KR20070071357A - 피부질환 치료에 유용한 진교 추출물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 피부질환 치료에 유용한 진교 추출물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 진교 추출물이 표피 증식 억제 효과가 우수함을 확인함으로써, 건선 등의 피부질환 예방 및 치료에 유용한 진교 추출물을 함유하는 약제에 관한 것이다.

피부질환, 진교, 표피 증식 억제, 건선

Description

피부질환 치료에 유용한 진교 추출물{An extract of Gentianae macrophyllae radix for the treatment of dermatological disease}

본 발명은 피부질환 치료에 유용한 진교 추출물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 진교 추출물이 표피 증식 억제 효과가 우수함을 확인함으로써, 건선 등의 피부질환 예방 및 치료에 유용한 진교 추출물을 함유하는 약제에 관한 것이다.

건선은 피부표면이 은백색의 인설로 덮여있고 주위피부와 경계가 뚜렷하며, 다양한 크기의 붉은 반점상의 딱지가 생겨 점차 크기가 커져 가는 피부질환으로서,

우리 몸 중에서 팔꿈치, 무릎, 엉덩이, 머리의 피부에 가장 잘 생기며, 손이나 발바닥에도 간혹 생긴다. 이러한 피부 부위는 살아가면서 자극을 많이 받는 부위로서, 성별에 관계없이 발생하며 가장 초기 발병율이 높은 연령층은 20대 초반이다.

건선은 유전적인 원인과 환경적인 요인 등 복합적으로 작용하여 발생하는데,그 원인이 아직 확실히 밝혀지지 않았으나, 호르몬의 변화, 스트레스, 외상, 편도선염과 같은 감염, 기후, 건조한 피부, 약물, 유전 등으로 그 발병소인이 다양하 다. 건선은 이러한 요인들로 인하여 피부세포가 정상세포보다 6 ~ 7배 빠르게 증식하기 때문에 생겨나며, 이렇게 과다하면서도 불완전하게 증식된 각질 세포가 하얀 인설의 비늘로 겹겹이 쌓여 떨어져 나가게 된다.

건선은 진행성이면서 만성인 질환으로 재발이 잘되며, 한번 발병되면 완치가 어렵다.

이러한 건선 등의 만성피부병으로 인하여 많은 사람들이 고통스러워하고 있지만, 특효의 적절한 치료제가 없어 현재까지는 질병의 경감만을 목표로 치료하는 실정이다. 그러므로 상기 질환을 위하여 새로운 기전의 약물 개발이 필수적이다. 그러나, 현재까지는 상기 질환의 원인 물질이나 핵심적인 발명 원인 등이 구명되지 않아 최적의 치료제 개발이 성공될 수 없었다. 그러나, 최근 임상에서 이들 환자들에 있어서 병변이 있는 피부의 조직학을 통해 관찰한 결과는 호산구(eosinophil), 비만 세포(mast cell) 및 호중구(neutrophil) 등의 세포들의 침윤(infiltration) 외에도, 표피가 비정상적으로 증식한다는 것(epidermal hyperplasia, epidermal hyperproliferation)을 알았고, 이의 원인은 케라틴 6과 같은 표피 분화(epidermal differentiation) 및 표피의 증식에 관여하는 유전자들의 비정상적인 발현이 중심적으로 관련이 있다는 것이 보고되었다[Sugiura 등, Br. J. Dermatol. 152, 146-149, 2005). 이러한 표피 증식이 상기 질환의 중요한 팩터이므로, 표피 증식을 억제하는 물질은 건선 등의 피부 질환 치료제로 사용될 수 있다.

하지만, 아직까지 표피 증식을 억제하는 물질이 많이 밝혀진 바 없고, 있더 라고 화학 물질로서 다른 부작용이 동반되어 장기간 사용하기에는 어려움이 있어 천연물 추출물이 효과적인 치료제가 될 수 있다.

