KR20070070246A - 이반드로네이트의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산 모노나트륨염 일수화물의 신규한 다단계 합성 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산 모노나트륨염 일수화물(이반드로네이트)의 제조 방법에 관한 것이다:
이반드로네이트는 가장 유력한 골흡수 억제제 중의 하나로서, 직접적으로 파골 세포의 활성을 억제하고, 고칼슘혈증을 제어하기 위한 효과적인 약리적 대안을 제공한다. 이반드로네이트는 석회화된 뼈에 존재하는 수산화아파타이트에 결합하여, 인산 분해 효소에 의한 가수분해 용해(hydrolytic dissolution)에 저항할 수 있게 하며, 이에 따라 정상적인 및 비정상적인 뼈 흡수를 모두 억제한다. 상기 약물은 뼈의 질량을 증가시키고 골절의 위험을 감소시키므로, 뼈 및 칼슘 대사 질병, 예를 들면 골다공증 또는 파제트병(Paget's disease) 등에 특히 잘 적응된다(유럽 특허 공개 제 0252504 호).
이반드로네이트의 제조 방법으로서 하기 방법들이 당분야에 공지되어 있고 고려되고 있다.
예를 들면, 유럽 특허 제 0402152 호는 포스포러스 트리할라이드, 아인산 및 메탄설폰산의 존재 하에 단일 단계로 수행되는 결정성 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1-비스포스폰산 모노나트륨염 삼수화물의 제조 방법을 개시하고 있다.
국제 특허 공개 제 03/097655 호는 희석제의 존재 하에 카르복시산을 아인산 및 포스포릴 클로라이드와 결합시키는 단계를 포함하는 비스포스폰산의 제조 방법을 개시하고 있다. 상기 희석제는 톨루엔, 자일렌 및 벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소, 또는 폴리디메틸실록산 및 폴리메틸페닐실록산 등과 같은 비활성 실리콘 유체를 포함한다.
그러나, 당분야에 개시된 방법은 수율 및 순도 측면에서 만족할 만하지 못하다.
따라서, 본 발명의 목적은 수율이 높고 잔류성 부산물이 거의 없는 이반드로네이트의 신규한 제조 방법을 찾는 것이다.
상기의 목적은 하기의 단계를 포함하는 본 발명의 방법에 의해 달성되어질 수 있음이 밝혀졌다:
(a) N-펜틸아민을 벤즈알데히드와 축합시켜 하기 화학식 II의 N-벤질리덴-N-펜틸아민을 제조하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계에서 제조된 화학식 II의 N-벤질리덴-N-펜틸아민을 메틸화제를 사용하여 N-메틸-N-펜틸아민으로 변환시키는 단계;
(c) 상기 (b) 단계에서 수득된 N-메틸-N-펜틸아민을 메틸 아크릴레이트를 사용하여 하기 화학식 III의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 메틸 에스터로 전환시키는 단계;
(d) 상기 (c) 단계에서 수득된 화학식 III의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 메틸 에스터를 가수분해한 후 히드로할로게나이드를 형성하여 하기 화학식 IV의 화합물을 제조하는 단계; 및
(e) 상기 (d) 단계에서 제조된 화학식 IV의 화합물을 포스포릴 클로라이드 및 아인산을 사용하여 비스인산화하고 모노나트륨염 일수화물을 형성하는 단계:
상기 식에서,
X는 할로겐이다.
본 발명에 따른 방법 중 상기 첫 번째 (a) 단계는 N-펜틸아민을 벤즈알데히드와 축합하여 화학식 II의 N-벤질리덴-N-펜틸아민을 형성하는 것을 포함한다.
상기 축합은 적절한 용매, 예컨대 지방족 알콜 중에서 40 내지 90℃의 반응 온도로, 바람직하게는 메탄올 중에서 70 내지 75℃의 온도로 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 방법 중 상기 두 번째 (b) 단계는 메틸화제를 사용하여 N-벤질리덴-N-펜틸아민을 N-메틸-N-펜틸아민으로 변환시키는 것을 포함한다.
메틸화제의 예로는 메틸 할로게나이드 또는 디메틸 설페이트가 있으나, 디메틸 설페이트를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 통상적으로 80 내지 110℃, 바람직하게는 90 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 생성된 벤즈알데히드는 선택적으로 수증기 증류에 의해 제거될 수 있으며, 생성된 N-메틸-N-펜틸아민은 당업자에게 공지된 임의의 방법, 예를 들면 염기 첨가 및 적절한 유기 용매(예를 들어 지방족 에테르, 바람직하게는 디이소프로필에테르)를 사용한 염기성 용액의 추출을 사용하여 수성 상으로부터 단리될 수 있다. 상기의 생성물은, 예를 들어 증류에 의해 추가로 정제될 수 있다.
