KR20060083221A - 글루타민 프럭토즈-6-포스페이트 아미도전이효소(ｇｆａｔ)억제제 - Google Patents

글루타민 프럭토즈-6-포스페이트 아미도전이효소(ｇｆａｔ)억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명에서는 하기의 화학식 I의 화합물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112006026003001-PCT00056
(상기 식에서,
R1 및 R2는 제 1 항에 개시된 의미를 갖는다)
상기 화합물은 제 II 형 당뇨병의 치료에 유용성을 갖는다.

Description

글루타민 프럭토즈-6-포스페이트 아미도전이효소(ＧＦＡＴ) 억제제{GLUTAMINE FRUCTOSE-6-PHOSPHATE AMIDOTRANSFERASE (GFAT) INHIBITORS}
본 발명은 제 II 형 당뇨병에 치료 효과를 갖는 글루타민 프럭토즈-6-포스페이트 아미도전이효소(GFAT) 억제제에 관한 것이다.
당뇨병은 말초 인슐린 저항성, 증가된 글루코즈 생산 및 인슐린 분비 수준의 감소를 특징으로 한다. 일반적으로 혈청에서 글루코즈 수준이 상승된다. 게다가, 혈청 글루코즈 수준은 식사의 소화 후 보다 긴 시간 동안 상승되고, 감소된 속도로 정상으로 회복된다. 이 현상의 기초적인 생화학 및 분자적인 메커니즘은 아직까지 명확하게 확인되지 않았지만, 글루코즈 수준이 상승되는 결과는 잘 공지되어 있다. 또한, 유리 지방산, 트라이글리세라이드 및 다른 인자가 직접적으로 글루코즈 수준을 상승시킬 수 있다.
헥소사민 경로는 인슐린 저항성, 증가된 글루코즈 생산, 및 감소된 인슐린 분비에 원인이 될 수 있는 생화학 경로중의 하나로서 연결되었다. 헥소사민 경로는 UDP-GlcNAc의 합성에 관련된다. 글루코즈는 프럭토즈-6-포스페이트, 글루코사 민-6-포스페이트로 차례대로 전환되고, 결국 UDP-GlcNAc로 전환된다. 일단 UDP-GlcNAc가 합성되면, 대부분이 중요한 세포 성분인 다양한 글라이코-함유 거대분자(macromolecules)에 혼입된다. 또한, UDP-GlcNAc는 효소 OGT(즉, O-결합된 GlcNAc 전이효소로서, 이는 세포질 단백질, 핵 단백질, 막 단백질, 및 전사 인자를 포함한 세포내의 다양한 단백질에 GlcNAc 잔기의 전이를 촉매한다)에 대한 기질이다. 그럼으로써, 이들 단백질의 활성은 상당히 조정될 수 있다. 상기 경로에서 속도 제한 효소는, 아미도 전이 및 프럭토즈-6-포스페이트의 글루코사민-6-포스페이트로의 이성질화를 촉진하는 글루타민 프럭토즈-6-포스페이트 아미도전이효소(GFAT, glutamine fructose-6-phosphate amidotransferase)이다. GFAT 유전자이전 쥐(transgenic mouse)가 인슐린 저항성이기 때문에, GFAT는 당뇨병 증상의 발전과 관련된다. 인슐린 저항성을 야기하는 생화학적 경로는 PKC의 활성, 막 성분의 변경, 변경된 전사 활성, 및 밝혀져야 할 다른 생화학적 메커니즘을 포함한다.
GFAT 수준은 제 II 형 당뇨병(T2DM) 및 설치류 T2DM 모델에서 상승된다. GFAT 유전자이전 쥐(근육, 간, 지방 세포 및 췌장 종)는 인슐린 저항성이고 고인슐린혈증이다. 글루코사민 및 헥소사민 경로의 생성물은 인슐린 저항성을 유발하고, 간의 글루코즈 배출량을 증가시키고, 인슐린 분비를 감소시킨다. GFAT는 T2DM 신장 합병증에서 중요한 역할을 할 수 있다. GFAT는 헥소사민 경로에서 속도 제한 효소이고, GFAT 효소 활성의 감소는 글루코즈의 감소를 야기하고, 당뇨병을 치료하는데 이로워야한다.
GFAT 억제제의 공지된 부류는 기질-형 또는 비기질-형이고, 가역성 또는 비 가역성 (공유) 메커니즘에 의해 억제되는 것으로 여겨진다. 두 개의 GFAT의 기질은 당류인 프럭토즈-6-포스페이트, 및 아미노산인 글루타민이다. 프럭토스-6-포스페이트-형 억제제는, N-아이오도아세틸글루코사민-6-포스페이트(S. L. Bearne, J. Biol. Chem., 271, 3052-3057 (1996)), 및 2-아미노-2-데옥시글루시톨-6-포스페이트(M.-A. Badet-Denisot, C. Leriche, F. Massiere, and B. Badet, Bioorg. Med. Chem. Letters, 5, 815-820 (1995))를 포함한다. 글루타민-형 또는 글루타민-계 억제제는, 글루타메이트-γ-세미알데하이드(S. L. Bearne and R. Wolfenden, Biochem., 34, 11515-11520 (1995)), L-γ-글루타밀-2-[((p-다이플루오로메틸)페닐)티오]-글라이신(F. Massiere, M.-A. Badet-Denisot, L. Rene, and B. Badet, J. Amer. Chem. Soc., 119, 5748-5749 (1997)), 안티캡신(H. Chmara, J. Gen. Microbiol., 131, 265-271 (1985)), 6-다이아조-5-옥소-노르루이신(DON), 아자세린, 및 N3-할로아세틸-L-2,3-다이아미노프로판산(여기에서, 할로는 I, Br, 및 Cl이다)(S. Milewski, H. Chmara, R. Andruszkiewicz, and E. Borowski, Biochim. Biophys. Acta, 1115, 225-229 (1992))을 포함한다.
파파베랄딘(Papaveraldine)(CA 색인명: 메탄온(6,7-다이메톡시-1-아이소퀴놀리닐)(3,4-다이메톡시페닐)-(9C1))은 심장 질환의 치료에서의 잠재적인 유용성을 포함하는 특성을 보인다(안셀미(Anselmi, Elsa) 등의 문헌 ["Selective inhibition of calcium entry induced by benzylisoquinolines in rat smooth muscle", J. Pharm. Pharmacol. (1992) 44(4), 337-43]; 및 마크발트(Markwardt, Fritz) 등의 문헌 ["Influence of 6, 7-dimethoxyisoquinoline derivatives on the function of thrombocytes", Acta Biologica et Medica Germanica (1969) 23(2), 295-306]을 참조한다).