한편, 본 발명에서 사용하는 생약인 진교(Gentianae macrophyllae radix)는 다년생 초본으로 높이는 40 ∼ 60 cm이며, 뿌리는 견고하고 탄력성은 없다. 중국의 흑룡강, 요녕, 화북, 하남, 사천 등지에 분포되어 있으며 봄과 가을에 채집한다. 경엽, 수염뿌리, 흑을 제거하고 햇볕에 말리거나 겹쳐 쌍아서 햇볕에 말리며 적황색 또는 노르스름한 회색이 되면 펼쳐 놓고 다시 햇볕에 말린다. 한방에서는 예로부터 풍을 몰아내고 습을 없애고 혈을 조화시키며 근육과 힘줄을 풀고 열을 제거하며 이뇨하는 효능이 있어 풍습에 의한 마비 동통, 근골의 경련, 황달, 변혈, 소변이 잘 나오지 않는 증상 등을 치료하는 목적으로 사용되어 왔다. 지금까지 알려진 주요 성분으로는 겐티아닌(gentianine), 겐티아니딘(gentianidine), 겐티아놀(gentianol), 겐티오피크로사이드(gentiopicroside) 등이 있으며, 진교에 대해 피부 질환과 관련하여서는 아직까지 연구된 바 없다[중약대사전, 도서출판 정담, pp. 5171-5177; 1998년, 대한약전외 한약(생약)규격집 주해서, 한국메디칼인덱스사, p. 352; 1988].

이에, 본 발명자들은 피부 질환 치료 약제를 개발하기 위하여 연구한 결과, 진교 추출물이 표피 증식 억제 효과가 우수함을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 진교 추출물을 유효성분으로 함유하는 피부 표피 증식에 의한 질환 예방 및 치료용 약제를 제공하는 데 그 목적이 있다.

본 발명은 진교(Gentianae macrophyllae radix) 추출물을 유효성분으로 함유하는 피부 표피 증식에 의한 질환 예방 및 치료용 약제 그 특징으로 한다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 진교 추출물이 표피 증식 억제 효과가 우수함을 확인함으로써, 건선 등의 피부질환 예방 및 치료에 유용한 진교 추출물을 함유하는 약제에 관한 것이다.

본 발명에 따른 진교 추출물의 제조과정을 간략히 설명하면,

1) 진교 생약 중량의 10 ∼ 15배의 물 또는 알콜 수용액으로 환류 추출한 후 여과하고, 다시 잔사에 상기 혼합생약 중량의 7 ∼ 12배의 물 또는 알콜 수용액을 가하고 가온하여 재추출한 후 여과하고, 이전의 여액과 혼합하여 여과하는 단계;

2) 상기 1)에서 얻어진 여액을 동량의 저급 알콜 또는 비극성 용매로 층분리한 후, 60 ∼ 70 ℃로 감압 농축하는 단계; 및

3) 상기 2)의 농축물 총량의 25 ∼ 50배의 물로 공비 농축하고 동량의 물로 균질 현탁시킨 후 동결 건조하는 단계를 포함하여 이루어진다.

이를 상세히 설명하면, 진교 원생약에 물 또는 알콜 수용액을 가하고 2 ∼ 5시간 환류 추출하는데, 이때 물 또는 알콜 수용액의 사용량은 상기 생약원료 중량 의 10 ∼ 15배가 적당하다. 그 다음 여과하여 여액을 모으고, 다시 잔사에 생약원료 중량의 7 ∼ 12배의 물 또는 알콜 수용액을 가하여 가온 후 2 ∼ 5시간 재추출하고 여과하여 이전의 여액과 혼합함으로써 추출효율을 높인다. 여기서 물의 양이 너무 적으면 교반이 어렵게 되고 추출물의 용해도가 낮아져 추출효율이 떨어지게 되고, 지나치게 많은 경우는 다음 정제단계에서 사용되는 저급 알콜 및 비극성용매의 사용량이 많아져 경제적이지 못하여 취급상 문제가 발생할 수 있다.

본 발명에서는 1차 추출 후 다시 재추출하는 방법을 채택하였는데, 생약추출물을 대량 생산하는 경우 효과적으로 여과를 한다 하더라도 생약 자체의 수분 함량이 높기 때문에 손실이 발생하게 되어 1차 추출만으로는 추출효율이 떨어지므로 이를 방지하기 위함이다. 또한, 각 단계별 추출효율을 검증한 결과 2차 추출에 의해 전체 추출량의 80 ∼ 90% 정도가 추출되는 것으로 밝혀졌고, 3차 이상의 다단계 추출은 경제성이 없는 것으로 판단된다.