본 발명에 따른 방법 중 세 번째 (c) 단계에서는 N-메틸-N-펜틸아민이 메틸 아크릴레이트에 의해 화학식 III의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 메틸 에스터로 전환된다.
상기의 전환은 적절한 용매, 예컨대 지방족 알콜, 지방족 에테르 또는 에테르/알콜 혼합물, 바람직하게는 메탄올 중에서 10 내지 65℃, 바람직하게는 15 내지 25℃의 반응 온도로 수행될 수 있다. N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 메틸 에스터의 단리는 증류와 같이 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 방법 중 (d) 단계에서는 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 메틸 에스터의 가수분해 및 후속적으로 히드로할로게나이드의 형성이 수행되어 화학식 IV의 화합물을 제조한다.
상기 가수분해는 통상적으로 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 메틸 에스터를 희석된 무기산, 바람직하게는 물 중에서 추출물(educt) 에스터가 더 이상 검출되지 않을 때까지 환류시키는 것으로 수행된다. 후속적인 히드로할로게나이드(예:히드로브로마이드 또는 히드로클로라이드, 바람직하게는 히드로클로라이드(X=Cl))의 형성은 통상적으로 염산 수용액의 첨가에 의해 수행된다. 생성되는 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 히드로클로라이드는, 물의 증류 및 적절한 용매, 예컨대 톨루엔/아세톤 또는 메틸 에틸 케톤, 바람직하게는 메틸 에틸 케톤 중에서 잔류물의 결정화를 통해 단리될 수 있다.
본 발명에 따른 (e) 단계는 포스포릴 클로라이드 및 아인산을 이용한 화학식 IV의 화합물의 비스인산화 및 모노나트륨염 일수화물의 형성을 포함한다.
상기 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 히드로클로라이드의 비스인산화는 비 방향족 용매의 존재 하에 수행되거나 용매의 부재 하에 수행될 수 있다. 바람직한 것은 비 방향족 용매를 사용하는 것이다.
적합한 비 방향족 용매는 인산 에스터, 포스폰산 에스터 또는 탄산 에스터이다. 바람직한 용매는 디에틸카보네이트이다.
포스포릴화제로서 포스포릴 클로라이드 및 아인산의 혼합물이 사용된다. N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 히드로클로라이드/포스포릴 클로라이드/아인산의 몰 비는 통상 1:3:3 내지 1:1.4:2.4, 바람직하게는 1:1.6:2.4 내지 1:1.4:2.4 로부터 선택된다.
비스인산화 동안, 반응 온도는 편리하게 60 내지 100℃, 바람직하게는 80 내지 90℃의 범위 내에서 유지된다.
비 방향족 용매가 사용된 경우에, 이 용매는 물 첨가 및 후속적인 공비 증류에 의해 이상적으로 제거될 수 있다.
3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산의 모노나트륨염 일수화물을 단리하기 위해서는, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 약 20 내지 25℃ 범위의 온도에서, 남아있는 수성 반응 혼합물의 pH를 약 3.5 내지 6, 바람직하게는 4.4 내지 4.5의 범위로 조정한다.
상기와 같이 얻어진 이반드로네이트는 적절한 용매, 예컨대 지방족 알콜/물 또는 지방족 케톤/물, 바람직하게는 에탄올/물 또는 아세톤/물 중에서 결정화될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은, 포스포릴 클로라이드 및 아인산을 사용하여 하기 화학식 IV의 화합물을 비스인산화하고 모노나트륨염 일수화물을 형성함을 포함하는 하기 화학식 I의 3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산 모노나트륨염 일수화물의 제조 방법을 제공하는 것이다:
화학식 I
화학식 IV
상기 식에서,
X는 할로겐이다.
본 방법에 대한 바람직한 양태는 상기 단계 (e)에 기술되어 있다. 상기 단계 (e)에서의 기술 내용이 여기에 참고로 혼입된다.
본 발명의 방법에 따르면 화학식 I의 3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산 모노나트륨염 일수화물을 높은 수율 및 품질로 제조할 수 있다.