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 제공한다:
Figure 112006026003001-PCT00001
상기 식에서,
R1은 -COOH, -저급 알킬-COOH, -저급 알코올, -CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHSO2R7, -C(=O)R8, -CNHCH2CH2-R8, -C(=NH)-R8, -(CH2)nNHC(=O)R9, -(CH2)mC(=O)N(R11)(R12), -C(=NH)-R13, 또는 -(CH2)n-R14이고;
R2는
Figure 112006026003001-PCT00002
또는
Figure 112006026003001-PCT00003
(이 때, X는 -CH 또는 -N이고;
R3, R4, R5 및 R6은 각각 -H, -저급 알킬, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH2CH3)CH2CH3, -할로, -O-저급 알켄, -저급 알콕시, -O-저급 알코올, 및 -O(CH2)n-사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6이 인접한 고리 탄소 원자 상의 치환체인 경우, 선택적으로 R5 및 R6은 그들이 부착된 C 원자와 함께 5원 또는 6원 포화 카보사이클릭 고리를 형성한다)이고;
R7은 -CF3, -저급 알킬, -CH2Cl, -CH2CF3, 또는 -R8이고;
R8은 N, O, 및 S에서 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 치환된 또는 미치환된 헤테로사이클릭 고리이되, 이 때 치환된 고리는 -OH 또는 -페닐로 치환된 헤테로사이클릭 고리이고;
R9는 -저급 알킬, -저급 알콕시, 또는 -(CH2)nR10이고;
R10은 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리이고;
R11은 -H 또는 -CH3이고;
R12는 -H, -저급 알킬, -C≡N, -OH, -저급 알콕시, 또는 -CH2COOCH2CH3이고;
R13은 -저급 알콕시, -NH2 또는 -N-저급 알킬이고;
R14는 N, O, 및 S에서 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는, 포화 또는 불포화 5원 치환된 또는 미치환된 헤테로사이클릭 고리이되, 이 때 치환된 고리는 1개 또는 2개의 고리 탄소에서 =O와 치환되거나, 고리 N에서 -저급 알코올 또는 -저급 알킬로 치환된 헤테로사이클릭 고리이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이다.
본 발명의 화합물은 제 II 형 당뇨병 치료에 사용될 수 있는 GFAT 억제제이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 제공한다:
화학식 I
Figure 112006026003001-PCT00004
상기 식에서,
R1은 -COOH, -저급 알킬-COOH, -저급 알코올, -CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHSO2R7, -C(=O)R8, -CNHCH2CH2-R8, -C(=NH)-R8, -(CH2)nNHC(=O)R9, -(CH2)mC(=O)N(R11)(R12), -C(=NH)-R13, 또는 -(CH2)n-R14이고;
R2는
Figure 112006026003001-PCT00005
또는
Figure 112006026003001-PCT00006
(이 때, X는 -CH 또는 -N이고;
R3, R4, R5 및 R6은 각각 -H, -저급 알킬, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH2CH3)CH2CH3, -할로, -O-저급 알켄, -저급 알콕시, -O-저급 알코올, 및 -O(CH2)n-사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는 R5 및 R6이 인접한 고리 탄소 원자 상의 치환체인 경우, 선택적으로 R5 및 R6은 그들의 부착된 C 원자와 함께 5원 또는 6원 포화 카보사이클릭 고리를 형성한다)이고;
R7은 -CF3, -저급 알킬, -CH2Cl, -CH2CF3, 또는 -R8이고;
R8은 N, O, 및 S에서 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 치환된 또는 미치환된 헤테로사이클릭 고리이되, 이 때 치환된 고리는 -OH 또는 -페닐로 치환된 헤테로사이클릭 고리이고;
R9는 -저급 알킬, -저급 알콕시, 또는 -(CH2)nR10이고;
R10은 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리이고;
R11은 -H 또는 -CH3이고;
R12는 -H, -저급 알킬, -C≡N, -OH, -저급 알콕시, 또는 -CH2COOCH2CH3이고;
R13은 -저급 알콕시, -NH2 또는 -N-저급 알킬이고;
R14는 N, O, 및 S에서 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는, 포화 또는 불포화 5원 치환된 또는 미치환된 헤테로사이클릭 고리이되, 이 때 치환된 고리는 1개 또는 2개의 고리 탄소에서 =O와 치환되거나, 고리 N에서 -저급 알코올 또는 -저급 알킬로 치환된 헤테로사이클릭 고리이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이다.
본 발명의 화합물은 제 II 형 당뇨병 치료에 사용될 수 있는 GFAT 억제제이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 하기 용어는 본 발명을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 개시한다. 용어 "저급"은 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 4개의 탄소 원자로 구성된 기를 의미하기 위해 사용된다.
"사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 비-방향족, 부분 또는 완전 포화된 사이클릭 탄화수소기를 의미한다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
용어 "할로겐 " 및 용어 "할로" 또는 "헤테로 원자"는 달리 언급하지 않는 한, 모두 4개의 할로겐, 즉 불소, 염소, 브롬 및 아이오딘을 지칭한다.
"저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 둘 다 포함한다. 전형적으로 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, t-뷰틸, 2-뷰틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다. 또 다른 작용기에 부착되는 경우, 저급 알킬은 본원에서 사용된 바와 같이 이가(예를 들어, -저급 알킬-COOH)일 수 있다.
"저급 알콕시"는 화학식 -O-저급 알킬기를 의미하되, 이 때 용어 "저급 알킬"은 전술한 의미를 갖는다. 전형적인 저급 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, 2급-뷰톡시, 및 3급-뷰톡시를 포함한다.
"저급 알코올"은 종결 부위를 포함한 임의의 부위에서 하나 이상의 수소가 하이드록시에 의해 치환된 -저급 알킬을 의미한다. 전형적인 저급 알코올기는 에탄올, 아이소프로판올, 및 n-프로판올을 의미한다.
