KR20070038951A - 피롤리딘 화합물 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식(Ⅰ)의 화합물의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, W, X, Y, Z, m, n 및 p는 본 명세서에 정의되어 있다. 본 발명은 또한 디펩티딜 펩티다아제 Ⅳ 또는 Ⅷ의 저해 또는 상기 화합물로 제2형 당뇨병을 치료하는 방법을 포함한다.
[화학식 Ⅰ]
Figure 112006072859854-PCT00043
피롤리딘, 디펩티딜 펩티다아제, 제2형 당뇨병

Description

피롤리딘 화합물{PYRROLIDINE COMPOUNDS}
본 발명은 하나 또는 그 이상의 피롤리딘 화합물로 DPP-Ⅳ 또는 DPP-Ⅷ를 저해하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 유효량의 하나 또는 그 이상의 피롤리딘 화합물을, 이를 필요로 하는 자에게 투여함으로써 제2형 당뇨병을 치료하는 방법을 더 포함한다.
또한, 본 발명의 범위 내에서 하나 또는 그 이상의 기술된 피롤리딘 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적으로 허용된 담체 뿐만 아니라 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 조성물의 사용 또한 포함한다.
글루카곤-유사 펩타이드-1(Glucagon-like peptide 1; GLP-1)은 영양 섭취에 반응하여 장 내분비 L-세포(intestinal endocrine L-cells)에 의해 생성된 장내 호르몬(gut hormone)이다. GLP-1은 글루카곤 분비를 저해하고 췌장으로부터 글루코오스 의존성 인슐린의 분비를 자극한다. GLP-1의 투여가 제2형 당뇨병(Type Ⅱ diabetes) 환자에서의 혈중 글루코오스 수치를 현저하게 낮춘다는 것이 관찰되었다(Zander M, et al., Lancet 2002, 359:824-830).
그러나, 내인성 또는 외인성으로 투여된 GLP-1은 빠르게 분해된다(Kieffer T.J., et al., Endocrinology 1995, 136:3585-3596 및 Mentlein R, et al., Eur .J. Biochem. 1993, 214:829-839). 분해는 프롤릴 펩티다아제군의 하나인 디펩티딜 펩티다아제 Ⅳ(dipeptidyl peptidase Ⅳ; DPP-Ⅳ)에 의해 일어날 수 있다. 최근의 임상자료는 DPP-Ⅳ의 저해가 인슐린 분비를 증가시키고, 혈장의 글루코오스 농도를 감소시키며 췌장 β-세포의 기능을 향상시킨다는 것을 보여준다(Pederson R.A. et al., Diabetes 1998, 47:1253-1258 및 Ahren B et al., Diabetes Care 2002, 25:869-875). 따라서, DPP-Ⅳ의 저해제는 제2형 당뇨병을 위한 잠재적인 약물 후보물질이다.
또 다른 프롤릴 펩티다아제군의 하나인 디펩티딜 펩티다아제 Ⅷ(DPP-Ⅷ)는 DPP-Ⅳ와 매우 유사하다. DPP-Ⅳ에 속하는 것으로 생각되는 몇몇 기능들은 DPP-Ⅷ의 활성으로부터 유래된다고 알려졌다(Rosenblum J.S., et al., Current Opinion in Chemical Biology 2003, 7:496-504).
본 발명은 피롤리딘 화합물 그룹이 DPP-Ⅳ 및 DPP-Ⅷ을 저해한다는 놀라운 발견에 기초하고 있다.
본 발명의 양상 중 하나는 하기 화학식의 피롤리딘 화합물과 관련있다.
Figure 112006072859854-PCT00001
상기 R1은 H 또는 CN이고;
R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 시클일, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
W는 CRaRa', NRa, O 또는 S이며, Ra 및 Ra'는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬 또는 아릴이고;
X는 O, S 또는 CRb(NRb'Rb ")이며, Rb, Rb' 및 Rb "는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이고;
Y는
Figure 112006072859854-PCT00002
이며, Rc는 H, 알킬 또는 아릴이고;
Z는 NR7R8이며, 여기에서 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 시클일, 헤테로시클일, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고;
또는 NR7R8은 함께 할로, CN, NO2, -ORd, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, -ORd, -C(O)Rd, -SRd, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -NRdRd', -C(O)ORd, -C(O)NRdRd', -OC(O)Rd, -NRdC(O)Rd', -NRdC(O)ORd' 또는 -NRdC(O)NRd'Rd"로 선택적으로 치환된 또는 시클일, 헤테로시클일, 아릴 및 헤테로아릴 중의 하나와 선택적으로 결합되고, 각각의 Rd, Rd' 및 Rd"는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴인, 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 3-8원자 고리이다.
몇가지 지금 기술된 피롤리딘 화합물에서, R1은 CN, W는 CH2, Y는
Figure 112006072859854-PCT00003
, m은 0, n은 0, p는 1, R5 및 R6는 각각 H, X는 CH(NH2) 또는 Z는 NR7R8, R7은 H이고 R8은 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
또는 5 또는 6원자 고리 또는
Figure 112006072859854-PCT00004
이며, Re는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 시클일, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴이고, Re'는 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 시클일, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴이고, q는 0,1,2,3 또는 4이고, r 및 s는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
상기 화학식의 피롤리딘 화합물과 관련되어 있는 본 발명의 또 다른 양상은,
R1은 H 또는 CN이고;
R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 시클일, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
n 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
W는 CRaRa', NRa, O 또는 S이며, Ra 및 Ra'는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬 또는 아릴이고;
X는 NRb이며, Rb는 H, 알킬 또는 아릴이고;
Y는
Figure 112006072859854-PCT00005
이며, Rc는 H, 알킬 또는 아릴이고; 및
Z는 NR7R8이며, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬; 할로, CN, NO2, -ORd, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, -ORd, -C(O)Rd, -SRd, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -NRdRd', -C(O)ORd, -C(O)NRdRd', -OC(O)Rd, -NRdC(O)Rd', -NRdC(O)ORd' 또는 -RdC(O)NRd'Rd"로 선택적으로 치환된 3-8원자 단환고리, 또는
Figure 112006072859854-PCT00006
, 또는 NR7R8은 함께
Figure 112006072859854-PCT00007
또는 할로, CN, NO2, -ORd, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, -ORd, -C(O)Rd, -SRd, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -NRdRd', -C(O)ORd, -C(O)NRdRd', -OC(O)Rd, -NRdC(O)Rd', -NRdC(O)ORd' 또는 -NRdC(O)NRd'Rd"로 선택적으로 치환된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 3-8원자 단환고리이고;
Re 및 Re'는 각각 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 시클일, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r 및 s는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
몇가지 지금 설명한 피롤리딘 화합물에서, W는 CH2, R1은 CN, m은 0, Y는
Figure 112006072859854-PCT00008
, X는 NH, n은 1, p는 2 또는 Z는 NR7R8이고, 여기에서 R7은 H 또는 알킬 및 R8은 아르알킬, 또는 R7은 H 및 R8은
Figure 112006072859854-PCT00009
;
또는 NR7R8은 함께 5 또는 6원자 단환 고리 또는
Figure 112006072859854-PCT00010
이다.
상기 화학식의 피롤리딘 화합물과 관련된 본 발명의 더 나은 양상으로,
R1은 H 또는 CN이고;
R2, R3, R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 H, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 시클일, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
W는 CRaRa', NRa, O 또는 S이며, Ra 및 Ra'는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬 또는 아릴이고;
X는 NRb, O, S 또는 CRb(NRb'Rb ")이며, Rb, Rb' 및 Rb "는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이고;
Y는
Figure 112006072859854-PCT00011
이며, Rc는 H, 알킬 또는 아릴, 및 Z는 H, 아미노, 알킬, 시클일, 헤테로시클일, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로알킬이다.
몇가지 지금 기술된 피롤리딘 화합물은, W는 CH2, R1은 CN, m은 0, X는 CHNH2 또는 NH, Y는
Figure 112006072859854-PCT00012
, Z는 시클일(예를 들어,
Figure 112006072859854-PCT00013
) 또는 헤테로시클일(예를 들어,
Figure 112006072859854-PCT00014
)이다.
본 발명의 대표적인 화합물을 하기에 나타내었다.
