,J1=286.7Hz,J2=3.5Hz),−83.2(3F,t,J=3.5Hz).
1−(2−エチルフェニル)−5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)ピラゾール−4−カルボン酸エチル(2.24g,6.18mmol)、エタノール(10mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(10mL)の混合物を室温で2.5時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、水(100mL)を加えた後、酢酸エチル(60mL×1,30mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の1−(2−エチルフェニル)−5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)ピラゾール−4−カルボン酸(2.11g)を定量的に得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.16(3H,t,J=7.5Hz),2.12〜2.38(2H,m),7.21〜7.40(3H,m),7.46〜7.53(1H,m),8.30(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−110.9(1F,dq,J1=286.7Hz,J2=3.3Hz),−104.9(1F,dq,J1=286.7Hz,J2=3.3Hz),−83.2(3F,t,J=3.3Hz).
参考例−42
2−エトキシメチレン−4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−3−オキソペンタン酸エチル(2.91g,10.0mmol)、エタノール(20mL)、2−エチルフェニルヒドラジン塩酸塩(1.73g,10.0mmol)及びトリエチルアミン(2.05g,20.3mmol)の混合物を室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルに懸濁し、不溶性の固体を濾去した。濾液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=12/1)で精製して、褐色油状の1−(2−エチルフェニル)−5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)ピラゾール−4−カルボン酸エチル(2.27g,収率:63%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.14(3H,t,J=7.5Hz),1.38(3H,t,J=7.1Hz),2.11〜2.36(2H,m),4.36(2H,q,J=7.1Hz),7.19〜7.32(2H,m),7.37(1H,dd,J1=7.8Hz,J2=1.3Hz),7.44〜7.51(1H,m),8.20(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−110.6(1F,dq,J1=286.7Hz,J2=3.5Hz),−104.7(1F,dq,J1=286.7Hz,J2=3.5Hz),−83.2(3F,t,J=3.5Hz).
1−(2−エチルフェニル)−5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)ピラゾール−4−カルボン酸エチル(2.24g,6.18mmol)、エタノール(10mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(10mL)の混合物を室温で2.5時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、水(100mL)を加えた後、酢酸エチル(60mL×1,30mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の1−(2−エチルフェニル)−5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)ピラゾール−4−カルボン酸(2.11g)を定量的に得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.16(3H,t,J=7.5Hz),2.12〜2.38(2H,m),7.21〜7.40(3H,m),7.46〜7.53(1H,m),8.30(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−110.9(1F,dq,J1=286.7Hz,J2=3.3Hz),−104.9(1F,dq,J1=286.7Hz,J2=3.3Hz),−83.2(3F,t,J=3.3Hz).
参考例−42
2−エトキシメチレン−4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−3−オキソペンタン酸エチル(2.91g,10.0mmol)、エタノール(10mL)、2,4,6−トリフルオロフェニルヒドラジン(1.63g,10.1mmol)及びトリエチルアミン(1.05g,10.4mmol)の混合物を室温で1時間攪拌した後、反応液から減圧下に溶媒を除去することにより、黒色油状の5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸エチルを得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.38(3H,t,J=7.1Hz),4.37(2H,q,J=7.1Hz),6.81〜6.90(2H,m),8.27(1H,t,J=1.0Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.7(2F,m),−110.1(2F,m),−101.6(1H,t,J=8.2Hz),−84.0(3F,m).
5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸エチル(10.0mmol)、エタノール(10mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(10mL)の混合物を室温で3時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、抽出した固体を濾集して、褐色固体の5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(2.81g,収率:78%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ6.83〜6.92(2H,m),8.36(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.7(2F,m),−110.3(2F,m),−101.3(1H,t,J=7.1Hz),−84.0(3F,m).
参考例−43
5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸エチル(10.0mmol)、エタノール(10mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(10mL)の混合物を室温で3時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、抽出した固体を濾集して、褐色固体の5−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(2.81g,収率:78%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ6.83〜6.92(2H,m),8.36(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.7(2F,m),−110.3(2F,m),−101.3(1H,t,J=7.1Hz),−84.0(3F,m).
参考例−43
5−メトキシ−3−オキソペンタン酸メチル(5.16g,32.2mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10mL,75.3mmol)の混合物を1時間還流した。反応液を室温に戻し、減圧下に溶媒を除去することにより、赤褐色油状の2−ジメチルアミノメチレン−5−メトキシ−3−オキソペンタン酸メチルを得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.09(3H,t,J=7.4Hz),2.68(2H,q,J=7.4Hz),3.01(6H,brs),3.75(3H,s),7.66(1H,s).
このものをメタノール(100mL)に溶解し、2,4,6−トリフルオロフェニルヒドラジン(5.22g,32.2mmol)を加えて1時間還流した。室温に戻した反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製して、褐色油状の5−(2−メトキシエチル)−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸メチル(6.28g,収率:62%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.09(2H,t,J=6.5Hz),3.16(3H,s),3.51(2H,t,J=6.5Hz),3.87(3H,s),6.81〜6.91(2H,m),8.11(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.7(2F,d,J=7.1Hz),−103.3(1F,t,J=7.1Hz).
