KR102526228B1 - 일본 뇌염 백신 함유 마이크로니들 어레이 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 과제는, 마이크로니들 어레이의 제조 시에 일본 뇌염 백신의 활성 저하를 억제할 수 있는, 일본 뇌염 백신 함유 마이크로니들 어레이를 제공하는 것이다. 본 발명에 의하면, 시트부와 시트부의 상면에 존재하는 복수의 바늘부를 갖는 마이크로니들 어레이로서, 바늘부는, 전기적으로 중성인 수용성 고분자 및 이당류 중 적어도 1 종, 일본 뇌염 백신, 및 전기적으로 중성인 계면 활성제를 함유하고, 시트부는, 전기적으로 중성인 수용성 고분자 및 이당류 중 적어도 1 종을 함유하는, 마이크로니들 어레이가 제공된다.

Description

일본 뇌염 백신 함유 마이크로니들 어레이
본 발명은, 일본 뇌염 백신 함유 마이크로니들 어레이, 특히 일본 뇌염 백신을 함유하는 자기 용해형 마이크로니들 어레이에 관한 것이다.
적당량의 약물을 투여하고 또한 충분한 약효를 달성하기 위한 약물의 투여 방법으로서 약물을 함유하는 고애스펙트비의 마이크로니들 (바늘부) 이 형성된 마이크로니들 어레이를 사용하여, 마이크로니들에 의해 각질 배리어층을 관통하여, 고통을 수반하지 않고 약물을 피부 내에 주입하는 방법이 주목받고 있다. 예를 들어, 생체 내 용해성을 갖는 물질을 기재 (基材) 로 한 자기 용해형 마이크로니들 어레이가 보고되어 있다. 자기 용해형 마이크로니들 어레이에 있어서는, 그 기재에 약물을 유지시켜 두고, 마이크로니들이 피부에 삽입되었을 때에 기재가 자기 용해됨으로써, 약물을 피부 내에 투여할 수 있다.
특허문헌 1 에는, 미세 구조물의 어레이를 제작하는 방법으로서, (a) 적어도 1 개의 치료제를 용매 중에 용해 또는 현탁시키고, 치료제 용액 또는 현탁액을 형성하는 스텝과, (b) 적어도 1 개의 폴리머를 용매 중에 용해시키고, 폴리머 용액을 형성하는 스텝과, (c) 치료제 용액 또는 현탁액 및 폴리머 용액 또는 현탁액을 혼합하고, 폴리머 매트릭스 용액 또는 현탁액을 형성하는 스텝과, (d) 폴리머 매트릭스 용액 또는 현탁액을 미세 구조의 캐비티의 배열을 갖는 성형틀에 분주 (分注) 하는 스텝과, (e) 성형틀 내의 미세 구조의 캐비티를 충전하는 스텝과, (f) 성형틀 표면의 과잉 용액 또는 현탁액 폴리머 매트릭스를 제거하는 스텝과, (g) 성형틀의 하방에서부터 약 5 ∼ 50 ℃ 의 온도에서 용액 또는 현탁액을 건조시키는 스텝과, (h) 약 5 ∼ 50 ℃ 의 진공하에서 미세 구조물을 건조시키는 스텝을 포함하는 방법이 기재되어 있다.
특허문헌 2 에는, 환자의 각질층을 관통하도록 적합되어 있는 복수의 미소 돌기를 갖는 미소 돌기 부재 ; 및 미소 돌기 부재 위에 배치된 생체 적합성 코팅으로서, 최저 1 종의 에포에틴에 의거하는 제 (劑) 를 배치시키고 있는 코팅 제제로 형성되는 코팅을 함유하여 이루어지는, 에포에틴에 의거하는 제를 환자에게 경피 송달하기 위한 송달계가 기재되어 있다.
특허문헌 3 에는, 생체 내 용해성의 물질로 이루어지는 기제와 기제에 유지된 목적 물질을 가지며, 체표 (體表) 에 삽입하여 사용되고, 기제가 용해됨으로써 목적 물질이 체내에 흡수되는 바늘 형상의 체표 적용 제제로서, 계면에 의해 삽입 방향으로 나뉜 2 이상의 구분으로 이루어지고, 최후 단 (端) 의 구분 이외의 적어도 1 개의 구분에 목적 물질이 유지되어 있고, 목적 물질이 유지된 구분은, 기제를 구성하는 물질을 용매에 용해시키고, 또한 목적 물질을 용해 또는 분산시키고, 액상의 목적 물질 함유 기제를 건조시키고 고화시켜 얻어지는 것으로, 목적 물질이 유지된 구분과 목적 물질이 유지되지 않는 구분은, 따로 따로 조제된 상이한 조성물로 이루어지는 것인 체표 적용 제제가 기재되어 있다.
일본 공표특허공보 2016-512754호 일본 공표특허공보 2008-530230호 일본 특허공보 제5538897호
본 발명자들의 검토에 의해 백신 중에서도 특히 일본 뇌염 백신은, 마이크로니들 어레이의 제조 중의 건조 공정에서 활성을 상실하기 쉬운 것이 발견되었다. 상기한 특허문헌 1 ∼ 3 에서는, 활성 저하를 억제하기 위한 검토는 이루어지지 않았다.
본 발명은, 일본 뇌염 백신의 활성 저하를 억제할 수 있는, 일본 뇌염 백신 함유 마이크로니들 어레이를 제공하는 것을 해결해야 할 과제로 하였다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 검토한 결과, 시트부와 시트부의 상면에 존재하는 복수의 바늘부를 갖는 마이크로니들 어레이에 있어서, 바늘부에, 전기적으로 중성인 수용성 고분자 및 이당류 중 적어도 1 종, 일본 뇌염 백신, 및 전기적으로 중성인 계면 활성제를 함유시키고, 시트부에, 전기적으로 중성인 수용성 고분자 및 이당류 중 적어도 1 종을 함유시킴으로써, 일본 뇌염 백신의 활성 저하를 억제할 수 있음을 알아냈다. 본 발명은 이런 지견들에 기초하여 완성된 것이다.
즉, 본 발명에 의하면, 이하의 발명이 제공된다.
(1) 시트부와 시트부의 상면에 존재하는 복수의 바늘부를 갖는 마이크로니들 어레이로서, 바늘부는, 전기적으로 중성인 수용성 고분자 및 이당류 중 적어도 1 종, 일본 뇌염 백신, 및 전기적으로 중성인 계면 활성제를 함유하고, 시트부는, 전기적으로 중성인 수용성 고분자 및 이당류 중 적어도 1 종을 함유하는, 마이크로니들 어레이.
(2) 전기적으로 중성인 계면 활성제가, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 공중합 폴리머, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 또는 옥틸페놀에톡실레이트인, (1) 에 기재된 마이크로니들 어레이.
(3) 바늘부에 함유되는 전기적으로 중성인 수용성 고분자의 중량 평균 분자량이 5000 이상 100,000 이하인, (1) 또는 (2) 에 기재된 마이크로니들 어레이.
(4) 바늘부에 함유되는 수용성 고분자가 다당류인, (1) 내지 (3) 중 어느 한 항에 기재된 마이크로니들 어레이.
(5) 바늘부에 함유되는 수용성 고분자가 하이드록시에틸 전분인, (1) 내지 (4) 중 어느 한 항에 기재된 마이크로니들 어레이.
(6) 시트부에 함유되는 전기적으로 중성인 수용성 고분자의 중량 평균 분자량이 5000 이상 100,000 이하인, (1) 내지 (5) 중 어느 한 항에 기재된 마이크로니들 어레이.
(7) 시트부에 함유되는 수용성 고분자가 다당류인, (1) 내지 (6) 중 어느 한 항에 기재된 마이크로니들 어레이.
(8) 시트부에 함유되는 수용성 고분자가 하이드록시에틸 전분인, (1) 내지 (7) 중 어느 한 항에 기재된 마이크로니들 어레이.
(9) 바늘부에 함유되는 이당류가 수크로오스인, (1) 내지 (8) 중 어느 한 항에 기재된 마이크로니들 어레이.
본 발명에 의하면, 마이크로니들 어레이의 제조 시에 일본 뇌염 백신의 활성 저하를 억제할 수 있다.
도 1A 는, 원뿔 형상의 마이크로니들의 사시도이고, 도 1B 는, 각뿔 형상의 마이크로니들의 사시도이고, 도 1C 는, 원뿔 형상 및 각뿔 형상의 마이크로니들의 단면도이다.
도 2 는, 다른 형상의 마이크로니들의 사시도이다.
도 3 은, 다른 형상의 마이크로니들의 사시도이다.
도 4 는, 도 2, 도 3 에 나타내는 마이크로니들의 단면도이다.
도 5 는, 다른 형상의 마이크로니들의 사시도이다.
도 6 은, 다른 형상의 마이크로니들의 사시도이다.
도 7 은, 도 5, 도 6 에 나타내는 마이크로니들의 단면도이다.
도 8 은, 바늘부 측면의 기울기 (각도) 가 연속적으로 변화한 다른 형상의 마이크로니들의 단면도이다.
도 9A ∼ 9C 는, 몰드의 제조 방법의 공정도이다.
도 10 은, 몰드의 확대도이다.