Figure 112006072859854-PCT00015
Figure 112006072859854-PCT00016
Figure 112006072859854-PCT00017
Figure 112006072859854-PCT00018
여기에서 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄의 또는 분쇄의 탄화수소를 말한다. 예를 들어 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 용어 "알콕시"는 -O-알킬을 말한다. 용어 "알콕시알킬"은 하나 또는 그 이상의 알콕시기로 치환된 알킬기를 말한다. 용어 "할로알킬"은 하나 또는 그 이상의 할로기로 치환된 알킬기를 말한다. 용어 "하이드록시알킬"은 하나 또는 그 이상의 하이드록시기로 치환된 알킬기를 말한다.
용어 "아릴"은 6-탄소 단환식(6-carbon monocyclic), 10-탄소 쌍환식(10-carbon bicyclic), 14-탄소 삼환식 방향족 환 시스템(14-carbon tricyclic aromatic ring system)이며 각 고리가 1 내지 4개의 치환체를 가질 수 있는 것을 말한다. 예를 들어 아릴기는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 용어 "아릴옥시"는 -O-아릴을 말한다. 용어 "아르알킬"은 아릴기로 치환된 알킬기를 말한다.
용어 "시클일"은 3 내지 12개의 탄소를 가지는 포화 및 부분적으로 불포화된 시클릭 탄화수소기를 말한다. 예를 들어 시클일기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 또는 그 이상의 헤테로원자(O, N 또는 S와 같은)를 가지는 방향족 5-8원자 단환식, 8-12원자 쌍환식 또는 11-14원자 삼환식 환 시스템을 말한다. 예를 들어 헤테로아릴기는 피리딜, 퓨릴, 이미다졸일, 벤지미다졸일, 피리미디닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 인돌릴 및 티아졸릴을 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴기로 치환된 알킬기를 말한다.
용어 "헤테로시클일"은 하나 또는 그 이상의 헤테로원자(O, N 또는 S와 같은)를 가지는 비방향족 5-8원자 단환식, 8-12원자 쌍환식 또는 11-14원자 삼환식 환 시스템을 말한다. 예를 들어 헤테로시클일기는 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐 및 테트라하이드로퓨라닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
상기 언급된 알킬, 시클일, 헤테로시클일, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알콕시 및 아릴옥시는 치환 및 비치환된 부분 모두를 포함한다. 예를 들어 치환체는 할로, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 머캅토, 알콕시카보닐, 아미도, 카복시, 알칸술포닐, 알킬카보닐, 카바미도, 카바밀, 카복실, 티오우레이도, 티오시아나토, 술폰아미도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 아릴, 헤테로아릴, 시클일, 헤테로시클일을 포함하고 여기에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 아릴, 헤테로아릴 시클일 및 헤테로시클일은 더 치환될 수 있다.
상기 언급된 단환식 고리는 치환되거나 비치환될 수 있지만, 또 다른 방향족 또는 비방향족 고리와 결합할 수는 없다.
상기 기술된 피롤리딘 화합물은 만약 적용가능하다면 그들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 프로드러그를 포함한다. 이러한 염은 피롤리딘 화합물에서 양으로 대전된 이온기(예를 들어, 암모늄)와 음으로 대전된 반대이온(예를 들어, 트리플루오로아세테이트) 사이에서 형성될 수 있다. 마찬가지로, 피롤리딘 화합물에서음으로 대전된 이온기(예를 들어, 카복실레이트)는 또한 양으로 대전된 반대이온(예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘)과 함께 염을 형성할 수 있다. 피롤리딘 화합물은 비방향족 이중결합 및 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심(asymmetric centers)를 포함할 수 있다. 따라서, 피롤리딘 화합물은 라세믹 혼합물, 단일 에난티오머, 각각의 다이어스테레오머(diastereomers), 다이어스테레오머 혼합물 및 시스 또는 트랜스 이성체의 형태로서 존재할 수 있다. 모든 이와 같은 이성체의 형태가 고려된다.
상기 기술된 피롤리딘 화합물은 DPP-Ⅳ 또는 DPP-Ⅷ를 저해하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양상은 하나 또는 그 이상의 피롤리딘 화합물로 DPP-Ⅳ 또는 DPP-Ⅷ를 저해하는 방법에 관한 것이다. DPP-Ⅳ의 저해는 혈액의 글루코오스 레벨을 감소시키고 인슐린 분비를 증가시키기 때문에 본 발명의 화합물은 또한 제2형 당뇨병을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 유효량의 하나 또는 그 이상의 피롤리딘 화합물을, 이를 필요로 하는 자에게 투여함으로써 제2형 당뇨병을 치료하는 방법을 더 포함한다.
또한, 본 발명의 범위 내에서 하나 또는 그 이상의 상기 기술된 피롤리딘 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적으로 허용된 담체 뿐만 아니라 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 조성물의 사용 또한 포함한다.
본 발명의 여러 상세한 실시예들은 하기의 설명에서 설명한다. 본 발명의 다른 특징, 주제 및 이점은 설명과 청구항에서 명백해질 것이다.
본 발명의 피롤리딘 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 여섯개의 대표적인 합성 경로가 하기의 반응식 1 내지 6에 나타나있다.
반응식 1
Figure 112006072859854-PCT00019
반응식 1에서, 개시 화합물은 아미노기 및 두개의 카복시기 중 하나가 보호된(protected) 아미노가 치환된 디카복실산(1)이다. 이 화합물은 모노아미드 중간체(3)를 제공하기 위해 2-치환된 피롤리딘 하이드로클로라이드 염(2)과 반응한다. 2-치환된 피롤리딘 하이드로클로라이드 염(2)의 합성은 공지된 것임을 유의해야한다. 예를 들어, 피롤리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드 염은 저널[Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6:1163]에 기술된 절차에 의해 제조될 수 있다. 중간체(3)의 카복시가 보호된 기의 제거는 모노아미드 모노에시드 화합물(4)을 산출하고, 그 후 디아미드 화합물(5)을 제공하기 위해 아민과 결합된다. 화합물의 탈보호화(deprotection)는 원하는 피롤리딘 화합물(6)을 제공한다.
반응식 2
Figure 112006072859854-PCT00020
반응식 2는 피롤리딘 화합물을 합성하기 위한 또 다른 합성 경로를 나타낸다. 개시 화합물은 아미노기가 보호된 α-아미노산(7)이다. 이 화합물은 아미드 화합물(9)을 제공하기 위해 아민과 결합된다. 화합물(9)은 탈보호되고 그 후 원하는 피롤리딘 화합물(12)을 산출하기 위해 1-(2-브로모-아세틸)피롤리딘(11)과 반응한다. 1-(2-브로모-아세틸)피롤리딘(11)은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 저널[J. Med . Chem . 2003, 46:2774]을 참고하시오.
반응식 3
Figure 112006072859854-PCT00021
반응식 3에서, 개시 화합물은 상업적으로 이용가능한 N-보호된 2-아미노-2-메틸-프로판-술포닌산(13)이다. 이것은 술포닐 아미드(16)를 제공하기 위해 술푸릴 클로라이드와 반응하고 난 후 2,3-디하이드로이소인돌과 반응하고, 그 후 아미노 화합물(17)을 산출하기 위해 탈보호된다. 이 아미노 화합물은 원하는 피롤리딘 화합물(19)를 형성하기 위해 β-브로모 아미드(18)와 결합된다.
반응식 4
Figure 112006072859854-PCT00022
반응식 4에서, 티오닐 클로라이드는 연속하여 2,3-디하이드로이소인돌(15) 및 (2-아미노-1,1-디메틸-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르(20)와 반응한다. 보호된 아미노 화합물인 생성물은(미도시), 자유 아미노 화합물(21)을 산출하기 위하여 탈보호되고, 그 후 원하는 피롤리딘 화합물(22)을 형성하기 위하여 β-브로모 아미드(18)와 결합된다.
마찬가지로, 본 발명의 두개의 추가적인 피롤리딘 화합물, 즉 화합물(26) 및 화합물(29)는 하기의 반응식 5 및 6에 도시된 유사한 과정에 따라 제조될 수 있다. 개시 물질(24)는 이전에 합성된다고 알려져있다. 예를 들어 Boehringer M. et al. 및 WO 2003037327을 참고하시오.
반응식 5
Figure 112006072859854-PCT00023
반응식 6
Figure 112006072859854-PCT00024
적용가능한 피롤리딘 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변환 및 보호기의 방법론(보호 및 탈보호)은 공지되어 있으며, 예를 들어 R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1995) 및 그 이후의 판에 기술된 것을 포함한다.