"저급 알켄"은 적어도 -저급 알킬의 제 2 탄소로부터 시작되는 두 개의 탄소 원자 사이의 결합중 하나 이상이 이중 결합을 갖고, 이들 각각의 C 상의 H 원자중의 하나 이상이 존재하지 않는, 3개 이상의 탄소 원자를 갖는 -저급 알킬을 의미한다. 따라서, 저급 알켄은 적어도 부분적으로 불포화이다. 전형적인 저급 알켄은 2-프로펜, 3-메틸-2-뷰텐, 및 2,3-다이메틸-2-뷰텐을 포함한다.
"아릴"은 페닐기를 의미한다. 본원에서 표시되는 경우, 아릴은 하나 이상의 위치에서 지정된 치환기 또는 치환기들로 치환될 수 있다. 보다 상세하게, 용어 "아릴"은, 단독으로 또는 조합되어, 각각 독립적으로 할로겐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 알킬, 알콕시, 알킬카본일, 사이아노, 카바모일, 알콕시카바모일, 메틸렌다이옥시, 카복시, 알콕시카본일, 아미노카본일, 알킬아미노카본일, 다이알킬아미노카본일, 하이드록시, 나이트로, 알킬-SO2-, 아미노-SO2-, 사이클로알킬 등으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, 바람직하게 1 내지 3개의 치환기를 선택적으로 가질 수 있는 페닐 또는 페닐기를 의미한다. 페닐이 특히 바람직하다.
"헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자를 하나 이상 함유하는 5원 또는 6원 불포화, 특히 방향족 헤테로사이클릭 고리를 의미한다. 본원에서 표시되는 경우, 헤테로아릴은 하나 이상의 위치에서 지정된 치환기 또는 치환기들로 치환될 수 있다.
"IC50"은 본원에서 사용된 바와 같이 측정된 시험관에서 GFAT 활성의 50%를 억제하기 위해 필요한 본 발명의 화합물의 특정 농도를 지칭한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 유지하며 적합한 비독성 유기 또는 무기산 또는 유기 또는 무기염기로부터 형성되는 통상적인 산부가염 또는 염기부가염을 지칭한다. 샘플 산부가염은 염산, 브롬산, 아이오드산, 황산, 설팜산, 아인산 및 질산 같은 무기산으로부터 유도된 염들; 및 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메테인설폰산, 옥살산, 석신산, 사이트르산, 말산, 락트산, 퓨마르산 등 같은 유기산으로부터 유도된 염들을 포함한다. 샘플 염기부가염은 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 4급 암모늄 하이드록사이드(예컨대, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드)로부터 유도된 염들을 포함한다. 약학적인 화합물(즉, 약물)의 염으로의 화학적 개질은, 물리적 또는 화학적 안정성(예를 들어, 화합물의 흡습성, 유동성 또는 용해성)을 포함한 특성을 개질을 위한 시도에 사용되는 잘 공지된 기법이다. 예를 들어, 안셀(H. Ansel) 등의 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 및 1456 내지 1457]을 참조한다.
약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 등 같은 "약학적으로 허용가능한"은 특정 화합물을 투여한 환자에게 약동학적으로 허용가능하고 실질적으로 비독성임을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"는 카복실기를 갖는 통상적으로 에스터화된 화학식 I의 화합물을 의미하되, 이 때 에스터는 화학식 I의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 간직하며, 생체내에서(유기체 내에서) 상응하는 활성 카복실산으로 분해된다. 본 발명에서, 에스터는 예를 들어, R1이 -COOH 또는 -저급 알킬-COOH인 경우 존재할 수 있다. 생체내에서 상응하는 카복실산으로 분해되는(이 경우, 가수분해되는) 에스터기의 예는, 분해된 수소가 헤테로사이클, 사이클로알킬 등으로 선택적으로 치환된 -저급 알킬로 대체되는 것들이다. 치환된 저급 알킬 에스터의 예는 -저급 알킬이 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, N-메틸피페라진 등으로 치환되는 것들이다.
약학적인 화합물의 전달을 위한 에스터의 사용 및 이러한 에스터의 예에 대한 추가적인 정보는, 문헌 [Design of Prodrugs, Bundgaard H. ed. (Elsevier, 1985)]에서 입수할 수 있다. 또한, 안셀 등의 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 108 내지 109]; 및 크로그스가드-라센(Krogsgaard-Larsen) 등의 문헌 [Textbook of Drug Design and Development (2nd Ed. 1996) at pp. 152 내지 191]을 참조한다.
본 출원은 2003년 5월 19일에 출원한 글루타민 프럭토즈-y-포스페이트 아미도트랜스퍼레이즈 (GFAT) 억제제(Glutamine Fructose-y-Phosphate Amidotransferase (GFAT) Inhibitors)라는 제목의 미국 가출원 번호 제 60/471,690 호를 참조로서 전체를 인용한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
약학 조성물은 경구, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 또한 상기 조성물은 직장, 예를 들어 좌약의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액을 형태로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 및/또는 그들의 염 또는 에스터를 포함하는 본 발명의 약학 조성물은, 당분야에 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 캡슐화, 용해, 과립화, 에멀젼화, 엔트랩핑(entrapping), 당의정 제조, 또는 동결 건조 공정으로 제조될 수 있다. 이들 약학 제제는 치료학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체와 배합될 수 있다. 락토우즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 캡슐을 위한 적합한 담체는 식물유, 왁스 및 지방을 포함한다. 활성 물질의 특성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 일반적으로 담체가 필요하지 않다. 이러한 경우, 약학적으로 허용가능한 담체는 연질 젤라틴 캡슐로 간주된다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 물, 폴리올, 사카로즈, 전화당 및 글루코즈이다. 주사에 적합한 담체는 물, 알코올, 폴리올, 글라이세린, 식물유, 인지질 및 계면활성제이다. 좌약에 적합한 담체는 천연 오일 및 경화 오일, 왁스, 지방 및 반액체 폴리올이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절을 위한 염, 완충액, 코팅제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 화학식 I의 화합물 이외의 다른 추가적인 활성 성분을 포함한 다른 치료적으로 가치 있는 물질을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 제 II 형 당뇨병의 치료를 위한 약제로서 유용하다. 치료 유효량의 측정은 당분야의 숙련가들이 한다.
