KR20070086222A - 마이크로니들 어레이를 접촉 코팅하는 방법 - Google Patents

마이크로니들 어레이를 접촉 코팅하는 방법 Download PDF

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혜옥 최
고돈 피. 넛손
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쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니
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Abstract

가요성 필름을 브러시 유사 방식으로 사용하여 코팅 유체를 도포함으로써 마이크로니들 어레이 (microneedle array)를 코팅하는 방법을 개시한다. 마이크로니들 어레이를 코팅하는 방법은 기판 및 다수의 마이크로니들을 갖는 마이크로니들 어레이를 제공하고; 가요성 필름을 제공하고; 담체 유체 및 코팅 물질을 포함하는 코팅 용액을 제공하고; 코팅 용액을 가요성 필름의 제1 주면 상에 도포하고; 가요성 필름의 제1 주면을 마이크로니들과 접촉시키고 가요성 필름을 마이크로니들과의 접촉으로부터 제거하는 전달 단계를 수행하고; 담체 유체를 증발시키는 것을 포함한다. 또한, 코팅 용액을 코팅 기판의 제1 주면 상에 도포하여, 두께가 적어도 하나의 마이크로니들의 높이와 동일하거나 그보다 작은 도포된 코팅 용액의 층을 형성하고, 코팅 기판의 제1 주면을 마이크로니들에 접촉시키고 코팅 기판을 마이크로니들과의 접촉으로부터 제거하여 코팅 용액의 적어도 일부를 마이크로니들 어레이에 전달시키는 전달 단계를 수행함으로써 마이크로니들 어레이를 코팅하는 방법을 개시한다.
마이크로니들 어레이, 접촉 코팅, 코팅 기판, 가요성 필름, 코팅 용액

Description

마이크로니들 어레이를 접촉 코팅하는 방법 {METHOD OF CONTACT COATING A MICRONEEDLE ARRAY}
관련 출원의 교차 참조
본원은 전문을 본원에 참고로 포함하는, 2004년 11월 18일 출원된 미국 가출원 60/629,187에 관한 우선권을 주장한다.
본 발명은 마이크로니들 어레이 (microneedle array)를 코팅하는 방법에 관한 것이다.
승인된 화학적 증강제를 사용하더라도 증명된 치료 유용성을 갖는 분자의 제한된 수만이 피부를 통해 전달될 수 있다. 피부를 통한 물질 수송에 대한 주요 장벽은 각질층 (피부의 최외층)이다.
비교적 작은 구조체 (때때로 마이크로니들 또는 마이크로핀 (micro-pin)으로 칭함)의 어레이를 포함하는 장치가 피부 및 다른 표면을 통한 치료제 및 다른 물질의 전달과 관련하여 사용하기 위해 개시되었다. 상기 장치는 대개 치료제 및 다른 물질이 각질층을 통해 아래 조직 내로 통과할 수 있도록 각질층을 뚫기 위해 피부에 대해 눌러진다.
유체 저장기 및 그를 통해 치료 물질이 피부에 전달될 수 있는 도관 (conduit)을 갖는 마이크로니들 장치가 제안되었지만, 상기 시스템은 유체 유동을 위해 신뢰할만하게 사용될 수 있는 매우 미세한 채널을 제조하는 능력과 같은 많은 어려움이 남아있다.
마이크로니들 어레이의 표면 상에 건조된 코팅을 갖는 마이크로니들 장치는 유체 저장기 장치에 비해 바람직한 특징을 갖는다. 상기 장치는 일반적으로 더 단순하고, 마이크로니들 장치 내의 매우 미세한 채널을 통한 유체 유동의 신뢰가능한 제어를 제공할 필요 없이 치료 물질을 피부 내로 직접 주입할 수 있다.
<발명의 개요>
마이크로니들 어레이 상의 하나 이상의 목적하는 위치에 일관된 코팅을 제공하는 능력은 건조된 코팅을 갖는 마이크로니들 장치에 대한 중요한 특징이다. 전체적으로 평평한 표면 상에 건조된 코팅을 제공하기 위한 수많은 방법이 잘 공지되어 있지만, 마이크로니들 어레이의 코팅은 임의의 어레이 디자인에 고유한 높은 표면 불규칙성 때문에 이에 대한 해결책을 필요로 한다.
본 발명에 이르러, 코팅 유체로부터 침적된 건조된 코팅의 위치는 마이크로니들 어레이를 도포된 코팅 제제를 갖는 코팅 기판과 직접 접촉시킴으로써 조정되고 제어될 수 있음이 밝혀졌다. 한 실시태양에서, 코팅 유체로부터 침적된 건조된 코팅의 위치는 가요성 필름을 브러시 (brush) 유사 방식으로 사용하여 코팅 유체를 도포함으로써 조정되고 제어될 수 있다.
제1 측면에서, 본 발명은 기판 및 다수의 마이크로니들을 갖는 마이크로니들 어레이를 제공하고, 가요성 필름을 제공하고, 담체 유체 및 코팅 물질을 포함하는 코팅 용액을 제공하고, 코팅 용액을 가요성 필름의 제1 주면 상에 도포하고, 가요성 필름의 제1 주면을 마이크로니들과 접촉시키고 가요성 필름을 마이크로니들 어레이와의 접촉으로부터 제거하는 전달 단계를 수행하고, 담체 유체를 증발시키는 것을 포함하는, 마이크로니들 어레이를 코팅하는 방법을 제공한다.
제2 측면에서, 본 발명은 기판 및 다수의 마이크로니들을 갖는 마이크로니들 어레이를 제공하는 것을 포함하는 마이크로니들 어레이를 코팅하는 방법을 제공한다. 담체 유체 및 코팅 물질을 포함하는 코팅 용액이 제공되고, 코팅 기판의 제1 주면 상에 도포되어, 두께가 적어도 하나의 마이크로니들의 높이와 동일하거나 그보다 작은 도포된 코팅 용액의 층을 형성한다. 코팅 기판, 및 마이크로니들 어레이용 지지 부재를 포함하는 코팅 장치가 제공되고, 여기서 코팅 기판 및 마이크로니들 어레이 중 적어도 하나는 코팅 장치 내에 유연하게 (flexibly) 장착된다. 전달 단계는 코팅 기판의 제1 주면을 마이크로니들과 접촉시키고 코팅 기판을 마이크로니들과의 접촉으로부터 제거하여, 코팅 용액의 적어도 일부를 마이크로니들 어레이에 전달함으로써 수행된다. 전달된 담체 유체는 증발하게 된다.
본원에서 사용되는 특정 용어는 아래 설명된 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.
"어레이"는 피부를 통한 또는 피부로의 치료제의 경피 전달 또는 유체의 샘플링을 용이하게 하도록 각질층을 뚫을 수 있는 하나 이상의 구조체를 포함하는 본원에 설명된 의료 장치를 의미한다.
"미세구조체 (microstructure)," "마이크로니들" 또는 "마이크로어레이"는 피부를 통한 치료제의 경피 전달 또는 유체의 샘플링을 용이하게 하도록 각질층을 뚫을 수 있는 어레이와 관련된 특수한 미시적 구조체를 의미한다. 예로서, 미세구조체는 바늘 또는 바늘 유사 구조체와 각질층을 뚫을 수 있는 다른 구조체를 포함할 수 있다.
본 발명의 특징 및 잇점은 바람직한 실시태양의 상세한 설명 및 첨부된 청구의 범위를 고려하여 이해될 것이다. 본 발명의 상기 및 다른 특징과 잇점을 본 발명의 다양한 예시적인 실시태양과 함께 아래 설명할 수 있다. 상기 본 발명의 개요는 본 발명의 각각의 개시된 실시태양 또는 모든 실행을 설명하는 것으로 의도되지 않는다. 하기 도면 및 상세한 설명은 설명적인 실시태양을 보다 구체적으로 예시한다.
이제 본 발명의 바람직한 실시태양을 첨부된 도면을 참조하여 아래에서 보다 상세히 설명할 것이다.
도 1은 전달 단계 동안 본 발명의 한 실시태양의 개략적 단면도이다.
도 2A 및 2B는 본 발명의 한 실시태양의 전달 단계의 각각 개략적 평면도 및 단면도이다.
도 2C 및 2D는 각각 개략적 평면도 및 단면도이고, 여기서 마이크로니들 어레이는 다수 전달 단계 사이에서 회전된다.
도 3A 및 3B는 본 발명의 다른 실시태양의 개략적 평면도이다.
도 4는 패치 (patch) 마이크로니들 장치의 개략적 입면도이다.
도 5는 코팅된 마이크로니들 어레이의 주사 전자 현미경사진이다.
도 6A 및 6B는 본 발명의 다양한 실시태양에서 코팅 장치의 일부의 개략적 입면도이다.
도 6C는 코팅 장치의 다른 실시태양의 일부의 개략적 단면도이다.
도 7A는 본 발명의 한 실시태양에서 코팅 장치의 일부의 개략적 입면도이다.
도 7B 및 7C는 본 발명의 다양한 실시태양에서 코팅 장치의 일부의 개략적 단면도이다.
도 8A, 8B, 및 8C는 본 발명의 다른 실시태양의 전달 단계의 개략적 단면도이다.
도 9A 내지 9E는 가요성 필름 코팅 기판을 지지하기 위한 대안적인 실시태양의 개략적 단면도이다.
도 10A, 10B 및 10C는 본 발명의 다른 실시태양의 전달 단계의 개략적 단면도이다.
도 11은 압출 다이를 사용하는 본 발명의 다른 실시태양의 개략적 단면도이다.
도 12A 및 B는 픽업 (pickup) 롤을 사용하는 본 발명의 다른 실시태양의 개략적 단면도이다.
도 13은 파트너 (partner) 롤을 사용하는 본 발명의 다른 실시태양의 개략적 단면도이다.
도 14A 및 14B는 본 발명의 다른 실시태양에서 코팅 장치의 일부의 개략적 단면도이다.
도 15A는 픽업 플레이트를 사용하는 본 발명의 다른 실시태양의 개략적 단면도이다.
도 15B는 픽업 플레이트가 헤링본 (herringbone) 모세관 패턴을 갖는 도 15A의 실시태양의 개략적 평면도이다.
도 16A는 픽업 플레이트 및 압출 다이를 사용하는 본 발명의 다른 실시태양의 개략적 단면도이다.
도 16B는 도 16A의 실시태양의 개략적 평면도이다.
도 17A 및 17B는 다양한 닥터링 모양체 (doctoring feature)의 개략적 단면도이다.
본 발명의 방법의 한 측면을 도 1에 도시한다. 기판 (220) 및 기판으로부터 연장하는 마이크로니들 (230)을 갖는 마이크로니들 어레이 (250)이 제공된다. 코팅 용액 (210)은 예시된 전달 단계에 앞서 가요성 필름 (200)의 제1 주면 (205)에 도포된다. 코팅 용액 (210)은 담체 유체 및 코팅 물질을 포함한다. 가요성 필름 (200)은 가요성 코팅 기판으로서 기능하고, 이동원에 연결되는 선단 (leading) 엣지 (202) 및 전달 단계 동안 마이크로니들 (230)과 접촉하게 되는 후미 (trailing) 엣지 (204)를 갖는다. 도시된 바와 같이, 코팅 용액 (210)을 갖는 가요성 필름 (200)은, 필름 (200)이 마이크로니들의 팁 (tip)과 접촉될 때 코팅 용액 (210)이 마이크로니들 (230)에 접촉하도록 배향된다. 필름은 도 1에 도시된 화살표의 방향으로 어레이를 가로질러 직선 방향으로 이동된다. 필름이 코팅하고자 하는 어레이의 영역을 가로질러 이동된 후, 필름은 제거되고 담체 유체는 증발하게 되어, 마이크로니들 어레이 (250) 상에 건조된 코팅 물질을 남긴다. 가요성 필름 (200)의 선단 엣지 (202) 부분은 도시된 바와 같이 기판 (220)에 관하여 굴곡각 (flexure angle) (240)으로 배향된다.