따라서 수득된 피롤리딘 화합물은 컬럼 크로마토그래피, 고속 액체 크로마토그래피 또는 결정화에 의해서 더 정제될 수 있다.
본 발명은 상기 기술된 유효량의 하나 또는 그 이상의 피롤리딘 화합물을 접촉시킴으로써 DPP-Ⅳ 또는 DPP-Ⅷ를 저해하기 위한 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 상기 기술된 유효량의 하나 또는 그 이상의 피롤리딘 화합물을 그것을 필요로 하는 자에게 투여함으로써 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 방법을 포함한다. 용어 "치료"는 질병, 증상 또는 소인을 치료하는(cure), 낫게하는(heal), 완화시키는(alleviate), 경감하는(relieve), 바꾸는(alter), 고치는(remedy), 향상시키는(ameliorate), 개선시키는(improve) 또는 영향을 주는(effect)것을 목적으로 제2형 당뇨병, 제2형 당뇨병의 증상 또는 제2형 당뇨병에 대한 소인을 가지는 환자에게 피롤리딘 화합물을 적용 또는 투여하는 것을 말한다. "유효량"은 환자에게 바람직한 효과를 주기 위해 요구된 피롤리딘 화합물의 양을 말한다. 유효량은 투여의 경로, 부형제의 사용 및 다른 활성제의 사용과 같이 다른 치료법의 치료와 함께 사용가능한 것에 의존하여 바뀐다는 것은 당업자에게 명백하다.
본 발명의 치료방법을 실행하기 위하여, 상기 기술된 하나 또는 그 이상의 피롤리딘 화합물을 가지는 조성물은 비경구적으로, 경구적으로, 경비적으로, 직장으로, 국소적으로 또는 협측으로(bucally) 투여될 수 있다. 상기 사용된 용어 "비경구적"은 어떠한 적합한 주입 기술 뿐만 아니라 피하의, 피부 내의, 정맥 내의, 근육 내의, 관절 내의, 활액 내의, 흉골 내의, 병변 내의 또는 두개 내의 주입을 말한다.
무균의 주사가능한 조성물은 1,3-부탄디올과 같은 무독성의 경구적으로 허용가능한 희석액 또는 용매에 용해 또는 현탁될 수 있다. 허용가능한 비히클 및 용매 중에서 사용될 수 있는 것은 만니톨과 물이다. 게다가, 고정유(fixed oil)는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질(예를 들어, 합성 모노 또는 디글리세라이드)로서 사용된다. 올레익산과 같은 지방산 및 그것의 글리세리드 유도체들은 올리브 오일 또는 비버 오일(castor oil), 특히 그들의 폴리옥시에틸레이트화된 형의 천연의 약제학적으로 허용된 오일로서 주사제의 제조에 유용하다. 이러한 오일용제 또는 현탁액은 또한 긴사슬 알콜 희석제 또는 분산제, 카복시메틸 셀룰로오스 또는 유사 분산제를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 고체, 액체 또는 다른 투약 형태의 제조에 공통적으로 사용된 트윈스(Tweens) 또는 스팬스(Spans) 또는 다른 유사 유화제 또는 생물학적으로 이용가능한 강화제와 같은 그 밖의 공통적으로 사용된 계면 활성제는 또한 제형화의 목적으로 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 조성물은 캡슐, 정제, 유제 및 수용성 현탁액, 분산제 및 용액을 포함하는 어느 경구적으로 허용가능한 투약 형태라도 가능하다. 정제의 경우에 공통적으로 사용된 담체는 락토오스 및 콘 스타치(corn starch)를 포함한다. 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제가 또한 통상적으로 첨가된다. 수용성 현탁액 또는 유제가 경구적으로 투여될 때, 활성 성분은 유화 또는 현탁제와 결합된 유상(oil phase)에서 현탁되고 용해될 수 있다. 만일 필요하다면, 약간의 감미료, 향료 또는 착색제가 첨가될 수 있다.
경비 에어로솔 또는 흡입 조성물은 약제학적 제형화의 당업계에 잘 알려진 기술에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 이와 같은 조성물은 당업계에 알려져 있는 벤질 알콜 또는 다른 적합한 방부제, 생체이용율 개선을 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 용화(solubilizing) 또는 분산(dispersing)제를 사용하여 염수에 용해함으로써 제조될 수 있다. 활성 피롤리딘 화합물을 갖는 조성물은 또한 직장 투여용 좌약 형태로서 투여될 수 있다.
약제학적 조성물에서의 담체는 조성물의 활성 성분과 적합하고(바람직하게는, 활성 성분을 안정화시킬 수 있는) 치료될 환자에게 유해하지 않다는 의미로 "허용가능한" 것이어야 한다. 하나 또는 그 이상의 용화제는 활성 피롤리딘 화합물을 운반하기 위한 약제학적 부형제로서 이용될 수 있다. 예를 들어 다른 담체는 콜로이달 실리콘 옥사이드, 스테아르산 마그네슘, 셀룰로오스, 소디움 라우릴 설페이트 및 D&C Yellow #10을 포함한다.
본 발명의 피롤리딘 화합물은 예를 들어 DPP-Ⅳ를 저해하는 하나 또는 그 이상의 원하는 활성을 위한 생체 밖(in vitro)에서의 검정에 의해 예비로 선별될 수 있다. 예비 선별에서 높은 활성을 보인 화합물은 생체 내(in vivo) 검정에 의해서 그들의 효능을 더 선별할 수 있다. 예를 들어, 테스트 화합물은 제2형 당뇨병을 가진 동물(예를 들어, 마우스 모델)에 투여될 수 있고, 그 후 그것의 치료상 효과가 얻어진다. 그 결과에 기초하여, 적당한 투약 범위 및 투여 경로가 또한 결정될 수 있다.
하기의 특정한 실시예는 단지 실례로서 해석되고, 어떠한 방법으로든 설명 이외의 것에 의해 제한받지 않는다. 더 이상의 가공 없이, 당업자는 상기 설명에 기초하여 본 발명을 최대한 이용할 수 있다. 여기에 인용된 특허를 포함한 모든 간행물은 그 전체가 참고자료로서 본원에서 인용된다.
실시예1
1-[2-아미노-4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-부티릴]-2-시아노-(S)-피롤리딘, 트리플루오로아세트산(화합물1의 TFA염)은 하기의 반응식에 따라 합성된다.
Figure 112006072859854-PCT00025
(1) 3-t-부톡시카보닐아미노-4-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-4-옥소-부티르산 벤질 에스테르(C)의 제조
t-부톡시카보닐-L-글루탐산 5-벤질 에스테르(A)(0.65g, 2mmol) 및 N-하이드록시숙신이미드(HOSu, 0.23g, 2mmol)을 6ml의 CH2Cl2/4-디옥산(2/1)에 용해시켰다. 용액을 얼음수조에서 냉각시키고, 디시클로헥실카보디이미드(DCC, 0.45g, 2.2 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되고, 그 후 피롤리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드(B)(0.27g, 2 mmol) 및 트리에틸아민(Et3N, 0.22g, 2.2 mmol)이 첨가되었다. 실온에서 4시간 후, DCC는 여과에 의해 제거되고 CH2Cl2에 의해 세척되었다. 여과수와 세척후 용액을 합쳐서 10% 수용성 시트르산으로 세척되고, 그 후 포화된 수용성 NaHCO3로 세척되고, MgSO4로 건조되고, 진공 내에서(in vacuo) 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(5/4/1 헥산/CH2Cl2/EA으로 용리)에 의한 추가 정제는 발포체(foam)로 화합물(C)(80%)를 산출하였다.
(2) N-t-부톡시카보닐-1-[2-아미노-4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-부티릴]-피롤리딘-2-카보니트릴의 제조
화합물(C)(0.40g, 1 mmol) 및 에틸 아세테이트(6mL) 중의 5% Pd/C(20mg) 및 메탄올(250μL)은 7시간 동안 H2 대기하에서 교반되었다. 반응 혼합물은 여과되고 그 후 백색 고체로서 화합물(D)를 산출하기 위해 진공 내에서 농축되고, 그것은 더 이상의 정제 없이 사용되었다. 화합물(D)의 용액 및 CH2Cl2/1,4-디옥산(2/1) 3ml 중 의 HOSu(0.12g, 1 mmol)은 얼음물수조에서 냉각되었다. 이 용액에, DCC(0.23g, 1.1 mmol)가 교반하면서 첨가되었다. 1시간 후에, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(0.20g, 1.5 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 4시간동안 교반되었다. 그 후, DCC는 여과에 의해 제거되고 CH2Cl2에 의해 세척되었다. 여과수 및 세척후 용액을 합쳐서, 10% 수용성 시트르산으로 세척되고 그 후 포화된 수용성 NaHCO3로 세척되고, MgSO4로 건조되고 진공 내에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(3/6/1 헥산/CH2Cl2/EA로 용리)에 의한 추가 정제는 발포체로 N-이-부톡시카보닐-1-[2-아미노-4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-부티릴]-피롤리딘-2-카보니트릴(85%)을 산출하였다.