본 발명에 따른 화합물의 치료 유효량 또는 투여량은 넓은 제한 내에서 변할 수 있고, 당분야에 공지된 방식으로 측정될 수 있다. 이러한 투여량은, 투여할 특정 화합물, 투여 경로, 치료될 상태, 및 치료될 환자를 포함한 각각의 구체적인 경우에서 개별적인 요구조건으로 조정될 것이다. 일반적으로, 약 70Kg의 성인 환자에게 경구 또는 비경구 투여의 경우, 지시 시 상한선이 초과될 수 있지만 일일 약 10 내지 약 1,000mg의 일일 투여량이 적합하여야 한다. 일일 투여량은 단일 투여 또는 나뉘어진 투여로서 투여될 수 있거나, 비경구 투여를 위해 연속적인 수액으로서 공급될 수 있다.
바람직한 화합물은, R1이 -COOH, 저급 알킬-COOH, (CH2)nNHC(=O)R9, -CH2NHSO2R7, 또는 -(CH2)n-R14인 화학식 I의 화합물이다.
추가로 바람직한 화합물은, R1이 -COOH, -저급 알킬-COOH(이 때, -저급 알킬-COOH는 -CH2COOH 또는 -(CH2)n-R14이다)인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태는, R1이 -COOH 또는 -(CH2)n-R14이고, R14가 미치환된 헤테로사이클릭 고리인 화학식 I의 화합물이다.
또한, 바람직한 화합물은, R1이 테트라졸인 화학식 I의 화합물이다.
추가로 바람직한 화합물은, R1이 -(CH2)nNHC(=O)R9 또는 -CH2NHSO2R7인 화학식 I의 화합물이다.
추가적으로 바람직한 본 발명의 양태는, R9가 저급 알킬인 화학식 I의 화합물이다.
또한, 바람직한 화합물은, R7이 -CF3인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태는, R2가
Figure 112006026003001-PCT00007
또는
Figure 112006026003001-PCT00008
인 화학식 I의 화합물이다.
추가로 바람직한 화합물은, X가 -CH인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태는, X가 -N인 화학식 I의 화합물이다.
추가로 바람직한 화합물은,
R1이 -(CH2)nR14(이 때, R14는 미치환된 고리, -COOH, -CH2COOH, -저급 알코올, -CH2OCH3, 또는 -CH2NH2이다)이고;
R2는
Figure 112006026003001-PCT00009
또는
Figure 112006026003001-PCT00010
(이 때, X는 -CH 또는 -N이고; R3, R4, R5, 및 R6은 각각 -H, -저급 알콕시, -N(CH3)CH3, -저급 알킬, 및 -O-저급 알켄으로 구성된 군으로부터 선택되거나; R5 및 R6이 인접한 고리 탄소 원자 상의 치환체인 경우, 선택적으로 R5 및 R6은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원 포화 카보사이클릭 고리를 형성한다)인 화학식 I의 화합물이다.
추가로 바람직한 화합물은, -저급 알킬이 메틸이고, -저급 알코올이 -메탄올이고, -저급 알콕시가 -메톡시이고, -저급 알킬-COOH가 -CH2-COOH인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, R3, R4, R5 및 R6이 각각 -H, -저급 알킬(이 때, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다), -N(CH3)2, -저급 알콕시(이 때, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다), -할로, 및 -O-저급 알켄(이 때, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다)로 구성된 군으로부터 선택되거나; R5 및 R6이 인접한 고리 탄소 원자 상의 치환체인 경우, 선택적으로 R5 및 R6은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원 포화 카보사이클릭 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물이다.
추가로 바람직한 화합물은, 하기의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염이다:
(나프탈렌-2-일)-[6,7-다이메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-메탄온, 및
(나프탈렌-1-일)-[6,7-다이메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-메탄온.
바람직한 화합물은, 하기의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[6,7-다이메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-퀴놀린-3-일-메탄온, 및
[6,7-다이메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-퀴놀린-8-일-메탄온.
또한, 바람직한 화합물은 하기의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[6,7-다이메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-(4-메톡시-나프탈렌-1-일)-메탄온,
[6,7-다이메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-(4-다이메틸아미노-나프탈렌-1-일)-메탄온,
[6,7-다이메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-(4-메틸-나프탈렌-1-일)-메탄온,
(2-알릴옥시-나프탈렌-1-일)-[6,7-다이메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-메탄온,
[6,7-다이메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-(7-메틸-나프탈렌-2-일)-메탄온,
[6,7-다이메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-(1,2,3,4-테트라하이드로-페난트렌-9-일)-메탄온, 및
[6,7-다이메톡시-4-(1H-테카졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-(2-메톡시-나프탈렌-1-일)-메탄온.
추가로 바람직한 화합물은 하기의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염이다:
1-(4-다이메틸아미노-나프탈렌-1-카본일)-6,7-다이메톡시-아이소퀴놀린-4-카복실산,
1-(4-메톡시-나프탈렌-1-카본일)-6,7-다이메톡시-아이소퀴놀린-4-카복실산, 및
6,7-다이메톡시-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-페난트렌-9-카본일)-아이소퀴놀린-4-카복실산.
또한 바람직한 화합물은 하기의 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
6,7-다이메톡시-1-(나프탈렌-1-카본일)-아이소퀴놀린-4-카복실산.
추가로 하기의 단계를 포함하는 상술된 화합물의 제조 방법이 바람직하다:
a) NaN3 및 NH4Cl 및 바람직하게 DMF의 존재하에서 화학식 II의 화합물을 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112006026003001-PCT00011
Figure 112006026003001-PCT00012
[상기 식들에서,
R2'는
Figure 112006026003001-PCT00013
,
Figure 112006026003001-PCT00014
또는
Figure 112006026003001-PCT00015
(이 때, X는 CH 또는 N이고; R3'는 H 또는 CH3이고; R5'는 H, OCH3 또는 OCH2CH=CH2이고; R6'는 H, OCH3, N(CH3)2 또는 CH3이다)이다]; 또는
b) 염기, 바람직하게 NaOH의 존재하에서(특히 EtOH 및 H2O의 존재하에서) 화학식 IV의 화합물을 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112006026003001-PCT00016
Figure 112006026003001-PCT00017
(상기 식에서,
R2"는
Figure 112006026003001-PCT00018
또는
Figure 112006026003001-PCT00019
(이 때, R4"는 H, OCH3 또는 N(CH3)2이다)이다]
또한, 상기 공정에 따라 제조되는 경우 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
추가로, 치료 활성 물질로서 사용되는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한, 제 II 형 당뇨병의 예방 및 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태는 화학식 I의 화합물 및 치료학적으로 비활성인 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
추가로, 제 II 형 당뇨병의 치료 및 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 바람직하다.