한 실시태양에서, 마이크로니들 어레이는 마이크로니들이 위로 대향하고, 마이크로니들과 접촉하게 될 때 가요성 필름 상의 코팅 용액이 아래로 대향하도록 배향된다. 용어 위로 및 아래로는 중력에 관한 배향을 의미한다. 즉, 중력의 힘은 가요성 필름이 아래로 대향할 때 가요성 필름을 마이크로니들 어레이 상에 놓이도록 할 것이다. 상기 배향은 중력에 관하여 정확하게 정렬될 필요가 없고, 대신 중력의 힘에 의해서만 가요성 필름이 마이크로니들 어레이 상에 놓일 수 있도록 하기에 충분하기만 하면 된다. 한 실시태양에서, 마이크로니들 어레이는 중력의 힘에 수직이 되도록 배향된다. 한 측면에서, 코팅 용액과 마이크로니들 사이의 접촉을 돕기 위해 선택적인 지지 부재가 가요성 필름에, 특히 필름의 후미 엣지의 상부 표면에 부착될 수 있다.
가요성 필름은 전달 단계 동안 마이크로니들 어레이를 가로질러 직선 방향으로 이동하는 것으로 도시되지만, 침적된 코팅 물질의 양 및 위치를 조정하기 위해 또는 제조 공정을 단순화하기 위해 비-선형 방식으로, 예를 들어 곡선 또는 계단식 운동으로 이동될 수 있다.
한 실시태양에서, 가요성 필름 (200)이 회전의 한 부분 (도 3A에 도시된) 동안 마이크로니들 (230)에 접촉하고, 회전의 다른 부분 (도 3B에 도시된) 동안 추가의 코팅 용액이 유체 저장기 (300)으로부터 필름 (200)에 첨가되도록 회전 아암 (arm) (320) 상에 장착될 수 있는 코팅 장치가 사용된다. 유체 저장기로부터 가요성 필름에 첨가된 코팅 용액의 양은 바람직하게는 마이크로니들 상에 침적된 코팅 물질의 양과 거의 동일하다. 다른 측면에서, 저장기는 코팅 용액을 필름에 원하는 대로 연속적으로 또는 필요시에 공급하도록 전체 코팅 사이클 동안 가요성 필름과 직접 유체 소통 및(또는) 접촉하여 존재할 수 있다. 도 1 및 3에 도시된 바와 같이 가요성 필름 (200)은 코팅 장치에 유연하게 장착된다. 가요성 필름의 하나의 엣지는 회전 아암 상에 견고하게 유지되어, 필름의 다른 (후미) 엣지가 마이크로니들 어레이에 접촉할 때 자유롭게 굽혀지도록 둔다 (즉, 필름의 후미 엣지는 유연하게 장착된다). 후미 엣지는 일반적으로 마이크로니들 어레이의 팁에 의해 형성된 평면에 평행한 그 아래의 평면에서 움직이도록 정렬될 것이어서, 어레이와 접촉하게 될 때 어레이와 충돌하고 굽혀질 것이다 (도 1에 도시된 바와 같이). 후미 엣지의 이동 평면과 마이크로니들 어레이의 팁에 의해 형성된 평면 사이의 상기 거리는 엣지-어레이 충돌 (interference)로 부르고, 대개 약 50 내지 1000 ㎛, 때때로 약 200 내지 약 500 ㎛이다.
도시된 전달 단계는 추가의 코팅 물질을 마이크로니들 어레이 (250)에 전달하기 위해 1회 이상 반복될 수 있다. 마이크로니들 어레이는 반복된 단계 사이에 필름 운동의 이동 방향에 관하여 움직일 수 있다. 이를 도 2A-2D에 도시하고, 여기서 마이크로니들 어레이는 어레이의 배향을 나타내도록 방향 표시자 (A, B, C, D)를 사용하여 도시된다. 제1 전달 단계는 도 2A 및 2B에 도시되고, 여기서 가요성 필름은 A로부터 C로의 방향으로 움직인다. 이어서, 마이크로니들 어레이는 가요성 필름이 D로부터 B로의 방향으로 움직이는 도 2C 및 2D에 도시된 전달 단계에 앞서 약 90°회전된다. 상기 절차는 반복될 수 있어서, 예를 들어, 후속 단계는 가요성 필름을 C로부터 A로의 방향으로 움직일 것이다. 물론, 둘 사이의 상대적인 이동이 중요하므로 마이크로니들 어레이를 고정시켜 유지하고 가요성 필름의 이동 방향을 변화시키는 것도 동등하게 유효하다. 전달 단계 및 회전 운동의 임의의 조합이 적합하다. 도 2C에 도시된 회전은 약 90°이지만, 회전 운동은 임의의 다른 양일 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 전달 단계 및 회전 운동은 일대일 관계를 기초로 하여 교대된다. 한 실시태양에서, 각각의 회전 운동의 크기는 360°로 균등하게 나누어질 수 있도록 (예를 들어 30°, 45°, 60°, 90°, 120°, 180° 등), 보다 바람직하게는 총 회전 운동의 합이 단일 회전 운동의 크기보다 작은 360°가 되도록 선택된다. 예를 들어, 도 2A에 나타낸 배향 표지를 사용하여, 전달 단계가 모두 화살표로 표시된 방향으로 일어나는 다음 순서가 사용될 수 있다: 방향 A에서 C로의 전달 단계, 마이크로니들 어레이의 90°시계방향 회전 운동, 방향 D에서 B로의 전달 단계, 마이크로니들 어레이의 90°시계방향 회전 운동, 방향 C에서 A로의 전달 단계, 마이크로니들 어레이의 90°시계방향 회전 운동, 방향 B에서 D로의 전달 단계.
도 3A 및 3B는 전달 단계를 수행하기 위해 적합한 코팅 장치의 추가의 상세내역을 도시한 것이다. 마이크로니들 (230)을 갖는 마이크로니들 어레이는 정지 위치로 유지되는 것으로 도시된다. 피봇 (pivot) 축 (310) 및 피봇 아암 (320)은, 마이크로니들 (230)을 가로질러 진행하여 (도 3A에 도시된) 코팅 물질을 가요성 필름 (200)으로부터 마이크로니들 (230)으로 전달하는, 코팅 물질 (도시하지 않음)을 갖는 가요성 필름 (200)을 유지시킨다. 이어서, 필름은 180도 회전되고 (도 3B에 도시된), 코팅 물질의 저장기 (300)을 가로질러 통과한다. 가요성 필름 (200)은 저장기 (300)으로부터 추가의 코팅 물질을 픽업하도록 배향된다. 이들 단계는 반복될 수 있다. 즉, 코팅 물질을 갖는 필름은 (추가의 코팅 물질을 픽업하기 위해) 교대로 마이크로니들 (및 침적 코팅 물질)에 접촉하고 저장기에 접촉하도록 다시 회전될 수 있다.
코팅 용액을 필름 상에 도포하고 전달 단계를 수행하기 위해 가요성 필름의 회전 및(또는) 전달 이동의 임의의 조합이 사용될 수 있다. 도 6A는 가요성 필름 (200)을 유지시키는 피봇 축 (310) 및 피봇 아암 (320)을 갖는 코팅 장치의 입면도를 도시한 것으로, 여기서 마이크로니들 어레이를 포함하는 수평 평면 (도시하지 않음)에서 필름의 회전 방향을 큰 화살표로 표시한다. 별법으로, 피봇 아암 (320)은 도 6B에 도시된 바와 같이 회전 디스크 (330)에 부착될 수 있다. 또 다른 실시태양에서 (도 6C), 필름 (200)은 마이크로니들 어레이 (250)에 수직인 평면에서 회전하는 롤 (340)에 직접 부착될 수 있다. 마찬가지로, 마이크로니들을 가요성 필름 (200)과 접촉시키기 위해 마이크로니들 어레이 (250)의 회전 및(또는) 전달 이동의 임의의 조합이 사용될 수 있다. 도 7A는 어레이 (250)을 가요성 필름 (200)과 접촉될 수 있는 위치 (350) (가요성 필름이 도면에 도시된 배향으로부터 다시 90도 진행된 지점)으로 진행시키도록 사용되는 회전 디스크 (345) 상에 유지된 마이크로니들 어레이 (250)의 입면도를 도시한 것이다. 별법으로 (도 7B), 어레이는 마이크로니들 어레이의 평면에 수직인 평면에서 회전하는 롤 (360) 상에 유지될 수 있다. 도시된 바와 같이, 롤 (360)은 어레이 (250)을 가요성 필름 (200)과 접촉될 수 있는 위치 (365)에 이르게 한다. 또 다른 실시태양에서 (도 7C), 어레이 (250)은 어레이를 가요성 필름 (200)과 접촉될 수 있는 위치로 진행시키도록 컨베이어 벨트 (370)에 의해 직선 방식으로 이동될 수 있다. 어레이는 또한 상기 설명한 바와 같이 중심축 주위에서 회전될 수 있다. 상기 실시태양은 단지 예시적이고, 가요성 필름을 마이크로니들과 접촉시키기 위해 임의의 적합한 이동 수단이 사용될 수 있음을 이해해야 한다.
반복된 전달 단계가 수행되는 한 실시태양에서, 담체 유체는 전달 단계 이후에 후속 전달 단계 이전에 실질적으로 완전히 증발될 수 있다. 다른 실시태양에서, 후속 전달 단계의 시간적 간격은 선행 전달 단계에서 침적된 담체 유체의 일부 또는 전부가 마이크로니들 상에 남도록 선택될 수 있다.
목적하는 굴곡각은 가요성 필름의 물질의 종류와 두께, 마이크로니들 어레이의 형상과 물질의 종류, 코팅 용액의 종류, 도포될 코팅 용액의 양, 및 어레이 상의 후속적인 건조된 코팅의 목적하는 위치를 포함한 많은 인자에 따를 수 있다. 임의의 굴곡각이 적합하지만, 굴곡각은 대개 0° 내지 90°, 종종 5° 내지 30°, 및 때때로 5° 내지 15°이다. 굴곡각은 하나 이상의 전달 단계 동안 단일 고정값으로 유지될 수 있거나, 전달 단계 동안 변하거나 전달 단계마다 변할 수 있다.
마이크로니들 어레이에 관하여 가요성 필름이 이동되는 속도 (또한 '전달 속도'로서 부름)는 변할 수 있지만, 대개 0.01 m/s 내지 10 m/s, 종종 0.05 m/s 내지 1 m/s, 및 때때로 0.1 m/s 내지 0.5 m/s이다. 전달 속도는 하나 이상의 전달 단계 동안 단일 고정값으로 유지될 수 있거나, 전달 단계 동안 변하거나 전달 단계마다 변할 수 있다
가요성 필름에 도포된 코팅 용액의 양은 도포할 코팅 물질의 목적하는 양 및 어레이 상의 후속적인 건조된 코팅의 목적하는 위치에 따라 조정될 수 있다. 일반적으로, 코팅 용액은 두께가 대개 마이크로니들의 높이와 동일하거나 그보다 작고, 종종 마이크로니들의 높이의 10 내지 90%, 때때로 마이크로니들의 높이의 30 내지 50%인 코팅층을 형성할 것이다. 일부 실시태양에서, 코팅층은 두께가 20 내지 200 미크론, 때때로 20 내지 50 미크론일 것이다. 코팅 용액은 평평한 기판을 코팅하기 위해 사용된 임의의 많은 통상적인 방법에 의해 가요성 필름에 도포될 수 있다. 전달 단계 동안 마이크로니들과 접촉하는 가요성 필름의 영역을 가로질러 비교적 균등한 코팅 두께를 제공하는 코팅 방법을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 별법으로, 불균등한 두께의 코팅층이 가요성 필름에 도포되면, 전달 단계에 앞서 두께를 보다 균등하게 만드는 단계 (예를 들어, 닥터링)를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 전달 단계 동안 마이크로니들에 전달된 코팅 용액의 양은 대개 0.1 ㎕ 초과, 종종 0.1 ㎕ 내지 10 ㎕, 때때로 0.5 ㎕ 내지 2 ㎕이다.