도 11 은, 다른 형태의 몰드를 나타내는 단면도이다.
도 12A ∼ 12C 는, 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액을 몰드에 충전하는 공정을 나타내는 개략도이다.
도 13 은, 노즐의 선단을 나타내는 사시도이다.
도 14 는, 충전 중인 노즐의 선단과 몰드의 부분 확대도이다.
도 15 는, 이동 중인 노즐의 선단과 몰드의 부분 확대도이다.
도 16A ∼ 16D 는, 다른 마이크로니들 어레이의 형성 공정을 나타내는 설명도이다.
도 17A ∼ 17C 는, 다른 마이크로니들 어레이의 형성 공정을 나타내는 설명도이다.
도 18 은, 박리 공정을 나타내는 설명도이다.
도 19 는, 다른 박리 공정을 나타내는 설명도이다.
도 20 은, 마이크로니들 어레이를 나타내는 설명도이다.
도 21(A) 및 21(B) 는, 원판 (原版) 의 평면도 및 측면도이다.
도 22 는, 실시예에서 사용한 충전 장치의 모식도이다.
이하, 본 발명의 실시 형태에 대해서 상세하게 설명한다.
본 명세서에서 「일본 뇌염 백신을 함유한다」란, 체표에 천자할 때에, 일본 뇌염 백신의 효과가 발휘되는 양의 일본 뇌염 백신을 함유하는 것을 의미한다. 「일본 뇌염 백신을 함유하지 않는다」란, 일본 뇌염 백신의 효과가 발휘되는 양의 일본 뇌염 백신을 함유하지 않는 것을 의미하고, 일본 뇌염 백신의 양의 범위가, 일본 뇌염 백신을 전혀 함유하지 않는 경우부터 효과가 발휘되지 않는 양까지의 범위를 포함한다.
[마이크로니들 어레이의 구성]
본 발명의 마이크로니들 어레이는, 시트부와 시트부의 상면에 존재하는 복수의 바늘부를 갖는 마이크로니들 어레이로서, 바늘부는, 전기적으로 중성인 수용성 고분자 및 이당류 중 적어도 1 종, 일본 뇌염 백신, 및 전기적으로 중성인 계면 활성제를 함유하고, 시트부는, 전기적으로 중성인 수용성 고분자 및 이당류 중 적어도 1 종을 함유하는, 마이크로니들 어레이이다.
본 발명에 있어서 복수란 1 개 이상의 것을 의미한다.
본 발명의 마이크로니들 어레이는, 일본 뇌염 백신을 효율적으로 피부 내에 투여하기 위해서, 시트부 및 바늘부를 적어도 포함하고, 바늘부에 일본 뇌염 백신을 담지시키고 있다.
본 발명의 마이크로니들 어레이란, 시트부의 상면측에 복수의 바늘부가 어레이 형상으로 배치되어 있는 디바이스이다. 바늘부는, 시트부의 상면측에 배치되어 있는 것이 바람직하다. 바늘부는, 시트부의 상면에 직접 배치되어 있어도 되고, 혹은 바늘부는, 시트부의 상면에 배치된 뿔대부의 상면에 배치되어 있어도 된다.
바람직하게는 바늘부는, 시트부의 상면에 배치된 뿔대부의 상면에 배치되어 있지만, 이 경우 본 발명의 마이크로니들 어레이는, 시트부와 복수의 바늘부의 사이에 복수의 뿔대부를 갖는 것이 된다. 이 양태에서는, 바늘부 선단 영역이, 전기적으로 중성인 수용성 고분자 및 이당류 중 적어도 1 종, 일본 뇌염 백신, 및 전기적으로 중성인 계면 활성제를 함유하고, 바늘부 중 바늘부 선단 영역 이외의 근원 영역, 뿔대부 및 시트부가, 전기적으로 중성인 수용성 고분자 및 이당류 중 적어도 1 종을 함유하는 것이 바람직하다. 바늘부 및 시트부에 함유되는 수용성 고분자는 동일하거나 상이한 것이어도 된다. 수용성 고분자에 대해서는 후술한다.
시트부는, 바늘부를 지지하기 위한 토대로, 도 1 ∼ 도 8 에 나타내는 시트부 (116) 와 같은 평면 형상의 형상을 갖는다. 이 때 시트부의 상면이란, 면 위에 복수의 바늘부가 어레이 형상으로 배치된 면을 가리킨다.
시트부의 면적은, 특별히 한정되지 않지만, 0.005 ∼ 1000 mm2 인 것이 바람직하고, 0.05 ∼ 500 mm2 인 것이 보다 바람직하고, 0.1 ∼ 400 mm2 인 것이 더욱 바람직하다.
시트부의 두께는, 뿔대부 또는 바늘부와 접하고 있는 면과, 반대측의 면의 사이의 거리로 나타낸다. 시트부의 두께로서는, 1 ㎛ 이상 2000 ㎛ 이하인 것이 바람직하고, 3 ㎛ 이상 1500 ㎛ 이하인 것이 보다 바람직하고, 5 ㎛ 이상 1000 ㎛ 이하인 것이 더욱 바람직하다.
시트부는, 전기적으로 중성인 수용성 고분자 및 이당류 중 적어도 1 종을 함유한다. 시트부에는, 그 이외의 첨가물 (예를 들어, 전하를 갖는 수용성 고분자 등) 을 포함하고 있어도 된다. 또, 시트부에는 일본 뇌염 백신을 함유하지 않는 것이 바람직하다.
시트부에 함유되는, 전기적으로 중성인 수용성 고분자로서는, 특별히 한정되지 않지만, 다당류, 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올을 들 수 있다. 상기 다당류로서는, 예를 들어 풀루란, 덱스트란, 덱스트린, 셀룰로오스 유도체 (예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스를 부분적으로 변성시킨 수용성 셀룰로오스 유도체), 하이드록시에틸 전분, 아라비아 고무 등을 들 수 있다. 상기 성분은, 1 종 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상의 혼합물로서 사용해도 된다.
상기 중에서도 시트부에 함유되는 전기적으로 중성인 수용성 고분자는, 하이드록시에틸 전분, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리비닐알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 것이 바람직하고, 하이드록시에틸 전분이 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, 시트부는 전기적으로 중성이 아닌 수용성 고분자 또는 이당류 이외의 당류를 함유해도 된다. 시트부에 함유되는 전기적으로 중성이 아닌 수용성 고분자 또는 이당류 이외의 당류로서, 히알루론산, 히알루론산나트륨, 콘드로이틴황산, 콘드로이틴황산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 등을 들 수 있다.
시트부에 있어서, 전기적으로 중성이 아닌 수용성 고분자 또는 이당류 이외의 당류의 함유율은, 시트부의 전체 고형분의 0 ％ 이상 50 질량％ 미만이 바람직하고, 0 ％ 이상 40 질량％ 미만이 보다 바람직하고, 0 ％ 이상 30 질량％ 이하가 더욱 바람직하고, 0 ％ 이상 20 질량％ 이하가 가장 바람직하다.
시트부에 함유되는 전기적으로 중성인 수용성 고분자의 중량 평균 분자량은 5000 이상 100,000 이하인 것이 바람직하고, 10,000 이상 100,000 이하인 것이 보다 바람직하고, 30,000 이상 90,000 이하인 것이 더욱 바람직하다.
시트부에는, 이당류를 함유시켜도 되고, 이당류로서는, 수크로오스, 락툴로오스, 락토오스, 말토오스, 트레할로오스 또는 셀로비오스 등을 들 수 있고, 특히 수크로오스가 바람직하다.
마이크로니들 어레이는, 시트부의 상면측에 어레이 형상으로 배치된 복수의 바늘부로 구성된다. 바늘부는, 선단을 갖는 볼록 형상 구조물로서, 날카로운 선단을 갖는 바늘 형상에 한정되는 것이 아니라, 끝이 뾰족하지 않은 형상이어도 된다.
바늘부 형상의 예로서는, 원뿔 형상, 다각뿔 형상 (사각뿔 형상 등), 또는 방추 형상 등을 들 수 있다. 예를 들어, 도 1 ∼ 도 8 에 나타내는 바늘부 (112) 와 같은 형상을 가지며, 바늘부의 전체 형상이, 원뿔 형상 또는 다각뿔 형상 (사각뿔 형상 등) 이어도 되고, 바늘부 측면의 기울기 (각도) 를 연속적으로 변화시킨 구조여도 된다. 또한, 바늘부 측면의 기울기 (각도) 가 비연속적으로 변화하는, 2 층 또는 그 이상의 다층 구조를 취할 수도 있다.
본 발명의 마이크로니들 어레이를 피부에 적용시킨 경우, 바늘부가 피부에 삽입되어, 시트부의 상면 또는 그 일부가 피부에 접하게 되는 것이 바람직하다.
바늘부의 높이 (길이) 는, 바늘부의 선단에서부터 뿔대부 또는 시트부 (뿔대부가 존재하지 않는 경우) 로 내려뜨린 수선 (垂線) 의 길이로 나타낸다. 바늘부의 높이 (길이) 는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 50 ㎛ 이상 3000 ㎛ 이하이며, 보다 바람직하게는 100 ㎛ 이상 1500 ㎛ 이하이며, 더욱 바람직하게는 100 ㎛ 이상 1000 ㎛ 이하이다. 바늘부의 길이가 50 ㎛ 이상이면, 일본 뇌염 백신의 경피 투여를 실시할 수 있고, 또한 바늘부의 길이를 3000 ㎛ 이하로 함으로써, 바늘부가 신경에 접촉하는 것에 따른 통증의 발생을 방지하고, 또한 출혈을 회피할 수 있기 때문에 바람직하다.