더욱이, 일일 약 10 내지 약 1,000mg의 양으로 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 유효량을 치료가 필요한 환자에서 투여하는 것을 포함하는 상기 환자의 제 II 형 당뇨병의 치료 방법이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 지시에 따라 또는 당분야의 숙련가들에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
일반적인 합성 반응식
Figure 112006026003001-PCT00020
Figure 112006026003001-PCT00021
[상기 식에서,
R1'는 예를 들어, -CNHCH2CH2-미치환된 R8, -C(=NH)-미치환된 R8, -C(=NH)-N-저급 알킬일 수 있고;
R2'는 예를 들어,
Figure 112006026003001-PCT00022
(이 때, X, R3', R5' 및 R6'는 예를 들어, X는 -CH, N이고; R3'는 -H, CH3이고; R5'는 -H, OCH3, OCH2CH=CH2이고; R6'는 -H, OCH3, N(CH3)2, CH3일 수 있다)일 수 있다]
Figure 112006026003001-PCT00023
[상기 식에서,
R1"는 예를 들어, -(CH2)n-COOH, -저급 알코올, -CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHSO2CF3, -C(=O)R8일 수 있고;
R2"는 예를 들어,
Figure 112006026003001-PCT00024
(이 때, R4"는 예를 들어, H, OCH3, N(CH3)2일 수 있다)일 수 있다]
실시예 1: (나프탈렌-2-일)-[6,7-다이메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-메탄온, 트라이플루오로아세트산 염
Figure 112006026003001-PCT00025
에터(300mL)중의 호모베라트로나이트릴(17.7g, 0.1mol) 및 나트륨 메톡사이드(7.7g, 0.11mol)의 혼합물에, 에터(100mL)중의 에틸 포르메이트(8.2mL)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 3일 동안 격렬하게 교반하였다. 침전된 고형물을 여과하고, 에터로 세정하였다. 상기 고형물을 물(100mL)중에 용해시켰다. pH가 3이 되도록 10% 아세트산을 첨가한 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 2-(3,4-다이메톡시 페닐)-3-옥소-프로파이오나이트릴을 백색의 고형물(19g, 93%)로서 수득하였다. LC-MS m/e C11H11NO3(MH+)에 대한 계산치 206, 측정치 206.
톨루엔(400mL)중의 2-(3,4-다이메톡시-페닐)-3-옥소-프로파이오나이트릴 (20.5g, 0.1mol) 및 우레탄(8.9g, 0.1mol)의 혼합물에, 농축된 황산(0.5mL, 10mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류시키고, 천천히 증발시켜 약 50mL의 부피로 농축시켰다. 냉각된 혼합물을 여과하고 침전물을 벤젠으로 세정하고 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 70 내지 230 메쉬(mesh), 20% 메틸렌 클로라이드)하여 [2-사이아노-2-(3,4-다이메톡시-페닐)-바이닐]-카밤산 에틸 에스터를 고형물로서 수득하였다. LC-MS m/e C14H16N2O4(MH+)에 대한 계산치 277, 측정치 277. 1H NMR(300MHz) 상용성.
농축된 황산(0.4mL)을 [2-사이아노-2-(3,4-다이메톡시-페닐)-바이닐]-카밤산 에틸 에스터(33.5g, 121mmol) 및 다이페닐 에터(230mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 230℃로 가열하였다. 냉각 후, 에터를 첨가하여 고형물을 침전시켰다. 생성된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 에터로 세정하고, 건조시켜 6,7-다이메톡시-1-옥소-1,2-다이하이드로-아이소퀴놀린-4-카보나이트릴(20.7g, 74.1%)을 갈색의 고형물로서 수득하고, 상기 생성물을 추가적인 여과 없이 사용하였다. LC-MS m/e C12H10N2O3(MH+)에 대한 계산치 231, 측정치 231.
아니솔(30mL)중의 6,7-다이메톡시-1-옥소-1,2-다이하이드로-아이소퀴놀린-4-카보나이트릴(8g, 35mmol) 및 포스포러스 옥시브로마이드(70g, 244mmol)의 혼합물을 12시간 동안 80℃로 가열하였다. 용매 및 과량의 POBr3을 회전 증발기에 의해 제거하였다. 생성된 고형물을 헥세인으로 세정하고 건조하였다. 상기 고형물을 천천히 얼음에 첨가하고 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산 나트륨 수용액, 포화 염화 나트륨 수용액(20mL)으로 세정하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 갈색의 고형물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 70 내지 230 메쉬, 메틸렌클로라이 드)로 1-브로모-6,7-다이메톡시-아이소퀴놀린-4-카보나이트릴(7.5g, 75%)을 갈색의 고형물로서 수득하였다. LC-MS m/e C12H9BrN2O2(MH+)에 대한 계산치 293, 측정치 293.
나트륨 하이드라이드(11mg, 0.26mmol)를 DMF(2mL)중의 1-브로모-6,7-다이메톡시-아이소퀴놀린-4-카보나이트릴(50mg, 0.17mmol), 2-나프트알데하이드(40.6mg, 0.26mmol), 1,3-다이메틸이미다졸리움 아이오다이드(16mg, 0.26mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물은 어두운 색이 되었다. 1시간 후, 상기 혼합물에 물(4mL)을 첨가하고, 클로로포름(6mL)으로 추출하였다. 추출물을 물(4mL)로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 고형물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
DMF(2mL)중의 상기 고형물(0.17mmol), 나트륨 아자이드(34mg, 0.51mmol), 및 암모늄 클로라이드(27mg, 0.51mmol)의 혼합물을 24시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용매의 제거 후, 조질의 생성물을 HPLC(리버스(Reverse) C18, 물중의 10 내지 90%의 아세토나이트릴, 10분)에 의해 직접 정제하여 본 발명의 목적하는 생성물을 고형물로서 수득하였다. LC/MS m/e C22H16N6O3(MH+)에 대한 계산치 412, 측정치 412.
실시예 2: [6,7-다이메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-퀴놀린-3-일-메탄온, 트라이플루오로아세트산 염
Figure 112006026003001-PCT00026
2-나프트알데하이드(0.26mmol) 대신에 3-퀴놀린카복스알데하이드(0.26mmol)를 사용하여 실시예 1과 유사하게 수행하여 생성물을 고형물로서 수득하였다. LC/MS m/e C22H16N6O3(MH+)에 대한 계산치 413, 측정치 413.