상기와 같이 1, 2차에 걸쳐 물 또는 알콜 수용액로 추출하여 얻은 추출액은 여과 및 농축한 다음, 여액 중에 함유된 불필요한 단백질, 다당류 및 지방산 등의 불순물을 정제하는데, 본 발명에서는 여액과 동량의 저급 알콜 또는 비극성 용매로 2 ∼ 4회 층 분리를 실시하여 용매 분획을 얻음으로써 불순물을 정제한다. 이때 저급 알콜로는 탄소수 1 내지 6개의 알콜이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 부틸알콜, 프로필알콜 또는 이소프로필알콜을 사용하며, 비극성용매는 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 및 메틸에틸케톤을 사용하는데, 저급 알콜 또는 비극성용매의 사용량이 여액에 비하여 적을 경우에는 지방산 등의 불필 요한 성분들에 의한 미립자가 형성되어 층 분리가 원활하지 못할 뿐만 아니라 유효활성성분의 추출 함량이 낮아지게 되므로 효율적이지 못하다.

층 분리 후 얻어진 저급 알콜 또는 비극성용매 분획을 60 ∼ 70 ℃로 감압 농축하여 시료 중에 잔존하는 용매를 제거한다. 이렇게 얻어진 농축물은 농축물 총량의 25 ∼ 50 배의 물로 2 ∼ 3회 공비 농축하고 재차 동량의 물을 가하여 균질하게 현탁시킨다. 이와 같이 농축 건조시 물로 공비 농축하는 이유는 얻어진 생약 추출액을 의약품 원료로 사용하기 위해 잔존하는 저급 알콜의 함량을 효과적으로 조절하고자 함이다.

이렇게 하여 얻은 추출물을 동결 건조시킴으로써 분말상태의 최종 추출물을 얻는데, 이 추출물은 표피 증식 억제 작용 등이 우수하므로 건선 등과 같은 피부 질환의 예방 및 치료제로 매우 유용하리라 기대된다.

본 발명에 따른 진교 추출물을 함유하여 통상의 제조방법으로 제형화하여 정제, 캅셀제, 주사제 등을 제조하는데, 이들 중 정제 제조시 기제로 사용되는 락토오스, 미세결정 셀룰로오스, 스테아린산 마그네슘 등을 합한 것과 상기 추출물을 2 : 1의 비율로 사용하면 피부질환의 예방 및 치료에 활성을 갖는 정제를 제조할 수 있다.

이러한 의약물의 제조시에는 생약추출물 그 자체로도 사용할 수 있지만, 약학적으로 허용되는 담체(carrier), 부형제(forming agent), 희석제(diluent) 등과 혼합하여 분말, 과립, 캡슐 또는 주사제 등으로도 제조가 가능하다. 또한, 본 발명에 따른 진교 추출물은 예로부터 식용 및 약용으로 사용되어온 것으로 그 투여 용량에 특별한 제약은 없고, 체내 흡수도, 체중, 환자의 연령, 성별, 건강상태 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율, 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다. 일반적으로 진교 추출물은 체중 1 ㎏당 0.1 ∼ 10 ㎎ 정도를 투여하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 유효성분을 포함하는 추출물은 유효량 범위를 고려하여 제조하도록 하며, 이렇게 제형화된 단위투여형 제제는 필요에 따라 약제의 투여를 감시하거나 관찰하는 전문가의 판단과 개인의 요구에 따라 전문화된 투약법을 사용하거나 일정시간 간격으로 수회 투여할 수 있다.

이하, 본 발명은 다음 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

제조예 1 : 진교 추출물의 제조

약 3.0 cm 정도로 세절된 진교 250 g을 고루 섞은 후, 2 ℓ의 물을 가해 잘 교반하여 주면서 5 시간 열탕 추출하였다. 여액을 취하여 모으고 잔사에 대해서는 2 ℓ의 물을 가해 3 시간 재열탕 추출한 후 여액을 모두 합하여 1 ℓ로 농축하였다. 여기에 동량의 수포화 n-부틸알콜을 가하여 3회 층분리한 후 n-부틸알콜만을 모아 65 ℃로 생약 추출물이 건조될 때까지 감압 농축하였다. 대부분의 n-부틸알콜과 물이 증발된 상태에서 0.1 ℓ의 물을 가해 공비 농축한 후 다시 2회 반복하고, 최종적으로 동량의 증류수를 가하여 현탁시킨 후 동결 건조하여 분말상태의 진교 추출물을 얻었다.

