TW202003029A - 含日本腦炎疫苗之微針陣列 - Google Patents

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Abstract

本發明之課題係提供一種含日本腦炎疫苗之微針陣列，其可抑制於微針陣列之製造之際，日本腦炎疫苗的活性降低。依據本發明，提供一種微針陣列，其係具有薄片部及存在於薄片部上表面的複數之針部的微針陣列，針部含有電中性的水溶性高分子及雙醣類中之至少一種、日本腦炎疫苗、及電中性的界面活性劑，薄片部含有電中性的水溶性高分子及雙醣類中之至少一種。

Description

含日本腦炎疫苗之微針陣列
本發明係關於含日本腦炎疫苗之微針陣列，尤其是關於含日本腦炎疫苗之自溶型微針陣列。
作為用以投予適量之藥物並達成充分藥效的藥物之投予方法，使用含有藥物的高縱橫比之微針(針部)所形成的微針陣列，藉由微針貫穿角質障蔽層，無伴隨痛苦地將藥物注入皮膚內的方法已受矚目。例如，已報告將具有活體內溶解性的物質作為基材的自溶型微針陣列。於自溶型微針陣列，使藥物保持於該基材，藉由於微針被插入皮膚之際，基材自己溶解，而可將藥物投予至皮內。
專利文獻1已記載一種方法，其係製作微細構造物之陣列之方法，其包含(a)使至少一者之治療劑溶解或懸浮於溶媒中，而形成治療劑溶液或懸浮液的步驟；(b)使至少一者之聚合物溶解於溶媒中，而形成聚合物溶液的步驟；(c)混合治療劑溶液或懸浮液及聚合物溶液或懸浮液，而形成聚合物基質溶液或懸浮液的步驟；(d)將聚合物基質溶液或懸浮液分注於具有微細構造的空腔(cavity)之排列的成形模的步驟；(e)填充成形模內之 微細構造的空腔的步驟；(f)去除成形模表面的過剩溶液或懸浮液聚合物基質的步驟；(g)自成形模的下方，以約5~50℃之溫度使溶液或懸浮液乾燥的步驟；(h)於約5~50℃之真空下使微細構造物乾燥的步驟。
專利文獻2已記載一種用以將基於伊泊汀(epoetin)的藥劑經皮遞送至患者之遞送系統，其包含：具有適合於貫穿患者之角質層的複數之微小突起的微小突起構件；及配置於微小突起構件上的生物相容性塗層，該塗層由配置至少1種之基於伊泊汀的藥劑的塗布製劑所形成。
專利文獻3已記載一種體表適用製劑，其係具有包含活體內溶解性的物質的基劑及被保持於基劑的目的物質，插入體表而使用，藉由基劑溶解而目的物質被吸收至體內的針狀之體表適用製劑，其包含藉由界面於插入方向被劃分的2個以上之劃份，目的物質被保持於最後端之劃分以外的至少一者之劃份，保持了目的物質的劃份係藉由將構成基劑的物質溶解於溶媒，進一步使目的物質溶解或分散，使液狀之含有目的物質的基劑乾燥而固化而獲得者，保持了目的物質的劃份與未保持目的物質的劃份係由各自調製的不同組成物所形成者。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特表2016-512754號公報
[專利文獻2]日本特表2008-530230號公報
[專利文獻3]日本專利第5538897號公報
依據本發明者等人之檢討，發現疫苗之中，尤其是日本腦炎疫苗，於微針陣列之製造中之乾燥步驟容易喪失活性。於上述專利文獻1~3，並未進行抑制活性降低的檢討。
本發明需要解決的課題係提供可抑制日本腦炎疫苗之活性降低的含日本腦炎疫苗之微針陣列。
本發明者等人為了解決上述課題而深入檢討的結果，發現藉由於具有薄片部及存在於薄片部上表面的複數之針部的微針陣列，於針部含有電中性的水溶性高分子及雙醣類中之至少一種、日本腦炎疫苗、及電中性的界面活性劑，於薄片部含有電中性的水溶性高分子及雙醣類中之至少一種，而可抑制日本腦炎疫苗之活性降低。本發明係基於此等之知識見解而完成。
即，依據本發明，提供以下之發明。
(1)一種微針陣列，其係具有薄片部及存在於薄片部上表面的複數之針部的微針陣列，針部含有電中性的水溶性高分子及雙醣類中之至少一種、日本腦炎疫苗、及電中性的界面活性劑，薄片部含有電中性的水溶性高分子及雙醣類中之至少一種。
(2)如(1)記載之微針陣列，其中電中性的界面活性劑係山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚合聚合 物、聚氧乙烯硬化蓖麻油、或辛基酚乙氧基化物(octylphenol ethoxylate)。
(3)如(1)或(2)記載之微針陣列，其中含於針部的電中性的水溶性高分子之重量平均分子量為5000以上100,000以下。
(4)如(1)至(3)中任一項記載之微針陣列，其中含於針部的水溶性高分子為多醣類。
(5)如(1)至(4)中任一項記載之微針陣列，其中含於針部的水溶性高分子為羥乙基澱粉。
(6)如(1)至(5)中任一項記載之微針陣列，其中含於薄片部的電中性的水溶性高分子之重量平均分子量為5000以上100,000以下。
(7)如(1)至(6)中任一項記載之微針陣列，其中含於薄片部的水溶性高分子為多醣類。
(8)如(1)至(7)中任一項記載之微針陣列，其中含於薄片部的水溶性高分子為羥乙基澱粉。
(9)如(1)至(8)中任一項記載之微針陣列，其中含於針部的雙醣類為蔗糖。
依據本發明，可於微針陣列之製造之際，抑制日本腦炎疫苗之活性的降低。
1‧‧‧微針陣列
2‧‧‧微針陣列
11‧‧‧原版
12‧‧‧形狀部
13‧‧‧模具
15‧‧‧針狀凹部
15A‧‧‧入口部
15B‧‧‧頂端凹部
15C‧‧‧通氣孔
18‧‧‧模具複合體
19‧‧‧透氣性薄片
20‧‧‧基台
22‧‧‧含有日本腦炎疫苗的溶液
24‧‧‧含有電中性的水溶性高分子及雙醣類中之至少一種的溶液
29‧‧‧支持體
30‧‧‧槽
32‧‧‧配管
34‧‧‧噴嘴
34A‧‧‧唇部
34B‧‧‧開口部
36‧‧‧液體供給裝置