뿔대부 (단, 뿔대부가 존재하지 않는 경우에는 바늘부) 와 시트부의 계면을 기저부라고 부른다. 1 개의 바늘부의 기저에 있어서의 가장 먼 점 사이의 거리가, 50 ㎛ 이상 2000 ㎛ 이하인 것이 바람직하고, 100 ㎛ 이상 1500 ㎛ 이하인 것이 보다 바람직하고, 200 ㎛ 이상 1000 ㎛ 이하인 것이 더욱 바람직하다.
바늘부는, 1 개의 마이크로니들 어레이당 1 ∼ 2000 개 배치되는 것이 바람직하고, 3 ∼ 1000 개 배치되는 것이 보다 바람직하고, 5 ∼ 500 개 배치되는 것이 더욱 바람직하다. 1 개의 마이크로니들 어레이당 2 개의 바늘부를 포함하는 경우, 바늘부의 간격은, 바늘부의 선단에서부터 뿔대부 또는 시트부 (뿔대부가 존재하지 않는 경우) 로 내려뜨린 수선의 발 사이의 거리로 나타낸다. 1 개의 마이크로니들당 3 개 이상의 바늘부를 포함하는 경우, 배열되는 바늘부의 간격은, 모든 바늘부에 있어서 각각 가장 근접한 바늘부에 대하여 선단에서부터 뿔대부 또는 시트부 (뿔대부가 존재하지 않는 경우) 로 내려뜨린 수선의 발 사이의 거리를 구하고, 그 평균값으로 나타낸다. 바늘부의 간격은, 0.1 mm 이상 10 mm 이하인 것이 바람직하고, 0.2 mm 이상 5 mm 이하인 것이 보다 바람직하고, 0.3 mm 이상 3 mm 이하인 것이 더욱 바람직하다.
바늘부는, 전기적으로 중성인 수용성 고분자 및 이당류 중 적어도 1 종, 일본 뇌염 백신, 및 전기적으로 중성인 계면 활성제를 함유한다.
바늘부가 피부 내에 잔류해도 인체에 지장이 생기지 않도록, 전기적으로 중성인 수용성 고분자는 생체 용해성 물질인 것이 바람직하다.
바늘부에 함유되는 전기적으로 중성인 수용성 고분자로서는, 특별히 한정되지 않지만, 다당류, 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올을 들 수 있다. 상기 다당류로서는, 예를 들어 풀루란, 덱스트란, 덱스트린, 셀룰로오스 유도체 (예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스를 부분적으로 변성시킨 수용성 셀룰로오스 유도체), 하이드록시에틸 전분, 아라비아 고무 등을 들 수 있다. 상기 성분은, 1 종 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상의 혼합물로서 사용해도 된다.
상기 중에서도 바늘부에 함유되는 수용성 고분자는, 하이드록시에틸 전분, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리비닐알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 것이 바람직하고, 하이드록시에틸 전분이 특히 바람직하다. 또한, 일본 뇌염 백신과의 혼합시에 응집하기 어렵게 하기 위해, 일반적으로 전하를 갖지 않는 다당류가 보다 바람직하다. 바늘부에 함유되는 전기적으로 중성인 수용성 고분자는, 시트부에 함유되는 전기적으로 중성인 수용성 고분자와 동일해도 되고, 상이해도 된다.
바늘부에 함유되는 전기적으로 중성인 수용성 고분자의 중량 평균 분자량은 5000 이상 100,000 이하인 것이 바람직하고, 10,000 이상 100,000 이하인 것이 보다 바람직하고, 30,000 이상 90,000 이하인 것이 더욱 바람직하다.
바늘부 (특히, 바늘부 선단 영역) 에는 이당류를 함유시켜도 되고, 이당류로서는, 수크로오스, 락툴로오스, 락토오스, 말토오스, 트레할로오스 또는 셀로비오스 등을 들 수 있고, 특히 수크로오스가 바람직하다.
본 발명에 있어서는, 바늘부의 전체 고형분의 50 질량％ 이상이, 전기적으로 중성인 수용성 고분자 또는 이당류이다. 바람직하게는 바늘부의 전체 고형분의 55 질량％ 이상, 보다 바람직하게는 60 질량％ 이상, 더욱 바람직하게는 65 질량％ 이상이 전기적으로 중성인 수용성 고분자 또는 이당류이다.
상한은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 바늘부의 전체 고형분의 99 질량％ 이하가 전기적으로 중성인 수용성 고분자 또는 이당류이고, 보다 바람직하게는 바늘부의 전체 고형분의 95 질량％ 이하가 전기적으로 중성인 수용성 고분자 또는 이당류이고, 더욱 바람직하게는 바늘부의 전체 고형분의 90 질량％ 이하가 전기적으로 중성인 수용성 고분자 또는 이당류이다.
바늘부의 전체 고형분의 50 질량％ 이상을 전기적으로 중성인 수용성 고분자 또는 이당류로 함으로써, 양호한 천자성 및 양호한 효과를 얻을 수 있다.
바늘부의 전체 고형분에 있어서의 전기적으로 중성인 수용성 고분자 또는 이당류의 비율은, 이하의 방법에 의해 측정할 수 있지만, 특별히 한정되지 않는다. 측정 방법으로는, 예를 들어 제작된 마이크로니들 어레이의 바늘부를 절단하고, 바늘부를 완충액 (인산 완충 생리 식염수 (PBS) 등, 바늘부를 구성하는 수용성 고분자를 용해시키는 데에 적합한 완충액) 중에 용해시키고, 용액 중의 전기적으로 중성인 수용성 고분자 또는 이당류의 양을 고속 액체 크로마토그래피법으로 측정할 수 있다.
바늘부는, 일본 뇌염 백신을 함유한다.
일본 뇌염 백신으로는, 불활화 일본 뇌염 바이러스를 유효 성분으로 하는 백신을 사용할 수 있다. 예를 들어, 일본 뇌염 바이러스를 Vero 세포 (아프리카녹색 원숭이 신장 유래 주화 세포) 의 배양액으로부터 조제한 포르말린 불활화 바이러스 조제물, 일본 뇌염 바이러스에 감염된 마우스의 뇌로부터 조제한 포르말린 불활화 바이러스 조제물 등을 사용할 수 있다.
바늘부 전체에 있어서의 일본 뇌염 백신의 함유량은, 특별히 한정되지 않지만, 바늘부의 고형분 질량에 대하여 바람직하게는 0.001 ∼ 10 질량％ 이며, 보다 바람직하게는 0.003 ∼ 1 질량％ 이며, 특히 바람직하게는 0.005 ∼ 0.5 질량％ 이다.
마이크로니들 어레이 1 장당의 일본 뇌염 백신의 함유량은, 특별히 한정되지 않지만, 단백질 함량으로서 바람직하게는 0.05 ∼ 5 μg 이며, 보다 바람직하게는 0.2 ∼ 3 μg 이다.
바늘부는, 전기적으로 중성인 계면 활성제 (비이온성 계면 활성제) 를 함유한다.
전기적으로 중성인 계면 활성제로서는, 자당 지방산 에스테르 등의 당 알코올 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리글리세린 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리세린 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 공중합 폴리머, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 옥틸페놀에톡실레이트 등을 들 수 있다. 상기 중에서도 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 공중합 폴리머, 또는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유가 특히 바람직하다. 전기적으로 중성인 계면 활성제로서는, Tween (등록 상표) 80, MONTANOX (등록 상표) 80 API, Pluronic (등록 상표) F-68, NIKKOL (등록 상표) HCO-60, Triton (등록 상표) X-100 등의 시판품을 사용할 수도 있다.
전기적으로 중성인 계면 활성제의 첨가량은, 특별히 한정되지 않지만, 마이크로니들 어레이 1 장 (면적은 1 ㎠) 당 0.01 μg 이상인 것이 바람직하고, 0.1 μg 이상인 것이 보다 바람직하다.
이하, 첨부한 도면에 따라 본 발명의 바람직한 실시 형태에 대해서 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되지 않는다.
도 1 ∼ 도 8 은, 마이크로니들 어레이의 일부 확대도인 마이크로니들 (110) 을 나타내고 있다. 본 발명의 마이크로니들 어레이는, 시트부 (116) 의 표면에 복수 개의 바늘부 (112) 가 형성됨으로써 구성된다 (도면에 있어서는, 시트부 (116) 위에 1 개의 바늘부 (112) 만, 혹은 1 개의 뿔대부 (113) 와 1 개의 바늘부 (112) 를 표시하고, 이를 마이크로니들 (110) 이라고 칭한다).
도 1A 에 있어서, 바늘부 (112) 는 원뿔 형상의 형상을 갖고, 도 1B 에 있어서, 바늘부 (112) 는 사각뿔 형상의 형상을 갖고 있다. 도 1C 에 있어서, H 는 바늘부 (112) 의 높이를, W 는 바늘부 (112) 의 직경 (폭) 을, T 는 시트부 (116) 의 높이 (두께) 를 나타낸다.