5−(2−メトキシエチル)−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸メチル(6.25g,19.9mmol)、エタノール(20mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)の混合物を室温で2日間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、水(100mL)を加えた後、酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の5−(2−メトキシエチル)−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(4.85g,収率:81%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.11(2H,t,J=6.5Hz),3.18(3H,s),3.54(2H,t,J=6.5Hz),6.83〜6.92(2H,m),8.20(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.6(2F,d,J=7.1Hz),−103.0(1F,t,J=7.1Hz).
参考例−44
このものをメタノール(100mL)に溶解し、2,4,6−トリフルオロフェニルヒドラジン(5.22g,32.2mmol)を加えて1時間還流した。室温に戻した反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製して、褐色油状の5−(2−メトキシエチル)−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸メチル(6.28g,収率:62%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.09(2H,t,J=6.5Hz),3.16(3H,s),3.51(2H,t,J=6.5Hz),3.87(3H,s),6.81〜6.91(2H,m),8.11(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.7(2F,d,J=7.1Hz),−103.3(1F,t,J=7.1Hz).
5−(2−メトキシエチル)−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸メチル(6.25g,19.9mmol)、エタノール(20mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)の混合物を室温で2日間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、水(100mL)を加えた後、酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の5−(2−メトキシエチル)−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(4.85g,収率:81%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.11(2H,t,J=6.5Hz),3.18(3H,s),3.54(2H,t,J=6.5Hz),6.83〜6.92(2H,m),8.20(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.6(2F,d,J=7.1Hz),−103.0(1F,t,J=7.1Hz).
参考例−44
3−ジフルオロメチル−1−メチルピラゾール−4−カルボン酸クロリド(468mg,2.41mmol)を無水ジクロロメタン(3.0mL)に溶解し、トリエチルアミン(305mg,3.01mmol)を加えて氷冷した後、4−アミノ−1−(2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール(488mg,1.99mmol)を加えた。室温で3日間撹拌した後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)に供し、淡黄色固体の3−ジフルオロメチル−N−{1−(2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−イル}−1−メチルピラゾール−4−カルボキサミド(320mg,収率:40%)を得た。Mp:154〜155℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.98(3H,s),6.84(1H,t,J=54.0Hz),7.21〜7.30(2H,m),7.42〜7.53(2H,m),8.08(1H,s),8.34(1H,brs),8.60(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ-122.1(1F,q,J=4.7Hz),−108.5(2F,q,J=7.1Hz),−58.0(3F,m).
参考例−45
参考例−45
5−クロロ−1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(300mg,1.31mmol)、無水トルエン(5.0mL)及び触媒量の無水DMFの混合物を氷冷し、塩化オキサリル(0.22mL,2.60mmol)を加えた。反応液を室温で19時間攪拌した後、減圧下に溶媒を除去することにより、5−クロロ−1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸クロリドを得た。このものを無水ジクロロメタン(5.0mL)に溶解し、トリエチルアミン(200mg,1.98mmol)を加えて氷冷した後、4−アミノ−5−トリフルオロメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール(280mg,1.00mmol)を加えた。反応液を室温で2日間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)を加え、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製して、淡黄色固体の5−クロロ−1−メチル−3−トリフルオロメチル−N−[5−トリフルオロメチル−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−イル]ピラゾール−4−カルボキサミド(169mg,収率:34%)を得た。Mp:121〜122℃.1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ3.99(3H,s),6.82〜6.91(2H,m),8.03(1H,brs),8.71(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−114.8(2F,m),−101.6(1F,t,J=7.1Hz),−62.0(3F,s),−59.2(3F,m).
参考例−46
参考例−46
2−ニトロフェニルヒドラジン(4.64g,30.3mmol)、エタノール(50mL)及びトリエチルアミン(3.10g,30.6mmol)の混合物に2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(7.30g,30.4mmol)を室温で滴下した後、さらに1.5時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製して、褐色固体の1−(2−ニトロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(2.86g,収率:29%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.40(3H,t,J=7.1Hz),4.39(2H,q,J=7.1Hz),7.54(1H,dd,J7.5,1.5Hz),7.75(1H,ddd,J7.5,7.5,1.5Hz),7.81(1H,ddd,J=7.5,7.5,1.5Hz),8.16(1H,q,J=0.3Hz),8.21(1H,dd,J=7.5,1.5Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−56.9(3F,s).
1−(2−ニトロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(2.83g,8.60mmol)をエタノール(100mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(100mL)を加えて室温で30分間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とした後、減圧濃縮して析出した固体を濾集して、橙色固体の1−(2−ニトロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(2.31g,収率:89%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ7.89〜8.04(3H,m),8.29〜8.32(1H,m),8.32(1H,s),13.51(1H,brs).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−56.1(3F,s).
参考例−47
1−(2−ニトロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(2.83g,8.60mmol)をエタノール(100mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(100mL)を加えて室温で30分間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とした後、減圧濃縮して析出した固体を濾集して、橙色固体の1−(2−ニトロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(2.31g,収率:89%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ7.89〜8.04(3H,m),8.29〜8.32(1H,m),8.32(1H,s),13.51(1H,brs).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−56.1(3F,s).