40‧‧‧基材
50‧‧‧圓錐台
52‧‧‧圓錐
61‧‧‧X軸驅動部
62‧‧‧Z軸驅動部
63‧‧‧噴嘴
64‧‧‧液體供給裝置
65‧‧‧抽吸台
66‧‧‧雷射位移計
67‧‧‧測力器
68‧‧‧控制機構
69‧‧‧模具
110‧‧‧微針
112‧‧‧針部
112A‧‧‧針部第1層
112B‧‧‧針部第2層
113‧‧‧錐台部
116‧‧‧薄片部
120‧‧‧含有日本腦炎疫苗的層
122‧‧‧不含有日本腦炎疫苗的層
D‧‧‧徑(直徑)
D1‧‧‧直徑
D2‧‧‧直徑
H‧‧‧高度
H1‧‧‧高度
H2‧‧‧高度
L10‧‧‧間距
P1‧‧‧加壓力
P2‧‧‧按壓力
P3‧‧‧按壓力
T‧‧‧高度(厚度)
W‧‧‧直徑(寬度)
[圖1]圖1A為圓錐狀之微針的斜視圖，圖1B為角錐狀之微針的斜視圖，圖1C為圓錐狀及角錐狀之微針的 剖面圖。
[圖2]圖2為另一形狀之微針的斜視圖。
[圖3]圖3為另一形狀之微針的斜視圖。
[圖4]圖4為圖2、圖3所示的微針的剖面圖。
[圖5]圖5為另一形狀之微針的斜視圖。
[圖6]圖6為另一形狀之微針的斜視圖。
[圖7]圖7為圖5、圖6所示的微針之剖面圖。
[圖8]圖8為針部側面之傾角(角度)連續地變化的另一形狀之微針的剖面圖。
[圖9]圖9A~C為模具之製造方法的程序圖。
[圖10]圖10為模具的放大圖。
[圖11]圖11為呈示另一形態之模具的剖面圖。
[圖12]圖12A~C為將含有日本腦炎疫苗的溶液填充於模具的步驟的概要圖。
[圖13]圖13為呈示噴嘴之頂端的斜視圖。
[圖14]圖14為填充中之噴嘴之頂端與模具之部分放大圖。
[圖15]圖15為移動中之噴嘴之頂端與模具之部分放大圖。
[圖16]圖16A~D為呈示另一微針陣列之形成步驟的說明圖。
[圖17]圖17A~C為呈示另一微針陣列之形成步驟的說明圖。
[圖18]圖18為呈示剝離步驟的說明圖。
[圖19]圖19為呈示另一剝離步驟的說明圖。
[圖20]圖20為呈示微針陣列的說明圖。
[圖21]圖21之(A)及(B)為原版的平面圖及側面圖。
[圖22]圖22為於實施例所使用之填充裝置的模式圖。
[實施發明之形態]
以下，對於本發明之實施形態詳細說明。
於本說明書，「含日本腦炎疫苗」係意指包含於穿刺體表之際，日本腦炎疫苗之效果可發揮的量之日本腦炎疫苗。「不含日本腦炎疫苗」係意指不含有日本腦炎疫苗之效果可發揮的量之日本腦炎疫苗，日本腦炎疫苗之量之範圍為由完全不含日本腦炎疫苗的情形至效果未發揮的量為止的範圍。
[微針陣列之構成]
本發明之微針陣列係一種微針陣列，其具有薄片部及存在於薄片部上表面的複數之針部的微針陣列，針部含有電中性的水溶性高分子及雙醣類中之至少一種、日本腦炎疫苗、及電中性的界面活性劑，薄片部含有電中性的水溶性高分子及雙醣類中之至少一種。
於本發明，複數意指一個以上者。
為了有效率地將日本腦炎疫苗投予至皮膚中，本發明之微針陣列至少含有薄片部及針部，且使日本腦炎疫苗被載持於針部。
本發明之微針陣列係於薄片部之上表面側， 有複數之針部被陣列狀配置的裝置。針部較佳被配置於薄片部之上表面側。針部可被直接配置於薄片部之上表面，或者針部可被配置於薄片部之上表面配置的錐台部之上表面。
較佳地，針部被配置於薄片部之上表面所配置的錐台部的上表面，於此情形，本發明之微針陣列成為於薄片部及複數之針部之間具有複數之錐台部者。於此態樣，較佳為針部頂端區域含有電中性的水溶性高分子及雙醣類中之至少一種、日本腦炎疫苗、及電中性的界面活性劑，針部中之針部頂端區域以外的基部區域、錐台部及薄片部含有電中性的水溶性高分子及雙醣類中之至少一種。含於針部及薄片部的水溶性高分子可為相同亦可不同。對於水溶性高分子於下文敘述。
薄片部為用以支持針部的基座，具有如圖1~圖8所示的薄片部116的平面狀之形狀。此時，薄片部之上表面係指於表面上方有複數之針部陣列狀被配置的面。
薄片部之面積並未特別限定，但較佳為0.005~1000mm2，更佳為0.05~500mm2，進一步較佳為0.1~400mm2。
薄片部之厚度係表示與錐台部或針部鄰接的面與相反側的面之間的距離。就薄片部之厚度而言，較佳為1μm以上2000μm以下，更佳為3μm以上1500μm以下，進一步較佳為5μm以上1000μm以下。
薄片部含有電中性的水溶性高分子及雙醣類中之至 少一種。於薄片部可含有除此以外之添加物(例如，具有電荷的水溶性高分子等)。又，較佳為於薄片部不含有日本腦炎疫苗。
就含於薄片部的電中性的水溶性高分子而言，並未特別限定，但可列舉多醣類、聚乙烯吡咯啶酮、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(polyoxyethylene polyoxypropylene glycol)、聚乙二醇、聚乙烯醇。就上述之多醣類而言，可列舉例如，聚三葡萄糖(pullulan)、聚葡萄糖(dextran)、糊精(dextrin)、纖維素衍生物(例如，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等之纖維素部分變性的水溶性纖維素衍生物)、羥乙基澱粉、阿拉伯膠等。上述之成分可以一種單獨使用，亦可呈二種以上之混合物使用。
上述中，含於薄片部的電中性的水溶性高分子又以選自包含羥乙基澱粉、聚葡萄糖、聚乙烯吡咯啶酮、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚乙二醇及聚乙烯醇的群組的至少一種為較佳，羥乙基澱粉為特佳。
於本發明，薄片部可含有非電中性的水溶性高分子或雙醣類以外之糖類。就含於薄片部的非電中性的水溶性高分子或雙醣類以外之糖類而言，可列舉玻尿酸、玻尿酸鈉、硫酸軟骨膠、硫酸軟骨膠鈉、羧甲基纖維素等。