도 2 및 도 3 은, 시트부 (116) 의 표면에 뿔대부 (113) 및 바늘부 (112) 가 형성된 다른 형상을 갖는 마이크로니들 (110) 을 나타내고 있다. 도 2 에 있어서, 뿔대부 (113) 는 원뿔대의 형상을 갖고, 바늘부 (112) 는 원뿔의 형상을 갖고 있다. 또한, 도 3 에 있어서, 뿔대부 (113) 는 사각뿔대의 형상을 갖고, 바늘부 (112) 는 사각뿔의 형상을 갖고 있다. 단, 바늘부의 형상은, 이들 형상에 한정되는 것은 아니다.
도 4 는, 도 2 및 도 3 에 나타내는 마이크로니들 (110) 의 단면도이다. 도 4 에 있어서, H 는 바늘부 (112) 의 높이를, W 는 기저부의 직경 (폭) 을, T 는 시트부 (116) 의 높이 (두께) 를 나타낸다.
본 발명의 마이크로니들 어레이는, 도 1C 의 마이크로니들 (110) 의 형상보다 도 4 의 마이크로니들 (110) 의 형상으로 하는 것이 바람직하다. 이와 같은 구조를 취함으로써, 바늘부 전체의 체적이 커져, 마이크로니들 어레이의 제조 시에 더 많은 일본 뇌염 백신을 바늘부의 상단에 집중시킬 수 있다.
도 5 및 도 6 은, 또 다른 형상을 갖는 마이크로니들 (110) 을 나타내고 있다.
도 5 에 나타내는 바늘부 제 1 층 (112A) 은 원뿔 형상의 형상을 갖고, 바늘부 제 2 층 (112B) 은 원기둥 형상의 형상을 갖고 있다. 도 6 에 나타내는 바늘부 제 1 층 (112A) 은 사각뿔 형상의 형상을 갖고, 바늘부 제 2 층 (112B) 은 사각기둥 형상의 형상을 갖고 있다. 단, 바늘부의 형상은, 이들 형상에 한정되는 것은 아니다.
도 7 은, 도 5 및 도 6 에 나타내는 마이크로니들 (110) 의 단면도이다. 도 7 에 있어서, H 는 바늘부 (112) 의 높이를, W 는 기저부의 직경 (폭) 을, T 는 시트부 (116) 의 높이 (두께) 를 나타낸다.
도 8 은, 바늘부 (112) 의 측면의 기울기 (각도) 가 연속적으로 변화한 다른 형상의 마이크로니들의 단면도이다. 도 8 에 있어서, H 는 바늘부 (112) 의 높이를, T 는 시트부 (116) 의 높이 (두께) 를 나타낸다.
본 발명의 마이크로니들 어레이에 있어서, 바늘부는, 가로열에 대해서 1 mm 당 약 0.1 ∼ 10 개의 간격으로 배치되어 있는 것이 바람직하다. 마이크로니들 어레이는, 1 ㎠ 당 1 ∼ 10000 개의 마이크로니들을 갖는 것이 보다 바람직하다. 마이크로니들의 밀도를 1 개/㎠ 이상으로 함으로써 효율적으로 피부를 천공할 수 있고, 또한 마이크로니들의 밀도를 10000 개/㎠ 이하로 함으로써, 마이크로니들 어레이가 충분히 천자할 수 있게 된다. 바늘부의 밀도는, 바람직하게는 10 ∼ 5000 개/㎠ 이며, 더욱 바람직하게는 25 ∼ 1000 개/㎠ 이며, 특히 바람직하게는 25 ∼ 400 개/㎠ 이다.
본 발명의 마이크로니들 어레이는, 건조제와 함께 밀폐 보존되어 있는 형태로 공급할 수 있다. 건조제로서는, 공지된 건조제 (예를 들어, 실리카 겔, 생석회, 염화 칼슘, 실리카 알루미나, 시트 형상 건조제 등) 를 사용할 수 있다.
[마이크로니들 어레이의 제조 방법]
본 발명의 마이크로니들 어레이는, 예를 들어 일본 공개특허공보 2013-153866호 또는 국제 공개 WO2014/077242호에 기재된 방법에 준하여 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
(몰드의 제작)
도 9A 내지 9C 는, 몰드 (틀) 의 제작의 공정도이다. 도 9A 에 나타내는 바와 같이, 몰드를 제작하기 위한 원판을 먼저 제작한다. 이 원판 (11) 의 제작 방법은 2 종류 있다.
1 번째 방법은, Si 기판 위에 포토레지스트를 도포한 후, 노광, 현상을 실시한다. 그리고, RIE (리액티브 이온 에칭) 등에 의한 에칭을 실시함으로써, 원판 (11) 의 표면에 원뿔의 형상부 (볼록부) (12) 의 어레이를 제작한다. 또한, 원판 (11) 의 표면에 원뿔의 형상부를 형성하도록 RIE 등의 에칭을 실시할 때에는, Si 기판을 회전시키면서 경사 방향으로부터의 에칭을 실시함으로써, 원뿔의 형상을 형성할 수 있다. 2 번째 방법은, Ni 등의 금속 기판에 다이아몬드 바이트 등의 절삭 공구를 사용한 가공에 의해 원판 (11) 의 표면에 사각뿔 등의 형상부 (12) 의 어레이를 형성하는 방법이 있다.
다음으로, 몰드의 제작을 실시한다. 구체적으로는, 도 9B 에 나타내는 바와 같이, 원판 (11) 으로부터 몰드 (13) 를 제작한다. 방법으로는 이하의 4 가지 방법을 생각할 수 있다.
1 번째 방법은, 원판 (11) 에 PDMS (폴리디메틸실록산, 예를 들어 다우코닝사 제조의 실가드 184 (등록 상표)) 에 경화제를 첨가한 실리콘 수지를 흘려 넣고, 100 ℃ 에서 가열 처리하여 경화시킨 후에, 원판 (11) 으로부터 박리하는 방법이다. 2 번째 방법은, 자외선을 조사함으로써 경화시키는 UV (Ultraｖiolet) 경화 수지를 원판 (11) 에 흘려 넣고, 질소 분위기 중에서 자외선을 조사한 후에, 원판 (11) 으로부터 박리하는 방법이다. 3 번째 방법은, 폴리스티렌이나 PMMA (폴리메틸메타크릴레이트) 등의 플라스틱 수지를 유기 용제에 용해시킨 용액을 박리제가 도포된 원판 (11) 에 흘려 넣고, 건조시킴으로써 유기 용제를 휘발시켜 경화시킨 후에, 원판 (11) 으로부터 박리하는 방법이다. 4 번째 방법은, Ni 전주 (電鑄) 에 의해 반전품을 제작하는 방법이다.
이로써, 원판 (11) 의 원뿔형 또는 각뿔형의 반전 형상인 바늘 형상 오목부 (15) 가 2 차원 배열로 배열된 몰드 (13) 가 제작된다. 이와 같이 하여 제작된 몰드 (13) 를 도 9C 에 나타낸다.
도 10 은 다른 바람직한 몰드 (13) 의 양태를 나타낸 것이다. 바늘 형상 오목부 (15) 는, 몰드 (13) 의 표면으로부터 깊이 방향으로 가늘어지는 테이퍼 형상의 입구부 (15A) 와 깊이 방향으로 끝이 좁아지는 선단 오목부 (15B) 를 구비하고 있다. 입구부 (15A) 를 테이퍼 형상으로 함으로써, 용액을 바늘 형상 오목부 (15) 에 충전하기 쉬워진다.
도 11 은, 마이크로니들 어레이의 제조를 실시함에 있어서, 보다 바람직한 몰드 복합체 (18) 의 양태를 나타낸 것이다. 도 11 중 (A) 부는 몰드 복합체 (18) 를 나타낸다. 도 11 중 (B) 부는, (A) 부 중에서 원으로 둘러싸인 부분의 확대도이다.
도 11 의 (A) 부에 나타내는 바와 같이, 몰드 복합체 (18) 는, 바늘 형상 오목부 (15) 의 선단 (바닥) 에 공기 배출 구멍 (15C) 이 형성된 몰드 (13), 및 몰드 (13) 의 이면에 첩합 (貼合) 되고, 기체는 투과되지만 액체는 투과되지 않는 재료로 형성된 기체 투과 시트 (19) 를 구비한다. 공기 배출 구멍 (15C) 은, 몰드 (13) 의 이면을 관통하는 관통 구멍으로 형성된다. 여기서, 몰드 (13) 의 이면이란, 공기 배출 구멍 (15C) 이 형성된 측의 면을 말한다. 이로써, 바늘 형상 오목부 (15) 의 선단은 공기 배출 구멍 (15C), 및 기체 투과 시트 (19) 를 통하여 대기와 연통된다.
이와 같은 몰드 복합체 (18) 를 사용함으로써, 바늘 형상 오목부 (15) 에 충전되는 용액은 투과되지 않고, 바늘 형상 오목부 (15) 에 존재하는 공기만을 바늘 형상 오목부 (15) 로부터 내보낼 수 있다. 이로써, 바늘 형상 오목부 (15) 의 형상을 고분자에 전사하는 전사성이 양호해져, 보다 샤프한 바늘부를 형성할 수 있다.