参考例−47
(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)ヒドラジン(5.13g,25.0mmol)のトルエン(25mL)懸濁液を氷冷し、5%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を加えた後、2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(6.00g,25.0mmol)を滴下した。同温で10分間撹拌した後、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチル(20mL×1,10mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製することにより、褐色油状の5−トリフルオロメチル1−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸エチル(4.88g,収率51%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.39(t,J=7.1Hz,3H),4.38(q,J=7.2Hz,2H),7.15〜7.22(m,1H),7.40〜7.49(m,2H),8.18(s,1H);19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−107.4(s,1F),−57.4(s,3F).
1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(4.88g,12.8mmol)、エタノール(15mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(10mL)の混合物を室温で40分間撹拌した。反応液を濃塩酸で酸性にし、水(50mL)を加えた後、酢酸エチル(40mL×1,20mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、1−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(3.97g,収率:88%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ7.16〜7.24(m,1H),7.41〜7.51(m,2H),8.26(s,1H).19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−106.9(s,1F),−57.4(s,3F).
参考例−48
1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(4.88g,12.8mmol)、エタノール(15mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(10mL)の混合物を室温で40分間撹拌した。反応液を濃塩酸で酸性にし、水(50mL)を加えた後、酢酸エチル(40mL×1,20mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、1−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(3.97g,収率:88%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ7.16〜7.24(m,1H),7.41〜7.51(m,2H),8.26(s,1H).19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−106.9(s,1F),−57.4(s,3F).
参考例−48
2,3,4−トリフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(5.17g,26.0mmol)のトルエン(25mL)懸濁液を氷冷し、5%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加えた後、2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(6.25g,26.0mmol)を滴下した。同温にてさらに10分間攪拌した後、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色油状の5−トリフルオロメチル−1−(2,3,4−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸エチル(7.26g,収率:83%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.39(3H,t,J=7.1Hz),4.39(2H,q,J=7.1Hz),7.08〜7.29(2H,m),8.19(1H,q,J=0.3Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−156.5(1F,dd,J=21.2,21.2Hz),−140.2(1F,m),−128.9(1F,dd,J=21.2,9.4Hz),−57.7(3F,d,J=3.3Hz).
5−トリフルオロメチル−1−(2,3,4−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸エチル(7.24g,21.4mmol)、エタノール(20mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を濃塩酸で酸性にし、水(250mL)を加えた後、酢酸エチル(100mL×1,50mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の5−トリフルオロメチル−1−(2,3,4−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(6.58g,収率:99%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ7.56〜7.79(2H,m),8.37(1H,q,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−158.2(1F,dd,J=22.3,22.3Hz),−143.3(1F,m),−129.9(1F,dd,J=22.3,=8.2Hz),−56.8(3F,d,J=2.8Hz).
参考例−49
5−トリフルオロメチル−1−(2,3,4−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸エチル(7.24g,21.4mmol)、エタノール(20mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を濃塩酸で酸性にし、水(250mL)を加えた後、酢酸エチル(100mL×1,50mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の5−トリフルオロメチル−1−(2,3,4−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(6.58g,収率:99%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ7.56〜7.79(2H,m),8.37(1H,q,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−158.2(1F,dd,J=22.3,22.3Hz),−143.3(1F,m),−129.9(1F,dd,J=22.3,=8.2Hz),−56.8(3F,d,J=2.8Hz).
参考例−49
(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)ヒドラジン(3.70g,18.0mmol)のトルエン(30mL)懸濁液を氷冷し、5%水酸化ナトリウム水溶液(14.4mL)を加えた後、2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(4.32g,18.0mmol)を滴下した。同温で10分間撹拌した後、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチル(30mL×1,20mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製することにより、褐色油状の1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(5.64g,収率:82%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.39(t,J=7.2Hz,3H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),7.31〜7.48(m,3H),8.18(d,J=0.5Hz,1H).19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−119.7(m,1F),−57.8(d,J=4.7Hz,3F).
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(5.64g,14.8mmol)、エタノール(20mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(8.9mL)の混合物を室温で40分間撹拌した。反応液を濃塩酸で酸性にし、水(30mL)を加えた後、酢酸エチル(50mL×1,30mL×2)で析出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の5−トリフルオロメチル1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(4.76g,収率:91%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ7.33〜7.49(m,3H),8.26(s,1H).19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−119.7(m,1F),−57.9(d,J=4.7Hz,3F).
参考例−50
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(5.64g,14.8mmol)、エタノール(20mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(8.9mL)の混合物を室温で40分間撹拌した。反応液を濃塩酸で酸性にし、水(30mL)を加えた後、酢酸エチル(50mL×1,30mL×2)で析出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の5−トリフルオロメチル1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(4.76g,収率:91%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ7.33〜7.49(m,3H),8.26(s,1H).19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−119.7(m,1F),−57.9(d,J=4.7Hz,3F).
参考例−50
(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)ヒドラジン(3.08g,15.0mmol)のトルエン(25mL)懸濁液を氷冷し、5%水酸化ナトリウム水溶液(12mL)を加えた後、2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(3.60g15.0mmol)を滴下した。同温で10分間撹拌した後、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチル(30mL×1,20mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製することにより、褐色油状の1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(4.90g,収率:86%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.39(t,J=7.1Hz,3H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),7.16(t,J=9.3H,1H),7.62〜7.66(m,2H),8.19(s,1H).19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−124.3(m,1F),−57.9(d,J=4.7Hz,3F).