실시예 1
a) N-벤질리덴-N-펜틸아민의 제조
22℃의 온도에서 100g(1.15 mol)의 N-펜틸아민을 200ml의 메탄올에 첨가하였다. 121.8g(1.15mol)의 벤즈알데히드를 첨가하였다. 생성 혼합물을 환류시킨 후, 메탄올을 증류 제거하였다. 잔류된 N-벤질리덴-N-펜틸아민 199.8g(99.4%)을 다음 단계에서 사용하였다.
b) N-메틸-N-펜틸아민의 제조
90 내지 100℃의 온도에서 60g(475.7mmol)의 디메틸 설페이트 및 67g(382.2mmol)의 N-벤질리덴-N-펜틸아민을 교반하고, 생성 혼합물에 117ml의 정제수를 첨가하였다. 생성된 벤즈알데히드를 수증기 증류에 의하여 제거하였다. 이어서 133ml의 디이소프로필 에테르 및 54ml의 수산화나트륨 용액(50%)을 첨가하였다. 수성 층이 분리되었다. 디이소프로필 에테르를 증류 제거하였다. 3.3g의 수산화나트륨 플레이크(flake)를 잔류수에 첨가하여 잔류수에 결합시켰다. 잔류된 미정제 N-메틸-N-펜틸아민을 증류에 의해 정제하였다(29.4g; 76%).
c) N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 메틸 에스터의 제조
106g(1.05mol)의 N-메틸-N-펜틸아민을 0 내지 5℃의 온도로 냉각된 메탄올에 첨가하였다. 생성 용액에 108g(1.25mol)의 메틸 아크릴레이트를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올을 진공 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 증류에 의해 정제하여 188.6g(96.1%)의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 메틸 에스터를 얻었다.
d) N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 히드로클로라이드의 제조
68.8g(367.4mmol)의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 메틸 에스터를, 138ml의 물을 사용하여 환류시킴으로써 가수분해시켰다. 이어서, 물을 부분적으로 증류 제거하고, 83ml(472.7mmol)의 염산(19%)을 첨가하였다. 물을 다시 증류 제거하고, 230ml 의 메틸 에틸 케톤을 첨가하여 공비 증류에 의해 잔류수를 제거하였다. 이어서, 반응 혼합물을 24℃로 냉각하였다. 결정화된 생성물을 분리하고, 메틸 에틸 케톤으로 세척한 후, 진공 하에서 건조하였다. 63.7g(82.7%)의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 히드로클로라이드를 얻었다.
e1) 희석제로서 디에틸 카보네이트 존재 하의, 3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산 모노나트륨염 일수화물의 제조
250g(1.19mol)의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 히드로클로라이드, 233g(2.84mol)의 아인산, 151ml(1.65mol)의 포스포릴 클로라이드 및 900ml의 디에틸카보네이트를 단계적으로 80℃까지 가열하였다. 지속적으로 가열하면서 반응시간 2시간 후에, 생성 혼합물을 60℃로 냉각시키고, 1733ml의 물을 첨가한 후 90 내지 101℃에서 디에틸카보네이트/물의 공비 증류를 수행하였다. 358ml의 물을 첨가하고, 생성 혼합물을 환류시키고 물을 증류하였다. 316ml의 물을 첨가하고, 물을 2회 증류 제거하였다. 마지막으로 2040ml의 물을 첨가하고, 잔류물을 24℃로 냉각하였다. pH를 23℃에서 수산화나트륨 용액(50%)을 사용하여 4.4로 조정하였다. 이어서, 1100ml의 에탄올을 첨가하여 결정화를 시작하였다. 현탁액을 21 내지 22℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 분리하고, 344ml의 차가운 에탄올/정제수(7/5(V/V)) 및 이어서 344ml의 아세톤/정제수(5/2(V/V))로 세척한 후 60℃에서 건조하였다. 315.6g(73.7%)의 표제 생성물을 무색의 결정 형태로 얻었다.