於薄片部，非電中性的水溶性高分子或雙醣類以外之糖類之含有率，較佳為薄片部之總固體量之0%以上且低於50質量%，更佳為0%以上且低於40質 量%，進一步較佳為0%以上30質量%以下，最佳為0%以上20質量%以下。
含於薄片部的電中性的水溶性高分子之重量平均分子量較佳為5000以上100,000以下，更佳為10,000以上100,000以下，進一步較佳為30,000以上90,000以下。
於薄片部可含有雙醣類，就雙醣類而言，可列舉蔗糖、乳酮糖(lactulose)、乳糖、麥芽糖、海藻糖(trehalose)或纖維雙糖(cellobiose)等，尤以蔗糖較佳。
微針陣列係由於薄片部之上表面側有陣列狀配置的複數之針部所構成。針部為具有頂端的凸狀構造物，並未限定於具有尖銳的頂端的針形狀，可為非尖銳頂端的形狀。
就針部之形狀之例而言，可列舉圓錐狀、多角錐狀(四角錐狀等)、或紡錘狀等。例如，具有如圖1~圖8所示的針部112的形狀，可為針部之全體的形狀為圓錐狀或多角錐狀(四角錐狀等)，亦可為使針部側面之傾角(角度)連續地變化的構造。又，亦可採用針部側面之傾角(角度)為非連續地變化之二層或其以上之多層構造。
將本發明之微針陣列應用於皮膚的情形，較佳成為針部被插入皮膚，且薄片部之上表面或其一部分與皮膚接觸。
針部之高度(長度)係以自針部之頂端，下垂至錐台部或薄片部(於錐台部不存在的情形)的垂直線的長度。針部之高度(長度)並未特別限定，但較佳為50μm 以上3000μm以下，更佳為100μm以上1500μm以下，進一步較佳為100μm以上1000μm以下。若針部之長度為50μm以上，可進行日本腦炎疫苗之經皮投予，又藉由針部之長度設為3000μm以下，因可防止針部與神經接觸所致的疼痛發生，又可避免出血，而為較佳。
將錐台部(惟，錐台部不存在的情形為針部)與薄片部之界面稱為基底部。1個之針部之基底的最遠點間的距離較佳為50μm以上2000μm以下，更佳為100μm以上1500μm以下，進一步較佳為200μm以上1000μm以下。
針部較佳為每1個微針陣列配置1~2000根，更佳為配置3~1000根，進一步較佳為配置5~500根。每1個微針陣列含有2根之針部的情形，針部之間隔係以自針部之頂端下垂至錐台部或薄片部(錐台部不存在的情形)的垂直線的根部之間的距離。每1個微針含有3根以上之針部的情形，經排列的針部之間隔係求得於全部之針部對於各自最接近的針部的頂端下垂至錐台部或薄片部(錐台部不存在的情形)的垂直線的根部之間的距離，以其平均值表示。針部之間隔較佳為0.1mm以上10mm以下，更佳為0.2mm以上5mm以下，進一步較佳為0.3mm以上3mm以下。
針部含有電中性的水溶性高分子及雙醣類中之至少一種、日本腦炎疫苗、及電中性的界面活性劑。
電中性的水溶性高分子較佳為活體溶解性物質，以使即使針部殘留於皮膚內亦對人體不造成麻煩。
就含於針部的電中性的水溶性高分子而言，並未特別限定，但可列舉多醣類、聚乙烯吡咯啶酮、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚乙二醇、聚乙烯醇。就上述之多醣類而言，可列舉例如，聚三葡萄糖、聚葡萄糖、糊精、纖維素衍生物(例如，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等之將纖維素部分變性的水溶性纖維素衍生物)、羥乙基澱粉、阿拉伯膠等。上述之成分可以一種單獨使用，亦可呈二種以上之混合物使用。
上述之中，含於針部的水溶性高分子，以選自包含羥乙基澱粉、聚葡萄糖、聚乙烯吡咯啶酮、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚乙二醇及聚乙烯醇的群組之至少一種為較佳，羥乙基澱粉為特佳。再者，因於與日本腦炎疫苗之混合時難以凝集，一般而言，不具有電荷的多醣類為更佳。含於針部的電中性的水溶性高分子可為與含於薄片部的電中性的水溶性高分子相同，亦可不同。
含於針部的電中性的水溶性高分子之重量平均分子量較佳為5000以上100,000以下，更佳為10,000以上100,000以下，進一步較佳為30,000以上90,000以下。
於針部(尤其，針部頂端區域)可含有雙醣類，就雙醣類而言，可列舉蔗糖、乳酮糖、乳糖、麥芽糖、海藻糖或纖維雙糖等，尤以蔗糖較佳。
於本發明，針部之總固體量之50質量%以上為電中性的水溶性高分子或雙醣類。較佳為針部之總固體量之55質量%以上，更佳為60質量%以上，進一 步較佳為65質量%以上為電中性的水溶性高分子或雙醣類。
上限並未特別限定，但較佳地，針部之總固體量之99質量%以下為電中性的水溶性高分子或雙醣類，更佳地，針部之總固體量之95質量%以下為電中性的水溶性高分子或雙醣類，進一步較佳地，針部之總固體量之90質量%以下為電中性的水溶性高分子或雙醣類。
藉由將針部之總固體量之50質量%以上作成電中性的水溶性高分子或雙醣類，可獲得良好的穿刺性及良好的效果。
針部之總固體量中的電中性的水溶性高分子或雙醣類之比率可利用以下之方法測定，但未特別限定。就測定方法而言，例如，將製作的微針陣列之針部切斷，使針部溶解於緩衝液(磷酸緩衝生理食鹽水(PBS)等之適用於溶解構成針部的水溶性高分子的緩衝液)中，可以高速液體層析法測定溶液中之電中性的水溶性高分子或雙醣類之量。
針部含有日本腦炎疫苗。
就日本腦炎疫苗而言，可使用以不活化日本腦炎病毒作為有效成分的疫苗。例如，可使用自日本腦炎病毒於Vero細胞(源自非洲綠猴(African green monkey)腎臓的株化細胞)之培養液所調製的福馬林不活化病毒調製物、自感染日本腦炎病毒的小鼠之腦所調製的福馬林不活化病毒調製物等。