(3) 1-[2-아미노-4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-부티릴]-피롤리딘-2-카보니트릴, 트리플루오로아세트산의 제조
N-t-부톡시카보닐-1-[2-아미노-4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-부티릴]피롤리딘-2-카보니트릴(0.43g, 1 mmol)은 차가운 TFA(2mL)에 용해되었다. 생성된 용액은 10분간 실온에서 교반되고 그 후 옅은 노란색 태피(taffy)로서 화합물1을 산출하기 위해 농축되었다.
MS (ES+) m/z:327.1 (M+H)+, 349.1 (M+Na)+.
실시예 2-18
각각의 화합물 2-18은 실시예1에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조되었다.
6-{4-[3-아미노-4-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-4-옥소부티릴]-피페라진-1-일}-니코티노니트릴, 트리플루오로아세트산(화합물 2의 TFA염)
MS (ES+) m/z:382.1 (M+H)+, 404.1 (M+Na)+.
1-[2-아미노-4-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티릴]-2-시아노-(S)-피롤리딘, 트리플루오로아세트산(화합물 3의 TFA염)
MS (ES+) m/z:387.1 (M+H)+, 409.1 (M+Na)+.
1-[2-아미노-4-(4-벤조일피페라진-1-일)-4-옥소-부티릴]-2-시아노-(S)-피롤리딘, 트리플루오로아세트산(화합물 4의 TFA염)
MS (ES+) m/z:384.1 (M+H)+, 406.1 (M+Na)+.
1-{2-아미노-4-[1-(2-하이드록시에틸)-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-4-옥소부티릴}-2-시아노-(S)-피롤리딘, 트리플루오로아세트산(화합물5의 TFA염)
MS (ES+) m/z:453.5 (M+Na)+, 469.4 (M+K)+.
1-[2-아미노-4-(1-이소프로필-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티릴]-2-시아노-(S)-피롤리딘, 트리플루오로아세트산(화합물 7의 TFA염)
MS (ES+) m/z:429.5 (M+H)+, 451.5 (M+Na)+.
1-[2-아미노-4-(1-벤질-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티릴]-2-시아노-(S)-피롤리딘, 트리플루오로아세트산(화합물 8의 TFA염)
MS (ES+) m/z:477.5 (M+H)+, 499.5 (M+Na)+.
1-[2-아미노-4-(1-tert-부틸-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티릴]-2-시아노-(S)-피롤리딘, 트리플루오로아세트산(화합물 9의 TFA염)
MS (ES+) m/z:443.2 (M+H)+, 465.2 (M+Na)+.
3-아미노-4-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-4-옥소부티라마이드, 트리플루오로아세트산(화합물 10의 TFA염)
1H NMR (CD3OD) δ:2.09-2.31 (m, 4H), 2.69-2.88 (m, 4H), 3.29-3.43 (m, 2H), 3.60-3.73 (m, 2H), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 4.47-4.52 (dd, J=7.7, 4.5 Hz, 1H), 4.78-4.82 (dd, J=7.8, 5.4 Hz, 1H, CHCN), 6.73-6.86 (m, 3H); MS (ES+) m/z:375.4 (M+H)+, 397.4 (M+Na)+.
3-아미노-N-벤질-4-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-4-옥소부티라마이드, 트리플루오로아세트산(화합물 12의 TFA염)
MS (ES+) m/z:301.4 (M+H)+, 323.4 (M+Na)+.
3-아미노-4-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-4-옥소-N-(1-페닐프로필)부티라마이드, 트리플루오로아세트산(화합물 13의 TFA염)
MS (ES+) m/z:329.2 (M+H)+, 351.2 (M+Na)+.
3-아미노-4-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-4-옥소부티라마이드, 트리플루오로아세트산(화합물 14의 TFA염)
1H NMR (CD3OD)(트랜스/시스 아미드 로토머의 3:1 혼합물) δ:1.60-1.75 (m, 3H, CH3), 2.05-2.38 (m, 4H), 2.40-2.65 (m, 2H), 3.40 (m, 1/4H), 3.46-3.65 (m, 1H), 3.65-3.78 (m, 3/4H), 3.96-4.05 (m, 1H), 3.65-3.78 (m, 3/4H), 5.05 (d, J=7.5, 1.8 Hz, 1/4H), 7.08-7.40 (m, 5H, ArH); MS (ES+) m/z:329.2 (M+H)+, 351.2 (M+Na)+.
3-아미노-4-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-1-페닐프로필)-4-옥소부티라마이드, 트리플루오로아세트산(화합물 16의 TFA염)
MS (ES+) m/z:343.2 (M+H)+, 365.1 (M+Na)+.
3-아미노-4-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-N-(1-메톡시메틸-2-페닐에틸)-4-옥소부티라마이드, 트리플루오로아세트산(화합물 17의 TFA염)
1H NMR (CD3OD) δ:2.09-2.31 (m, 4H), 2.62-2.90 (m, 4H), 3.25-3.39 (m, 5H, 3.32에서 싱글렛으로, OCH3 및 그 외의 것으로 중복됨), 3.56-3.69 (m, 2H), 4.18-4.23 (m, 2H), 4.34-4.48 (dd, J=7.8, 5.4 Hz, 1H), 4.78-4.82 (dd, J=7.8, 4.5 Hz, 1H, CHCN), 7.15-7.29 (m, 5H, ArH); MS (ES+) m/z:349.1 (M+H)+, 381.1 (M+Na)+.
3-아미노-4-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-N-(2,2-디메틸-1-페닐프로필)-4-옥소부티라마이드, 트리플루오로아세트산(화합물 18의 TFA염)
MS (ES+) m/z:357.2 (M+H)+, 379.2 (M+Na)+.
비교예
2-[3-[2-[2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노]-1-옥소프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(비교 화합물)은 하기 반응식에 따라 합성되었다.
Figure 112006072859854-PCT00026
(1) [3-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(G)의 제조
t-부톡시카보닐-β-알라닌(E) 용액(1,89g, 10 mmol) 및 HOSu(1.15g, 10 mmol)은 20mL의 CH2Cl2/1,4-디옥산(2/1)에 용해되고 얼음물수조에 옮겼다. 이 용액에 DCC(2.3g, 11 mmol)가 교반하면서 첨가되었다. 반응 혼합물은 1시간동안 실온에서 교반되었고, 그 후 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(2.0g, 15 mmol)가 첨가되었다. 실온에서 4시간 후에, DCC는 여과에 의해 제거되고 CH2Cl2에 의해 세척되었다. 여과수와 세척후 용액을 합쳐서 10% 수용성 시트르산으로 세척되고, 그 후 포 화된 수용성 NaHCO3로 세척되고, MgSO4로 건조되고, 진공 내에서 농축되었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/EA=9/1로 용리)에 의한 추가 정제는 발포체로 원하는 화합물(F)(88%)을 산출하였다.
(2) 표제 화합물의 제조
차가운 TFA(2mL) 중의 화합물(F) 용액(0.30g, 1 mmol)은 10분동안 실온에서 교반되었고 3시간동안 진공 내에서 농축되었다. 결과로서 생기는 황색 오일(G)은 CH2Cl2에 용해되고 얼음물수조 내에서 냉각되었다. 이 용액에 Et3N(0.3g, 3 mmol) 및 CH2Cl2 중의 브로마이드 화합물(H) 용액(0.11g, 0.5 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반되었다. 혼합물은 CH2Cl2로 희석되고, 그 후 포화된 수용성 NHCO3로 세척되고, MgSO4로 건조되고 진공 내에서 농축되었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=96/4로 용리)에 의한 정제는 밝은 황색 오일로서 원하는 화합물(45%)을 산출하였다.