실시예 3: [6,7-다이메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-(4-메톡시-나프탈렌-1-일)-메탄온, 트라이플루오로아세트산 염
Figure 112006026003001-PCT00027
2-나프트알데하이드(0.26mmol) 대신에 4-메톡시-1-나프트알데하이드(0.26mmol)를 사용하여 실시예 1과 유사하게 수행하여 생성물을 고형물로서 수득하였다. LC/MS m/e C24H19N5O4(MH+)에 대한 계산치 422, 측정치 422.
실시예 4: [6,7-다이메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-(4-다이메틸아미노-나프탈렌-1-일)-메탄온, 트라이플루오로아세트산 염
2-나프트알데하이드(0.26mmol) 대신에 4-다이메틸아미노-1-나프트알데하이드(0.26mmol)를 사용하여 실시예 1과 유사하게 수행하여 생성물을 고형물로서 수득하였다. LC/MS m/e C25H22N6O3(MH+)에 대한 계산치 455, 측정치 455.
실시예 5: (나프탈렌-1-일)-[6,7-다이메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-메탄온, 트라이플루오로아세트산 염
Figure 112006026003001-PCT00029
2-나프트알데하이드(0.26mmol) 대신에 1-나프트알데하이드(0.26mmol)를 사용하여 실시예 1과 유사하게 수행하여 생성물을 고형물로서 수득하였다. LC/MS m/e C23H17N5O3(MH+)에 대한 계산치 412, 측정치 412.
실시예 6: [6,7-다이메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-(4-메틸-나프탈렌-1-일)-메탄온, 트라이플루오로아세트산 염
Figure 112006026003001-PCT00030
2-나프트알데하이드(0.26mmol) 대신에 4-메틸-1-나프트알데하이드(0.26mmol)를 사용하여 실시예 1과 유사하게 수행하여 생성물을 고형물로서 수득하였다. LC/MS m/e C24H19N5O3(MH+)에 대한 계산치 426, 측정치 426.
실시예 7: (2-알릴옥시-나프탈렌-1-일)-[6,7-다이메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-메탄온, 트라이플루오로아세트산 염
Figure 112006026003001-PCT00031
2-나프트알데하이드(0.26mmol) 대신에 2-알릴옥시-1-나프트알데하이드(0.26mmol)를 사용하여 실시예 1과 유사하게 수행하여 생성물을 고형물로서 수득하였다. LC/MS m/e C26H21N5O4(MH+)에 대한 계산치 468, 측정치 468.
실시예 8: [6,7-다이메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-(7-메틸-나프탈렌-2-일)-메탄온, 트라이플루오로아세트산 염
Figure 112006026003001-PCT00032
2-나프트알데하이드(0.26mmol) 대신에 7-메틸-2-나프트알데하이드(0.26mmol)를 사용하여 실시예 1과 유사하게 수행하여 생성물을 고형물로서 수득하였다. LC/MS m/e C24H19N5O3(MH+)에 대한 계산치 426, 측정치 426.
실시예 9: [6,7-다이메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-퀴놀린-8-일-메탄온, 트라이플루오로아세트산 염
Figure 112006026003001-PCT00033
2-나프트알데하이드(0.26mmol) 대신에 8-퀴놀린카복스알데하이드(0.26mmol)를 사용하여 실시예 1과 유사하게 수행하여 생성물을 고형물로서 수득하였다. LC/MS m/e C22H16N6O3(MH+)에 대한 계산치 413, 측정치 413.
실시예 10: [6,7-다이메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-(1,2,3,4- 테트라하이드로-페난트렌-9-일)-메탄온, 트라이플루오로아세트산 염
Figure 112006026003001-PCT00034
2-나프트알데하이드(0.26mmol) 대신에 9-(1,2,3,4-테트라하이드로-페난트렌카복스알데하이드(0.26mmol)를 사용하여 실시예 1과 유사하게 수행하여 생성물을 고형물로서 수득하였다. LC/MS m/e C27H23N5O3(MH+)에 대한 계산치 466, 측정치 466.
실시예 11: [6,7-다이메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-(2-메톡시-나프탈렌-1-일)-메탄온, 트라이플루오로아세트산 염
Figure 112006026003001-PCT00035
2-나프트알데하이드(0.26mmol) 대신에 2-메톡시-1-나프트알데하이드(0.26mmol)를 사용하여 실시예 1과 유사하게 수행하여 생성물을 고형물로서 수득하였다. LC/MS m/e C24H19N5O4(MH+)에 대한 계산치 442, 측정치 442.
실시예 12: 1-(4-다이메틸아미노-나프탈렌-1-카본일)-6,7-다이메톡시-아이소퀴놀린-4-카복실산, 트라이플루오로아세트산 염
Figure 112006026003001-PCT00036
나트륨 하이드라이드(11mg, 0.26mmol)를 DMF(2mL)중의 1-브로모-6,7-다이메톡시-아이소퀴놀린-4-카보나이트릴(실시예 1 참조)(50mg, 0.17mmol), 4-다이메틸아미노-1-나프트알데하이드(51.8mg, 0.26mmol), 1,3-다이메틸이미다졸리움 아이오다이드(16mg, 0.26mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물은 어두운 색이 되었다. 1시간 후, 상기 혼합물에 물(4mL)을 첨가하고, 클로로포름(6mL)으로 추출하였다. 추출물을 물(4mL)로 세정하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 고형물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(메르크 실리카 겔 60, 70 내지 230 메쉬, 메틸렌클로라이드중의 0 내지 40% EtOAc, 30분)로 1-(4-다이메틸아미노-나프탈렌-1-카본일)-6,7-다이메톡시-아이소퀴놀린-4-카보나이트릴 (31mg, 41%)을 백색의 고형물로서 수득하였다. LC-MS m/e C21H18N2O5(MH+)에 대한 계산치 379, 측정치 379.
메탄올(2mL)중의 1-(4-다이메틸아미노-나프탈렌-1-카본일)-6,7-다이메톡시아이소퀴놀린-4-카보나이트릴(31mg, 0.082mmol)의 현탁액에 25% 수산화나트륨 수용 액(0.27mL, 1.68mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응을 2N의 HCl 용액으로 pH가 2가 되도록 조정하였다. 생성물을 클로로포름(2 x 200mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(3 x 50mL)로 세정하고, 황산 나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 HPLC(리버스 C18, 물중의 10 내지 90% 아세토나이트릴, 10 분)에 의해 직접 정제하여 본 발명의 바람직한 생성물 1-(4-다이메틸아미노-나프탈렌-1-카본일)-6,7-다이메톡시-아이소퀴놀린-4-카복실산(9mg)을 고형물로서 정제하였다. LC-MS m/e C25H22N2O5(MH+)에 대한 계산치 431, 측정치 431.