針部全體中的日本腦炎疫苗之含量並未特別 限定，但相對於針部之固體含量質量，較佳為0.001~10質量%，更佳為0.003~1質量%，特佳為0.005~0.5質量%。
微針陣列每1片的日本腦炎疫苗之含量並未特別限定，但就蛋白質含量而言，較佳為0.05~5μg，更佳為0.2~3μg。
針部含有電中性的界面活性劑(非離子性界面活性劑)。
就電中性的界面活性劑而言，可列舉蔗糖脂肪酸酯等之糖醇脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚合聚合物、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯硬化蓖麻油、辛基酚乙氧基化物等。上述之中，山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚合聚合物、或聚氧乙烯硬化蓖麻油亦特佳。就電中性的界面活性劑而言，亦可使用Tween(註冊商標)80、MONTANOX(註冊商標)80 API、Pluronic(註冊商標)F-68、NIKKOL(註冊商標)HCO-60、Triton(註冊商標)X-100等之市售品。
電中性的界面活性劑之添加量並未特別限定，但每1片微針陣列(面積為1cm2)，較佳為0.01μg以上，更佳為0.1μg以上。
以下，按照所附圖式，對於本發明之較佳實施形態加以說明，但本發明並未限定於此等。
圖1~圖8呈示微針陣列之一部分放大圖的微針110。本發明之微針陣列係藉由於薄片部116之表面形成複數個之針部112而構成(於圖，於薄片部116上僅顯示1個之針部112、或者顯示1個之錘台部113與1個之針部112，將其稱為微針110)。
於圖1A，針部112具有圓錐狀之形狀，於圖1B，針部112具有四角錐狀之形狀。於圖1C，H係表示針部112之高度、W係表示針部112之直徑(寬度)，T係表示薄片部116之高度(厚度)。
圖2及圖3係顯示具有另一形狀的微針110，其係於薄片部116之表面形成了錐台部113及針部112。於圖2，錐台部113具有圓錐台之形狀，針部112具有圓錐之形狀。又，於圖3，錐台部113具有四角錐台之形狀，針部112具有四角錐之形狀。惟，針部之形狀並未限定於此等之形狀。
圖4為圖2及圖3所示的微針110之剖面圖。於圖4，H表示針部112之高度，W表示基底部之直徑(寬度)，T表示薄片部116之高度(厚度)。
本發明之微針陣列，與圖1C之微針110之形狀相較，較佳為作成圖4之微針110之形狀。藉由採取此種構造，針部全體的體積變大，於微針陣列之製造時，可使更多日本腦炎疫苗集中於針部之上端。
圖5及圖6進一步呈示具有另一形狀的微針110。
圖5所示的針部第1層112A具有圓錐狀之 形狀，針部第2層112B具有圓柱狀之形狀。圖6所示的針部第1層112A具有四角錐狀之形狀，針部第2層112B具有四角柱狀之形狀。惟，針部之形狀並未限定於此等。
圖7為圖5及圖6所示的微針110之剖面圖。於圖7，H表示針部112之高度，W表示基底部之直徑(寬度)，T表示薄片部116之高度(厚度)。
圖8為針部112之側面之傾角(角度)為連續地變化的另一形狀之微針的剖面圖。於圖8，H表示針部112之高度，T表示薄片部116之高度(厚度)。
於本發明之微針陣列，較佳為針部於橫列以每1mm約0.1~10根的間隔配置。微針陣列更佳為每1cm2有1~10000根的微針。藉由將微針之密度作成1根/cm2以上，可效率佳地將皮膚穿孔，又藉由將微針之密度作成10000根/cm2以下，微針陣列成為可充分穿刺。針部之密度較佳為10~5000根/cm2，進一步較佳為25~1000根/cm2，特佳為25~400根/cm2。
本發明之微針陣列，可以與乾燥劑一起被密閉保存的形態下供給。就乾燥劑而言，可使用周知之乾燥劑(例如，矽膠、生石灰、氯化鈣、氧化矽氧化鋁(silica alumina)、薄片狀乾燥劑等)。
[微針陣列之製造方法]
本發明之微針陣列，例如，可按照特開2013-153866號公報或國際公開WO2014/077242號公報記載之方法而藉由以下之方法而製造。
(模具之製作)
圖9A至9C為模具(型)之製作的程序圖。如圖9A所示，首先製作用以製作模具之原版。此原版11之製作方法有2種類。
第一方法係於Si基板上塗布光阻劑後，進行曝光、顯影。而且，藉由進行利用RIE(反應離子蝕刻(reactive ion etching))等的蝕刻，而於原版11之表面製作圓錐之形狀部(凸部)12的陣列。又，於進行RIE等之蝕刻使於原版11之表面形成圓錐之形狀部之際，藉由一邊使Si基板旋轉，一邊自斜向方向進行蝕刻，可形成圓錐之形狀。第二方法係於Ni等之金屬基板，藉由使用金剛石鑽頭(diamond bit)等之切削工具的加工，於原版11之表面形成四角錘等之形狀部12的陣列的方法。
其次，進行模具之製作。具體而言，如圖9B所示，由原版11製作模具13。作為方法，可考慮以下4種方法。
第一方法係於原版11中澆注於PDMS(聚二甲基矽氧烷，例如，Dow Corning公司製之SYLGARD 184(註冊商標))添加硬化劑的矽氧樹脂，於100℃加熱處理而硬化後，自原版11剝離的方法。第二方法係將藉由照射紫外線而硬化的UV(Ultraviolet)硬化樹脂澆注至原版11，於氮氣環境中照射紫外線後，自原版11剝離的方法。第三方法係藉由將使聚苯乙烯或PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯) 等之塑料樹脂溶解於有機溶劑的溶液澆注至已塗布剝離劑的原版11，使乾燥，使有機溶劑揮發而硬化後，自原版11剝離的方法。第四方法係利用Ni電鑄作成反轉品的方法。