1H NMR (CD3OD) δ:2.16-2.28 (m, 4H), 2.87 (t, 1H, J=6.0 Hz), 2.94-2.98 (m, 3H), 3.41 (t, 2H, J=5.9 Hz), 3.46-3.51 (m, 2H), 3.63-3.68 (m, 1H), 3.73 (t, 1H, J=6.0 Hz), 3.81 (t, 1H, J=6.0 Hz), 4.11-4.13 (m, 2H), 4.70 (d, 2H, J=9.9 Hz, ArCH 2N), 4.81 (dd, 1H, J=9.9 및 5.1 Hz, CHCN), 7.18-7.19 (m, 4H); HRMS (EI) C19H24N4O2의 m/z calcd.:340.1899, found:340.1899.
실시예 19-44
각각의 화합물 19-44는 상기 실시예에 설명된 것과 유사한 방식으로 제조되었다.
1-[3-[2-[2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸아미노]-1-옥소프로필]-4-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]피페라진(화합물 19)
NMR (CDCl3) δ:2.62-2.18 (m, 10H), 2.91 (m, 2H), 3.20-3.80 (m, 8H), 4.22 (s, 1H), 4.75 (br d, J=6.0 Hz, 3/4H), 4.82 (br d, J=6.3 Hz, 1/4H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2H); MS (ES+) m/z:496.3 (M+H)+.
1-[3-[2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸아미노]-1-옥소프로필]-4-[2-메톡시페닐]피페라진(화합물 20)
MS (ES+) m/z:400.2 (M+H)+, 422.2 (M+Na)+.
2-[3-[2-[2-시아노-(S)-프롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노]-1-옥소프로필]-1-(2-하이드록시에틸)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-디하이드로이소퀴놀린(화합물 21)
MS (ES+) m/z:445.2 (M+H)+, 467.3 (M+Na)+.
1-[3-[2-[2-시아노-(S)-프롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노]-1-옥소-프로필]-4-[3-클로로페닐]피페라진(화합물 22)
1H NMR (CDCl3)(트랜스/시스 아미드 로토머의 4:1 혼합물) δ:2.05-2.33 (m, 4H), 2.61 (t, 2H, J=6.6 Hz), 2.92-3.03 (m, 2H), 3.14-3.21 (m, 4H), 3.38-3.46 (m, 3H, 3.46에서 싱글렛으로 중복됨), 3.55-3.65 (m, 3H), 3.77 (t, 2H, J=5.4 Hz), 3.74-3.78 (m, 4/5H, CHCN), 4.83 (dd, 1/5H, J=7.5 및 1.8 Hz, CHCN), 6.77-6.89 (m, 3H), 7.19 (t, 1H, J=7.8 Hz); MS (ESI) m/z:404.2 (M+H)+.
1-[3-[2-[2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸아미노]-1-옥소프로필]-4-벤조일피페라진(화합물 23)
MS (ES+) m/z:398.3 (M+H)+, 420.2 (M+Na)+.
1-[3-[2-[2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸아미노]-1-옥소프로필]-4-[3,5-디플루오로벤조일]피페라진(화합물 24)
1H NMR (CDCl3) δ:2.10-2.20 (m, 2H), 2.21-2.30 (m, 2H), 2.60 (bs, 2H), 2.85-2.95 (bm, 2H), 3.36-3.55 (m, 3H), 3.56-3.88 (m, 9H), 4.77-4.80 (m, 1H, CHCN), 6.88-6.96 (m, 3H); HRMS (EI) C21H25F2N5O3의 m/z calcd.:433.1925, found:433.1922.
1-[3-[2-[2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸아미노]-1-옥소프로필]-4-[4-[1-옥소에틸아미노]페닐술포닐]피페라진(화합물 25)
1H NMR (CD3OD) δ:2.11-2.23 (m, 7H, 2.13에서 -NHC(O)CH 3 싱글렛으로 중복됨), 2.57 (t, 2H, J=6.6 Hz), 2.88 (t, 2H, J=6.6 Hz), 2.96 (bt, 2H, J=4.8 Hz), 3.01 (bt, 2H, J=4.8 Hz), 3.41-3.67 (m, 8H, 3.49에서 더블렛으로 중복됨, J=4.8 Hz), 4.71(t, 1H, J=5.4 Hz), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.79-7.83 (m, 2H); MS (ES+) m/z:491.4 (M+H)+, 531.3 (M+Na)+.
1-[3-[2-[2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸아미노]-1-옥소프로필]-4-[5-시아노-2-피리디닐]피페라진(화합물 26)
MS (ES+) m/z:396.3 (M+H)+.
3-[2-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-N-인단-2-일-프로피온아미드(화합물 27)
1H NMR (CDCl3) δ:2.50-1.80 (m, 6H), 3.00-2.60 (m, 4H), 3.70-3.10 (m, 6H), 4.63 (br s, 2H), 7.25-6.88 (m, 5H), 7.58 (br s, 1H); MS (ES+) m/z:341.1 (M+H)+.
1-[3-[2-[2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸아미노]-1-옥소프로필]-4-(3,5-디메톡시-벤조일)피페라진(화합물 28)
MS (ES+) m/z:458.3 (M+H)+, 480.1 (M+Na)+.
N-벤질-3-[2-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로피온아미드(화합물 29)
1H NMR (CDCl3)(트랜스/시스 아미드 로토머의 4:1 혼합물) δ:2.05-2.32 (m, 4H), 2.45 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.95 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.31-3.57 (m, 4H, 3.38에서 더블렛으로 중복됨, J=3.3 Hz), 4.45 (d, 2H, J=5.7 Hz), 4.64 (dd, 1/5H, J=7.5 및 1.5 Hz, CHCN), 4.70-4.73 (m, 4/5H, CHCN), 7.22-7.36 (m, 5H), 7.56 (br s, 1/5H, ArCH2NH), 7.74 (bs, 4/5H, ArCH2NH); HRMS (EI) C17H22N4O2의 m/z calcd.:314.1743, found:341.1741.
N-벤질-3-[2-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-N-메틸프로피온아미드(화합물 31)
MS (ES+) m/z:329.1 (M+H)+.
1-[3-[2-[2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸아미노]-1-옥소프로필]-4-벤조티아졸-2-일]피페라진(화합물 32)
1H NMR (CDCl3) δ:2.09-2.36 (m, 4H), 2.62 (t, 2H, J=6.3 Hz), 2.97-3.04 (m, 2H), 3.37-3.52 (m, 3H, 3.47에서 싱글렛으로 중복됨), 3.53-3.81 (m, 9H), 4.74-4.78 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.56-7.64 (m, 2H); HRMS (EI) C21H26N6O2S의 m/z calcd.:426.1838, found:426.1841.
3-[2-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]프로피온아미드(화합물 33)
1H NMR (CDCl3) δ:2.55-1.85 (m, 6H), 2.83 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 3.75-3.10 (m, 6H), 4.65 (d, J=7.6 Hz, 1/4H), 4.72 (m, 3/4H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.86 (m, 1H), 8.12 (d, J=8.1 Hz, 2H); MS (ES+) m/z:374.2 (M+H)+.
3-[2-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-N-(4-니트로벤질)-프로피온아미드(화합물 34)
1H NMR (CDCl3)(트랜스/시스 아미드 로토머의 4:1 혼합물) δ:2.05-2.35 (m, 4H), 2.50 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.00 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.30-3.70 (m, 4H, 3.44에서 더블렛으로 중복됨, J=7.5 Hz), 4.44-4.60 (m, 2H+1/5H, 4.54에서 더블렛으로 중복됨, J=7.5 Hz, 2H ArCH 2N 및 1/5H CHCN), 4.68-4.76 (m, 4/5H, CHCN), 7.50 (d, 2H, J=12.0 Hz), 8.16 (d, 2H, J=12.0 Hz), 8.28 (bt, 1/5H, ArCH2NH), 8.40 (bt, 4/5H, ArCH2NH); HRMS (EI) C17H21N5O4의 m/z calcd.:359.1594, found:359.1594.