공기 배출 구멍 (15C) 의 지름 (D) (직경) 으로는, 1 ∼ 50 ㎛ 의 범위가 바람직하다. 공기 배출 구멍 (15C) 의 지름 (D) 이 1 ㎛ 미만인 경우, 공기 배출 구멍으로서의 역할을 충분히 할 수 없다. 또한, 공기 배출 구멍 (15C) 의 지름 (D) 이 50 ㎛ 를 초과하는 경우, 성형된 마이크로니들의 선단부의 샤프성이 저해된다.
기체는 투과되지만 액체는 투과되지 않는 재료로 형성된 기체 투과 시트 (19) 로서는, 예를 들어 기체 투과성 필름 (스미토모 전기 공업사 제조, 포어플론 (등록 상표), FP-010) 을 바람직하게 사용할 수 있다.
몰드 (13) 에 사용하는 재료로서는, 탄성 소재 또는 금속제 소재를 사용할 수 있으며, 탄성 소재가 바람직하고, 기체 투과성이 높은 소재가 더욱 바람직하다. 기체 투과성의 대표인 산소 투과성은, 1×10-12 (㎖/s·㎡·Pa) 이상이 바람직하고, 1×10-10 (㎖/s·㎡·Pa) 이상이 더욱 바람직하다. 또한, 1 ㎖ 는 10-6㎥ 이다. 기체 투과성을 상기 범위로 함으로써, 몰드 (13) 의 오목부에 존재하는 공기를 틀측으로부터 내보낼 수 있어, 결함이 적은 마이크로니들 어레이를 제조할 수 있다. 이와 같은 재료로서, 구체적으로는 실리콘 수지 (예를 들어, 다우 코닝사 제조의 실가드 184 (등록 상표), 신에쓰 화학 공업 주식회사의 KE-1310ST (품번)), 자외선 경화 수지, 플라스틱 수지 (예를 들어, 폴리스티렌, PMMA (폴리메틸메타크릴레이트)) 를 용융, 또는 용제에 용해시킨 것 등을 들 수 있다. 이들 중에서도 실리콘 고무계의 소재는, 반복 가압에 의한 전사에 내구성이 있고, 또한 소재와의 박리성이 양호하기 때문에 바람직하다. 또한, 금속제 소재로서는, Ni, Cu, Cr, Mo, W, Ir, Tr, Fe, Co, MgO, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, α-산화알루미늄, 산화지르코늄, 스테인리스 (예를 들어, 볼러·우데홀름사 (Bohler-Uddeholm KK) 의 스타박스재 (STAVAX) (상표)) 등이나 그 합금을 들 수 있다. 프레임 (14) 의 재질로서는, 몰드 (13) 의 재질과 동일한 재질의 것을 사용할 수 있다.
(용액)
본 발명에 있어서는,
(i) 바늘부의 일부인 바늘부 선단 영역을 형성하기 위한, 전기적으로 중성인 수용성 고분자 및 이당류 중 적어도 1 종, 일본 뇌염 백신, 및 전기적으로 중성인 계면 활성제를 함유하는 용액, 그리고,
(ii) 바늘부 중 바늘부 선단 영역 이외의 바늘부 근원 영역과 시트부 (또는 바늘부 중 바늘부 선단 영역 이외의 바늘부 근원 영역과 뿔대부와 시트부) 를 형성하기 위한, 전기적으로 중성인 수용성 고분자 및 이당류 중 적어도 1 종을 함유하는 용액을 준비하는 것이 바람직하다.
전기적으로 중성인 수용성 고분자, 이당류, 및 전기적으로 중성인 계면 활성제의 종류는, 본 명세서에 상기한 바와 같다.
상기 용액 중의 전기적으로 중성인 수용성 고분자 또는 이당류의 농도는, 사용하는 물질의 종류에 따라서도 다르지만, 일반적으로는 1 ∼ 50 질량％ 인 것이 바람직하다. 또한, 용해에 사용하는 용매는, 물 이외여도 휘발성을 갖는 것이면 되고, 메틸에틸케톤 (MEK), 알코올 등을 사용할 수 있다.
(바늘부 선단 영역의 형성)
도 12A 에 나타내는 바와 같이, 2 차원 배열된 바늘 형상 오목부 (15) 를 갖는 몰드 (13) 가 기대 (基對) (20) 위에 배치된다. 몰드 (13) 에는, 5 × 5 의 2 차원 배열된, 2 세트의 복수의 바늘 형상 오목부 (15) 가 형성되어 있다. 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액 (22) 을 수용하는 탱크 (30), 탱크에 접속되는 배관 (32), 및 배관 (32) 의 선단에 접속된 노즐 (34) 을 갖는 액 공급 장치 (36) 가 준비된다. 또한, 본 예에서는, 바늘 형상 오목부 (15) 가 5 × 5 로 2 차원 배열되어 있는 경우를 예시하고 있지만, 바늘 형상 오목부 (15) 의 개수는 5 × 5 에 한정되는 것이 아니라, M×N (M 및 N 은 각각 독립적으로 1 이상의 임의의 정수를 나타내며, 바람직하게는 2 ∼ 30, 보다 바람직하게는 3 ∼ 25, 더욱 바람직하게는 3 ∼ 20 이다) 으로 2 차원 배열되어 있으면 된다.
도 13 은 노즐의 선단부의 개략 사시도를 나타내고 있다. 도 13 에 나타내는 바와 같이, 노즐 (34) 의 선단에는 평탄면인 립부 (34A) 및 슬릿 형상의 개구부 (34B) 를 구비하고 있다. 슬릿 형상의 개구부 (34B) 에 의해, 예를 들어 1 열을 구성하는 복수의 바늘 형상 오목부 (15) 에 동시에 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액 (22) 을 충전할 수 있게 된다. 개구부 (34B) 의 크기 (길이와 폭) 는, 한 번에 충전해야 할 바늘 형상 오목부 (15) 의 수에 따라 적절히 선택된다. 개구부 (34B) 의 길이를 길게 함으로써, 보다 많은 바늘 형상 오목부 (15) 에 한 번에 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액 (22) 을 충전할 수 있다. 이로써, 생산성을 향상시킬 수 있게 된다.
노즐 (34) 에 사용하는 재료로서는, 탄성 소재 또는 금속제 소재를 사용할 수 있다. 예를 들어, 테플론 (등록 상표), 스테인리스강 (SUS (Steel Use Stainless)), 티탄 등을 들 수 있다.
도 12B 에 나타내는 바와 같이, 노즐 (34) 의 개구부 (34B) 가 바늘 형상 오목부 (15) 위에 위치 조정된다. 노즐 (34) 의 립부 (34A) 와 몰드 (13) 의 표면은 접촉하고 있다. 액 공급 장치 (36) 로부터 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액 (22) 이 몰드 (13) 에 공급되고, 노즐 (34) 의 개구부 (34B) 로부터 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액 (22) 이 바늘 형상 오목부 (15) 에 충전된다. 본 실시 형태에서는, 1 열을 구성하는 복수의 바늘 형상 오목부 (15) 에 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액 (22) 이 동시에 충전된다. 단, 이것에 한정되지 않고, 바늘 형상 오목부 (15) 에 1 개씩 충전하도록 할 수도 있다.
몰드 (13) 가 기체 투과성을 갖는 소재로 구성되는 경우, 몰드 (13) 의 이면으로부터 흡인함으로써 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액 (22) 을 흡인할 수 있고, 바늘 형상 오목부 (15) 내로의 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액 (22) 의 충전을 촉진시킬 수 있다.
도 12B 를 참조하여 충전 공정에 이어서, 도 12C 에 나타내는 바와 같이, 노즐 (34) 의 립부 (34A) 와 몰드 (13) 의 표면을 접촉시키면서, 개구부 (34B) 의 길이 방향과 수직 방향으로 액 공급 장치 (36) 를 상대적으로 이동시키고, 노즐 (34) 을, 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액 (22) 이 충전되어 있지 않은 바늘 형상 오목부 (15) 로 이동시킨다. 노즐 (34) 의 개구부 (34B) 가 바늘 형상 오목부 (15) 위에 위치 조정된다. 본 실시 형태에서는, 노즐 (34) 을 이동시키는 예로 설명했는데, 몰드 (13) 를 이동시켜도 된다.
노즐 (34) 의 립부 (34A) 와 몰드 (13) 의 표면을 접촉시켜 이동시키고 있으므로, 노즐 (34) 이 몰드 (13) 의 바늘 형상 오목부 (15) 이외의 표면에 남는 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액 (22) 을 긁어낼 수 있다. 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액 (22) 을 몰드 (13) 의 바늘 형상 오목부 (15) 이외에 남지 않게 할 수 있다.
몰드 (13) 에 대한 데미지를 줄이는 것과, 몰드 (13) 의 압축에 의한 변형을 가능한 한 억제하기 위해, 이동시킬 때의 노즐 (34) 의 몰드 (13) 에 대한 누름압은 가능한 한 작은 것이 바람직하다. 또한, 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액 (22) 이 몰드 (13) 의 바늘 형상 오목부 (15) 이외에 남지 않게 하기 위해, 몰드 (13) 혹은 노즐 (34) 의 적어도 일방이 플렉시블한 탄성 변형되는 소재인 것이 바람직하다.