1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(4.90g,12.9mmol)、エタノール(15mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(7.7mL,0.77g)の混合物を室温で40分間撹拌した。反応液を濃塩酸(ca.1.6mL)で酸性にし、水(30mL)を加えた後、酢酸エチル(50mL×1,30mL×2)で析出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(3.68g,収率:81.0%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ7.17(t,J=9.3H,1H),7.64〜7.69(m,2H),8.26(s,1H).19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−124.2(m,1F),−58.0(d,J=2.4Hz,3F).
参考例−51
1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(4.90g,12.9mmol)、エタノール(15mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(7.7mL,0.77g)の混合物を室温で40分間撹拌した。反応液を濃塩酸(ca.1.6mL)で酸性にし、水(30mL)を加えた後、酢酸エチル(50mL×1,30mL×2)で析出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(3.68g,収率:81.0%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ7.17(t,J=9.3H,1H),7.64〜7.69(m,2H),8.26(s,1H).19F−NMR(235Hz,CDCl3):δ−124.2(m,1F),−58.0(d,J=2.4Hz,3F).
参考例−51
(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)ヒドラジン(6.20g,27.8mmol)のトルエン(10mL)懸濁液を氷冷し、5%水酸化ナトリウム水溶液(22.2mL)を加えた後、2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(6.68g,27.8mmol)を滴下した。同温で10分間撹拌した後、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチル(100mL×1,50mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製することにより、黄色油状の1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(6.68g,60%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ1.37(t,J=7.1Hz,3H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),7.31(d,J=6.5Hz,2H),8.23(s,1H).19F−NMR(375Hz,CDCl3):δ−117.1(s,2F),−58.4(s,3F).
1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(6.68g,16.7mmol)、エタノール(15mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(10.0mL)の混合物を室温で40分間撹拌した。反応液を濃塩酸で酸性にし、水(50mL)を加えた後、酢酸エチル(40mL×1,20mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黄色固体の1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(6.12g,99%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33(d,J=6.5Hz,2H),8.31(s,1H).19F−NMR(375Hz,CDCl3):δ−117.0(s,2F),−58.5(s,3F).
参考例−52
1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(6.68g,16.7mmol)、エタノール(15mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(10.0mL)の混合物を室温で40分間撹拌した。反応液を濃塩酸で酸性にし、水(50mL)を加えた後、酢酸エチル(40mL×1,20mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黄色固体の1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(6.12g,99%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33(d,J=6.5Hz,2H),8.31(s,1H).19F−NMR(375Hz,CDCl3):δ−117.0(s,2F),−58.5(s,3F).
参考例−52
2,4,6−トリフルオロフェニルヒドラジン(5.00g,30.8mmol)、エトキシメチレンマロン酸ジエチル(6.67g,30.8mmol)、炭酸カリウム(4.26g,30.8mmol)及びエタノール(30mL)の混合物を3時間還流した。室温に戻した反応液を氷水(100mL)中に注いだ後、濃塩酸で酸性とし、析出した固体を濾集して、褐色固体の5−ヒドロキシ−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸エチル(7.32g,収率:83%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ1.28(3H,t,J=7.1Hz),4.22(2H,q,J=7.1Hz),7.48〜7.57(2H,m),7.89(1H,s).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−116.1(2F,d,J=7.1Hz),−104.3(1F,t,J=7.1Hz).
5−ヒドロキシ−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1.00g,3.49mmol)、炭酸カリウム(500mg,3.62mmol)、無水DMF(5.0mL)及びヨウ化メチル(1.50g,10.6mmol)の混合物を室温で4時間攪拌した。反応液に水(30mL)を加え、トルエン(10mL×3)で抽出した後、合一した有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄した。さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して、褐色油状の5−メトキシ−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸エチル(376mg,収率:36%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.38(3H,t,J=7.1Hz),4.20(3H,s),4.32(2H,q,J=7.1Hz),6.80〜6.90(2H,m),8.00(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.1(2F,d,J=7.1Hz),−103.9(1F,t,J=7.1Hz).
5−メトキシ−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸エチル(350mg,1.17mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(5.0mL)を氷冷下にて加えた後、室温で1.5時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とした後、減圧濃縮して析出した固体を濾集して、無色固体の5−メトキシ−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(322mg,定量的)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ4.10(3H,s),7.53〜7.63(2H,m),8.00(1H,s),12.72(1H,brs).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−116.7(2F,d,J=7.1Hz),−103.6(1F,t,J=7.1Hz).
参考例−53
5−ヒドロキシ−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1.00g,3.49mmol)、炭酸カリウム(500mg,3.62mmol)、無水DMF(5.0mL)及びヨウ化メチル(1.50g,10.6mmol)の混合物を室温で4時間攪拌した。反応液に水(30mL)を加え、トルエン(10mL×3)で抽出した後、合一した有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄した。さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して、褐色油状の5−メトキシ−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸エチル(376mg,収率:36%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.38(3H,t,J=7.1Hz),4.20(3H,s),4.32(2H,q,J=7.1Hz),6.80〜6.90(2H,m),8.00(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−115.1(2F,d,J=7.1Hz),−103.9(1F,t,J=7.1Hz).