가요성 필름 (즉, 코팅 기판)은 연약한 마이크로니들을 과도하게 손상시키지 않으면서 마이크로니들 어레이와 접촉될 수 있는 임의의 적합한 가요성 물질일 수 있다. 전형적인 필름은 얇은 중합체 또는 종이 필름일 수 있다. 얇은 중합체 필름의 적합한 예는 나일론, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리우레탄 및 폴리에틸렌 테레프탈레이트를 포함한다. 멤브레인 물질, 예를 들어 0.20 또는 0.45 미크론 공극의 나일론 필터를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 마이크로니들과 코팅 기판 사이의 임의의 기계적인 맞물림 가능성을 피하기 위해, 가요성 필름 표면 내의 임의의 다공성 모양체는 마이크로니들 팁의 근사 크기보다 더 작은 것이 바람직할 수 있다. 필름의 목적하는 두께는 필름의 물질 및 마이크로니들의 종류에 따를 것이지만, 대개 250 미크론 미만, 때때로 100 미크론 미만이고, 50 미크론 미만일 수 있다.
가요성 필름의 영역은 코팅시킬 마이크로니들 어레이의 크기 및 형상에 따라 변할 수 있다. 한 실시태양에서, 필름의 영역은 단일 전달 단계로 하나 초과의 마이크로니들 어레이를 코팅하기에 충분할 수 있다. 가요성 필름은 예를 들어, 정사각형, 직사각형, 원형 또는 난형을 포함한 임의의 많은 상이한 형상을 가질 수 있다.
한 실시태양에서, 가요성 필름의 형상은 예를 들어, 정사각형 또는 직사각형 형상의 필름과 같이 균일한 후미 엣지를 갖도록 선택된다. 이는 어레이의 폭을 가로질러 균일한 코팅을 제공하는 것을 도울 수 있다. 어레이와 접촉하는 필름의 후미 엣지의 영역은 대개 폭이 코팅시킬 마이크로니들 어레이의 최대폭 치수와 유사할 것이고, 길이가 약 0.05 cm 내지 1.0 cm, 종종 약 0.05 cm 내지 0.5 cm, 때때로 약 0.1 cm 내지 0.2 cm일 것이다. 다른 실시태양에서, 실질적으로 전체 필름 영역이 어레이와 접촉할 것이고, 이 경우에 필름은 대개 어레이의 면적의 약 0.2 내지 1.5배, 종종 어레이의 면적의 약 0.5 내지 1.2배, 때때로 어레이의 면적의 약 1.0배의 면적을 갖는다.
한 실시태양에서, 가요성 필름은 코팅 기판 상의 코팅 용액의 습윤 특성을 제어하거나 향상시키기 위해, 예를 들어 화학적 또는 물리적 표면 처리로 처리될 수 있다. 예를 들어, 수성 코팅 용액의 습윤 특성을 향상시키도록 친수성 표면 처리제를 코팅 기판의 전체 또는 일부에 도포하는 것이 바람직할 수 있다. 한 실시태양에서, 표면 처리제는 가요성 필름의 선단 엣지의 일부만이 표면 처리되고 가요성 필름의 실질적으로 모든 후미 엣지가 표면 처리되도록 도포될 수 있다. 상기 차별적 처리는 코팅 용액을 가요성 필름의 선단 엣지로부터 후미 엣지로 채널링하는 것을 도울 수 있다.
코팅 용액은 담체 유체 또는 용제, 및 결국 마이크로니들 어레이 상의 건조된 코팅으로 될 적어도 하나의 용해되거나 분산된 코팅 물질을 포함한다. 코팅 용액은 하나 초과의 용해된 코팅 물질, 하나 초과의 분산되거나 현탁된 코팅 물질, 또는 용해 및 분산된 코팅 물질의 혼합물을 포함할 수 있다. 한 실시태양에서, 코팅 물질은 치료제일 수 있다. 담체 유체 또는 용제는 코팅을 위해 의도된 물질을 용해시키거나 분산시킬 수 있도록 선택되어야 한다. 적합한 담체 유체 또는 용제의 예는 물, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 헥산, 및 헵탄을 포함한다. 담체 유체는 마이크로니들 어레이에 도포된 후 증발되어, 마이크로니들 어레이 상에 건조된 코팅 물질을 남긴다. 증발은 주변 조건에서 일어나도록 할 수 있거나, 마이크로니들 어레이를 둘러싸는 분위기의 온도 및 압력을 변경시킴으로써 조정될 수 있다. 증발 조건은 바람직하게는 코팅 물질의 분해를 피하도록 선택된다. 코팅 용액은 예를 들어 점도 개질제, 안정화제 및 다른 첨가제를 포함하는 추가의 부형제를 함유할 수 있다. 적합한 추가의 부형제의 예는 수크로스, 난알부민 및 히드록시에틸 셀룰로스를 포함한다.
건조된 코팅 물질은 전달된 코팅 용액의 증발시 마이크로니들 어레이 상에 침적된다. 한 실시태양에서, 건조된 코팅 물질은 마이크로니들 상에 우선적으로 침적된다. "우선적으로 침적된"은 단위 표면적당 건조된 코팅의 양이 기판 상보다 마이크로니들 상에서 더 클 것임을 의미한다. 보다 바람직하게는, 건조된 코팅 물질은 마이크로니들의 팁 상에 또는 그 부근에 우선적으로 침적된다. 일부 경우에, 건조된 코팅 물질의 중량의 1/2 초과가 마이크로니들 상에 침적된다. 일부 경우에, 건조된 코팅은 마이크로니들의 상부 절반, 즉 기판에서 먼 마이크로니들의 부분 상에 우선적으로 놓인다. 한 실시태양에서, 건조된 코팅 물질이 기판 상에 실질적으로 침적되지 않는다. 즉, 실질적으로 모든 건조된 코팅 물질은 마이크로니들 상에 침적된다. 한 실시태양에서, 실질적으로 모든 건조된 코팅 물질은 마이크로니들 상부의 절반 상에 침적된다. 건조된 코팅 물질의 두께는 마이크로니들 어레이 상의 위치 및 코팅된 마이크로니들 어레이에 대한 의도된 용도에 따라 변할 수 있다. 전형적인 건조된 코팅 두께는 50 미크론 미만, 종종 20 미크론 미만, 때때로 10 미크론 미만이다. 피부를 효과적으로 뚫는 마이크로니들의 능력을 저해하지 않도록 마이크로니들의 팁 부근에서 코팅 두께가 더 작은 것이 바람직할 수 있다.
도 5는 코팅된 물질이 마이크로니들의 팁 부근에서 "눈물방울 (teardrop)" 형상을 형성한 코팅된 마이크로니들 어레이의 주사 전자 현미경사진을 도시한 것이다. 상기 형상은 물질을 마이크로니들의 팁 부근에 집중시키지만 팁 기하형태를 뚜렷하게 변경시키지 않아서 효과적인 피부 뚫기 및 코팅된 물질의 피부 내로 의 전달을 허용하므로 특히 바람직할 수 있다. 눈물방울 형상은 위로부터 관찰할 때 (즉, 니들의 축에서 마이크로니들 어레이 기판을 향해 아래로 바라볼 때) 건조된 코팅의 최대 치수 및 건조된 코팅의 최대 치수가 일어나는 기판 상의 높이를 일반적인 특징으로 할 수 있다.
한 실시태양에서, 건조된 코팅 물질은 약물학적 물질을 함유할 수 있고, 약물학적 물질은 마이크로니들 상에 우선적으로 침적된다. "우선적으로 침적된"은 단위 표면적당 약물학적 물질의 양이 기판 상보다 마이크로니들 상에서 더 클 것임을 의미한다. 보다 바람직하게는, 약물학적 물질은 마이크로니들의 팁 상에 또는 그 부근에 우선적으로 침적된다. 일부 경우에, 약물학적 물질 중량의 1/2 초과가 마이크로니들 상에 침적된다. 일부 경우에, 약물학적 물질은 마이크로니들 상부의 절반, 즉 기판에서 먼 마이크로니들의 부분 상에 우선적으로 놓인다. 한 실시태양에서, 약물학적 물질은 기판 상에 실질적으로 침적되지 않는다. 즉, 실질적으로 모든 약물학적 물질은 마이크로니들 상에 침적된다. 한 실시태양에서, 실질적으로 모든 약물학적 물질은 마이크로니들 상부의 절반 상에 침적된다.
한 실시태양에서, 도 1 및 2에 도시된 마이크로니들 어레이는 도 4에 보다 상세히 도시된 패치 형태로 피부 표면에 적용될 수 있다. 도 4는 어레이 (22), 감압 접착제 (24) 및 백킹 (backing) (26)의 조합 형태의 패치 (20)을 포함하는 마이크로니들 장치를 예시한 것이다. 마이크로니들 기판 표면 (14)로부터 돌출하는 마이크로니들 (10)을 갖는 어레이 (22)의 부분이 예시된다. 마이크로니들 (10)은 임의의 목적하는 패턴으로 배열될 수 있거나, 마이크로니들 기판 표면 (14) 위로 랜덤하게 분포될 수 있다. 도시된 바와 같이, 마이크로니들 (10)은 균일하게 이격된 열로 배열된다. 한 실시태양에서, 본 발명의 어레이는 말단 (distal)-대면 표면적이 약 0.1 cm2 초과 및 약 20 cm2 미만, 바람직하게는 약 0.5 cm2 초과 및 약 5 cm2 미만이다. 한 실시태양에서 (도시하지 않음), 패치 (20)의 기판 표면 (14)의 일부에는 패턴이 형성되지 않는다. 한 실시태양에서, 패턴이 형성되지 않은 표면은 면적이 환자의 피부 표면에 대면하는 장치 표면의 총 면적의 약 1% 초과 및 약 75% 미만이다. 한 실시태양에서, 패턴이 형성되지 않은 표면은 면적이 약 0.10 제곱인치 (0.65 cm2) 초과 내지 약 1 제곱인치 (6.5 cm2) 미만이다. 다른 실시태양에서 (도 4에 도시된), 마이크로니들은 어레이 (22)의 실질적으로 전체 표면적 상에 배치된다.
본 발명의 방법의 제2 측면을 도 8A에 도시한다. 기판 (420) 및 기판으로부터 연장하는 마이크로니들 (430)을 갖는 마이크로니들 어레이 (450)이 제공된다. 코팅 용액 (410)은 가요성 필름 (400)의 제1 주면 (405)에 도포된다. 코팅 용액 (410)은 담체 유체 및 코팅 물질을 포함한다. 가요성 필름 (400)은 가요성 코팅 기판으로서 기능하고, 막대 (rod) (470)에 유연하게 장착된다. 필름 (400)은 다우버 (dauber) 조립체 (460)의 부품이고 부착 밴드 (472)를 사용하여 제자리에 유지된다. 도시된 바와 같이, 가요성 필름 (400)은 막대 (470)과 가요성 필름 (400)의 후면 사이에 배치된 패드 (480)에 의해 지지되어 필름 (400)의 굴곡 운동을 허용한다.
가요성 필름 (400)의 제1 주면 (405)는 도 8B에 도시된 바와 같이 전달 단계 동안 마이크로니들 (430)과 접촉하게 되어, 코팅 용액 (410)을 마이크로니들 (430)과 접촉시킨다. 이어서, 가요성 필름 (400)은 도 8C에 도시된 바와 같이 마이크로니들 (430)과의 접촉으로부터 제거되어, 코팅 용액 (410)의 적어도 일부를 마이크로니들 어레이 (450)에 전달한다. 이어서, 전달된 담체 유체는 증발하여 마이크로니들 어레이 (450) 상에 건조된 코팅 (412)를 남긴다.