도 12B 의 충전 공정과 도 12C 의 이동 공정을 반복함으로써, 5 × 5 의 2 차원 배열된 바늘 형상 오목부 (15) 에 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액 (22) 이 충전된다. 5 × 5 의 2 차원 배열된 바늘 형상 오목부 (15) 에 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액 (22) 이 충전되면, 인접하는 5 × 5 의 2 차원 배열된 바늘 형상 오목부 (15) 에 액 공급 장치 (36) 을 이동시키고, 도 12B 의 충전 공정과 도 12C 의 이동 공정을 반복한다. 인접하는 5 × 5 의 2 차원 배열된 바늘 형상 오목부 (15) 에도 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액 (22) 이 충전된다.
상기 서술한 충전 공정과 이동 공정에 대해서, (1) 노즐 (34) 을 이동시키면서 일본 뇌염 백신을 함유하는 수용액 (22) 을 바늘 형상 오목부 (15) 에 충전하는 양태여도 되고, (2) 노즐 (34) 의 이동 중에 바늘 형상 오목부 (15) 위에서 노즐 (34) 을 일단 정지 (靜止) 시켜 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액 (22) 을 충전하고, 충전 후에 노즐 (34) 을 다시 이동시키는 양태여도 된다. 충전 공정과 이동 공정 동안, 노즐 (34) 의 립부 (34A) 가 몰드 (13) 의 표면에 접촉되어 있다.
도 14 는, 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액 (22) 을 바늘 형상 오목부 (15) 에 충전 중에 있어서의 노즐 (34) 의 선단과 몰드 (13) 의 부분 확대도이다. 도 15 에 나타내는 바와 같이, 노즐 (34) 내에 가압력 (P1) 을 가함으로써, 바늘 형상 오목부 (15) 내에 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액 (22) 을 충전하는 것을 촉진시킬 수 있다. 또한, 바늘 형상 오목부 (15) 내에 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액 (22) 을 충전할 때, 노즐 (34) 을 몰드 (13) 의 표면에 접촉시키는 누름력 (P2) 을, 노즐 (34) 내의 가압력 (P1) 이상으로 하는 것이 바람직하다. 누름력 (P2) ≥ 가압력 (P1) 으로 함으로써, 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액 (22) 이 바늘 형상 오목부 (15) 로부터 몰드 (13) 의 표면으로 새어 나오는 것을 억제할 수 있다.
도 15 는, 노즐 (34) 의 이동 중에 있어서의 노즐 (34) 의 선단과 몰드 (13) 의 부분 확대도이다. 노즐 (34) 을 몰드 (13) 에 대하여 상대적으로 이동시킬 때, 노즐 (34) 을 몰드 (13) 의 표면에 접촉시키는 누름력 (P3) 을, 충전 중인 노즐 (34) 을 몰드 (13) 의 표면에 접촉시키는 누름력 (P2) 보다 작게 하는 것이 바람직하다. 몰드 (13) 에 대한 데미지를 줄여, 몰드 (13) 의 압축에 의한 변형을 억제하기 위함이다.
5 × 5 로 구성되는 복수의 바늘 형상 오목부 (15) 로의 충전이 완료되면, 노즐 (34) 은, 인접하는 5 × 5 로 구성되는 복수의 바늘 형상 오목부 (15) 로 이동된다. 액 공급에 관해서, 인접하는 5 × 5 로 구성되는 복수의 바늘 형상 오목부 (15) 로 이동시킬 때, 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액 (22) 의 공급을 정지시키는 것이 바람직하다. 5 번째의 바늘 형상 오목부 (15) 로부터 다음 1 열째의 바늘 형상 오목부 (15) 까지는 거리가 있다. 그 사이를 노즐 (34) 이 이동하는 동안, 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액 (22) 을 계속 공급하면, 노즐 (34) 내의 액압이 지나치게 높아지는 경우가 있다. 그 결과, 노즐 (34) 로부터 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액 (22) 이 몰드 (13) 의 바늘 형상 오목부 (15) 이외로 흘러 나오는 경우가 있고, 이를 억제하기 위해, 노즐 (34) 내의 액압을 검출하여, 액압이 지나치게 높아진다고 판정했을 때에는 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액 (22) 의 공급을 정지시키는 것이 바람직하다.
또, 상기에서는 노즐을 갖는 디스펜서를 사용하여 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액을 공급하는 방법을 설명했는데, 디스펜서에 의한 도포에 추가하여, 바 도포, 스핀 도포, 스프레이 등에 의한 도포 등을 적용할 수도 있다.
본 발명에 있어서는, 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액을 바늘 형상 오목부에 공급한 후, 건조 처리를 실시하는 것이 바람직하다.
바람직하게는 본 발명 마이크로니들 어레이는, 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액을 충전한 바늘부 형성용 몰드를, 건조시킴으로써 바늘부의 일부를 형성하는 공정 ; 및 전기적으로 중성인 수용성 고분자 및 이당류 중 적어도 1 종을 함유하는 용액을, 상기에서 형성된 바늘부의 일부 상면에 충전하여 건조시키는 공정에 의해 제조할 수 있다.
일본 뇌염 백신을 함유하는 용액을 충전한 바늘부 형성용 몰드를 건조시킬 때의 조건으로는, 건조 개시 후 30 분 내지 300 분간 경과하고 나서, 상기 용액의 함수율이 20 ％ 이하에 도달하는 조건인 것이 바람직하다.
특히 바람직하게는 상기 건조는, 일본 뇌염 백신의 활성이 상실되지 않은 온도 이하로 유지하고, 또한 건조 개시 후 60 분 이상 경과하고 나서, 용액의 함수율이 20 ％ 이하에 도달하도록 제어할 수 있다.
상기한 건조 속도의 제어 방법으로는, 예를 들어 온도, 습도, 건조 풍량, 용기의 사용, 용기의 용적 및/또는 형상 등, 건조를 늦출 수 있는 임의의 수단을 취할 수 있다.
건조는, 바람직하게는 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액을 충전한 바늘부 형성용 몰드를, 용기를 씌운 상태 또는 용기에 수용한 상태에서 실시할 수 있다.
건조 시의 온도는, 바람직하게는 1 ∼ 45 ℃ 이며, 보다 바람직하게는 1 ∼ 40 ℃ 이다.
건조 시의 상대 습도는, 바람직하게는 10 ∼ 95 ％ 이며, 보다 바람직하게는 20 ∼ 95 ％ 이며, 더욱 바람직하게는 30 ∼ 95 ％ 이다.
(시트부의 형성)
시트부를 형성하는 공정에 대해서 몇 가지 양태를 설명한다.
시트부를 형성하는 공정에 대해서, 제 1 양태에 대해 도 16A 내지 도 16D 를 참조하여 설명한다. 몰드 (13) 의 바늘 형상 오목부 (15) 에 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액 (22) 을 노즐 (34) 로부터 충전한다. 이어서, 도 16B 에 나타내는 바와 같이, 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액 (22) 을 건조 고화시킴으로써, 바늘 형상 오목부 (15) 내에 일본 뇌염 백신을 함유하는 층 (120) 이 형성된다. 이어서, 도 16C 에 나타내는 바와 같이, 일본 뇌염 백신을 함유하는 층 (120) 이 형성된 몰드 (13) 에, 전기적으로 중성인 수용성 고분자 및 이당류 중 적어도 1 종을 함유하는 용액 (24) 을 디스펜서에 의해 도포한다. 디스펜서에 의한 도포에 추가하여, 바 도포, 스핀 도포, 스프레이 등에 의한 도포 등을 적용할 수 있다. 일본 뇌염 백신을 함유하는 층 (120) 은 고화되어 있으므로, 일본 뇌염 백신이 상기 용액 (24) 에 확산되는 것을 억제할 수 있다. 이어서, 도 16D 에 나타내는 바와 같이, 상기 용액 (24) 을 건조 고화시킴으로써, 복수의 바늘부 (112), 뿔대부 (113) 및 시트부 (116) 로 구성되는 마이크로니들 어레이 (1) 가 형성된다.
제 1 양태에 있어서, 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액 (22), 및 전기적으로 중성인 수용성 고분자 및 이당류 중 적어도 1 종을 함유하는 용액 (24) 의 바늘 형상 오목부 (15) 내로의 충전을 촉진시키기 위해서, 몰드 (13) 의 표면으로부터의 가압, 및 몰드 (13) 의 이면으로부터의 감압 흡인을 실시하는 것도 바람직하다.