據此，製作原版11之為圓錐形或角錐形之反轉形狀的針狀凹部15以二維排列而被排列的模具13。如此製作的模具13如圖9C所示。
圖10係呈示其它之較佳模具13之態樣。針狀凹部15係具備自模具13之表面向深度方向變窄的錐形形狀之入口部15A、及向深度方向越來越細的頂端凹部15B。藉由將入口部15A作成錐形形狀，變得容易將溶液填充於針狀凹部15。
圖11呈示於進行微針陣列之製造，模具複合體18之更佳態樣。圖11中，(A)部呈示模具複合體18。圖11中，(B)部為(A)部中，以圓圈包圍的部分之放大圖。
如圖11之(A)部所示，模具複合體18具備：於針狀凹部15之頂端(底)形成了通氣孔15C的模具13、及與模具13之背面貼合，且以氣體會透過但液體不會透過的材料形成的透氣性薄片19。通氣孔15C係形成為貫穿模具13的背面的貫穿孔。其中，模具13的背面係指形成了通氣孔15C之側的面。據此，針狀凹部15之頂端通過通氣孔15C、及透氣性薄片19而與大氣連通。
藉由使用此種模具複合體18，填充於針狀凹部15的溶液不會透過，僅存在於針狀凹部15的空氣可自針狀凹部15排出。據此，將針狀凹部15的形狀轉印至高分 子的轉印性變佳，可形成更尖銳的針部。
就通氣孔15C之徑D(直徑)而言，較佳為1~50μm之範圍。通氣孔15C之徑D低於1μm的情形，未充分發揮作為通氣孔的作用。又，通氣孔15C之徑D超過50μm的情形，成形的微針之頂端部的尖銳性受損。
就以氣體透過但液體未透過的材料形成的透氣性薄片19而言，例如，可適合使用透氣性薄膜(住友電氣工業公司製，POREFLON(註冊商標)、FP-010)。
就用於模具13的材料而言，可使用彈性材料或金屬製材料，較佳為彈性材料，更佳為透氣性高的材料。透氣性之代表的透氧性較佳為1×10-12(mL/s‧m2‧Pa)以上，進一步較佳為1×10-10(mL/s‧m2‧Pa)以上。又，1mL為10-6m3。藉由將透氣性作成上述範圍，可自模具側排出存在於模具13之凹部的空氣，並可製造缺陷少的微針陣列。作為此種材料，具體而言，可列舉使矽氧樹脂(例如，Dow Corning公司製之SYLGARD 184(註冊商標)、信越化學工業股份有限公司之KE-1310ST(型號))、紫外線硬化樹脂、塑料樹脂(例如，聚苯乙烯、PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯))溶融、或溶解於溶劑者等。此等中，矽氧橡膠系之材料因對於重複加壓的反轉具有耐久性且與材料的剝離性佳，因而為較佳。又，就金屬製材料而言，可列舉Ni、Cu、Cr、Mo、W、Ir、Tr、Fe、Co、MgO、Ti、Zr、Hf、V、Nb、Ta、α-氧化鋁、氧化鋯、不銹鋼(例如，Böhler-Uddeholm公司(Bohler-Uddeholm KK)之STAVAX材(STAVAX)(商標)) 等或其合金。就框14之材質而言，可使用與模具13的材質相同的材質。
(溶液)
於本發明，較佳為準備含有下列之溶液， (i)用以形成為針部之一部分的針部頂端區域之含有電中性的水溶性高分子及雙醣類中之至少一種、日本腦炎疫苗、及電中性的界面活性劑的溶液，以及 (ii)用以形成針部中之針部頂端區域以外的針部基部區域與薄片部(或針部中之針部頂端區域以外的針部基部區域、錐台部、及薄片部)之含有電中性的水溶性高分子及雙醣類中之至少一種溶液。
電中性的水溶性高分子、雙醣類、及電中性的界面活性劑之種類係如上之本說明書所述。
上述溶液中之電中性的水溶性高分子或雙醣類之濃度亦依使用的物質種類而異，但一般而言，較佳為1~50質量%。又，用於溶解的溶媒可為水以外者，只要具有揮發性即可，可使用甲基乙基酮(MEK)、醇等。
(針部頂端區域之形成)
如圖12A所示，具有經二維排列的針狀凹部15的模具13被配置於基台20之上。於模具13，形成5×5之二維排列的2組之複數之針狀凹部15。準備一種液體供給裝置36，其具有收容含有日本腦炎疫苗的溶液22的槽30、與槽接續的配管32、及與配管32之頂端接續的噴 嘴34。又，於本例中，雖例示針狀凹部15為以5×5之二維排列的情形，但針狀凹部15之個數並未限定於5×5，只要以M×N(M及N各自獨立表示1以上之任意之整數，較佳為2~30，更佳為3~25，進一步較佳為3~20)二維排列即可。
圖13呈示噴嘴之頂端部之概略斜視圖。如圖13所示，於噴嘴34之頂端具備為平坦面的唇部34A及狹縫形狀之開口部34B。藉由狹縫形狀之開口部34B，例如，能夠將含有日本腦炎疫苗的溶液22同時填充至構成1列的複數之針狀凹部15。開口部34B之大小(長度與寬度)因應要一次填充的針狀凹部15的數目而適宜選擇。藉由將開口部34B之長度加長，能夠將含有日本腦炎疫苗的溶液22一次填充至更多的針狀凹部15。據此，使生產性提升成為可能。
就用於噴嘴34的材料而言，可使用彈性材料或金屬製材料。可列舉例如，Teflon(註冊商標)、不銹鋼(SUS(Steel Use Stainless))、鈦等。
如圖12B所示，噴嘴34之開口部34B被調整位置至針狀凹部15之上。噴嘴34之唇部34A與模具13之表面接觸。自液體供給裝置36供給含有日本腦炎疫苗的溶液22至模具13，自噴嘴34之開口部34B填充含有日本腦炎疫苗的溶液22至針狀凹部15。於本實施形態，向構成1列的複數之針狀凹部15同時填充含有日本腦炎疫苗的溶液22。惟，並未限定於此，亦可逐一填充至針狀凹部15。
模具13以具有透氣性的材料構成的情形，藉由自模具13之背面抽吸，可抽吸含有日本腦炎疫苗的溶液22，並可促進含有日本腦炎疫苗的溶液22對針狀凹部15內的填充。