3-[2-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-N-페네틸프로피온아미드(화합물 35)
1H NMR (CDCl3)(트랜스/시스 아미드 로토머의 4:1 혼합물) δ:2.05-2.35 (m, 6H, 2.31에서 삼중으로 중복됨, J=6.0 Hz), 2.75-2.83 (m, 4H), 3.17-3.35 (m, 3H, 3.23에서 더블렛으로 중복됨, J=3.0 Hz), 3.42-3.51 (m, 3H), 4.60 (dd, 1/5H, J=7.5 Hz 및 1.8 Hz CHCN), 4.69-4.73 (m, 4/5H, CHCN), 7.16-7.27 (m, 5H), 7.29 (bs, 1/5H, ArCH2CH2NH), 7.52 (bs, 4/5H, ArCH2CH2NH); HRMS (EI) C18H24N4O2의 m/z calcd.:328.1899, found:328.1904.
2-[3-[2-[2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노]-1-옥소-프로필]- 1-이소프로필-1,2,3,4-디하이드로퀴놀린(화합물 36)
MS (ES+) m/z:383.3 (M+H)+, 405.2 (M+Na)+.
3-[2-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-N-(1-페닐프로필)프로피온아미드(화합물 37)
1H NMR (CDCl3)(트랜스/시스 아미드 로토머의 9:1 혼합물) δ:0.88 (t, 3H, J=7.5 Hz), 1.74-1.90 (m, 2H), 2.02-2.31 (bm, 4H), 2.37-2.49 (m, 2H), 2.86-3.01 (m, 2H), 3.32-3.62 (m, 4H), 4.62 (d, 1/10H, J=7.5 Hz CHCN), 4.73-4.77 (m, 9/10H, CHCN), 4.89 (q, 1H, J=7.5 Hz), 7.22-7.40 (m, 5H), 7.81 (bt, 1H); HRMS (EI) C19H26N4O2의 m/z calcd.:342.2056, found:342.2060.
2-[3-[2-[2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸아미노]-1-옥소-프로필]-1-이소프로필-7-플루오로-1,2,3,4-디하이드로이소퀴놀린(화합물 38)
MS (ES+) m/z:401.2 (M+H)+.
2-[3-[2-[2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노]-1-옥소-프로필]-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-디하이드로이소퀴놀린(화합물 39)
MS (ES+) m/z:371.2 (M+H)+, 393.1 (M+Na)+.
2-[3-[2-[2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노]-1-옥소-프로필]-1-tert-부틸-7-플루오로-1,2,3,4-디하이드로이소퀴놀린(화합물 40)
MS (ES+) m/z:415.3 (M+H)+, 438.3 (M+Na)+.
3-[2-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-N-(1-메틸-1-페닐에틸)프로피온아미드(화합물 41)
1H NMR (CDCl3)(트랜스/시스 아미드 로토머의 9:1 혼합물) δ:1.68 (s, 6H), 2.05-2.31 (m, 4H), 2.38-2.46 (m, 2H), 2.92-2.98 (m, 2H), 3.31-3.44 (m, 1H), 3.45-3.65 (m, 3H, 3.48에서 싱글렛으로 중복됨), 4.67 (dd, 1/10H, J=7.5 Hz 및 2.1, CHCN), 4.73-4.75 (m, 9/10H, CHCN), 7.17-7.45 (m, 6H); HRMS (EI) C19H26N4O2의 m/z calcd.:342.2056, found:342.2057.
N-벤질-3-[2-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-3-메틸부티라마이드(화합물 42)
MS (ES+) m/z:343.4 (M+H)+.
3-[2-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노)-3-메틸-N-페닐부티라마이드(화합물 43)
MS (ES+) m/z:329.4 (M+H)+.
3-[2-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-3-메틸-N-(2-피리딘-2-일-에틸)부티라마이드(화합물 44)
1H NMR (CDCl3) δ:1.08 (s, 6H), 2.31-2.15 (m, 7H), 2.98 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.27 (s, 2H), 3.55-3.36 (m, 2H), 3.64 (dd, 2H, J=6.0, 6.6 Hz), 4.76-4.73 (dd, 21, J=7.5, 7.8 Hz), 7.17 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.58 (dd, 1H, J=7.5, 7.8 Hz), 8.41 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J=7.5 Hz); MS (ES+) m/z:358.4 (M+H)+, 480.4 (M+Na)+.
실시예 45
1-{2-[3-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-1,1-디메틸-3-티옥소-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴(화합물 45)는 하기의 반응식에 따라 합성되었된다.
Figure 112006072859854-PCT00027
화합물(F)는 공지된 방법에 의해 티옥소 화합물(I)로 전환되었다. Shankaran K. et al., Med . Chem . Lett . 2004, 14(17):4539-4544를 참고하시오. 화합물(I)는 그 후 TFA에 의해 탈보호되고 상기 화합물 45를 산출하기 위한 비교예에 기술된 방법에 따라 화합물(H)와 결합되었다.
실시예 46
DPP-Ⅳ는 약간 수정한 드 미스터 등(de Meester et al., (1996) J. Immun. Method 189:99-105)에 기술된 방법에 따라 인간의 정액으로부터 정제되었다. 간단히 말해서, 정액은 50ml의 인산완충식염수(PBS)에 희석되고 10분간 900xg에서 원심분리되었다. 상층액은 프로스타솜(prostasomes)과 정액 원형질을 분리하기 위해 120분간 105,000xg에서 다시 원심분리되었다. 프로스타솜(즉, 펠렛) 및 정액 원형질(즉, 상층액)은 모두 DPP-Ⅳ를 더 정제하기 위해 사용될 수 있다. 펠렛은 20mM Tris-HCl(pH 7.4)로 2번 세척되고, 그 후 4℃에서 1시간 동안 20mM Tris-HCl(pH 7.4), 1% Triton X-100에서 배양되었다. 결과 용액은 20mM Tris-HCl(pH 7.4), 70mM NaCl 및 0.1% Triton X-100을 투석하기 전에 프로스타솜의 잔해를 제거하기 위해 10분간 40,000xg에서 원심분리되었다. 용액은 그 후 2ml/분의 유속에서 20mM Tris-HCl(pH 7.4), 70mM NaCl 및 0.1% Triton X-100으로 평형을 이룬 DEAE-세파로즈 고속 컬럼(DEAE-Sepharose fast flow column, 2.6x10 cM)을 통과하였다. 컬럼은 3ml/분의 유속에서 300ml NaCl(70 내지 350 mM)로 선형 그라디언트(linear gradient)하여 순차적으로 용리되었다. 양성의 분획이 모여지고 아데노신 디아미나아제-세파로스 컬럼을 적용하기 전에 0.5M Tris-HCl(pH 8.0)에 의해 pH 8.0으로 조정되었다. 컬럼은 De Meester et al.에 기술과 같이 제조되었다. 컬럼은 10 컬럼 부피의 평형 완충용액으로 세척되고, 그 후 0.5M NaCl 및 0.1% Triton X-100을 포함하는 50mM Tris-HCl(pH 7.4)의 동일한 양으로 세척되고, DPP-Ⅳ는 0.1% Trion X-100을 포함하는 2mM Tris-HCl(pH 8.0)으로 용리되었다. 상층액은 4℃에서 1시간 동안 20mM Tris-HCl(pH 7.4), 1% Tris X-100에서 변성되었다. 결과 용액은 정제된 DPP-Ⅳ를 얻기 위하여 상기 기술된대로 처리되었다.