다음으로, 제 2 양태에 대해서 도 17A 내지 17C 를 참조하여 설명한다. 도 17A 에 나타내는 바와 같이, 몰드 (13) 의 바늘 형상 오목부 (15) 에 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액 (22) 을 노즐 (34) 로부터 충전한다. 이어서, 도 16B 와 마찬가지로, 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액 (22) 을 건조 고화시킴으로써, 일본 뇌염 백신을 함유하는 층 (120) 이 바늘 형상 오목부 (15) 내에 형성된다. 다음으로, 도 17B 에 나타내는 바와 같이, 다른 지지체 (29) 위에 전기적으로 중성인 수용성 고분자 및 이당류 중 적어도 1 종을 함유하는 용액 (24) 을 도포한다. 지지체 (29) 는 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리카보네이트, 폴리프로필렌, 아크릴 수지, 트리아세틸셀룰로오스, 유리 등을 사용할 수 있다. 다음으로, 도 17C 에 나타내는 바와 같이, 바늘 형상 오목부 (15) 에 일본 뇌염 백신을 함유하는 층 (120) 이 형성된 몰드 (13) 에, 지지체 (29) 위에 형성된 상기 용액 (24) 을 겹친다. 이로써, 상기 용액 (24) 을 바늘 형상 오목부 (15) 의 내부에 충전시킨다. 일본 뇌염 백신을 함유하는 층은 고화되어 있으므로, 일본 뇌염 백신이, 상기 용액 (24) 에 확산되는 것을 억제할 수 있다. 다음으로, 상기 용액 (24) 을 건조 고화시킴으로써, 복수의 바늘부 (112), 뿔대부 (113) 및 시트부 (116) 로 구성되는 마이크로니들 어레이가 형성된다.
제 2 양태에 있어서, 전기적으로 중성인 수용성 고분자 및 이당류 중 적어도 1 종을 함유하는 용액 (24) 의 바늘 형상 오목부 (15) 내로의 충전을 촉진시키기 위해서, 몰드 (13) 의 표면으로부터의 가압 및 몰드 (13) 의 이면으로부터의 감압 흡인을 실시하는 것도 바람직하다.
전기적으로 중성인 수용성 고분자 및 이당류 중 적어도 1 종을 함유하는 용액 (24) 을 건조시키는 방법으로서 용액 중의 용매를 휘발시키는 공정이면 된다. 그 방법은 특별히 한정하는 것이 아니라, 예를 들어 가열, 송풍, 감압 등의 방법이 사용된다. 건조 처리는, 1 ∼ 50 ℃ 에서 1 ∼ 72 시간의 조건에서 실시할 수 있다. 송풍의 경우에는, 0.1 ∼ 10 m/초의 온풍을 분사하는 방법을 들 수 있다. 건조 온도는, 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액 (22) 내의 일본 뇌염 백신을 열 열화시키지 않는 온도인 것이 바람직하다.
(박리)
마이크로니들 어레이를 몰드 (13) 로부터 박리하는 방법은 특별히 한정되지 않는다. 박리 시에 바늘부가 휘거나 접히거나 하지 않는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 도 18 에 나타내는 바와 같이, 마이크로니들 어레이 위에, 점착성 있는 점착층이 형성되어 있는 시트 형상의 기재 (40) 를 부착시킨 후, 단부로부터 기재 (40) 를 벗기듯이 박리를 실시할 수 있다. 단, 이 방법에서는 바늘부가 휠 가능성이 있다. 그래서, 도 19 에 나타내는 바와 같이, 마이크로니들 어레이 위의 기재 (40) 에 흡반 (도시하지 않음) 을 설치하고, 에어로 흡인하면서 수직으로 끌어올리는 방법을 적용할 수 있다. 또, 기재 (40) 로서 지지체 (29) 를 사용해도 된다.
도 20 은 몰드 (13) 로부터 박리된 마이크로니들 어레이 (2) 를 나타내고 있다. 마이크로니들 어레이 (2) 는, 기재 (40), 기재 (40) 위에 형성된 바늘부 (112), 뿔대부 (113) 및 시트부 (116) 로 구성된다. 바늘부 (112) 는, 원뿔 형상 또는 다각뿔 형상을 적어도 선단에 갖고 있지만, 바늘부 (112) 는 이 형상에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 마이크로니들 어레이의 제조법으로는, 특별히 한정되지 않지만, (1) 몰드의 제조 공정, (2) 전기적으로 중성인 수용성 고분자 및 이당류 중 적어도 1 종, 일본 뇌염 백신, 및 전기적으로 중성인 계면 활성제를 함유하는 용액을 조제하는 공정, (3) (2) 에서 얻은 액을 몰드에 충전하고, 바늘부 선단 영역을 형성하는 공정, (4) 전기적으로 중성인 수용성 고분자 및 이당류 중 적어도 1 종을 함유하는 용액을 몰드에 충전하고, 바늘부의 잔부, (원하는 바에 따라 뿔대부) 및 시트부를 형성하는 공정, (5) 몰드로부터 박리하는 공정을 포함하는 제조법에 의해 얻는 것이 바람직하다.
이하에, 본 발명의 실시예를 들어 본 발명을 더 구체적으로 설명한다. 또, 이하의 실시예에 나타내는 재료, 사용량, 비율, 처리 내용, 처리 순서 등은, 본 발명의 취지를 일탈하지 않는 한 적절히 변경할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위는 이하에 나타내는 구체예에 의해 한정적으로 해석되어야 하는 것은 아니다.
실시예
실시예에 있어서의 약호, 상품명은 이하를 의미한다.
HES : 하이드록시에틸 전분 70000 (Fresenius Kabi 주식회사) (중량 평균 분자량은 70000)
DEX : 덱스트란 70000 (메이토 산업 주식회사) (중량 평균 분자량은 70000)
CS : 콘드로이틴황산나트륨 (마루하 니치로 주식회사) (중량 평균 분자량은 90000)
수크로오스 : 자당 (후지 필름 와코 쥰야쿠 주식회사)
PVP K25 : 폴리비닐피롤리돈 (후지 필름 와코 쥰야쿠 주식회사) (중량 평균 분자량은 24000)
Tw : MONTANOX (등록 상표) 80 API (Seppic 주식회사)
SDS : 도데실황산나트륨 (후지 필름 와코 쥰야쿠 주식회사)
Pluronic (등록 상표) F-68 (니치유 주식회사)
NIKKOL (등록 상표) HCO-60 (닛코 케미칼즈 주식회사)
Triton (등록 상표) X-100 (Alfa Aesar 주식회사)
L-글루타민산나트륨 (후지 필름 와코 쥰야쿠 주식회사)
[실시예 1]
＜마이크로니들 어레이의 제조 및 평가＞
(몰드의 제조)
한 변이 40 mm 인 평활한 Ni 판의 표면에, 도 21 에 나타내는 바와 같은, 바닥면이 500 ㎛ 인 직경 (D1) 이며, 150 ㎛ 인 높이 (H1) 의 원뿔대 (50) 위에, 300 ㎛ 인 직경 (D2) 이며, 500 ㎛ 인 높이 (H2) 의 원뿔 (52) 이 형성된 바늘 형상 구조의 형상부 (12) 를, 1000 ㎛ 인 피치 (L10) 로 사각 형상으로 100 개의 바늘을 2 차원 정방 배열로 연삭 가공함으로써, 원판 (11) 을 제작하였다. 이 원판 (11) 위에, 실리콘 고무 (다우·코닝사 제조 SILASTIC MDX4-4210) 를 0.6 mm 의 두께로 막을 형성하고, 막면으로부터 원판 (11) 의 원뿔 선단부 50 ㎛ 를 돌출시킨 상태에서 열 경화시켜 박리하였다. 이로써, 약 30 ㎛ 직경의 관통 구멍을 갖는 실리콘 고무의 반전품을 제작하였다. 이 실리콘 고무 반전품의 중앙부에 10 열 × 10 행의 2 차원 배열된 바늘 형상 오목부가 형성된, 한 변이 30 mm 인 평면부 바깥을 잘라낸 것을 몰드로서 사용하였다. 바늘 형상 오목부의 개구부가 넓은 쪽을 몰드의 표면으로 하고, 30 ㎛ 직경의 관통 구멍 (공기 배출 구멍) 을 갖는 면을 몰드의 이면으로 하였다.
(일본 뇌염 백신을 함유하는 수용액의 조제)
일본 뇌염 백신 원액 (오사카 대학교 미생물병 연구회에서 제공) 을 원심 한외 여과법에 의해 농축한 후, 수용성 고분자, 수크로오스 (후지 필름 와코 쥰야쿠 주식회사), L-글루타민산나트륨 (후지 필름 와코 쥰야쿠 주식회사), 계면 활성제와 혼합하였다. 각 성분의 사용량은 표 1 에 기재한다.
(시트부를 형성하는 용액의 조제)
하이드록시에틸 전분 70000 (HES, Fresenius Kabi 주식회사) 을 물에 용해시켜, HES 의 56 질량％ 수용액을 조제하였다.
(일본 뇌염 백신을 함유하는 용액의 충전 및 건조)
도 22 에 나타내는 충전 장치를 사용하였다. 충전 장치는, 몰드와 노즐의 상대 위치 좌표를 제어하는 X 축 구동부 (61) 및 Z 축 구동부 (62), 노즐 (63) 을 장착할 수 있는 액 공급 장치 (64) (무사시 엔지니어링사 제조 초미량 정량 디스펜서 SMP-III), 몰드 (69) 를 고정시키는 흡인대 (65), 몰드 표면 형상을 측정하는 레이저 변위계 (66) (파나소닉사 제조 HL-C201A), 노즐 밀어넣기 압력을 측정하는 로드 셀 (67) (쿄와 전업 제조 LCX-A-500N), 및 표면 형상 및 누름 압력의 측정값의 데이터를 토대로 Z 축을 제어하는 제어 기구 (68) 를 구비한다.