參照圖12B而於填充步驟之後，如圖12C所示，一邊使噴嘴34之唇部34A與模具13之表面接觸，一邊於與開口部34B的長度方向垂直的方向上相對地移動液體供給裝置36，而將噴嘴34移動至未填充含有日本腦炎疫苗的溶液22的針狀凹部15上。噴嘴34之開口部34B經位置調整至針狀凹部15之上。於本實施之形態，說明了使噴嘴34移動之例，但亦可使模具13移動。
使噴嘴34之唇部34A與模具13之表面接觸而移動的緣故，噴嘴34可刮除殘留於模具13之針狀凹部15以外的表面的含有日本腦炎疫苗的溶液22。可使含有日本腦炎疫苗的溶液22不殘留於模具13之針狀凹部15以外。
為了減少對模具13的損害、及儘可能抑制模具13之壓縮所致的變形，較佳為移動之際之噴嘴34對模具13的按壓壓力儘可能小。又，為了使含有日本腦炎疫苗的溶液22不殘留於模具13之針狀凹部15以外，冀望模具13或噴嘴34之至少一者為撓性的彈性變形材料。
藉由重複圖12B之填充步驟及圖12C之移動步驟，含有日本腦炎疫苗的溶液22被填充於5×5之二維排列的針狀凹部15。含有日本腦炎疫苗的溶液22被填 充於5×5之二維排列的針狀凹部15時，使液體供給裝置36移動至鄰接的5×5之二維排列的針狀凹部15，重複圖12B之填充步驟及圖12C之移動步驟。於鄰接的5×5之二維排列的針狀凹部15亦填充了含有日本腦炎疫苗的溶液22。
關於上述之填充步驟及移動步驟，可為(1)一邊移動噴嘴34，一邊將含有日本腦炎疫苗的水溶液22填充至針狀凹部15的態樣，亦可為(2)於噴嘴34之移動中，使噴嘴34暫時靜止於針狀凹部15之上而填充含有日本腦炎疫苗的溶液22，填充後，使噴嘴34再次移動的態樣。填充步驟及移動步驟之間，噴嘴34之唇部34A與模具13之表面接觸。
圖14為將含有日本腦炎疫苗的溶液22填充至針狀凹部15中的噴嘴34之頂端與模具13的部分放大圖。如圖15所示，藉由對噴嘴34內施予加壓力P1，可促進將含有日本腦炎疫苗的溶液22填充至針狀凹部15內。再者，將含有日本腦炎疫苗的溶液22填充至針狀凹部15內之際，較佳為將噴嘴34與模具13之表面接觸的按壓力P2設為噴嘴34內之加壓力P1以上。藉由設為按壓力P2≧加壓力P1，可抑制含有日本腦炎疫苗的溶液22自針狀凹部15漏出至模具13之表面。
圖15為噴嘴34之移動中的噴嘴34之頂端與模具13之部分放大圖。使噴嘴34相對於模具13為相對移動之際，較佳為將使噴嘴34與模具13之表面接觸的按壓力P3，作成較填充中之噴嘴34與模具13之表面接 觸之按壓力P2更小。其用以減少對模具13的損害，並抑制模具13之壓縮所致的變形。
對以5×5構成的複數之針狀凹部15的填充結束時，噴嘴34向鄰接的以5×5構成的複數之針狀凹部15移動。關於液體供給，較佳為向隣接的以5×5構成的複數之針狀凹部15移動之際，停止含有日本腦炎疫苗的溶液22之供給。自第5列的針狀凹部15至下一列的針狀凹部15為止有一距離。噴嘴34於其之間移動時，若持續供給含有日本腦炎疫苗的溶液22，有噴嘴34內之液壓變得過高的情形。其結果，含有日本腦炎疫苗的溶液22有自噴嘴34向模具13之針狀凹部15以外流出的情形，為了抑制此情形，較佳為檢測噴嘴34內之液壓，於判定液壓變過高之際，停止供給含有日本腦炎疫苗的溶液22。
又，說明於上述使用具有噴嘴的分注器而供給含有日本腦炎疫苗的溶液的方法，但除了利用分注器的塗布之外，亦可應用棒塗布、旋轉塗布、噴塗等的塗布等。
於本發明，較佳為將含有日本腦炎疫苗的溶液供給至針狀凹部後，實施乾燥處理。
較佳地，本發明微針陣列可藉由下列步驟製造：將填充含有日本腦炎疫苗的溶液之針部形成用模具，藉由乾燥而形成針部之一部分的步驟；及將含有電中性的水溶性高分子及雙醣類中之至少一種的溶液，填充至上述所形成的針部之一部分的上面而乾燥的步驟。
就將填充含有日本腦炎疫苗的溶液的針部形成用模具乾燥之際的條件而言，較佳為自乾燥開始後30分鐘至經過300分鐘後，上述溶液之含水率到達20%以下的條件。
特佳為可控制上述之乾燥係保持於日本腦炎疫苗之活性未喪失的溫度以下，且乾燥開始後經過60分鐘後，溶液之含水率到達20%以下。
就上述的乾燥速度之控制方法而言，可採取例如，溫度、濕度、乾燥風量、容器之使用、容器之容積及/或形狀等之能延遲乾燥的任意手段。
乾燥較佳的是可於將填充含有日本腦炎疫苗的溶液的針部形成用模具於覆蓋容器的狀態或收容於容器中的狀態下進行。
乾燥之際之溫度較佳為1~45℃，更佳為1~40℃。
乾燥之際之相對濕度較佳為10~95%，更佳為20~95%，進一步較佳為30~95%。
(薄片部之形成)
關於形成薄片部的步驟，說明幾個態樣。
關於形成薄片部的步驟，對於第一態樣，參照圖16A至圖16D加以說明。將含有日本腦炎疫苗的溶液22自噴嘴34填充於模具13之針狀凹部15。接著，如圖16B所示，藉由使含有日本腦炎疫苗的溶液22乾燥固化，於針狀凹部15內形成了含有日本腦炎疫苗的層120。接著，如圖16C所示，藉由分注器將含有電中性的水溶性高分 子及雙醣類中之至少一種的溶液24塗布於形成有含有日本腦炎疫苗的層120的模具13。除了利用分注器的塗布之外，可適用棒塗布、旋轉塗布、噴塗等塗布等。含有日本腦炎疫苗的層120被固化，因而可抑制日本腦炎疫苗於上述溶液24中擴散。接著，如圖17D所示，藉由使上述溶液24乾燥固化，形成了由複數之針部112、錐台部113及薄片部116所構成的微針陣列1。
於第一態樣，為了促進含有日本腦炎疫苗的溶液22、及含有電中性的水溶性高分子及雙醣類中之至少一種的溶液24之對針狀凹部15內的填充，進行由模具13之表面的加壓、及由模具13之背面的減壓抽吸者亦較佳。