가요성 필름 (400)은 다우버 조립체 (460) 및(또는) 마이크로니들 어레이 (450) 중 하나 또는 둘 모두를 서로를 향해 이동시킴으로써 마이크로니들 (430)과 접촉하게 될 수 있다. 한 실시태양에서, 마이크로니들 어레이 (450)은 전달 단계 동안 제자리에 고정되어 유지되고, 다우버 조립체 (460)은 마이크로니들 어레이의 평면에 전체적으로 수직인 방향으로 이동된다. 마이크로니들 어레이의 평면은 마이크로니들의 팁에 의해 전체적으로 규정된 평면인 것을 이해해야 한다. 도 8A에 도시된 바와 같이, 상기 평면은 마이크로니들 어레이 (450)의 기판 (420)에 평행하다. 마이크로니들 어레이의 팁이 정확하게 단일 평면 내에 놓일 필요는 없지만, 단일 평면은 마이크로니들의 팁과 적어도 대략 합치될 것임을 이해해야 한다.
가요성 필름 (400)은 임의의 적합한 수단에 의해 다우버 조립체 (460)에 지지되고 부착될 수 있다. 도 9A는 본 실시태양에서 중공형인 막대 (470) 내에 압력 하에 유지되는 공기 또는 다른 유체 (500)의 기둥에 의해 지지된 필름 (400)을 도시한 것이다. 공기 또는 유체 (500)은 필름 (400)에 대해 화살표 A의 방향으로 압력을 인가한다. 도 9B는 막대 (470)의 외부 챔버 (530)을 통해 인가된 진공 (520)에 의해 다우버 조립체 (460)에 부착된 필름을 도시한다. 도시된 바와 같이, 막대는 필름 (400)을 지지하는 발포체 (540)으로 충전된다. 오목한 영역 (550)이 지지 발포체 (540) 내에 제공되고, 이는 전달 단계 동안 발포체의 압축을 용이하게 할 수 있다. 선택적인 지지 플레이트, 예를 들어 얇은 금속 조각이 필름 (400)과 발포체 (540) 사이에 놓일 수 있다. 도 9C는 도 9B에 도시된 실시태양의 변형이고, 여기서 필름 (400)은 윤곽이 있는 표면을 제공하도록 열성형된다. 필름 (400)의 외부 엣지 (560)은 막대 (470)에 대한 부착을 제공하는 역할을 하고, 중심 영역 (570)은 코팅 기판으로서 역할을 한다. 도 9D는 접착 부착 (580)에 의해 외부 엣지 (560)에서 제자리에 유지된 열성형된 필름 (400)을 도시한 것이다. 도 9E는 지지 발포체 (540)의 일체형 부품으로서 형성된 필름 (400)을 도시한 것이다. 상기 일체형 필름은 임의의 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 필름을 발포체 조각에 직접 용접하거나 붙임으로써 또는 발포체 조각의 표면을 열 또는 방사선으로 처리하여 코팅 기판으로서 사용하기에 적합한 필름 표면을 형성함으로써 형성할 수 있다.
본 발명의 방법의 제3 측면을 도 10A에 도시한다. 기판 (820) 및 기판으로부터 연장하는 마이크로니들 (830)을 갖는 마이크로니들 어레이 (850)이 제공된다. 코팅 용액 (810)은 코팅 기판 (804) 및 벽 (806)을 갖는 코팅 저장기 블록 (802) 내에 놓인다. 한 실시태양에서, 코팅 기판 (804)는 매끄러운 금속 표면일 수 있다. 다른 실시태양에서, 코팅 기판 (804)는 코팅 저장기 블록 (802)의 상부 표면에 대해 유지된 얇은 중합체 필름 또는 다른 가요성 층일 수 있다. 코팅 용액 (810)은 담체 유체 및 코팅 물질을 포함한다. 코팅 용액 (810)은 코팅 용액이 목적하는 두께를 갖도록 코팅 기판 (804) 상으로 계량될 수 있다. 별법으로, 과량의 코팅 용액을 코팅 기판에 도포할 수 있고, 이어서 닥터 블레이드 (doctor blade)를 사용하여 유체를 제거함으로써 코팅 용액은 후속적으로 목적하는 두께로 조정된다. 가요성 필름 (800)은 막대 (870)에 유연하게 장착되고, 지지 조립체 (860)의 부품이고 부착 밴드 (872)를 사용하여 제자리에 유지된다. 도시된 바와 같이, 가요성 필름 (800)은 막대 (870)과 가요성 필름 (800)의 후면 사이에 배치된 패드 (880)에 의해 지지된다. 마이크로니들 어레이 (850)의 후면 (즉, 마이크로니들 반대쪽의 마이크로니들 어레이 부분)은 가요성 필름 (800)에 부착된다. 따라서, 마이크로니들 어레이 (850)은 지지 조립체 (860)에 유연하게 장착된다. 지지 조립체 (860) 및 코팅 저장기 블록 (802)은 서로를 향해 보내져서, 마이크로니들 어레이 (850)은 도 1OB에 도시된 바와 같이 전달 단계 동안 코팅 기판 (804)와 접촉하게 되어, 코팅 용액 (810)을 마이크로니들 (830)과 접촉시킨다. 이어서, 지지 조립체 (860)은 도 1OC에 도시된 바와 같이 코팅 저장기 블록 (802)로부터 제거되어, 코팅 용액 (810)의 적어도 일부를 마이크로니들 어레이 (850)에 전달시킨다. 이어서, 전달된 담체 유체는 증발되어 마이크로니들 어레이 (850) 상에 건조된 코팅 (830)을 남긴다. 마이크로니들 어레이 (850)은 임의의 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 접착 결합에 의해 또는 가요성 필름 (800)이 다공성이면 가요성 필름 (800)을 통해 인가된 진공에 의해 가요성 필름 (800)에 부착될 수 있다. 한 실시태양에서, 마이크로니들 어레이는 저강도의 재배치가능 접착제에 의해서와 같이 가요성 필름 (800)에 일시적으로 부착된다. 다른 실시태양에서, 마이크로니들 어레이는 상기 설명된 바와 같이 패치 형태의 가요성 필름 (800)에 영구 부착될 수 있다. 따라서, 패치 백킹은 가요성 필름 (800)으로서 역할을 할 것이고, 지지 조립체 (860)에 진공에 의해서와 같이 일시적으로 부착될 수 있다.
코팅 용액이 가요성 필름 코팅 기판에 도포될 때, 임의의 많은 통상적인 수단이 사용될 수 있다. 도포된 코팅 용액의 양은 바람직하게는 코팅 기판 상에 제어된 양의 코팅 용액을 제공하도록 계량된다. 예를 들어, 도 11은 코팅 용액 (410)을 가요성 필름 (400) 코팅 기판을 갖는 다우버 조립체 (460)에 직접 도포하는 압출 다이 (600)의 사용을 도시한다. 코팅 용액은 도입 라인 (602)를 통해 압출 다이 (600) 내로 공급되고 슬롯 (604)로 압출된다. 코팅 용액 (410)을 갖는 가요성 필름 (400) 코팅 기판은 코팅 용액이 도포된 후 상기 설명된 바와 같이 후속적으로 이동되고 (예를 들어, B로 표지된 화살표의 방향을 따라) 마이크로니들 어레이와 접촉하게 된다.
한 실시태양에서, 임의의 몇몇 수단에 의해 코팅 제제가 도포되는 원통형 표면을 갖는 픽업 롤러 (roller) 공급 시스템을, 코팅 용액을 가요성 필름 코팅 기판에 전달하기 위해 사용할 수 있다. 이는 대개 필름이 롤러의 표면 또는 코팅 제제의 층의 표면과 약간 접촉하는 동안 가요성 필름을 픽업 롤러 위로 통과시킴으로써 이루어진다. 픽업 롤러의 표면은 부합하는 표면 속도로 또는 목적하는 도포 부피를 위한 최적 속도비로 통과하는 필름의 이동과 동일한 방향으로 또는 반대 방향으로 회전할 수 있다. 도 12A는 공급 저장기 (612) 내의 코팅 제제의 표면과의 직접 접촉에 의해 공급된 픽업 롤러 (610)의 사용을 도시한다. 과잉의 물질을 닦아내거나 롤러의 표면 상에 남아있는 물질의 양을 계량하기 위해 닥터 블레이드 (614)가 사용될 수 있다. 닥터 블레이드는 경질 또는 가요성일 수 있고 (즉, 금속성 또는 고무), 픽업 롤러의 표면과 접촉하거나 그로부터 약간 떨어져 간격이 있을 수 있다. 별법으로 (도시하지 않음), 코팅 제제를 픽업 롤러의 표면에 직접 도포하기 위해 압출 다이 또는 하나 이상의 마이크로 튜브가 사용될 수 있다. 도포된 코팅 용액을 갖는 픽업 롤러 (610)은 회전하고, 다우버 조립체 (460)에 의해 지지된 가요성 필름 (400) 코팅 기판과 접촉하게 된다. 도 12B는 코팅 기판이 각이 있는 필름 홀더 (620)에 의해 유지된 가요성 필름 (400)인 유사한 예를 도시한다. 두 도면에서, C로 표지된 화살표는 픽업 롤러 (610)의 회전 방향을 보여준다. 선행 도면에서와 같이, 다우버 조립체 (460) 또는 가요성 필름 (400)은 임의의 적합한 이동 수단을 이용하여 마이크로니들 어레이와 접촉하도록 이동될 수 있다.
도 13은 픽업 롤 (610)의 반대 방향으로 회전하면서 (각각의 롤의 회전 방향은 큰 화살표로 나타냄) 공급 저장기 (612) 내의 코팅 제제의 표면에 접촉하는 파트너 롤 (630)의 사용을 도시하고 있지만, 2개의 롤 사이의 갭이 가요성 필름과 접촉하기 전에 파트너 롤의 표면 상에 남은 물질의 양을 제어한다. 픽업 롤러 (610) 및 파트너 롤 (630)은 고체 또는 정합성 물질 (즉, 금속 또는 고무)로 독립적으로 제작할 수 있고, 예를 들어, 플렉소 인쇄기 (flexographic printer)의 그라비어 (gravure) 롤 또는 아닐록스 (anilox) 롤에서와 같이 그의 표면은 매끄러울 수 있거나 텍스쳐가 있을 수 있다. 대개, 공급 저장기 (612) 내의 코팅 제제에 접촉하는 파트너 롤 (630)은 코팅 제제를 위로, 픽업 롤러 (610)에 접촉하도록 운반하는 부드러운 물질로 제조되고, 픽업 롤러는 과량의 코팅 제제를 제거하고 후속적으로 계량된 코팅 제제를 가요성 필름 (400) 코팅 기판에 전달시킨다.
도 14A는 다우버 조립체 (460)의 가요성 필름 (400) 코팅 기판을 공급 저장기 (612) 내의 코팅 제제의 표면과 직접 접촉시키는 방법을 도시한 것이다. 이어서, 다우버는 저장기로부터 제거되고, 도 14B에 도시된 바와 같이 과잉의 코팅 제제를 닦아내어 다우버 조립체 (460)의 코팅 기판 상에 목적하는 두께의 코팅 제제를 남기도록 닥터링 블레이드 (640) 위로 통과될 수 있다.