수평한 흡인대 위에 한 변이 15 mm 인 기체 투과성 필름 (스미토모 전기 공업 사 제조, 포어플론 (등록 상표), FP-010) 을 두고, 그 위에 표면이 위가 되도록 몰드를 설치하였다. 몰드 이면 방향으로부터 게이지압 90 kPa 의 흡인압으로 감압시켜, 기체 투과성 필름과 몰드를 배큐엄대에 고정시켰다.
도 13 에 나타내는 바와 같은 형상의 SUS 제 (스테인리스강) 의 노즐을 준비하고, 길이 20 mm, 폭 2 mm 의 립부의 중앙에, 길이 12 mm, 폭 0.2 mm 의 슬릿 형상의 개구부를 형성하였다. 이 노즐을 액 공급 장치에 접속하였다. 3 ㎖ 의 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액을, 액 공급 장치와 노즐 내부에 장전하였다. 개구부를, 몰드의 표면에 형성된 복수의 바늘 형상 오목부로 구성되는 1 열째와 평행해지도록 노즐을 조정하였다. 1 열째에 대하여 2 열째와 반대 방향으로 2 mm 의 간격을 둔 위치에서, 노즐을 1.372×104 Pa (0.14 kgf/㎠) 의 압력으로 몰드에 눌렀다. 노즐을 누른 채, 누름압의 변동이 ±0.490×104 Pa (0.05 kgf/㎠) 에 들어가도록 Z 축을 제어하면서 0.5 mm/초로 개구부의 길이 방향과 수직 방향으로 이동시키면서, 액 공급 장치에서 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액을, 0.15 ㎕/초로 20 초간 개구부로부터 방출하였다. 2 차원 배열된 복수의 바늘 형상 오목부의 구멍 패턴을 통과시켜, 2 mm 간격을 둔 위치에서 노즐의 이동을 정지시키고, 노즐을 몰드로부터 떼어냈다.
일본 뇌염 백신을 함유하는 용액을 충전한 몰드를, 23 ℃, 45 ％ 의 환경하에서 덮개 (상자) 내에 넣고 건조시켰다. 이 때, 일본 뇌염 백신 포함하는 용액은, 서서히 건조되어, 180 분 이상 경과한 후에, 함수율이 20 ％ 이하가 된다. 또한 건조의 수단은, 덮개에 한정되는 것이 아니라, 온습도 제어나 풍량 제어 등의 다른 수단을 사용해도 된다.
(시트부의 형성 및 건조)
시트부를 형성하는 지지체로서는, 폴리에틸렌테레프탈레이트 (PET) 시트 (175 ㎛) 를 클라우드 리무버 (Victor jvc 사) 를 사용하여, 이하 조건 (사용 가스 : O2, 가스압 : 13 Pa, 고주파 (RF) 전력 : 100 W, 조사 시간 : 3 분, O2 유량 : SV250, 목표 진공도 (CCG) : 2.0×10-4 Pa) 에서 친수화 플라즈마 처리한 것을 사용한다. 처리를 실시한 PET 위에, 시트부를 형성하는 용액을, 표리면을 75 ㎛ 의 막두께로 도포하였다. 한편으로, 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액을 충전한 몰드를 흡인대에 흡인 고정시켰다. 시트부를 형성하는 용액을 도포한 PET 의 표면측을, 몰드 표면을 서로 향하게 하여 배치하고, 또한 PET 와 몰드 사이의 공극, 또한 PET 의 몰드와 반대측의 공간을 2 분간 감압시켰다. 감압 후, PET 의 몰드와 반대측의 공간만 대기압 개방함으로써, 시트부를 형성하는 용액을 도포한 PET 와 몰드를 첩합시켰다. 10 분간 접촉 상태를 유지한 후, PET 와 몰드가 첩합되어 일체가 된 것을 23 ℃, 45 ％ (상대 습도) 의 환경하에서 건조시켰다.
(박리 공정)
건조 고화시킨 마이크로니들 어레이를 몰드로부터 신중하게 박리함으로써, 일본 뇌염 백신을 내포한 마이크로니들 어레이가 형성되었다. 본 마이크로니들은, 뿔대부와 바늘부로 구성되어 있고, 바늘 형상 볼록부의 길이 (L) 가 약 800 ㎛, 기저부의 폭 : 약 350 ㎛, 뿔대부가, 높이 약 190 ㎛, 상바닥면 직경 약 350 ㎛, 하바닥면 직경 약 700 ㎛ 의 원뿔대 구조이고, 바늘 수 109 개, 바늘의 간격 약 1 mm 로 배치되어 있다.
[실시예 2 ∼ 14 및 비교예 1 ∼ 2]
일본 뇌염 백신을 함유하는 수용액 및 시트부를 형성하는 용액의 조성을 표 1 에 나타내는 바와 같이 변경한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일하게 하여 마이크로니들을 제조하였다.
표 1 에서의 일본 뇌염 백신 함량 및 전기적으로 중성인 계면 활성제의 양은, 마이크로니들 어레이 1 장당의 양이다. 마이크로니들 어레이 1 장의 면적은 1 ㎠ 이다. 또, 실시예 5 에 있어서, DEX/CS 의 비율 (질량비) 은 70/30 으로 작성하였다.
(평가 1 : 마이크로니들 어레이 제조 후의 백신 활성)
용해액 (Tween (등록 상표) 20 을 0.1 ％, 소 혈청 알부민을 0.5 ％ 함유하는 인산 완충액) 1 ㎖ 로 마이크로니들 어레이를 통째로 용해시키고, ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) 로 백신 활성을 평가하였다. 예상 함량을 (충전액 중의 일본 뇌염 백신 농도 (μg/㎖) × 몰드에 대한 충전 중량 (mg)) 으로부터 산출하였다. 상기 평가의 결과를 표 1 에 나타낸다. ELISA 로 검출된 백신 함량이 예상 함량의 80 ％ 이상을 A, 80 ％ 미만을 B 로 하였다.
Figure 112020124333237-pct00001
1 : 마이크로니들 어레이
2 : 마이크로니들 어레이
110 : 마이크로니들
112 : 바늘부
112A : 바늘부 제 1 층
112B : 바늘부 제 2 층
113 : 뿔대부
116 : 시트부
120 : 일본 뇌염 백신을 함유하는 층
122 : 일본 뇌염 백신을 함유하지 않는 층
W : 직경 (폭)
H : 높이
T : 높이 (두께)
11 : 원판
12 : 형상부
13 : 몰드
15 : 바늘 형상 오목부
15A : 입구부
15B : 선단 오목부
15C : 공기 배출 구멍
D : 지름 (직경)
18 : 몰드 복합체
19 : 기체 투과 시트
20 : 기대
22 : 일본 뇌염 백신을 함유하는 용액
24 : 전기적으로 중성인 수용성 고분자 및 이당류 중 적어도 1 종을 함유하는 용액
29 : 지지체
30 : 탱크
32 : 배관
34 : 노즐
34A : 립부
34B : 개구부
36 : 액 공급 장치
P1 : 가압력
P2 : 누름력
P3 : 누름력
40 : 기재
50 : 원뿔대
52 : 원뿔
D1 : 직경
D2 : 직경
L10 : 피치
H1 : 높이
H2 : 높이
61 : X 축 구동부
62 : Z 축 구동부
63 : 노즐
64 : 액 공급 장치
65 : 흡인대
66 : 레이저 변위계
67 : 로드 셀
68 : 제어 기구
69 : 몰드

Claims (9)

  1. 시트부와 시트부의 상면에 존재하는 복수의 바늘부를 갖는 마이크로니들 어레이로서,
    바늘부는, 전기적으로 중성인 수용성 고분자 및 이당류 중 적어도 1 종, 일본 뇌염 백신, 및 전기적으로 중성인 계면 활성제를 함유하고,
    또한, 시트부는, 전기적으로 중성인 수용성 고분자 및 이당류 중 적어도 1 종을 함유하는, 마이크로니들 어레이.
  2. 제 1 항에 있어서,
    전기적으로 중성인 계면 활성제가, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 공중합 폴리머, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 또는 옥틸페놀에톡실레이트인, 마이크로니들 어레이.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    바늘부에 함유되는 전기적으로 중성인 수용성 고분자의 중량 평균 분자량이 5000 이상 100,000 이하인, 마이크로니들 어레이.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    바늘부에 함유되는 수용성 고분자가 다당류인, 마이크로니들 어레이.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    바늘부에 함유되는 수용성 고분자가 하이드록시에틸 전분인, 마이크로니들 어레이.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    시트부에 함유되는 전기적으로 중성인 수용성 고분자의 중량 평균 분자량이 5000 이상 100,000 이하인, 마이크로니들 어레이.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    시트부에 함유되는 수용성 고분자가 다당류인, 마이크로니들 어레이.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    시트부에 함유되는 수용성 고분자가 하이드록시에틸 전분인, 마이크로니들 어레이.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    바늘부에 함유되는 이당류가 수크로오스인, 마이크로니들 어레이.
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