其次，針對第二態樣，參照圖17A至17C而說明。如圖17A所示，由噴嘴34填充含有日本腦炎疫苗的溶液22至模具13之針狀凹部15。接著，與圖16B同樣地，藉由使含有日本腦炎疫苗的溶液22乾燥固化，含有日本腦炎疫苗的層120於針狀凹部15內形成。接著，如圖17B所示，於另一支持體29之上，塗布含有電中性的水溶性高分子及雙醣類中之至少一種的溶液24。支持體29雖未被限定，可使用例如，聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯、聚碳酸酯、聚丙烯、丙烯酸樹脂、三乙醯纖維素、玻璃等。接著，如圖17C所示，使於支持體29之上所形成的上述溶液24與於針狀凹部15形成了含有日本腦炎疫苗的層120的模具13重疊。據此，使上述溶液24填充至針狀凹部15之內部。含有日本腦炎疫苗的層 被固化，因而可抑制日本腦炎疫苗於上述溶液24中擴散。其次，藉由使上述溶液24乾燥固化，形成了由複數之針部112、錐台部113及薄片部116所構成的微針陣列。
於第二態樣，為了促進含有電中性的水溶性高分子及雙醣類中之至少一種的溶液24填充至針狀凹部15內，亦較佳進行自模具13之表面的加壓及自模具13之背面的減壓抽吸。
作為使含有電中性的水溶性高分子及雙醣類中之至少一種的溶液24乾燥的方法，只要使溶液中之溶媒揮發的步驟即可。該方法並未特別限定，例如可使用加熱、送風、減壓等之方法。乾燥處理可於1~50℃、1~72小時之條件下進行。於送風的情形，可列舉噴0.1~10m/秒之溫風的方法。乾燥溫度較佳為未使含有日本腦炎疫苗的溶液22內之日本腦炎疫苗熱劣化的溫度。
(剝離)
將微針陣列自模具13剝離的方法並未特別限定。較佳為剝離之際未彎曲或折斷針部者。具體而言，如圖18所示，使形成了黏著性之黏著層的薄片狀之基材40附著於微針陣列之上後，可進行剝離以自端部將基材40撕下。惟，此方法有針部彎曲的可能性。因此，如圖19所示，可應用設置吸盤於微針陣列之上的基材40上(圖未呈示)，一邊於空氣中抽吸一邊垂直地拉起的方法。又，可使用支持體29作為基材40。
圖20呈示自模具13剝離的微針陣列2。微針陣列2係以基材40、於基材40之上形成的針部112、錐台部113及薄片部116所構成。針部112係至少於頂端具有圓錐形狀或多角錐形狀，但針部112亦未限定於此形狀。
就本發明之微針陣列之製造法而言，並未特別限定，但較佳為藉由一種製造法而獲得，其包含：(1)模具之製造步驟；(2)調製含有電中性的水溶性高分子及雙醣類中之至少一種、日本腦炎疫苗、及電中性的界面活性劑的溶液的步驟；(3)將(2)所獲得的液體填充於模具，並形成針部頂端區域的步驟；(4)將含有電中性的水溶性高分子及雙醣類中之至少一種的溶液填充於模具，並形成針部之殘部、(依冀望的錐台部)、及薄片部的步驟；(5)自模具剝離的步驟。
以下，列舉本發明之實施例而更具體地說明本發明。又，以下之實施例所示的材料、使用量、比率、處理內容、處理順序等，只要不脫離本發明之意旨，可適當變更。因此，本發明之範圍不應由以下所示的具體例被限定地解釋。
[實施例]
實施例中的縮寫、商品名係意指以下。
HES：羥乙基澱粉70000(Fresenius Kabi股份有限公司)(重量平均分子量為70000)
DEX：聚葡萄糖70000(名糖產業股份有限公司)(重量平均分子量為70000)
CS：硫酸軟骨膠鈉(Maruha Nichiro股份有限公司)(重量平均分子量為90000)
蔗糖：蔗糖(富士軟片和光純藥股份有限公司)
PVP K25：聚乙烯吡咯啶酮(富士軟片和光純藥股份有限公司)(重量平均分子量為24000)
Tw：MONTANOX(註冊商標)80 API(Seppic股份有限公司)
SDS：十二基硫酸鈉(富士軟片和光純藥股份有限公司)
Pluronic(註冊商標)F-68(日油股份有限公司)
NIKKOL(註冊商標)HCO-60(Nikko Chemicals股份有限公司)
Triton(註冊商標)X-100(Alfa Aesar股份有限公司)
L-麩胺酸鈉(富士軟片和光純藥股份有限公司)
[實施例1]
<微針陣列之製造及評價>
(模具之製造)
於一邊40mm之平滑的Ni板之表面上，如圖21所示，將在形成底面為500μm的直徑D1且150μm之高度H1的圓錐台50上形成有300μm之直徑D2且500μm之高度H2的圓錐52的針狀構造之形狀部12，以1000μm之間距L1，藉由研削加工二維正方排列100根之針成四角形狀，而製作原版11。於此原版11之上，矽橡膠(Dow Corning公司製SILASTIC MDX4-4210)以0.6mm之厚度形成膜，自膜面使原版11之圓錐頂端部50μm突出的狀態下使熱硬化、剝離。據此，製作具有約30μm之直徑的貫穿孔的矽橡膠之反轉品。將於此矽橡膠反轉品之中央部形成有10列×10行之二維排列的針狀凹部且切掉一邊30mm之平面部以外者作為模具使用。將針狀凹部之開口部寬者作為模具之表面，將具有30μm之直徑之貫穿孔(通氣孔)的面作為模具的背面。
(含有日本腦炎疫苗的水溶液之調製)
藉由離心超過濾法將日本腦炎疫苗原液(由阪大微生物病研究會提供)濃縮後，與水溶性高分子、蔗糖(富士軟片和光純藥股份有限公司)、L-麩胺酸鈉(富士軟片和光純藥股份有限公司)、界面活性劑混合。各成分之使用量記載於表1。
(形成薄片部的溶液之調製)
將羥乙基澱粉70000(HES、Fresenius Kabi股份有限公司)溶解於水，而調製HES之56質量%水溶液。
(含有日本腦炎疫苗的溶液之填充及乾燥)
使用圖22所示的填充裝置。填充裝置具備：控制模具與噴嘴之相對位置座標的X軸驅動部61及Z軸驅動部62、可安裝噴嘴63的液體供給裝置64(Musashi engineering公司製超微量定量分注器SMP-III)、固定模 具69的抽吸台65、測定模具表面形狀的雷射位移計66(Laser displacement meter 66)(Panasonic公司製HL-C201A)、測定噴嘴推壓壓力的測力器(load cell)67(共和電業製LCX-A-500N)、及基於表面形狀及按壓壓力之測定值的數據而控制Z軸的控制機構68。