실시예 13: 1-(4-메톡시-나프탈렌-1-카본일)-6,7-다이메톡시-아이소퀴놀린-4-카복실산, 트라이플루오로아세트산 염
Figure 112006026003001-PCT00037
4-다이메틸아미노-1-나프트알데하이드(0.26mmol) 대신에 4-메톡시-1-나프트알데하이드(0.26mmol)를 사용하여 실시예 12와 유사하게 수행하여 생성물을 고형물로서 수득하였다. LC/MS m/e C24H19NO6(MH+)에 대한 계산치 418, 측정치 418.
실시예 14: 6,7-다이메톡시-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-페난트렌-9-카본일)-아이소퀴놀린-4-카복실산, 트라이플루오로아세트산 염
Figure 112006026003001-PCT00038
4-다이메틸아미노-1-나프트알데하이드(0.26mmol) 대신에 9-(1, 2,3,4-테트라하이드로-페난트렌카복스알데하이드(0.26mmol)를 사용하여 실시예 12와 유사하게 수행하여 생성물을 고형물로서 수득하였다. LC/MS m/e C27H23NO5(MH+)에 대한 계산치 442, 측정치 442.
실시예 15: 6,7-다이메톡시-1-(나프탈렌-1-카본일)-아이소퀴놀린-4-카복실산
Figure 112006026003001-PCT00039
4-다이메틸아미노-1-나프트알데하이드(0.26mmol) 대신에 1-나프트알데하이드(0.26mmol)를 사용하여 실시예 12와 유사하게 수행하여 생성물을 고형물로서 수득하였다. LC/MS m/e C23H17NO5(MH+)에 대한 계산치 388, 측정치 388.
실시예 16: 시험관 GFAT 분석
효소 준비:
90% 융합도로 성장한 GFAT-α 또는 GFAT-β로 감염시킨 COS 세포를 PBS 100mM, KCl 50mM, EDTA 10mM 및 단백질분해효소 억제제 루펩틴, A-프로티닌, PMSF & 펩스타틴을 함유하는 버퍼로 스크랩핑(scrapping)하였다. 이를 3 내지 4ml의 부피로 얼음상에서 15초 동안 설정 4에서 마이크로팁 프로브(microtip probe)로 초음파 처리하였다.
배양 버퍼:
버퍼는 글루타민(8mM, 0.01ml), 프럭토즈 6-포스페이트(1OOmM, 0.01ml), PBS 10X(0.01ml), EDTA(50mM, 0.01ml), ±억제제(0.01ml), 효소(0.005ml), 및 물(0.10ml로 희석)을 함유하도록 제조되었다.
절차:
억제제를 100% DMSO에서 제조하고, 마이크로타이터(microtiter) 플레이트에서 희석하였다. 이어서, 대조군으로서 DMSO와 함께 억제제를 분석 플레이트에 첨가하였다. 반응 혼합물을 제조하여 표준 커브 샘플에 충분하게 포함시키고, 얼음 상에서 보관하였다. 90㎕의 혼합물을 96 웰 플레이트(96 well plate)에 첨가함으로써 반응을 시작하였다. 상기 플레이트를 접착성 플레이트 밀봉제로 덮고, 60분 동안 37℃의 수욕에 두었다. 플레이트 아래에서 기포가 생기지 않도록 주의를 기울였다. 배양 후, DMSO중에서 제조된 글루코사민 6-포스페이트 표준 10㎕를 표준 커브 웰에 첨가하였다. 2.5 내지 30nmol의 농도 범위는 커브의 직선 부분이었고, 생성된 글루코사민 6-포스페이트의 양을 커버하였다. 효소를 함유하는 냉각된 배양 혼합물을 대조군 및 표준 커브 웰에 첨가하였다. 이어서, 아세톤중의 1.5% 아 세트산 무수물 10㎕ 및 칼륨 테트라보레이트(200mM) 50㎕를 계속하여 첨가함으로써 글루코사민 6-포스페이트를 아세틸화시켰다. 플레이트를 새로운 덮개로 밀봉하고, 마이크로진탕기 상에서 2분 동안 진탕하였다. 상기 플레이트를 25분 동안 80℃ 수욕에 두었다. 이어서 상기 플레이트를 5분 동안 얼음 상에 두었다. 에를리히(Ehrlich) 시약 130㎕을 웰에 첨가하고, 플레이트를 20분 동안 37℃의 수욕에 두었다. 이어서, 플레이트를 585nm에서 조사하였다. 소프트맥스(softmax) 프로그램을 설정하여 표준 커브로부터 OD를 삽입하여 생성된 nmol을 알아냈다.
본 발명의 화합물은 1nM 내지 100μM, 바람직하게 10nM 내지 20μM의 IC50의 GFAT 억제 활성을 갖는다.
제조예 13은 하기의 IC50의 값을 보인다:
GFATα IC50 = 8 μM이고, GFAT β IC50 = 3.25 μM이다.