DPP-Ⅷ 또한 발현되고 정제되었다. 간단히 말해서, 전장 인간 DPP-Ⅷ cDNA는 5'-AAGCTTCCATGGCAGCAGCAATGGAAACA-3' 및 5'-GCGGCCGCTTATATCACTTTTAGAGCAGCAATA-3'의 프라이머를 가지는 인간의 간 cDNA로부터 RT-PCR에 의해 증폭되었다. 결과 단편은 pCR®-BluntⅡ-Topo 벡터(Invitrogen사)로 복제되었다. 전장 DPP-Ⅷ cDNA 단편은 HindⅢ(blunt) 및 NotⅠ으로 분해되어 방출되고, 그 후 바큘로바이러스 발현 벡 터 pBac-PAC-His2(Clontech사)로 접합되었다. 플라스미드는 재조합 바이러스를 얻기 위하여 Sf9 세포로 트랜스펙션되었다. 바이러스의 증폭이 더 실시되었다. 간단히 말해서, 바이러스의 역가는 적정점 희석검정법(end-point dilution assay)에 의해서 결정되었다. 바큘로바이러스 감염은 다음과 같이 일어났다: Sf9 세포는 웰당 106 세포 농도에 도달하기 위해 6-웰 플레이트에서 배양되었다. 배지는 제거되고, 0.1 TCID50/세포(TCID50은 50%의 조직-배양 감염도)의 감염다중도(multiplicity of infection; M.O.I)의 바이러스 접종원으로 교환되었다. 비결합된 바이러스를 포함한 배지를 제거한 후, 새로운 배지가 첨가되고 세포들은 72 내지 96시간 동안 27℃에서 배양되었다. Sf9 세포는 0.5 TCID50의 M.O.I로 감염되었고, 그 이후의 단백질 정제를 위한 72시간의 포스트 트랜스펙션으로 얻어졌다. DPP-Ⅷ의 정제는 Ni-NTA 컬럼에 의해 수행되었다. DPP-Ⅷ 발현 Sf9 세포는 펠렛화되고 50mM 인산 나트륨 완충용액(pH 7.6) 및 300mM NaCl을 포함한 결합 완충용액에 현탁되었다. 세포는 초음파 분해되고, 상층액(cleared lysates)은 니켈 친화성 컬럼(Ni-affinity column)을 통과하였다. 컬럼은 10mM 이미다졸을 포함하는 결합 완충용액, 30mM 이미다졸을 포함하는 결합 완충용액 및 120mM 이미다졸을 포함하는 결합 완충용액의 3 내지 5 수지 체적(bed volume)으로 세척되었다. DPP-Ⅷ의 발현은 형광성 eGFP 발현 또는 기질로서 H-Gly-Pro-pNA를 사용한 단백질 활성 검정에 의해 탐지되었다.
DPP-Ⅳ 및 DPP-Ⅷ의 순도는 SDS-PAGE에 의해 검사되고, 그 후 코마시 블루 염색(commassie blue stain) 또는 코마시 은 염색(commassie silver stain)을 하였 다. DPP-Ⅳ 및 DPP-Ⅷ의 농도는 기준으로서 BSA를 사용한 브래드포드(Bradford) 방법에 의해 측정되었다(Bradford, M.M. (1976) Anal. Biochem .72, 248-254).
DPP-Ⅳ 및 DPP-Ⅷ의 생물학적 활성은 효소 반응속도 상수(enzymatic kinetic constants)의 측정에 의해 확인되었다. 예를 들어서, DPP-Ⅳ의 반응속도 상수는 다음과 같이 측정되었다:
모든 반응은 10nM DPP-Ⅳ의 존재하에서 기질로서 H-Gly-Pro-pNA를 사용하여 PBS 안에서 수행되었다. 반응은 OD 405nm에서 측정되고 관찰되었다. 초기 속도는 기질이 10% 미만으로 감소될 때 측정되었다. 정상 상태의 매개변수인 K cat(=Vmax/[E]) 및 Km은 처음 300초에서 기질 농도의 0.5-5 Km에서 측정하는 초기 속도로부터 결정되었다. 라인위버-버어크 플롯(Lineweaver-Burk plots)은 Km값을 얻기 위한 표준 미카엘리스-멘텐식(classic Michaelis-Menten equation; 방정식 1)의 비-선형 회귀를 사용하여 얻어졌다. k cat는 85,000의 분자량을 가지는 DPP-Ⅳ와 함께 Vmax/[E]로부터 계산되었다.
V0=Vmax[S]/(Km+[S]) (방정식 1)
여기에서 V0는 초기 속도, [S]는 기질 농도, Vmax는 최대 속도 및 Km은 미카엘리스 상수이다. 0.990보다 나은 상관계수(correlation coefficients)가 모든 부분에서 얻어졌다.
본 발명의 다수의 화합물 및 비교 화합물은 DPP-Ⅳ를 저해하는 그들의 IC50 값을 측정하기위해 검사되었다. IC50의 결정은 정제된 인간의 정자 DPP-Ⅳ와 함께 20mM Tris-HCl(pH 8.0) 또는 PBS에서 37℃에서 수행되었다. 사용된 기질은 50μM H-Gly-Pro-pNA였다. 각각의 화합물의 8 내지 12배의 연속 희석액은 기준점을 산출하기 위해 분석되었고, IC50값은 시그마 플롯(Sigma plot)를 사용하여 계산되었다. 모든 시험된 화합물은 DPP-Ⅳ에 대하여 저해 활성을 나타내었다. 티옥소기를 가지는 화합물 45가 옥소기를 가지는 비교 화합물보다 DPP-Ⅳ를 더욱 효과적으로 저해하는 것은 예상치 못한 일이었다.
마찬가지로, 기질로서 2.5mM H-Gly-Pro-pNA를 포함하는 PBS에서 DPP-Ⅷ를 저해하는 IC50값 또한 본 발명의 다수의 화합물에서 얻어진다. 모든 시험된 화합물은 DPP-Ⅷ에 대하여 저해 활성을 보여주었다.
또 다른 실시예
본 특허 설명서에 기술된 모든 특징들은 어떤 조합으로도 결합될 수 있다. 본 특허 설명서에 기술된 각 특징들은 동일하고, 동등한 또는 유사한 목적을 제공하는 특징으로 대체될 수 있다. 따라서, 그밖에 명확히 언급된 것이 아니라면, 기술된 각 특징들은 단지 동등하거나 유사한 특징의 일반적인 실시예일 뿐이다.
상기 설명으로부터, 당업자라면 본 발명의 필수 특성을 쉽게 확인할 수 있고, 본 발명의 기술 사상 및 범위로부터 벗어나지 않고 본 발명을 다양하게 변경 및 변형하여 다양한 사용과 조건에 적용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 피롤리딘 화합물과 구조적으로 상동한 화합물 또한 DPP-Ⅳ에 대한 그들의 저해 활성을 위 해 선별되어 만들어지고 제2형 당뇨병을 치료하고 본 발명을 실천하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 이외의 실시예 또한 청구범위 내에 있다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112006072859854-PCT00028
    상기 식에서 R1은 H 또는 CN이고;
    R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 시클일, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    n 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    W는 CRaRa', NRa, O 또는 S이며, Ra 및 Ra'는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬 또는 아릴이고;
    X는 O, S 또는 CRb(NRb'Rb ")이며, Rb, Rb' 및 Rb "는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이고;
    Y는
    Figure 112006072859854-PCT00029
    이며, Rc는 H, 알킬 또는 아릴; 및
    Z는 NR7R8이며, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 시클일, 헤테로시클일, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고; 또는
    NR7R8은 함께 할로, CN, NO2, -ORd, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, -ORd, -C(O)Rd, -SRd, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -NRdRd', -C(O)ORd, -C(O)NRdRd', -OC(O)Rd, -NRdC(O)Rd', -NRdC(O)ORd' 또는 -NRdC(O)NRd'Rd"로 선택적으로 치환된 또는 시클일, 헤테로시클일, 아릴 및 헤테로아릴 중의 하나와 선택적으로 결합되고, 각각의 Rd, Rd' 및 Rd"는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴인 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 3-8원자 고리이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 W가 CH2, R1이 CN, m이 0 및 Y가
    Figure 112006072859854-PCT00030
    인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 X가 CHNH2인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 n이 0 이고 p가 1인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 Z가
    Figure 112006072859854-PCT00031
    이며, Re는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 시클일, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Re'는 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 시클일, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    q는 0,1,2,3 또는 4이고; 및
    r 및 s는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2인 화합물.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 Z가 할로, CN, NO2, -ORd, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, -ORd, -C(O)Rd, -SRd, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -NRdRd', -C(O)ORd, -C(O)NRdRd', -OC(O)Rd, -NRdC(O)Rd', -NRdC(O)ORd' 또는 -NRdC(O)NRd'Rd"로 선택적으로 치환된 5 또는 6원자 고리인 화합물.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 R7이 H이고, R8이 알킬, 시클일, 아릴 또는 아르알킬인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은
    1-[2-아미노-4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-부티릴]-2-시아노-(S)-피롤리딘;
    6-{4-[3-아미노-4-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-4-옥소부티릴]-피페라진-1-일}-니코티노니트릴;
    1-[2-아미노-4-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부티릴]-2-시아노-(S)-피롤리딘;
    1-[2-아미노-4-(4-벤조일피페라진-1-일)-4-옥소-부티릴]-2-시아노-(S)-피롤리딘;
    1-{2-아미노-4-[1-(2-하이드록시에틸)-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소 퀴놀린-2-일]-4-옥소-부티릴}-2-시아노-(S)-피롤리딘;
    1-[2-아미노-4-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-4-옥소-부티릴]-피롤리딘-2-카보니트릴;
    1-[2-아미노-4-(1-이소프로필-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-부티릴]-2-시아노-(S)-피롤리딘;
    1-[2-아미노-4-(1-벤질-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-부티릴]-2-시아노-(S)-피롤리딘;
    1-[2-아미노-4-(1-tert-부틸-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-부티릴]-2-시아노-(S)-피롤리딘;
    3-아미노-4-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-4-옥소부티라마이드;
    1-[2-아미노-4-(3-하이드록시메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-부티릴]-2-시아노-(S)-피롤리딘;
    3-아미노-N-벤질-4-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-4-옥소-부티라마이드;
    3-아미노-4-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-4-옥소-N-(1-페닐프로필)부티라마이드;
    3-아미노-4-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-N-(1-메틸-1-페닐-에틸)-4-옥소-부티라마이드;
    1-[2-아미노-4-(1,1-디메틸-6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소-부티릴]-2-시아노-(S)-피롤리딘;
    3-아미노-4-(2-시아노-피롤리딘-1-일)-N-(2-메틸-1-페닐프로필)-4-옥소부티라마이드;
    3-아미노-4-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-N-(1-메톡시메틸-2-페닐에틸)-4-옥소-부티라마이드; 또는
    3-아미노-4-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-N-(2,2-디메틸-1-페닐프로필)-4-옥소-부티라마이드인 화합물.