於水平的抽吸台上設置一邊15mm的透氣性薄膜(住友電氣工業公司製、POREFLON(註冊商標)、FP-010)，於其上設置模具使表面成為頂部。自模具背面方向以計示壓力(gauge pressure)90kPa之抽吸壓進行減壓，將透氣性薄膜及模具固定於真空台。
準備如圖13所示的形狀之SUS製(不鏽鋼)之噴嘴，於長度20mm、寬度2mm之唇部之中央，形成長度12mm、寬度0.2mm之狹縫狀的開口部。將此噴嘴與液體供給裝置接續。將3mL之含有日本腦炎疫苗的溶液裝填於液體供給裝置及噴嘴內部。調整噴嘴以使開口部與形成於模具之表面的複數之針狀凹部所構成的第1列平行。相對於第1列，於與第2列相反方向隔開2mm的間隔的位置，以1.372×104Pa(0.14kgf/cm2)之壓力對模具按壓噴嘴。按壓噴嘴的同時，控制Z軸使按壓壓力的變動於±0.490×104Pa(0.05kgf/cm2)內，且於0.5mm/秒使向與開口部之長度方向垂直的方向移動，同時以液體供給裝置，將含有日本腦炎疫苗的溶液，以0.15μL/秒，自開口部放出20秒。通過二維排列的複數之針狀凹部之孔樣式，於隔開2mm間隔的位置停止噴嘴之移動，將噴嘴自模具移除。
將填充含有日本腦炎疫苗的溶液的模具，於23℃、45%之環境下收容於覆蓋(箱)內，並乾燥。此時，含有日本腦炎疫苗的溶液被緩緩地乾燥，經過180分鐘以上後，含水率成為20%以下。又，乾燥之手段並非限定於覆蓋者，亦可使用溫濕度控制或風量控制等之其它手段。
(薄片部之形成及乾燥)
就形成薄片部的支持體而言，使用：用除雲劑(cloud remover)(Victor jvc公司)將聚對苯二甲酸乙二酯(PET)薄片(175μm)，以下列條件(使用氣體：O2、氣體壓力：13Pa、高頻(RF)電力：100W、照射時間：3分鐘、O2流量：SV250、目標真空度(CCG)：2.0×10-4Pa)予以親水化電漿處理者。於施加處理的PET上，將形成薄片部的溶液以75μm之膜厚塗布於表面及背面。另一方面，將填充含有日本腦炎疫苗的溶液的模具抽吸固定於抽吸台。將塗布了形成薄片部的溶液的PET之表面側，與模具表面面對面地配置，進而將PET與模具間的空隙、及與PET之模具的相反側的空間予以減壓2分鐘。減壓後，藉由僅於與PET之模具相反側的空間釋放大氣壓，而使塗布了形成薄片部的溶液的PET與模具貼合。維持接觸狀態10分鐘後，使與PET模具貼合而成為一體者於23℃、45%(相對濕度)之環境下乾燥。
(剝離步驟)
藉由慎重地將經乾燥固化的微針陣列自模具剝離，形成了內包日本腦炎疫苗的微針陣列。本微針由錘台部與針部所構成，針狀凸部之長度L為約800μm，基底部之寬度：約350μm，錘台部係高度約190μm，上底面直徑約350μm，下底面直徑約700μm之圓錐台構造，針根數109根、針的間隔約1mm而配置。
[實施例2~14及比較例1~2]
除了將含有日本腦炎疫苗的水溶液及形成薄片部的溶液之組成如表1所示變更之外，與實施例1同樣地製造微針。
表1中的日本腦炎疫苗含量及電中性的界面活性劑之量為每一片微針陣列的量。微針陣列1片的面積為1cm2。又，於實施例5，DEX/CS之比率(質量比)係以70/30作成。
(評價1：微針陣列製造後之疫苗活性)
以溶解液(含有0.1%Tween(註冊商標)20、0.5%牛血清白蛋白的磷酸緩衝液)1mL將整個微針陣列溶解，以ELISA(酵素免疫吸附法(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay))評價疫苗活性。由(填充液中之日本腦炎疫苗濃度(μg/mL)×對模具的填充重量(mg))算出預測含量。上述之評價結果如表1所示。將以ELISA檢測的疫苗含量為預測含量的80%以上設為A，低於80%設為B。
Figure 108117831-A0202-12-0033-1
110‧‧‧微針
112‧‧‧針部
116‧‧‧薄片部
H‧‧‧高度
T‧‧‧高度(厚度)
W‧‧‧直徑(寬度)

Claims (9)

  1. 一種微針陣列，其係具有薄片部及存在於薄片部上表面的複數之針部的微針陣列，針部含有電中性的水溶性高分子及雙醣類中之至少一種、日本腦炎疫苗、及電中性的界面活性劑，薄片部含有電中性的水溶性高分子及雙醣類中之至少一種。
  2. 如請求項1之微針陣列，其中電中性的界面活性劑為山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚合聚合物、聚氧乙烯硬化蓖麻油、或辛基酚乙氧基化物(octylphenol ethoxylate)。
  3. 如請求項1或2之微針陣列，其中含於針部的電中性的水溶性高分子之重量平均分子量為5000以上100,000以下。
  4. 如請求項1或2之微針陣列，其中含於針部的水溶性高分子為多醣類。
  5. 如請求項1或2之微針陣列，其中含於針部的水溶性高分子為羥乙基澱粉。
  6. 如請求項1或2之微針陣列，其中含於薄片部的電中性的水溶性高分子之重量平均分子量為5000以上100,000以下。
  7. 如請求項1或2之微針陣列，其中含於薄片部的水溶性高分子為多醣類。
  8. 如請求項1或2之微針陣列，其中含於薄片部的水溶性高分子為羥乙基澱粉。
  9. 如請求項1或2之微針陣列，其中含於針部的雙醣類為蔗糖。
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