5−メトキシ−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸エチル(350mg,1.17mmol)をエタノール(5.0mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(5.0mL)を氷冷下にて加えた後、室温で1.5時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とした後、減圧濃縮して析出した固体を濾集して、無色固体の5−メトキシ−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)ピラゾール−4−カルボン酸(322mg,定量的)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ4.10(3H,s),7.53〜7.63(2H,m),8.00(1H,s),12.72(1H,brs).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−116.7(2F,d,J=7.1Hz),−103.6(1F,t,J=7.1Hz).
参考例−53
2−エトキシメチレントリフルオロ酢酸エチル(4.87g,20.3mmol)、3−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(4.53g,20.3mmol)及びトルエン(30mL)の混合物を氷冷し、10%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を滴下した。反応液を同温でさらに10分間攪拌した後、濃塩酸で酸性とし、有機層を回収した。水層をトルエン(20mL×2)で抽出した後、合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、赤褐色油状の1−(3−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(7.14g,収率:97%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.39(3H,t,J=7.1Hz),4.38(2H,q,J=7.1Hz),7.37〜7.39(2H,m),7.62〜7.69(2H,m),8.12(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.5(3F,s).
1−(3−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(6.00g,16.5mmol)、エタノール(30mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)の混合物を30分間還流した。室温に戻した反応液に濃塩酸を加えて酸性にし、さらに水(100mL)を加えた後、酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の1−(3−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(5.28g,収率:95%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ7.38〜7.44(2H,m),7.64〜7.72(2H,m),8.22(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−56.0(3F,s).
参考例−54
1−(3−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(6.00g,16.5mmol)、エタノール(30mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)の混合物を30分間還流した。室温に戻した反応液に濃塩酸を加えて酸性にし、さらに水(100mL)を加えた後、酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の1−(3−ブロモフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(5.28g,収率:95%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ7.38〜7.44(2H,m),7.64〜7.72(2H,m),8.22(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−56.0(3F,s).
参考例−54
2,3,5,6−テトラフルオロ−4−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン(6.82g,27.5mmol)及びトルエン(25mL)の混合物を氷冷し、5%水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を加えた後、2−エトキシメチレントリフルオロ酢酸エチル(6.60g,27.5mmol)を滴下した。反応液を同温でさらに10分間攪拌した後、濃塩酸で酸性とし、有機層を回収した。水層をトルエン(20mL×2)で抽出した後、合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、濃褐色油状の1−(2,3,5,6−テトラフルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(9.28g,収率:80%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.40(3H,t,J=7.1Hz),4.41(2H,q,J=7.1Hz),8.30(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−143.6(2F,m),−138.5(2F,m),−58.4(3F,t,J=1.9Hz),−56.7(3F,t,J=22.1Hz).
1−(2,3,5,6−テトラフルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(9.25g,21.8mmol)、エタノール(30mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性にし、さらに水(100mL)を加えた後、酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色油状の粗生成物1−{3−エトキシ−2,5,6−トリフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(8.82g,粗収率:96%)を得た。このものを精製することなく、そのまま次の反応に用いた。
参考例−55
1−(2,3,5,6−テトラフルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(9.25g,21.8mmol)、エタノール(30mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性にし、さらに水(100mL)を加えた後、酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色油状の粗生成物1−{3−エトキシ−2,5,6−トリフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(8.82g,粗収率:96%)を得た。このものを精製することなく、そのまま次の反応に用いた。
参考例−55
2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニルヒドラジン(5.45g,27.5mmol)のトルエン(25mL)懸濁液を氷冷し、5%水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を加えた後、2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(6.60g,27.5mmol)を滴下した。同温にてさらに10分間攪拌した後、濃塩酸で酸性にし、有機層を回収した。水層をトルエン(20mL×2)で抽出し、合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色油状の1−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(9.80g,収率:95%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.40(3H,t,J=7.1Hz),4.40(2H,q,J=7.1Hz),8.26(1H,q,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−160.2(2F,m),−148.8(1F,m),−145.6(2F,m),−58.6(3F,t,J=1.4Hz).
1−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.47g,22.6mmol)、酢酸(50mL)及び濃塩酸(25mL)の混合物を16時間還流した。室温に戻した反応液を水(150mL)中に注ぎ、トルエン(50mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色固体の1−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(7.64g,収率:98%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ8.34(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−159.9(2F,m),−148.4(1F,m),−145.5(2F,m),−58.7(3F,s).
参考例−56
1−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.47g,22.6mmol)、酢酸(50mL)及び濃塩酸(25mL)の混合物を16時間還流した。室温に戻した反応液を水(150mL)中に注ぎ、トルエン(50mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色固体の1−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(7.64g,収率:98%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ8.34(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−159.9(2F,m),−148.4(1F,m),−145.5(2F,m),−58.7(3F,s).
参考例−56
1−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(7.76g,20.7mmol)、エタノール(20mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を濃塩酸で酸性にし、析出した固体を濾集した後、水及びヘキサンで洗浄して、黒色固体の1−(4−エトキシ−2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(6.01g,収率:78%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ1.40(3H,t,J=7.0Hz),4.48(2H,t,J=7.0,1.3Hz),8.49(1H,q,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−156.5(2F,m),−150.0(2F,m),−57.9(3F,s).