픽업 플레이트 공급 시스템은 단순히, 대개 가요성 필름이 플레이트의 표면과 약간 접촉하는 상태에서 가요성 필름을 픽업 플레이트 위로 통과시킴으로써 가요성 필름 코팅 기판으로의 후속적인 전달을 위해 그 위에 코팅 제제가 도포되는 표면이다. 일반적으로 평평하고 수평인 픽업 플레이트에는 임의의 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 펌프 및 튜브 또는 압출 다이를 사용하여 상부로부터 또는 하부로부터 코팅 제제가 공급될 수 있다. 도 15A는 코팅 용액을 픽업 플레이트 (654)의 상부 표면에 공급하는 펌프 (650) 및 튜브 (652)의 측면도를 보여준다. 각이 있는 필름 홀더 (658)에 의해 유지된 가요성 필름 (656)이 픽업 플레이트 (654) 위로 통과하는 것이 도시된다. 도 15B는 코팅 제제를 픽업 플레이트 (654)의 표면을 가로질러 펼치는 수단으로서 역할을 하도록 픽업 플레이트 내로 헤링본 패턴으로 기계 제작된 튜브 개구부 (660) 및 모세관 그루브 (groove) (662)를 보여주는 픽업 플레이트 (654)의 평면도이다. 코팅 제제를 픽업 플레이트의 표면 상에 목적하는 형상 및 크기로 펼치는 임의의 다른 적합한 수단, 예를 들어 픽업 플레이트의 한 단부에 적용된 흡수성 물질, 예를 들어 무명 (cheesecloth)의 사용이 임의로 사용될 수 있다. 흡수성 물질은 픽업 플레이트의 표면 상에 놓이고, 공급 구멍으로부터 전달을 위해 목적하는 폭으로 바깥쪽으로 코팅 제제를 균일하게 흡수할 수 있다. 흡수성 물질은 단독으로 또는 플레이트의 표면 내의 모세관 그루브와 함께 사용될 수 있다. 코팅 제제를 픽업 플레이트 상에 공급하고 펼치는 것은 또한 도 16A, B에 도시된 바와 같이 압출 다이 (670)을 픽업 플레이트 (654)의 저변 표면 내로 통합시킴으로써 달성할 수 있다. 압출 다이의 배출구 (672)는 목적하는 양의 코팅 제제를 가요성 필름에 전달하기 위해 픽업 플레이트에 공급하기 위해 적절한 크기이고 적절한 간격일 수 있다. 어플리케이터 (applicator)로부터 과잉의 코팅 제제를 닦아내기 위한 선택적인 닥터링 모양체가 픽업 플레이트와 함께 사용될 수 있다. 도 17A는 픽업 플레이트 (654) 내로 직접 통합된 날카로운 닥터링 모양체 (680)을 도시한 것이다. 도 17B는 픽업 플레이트 (654) 내로 직접 통합된 둥근 닥터링 모양체 (682)를 도시한 것이다. 다른 적합한 형상, 예를 들어 무딘 톱니 형상이 닥터링 모양체에 사용될 수 있다. 도 15 내지 17에 도시된 공급 메카니즘은 코팅 용액을 각이 있는 필름 홀더에 의해 유지된 가요성 필름에 전달하는 것으로 예시되지만, 이들 메카니즘은 코팅 용액의 임의의 종류의 가요성 필름, 예를 들어 상기 설명된 바와 같이 다우버 조립체에 의해 지지된 가요성 필름으로의 전달을 위해 동일하게 적합함을 이해해야 한다. 후미 엣지는 일반적으로 픽업 플레이트의 저변 표면의 평면에 평행한 평면에서 움직이도록 정렬될 것이고, 픽업 플레이트 상의 유체와 충돌할 높이로 정렬될 것이다. 한 실시태양에서, 후미 엣지는 후미 엣지가 픽업 플레이트 및 코팅 유체 모두와 충돌하도록 픽업 플레이트의 저변 표면 아래에 있는 평면에서 움직이도록 정렬될 수 있다. 후미 엣지의 이동 평면과 픽업 플레이트의 상부 표면 사이의 상기 거리는 엣지-플레이트 충돌로 부르고, 대개 약 0 내지 약 2 mm, 때때로 약 0 내지 약 1 mm이다.
상기 모든 실시태양에서, 코팅 유체는 전달 단계 직전에 코팅 기판 상에 비교적 얇은 필름을 형성할 수 있다. 전달 단계에 앞서 코팅 기판 상의 코팅 유체의 두께는 대개 적어도 하나의 마이크로니들의 높이보다 작거나 그와 동일하고, 종종 모든 마이크로니들의 높이보다 작거나 그와 동일하다. 전달 단계에 앞서 코팅 기판 상의 코팅 유체의 두께는 마이크로니들의 높이의 약 25% 내지 75%, 때때로 마이크로니들의 높이의 약 30% 내지 50%일 수 있다. 상기 치수로의 코팅 유체 두께의 조정은 마이크로니들의 팁 상으로의 코팅 용액 및 코팅 물질의 우선적인 침적을 허용하는데 있어서 특히 유익할 수 있다.
코팅 유체의 점도는 담체 유체(들)의 종류와 양, 용해되거나 분산된 코팅 물질, 및 추가의 부형제와 코팅 유체의 온도를 포함한 많은 파라미터에 의존할 것이다. 한 실시태양에서, 코팅 유체를 실온 또는 주변 온도 미만이지만, 코팅 유체의 빙점보다 높은 온도로 냉각시키는 것이 바람직할 수 있다. 상기 냉각은 예를 들어 코팅 유체의 점도를 증가시키거나 마이크로니들 어레이에 전달하기 전에 코팅 유체가 증발하는 임의의 경향을 감소시킴으로써 건조된 코팅 물질을 침적시키는 능력을 개선할 수 있다. 코팅 유체의 온도는 임의의 많은 통상적인 방법에 의해 제어될 수 있다. 예를 들어, 전체 장비를 에워싸는 환경 온도는 코팅 유체, 코팅 기판 및 마이크로니들 어레이가 모두 고정된 균일한 온도에서 유지되도록 제어될 수 있다. 별법으로, 다양한 물품, 예를 들어 코팅 기판, 마이크로니들 어레이, 픽업 롤러 또는 사용되는 경우 픽업 플레이트, 및(또는) 코팅 유체 저장기가 선택적으로 냉각될 수 있다. 한 실시태양에서, 코팅 용액의 점도는 주변 온도에서 물의 점도 (즉, 약 1 센티푸아즈 또는 cP)보다 크거나 동일할 수 있다. 점도는 원추 (cone) 및 원판, 주어진 전단율에서 제어된 전단율 레오미터 (rheometer)를 사용하는 것과 같은 임의의 통상적인 수단에 의해 측정할 수 있다. 한 실시태양에서, 50 sec-1의 전단율에서 점도는 4 cP 초과, 종종 10 cP 초과, 때때로 20 cP 초과이다. 한 실시태양에서, 50 sec-1의 전단율에서 점도는 1500 cP 미만, 종종 500 cP 미만, 때때로 100 cP 미만이다.
본 발명의 다양한 실시태양에서 유용한 마이크로니들 장치는 그 개시내용을 본원에 참고로 포함시킨 다음 특허 및 특허 출원에 기재된 것과 같은 임의의 다양한 구성을 포함할 수 있다. 마이크로니들 장치에 대한 하나의 실시태양은 미국 특허 출원 공개 2003/0045837에 개시된 구조를 포함한다. 상기 언급된 특허 출원에서 개시된 미세구조체는 각각의 마이크로니들의 외부 표면에 형성된 적어도 하나의 채널을 포함하는 끝이 가늘어지는 (tapered) 구조를 갖는 마이크로니들의 형태로 존재한다. 마이크로니들은 한 방향으로 긴 기부를 가질 수 있다. 긴 기부를 갖는 마이크로니들 내의 채널은 긴 기부의 단부 중 하나로부터 마이크로니들의 팁을 향해 연장할 수 있다. 마이크로니들의 측면을 따라 형성된 채널은 임의로 마이크로니들의 팁에 못미쳐 끝날 수 있다. 마이크로니들 어레이는 또한 그 위에 마이크로니들 어레이가 위치하는 기판의 표면 상에 형성된 도관 구조를 포함할 수 있다. 마이크로니들 내의 채널은 도관 구조와 유체 소통 관계일 수 있다. 마이크로니들 장치에 대한 다른 실시태양은 끝을 자른 끝이 가늘어지는 형상 및 제어된 애스펙트비 (aspect ratio)를 갖는 마이크로니들을 설명하는 동시계류 중의 미국 특허 출원 10/621620 (2003년 7월 17일자 출원)에 개시된 구조를 포함한다. 마이크로니들 장치에 대한 또 다른 실시태양은 피부를 뚫기 위한 블레이드-유사 미세돌출부 (microprotrusion)를 설명하는 미국 특허 6,091,975 (Daddona 등)에 개시된 구조를 포함한다. 마이크로니들 장치에 대한 또 다른 실시태양은 중공형 중심 채널을 갖는 끝이 가늘어지는 구조를 설명하는 미국 특허 6,313,612 (Sherman 등)에 개시된 구조를 포함한다. 마이크로 어레이에 대한 또 다른 실시태양은 마이크로니들의 팁의 상부 표면에서 적어도 하나의 종방향 블레이드를 갖는 중공형 마이크로니들을 설명하는 국제 특허 출원 공개 WO 00/74766 (Gartstein 등)에 개시된 구조를 포함한다.
마이크로니들의 표면은 표면 전처리, 예를 들어 표면 관능성을 변경시킬 수 있는 플라즈마 처리를 이용하여 변경될 수 있다. 예를 들어, 폴리카르보네이트는 아미드 관능화를 유발하도록 질소 플라즈마로, 또는 카르복실레이트 관능화를 유발하도록 산소 플라즈마로 플라즈마 처리될 수 있다. 혼합된 표면 관능성을 제공하기 위해 질소 및 산소 플라즈마 처리의 조합이 사용될 수 있다. 별법으로, 마이크로니들의 표면은 표면 특성을 변경시키기 위해 코팅으로 처리될 수 있다. 상기 코팅은 열 또는 플라즈마 침적의 사용을 통한 것과 같이 고체 물질로서 직접 도포될 수 있다. 어레이 상에 경화된 물질의 얇은 층의 예는 플라즈마 침적된 다이아몬드 유사 유리 필름, 예를 들어 미국 특허 6,881,538 (Haddad 등)에 설명된 것, 자외선 중합된 아크릴레이트, 예를 들어 미국 특허 5,440,446 (Shaw 등)에 설명된 것, 플라즈마 침적된 플루오로중합체, 또는 통상적인 코팅 방법, 예를 들어 스프레이 코팅 또는 롤 코팅에 의해 도포되고 임의의 적합한 방사선을 사용하여 후속적으로 가교결합될 수 있는 임의의 다른 얇은 층을 포함한다. 한 실시태양에서, 다이아몬드 유사 유리 필름은 마이크로니들 상에 침적되고, 표면을 친수성으로 만들도록 산소 플라즈마로 후속적으로 처리될 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 마이크로니들 장치는 치료제 또는 약물 (임의의 약물학적 물질 또는 제제 포함)을 경피 전달에 대한 변형으로 피부를 통해, 또는 피내 또는 외용 치료, 예를 들어 백신접종을 위해 피부로 전달하기 위해 사용될 수 있다.
한 측면에서, 분자량이 큰 약물은 경피 전달될 수 있다. 약물의 분자량을 증가시키면 대개 비보조된 경피 전달의 감소를 유발한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 마이크로니들 장치는 보통은 수동적 경피 전달에 의해 전달하기 어려운 큰 분자의 전달을 위한 유용성을 갖는다. 상기 큰 분자의 예는 단백질, 펩티드, 뉴클레오티드 서열, 모노클로날 항체, DNA 백신, 다당체, 예를 들어 헤파린, 및 항생제, 예를 들어 세프트리악손을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명에서 사용하기에 적합한 마이크로니들 장치는 그렇지 않으면 수동적 경피 전달에 의해 전달하기가 어렵거나 불가능한 소분자의 경피 전달을 향상시키거나 허용하기 위한 유용성을 가질 수 있다. 상기 분자의 예는 염 형태; 이온성 분자, 예를 들어 비스포스포네이트, 바람직하게는 나트륨 알렌드로네이트 또는 파메드로네이트; 및 수동적 경피 전달에 도움이 되지 않는 물리화학적 특성을 갖는 분자를 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명에 사용하기에 적합한 마이크로니들 장치는 피부과 치료, 백신 전달에서, 또는 백신 증강제의 면역 반응을 향상시키는데 있어서와 같이 피부로의 분자 전달을 향상시키기 위한 유용성을 가질 수 있다. 적합한 백신의 예는 독감 백신, 라임 (Lyme)병 백신, 광견병 백신, 홍역 백신, 유행성 이하선염 백신, 수두 백신, 천연두 백신, 간염 백신, 백일해 백신, 풍진 백신, 디프테리아 백신, 뇌염 백신, 황열 백신, 재조합 단백질 백신, DNA 백신, 소아마비 백신, 치료 암 백신, 헤르페스 백신, 폐렴구균 백신, 수막염 백신, 백일해 백신, 파상풍 백신, 장티프스 백신, 콜레라 백신, 결핵 백신, 및 이들의 조합을 포함한다. 따라서, 용어 "백신"은 단백질, 다당체, 올리고당, 또는 약독 또는 사독 바이러스 형태의 항원을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 적합한 백신 및 백신 증강제의 추가의 예는 그 개시내용을 본원에 참고로 포함하는 미국 특허 출원 공개 2004/004915O에 기재되어 있다.