  9. 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112006072859854-PCT00032
    상기 식에서 R1은 H 또는 CN이고;
    R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 시클일, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    n 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    W는 CRaRa', NRa, O 또는 S이며, Ra 및 Ra'는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬 또는 아릴이고;
    X는 NRb이며, Rb는 H, 알킬 또는 아릴이고;
    Y는
    Figure 112006072859854-PCT00033
    이며, Rc는 H, 알킬 또는 아릴이고; 및
    Z는 NR7R8이며, 여기에서 R7 및 R8 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬; 할로, CN, NO2, -ORd, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, -ORd, -C(O)Rd, -SRd, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -NRdRd', -C(O)ORd, -C(O)NRdRd', -OC(O)Rd, -NRdC(O)Rd', -NRdC(O)ORd' 또는 -RdC(O)NRd'Rd"로 선택적으로 치환된 3-8원자 단환고리, 또는
    Figure 112006072859854-PCT00034
    , 또는 NR7R8은 함께
    Figure 112006072859854-PCT00035
    또는 할로, CN, NO2, -ORd, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬, -ORd, -C(O)Rd, -SRd, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -NRdRd', -C(O)ORd, -C(O)NRdRd', -OC(O)Rd, -NRdC(O)Rd', -NRdC(O)ORd' 또는 -NRdC(O)NRd'Rd"로 선택적으로 치환된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 3-8원자 단환고리이고;
    Rd, Rd' 및 Rd" 각각은 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이고,
    Re 및 Re'는 각각 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 시클일, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 및
    r 및 s는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2인 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 W가 CH2, R1이 CN, m이 0 및 Y가
    Figure 112006072859854-PCT00036
    인 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 X가 NH인 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 n이 1 이고 p가 2인 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 NR7R8이 함께 5 또는 6원자의 단환 고리인 화합물.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 R7이 H 또는 알킬 이고 R8이 아르알킬인 화합물.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 R7이 H이고, R8이
    Figure 112006072859854-PCT00037
    인 화합물.
  16. 제12항에 있어서,
    상기 NR7R8이
    Figure 112006072859854-PCT00038
    인 화합물.
  17. 제9항에 있어서,
    상기 화합물은
    1-[3-[2-[2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸아미노]-1-옥소-프로필]-4-[비스-(4-플루오로페닐)메틸]피페라진;
    1-[3-[2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸아미노]-1-옥소-프로필]-4-[2-메톡시페닐]피페라진;
    1-[3-[2-[2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸아미노]-1-옥소프로필]- 4-[3-클로로페닐]피페라진;
    1-[3-[2-[2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸아미노]-1-옥소프로필]-4-벤조일피페라진;
    1-[3-[2-[2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸아미노]-1-옥소프로필]-4-[3,5-디플루오로벤조일]피페라진;
    1-[3-[2-[2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸아미노]-1-옥소프로필]-4-[4-[1-옥소에틸아미노]페닐술포닐]피페라진;
    1-[3-[2-[2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸아미노]-1-옥소프로필]-4-[5-시아노-2-피리디닐]피페라진;
    1-[3-[2-[2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸아미노]-1-옥소프로필]-4-(3,5-디메톡시-벤조일)피페라진;
    1-{2-[3-(3-벤조일-이미다졸리딘-1-일)-3-옥소-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴;
    N-벤질-3-[2-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-프로피온아미드;
    N-벤질-3-[2-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-N-메틸프로피온아미드;
    1-[3-[2-[2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸아미노]-1-옥소프로필]-4-벤조티아졸-2-일]피페라진;
    3-[2-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-N-[2-(4-니트로페 닐)에틸]프로피온아미드;
    3-[2-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-N-(4-니트로벤질)-프로피온아미드;
    3-[2-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-N-펜에틸프로피온아미드;
    3-[2-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-N-(1-페닐프로필)프로피온아미드;
    3-[2-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-N-(1-메틸-1-페닐에틸)프로피온아미드;
    N-벤질-3-[2-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-3-메틸부티라마이드;
    3-[2-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노)-3-메틸-N-페닐부티라마이드;
    3-[2-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-3-메틸-N-(2-피리딘-2-일-에틸)부티라마이드;
    2-[3-[2-[2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노]-1-옥소프로필]-1-(2-하이드록시에틸)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-디하이드로이소퀴놀린;
    2-[3-[2-[2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노]-1-옥소프로필]-1-이소프로필-1,2,3,4-디하이드로이소퀴놀린;
    2-[3-[2-[2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노]-1-옥소프로필]-1- 이소프로필-7-플루오로-1,2,3,4-디하이드로이소퀴놀린;
    2-[3-[2-[2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노]-1-옥소프로필]-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-디하이드로이소퀴놀린;
    2-[3-[2-[2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸아미노]-1-옥소프로필]-1-tert-부틸-7-플루오로-1,2,3,4-디하이드로이소퀴놀린; 또는
    3-[2-(2-시아노-(S)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸아미노]-N-인단-2-일-프로피온아미드인 화합물.
  18. 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112006072859854-PCT00039
    상기 식에서 R1은 H 또는 CN이고;
    R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 시클일, 헤테로시클일, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    n 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    W는 CRaRa', NRa, O 또는 S이며, 여기에서 Ra 및 Ra'는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬 또는 아릴이고;
    X는 NRb, O, S 또는 CRb(NRb'Rb ")이며, 여기에서 Rb, Rb' 및 Rb "는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이고;
    Y는
    Figure 112006072859854-PCT00040
    이며, 여기에서 Rc는 H, 알킬 또는 아릴; 및
    Z는 H, 아미노, 알킬, 시클일, 헤테로시클일, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴이다.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 W가 CH2, R1이 CN, m이 0 및 X가 CHNH2 또는 NH인 화합물.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 Y가
    Figure 112006072859854-PCT00041
    인 화합물.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 Z가 헤테로시클일인 화합물.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 Z가
    Figure 112006072859854-PCT00042
    인 화합물.
  23. 제18항에 있어서,
    상기 화합물이 1-{2-[3-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-1,1-디메틸-3-티옥소-프로필아미노]-아세틸}-피롤리딘-2-카보니트릴인 화합물.
  24. 디펩티딜 펩티다아제 Ⅳ와 유효량의 제1항의 화합물이 접촉하는 것을 포함하는 디펩티딜 펩티다아제 Ⅳ를 저해하는 방법.
  25. 디펩티딜 펩티다아제 Ⅳ와 유효량의 제9항의 화합물이 접촉하는 것을 포함하는 디펩티딜 펩티다아제 Ⅳ를 저해하는 방법.
  26. 디펩티딜 펩티다아제 Ⅳ와 유효량의 제18항의 화합물이 접촉하는 것을 포함하는 디펩티딜 펩티다아제 Ⅳ를 저해하는 방법.
  27. 유효량의 제1항의 화합물을, 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포 함하는 제2형 당뇨병 치료 방법.
  28. 유효량의 제9항의 화합물을, 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 제2형 당뇨병 치료 방법.
  29. 유효량의 제18항의 화합물을, 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 제2형 당뇨병 치료 방법.
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