参考例−57
参考例−57
2,3,5,6−テトラフルオロフェニルヒドラジン(5.00g,27.8mmol)のトルエン(25mL)懸濁液を氷冷し、5%水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を加えた後、2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(6.67g,27.8mmol)を滴下した。同温にてさらに10分間攪拌した後、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色固体の1−(2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(9.34g,収率:94%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.40(3H,t,J=7.1Hz),4.40(2H,q,J=7.1Hz),7.33(1H,tt,J=9.6,7.1Hz),8.27(1H,q,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−146.3(2F,m),−137.1(2F,m),−58.6(3F,t,J=1.8Hz).
1−(2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(9.32g,26.2mmol)、エタノール(20mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を濃塩酸で酸性にし、析出した固体を濾集して水、ヘキサンで洗浄し、褐色固体の1−(2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(6.75g,収率:79%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ8.40(1H,tt,J=10.9,7.6Hz),8.52(1H,q,J=0.8Hz).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−148.2(2F,m),−137.5(2F,m),−57.9(3F,s).
参考例−58
1−(2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(9.32g,26.2mmol)、エタノール(20mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を濃塩酸で酸性にし、析出した固体を濾集して水、ヘキサンで洗浄し、褐色固体の1−(2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(6.75g,収率:79%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ8.40(1H,tt,J=10.9,7.6Hz),8.52(1H,q,J=0.8Hz).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−148.2(2F,m),−137.5(2F,m),−57.9(3F,s).
参考例−58
2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(2.74g,11.4mmol)、トルエン(10mL)及び3−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(2.04g,11.4mmol)の混合物を氷冷し、10%水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を滴下した後、同温にて10分攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、水(30mL)を加えた後、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の1−(3−クロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(3.76g,定量的)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.39(3H,t,J=7.1Hz),4.38(2H,q,J=7.1Hz),7.32(1H,ddd,J=7.8,1.8,1.8Hz),7.44(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.47(1H,dd,J=1.8,1.8Hz),7.51(1H,ddd,J=7.8,1.8,1.8Hz),8.12(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.5(3F,s).
1−(3−クロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルの粗生成物(3.75g,11.4mmol相当)をエタノール(15mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(15mL)を加えて室温で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃塩酸で酸性とした後、析出した固体を濾集した。これを水、ヘキサンで洗浄し、トルエンを加えて共沸により乾燥させることにより、褐色固体の1−(3−クロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(2.88g,収率:87%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ7.55(1H,ddd,J=7.8,1.8,1.8Hz),7.62(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.70(1H,ddd,J=7.8,1.8,1.8Hz),7.76(1H,dd,J=1.8,1.8Hz),8.27(1H,q,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−54.7(3F,s).
参考例−59
1−(3−クロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチルの粗生成物(3.75g,11.4mmol相当)をエタノール(15mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(15mL)を加えて室温で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃塩酸で酸性とした後、析出した固体を濾集した。これを水、ヘキサンで洗浄し、トルエンを加えて共沸により乾燥させることにより、褐色固体の1−(3−クロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(2.88g,収率:87%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ7.55(1H,ddd,J=7.8,1.8,1.8Hz),7.62(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.70(1H,ddd,J=7.8,1.8,1.8Hz),7.76(1H,dd,J=1.8,1.8Hz),8.27(1H,q,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−54.7(3F,s).
参考例−59
2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(5.57g,23.2mmol)、トルエン(25mL)及び2,3−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩(4.95g,23.2mmol)の混合物を氷冷し、10%水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を滴下した後、同温にて10分攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、水(100mL)を加えた後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の1−(2,3−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(7.98g,収率:97%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.39(3H,t,J=7.1Hz),4.39(2H,q,J=7.1Hz),7.34〜7.41(2H,m),7.66(1H,m),8.20(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.5(3F,s).
1−(2,3−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(7.96g,22.5mmol)をエタノール(30mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加えて室温で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃塩酸で酸性とした後、析出した固体を濾集した。これを水、ヘキサンで洗浄し、トルエンを加えて共沸により乾燥させることにより、褐色固体の1−(2,3−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(6.56g,収率:90%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ7.62(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),7.81(1H,dd,J=8.0,1.4Hz),7.96(1H,dd,J=8.0,1.4Hz),8.36(1H,s).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−56.7(3F,s).
参考例−60
1−(2,3−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(7.96g,22.5mmol)をエタノール(30mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加えて室温で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃塩酸で酸性とした後、析出した固体を濾集した。これを水、ヘキサンで洗浄し、トルエンを加えて共沸により乾燥させることにより、褐色固体の1−(2,3−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(6.56g,収率:90%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ7.62(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),7.81(1H,dd,J=8.0,1.4Hz),7.96(1H,dd,J=8.0,1.4Hz),8.36(1H,s).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−56.7(3F,s).