마이크로니들 장치는 적용된 후 적용 부위로부터 즉시 제거되는 즉시 전달을 위해 사용될 수 있거나, 수분 내지 1주일 수 있는 장시간 동안 제자리에 유지될 수 있다. 한 측면에서, 장시간의 전달은 적용 및 즉시 제거시 얻을 수 있는 것보다 더 완전한 약물의 전달을 허용하기 위해 1 내지 30분일 수 있다. 다른 측면에서, 장시간의 전달은 약물의 지속 방출을 제공하도록 4시간 내지 1주일 수 있다.
고성능 액체 크로마토그래피 ( HPLC )에 의한 파상풍 톡소이드 ( toxoid ) 총-어레이 함량
50 mM 과염소산칼륨, 50 mM 시트르산칼륨, 20 mM 인산나트륨, 376 mM 염화나트륨, 및 100 ㎍/mL 소혈청 알부민을 함유하는 샘플 추출 용제를 제조하였다. 어레이를 폴리프로필렌 컵에 넣고, 1.0 mL의 샘플 추출 용제를 컵에 첨가하고, 뚜껑을 샘플 컵 위에 두고, 30분 동안 초음파처리함으로써 HPLC 샘플 용액을 제조하였다.
구배 용출 HPLC (이동상 A): 0.2% (v/v) 과염소산; 이동상 B: 10% 물, 88% 아세토니트릴, 2% 이소프로판올, 0.2% 과염소산 (70%); 용제 프로그램: 0.00 min, 22% B, 1.0 mL/min; 6.00 min, 58% B, 1.0 mL/min; 6.01 min, 100% B, 1.0 mL/min; 6.50 min, 100% B, 0.5 mL/min; 10.0 min, 0% B, 0.5 mL/min; 주입 부피: 100 ㎕; 컬럼: Zorbax 300SB-C8 50 x 4.6 mm, 3.5 미크론)을 HPLC 샘플 용액 중의 파상풍 톡소이드를 정량하기 위해 사용하였다.
면역증강제로 보강되지 않은 파상풍 톡소이드 (TT) 백신 (아벤티스 (Aventis))를 동결건조된 TT 1차 표준품 (리스트 바이올로직스 (List Biologics))에 대해 검정하고, 작업 표준품으로서 사용하였다. 작업 표준품을 사용하여 약 1 ㎍-TT/mL 내지 28 ㎍-TT/mL의 검정 곡선을 얻었다. 검정 곡선의 직선 회귀를 위한 상관 계수는 대개 0.999를 초과하였다. 파상풍 톡소이드 함량 결과는 6 내지 10 복제시험의 평균이다.
고성능 액체 크로마토그래피 ( HPLC )에 의한 파상풍 톡소이드 팁-함량
마이크로니들의 팁 상의 파상풍 톡소이드 함량은, HPLC 샘플 용액 내로 추출되지 않도록 톡소이드를 기판 및 마이크로니들의 하부 부분 상에 제자리에 고정시킴으로써 측정하였다. 마이크로니들 어레이를 니들이 위쪽을 향하도록 하여 평평한 표면 상에 놓고, 10 ㎕의 오일계 폴리우레탄 코팅 용액 (Minwax(등록상표) Fast-Drying 폴리우레탄)을 어레이에 도포하여 어레이의 기판을 코팅하였다. 폴리우레탄을 적어도 3시간 주변 조건에서 경화시켰다. 어레이를 총 함량 방법에 설명된 바와 같이 후속적으로 추출하고 분석하였다.
유도 결합 플라즈마 (ICP)에 의한 알루미늄 함량
HPLC 샘플 용액 (상기 설명된)의 0.5 mL 분취액을 ICP에 의한 알루미늄의 분석을 위해 4% 질산으로 5.0 mL로 희석하였다. 분석은 알루미늄 표준품을 1, 2, 4, 5, 6, 8 및 11 ㎍/mL로 사용하여 검정하였다. 검정 곡선의 직선 회귀를 위한 상관 계수는 대개 0.999를 초과하였다.
효소 결합 면역흡착 분석 (ELISA)
토끼 혈청으로부터의 항-파상풍 톡소이드 IgG의 정량적 결정을 ELISA에 의해 수행하였다. 파상풍 톡소이드를 고체상 상에 코팅하고 토끼 혈청 샘플로부터의 항-파상풍 톡소이드 IgG에 결합시킨다. 플레이트를 세척하고, 결합된 토끼 IgG를 항-토끼 IgG-HRP 컨쥬게이트로 검출한다. 분석을 EP 수의학 표준 토끼 항-파상풍 톡소이드 BRP Batch 1 (EDQM-European Pharmacopeia Commission 카탈로그 번호 C2425600)에 대해 표준화하였다. 상기 ELISA로부터의 1000 임의 단위 (AU)는 1 국제 단위 (IU)와 동등하다. 달리 나타내지 않으면, 항-파상풍 톡소이드 IgG 결과는 5 복제시험의 기하 평균으로 기록한다.
마이크로니들 어레이
마이크로니들 어레이는 다음과 같이 제조하였다. 디스크의 한 측면 상의 중심에 정사각형 형상 (1 cm2)의 마이크로니들의 어레이 (37 x 37)가 부분적으로 패턴형성된 원형 디스크 (면적 2 cm2, 두께 1.02 mm)를 제조하였다. 니들은 정사각형 형상의 패턴에서 인접한 니들의 팁 사이에 275 미크론의 거리로 규칙적으로 이격되었다. 개별 니들은 측면 길이가 83.3 미크론인 정사각형 기부를 갖는 250 미크론 높이의 피라미드 형상이다. 팁은 측면 길이가 5 미크론인 평평한 정사각형 형상의 상단을 갖도록 끝이 잘렸다. 어레이는 국제 특허 출원 공개 WO 05/82596에 제공된 일반적인 설명에 따라 사출 성형하였고, 폴리카르보네이트 (Lexan(등록상표) HPS1R-1125, 지이 플라스틱스 (GE Plastics, 미국 매사추세츠주 피츠필드))로부터 제조되었다. 이어서, 디스크의 중심을 다이 절단하여, 디스크의 패턴형성된 측면의 표면의 약 90% 상에 마이크로니들을 갖는 마이크로니들 어레이 (면적 = 1 cm2)를 제공하였다. 마이크로니들 어레이는 약 1200개의 마이크로니들을 가졌다.
실시예 1
원액 코팅 제제는 다음과 같이 제조하였다. 수산화알루미늄 증강제 (Alhydrogel 85™, 브렌타그 바이오섹터 컴퍼니 (Brenntag Biosector Co., 덴마크))를 제조사에 의해 제공된 절차에 따라 파상풍 톡소이드의 흡착을 위해 사용하였다. 일정량 (5 mL)의 파상풍 톡소이드 (TT) (스태턴스 세럼 인스티튜트 (Statens Serum Institute) 로트 92-1, 888 Lf/mL)을 2분 동안 볼텍싱하면서 수산화알루미늄 보강제 (5 mL) 용액에 적가하였다. 수평 진탕기를 사용하여 추가로 20분 동안 실온에서 제제를 혼합함으로써 흡착 과정을 지속시켰다. 이어서, 혼합물을 탈염시키고, 원심분리에 의해 농축시켰다. 2000 rpm에서 10 min 동안 최종 원심분리 후, 흡착된 TT의 침전물을 수크로스 용액 내에 재현탁시켜, 면역증강제로 보강된 파상풍 톡소이드의 14% (w/v) 수크로스 용액을 제공하였다. 모든 제제를 4℃에서 보관하였다.
마이크로니들 어레이는 상기한 바와 같이 제조하고 다음과 같이 처리하였다. 어레이를 Plasma-Therm VII 7000 시리즈 플라즈마 프로세싱 시스템을 사용하여 플라즈마 처리하였다. 15초 동안 인가된 2000 W RF 출력으로 테트라메틸 실란 (150 표준 세제곱센티미터/분, sccm) 및 산소 (200 sccm) 기체의 혼합물을 압력을 가하 지 않은 플라즈마 내에 공급함으로써, 다이아몬드 유사 유리 박막을 플라즈마 침적을 통해 형성하였다. 이어서, 어레이를 150 mTorr의 압력 하에 300 W 출력으로 60초 동안 산소 플라즈마 (400 sccm)로 후속적으로 처리하여, 표면 원자층으로부터 원소 및 공유 결합된 탄소를 제거하고 표면을 친수성으로 만들었다.
도 1에 도시된 가요성 필름을 갖는, 도 3A, B에 일반적으로 도시된 장비를 사용하여 코팅 제제를 마이크로니들 어레이에 도포하였다. 가요성 필름은 코팅시킬 마이크로니들 어레이의 표면에 평행한 평면에서 회전하도록 정렬된 회전 아암에 장착된 0.45 미크론 공극 크기를 갖는 나일론 필터 멤브레인 (127 ㎛ 두께) (올테크 어소시에이트, 인크. (Alltech Associate, Inc.))이었다. 회전 아암으로부터 연장하는 가요성 필름의 부분은 약 1.5 cm 폭 x 0.75 cm 길이이었다. 폴리에스테르의 지지 조각 (76 ㎛ 두께, 44125 녹색 코드화 플라스틱 쐐기, 프리시전 브랜드 프러덕츠 (Precision Brand Products))을 나일론 필터 멤브레인 뒤에 장착하였다. 지지 폴리에스테르 조각은 약 1.5 cm 폭 x 0.55 cm 길이이고, 가요성 필름의 후미 엣지가 폴리에스테르 필름 조각의 후미 엣지를 넘어 약 0.2 cm 연장하도록 정렬되었다. 아암은 가요성 필름의 후미 엣지가 어레이 상에 마이크로니들의 팁에 의해 형성된 평면의 약 0.035 인치 (889 ㎛) 아래에 존재하도록 정렬되었다. 필름의 굴곡각은 대략 15도이었다.
도 17B에 일반적으로 도시된 픽업 플레이트를 사용하여 용액을 가요성 필름에 도포하였다. 아암은 가요성 필름의 후미 엣지가 픽업 플레이트의 상부 표면의 평면에 평행한 평면에서 그 아래로 일정 거리에서 이동되도록 정렬되었다. 엣지- 플레이트 충돌로 부르는 상기 거리는 0.030 인치 (762 ㎛)이었다. 따라서, 후미 엣지는 픽업 플레이트의 상부 표면과 충돌하였다. 코팅 제제는 픽업 플레이트의 상부 표면에 도포되고, 가요성 필름에 전달되었다. 각각의 전달 단계 전에, 약 5 ㎕의 코팅 제제를 픽업 플레이트에 도포하였다. 가요성 필름은 어레이의 표면 위로 약 9 cm/sec의 속도로 진행하여, 필름의 후미 엣지가 니들 팁에 접촉하고 어레이의 표면 위를 브러싱하도록 하였다. 어레이는 각각의 개별 전달 단계 사이에 90도 회전되었다. 마이크로니들 어레이의 기판 위로 약 100 내지 125 미크론의 마이크로니들 상의 높이에서 근사 최대 치수가 70 미크론인 눈물방울 형상의 건조된 제제가 형성될 때까지, 전달 단계를 5-8회 반복하였다. 코팅된 어레이는 실온에서 및 습도에서 건조되도록 하였다.