제조예 2 : 진교 추출물의 제조

물로 세척하여 협잡물을 제거하고 잘 건조된 상태의 진교 250 g에 2 ℓ의 50%(v/v) 에탄올 수용액을 가해 잘 교반하여 주면서 6 시간 환류 추출하였다. 여액을 취하여 모으고 잔사에 대해서는 1.5 ℓ의 50%(v/v) 에탄올 수용액을 가해 3 시간 재 가온 추출한 후 여액을 모두 합하여 1 ℓ로 농축하였다. 여기에 동량의 수포화 n-부틸알콜을 가하여 3회 층분리한 후 n-부틸알콜만을 모아 65 ℃로 생약 추출물이 건조될 때까지 감압 농축하였다. 대부분의 n-부틸알콜과 물이 증발된 상태에서 0.3 ℓ의 물을 가해 공비 농축한 후 다시 2회 반복하고, 최종적으로 동량의 증류수를 가하여 현탁시킨 후 동결 건조하여 분말상태의 진교 추출물을 얻었다.

실시예 1: 랫트에 대한 경구투여 급성 독성실험

6주령의 특정병원부재(SPF) SD계 랫트를 사용하여 급성 독성실험을 다음과 같이 실시하였다.

군당 2 마리씩의 동물에 제조예 1 및 2에 의해 제조된 진교 추출물을 용해시켜 1 g/kg/㎖의 용량으로 단회 경구 투여하였다. 시험물질 투여 후 동물의 폐사 여부, 임상증상, 체중변화를 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 실시하였으며, 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다. 그 결과, 시험물질을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상이나 폐사된 동물 은 없었으며, 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다. 따라서, 본 발명에 따른 진교 추출물은 모든 랫트에서 2,000 mg/kg까지 독성변화를 나타내지 않으며 경구 투여 최소 치사량(LD₅₀)은 2,000 mg/kg 이상인 안전한 물질로 판단되었다.

제제예 1: 정제의 제조

본 발명의 진교 추출물을 이용하여 다음과 같은 조성으로 경구투여용 정제를 습식과립법 및 건식과립법을 이용하여 제조하였다.

[조성]

진교 추출물 200 mg, 경질 무수규산 10 mg, 스테아린산 마그네슘 2 mg, 미세결정 셀룰로오즈 50 mg, 전분 글리콜산 나트륨 25 mg, 옥수수 전분 113 mg, 무수에탄올 적량.

제제예 2: 연고제의 제조

본 발명의 진교 추출물을 이용하여 다음과 같은 조성으로 연고제를 제조하였다.

[조성]

진교 추출물 5 g, 세틸팔미테이트 20 g, 세탄올 40 g, 스테아릴알콜 40 g, 미리스탄이소프로필 80 g, 모노스테아린산 소르비탄 20 g, 폴리솔베이트 60 g, 파 라옥시안식향산 프로필 1 g, 파라옥시안식향산 메틸 1 g, 인산 및 정제수 적량

제제예 3: 주사제의 제조

본 발명의 진교 추출물을 이용하여 다음과 같은 조성으로 주사제를 제조하였다.

[조성]

진교 추출물 100 mg, 만니톨 180 mg, 인산일수소나트륨 25 mg, 주사용 물 2974 mg

제제예 4: 경피제의 제조

본 발명의 진교 추출물을 이용하여 다음과 같은 방법으로 경피제를 제조하였다.

[조성 1]

진교 추출물 0.4 g, 폴리아크릴산 나트륨 1.3 g, 글리세린 3.6 g, 수산화 알루미늄 0.04 g, 메틸 파라벤 0.2 g, 물 14 g.

[조성 2]

진교 추출물 0.8 g, 프로필렌 글리콜 1.6 g, 유동 파라핀 0.8 g, 미리스틴산 이소프로필 0.4 g, 젤바 1430 16.4 g.

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 진교 추출물은 표피 증식 억제 작용이 우수하므로 피부 질환, 즉 건선 등의 예방 및 치료에 매우 유용하리라 기대된다.

Claims (2)

1. 진교(Gentianae macrophyllae radix) 추출물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 피부 표피 증식에 의한 질환 예방 및 치료용 약제.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 피부 표피 증식에 의한 질환이 건선인 것을 특징으로 하는 약제.