参考例−60
2,5−ジクロロフェニルヒドラジン(4.73g,26.7mmol)のトルエン(25mL)懸濁液を氷冷し、5%水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を加えた後、2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(6.42g,26.7mmol)を滴下した。同温にてさらに10分間攪拌した後、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色固体の1−(2,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(9.28g,収率:99%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.39(3H,t,J=7.1Hz),4.39(2H,q,J=7.1Hz),7.45〜7.49(3H,m),8.20(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−57.5(3F,s).
1−(2,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(9.26g,26.2mmol)、エタノール(25mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(25mL)の混合物を30分間還流した。室温に戻した反応液を濃塩酸で酸性にし、水(100mL)を加えた後、酢酸エチル(50mL×1,30mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色油状の1−(2,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(8.23g,収率:97%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ7.77(1H,dd,J=8.8,2.1Hz),7.81(1H,dd,J=8.8,0.5Hz),8.08(1H,dd,J=2.1,=0.5Hz),8.35(H,q,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−56.7(3F,s).
参考例−61
1−(2,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(9.26g,26.2mmol)、エタノール(25mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(25mL)の混合物を30分間還流した。室温に戻した反応液を濃塩酸で酸性にし、水(100mL)を加えた後、酢酸エチル(50mL×1,30mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色油状の1−(2,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(8.23g,収率:97%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ7.77(1H,dd,J=8.8,2.1Hz),7.81(1H,dd,J=8.8,0.5Hz),8.08(1H,dd,J=2.1,=0.5Hz),8.35(H,q,J=0.5Hz).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−56.7(3F,s).
参考例−61
2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(5.95g,24.8mmol)、トルエン(50mL)及び3,4−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩(5.29g,24.8mmol)の混合物を氷冷し、10%水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を滴下した後、同温にて10分攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、水(100mL)を加えた後、有機層を回収し、水層を酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.28g,収率:95%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.39(3H,t,J=7.1Hz),4.38(2H,q,J=7.1Hz),7.29(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),7.58(1H,d,J=2.5Hz),7.59(1H,d,J=8.5Hz),8.12(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.5(3F,s).
1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.27g,23.4mmol)をエタノール(60mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加えて室温で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃塩酸で酸性とした後、析出した固体を濾集した。これを水、ヘキサンで洗浄し、トルエンを加えて共沸により乾燥させることにより、黒褐色固体の1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(6.65g,収率:88%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ7.62(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),7.88(1H,d,J=8.8Hz),8.02(1H,d,J=2.5Hz),8.28(1H,s),13.42(1H,brs).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−54.7(3F,s).
参考例−62
1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.27g,23.4mmol)をエタノール(60mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加えて室温で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃塩酸で酸性とした後、析出した固体を濾集した。これを水、ヘキサンで洗浄し、トルエンを加えて共沸により乾燥させることにより、黒褐色固体の1−(3,4−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(6.65g,収率:88%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ7.62(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),7.88(1H,d,J=8.8Hz),8.02(1H,d,J=2.5Hz),8.28(1H,s),13.42(1H,brs).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−54.7(3F,s).
参考例−62
2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(5.79g,24.1mmol)、トルエン(25mL)及び3,5−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩(5.15g,24.1mmol)の混合物を氷冷し、10%水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を滴下した後、同温にて10分攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、水(75mL)を加えた後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の1−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.16g,収率:96%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.39(3H,t,J=7.1Hz),4.38(2H,q,J=7.1Hz),7.37(2H,d,J=1.6Hz),7.53(1H,t,J=1.6Hz),8.13(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.5(3F,s).
1−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.14g,23.1mmol)をエタノール(60mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加えて室温で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃塩酸で酸性とした後、析出した固体を濾集した。これを水、ヘキサンで洗浄し、トルエンを加えて共沸により乾燥させることにより、褐色固体の1−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(6.44g,収率:86%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ7.82(2H,d,J=1.8Hz),7.93(1H,t,J=1.8Hz),8.28(1H,q,J=0.3Hz).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−54.7(3F,s).
参考例−63
1−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(8.14g,23.1mmol)をエタノール(60mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加えて室温で18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃塩酸で酸性とした後、析出した固体を濾集した。これを水、ヘキサンで洗浄し、トルエンを加えて共沸により乾燥させることにより、褐色固体の1−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(6.44g,収率:86%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ7.82(2H,d,J=1.8Hz),7.93(1H,t,J=1.8Hz),8.28(1H,q,J=0.3Hz).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−54.7(3F,s).
参考例−63
2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(6.70g,27.9mmol)、トルエン(25mL)及び3−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩(4.43g,27.9mmol)の混合物を氷冷し、10%水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を滴下した後、同温にて30分攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、有機層を回収した後、水層をトルエン(20mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、黒褐色油状の1−(3−メチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(7.92g,収率:95%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.39(3H,t,J=7.1Hz),2.43(3H,s),4.38(2H,q,J=7.1Hz),7.23〜7.41(4H,m),8.11(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.7(3F,s).
1−(3−メチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(7.90g,26.5mmol)をエタノール(25mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を加えて室温で20時間攪拌した。反応液を濃塩酸で酸性とした後、酢酸エチル(50mL×1,20mL×2)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色固体の1−(3−メチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(6.75g,収率:94%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.44(3H,s),7.16〜7.29(2H,m),7.32〜7.43(2H,m),8.20(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.8(3F,s).