역상 HPLC에 의해 측정된 파상풍 톡소이드 총-어레이 함량은 9.5 ㎍ (표준 편차 = 4.6 ㎍)이었다. ICP에 의해 측정된 코팅된 어레이의 알루미늄 함량은 12 ㎍ (표준 편차 = 5 ㎍)이었다.
실시예 2
코팅된 마이크로니들 어레이는 파상풍 톡소이드의 양을 절반으로 감소시킨 것을 제외하고는 실시예 1에서와 같이 제조하였다. 역상 HPLC에 의해 측정한 파상풍 톡소이드 총-어레이 함량은 5.7 ㎍ (표준 편차 = 1.2 ㎍)이었다. ICP에 의해 측정한 코팅된 어레이의 알루미늄 함량은 8 ㎍ (표준 편차 = 4 ㎍)이었다.
생체내 항-파상풍 톡소이드 IgG 및 파상풍 톡소이드 제거
마이크로니들 장치는 실시예 1 내지 3에 설명된 바와 같은 항원 코팅된 어레 이를 접착제 백킹에 부착시킴으로써 제조하였다. 어레이를 그 개시내용을 본원에 참고로 포함하는 미국 특허 출원 60/578,651에 일반적으로 설명된 바와 같이 어플리케이터를 사용하여 뉴질랜드 화이트 (New Zealand White) 암컷 토끼 (N=5)에 적용하였다. 어플리케이터 피스톤 질량은 2.88 g이고, 장치는 6.19 m/초의 속도로 적용하였다. 각각의 토끼의 복부 상의 영역을 단단히 클립핑하고, 피부를 자극하지 않도록 주의하면서 면도하였다. 하나의 장치를 각각의 토끼에 적용하고, 제거하기 전에 20분 동안 제자리에 유지시켰다. 제2 장치 (제1 장치와 동일한 코팅을 갖는)를 초기 적용으로부터 14일 후에 각각의 토끼에 적용하고, 다시 제거하기 전에 20분 동안 제자리에 유지시켰다. 혈청 샘플을 각각의 토끼로부터 초기 적용으로부터 21일 후에 채취하고, ELISA에 의해 항-파상풍 톡소이드 IgG의 수준에 대해 분석하였다. 항-파상풍 톡소이드 IgG 결과는 5 복제시험의 기하 평균으로서 기록한다. 결과를 표 1에 요약한다. 토끼로부터 제거된 어레이 내의 파상풍 톡소이드의 잔류량은 HPLC에 의해 시험하였다. 어레이로부터 제거된 파상풍 톡소이드의 양은 초기 파상풍 톡소이드 수준과 잔류 파상풍 톡소이드 수준 사이의 차이를 취함으로써 결정하였다. 결과를 표 1에 요약한다.
또한, 2개의 어레이를 각각의 토끼에게 각각의 적용 시간에 적용시켜, 2배 용량을 제공한 시험 (아래 2X로서 나타냄)을 수행하였다. 제거된 파상풍 톡소이드의 양은 두 어레이 모두로부터 제거된 총량으로서 기록한다.
어레이 실시예 항-파상풍 톡소이드 IgG [AU] 제거된 파상풍 톡소이드 [㎍]
1 4573 2.6
1 (2X) 6532 6.2
2 1187 3.1
2 (2X) 5547 5.8
실시예 3
항원 코팅 제제는 다음과 같이 제조하였다. 파상풍 톡소이드 (스태턴스 세럼 인스티튜트 로트 92-1, 888 Lf/mL)를 30,000 g/mol MW 컷오프 멤브레인을 사용하는 원심분리에 의해 농축시켜 농축된 파상풍 톡소이드 원액 (3554 Lf/mL)을 제공하였다. 70% (w/v) 수크로스 원액을 제조하였다. 파상풍 톡소이드 원액의 분취액 (1.124 mL), 수크로스 원액의 분취액 (5.179 mL), 및 물 (0.930 mL)을 함께 첨가하고 혼합하여 항원 코팅 제제를 형성하였다. 명목 수크로스 농도는 50% (w/v)이었다.
도 1에 도시된 가요성 필름을 갖는, 도 3A, B에 일반적으로 도시된 장비를 사용하여 코팅 제제를 마이크로니들 어레이에 도포하였다. 다이아몬드 유사 유리 필름을 실시예 1에 설명된 바와 같이 침적시키고 처리하였다. 가요성 필름은 코팅시킬 마이크로니들 어레이의 표면에 평행한 평면에서 회전하도록 정렬된 회전 아암에 장착된 0.45 미크론 공극 크기를 갖는 나일론 필터 멤브레인 (127 ㎛ 두께) (올테크 어소시에이트, 인크., 미국 일리노이주 디어필드)이었다. 회전 아암으로부터 연장하는 가요성 필름의 부분은 약 1.5 cm 폭 x 0.75 cm 길이이었다. 폴리에스테르의 지지 조각 (76 ㎛ 두께, 44125 녹색 코드화 플라스틱 쐐기, 프리시전 브랜드 프러덕츠)을 나일론 필터 멤브레인 뒤에 장착하였다. 지지 폴리에스테르 조각은 약 1.5 cm 폭 x 0.55 cm 길이이고, 가요성 필름의 후미 엣지가 폴리에스테르 필름 조각의 후미 엣지를 넘어 약 0.20 cm 연장하도록 정렬되었다. 아암은 가요성 필름의 후미 엣지가 어레이 상에 마이크로니들의 팁에 의해 형성된 평면의 약 0.015 인치 (381 ㎛) 아래에 평행한 평면에서 이동되도록 정렬되었다. 상기 거리는 엣지-어레이 충돌로 부른다. 필름의 굴곡각은 대략 7도이었다.
도 17B에 일반적으로 도시된 픽업 플레이트를 사용하여 용액을 가요성 필름에 도포하였다. 아암은 가요성 필름의 후미 엣지가 픽업 플레이트의 상부 표면의 평면의 0.030 인치 (762 ㎛) 아래의 평면에서 이동되도록 정렬되었다 (즉, 엣지-플레이트 충돌은 762 ㎛이었다). 코팅 제제 (7 ㎕)를 픽업 플레이트의 상부 표면에 도포하였다. 가요성 필름은 어레이의 표면 위로 약 9 cm/sec의 속도로 진행하여, 코팅 제제를 가요성 필름에 전달하기 위해 필름의 후미 엣지가 코팅 제제에 접촉하도록 하였다. 이어서, 가요성 필름은 어레이의 표면 위로 약 9 cm/sec의 속도로 진행하여, 필름의 후미 엣지가 니들 팁에 접촉하고 어레이의 표면 위를 브러싱하도록 하였다. 유체를 픽업 플레이트로부터 필름으로, 후속적으로 어레이로 전달하는 단계를 코팅 제제가 소모될 때까지 4 내지 6회 반복하였다. 어레이는 각각의 개별 전달 단계 사이에 90도 회전되었다. 역상 HPLC에 의해 측정한 파상풍 톡소이드 총-어레이 함량은 12.9 ㎍ (표준 편차 = 5.2 ㎍)이었다.
실시예 4-9
항원 코팅 제제를 실시예 3에 설명된 절차에 따라 마이크로니들 어레이에 도포하되, 하나 이상의 다음 파라미터를 변화시켰다: 굴곡각, 엣지-어레이 충돌, 엣지-플레이트 충돌, 스트로크 (stroke) 속도. 파라미터 값, 및 역상 HPLC에 의해 측정된 파상풍 톡소이드 총-어레이 함량을 2에 나타낸다.
실시예 굴곡각 [도] 엣지-어레이 충돌, 인치 [㎛] 엣지-플레이트 충돌, 인치 [㎛] 필름 속도 [cm/sec] 파상풍 톡소이드 함량 [㎍]
4 7 0.005 [127] 0.030 [762] 9 8.7 (2.4)
5 7 0.015 [381] 0.030 [762] 15 21.3 (12.5)
6 15 0.035 [889] 0.000 15 10.0 (5.6)
7 15 0.005 [127] 0.000 9 7.6 (4.6)
8 15 0.035 [889] 0.030 [762] 9 6.5 (1.1)
9 15 0.005 [127] 0.030 [762] 9 8.0 (1.7)
실시예 10
코팅 용액은 다음과 같이 제조하였다. 대략 동일량의 수크로스 및 물을 시각화를 돕기 위해 소량의 녹색 식품 착색제 (약 0.25 부피%)와 함께 혼합하였다. 용액을 235℉ (112.8℃)로 가열하여 약 75 내지 80% 고형분을 갖는 수크로스 용액을 형성하고, 적어도 12시간 동안 냉각시킨 후 따라내어 수크로스 용액을 비용해되거나 재결정화된 고체로부터 분리시켰다.
도 12A에 일반적으로 설명된 코팅 장치를 사용하여 코팅 용액을 마이크로니들 어레이에 도포하였다. 다우버 조립체는 양면 중밀도 폴리에틸렌 발포 테이프 (3M Cushion-Mount™ Plus no. 1020)의 0.625 인치 (1.59 cm) 직경 x 0.020 인치 (0.051 cm) 두께의 디스크를 0.65 인치 (1.65 cm) 직경 x 2.0 인치 (5.08 cm) 길이의 폴리우레탄 발포체 막대 (Aquazone(등록상표), 밀도 = 1.8 lb/Ft3, ASTM D 3574에 의해 시험할 때 0.56 psi (3.86 kPa)의 25% 압축 변형, 포아멕스 인터내셔날 인크. (Foamex International Inc., 미국 펜실배니아주 린우드))의 한 단부에 부착시킴으로써 제조하였다. 0.20 인치 (0.51 cm) 두께 x 0.625 (1.59 cm) 인치 직경의 황동 (brass) 디스크를 양면 발포 테이프의 노출된 측면에 부착시켰다. 발포 테이프의 다른 디스크를 황동 디스크에 부착시키고, 나일론 여과 멤브레인 (0.45 ㎛ 공극 크기, 올테크 어소시에이트, 인크.)의 0.005 인치 (127 ㎛) 두께 x 0.625 (1.59 cm) 인치 직경의 조각을 제2 조각의 양면 발포 테이프의 노출된 측면에 부착시켰다. 따라서, 라미네이트 구성은 발포체 막대/발포 테이프/황동 디스크/발포 테이프/나일론 멤브레인이었다. 정면 폭이 1 인치 (2.54 cm)인 1.020 인치 (2.59 cm) 직경의 그루브가 형성된 롤을 픽업 롤로서 사용하였다. 픽업 롤은 롤 표면의 그루브 간격이 0.012 인치 (305 ㎛), 그루브 각이 90도, 명목 그루브 깊이가 0.0060 인치 (152 ㎛), 명목 그루브 부피가 0.00360 세제곱인치/제곱인치 (0.00914 mL/cm2)이었다. 픽업 롤을 상기 설명된 코팅 용액을 유지하는 저장기 홈통 내의 중심에 놓았다. 저장기 홈통은 직경 1.062 인치 (2.70 cm)의 원통형 형상이었다. 닥터 블레이드는 Shore A 경도가 95인 0.0625 인치 (0.159 cm) 두께 폴리우레탄 시트이고, 스테인레스 스틸의 0.0625 인치 (0.159 cm) x 0.5 인치 (1.27 cm) 스트립에 의해 제자리에 유지되었다.
코팅 용액을 도 12A에 일반적으로 나타낸 바와 같이 다우버 조립체의 나일론 멤브레인에 도포하였다. 픽업 롤은 그루브를 코팅 용액으로 채우도록 회전시켰다. 닥터 블레이드는 픽업 롤러와 접촉하도록 놓았다. 이어서, 나일론 멤브레인 상의 코팅 제제의 양이 평형에 도달할 때까지 나일론 멤브레인을 그루브가 형성된 롤의 표면 위로 수차례 통과시켰다. 이어서, 코팅 유체를 갖는 다우버 조립체를 코팅 스테이션으로 옮기고, 여기서 마이크로니들 어레이 위에 직접 배치하였다. 이어서, 이를 수직으로 이동시켜 도 8A-C에 도시된 바와 같이 어레이와 접촉하도록 하고, 코팅 제제를 어레이 상에 침적시키기 위해 후속적으로 명시된 횟수로 상하 순환시킨 다음, 주변 조건에서 건조시켰다. 마이크로니들 어레이는 연녹색을 나타냈고, 이는 수크로스 용액이 12 침적 사이클 후 어레이 상에 코팅되었음을 나타낸다. 현미경 검사는 코팅이 근사 직경이 30 내지 50 ㎛인 각각의 마이크로니들 팁에서 또는 그 부근에서 전체적으로 구형 형상으로 침적되었음을 보여준다.