Claims (27)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:
    화학식 I
    Figure 112006026003001-PCT00040
    상기 식에서,
    R1은 -COOH, -저급 알킬-COOH, -저급 알코올, -CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHSO2R7, -C(=O)R8, -CNHCH2CH2-R8, -C(=NH)-R8, -(CH2)nNHC(=O)R9, -(CH2)mC(=O)N(R11)(R12), -C(=NH)-R13, 또는 -(CH2)n-R14이고;
    R2는
    Figure 112006026003001-PCT00041
    또는
    Figure 112006026003001-PCT00042
    (이 때, X는 -CH 또는 -N이고;
    R3, R4, R5 및 R6은 각각 -H, -저급 알킬, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH2CH3)CH2CH3, -할로, -O-저급 알켄, -저급 알콕시, -O-저급 알코올, 및 -O(CH2)n-사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는 R5 및 R6이 인접한 고리 탄소 원자 상의 치환체인 경우, 선택적으로 R5 및 R6은 그들이 부착된 C 원자와 함께 5원 또는 6원 포화 카보사이클릭 고리를 형성한다)이고;
    R7은 -CF3, -저급 알킬, -CH2Cl, -CH2CF3, 또는 -R8이고;
    R8은 N, O, 및 S에서 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 치환된 또는 미치환된 헤테로사이클릭 고리이되, 이 때 치환된 고리는 -OH 또는 -페닐로 치환된 헤테로사이클릭 고리이고;
    R9는 -저급 알킬, -저급 알콕시, 또는 -(CH2)nR10이고;
    R10은 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리이고;
    R11은 -H 또는 -CH3이고;
    R12는 -H, -저급 알킬, -C≡N, -OH, -저급 알콕시, 또는 -CH2COOCH2CH3이고;
    R13은 -저급 알콕시, -NH2 또는 -N-저급 알킬이고;
    R14는 N, O, 및 S에서 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는, 포화 또는 불포화 5원 치환된 또는 미치환된 헤테로사이클릭 고리이되, 이 때 치환된 고리는 1개 또는 2개의 고리 탄소에서 =O와 치환되거나, 고리 N에서 -저급 알코올 또는 -저급 알킬로 치환된 헤테로사이클릭 고리이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0 또는 1이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -COOH, 저급 알킬-COOH, (CH2)n-NHC(=O)R9, -CH2NHSO2R7, 또는 -(CH2)n-R14인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 -COOH, -저급 알킬-COOH(이 때, -저급 알킬-COOH이 -CH2COOH, 또는 -(CH2)n-R14이다)인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -COOH 또는 -(CH2)n-R14이고, R14가 미치환된 헤테로사이클릭 고리인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 테트라졸인 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 -(CH2)nNHC(=O)R9 또는 -CH2NHSO2R7인 화합물.
  7. 제 1 항, 제 2 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9가 저급 알킬인 화합물.
  8. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 -CF3인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가
    Figure 112006026003001-PCT00043
    또는
    Figure 112006026003001-PCT00044
    인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 -CH인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 -N인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -(CH2)nR14(이 때, R14는 미치환된 고리, -COOH, -CH2COOH, -저급 알코올, -CH2OCH3, 또는 -CH2NH2이다)이고;
    R2가
    Figure 112006026003001-PCT00045
    또는
    Figure 112006026003001-PCT00046
    (이 때, X는 -CH 또는 -N이고;
    R3, R4, R5 및 R6이 각각 -H, -저급 알콕시, -N(CH3)CH3, -저급 알킬, 및 -O-저급 알켄으로 구성된 군으로부터 선택되거나; R5 및 R6이 인접한 고리 탄소 원소 상의 치환체인 경우, 선택적으로 R5 및 R6은 그들이 부착된 C 원자와 함께 5원 또는 6원 포화 카보사이클릭 고리를 형성한다)인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    -저급 알킬이 메틸이고, -저급 알코올이 -메탄올이고, -저급 알콕시가 -메톡시이고, -저급 알킬-COOH가 -CH2-COOH인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3, R4, R5 및 R6이 각각 -H, -저급 알킬(이 때, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다), -N(CH3)2, -저급 알콕시(이 때, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다), -할로, 및 -O-저급 알켄(이 때, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다)로 구성된 군으로부터 선택되거나; R5 및 R6이 인접한 고리 탄소 원자상의 치환체인 경우, 선택적으로 R5 및 R6은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원 포화 카보사이클릭 고리를 형성하는 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (나프탈렌-2-일)-[6,7-다이메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-메탄온, 및
    (나프탈렌-1-일)-[6,7-다이메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-메탄온으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    [6,7-다이메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-퀴놀린-3-일-메탄온, 및
    [6,7-다이메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-퀴놀린-8-일-메탄온으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    [6,7-다이메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-(4-메톡시-나프탈렌-1-일)-메탄온,
    [6,7-다이메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-(4-다이메틸아미노-나프탈렌-1-일)메탄온,
    [6,7-다이메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-(4-메틸-나프탈렌-1-일)메탄온,
    (2-알릴옥시-나프탈렌-1-일)-[6,7-다이메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-메탄온,
    [6,7-다이메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-(7-메틸-나프탈렌-2-일)-메탄온,
    [6,7-다이메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-(1,2,3,4-테트라하이드로-페난트렌-9-일)-메탄온, 및
    [6,7-다이메톡시-4-(1H-테트라졸-5-일)-아이소퀴놀린-1-일]-(2-메톡시-나프탈렌-1- 일)-메탄온으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    1-(4-다이메틸아미노-나프탈렌-1-카본일)-6,7-다이메톡시-아이소퀴놀린-4-카복실산, 및
    1-(4-메톡시-나프탈렌-1-카본일)-6,7-다이메톡시-아이소퀴놀린-4-카복실산, 및
    6,7-다이메톡시-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-페난트렌-9-카본일)-아이소퀴놀린-4-카복실산으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    6,7-다이메톡시-1-(나프탈렌-1-카본일)-아이소퀴놀린-4-카복실산인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 하기의 단계를 포함하는 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    a) NaN3 및 NH4Cl의 존재하에서 화학식 II의 화합물을 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계:
    화학식 II
    Figure 112006026003001-PCT00047
    화학식 III
    Figure 112006026003001-PCT00048
    [상기 식들에서,
    R2'는
    Figure 112006026003001-PCT00049
    ,
    Figure 112006026003001-PCT00050
    또는
    Figure 112006026003001-PCT00051
    (이 때 X는 CH 또는 N이고; R3'는 H 또는 CH3이고; R5'는 H, OCH3 또는 OCH2CH=CH2이고; R6'는 H, OCH3, N(CH3)2 또는 CH3이다)이다]; 또는
    b) 염기의 존재하에서 화학식 IV의 화합물을 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계:
    화학식 IV
    Figure 112006026003001-PCT00052
    화학식 V
    Figure 112006026003001-PCT00053
    [상기 식에서,
    R2"는
    Figure 112006026003001-PCT00054
    또는
    Figure 112006026003001-PCT00055
    (이 때, R4"는 H, OCH3 또는 N(CH3)2이다)이다]
  21. 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  22. 제 II 형 당뇨병의 예방 및 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료학적으로 비활성인 담체를 포함하는 약학 조성물.
  24. 제 II 형 당뇨병의 치료 및 예방용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  25. 제 20 항에 따라 제조되는 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  26. 일일 약 10 내지 약 1,000mg의 양으로 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 유효량을 치료가 필요한 환자에서 투여하는 것을 포함하는 상기 환자의 제 II 형 당뇨병의 치료 방법.
  27. 본원에 개시된 발명.
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