参考例−64
1−(3−メチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(7.90g,26.5mmol)をエタノール(25mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を加えて室温で20時間攪拌した。反応液を濃塩酸で酸性とした後、酢酸エチル(50mL×1,20mL×2)で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧下に溶媒を除去することにより、黒色固体の1−(3−メチルフェニル)−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(6.75g,収率:94%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ2.44(3H,s),7.16〜7.29(2H,m),7.32〜7.43(2H,m),8.20(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−55.8(3F,s).
参考例−64
3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジン(4.81g,19.7mmol)のトルエン(25mL)懸濁液を氷冷し、5%水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を加えた後、2−エトキシメチレントリフルオロアセト酢酸エチル(4.73g,19.4mmol)を滴下した。同温にてさらに10分間攪拌した後、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色油状の1−{3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(7.74g,収率:95%)を得た。1H−NMR(250MHz,CDCl3):δ1.40(3H,t,J=7.1Hz),4.40(2H,q,J=7.1Hz),7.93(2H,s),8.04(1H,s),8.18(1H,s).19F−NMR(235MHz,CDCl3):δ−63.3(6F,s),−55.2(3F,s).
1−{3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(7.71g,18.3mmol)、エタノール(20mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)の混合物を20分間還流した。室温に戻した反応液を濃塩酸で酸性にし、析出した固体を濾集した後、水及びヘキサンで洗浄して、褐色固体の1−{3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(4.95g,収率:69%)を得た。さらに、洗浄液より有機層を回収し、水層を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の1−{3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(1.76g,収率:25%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ8.34(1H,s),8.41(1H,s),8.48(2H,s).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−61.7(6F,s),−54.7(3F,s).
なお、参考例で用いた原料化合物は、次のように製造した。2,4,6−トリフルオロフェニルヒドラジン(参考例−1,4,5,6,9,10,13,35,40,42、43,52)、(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)ヒドラジン(参考例−47)、(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)ヒドラジン(参考例−49)、(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)ヒドラジン(参考例−50)及び(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)ヒドラジン(参考例−51)は、それぞれ対応するアニリン誘導体の2,4,6−トリフルオロアニリン、2−ブロモ−4−フルオロアニリン、4−ブロモ−2−フルオロアニリン、5−ブロモ−2−フルオロアニリン及び4−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリン(以上、全て和光純薬工業(株))を原料として、酸性条件下、亜硝酸ナトリウムを反応させ、続いて塩化スズを反応させる方法に準じて製造した。
1−{3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸エチル(7.71g,18.3mmol)、エタノール(20mL)及び10%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)の混合物を20分間還流した。室温に戻した反応液を濃塩酸で酸性にし、析出した固体を濾集した後、水及びヘキサンで洗浄して、褐色固体の1−{3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(4.95g,収率:69%)を得た。さらに、洗浄液より有機層を回収し、水層を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機層を合一して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去することにより、褐色固体の1−{3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル}−5−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(1.76g,収率:25%)を得た。1H−NMR(250MHz,DMSO−d6):δ8.34(1H,s),8.41(1H,s),8.48(2H,s).19F−NMR(235MHz,DMSO−d6):δ−61.7(6F,s),−54.7(3F,s).
なお、参考例で用いた原料化合物は、次のように製造した。2,4,6−トリフルオロフェニルヒドラジン(参考例−1,4,5,6,9,10,13,35,40,42、43,52)、(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)ヒドラジン(参考例−47)、(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)ヒドラジン(参考例−49)、(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)ヒドラジン(参考例−50)及び(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)ヒドラジン(参考例−51)は、それぞれ対応するアニリン誘導体の2,4,6−トリフルオロアニリン、2−ブロモ−4−フルオロアニリン、4−ブロモ−2−フルオロアニリン、5−ブロモ−2−フルオロアニリン及び4−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリン(以上、全て和光純薬工業(株))を原料として、酸性条件下、亜硝酸ナトリウムを反応させ、続いて塩化スズを反応させる方法に準じて製造した。
また、3−ジフルオロメチル−1−メチルピラゾール−4−カルボン酸クロリド(参考例−44)は、3−ジフルオロメチル−1−メチルピラゾール−4−カルボン酸を原料として、塩化チオニルを反応させる方法に準じて製造した。5−クロロ−1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルボン酸(参考例−45)は、トリフルオロアセト酢酸エチル(Fluorochem Ltd.)を原料として、メチルヒドラジンと反応させた後、5−クロロ−1−メチル−3−トリフルオロメチルピラゾール−4−カルバルデヒドを経由して合成する方法に準じて製造した。
以上、実施例及び参考例及に例示した方法により製造することのできる本発明の4−アミノピラゾール誘導体を、4−アミノピラゾール誘導体(1b)を例に挙げて表−1〜表−7に例示した。ただし、本発明はこれらの例示に限定されるものではない。
また、上記表−1〜表−7に例示した本発明の4−アミノピラゾール誘導体(1b)のアミノ窒素原子上にR2OCO基が置換した化合物を本発明の4−アミノピラゾール誘導体(1a)として例示することができる。置換基R2の具体的な例は、上記に記述したとおりである。
Claims (4)
- 一般式(1)
- 一般式(1a)
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