분석(착물화 적정): 100.6%.
e2) 3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산 모노나트륨염 일수 화물의 제조
36.3g(172.8mmol)의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 히드로클로라이드, 33.9g(413.2mmol)의 아인산 및 22.75ml(248.6mmol)의 포스포릴 클로라이드를 단계적으로 80℃까지 가열하였다. 지속적으로 가열하면서 반응시간 2시간 후에, 생성 혼합물을 60℃로 냉각하고, 251.7ml의 물을 첨가하였다. 생성 혼합물을 환류하고, 물을 증류 제거하였다. 46ml의 물을 첨가하고, 물을 2회 증류 제거하였다. 296.5ml의 물을 첨가하고, 잔류물을 24℃로 냉각하였다. pH를 23℃에서 수산화나트륨 용액(50%)을 사용하여 4.5로 조정하였다. 이후, 159.7ml의 에탄올을 첨가하여 결정화를 시작하였다. 현탁액을 21 내지 22℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이후, 고체를 분리하고, 90ml의 차가운 에탄올/정제수(3/2(V/V)) 및 이어서 90ml의 아세톤/정제수(5/2(V/V))로 세척한 후 60℃에서 건조하였다. 42.6g(68.6%)의 표제 생성물을 무색의 결정 형태로 얻었다.
분석(착물화 적정): 99.8%.
Claims (16)
- (a) N-펜틸아민을 벤즈알데히드와 축합시켜 하기 화학식 II의 N-벤질리덴-N-펜틸아민을 제조하는 단계;(b) 상기 (a) 단계에서 제조된 화학식 II의 N-벤질리덴-N-펜틸아민을 메틸화제를 사용하여 N-메틸-N-펜틸아민으로 변환시키는 단계;(c) 상기 (b) 단계에서 수득된 N-메틸-N-펜틸아민을 메틸 아크릴레이트를 사용하여 하기 화학식 III의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 메틸 에스터로 전환시키는 단계;(d) 상기 (c) 단계에서 수득된 화학식 III의 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 메틸 에스터를 가수분해한 후 히드로할로게나이드를 형성하여 하기 화학식 IV의 화합물을 제조하는 단계; 및(e) 상기 (d) 단계에서 제조된 화학식 IV의 화합물을 포스포릴 클로라이드 및 아인산을 사용하여 비스인산화하고 모노나트륨염 일수화물을 형성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산 모노나트륨염 일수화물(이반드로네이트)의 제조 방법:화학식 I
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
상기 식에서,X는 할로겐이다. - 제 1 항에 있어서,(a) 단계의 축합이 적절한 용매 중에서 40 내지 90℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 이반드로네이트의 제조 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,(b) 단계의 변환이 80 내지 110℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 이반드로네이트의 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,(b) 단계의 변환이 메틸화제로서 디메틸 설페이트를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 이반드로네이트의 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,(c) 단계의 전환이 적절한 용매 중에서 10 내지 65℃의 반응 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 이반드로네이트의 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,(e) 단계의 비스인산화가 비 방향족 용매의 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 하는 이반드로네이트의 제조 방법.
- 제 6 항에 있어서,용매가 디에틸 카보네이트인 것을 특징으로 하는 이반드로네이트의 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,(e) 단계의 비스인산화에서 N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 히드로클로라이드/포스포릴 클로라이드/아인산의 몰 비가 1:3:3 내지 1:1.4:2.4로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 이반드로네이트의 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,(e) 단계의 비스인산화에서 반응 온도가 60 내지 100℃에서 선택되는 것을 특징으로 하는 이반드로네이트의 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,모노나트륨염 일수화물의 형성이, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 수성 반응 혼합물의 pH를 약 3.5 내지 6으로 조정함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 이반드로네이트의 제조 방법.
- 포스포릴 클로라이드 및 아인산을 사용하여 하기 화학식 IV의 화합물을 비스인산화하고 모노나트륨염 일수화물을 형성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산 모노나트륨염 일수화물(이반드로네이트)의 제조 방법:화학식 I
화학식 IV
상기 식에서,X는 할로겐이다. - 제 11 항에 있어서,비스인산화가 용매 없이 수행되는 것을 특징으로 하는 이반드로네이트의 제조 방법.
- 제 12 항에 있어서,용매가 디에틸 카보네이트인 것을 특징으로 하는 이반드로네이트의 제조 방법.
- 제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,N-메틸-N-펜틸-β-알라닌 히드로클로라이드/포스포러스 옥시클로라이드/아인산의 몰 비가 1:3:3 내지 1:1.4:2.4로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 이반드로네이트의 제조 방법.
- 제 11 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,비스인산화가 60 내지 100℃의 반응 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 이반드로네이트의 제조 방법.
- 제 11 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,모노나트륨염 일수화물의 형성이, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 수성 반응 혼합물의 pH를 약 3.5 내지 6으로 조정함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 이반드로네이트의 제조 방법.
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