실시예 11
마이크로니들 어레이를 다음 예외와 함께 실시예 10에 설명된 바와 같이 코팅하였다. 픽업 롤은 롤 표면의 그루브 간격이 0.012 인치 (305 ㎛), 그루브 각이 60도, 명목 그루브 깊이가 0.0104 인치 (264 ㎛), 명목 그루브 부피가 0.00624 세제곱인치/제곱인치 (0.01584 mL/cm2)이었다. 마이크로니들 어레이는 4 침적 사이클 후 강한 불균일한 녹색을 나타냈다. 현미경 검사는 코팅이 근사 직경이 30 내지 80 ㎛인 각각의 마이크로니들 팁에서 또는 그 부근에서 전체적으로 구형 형상으로 침적되었음을 보여준다.
실시예 12
마이크로니들 어레이는 실시예 11에 설명된 바와 같이 코팅하되, 10 침적 사이클을 사용하였다. 마이크로니들 어레이는 강한 균일한 녹색을 나타냈다. 현미경 검사는 코팅이 근사 직경이 60 내지 100 ㎛인 각각의 마이크로니들 팁에서 또는 그 부근에서 전체적으로 구형 형상으로 침적되었음을 보여준다.
실시예 13
마이크로니들 어레이는 실시예 11에 설명된 바와 같이 코팅하되, 닥터 블레이드를 픽업 롤러로부터 약 1 mil (25 ㎛) 떨어뜨려 이격시키고, 단일 침적 사이클을 사용하였다. 마이크로니들 어레이는 연한 균일한 녹색을 나타냈다. 현미경 검사는 코팅이 근사 직경 (눈물방울의 최대폭 부분에서 어레이 기판에 평행한 평면에서 측정)이 30 내지 50 ㎛인 각각의 마이크로니들 팁에서 또는 그 부근에서 전체적으로 눈물방울 형상으로 침적되었음을 보여준다.
실시예 14
마이크로니들 어레이는 다음 예외를 갖고 실시예 10에 설명된 바와 같이 코팅하였다. 픽업 롤은 롤 표면의 그루브 간격이 0.014 인치 (356 ㎛), 그루브 각이 90도, 명목 그루브 깊이가 0.0070 인치 (178 ㎛), 명목 그루브 부피가 0.00490 세제곱인치/제곱인치 (0.02156 mL/cm2)이었다. 마이크로니들 어레이는 8 침적 사이클 후에 연한 불균일한 녹색을 나타냈다. 현미경 검사는 코팅이 근사 직경이 30 내지 60 ㎛인 각각의 마이크로니들 팁에서 또는 그 부근에서 전체적으로 구형 형상으로 침적되었음을 보여준다.
실시예 15
마이크로니들 어레이는 실시예 14에 설명된 바와 같이 코팅하되, 닥터 블레이드를 픽업 롤러로부터 약 2 mil (50 ㎛) 떨어뜨려 이격시키고, 단일 침적 사이클을 사용하였다. 마이크로니들 어레이는 연한 균일한 녹색을 나타냈다. 현미경 검사는 코팅이 근사 직경 (눈물방울의 최대폭 부분에서 어레이 기판에 평행한 평면에서 측정)이 40 내지 50 ㎛인 각각의 마이크로니들 팁에서 또는 그 부근에서 전체적으로 눈물방울 형상으로 침적되었음을 보여준다.
실시예 16
마이크로니들 어레이는 다음과 같이 코팅하였다. 도 1OA에 일반적으로 설명된 코팅 장치를 사용하여 코팅 용액을 마이크로니들 어레이에 도포하였다. 지지 조립체는 양면 중밀도 폴리에틸렌 발포 테이프 (3M Cushion-Mount™ Plus no. 1020)의 0.625 인치 (1.59 cm) 직경 x 0.020 인치 (0.051 cm) 두께 디스크를 0.65 인치 (1.65 cm) 직경 x 2.0 인치 (5.08 cm) 길이의 폴리우레탄 발포체 막대 (Aquazone(등록상표), 밀도 = 1.8 lb/cu. Ft, ASTM D 3574에 의해 시험할 때 0.56 psi (3.86 kPa)의 25% 압축 변형, 포아멕스 인터내셔날 인크.)의 한 단부에 부착시킴으로써 제조하였다. 마이크로니들 어레이의 패턴이 형성되지 않은 측면을 양면 발포 테이프의 노출된 표면에 부착시켰다.
마이크로니들 어레이가 홈통 내에 완전히 넣어지도록 충분히 큰 홈통 형상의 저장기를 갖는 스테인레스 스틸 저장기를 사용하였다. 발포 테이프의 다른 디스크를 저장기의 홈통에 부착시키고, 나일론 여과 멤브레인 (0.45 ㎛ 공극 크기, 올테크 어소시에이트, 인크.)의 0.005 인치 (127 ㎛) 두께 x 0.625 (1.59 cm) 인치 직경 조각을 제2 조각의 양면 발포 테이프의 노출된 측면에 부착시켰다. 과량의 코팅 용액을 나일론 여과 멤브레인에 도포하고, 닥터 블레이드를 사용하여 과잉의 유체를 제거함으로써 마이크로니들의 높이의 약 1/2의 두께로 조정하였다. 코팅 용액은 40 내지 70% (w/w) 수크로스를 갖는 수크로스 수용액이었다. 전달 단계는 마이크로니들이 나일론 여과 멤브레인 및 코팅 용액과 접촉하도록 지지 조립체를 저장기를 향하여 옮김으로써 수행하였다. 이어서, 지지 조립체를 나일론 여과 멤브레인 및 코팅 용액과의 접촉으로부터 제거하였다. 어레이를 주변 조건 하에 건조시켰다. 건조된 코팅 물질이 각각의 마이크로니들의 팁의 부근에서 눈물방울 형상을 형성할 때까지 추가의 코팅 물질을 전달하기 위해 반복된 전달 단계를 사용할 수 있다.
본 발명은 그의 몇몇 실시태양을 참조하여 설명하였다. 상기 상세한 설명 및 실시예는 단지 이해의 명료함을 위해 제공되었고, 그로부터 불필요한 제한은 없다는 것을 이해해야 한다. 본 발명의 취지와 범위를 벗어나지 않으면서, 설명된 실시태양에 많은 변화가 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 본원에 설명된 조성 및 구조의 정확한 상세내용으로 제한되어서는 안되며, 대신 하기 청구의 범위의 언어에 의해 제한된다.

Claims (33)

  1. 기판 및 다수의 마이크로니들을 갖는 마이크로니들 어레이를 제공하고;
    가요성 필름을 제공하고;
    담체 유체 및 코팅 물질을 포함하는 코팅 용액을 제공하고;
    코팅 용액을 가요성 필름의 제1 주면 상에 도포하고;
    가요성 필름의 제1 주면을 마이크로니들과 접촉시키고 가요성 필름을 마이크로니들과의 접촉으로부터 제거하는 전달 단계를 수행하고;
    담체 유체를 증발시키는 것
    을 포함하는, 마이크로니들 어레이를 코팅하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 코팅 용액의 적어도 일부가 전달 단계 동안 마이크로니들 어레이에 전달되는 것인 방법.
  3. 기판 및 다수의 마이크로니들을 갖는 마이크로니들 어레이를 제공하고;
    담체 유체 및 코팅 물질을 포함하는 코팅 용액을 제공하고;
    코팅 기판, 및 마이크로니들 어레이용 지지 부재를 포함하는 코팅 장치를 제공하고, 여기서 코팅 기판 및 마이크로니들 어레이 중 적어도 하나는 코팅 장치 내에 유연하게 (flexibly) 장착되고;
    코팅 용액을 코팅 기판의 제1 주면 상에 도포하여, 두께가 적어도 하나의 마 이크로니들의 높이와 동일하거나 그보다 작은 도포된 코팅 용액의 층을 형성하고;
    코팅 기판의 제1 주면을 마이크로니들과 접촉시키고 코팅 기판을 마이크로니들과의 접촉으로부터 제거하여, 코팅 용액의 적어도 일부를 마이크로니들 어레이에 전달시키는 전달 단계를 수행하고;
    전달된 담체 유체를 증발시키는 것
    을 포함하는, 마이크로니들 어레이를 코팅하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 코팅 기판이 유연하게 장착되는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 코팅 기판이 가요성 필름인 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 코팅 기판의 제1 주면이 선단 엣지 및 후미 엣지를 갖고, 전달 단계 동안 가요성 필름의 후미 엣지가 마이크로니들과 접촉하게 되는 것인 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 마이크로니들이 위를 향하고 마이크로니들과 접촉하게 될 때 가요성 필름 상의 코팅 용액이 아래를 향하도록 마이크로니들 어레이가 배향되는 것인 방법.
  8. 제1항, 제2항, 제6항 또는 제7항에 있어서, 가요성 필름 및 마이크로니들 어 레이가 전달 단계 동안 0 내지 90도인 굴곡각을 규정하는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 굴곡각이 5 내지 15도인 방법.
  10. 제1항, 제2항 또는 제5항에 있어서, 가요성 필름 상의 코팅 용액이 마이크로니들과 접촉하는 동안 가요성 필름이 마이크로니들을 가로질러 직선 방향으로 이동되는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 직선 방향이 마이크로니들 어레이의 평면에 전체적으로 평행한 것인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 직선 방향이 마이크로니들 어레이의 평면에 전체적으로 수직인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 1회 초과의 전달 단계가 수행되는 것인 방법.
  14. 제11항 또는 제12항에 있어서, 1회 초과의 전달 단계가 수행되고, 반복된 전달 단계 사이에서 마이크로니들 어레이가 마이크로니들 어레이 기판의 평면에 전체적으로 평행한 평면에서 가요성 필름에 대하여 회전되는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 전달 단계 동안 마이크로니들에 전달된 코팅 용액의 양이 0.1 ㎕ 내지 10 ㎕인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로니들 어레이에 도포된 건조된 코팅의 50 중량% 초과가 니들 상에 존재하는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 건조된 코팅 물질이 마이크로니들 상에 우선적으로 침적되는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 건조된 코팅 물질이 마이크로니들의 상부 절반 상에 우선적으로 침적되는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅 용액이 치료제를 포함하는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅 용액이 물을 포함하는 것인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅 용액이 백신, 백신 증강 제, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  22. 제19항에 있어서, 치료제가 코팅 용액 내에 분산되거나 현탁된 물질로서 존재하는 것인 방법.
  23. 제3항에 있어서, 마이크로니들 어레이가 유연하게 장착되는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 코팅 기판이 고정된 표면인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 과량의 코팅 용액이 코팅 기판에 도포되고, 두께가 적어도 하나의 마이크로니들의 높이와 동일하거나 그보다 작은 도포된 코팅 용액의 층을 제공하기 위해 닥터링 (doctoring) 단계가 수행되는 것인 방법.
  26. 제23항에 있어서, 코팅 기판이 유연하게 장착되는 것인 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅 기판의 제1 주면의 적어도 일부가 친수성인 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅 기판의 제1 주면의 전체 부분이 친수성인 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅 용액이 롤 (roll)에 의해 코팅 기판의 제1 주면에 도포되는 것인 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅 용액이 픽업 (pickup) 플레이트에 의해 코팅 기판의 제1 주면에 도포되는 것인 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅 용액이 압출 다이에 의해 코팅 기판의 제1 주면에 도포되는 것인 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로니들의 표면이 친수성인 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로니들의 표면이 다이아몬드 유사 유리의 박막으로 코팅되는 것인 방법.
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